JP3732554B2 - 新規な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体、その製造方法および用途 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体、その製造方法および用途に関する。更に詳しくは本発明の２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその無毒性塩は、セロトニン1Aレセプターに対し高い親和性を示すので、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤などを含む）などのセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
最近、数年の間に、神経伝達物質セロトニン〔５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）〕が、食欲、記憶、体温調節、睡眠、性的行動、不安、うつ、ストレス等の生理現象と関連していることが解かってきた〔グレノン（Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，１（１９８７）〕。
【０００３】
セロトニンが作用するレセプタ−のうち５−ＨＴ1Aレセプターに作用する化合物が、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤等を含む）等として有用なことが知られており、これらの化合物について既に多くの報告がなされている〔日本臨床、４７巻、１９８９年増刊号、第１２４１−１２４８頁；Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇｈｎｅｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２２，２１（１９８９）；Ｐ．Ｒ．Ｓａｘｅｎａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌｌａｌｏｎ，Ｔｉｐｓ，１１，９５（１９９０）；Ｎ．Ｍａｔｓｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐａ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｓｕｐｐｌ．，５８，３１３（１９９２）等〕。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、より優れた上記の薬理作用を有する化合物を見い出し、これを提供することが望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記した課題を解決するために鋭意研究し、種々の化合物を合成し、それらの薬理作用について検討したところ、驚くべきことに、後記式（１）で表される新規な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体が、セロトニンが作用する５−ＨＴ1Aレセプターに対して高い親和性および優れた薬理作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至ったものである。
【０００６】
従って、本発明の一つの目的は、セロトニンが作用する５−ＨＴ1Aレセプターに対し高い親和性を示す化合物を提供することにある。
本発明の他の一つの目的は、セロトニン神経系関連疾患に対し優れた薬理作用を示す上記化合物を含有する、セロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物を提供することにある。
本発明の更に他の一つの目的は、上記したセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物を、セロトニン神経系関連疾患患者に投与することを包含するセロトニン神経系関連疾患治療法を提供することにある。
本発明の上記及びその他の諸目的、諸特徴ならびに諸利益は、次の詳細な説明及び請求の範囲の記載から明らかになる。
【０００７】
本発明の１つの態様によれば、式（１）
【０００８】
【化６】
（式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ2 はナフチル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基を、ｎは２〜６の整数を、Ａはカルボニル基またはスルホニル基を、＊は不斉炭素原子を示す）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその塩が提供される。
また、本発明の他の態様によれば、式（２）
【０００９】
【化７】
（式中、Ｒ11はアミノ基の保護基または低級アルキル基を、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物（２）」と称する〕と、式（３）
Ｘ−Ａ−Ｒ2 （３）
（式中、Ｘは脱離原子又は脱離基を示し、Ｒ2 およびＡは前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物（３）」と称する〕とを反応させることを包含し、式（２）においてＲ11がアミノ基の保護基である場合には、式（２）の化合物と式（３）の化合物との反応により得られる生成物を、該保護基が水素原子に置換されるような該保護基の脱離処理にかけることを特徴とする上記式（１）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその塩の製造方法が提供される。
【００１０】
また、本発明の他の態様によれば、治療的に有効量の、式（１）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体〔以下、単に「化合物（１）」と称する〕またはその無毒性塩、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤の少なくとも一種を含有することを特徴とするセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物が提供される。
【００１１】
また、本発明の更に他の態様によれば、化合物（１）またはその無毒性塩、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤の少なくとも一種を含有するセロトニン神経系関連疾患治療用組成物を、セロトニン神経系関連疾患患者に投与することを包含するセロトニン神経系関連疾患治療法が提供される。
【００１２】
本発明において低級アルキル基とは、炭素数１〜４個の分鎖を有していてもよいアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００１３】
Ｒ2 で表されるナフチル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基の、基Ａとの置換位置は、それらの基のいずれの炭素原子でもよいが、ナフチル基に関しては１位または２位、ピリジル基は２位、３位または４位、フリル基およびチエニル基に関しては２位または３位であることが好ましい。
上記の化合物（２）と化合物（３）との反応により、式（４）
【００１４】
【化８】
（式中、Ｒ2 、Ｒ11、Ａ、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物（４）」と称する〕が得られ、該化合物（４）においてＲ11がアミノ基の保護基である場合には、その保護基を、後述するように公知の方法で脱離することによりＲ1 が水素原子である式（１）の化合物を得、該化合物（４）においてＲ11が低級アルキル基の場合は、該化合物（４）を、Ｒ1 が低級アルキル基である式（１）の化合物として得る。また、所望であれば、Ｒ1 が水素原子である目的化合物（１）のＲ1 を、後述のアルキル化試薬により低級アルキル基としてもよい。
【００１５】
化合物（２）の基Ｒ11としてのアミノ保護基は、Ｒ11と結合しているアミノ基が、化合物（３）との反応に際して副反応を生じないよう保護するものである。該アミノ保護基としては前記化合物（４）の生成後、余計な反応を生じない条件にて容易に脱離する基であればよく、これらの基は従来公知のアミノ保護基が挙げられるが、それについては、先行文献を参考にすることができる〔例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）著；（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８１年 第７章、グリーン、ワッツ（Ｇｒｅｅｎ、Ｗｕｔｓ）著；（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第二版、１９９１年第７章等を参照］。
【００１６】
具体的には、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、９−フルオレニルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基等が挙げられる。本発明において使用される化合物（２）は、例えば、式（５）
【００１７】
【化９】
（式中、Ｒ11、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物（５）」と称する〕を還元することにより調製できる。
【００１８】
すなわち、化合物（５）の還元は、化合物（５）に対して触媒量、通常は化合物（５）の１重量％〜２０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％のパラジウム−活性炭の存在下、水素ガスを添加することにより行う。また、その他の還元方法として、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどを使用して還元することもできる。
【００１９】
上記の化合物（５）の還元反応は、通常、不活性媒体中で行う。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（５）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。上記反応は、通常、冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。
【００２０】
反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常３０分間〜３日間で終了する。化合物（５）のＲ11において、アミノ基の保護基の種類によっては、上記の還元に際してその脱離反応が起こるので、脱離反応を起こさない保護基を選択するかまたは再度保護基を導入することが好ましい。
前記化合物（５）は、例えば、式（６）
【００２１】
【化１０】
（式中、Ｘ1 はハロゲン原子または有機スルホニルオキシ基を示し、Ｒ11、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物（６）」と称する〕とアジド化試薬とを反応させることによって得られる。
【００２２】
上記化合物（６）における基Ｘ1 とは、アジド化試薬との間でアジド基に置換される基を意味し、例えば、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００２３】
アジド化試薬としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等が例示される。アジド化試薬は、化合物（６）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量を用いることができる。化合物（６）のアジド化反応は、通常、不活性媒体中で行う。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられるが、ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００２４】
不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（６）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。上記反応は、通常、冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、加熱条件下で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１〜２４時間で終了する。Ｘ1 が有機スルホニルオキシ基であるときの化合物（６）は例えば、式（７）
【００２５】
【化１１】
（式中、Ｒ11、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物（７）」と称する〕とｐ−トルエンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホニルクロライド等の有機スルホニル化試薬とを反応させることによって得られる。
【００２６】
化合物（７）の有機スルホニル化反応に使用されるスルホニル化試薬は、化合物（７）に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜１．５当量を用いることができる。上記反応においては、塩基の存在下で行うのが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基、もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基等が例示される。用いる塩基の量は、スルホニル化試薬と当量もしくは１．５当量までの少過剰量用いることが好ましい。
【００２７】
化合物（７）の有機スルホニル化反応は、通常、不活性媒体中で行う。不活性媒体とは、反応に不活性であればよく、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（７）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常−２５℃〜４０℃で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１〜２４時間で終了する。
【００２８】
また、Ｘ1 がハロゲン原子であるときの化合物（６）は、化合物（７）とハロゲン含有化合物を、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン化合物の存在下に反応させることによって得られる。ハロゲン含有化合物としては、四塩化炭素または四臭化炭素等が例示される。ハロゲン含有化合物の量は、通常化合物（７）に対して１当量以上用いるが、１０当量以上であってもよい。トリフェニルホスフィンなどのホスフィン化合物は、化合物（７）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
【００２９】
化合物（７）とハロゲン含有化合物及びホスフィン化合物との反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。また、不活性媒体の代わりに、ハロゲン含有化合物を用いてもよい。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（７）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。
【００３０】
上記反応は、通常、冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、室温付近で行うことが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常３０分間〜１日間で終了する。前記化合物（７）は、従来公知の方法を用いて製造することができる。例えば、Ｒ11が低級アルキル基であるときの化合物（７）は、式（８）
【００３１】
【化１２】
（式中、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物（８）」と称する〕を、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化メチル等の公知のアルキル化試薬によりアルキル化することによって得ることができる。
【００３２】
上記のアルキル化試薬は化合物（８）に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。上記アルキル化反応においては、塩基の存在下で行うのが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基、もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基等が挙げられる。用いる塩基の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（８）に対して１〜１００当量を用いることができる。上記反応は、通常、不活性媒体中で行われる。
【００３３】
不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（８）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常−２５℃〜４０℃で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１時間〜３日間で終了する。
【００３４】
Ｒ11が低級アルキル基であるときの化合物（７）を製造する別法としては、例えば、化合物（８）を、ホルムアルデヒド水溶液、ホルムアルデヒドのアルコール溶液、アセトアルデヒド等のアルデヒド試薬と反応させ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤により、還元的にアルキル化することによって得られる。反応に用いるアルデヒド試薬は、化合物（８）に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。反応に用いる還元剤は、化合物（８）に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
【００３５】
化合物（８）とアルデヒド試薬、還元剤との反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（８）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常−２５℃〜４０℃で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１時間〜３日間で終了する。
【００３６】
また、Ｒ11がアミノ保護基であるときの化合物（７）は、化合物（８）をジ−ｔ−ブチルジカ−ボネ−ト（Ｂｏｃ2 Ｏ）、ベンジルオキシカルボニルクロライド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）、９−フルオレニルメチルクロロホルメ−ト（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）等の公知の保護化試薬と反応させることによって得られる。これらの保護化試薬は、化合物（８）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
【００３７】
上記反応においては、塩基の存在下で行うのが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基が挙げられる。これらの塩基の使用量としては化合物（８）に対して１〜１００当量を例示することができるが、保護化試薬の１〜５当量が好ましく、１〜１．５当量が特に好ましい。
【００３８】
化合物（８）と保護化試薬との反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（８）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常−２５℃〜４０℃で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１〜２４時間で終了する。
前記化合物（８）は、従来公知の方法を用いて製造することができる。例えば、式（９）
【００３９】
【化１３】
（式中、Ｘ1 、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物（９）」と称する〕を、２−アミノエタノ−ル、３−アミノ−１−プロパノ−ル、４−アミノ−１−ブタノ−ル、５−アミノ−１−ペンタノ−ル、６−アミノ−１−ヘキサノ−ル等のアミノアルコールとを反応させることにより得られる。
【００４０】
化合物（９）との反応に用いるアミノアルコールは、化合物（９）に対して、通常１当量以上、好ましくは３〜５当量用いることができる。反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（９）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。
【００４１】
化合物（９）とアミノアルコールとの反応は、通常冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、加熱条件下で行うのが好ましい。反応の終了は、原料の消失をもって知ることができるが、通常３時間〜２日間で終了する。上記反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基が挙げられる。用いる塩基の量は、適宜の量を選択することができるが、例えば、化合物（９）に対して１〜１００当量を用いることができる。上記の塩基は、不活性媒体を兼ねていてもよい。塩基または不活性媒体の代わりに、上記アミノアルコールを用いてもよい。
【００４２】
前記化合物（９）を製造するための方法は、薬学雑誌，８８（５），５０３−５１２（１９６８）、特開平３−１８８０７７号公報等に記載されている。これらの方法に準じて、化合物（９）は市販の２−アリルフェノ−ルから合成することが出来る。
前記化合物（２）を製造する別法としては、例えば、以下の方法がある。すなわち、式（１０）
【００４３】
【化１４】
（式中、Ｒ11、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物（１０）」と称する〕をヒドラジン試薬と反応させてフタルイミド基を除去することにより得られる。
【００４４】
化合物（１０）との反応に使用されるヒドラジン試薬としては、化合物（１０）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の無水ヒドラジン、１００％抱水ヒドラジン、８０％ヒドラジン水等のヒドラジン試薬が使用される。上記反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたは水等を用いることができる。
【００４５】
不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（１０）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常３０分間〜３日間で終了する。
前記化合物（１０）は、例えば、式（１１）
【００４６】
【化１５】
（式中、Ｒ11及び＊は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物（１１）」と称する〕にＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド等のイミド試薬を反応させることによって得られる。反応に用いるイミド試薬は、従来公知の方法を用いて得ることもできるが、市販品を利用するのが簡便である。
【００４７】
化合物（１１）との反応に用いるイミド試薬は、化合物（１１）に対して、通常１当量以上、好ましくは、１〜５当量を用いることができる。反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（１１）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。
【００４８】
化合物（１１）とイミド試薬との反応は、通常、冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、加熱条件下で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常３時間から２日間で完了する。上記反応は、塩基の存在下で行うのが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基が挙げられる。これらの塩基の使用量としては、化合物（８）に対して１〜１００当量を用いることができるが、イミド試薬の１〜５当量が好ましく、１〜１．５当量が特に好ましい。上記塩基は、不活性媒体を兼ねていてもよい。
【００４９】
前記化合物（１１）は、例えば、前記化合物（９）を、公知の、アミノ保護基で置換されていてもよいアミン、例えば、アンモニア（アンモニア水溶液、又は塩基性条件下でアンモニアを発生するアンモニウム塩も含む）、ベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、３，４−ジメトキシベンジルアミン、ジフェニルメチルアミン、トリフェニルメチルアミン等の公知のアミンとを反応させることによって得られる。化合物（９）をアンモニアと反応させた場合は、反応後、前述の保護基でアミノ基を保護するか、又は前述のアルキル化試薬で水素原子を低級アルキル基に置換することができる。反応に用いるアミンは、従来公知の方法により製造してもよいが、市販品を利用することが簡便である。上記アミンは、化合物（９）に対して、通常１当量以上、好ましくは１〜５当量用いることができる。
【００５０】
化合物（９）とアミンとの反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては反応に不活性であればよく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（９）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。
【００５１】
反応は、通常、冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、加熱条件下で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常３時間〜２日間で完了する。化合物（９）とアミンとの反応は塩基の存在下で行うのが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基存在下で反応させることによって実施される。用いる塩基の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（９）に対して１〜１００当量を用いることができる。上記塩基は不活性媒体を兼ねていてもよい。また、塩基または不活性媒体の代わりに、上記アミンを用いてもよい。
以上のようにして、化合物（２）を得ることができる。
【００５２】
本発明における出発物質の１つである化合物（３）における脱離原子又は脱離基Ｘとは、化合物（２）と化合物（３）とが反応して化合物（４）を生成する反応に際し、化合物（３）より脱離する原子又は基を意味し、通常は、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基、対称酸無水物を構成する基等の反応性脱離原子又は基、及び場合によっては水酸基を挙げることができる。脱離基Ｘが水酸基である場合には、後記の酸活性化剤を併用することが通常好ましい。
【００５３】
本発明において使用される化合物（３）は、公知の化合物であり、例えば、１−ナフトイルクロライド、２−ナフトイルクロライド、１−ナフタレンスルホニルクロライド、２−ナフタレンスルホニルクロライド、ピコリノイルクロライド塩酸塩、ニコチノイルクロライド塩酸塩、イソニコチノイルクロライド塩酸塩、２−テノイルクロライド、３−テノイルクロライド、２−フロイルクロライド、３−フロイルクロライド、１−ナフタレンカルボン酸、２−ナフタレンカルボン酸、ピコリン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、２−チオフェンカルボン酸、３−チオフェンカルボン酸、２−フランカルボン酸、３−フランカルボン酸等が挙げられる。これらの化合物は、例えば、日本国東京化成社、米国アルドリッチ社等より市販されており、それらの市販品を利用することが簡便である。
【００５４】
化合物（２）と化合物（３）との反応は、従来公知のアミド化方法を用いて実施できる。例えば、Ｘが上記した反応性脱離原子又は基である化合物（３）を使用した場合は、化合物（２）と化合物（３）とを不活性媒体中で反応させる。不活性媒体としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。化合物（３）は、化合物（２）に対し通常０．１〜１０当量、好ましくは１〜２当量を用いることができる。不活性媒体は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（２）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常室温付近で行うことができる。反応の終了は、原料の消失をもって知ることができるが、通常１時間〜３日間で終了する。
【００５５】
上記のアミド化反応は塩基の存在下で行うのが好ましく、またその塩基が上記不活性媒体を兼ねていてもよい。その塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基等が挙げられる。上記の塩基は、通常、化合物（３）に対して当量もしくは１．５当量程度の少過剰量用いるのが好ましい。
【００５６】
また、Ｘが水酸基である化合物（３）を使用した場合は、化合物（２）と化合物（３）との反応の前に、公知の酸活性化剤を用いて活性化することが好ましい。この酸活性化剤としては、例えば、クロロ蟻酸イソブチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
【００５７】
例えば酸活性化剤として、クロロ蟻酸イソブチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチル等のクロロ蟻酸エステル類を用いる場合は、３−チオフェンカルボン酸、３−フランカルボン酸等の活性化を必要とする酸である化合物（３）と、クロロ蟻酸イソブチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチルなどのクロロ蟻酸エステル類とを、通常、塩基の存在下、不活性媒体中で反応させることによって化合物（３）を活性化することができる。その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基が挙げられる。上記塩基は、不活性媒体を兼ねていてもよい。
【００５８】
Ｘが水酸基である化合物（３）の活性化に用いる前記酸活性化剤は、化合物（３）の１〜５当量、好ましくは１〜１．５当量用いて反応させる。反応に用いる塩基の量は、酸活性化剤の１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量用いる。不活性媒体は、前述と同様に、反応において不活性な媒体であれば使用可能である。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（３）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常室温付近で行うことができるが、−２５℃〜５℃程度の低温下で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１５分間〜２時間で終了する。酸活性化剤で活性化された酸誘導体は、反応系から取り出しても、取り出さなくてもよいが、通常取り出さずに、そのまま化合物（２）との反応に用いることができる。
【００５９】
このようにして化合物（４）が得られるのであるが、化合物（４）のＲ11がアミノ基の保護基である場合には、さらにその脱離が必要となる。上記の保護基の脱離化は、該保護基の種類により異なるが、公知の脱離化方法を適宜選択して行う。例えば、保護基がｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等である場合には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸に接触させることによって脱離化される。用いる酸の量は、化合物（４）の量に対し通常１当量以上、好ましくは１〜１００当量を用いることができる。このとき、酸を溶媒で適宜希釈して用いることができる。
【００６０】
希釈する溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、水等が挙げられる。反応は、通常−２５℃から４０℃で行うことができるが、０℃付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知るか、もしくは、クロマトグラフィーなどにより目的物が最大に生成したことを確認して適宜停止することができるが、通常１〜２４時間で終了する。
【００６１】
また、保護基がベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ベンジル基等である場合には、パラジウム黒、パラジウム−活性炭、酸化白金などの触媒存在下、水素ガスと接触させることによって脱離化される。このとき、用いる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、水等が挙げられる。用いる溶媒の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（４）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知るか、もしくは、クロマトグラフィーなどにより目的物が最大に生成したことを確認して適宜停止することができるが、通常１時間〜３日間で終了する。
【００６２】
保護基がベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等である場合には、臭化水素酸の酢酸溶液、トリフルオロ酢酸溶液、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素等で処理することにより脱離化される。これらの試薬は、化合物（４）に対して通常１当量以上、好ましくは、１〜１００当量を用いる。このとき、酸を溶媒で適宜希釈して用いることができる。希釈する溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００６３】
また、反応中に生成するベンジルカチオンのスカベンジャーとしてアニソール、チオアニソールなどを反応液中に共存させることが好ましい。用いるスカベンジャーの量としては、化合物（４）に対して通常１当量以上、好ましくは１〜１００当量を用いる。反応は、通常冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、０℃から室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は、原料の消失をもって知るか、もしくは、クロマトグラフィーなどにより目的物が最大に生成したことを確認して適宜停止することができるが、通常１時間〜３日間で終了する。
【００６４】
さらにまた、保護基が９−フルオレニルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基等である場合には、モルホリン等の有機塩基、水酸化ナトリウム等の無機塩基により脱保護される。用いる塩基の量は適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（４）に対して１〜１００当量を用いることができる。
【００６５】
このようにしてＲ1 が水素原子である目的化合物（１）が得られる。さらに、該化合物からＲ1 が低級アルキル基である化合物（１）を得る場合には、Ｒ1 が水素原子である化合物（１）を、前述のアルキル化試薬により低級アルキル基を導入し、Ｒ1 が低級アルキル基である化合物（１）を得ることができる。この場合、アルキル化試薬は化合物（１）に対して０．１〜１０当量、好ましくは１〜５当量を用いることができる。
【００６６】
化合物（１）は反応溶媒が非親水性有機溶媒である場合には、反応液をアルカリ性水溶液または飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層を濃縮して得るか、或いは、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、該溶媒を留去し、残渣を非親水性有機溶媒に溶解した後、前記と同様に処理することにより得ることができる。
【００６７】
化合物（１）を合成する上記の各工程において得られる中間体は、通常は単離せず、そのまま（ｉｎ ｓｉｔｕ）次の反応に供することができる。また、所望であれば、これらの中間体は各々分離、精製してから次の反応に供してもよい。所望により行なわれる各中間体の分離、精製、並びに最終的に得られる化合物（１）の精製は、シリカゲル等の担体を用いるカラムクロマトグラフィー、再結晶、抽出等の公知の精製方法を適宜組み合わせて行うことができる。
尚、上記した各反応を行う際の圧力に関しては特に限定はないが、通常は常圧下で反応を行う。
【００６８】
本発明の化合物（１）を製造するために用いることができる上記の２つのルートの理解を容易にするために、以下にそれらルートのフローチャートを示す。
化合物（１）の製造工程のフローチャートは以下のとおりである。
【００６９】
【化１６】
【００７０】
【化１７】
【００７１】
化合物（１）は、式（１）で示される通り、分子中に不斉炭素原子を有するので、各々の光学活性体として、あるいはそれらの混合物であるラセミ体として存在し得る。従って、本発明においては、化合物（１）には、各々の光学活性体およびラセミ体も包含される。特定の光学活性体は、従来知られている方法により、キラル静止相でのクロマトグラフィーや、キラル塩形成とその後の選択的結晶化による分離を経由する分割、または立体選択的エステラーゼを使用する酵素的加水分解のような公知の手段によって分離、回収できる。また、光学活性な出発原料から誘導することもできる。
【００７２】
本発明の化合物（１）は、所望であれば、医薬上許容される無毒性塩の形とすることができる。このような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
【００７３】
これらの無毒性塩を化合物（１）から得るには、遊離塩基から塩を得る公知の方法によって製造することができる。例えば、化合物（１）に１当量以上の塩酸／メタノール溶液を加えて塩酸塩を析出させ、これを回収する。塩が析出しがたい場合には、これにジエチルエーテルなどの媒体を加えて析出させてもよい。
本発明の化合物（１）及びその無毒性塩のいずれの化合物をラットに１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与しても、死亡例は認められなかった。従って、本医薬として使用し得る化合物であるといえる。
【００７４】
本発明の新規化合物（１）またはその無毒性塩は、５−ＨＴ1Aレセプターに高い親和性を有する。従って、本発明の化合物（１）は、セロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物の有効成分として、有利に用いることができる。本発明でいうセロトニン神経系関連疾患としては、セロトニンが関与する神経系の疾患を意味し、具体的には、不安、うつ、摂食障害、高血圧、嘔吐（動揺病、宇宙酔い、めまい、薬物誘発嘔吐等を含む）等が挙げられる。
【００７５】
セロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物を調製するには、化合物（１）またはそれらの無毒性塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせ、公知方法により経口もしくは非経口投与用に製剤化することができる。上記製剤化のための剤型としては、注射剤、点滴剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた薬学的に許容される各種医薬担体、希釈剤、賦形剤などを用いることができる。
【００７６】
例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口剤の調製にあたっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤を用いることができる。また、本発明の薬剤は、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても使用することができる。
【００７７】
非経口剤を調製するには、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張剤、無痛化剤などを加えてもよい。
本発明のセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物は、経口もしくは非経口により投与することができるが、非経口投与としては、筋肉内注射、静脈内注射等による投与や経皮、経鼻、経膣等の投与が例示される。
本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、被投与者の年齢、体重、症状などによって異なるが、一般には成人１日当り目的化合物（１）として、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００７８】
次に、本発明化合物（１）の薬理作用について述べる。
１．セロトニン（５−ＨＴ）1Aレセプターに対する親和性
（１）実験方法
（Ａ）ラット海馬膜画分の調製
ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャ−ルス・リバー）を断頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８０００×ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁した。内在性のセロトニンを分解するために、この懸濁液を３０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００×ｇ、１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。
【００７９】
（Ｂ） 3Ｈ−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン(3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の、セロトニン1Aレセプターへの結合能の測定方法
上記で調製したラット海馬膜画分（約０．１〜０．２ｍｇ蛋白量）と 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（米国ニュ−イングランド・ニュ−クレア社製）（最終濃度０．５ｎＭ）及びパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、米国シグマ社製）（最終濃度０．０１ｍＭ）を３０℃で３０分間反応させた後、反応液をホワットマンＧＦ／Ｃフィルターで吸引濾過することにより反応を停止させ、フィルターに吸着した放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記の組成にセロトニン（最終濃度０．０１ｍＭ）を加えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とした。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。
【００８０】
（Ｃ）Ｋｉ値計算法
ある一定濃度の検体による、 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴのセロトニン1Aレセプターに対する結合阻害率を次の計算式で算出した。
結合阻害率（％）＝１００−〔（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ−ＮＢ）〕×１００
各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線形最小２乗法にて曲線を引き、各検体のＩＣ５０値（５０％結合する濃度）を求めた。
【００８１】
Ｋｉ値は次の計算式で算出した。
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）÷〔１＋（Ｌ）／Ｋｄ〕
但し、式中、
（Ｌ）；実験に用いた放射性リガンド（ 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）濃度（０．２ｎＭ）
Ｋｄ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表す濃度（０．７１７ ４ｎＭ）
ＩＣ５０；レセプターと放射性リガンドとの結合を５０％阻害する検体濃度
【００８２】
（２）実験結果
本発明化合物のセロトニン1Aレセプターへの結合能を測定した結果は、表１の通りである。尚、検体とする各化合物は、実施例に記載の化合物番号で示し、予め塩酸塩としたものを用いた。
【００８３】
【表１】
【００８４】
２．アドレナリンα１レセプターに対する親和性
（１）実験方法
（Ａ）ラットアドレナリンα１レセプターの膜標品の調製
ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャ−ルス・リバー）を断頭後、素早く脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭで大脳皮質を分離した。摘出した大脳皮質は−８０℃で１昼夜以上凍結した。凍結したこの組織を氷冷下でゆっくりと解凍し、５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８０００×ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で２回洗浄し、得られた沈渣を上記緩衝液で再懸濁して、アドレナリンα１レセプターの膜標品とした。
【００８５】
（Ｂ） 3Ｈ−プラゾシン結合能の測定方法
上記で調製したラットアドレナリンα１レセプターの膜標品と 3Ｈ−プラゾシン（米国ニュ−イングランド・ニュ−クレア社製）（最終濃度０．２ｎＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．００５％）とを全量１ｍｌとし２５℃で３０分間反応させた。反応液をホワットマンＧＦ／Ｃフィルターで吸引濾過し、濾紙を５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）４ｍｌで３回洗浄し、バイアル瓶に移し、シンチレーターを加えて放射能を測定して、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組成にさらにプラゾシン（最終濃度１００ｎＭ）を加えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とした。プラゾシンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。
【００８６】
（Ｃ）Ｋｉ値計算法
ある一定濃度の検体による、 3Ｈ−プラゾシンのアドレナリンα１レセプターに対する結合阻害率を次の計算式で算出した。
結合阻害率（％）＝１００−〔（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ−ＮＢ）〕×１００
各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線形最小２乗法にて曲線を引き、各検体のＩＣ５０値（５０％結合する濃度）を求めた。
【００８７】
Ｋｉ値は次の計算式で算出した。
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）÷〔１＋（Ｌ）／Ｋｄ〕
但し、式中、
（Ｌ）；実験に用いた放射性リガンド（ 3Ｈ−プラゾシン）濃度（０．２ｎＭ）
Ｋｄ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表す濃度（０．１３３ｎＭ）
ＩＣ５０；レセプターと放射性リガンドとの結合を５０％阻害する検体濃度
【００８８】
（２）実験結果
本発明化合物のアドレナリンα１レセプターに対する親和性を測定した結果は表２の通りであ。尚、検体とする各化合物は、実施例に記載の化合物番号で示し、予め塩酸塩としたものを用いた。
【００８９】
【表２】
【００９０】
上記の結果から、本発明の化合物（１）は、セロトニン1Aレセプターに対し高い親和性を示すのに対して、アドレナリンα１レセプターに対する親和性が低く、選択的な作用を示すことが分かる。従って、本発明の化合物（１）は、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤などを含む）などのセロトニン神経系関連疾患治療剤として有用である。
【００９１】
３．抗嘔吐作用
（１）実験方法
実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリネズミ科の小動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物として知られている〔生体の科学，４２，５３８（１９９０）〕。スンクスは単純な加速度刺激を加えると、人での乗物酔いに相当する症状（動揺病）を呈し、最終的に嘔吐を引き起こす。また、シスプラチン等の薬物を投与すると嘔吐を引き起こすことも知られている。
スンクスに被検体化合物を腹腔内投与し、その３０分後に振幅４ｃｍ、頻度１Ｈｚの加速度刺激を与え、嘔吐の発現有無を観察した。
【００９２】
（２）実験結果
本発明化合物の抗嘔吐作用について測定した結果は、表３の通りである。なお、検体とする各化合物は、実施例に記載の化合物番号で示し、予め塩酸塩としたものを用いた。
【００９３】
【表３】
【００９４】
以上の結果から、本発明の化合物（１）は極めて有効に嘔吐を抑制することが分かる。従って、本発明の化合物（１）およびその無毒性塩は、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤等として有用である。
【００９５】
【発明の効果】
本発明の２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその無毒性塩は、セロトニン1Aレセプターに対し高い親和性を示すので、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤などを含む）などのセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物として有用である。
【００９６】
【実施例】
以下、参考例および実施例に基づき、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚、各参考例および各実施例で得られた化合物（化合物番号で表示する）の核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）及び質量分析（ＭＳ）のデータは後記の表４ないし表６に示す。
【００９７】
参考例１
２−［Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｈ）の合成
（工程Ａ）２−アセトキシアリルベンゼン（化合物００１Ａ）の合成
２−アリルフェノール１．３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）をピリジン６．５ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下ジメチルアミノピリジン２４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）とアセチルクロライド１．９ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行なった。反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水５０ｍｌ、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留（７８〜８０℃／４ｍｍＨｇ）し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量１．６４ｇ（収率９３％）。
【００９８】
（工程Ｂ）３−（２−アセトキシフェニル）−１，２−ジブロモプロパン（化合物００１Ｂ）の合成
工程Ａで調製された化合物００１Ａ５８０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下臭素０．１６ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を亜硫酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た。収量０．９３ｇ（収率９２％）。
【００９９】
（工程Ｃ）２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｃ）の合成
工程Ｂで調製された化合物００１Ｂ３４０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下１規定のナトリウムエトキシドのエタノール溶液１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を１０％クエン酸水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量１４０ｍｇ（収率６６％）。
【０１００】
（工程Ｄ）２−［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｄ）の合成
工程Ｃで調製された化合物００１Ｃ４３０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌに溶かし、これに４−アミノ−１−ブタノール０．９２ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム５５０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１０：１：０．１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量３００ｍｇ（収率６７％）。
【０１０１】
（工程Ｅ）２−［Ｎ−（ｔーブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｅ）の合成
工程Ｄで調製された化合物００１Ｄ２２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２４０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量３０６ｍｇ（収率９５％）。
【０１０２】
（工程Ｆ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｆ）の合成
工程Ｅで調製された化合物００１Ｅ３２２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．５６ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロライド３００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、得られる混合液を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量４５９ｍｇ（収率９６％）。
【０１０３】
（工程Ｇ）２−［Ｎ−（４−アジドブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｆ）の合成
工程Ｆで調製された化合物００１Ｆ１８４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かし、これにアジ化ナトリウム１００ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量１２０ｍｇ（収率８９％）。
【０１０４】
（工程Ｈ）２−［Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｈ）の合成
工程Ｇで調製された化合物００１Ｇ１１７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶かし、これに１０％パラジウム−活性炭１５ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で一昼夜攪拌して反応を行った。反応液をセライトを通して濾過し、少量のメタノールで洗浄し、瀘液を減圧濃縮し、表題化合物を無色透明の油状物として得た。収量１０８ｍｇ（収率１００％）。
【０１０５】
上記の方法で得た表題化合物はこれ以上の精製を行わず、以下の実施例に記載する化合物の反応に用いた。
参考例２
２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００２Ｃ）の合成
（工程Ａ）２−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００２Ａ）の合成
参考例１の工程Ｃで調製された化合物００１Ｃ１．０７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１１ｍｌに溶かし、これにベンジルアミン１．６４ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．０７ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム１００ｍｌを加え、得られる混合液を水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，５０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量８７３ｍｇ（収率７３％）。
【０１０６】
（工程Ｂ）２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フタルイミドエチル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００２Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物００２Ａ２．３９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２４ｍｌに溶かし、これにＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド５．０８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．７６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム１００ｍｌを加え、得られる混合液を水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，５０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量３．０８ｇ（収率７５％）。
【０１０７】
（工程Ｃ）２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００２Ｃ）の合成
上記工程Ｂで調製された化合物００２Ｂ２．０６ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：エタノール＝９：１の混合溶媒２０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下１００％抱水ヒドラジン０．２９ｍｌ（６．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３日間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、得られる混合液を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，５０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝３０：１：０．１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量１．１９ｇ（収率８４％）。
【０１０８】
参考例３
２−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ベンジル］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００３Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フタルイミドプロピル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００３Ａ）の合成
参考例２の工程Ａで調製された化合物００２Ａ８６４ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル９ｍｌに溶かし、これにＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド１．９４ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．１１ｇ（８．００ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，２０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量１．４７ｇ（収率９８％）。
【０１０９】
（工程Ｂ）２−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ベンジル］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００３Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物００３Ａ１．２８ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：エタノール＝９：１の混合溶媒２０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下１００％抱水ヒドラジン０．１７ｍｌ（３．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２日間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、得られる混合液を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，２０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝３０：１：０．１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量６７８ｍｇ（収率７６％）。
【０１１０】
実施例１
２−｛Ｎ−［４−（１−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０１Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（１−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０１Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈにて調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と１−ナフトイルクロライド０．０９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、温度を０℃から徐々に室温まで上げ、２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２００：１の混合溶媒で溶出して、表題化合物を無色の油状物として得た。収量２３６ｍｇ（収率１００％）。
【０１１１】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（１−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０１Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０１Ａ２２６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．３７ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２５：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１４１ｍｇ（収率７９％）。
【０１１２】
実施例２
２−｛Ｎ−［４−（２−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０２Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（２−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０２Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ナフトイルクロライド１１４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２００：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２２４ｍｇ（収率９５％）。
【０１１３】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０２Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０２Ａ２２０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．３５ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１４１ｍｇ（収率８２％）。
【０１１４】
実施例３
２−｛Ｎ−［４−（４−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０３Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（４−ピリジルカルボニルアミノ)ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０３Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．２８ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）とイソニコチノイルクロライド塩酸塩（東京化成社製）１０７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１の混合溶媒で溶出し表題化合物を無色の油状物として得た。収量１９８ｍｇ（収率９３％）。
【０１１５】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（４−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０３Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０３Ａ１９４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．３５ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１２９ｍｇ（収率８７％）。
【０１１６】
実施例４
２−｛Ｎ−［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０４Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０４Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）とニコチノイルクロライド塩酸塩（東京化成社製）１０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２００ｍｇ（収率９４％）。
【０１１７】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０４Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０４Ａ１８７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で１．５時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１３９ｍｇ（収率９７％）。
【０１１８】
実施例５
２−｛Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０５Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０５Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）とピコリノイルクロライド塩酸塩（東京化成社製）１０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１７５ｍｇ（収率７４％）。
【０１１９】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０５Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０５Ａ１７０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で１．５時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し減圧濃縮し、表題化合物１３５ｍｇを淡黄色の油状物として得た。収量１３５ｍｇ（収率１００％）。
【０１２０】
実施例６
２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０６Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０６Ａ）の合成
上記参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−テノイルクロライド（東京化成社製）０．０６ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２００：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２１３ｍｇ（収率９９％）。
【０１２１】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０６Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０６Ａ２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で５時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２５：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１３３ｍｇ（収率８８％）。
【０１２２】
実施例７
２−｛Ｎ−［４−（３−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０７Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（３−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０７Ａ）の合成
３−チオフェンカルボン酸６４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶かし、これに−２５℃に冷却下トリエチルアミン０．０８ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸イソブチル０．０８ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えて、−２５℃で１０分間撹拌した。得られた反応液に、参考例１の工程Ｈで調製した化合物００１Ｈ１９２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かした溶液を加え、−２５℃で１０分間、室温で４時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量７５ｍｇ（収率３５％）。
【０１２３】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（３−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０７Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０７Ａ７４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）に０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．１３ｍｌを加え、０℃で３．５時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量３６ｍｇ（収率６４％）。
【０１２４】
実施例８
２−｛Ｎ−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０８Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０８Ａ）の合成
上記参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−フロイルクロライド（東京化成社製）０．０６ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２００：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２０４ｍｇ（収率９９％）。
【０１２５】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０８Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０８Ａ１９８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。収量１１７ｍｇ（収率７８％）。
【０１２６】
実施例９
２−｛Ｎ−［４−（３−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０９Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（３−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０９Ａ）の合成
３−フランカルボン酸１１２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし、これに−２５℃に冷却下トリエチルアミン０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸イソブチル０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）とを加えて、−２５℃で１０分間撹拌した。得られた反応液に、参考例１の工程Ｈで調製した化合物００１Ｈ１９２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かした溶液を加え、−２５℃で１０分間、室温で３時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２５０ｍｇ（収率６１％）。
【０１２７】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（３−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０９Ｂ）の合成
工程Ａで調製された化合物１０９Ａ２４２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）に０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．４５ｍｌを加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２５：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１３５ｍｇ（収率７３％）。
【０１２８】
実施例１０
（＋）−２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１０Ａ）の合成
実施例６で得られた化合物１０６Ｂ８０３ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶かし、これに（Ｒ）−（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロべンゾイル）−α−フェニルグリシン（東京化成社製）８３９ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜放置した後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥した。この結晶をメタノールで２度再結晶化した。得られた結晶２０８ｍｇを０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌに溶かし、クロロホルム１０ｍｌで２度抽出した。クロロホルム層を水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌの順で洗浄後、ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣を２．７規定の塩酸／メタノール溶液に溶かした後、減圧濃縮した。析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、表題化合物１０５ｍｇを白色結晶として得た。
【０１２９】
光学純度；９７．７％ｅ．ｅ．（大阪曹達社製キラルセルＯＤ、カラム；０．４６×２５ｃｍ、溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（０．１％トリエチルアミン含有）、溶出速度；０．６ｍｌ／分、検出波長；２７０ｎｍ）
［α］D ６２．０（ｃ＝０．２６，メタノール）
【０１３０】
実施例１１
（−）−２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１１Ａ）の合成
実施例１０の結晶化、再結晶化に用いた母液を全て集めて減圧濃縮し、残渣を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌに溶かし、この溶液をクロロホルム１０ｍｌで２度抽出した。クロロホルム層を水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌの順で洗浄後、ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。得られた淡黄色の油状物をメタノール２５ｍｌに溶かし、これに（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロべンゾイル）−α−フェニルグリシン（米国アルドリッチ社製）７３３ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜時間放置した後、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥した。この結晶をメタノールで２度再結晶化した。得られた結晶２０５ｍｇを０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌに溶かし、これをクロロホルム１０ｍｌで２度抽出した。クロロホルム層を水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌの順で洗浄後、ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣を２．０規定の塩酸／メタノール溶液に溶かした後、減圧濃縮した。析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、表題化合物１００ｍｇを白色結晶として得た。
【０１３１】
光学純度；９９．７％ｅ．ｅ．（大阪曹達社製キラルセルＯＤ，カラム；０．４６×２５ｃｍ、溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（０．１％トリエチルアミン含有）、溶出速度；０．６ｍｌ／分、検出波長；２７０ｎｍ）
［α］D −６２．９（ｃ＝０．２５, メタノール）
【０１３２】
実施例１２
２−｛Ｎ−［２−（１−ナフトイルアミノ）エチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１２Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（１−ナフトイルアミノ）エチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１２Ａ）の合成
参考例２において調製された化合物００２Ｃ１４１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）と１−ナフトイルクロライド０．０９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１７９ｍｇ（収率８２％）。
【０１３３】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［２−（１−ナフトイルアミノ）エチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１２Ｂ）の合成
上記工程Ａにより調製された化合物１１２Ａ１７５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下ベンジルオキシカルボニルクロライドのトルエン溶液（東京化成社製）０．７１ｍｌ（１．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で６時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で溶出し、２−｛Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−［２−（１−ナフトイルアミノ）エチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６８ｍｇを得た。
【０１３４】
上記化合物を酢酸０．５ｍｌに溶かし、アニソール０．０５ｍｌを加え、これに０℃に冷却下３０％臭化水素酸の酢酸溶液０．８４ｍｌを加えた後、室温で１時間攪拌して反応を行った。反応液にジエチルエーテル２０ｍｌを加えて、析出した沈殿を濾取した。これをクロロホルム２０ｍｌに溶かし、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物１１２ｍｇを無色の油状物として得た。収量１１２ｍｇ（収率８１％）。
【０１３５】
実施例１３
２−｛Ｎ−［３−（１−ナフトイルアミノ）プロピル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１３Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（１−ナフトイルアミノ）プロピル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１３Ａ）の合成
参考例３において調製された化合物００３Ｂ１４８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と１−ナフトイルクロライド０．０９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量２１９ｍｇ（収率９７％）。
【０１３６】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［３−（１−ナフトイルアミノ）プロピル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１３Ｂ）の合成
上記工程Ａにより調製された化合物１１３Ａ２５５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下ベンジルオキシカルボニルクロライドのトルエン溶液（東京化成社製）１．０ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出し、２−｛Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−［３−（１−ナフトイルアミノ）プロピル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランを白色の泡状物として得た。上記化合物を酢酸０．７ｍｌに溶かし、アニソール０．０７ｍｌを加え、これに０℃に冷却下３０％臭化水素酸の酢酸溶液１．２ｍｌを加えた後、室温で１時間攪拌して反応を行った。
【０１３７】
反応液にジエチルエーテル２０ｍｌを加えて、析出した沈殿を濾取した。これをクロロホルム２０ｍｌに溶かし、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量１７１ｍｇ（収率８３％）。
【０１３８】
実施例１４
２−｛Ｎ−［４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１４Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１４Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と１−ナフタレンスルホニルクロライド（東京化成社製）１３６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で６時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２６９ｍｇ（収率１００％）。
【０１３９】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１４Ｂ）の合成
上記工程Ａにより調製された化合物１１４Ａ２４６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶かし、これにトリフルオロ酢酸０．３７ｍｌを加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１６３ｍｇ（収率８３％）。
【０１４０】
実施例１５
２−｛Ｎ−［４−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１５Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１５Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ナフタレンスルホニルクロライド（東京化成社製）１３６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２５２ｍｇ（収率９９％）。
【０１４１】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１５Ｂ）の合成
上記工程Ａにより調製された化合物１１５Ａ２４２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶かし、これにトリフルオロ酢酸０．３７ｍｌを加え、０℃で４時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１７０ｍｇ（収率８７％）。
【０１４２】
実施例１６
（−）−２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１６Ａ）の合成
塩酸／メタノール溶液に溶かす操作を行わない以外は実施例１１と同様の方法で得られた（−）−２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン７３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール１．５ｍｌに溶かし、これに３７％ホルムアルデヒド水溶液０．２０ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム１６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒で溶出し、６３ｍｇの淡黄色の油状物を得た。この油状物を２．７規定の塩酸／メタノール溶液に溶かし、減圧濃縮し、析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、表題化合物６０ｍｇを白色結晶として得た。
［α］D −５７．３（ｃ＝０．２６，メタノール）
【０１４３】
実施例１７
（−）−２−｛Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１７Ａ）の合成
塩酸／メタノール溶液に溶かす操作を行わない以外は実施例１１と同様の方法で得られた（−）−２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン８３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル０．８ｍｌに溶かし、これにヨウ化エチル０．０２４ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム７０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒で溶出し、６６ｍｇの淡黄色の油状物を得た。この油状物を２．７規定の塩酸／メタノール溶液に溶かし、減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、表題化合物６２ｍｇを淡黄色の泡状物質として得た。
［α］D −５４．５（ｃ＝０．２２，メタノール）
【０１４４】
【表４】
【０１４５】
【表５】
【０１４６】
【表６】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体、その製造方法および用途に関する。更に詳しくは本発明の２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその無毒性塩は、セロトニン1Aレセプターに対し高い親和性を示すので、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤などを含む）などのセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
最近、数年の間に、神経伝達物質セロトニン〔５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）〕が、食欲、記憶、体温調節、睡眠、性的行動、不安、うつ、ストレス等の生理現象と関連していることが解かってきた〔グレノン（Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，１（１９８７）〕。
【０００３】
セロトニンが作用するレセプタ−のうち５−ＨＴ1Aレセプターに作用する化合物が、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤等を含む）等として有用なことが知られており、これらの化合物について既に多くの報告がなされている〔日本臨床、４７巻、１９８９年増刊号、第１２４１−１２４８頁；Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇｈｎｅｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２２，２１（１９８９）；Ｐ．Ｒ．Ｓａｘｅｎａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌｌａｌｏｎ，Ｔｉｐｓ，１１，９５（１９９０）；Ｎ．Ｍａｔｓｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐａ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｓｕｐｐｌ．，５８，３１３（１９９２）等〕。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、より優れた上記の薬理作用を有する化合物を見い出し、これを提供することが望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記した課題を解決するために鋭意研究し、種々の化合物を合成し、それらの薬理作用について検討したところ、驚くべきことに、後記式（１）で表される新規な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体が、セロトニンが作用する５−ＨＴ1Aレセプターに対して高い親和性および優れた薬理作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至ったものである。
【０００６】
従って、本発明の一つの目的は、セロトニンが作用する５−ＨＴ1Aレセプターに対し高い親和性を示す化合物を提供することにある。
本発明の他の一つの目的は、セロトニン神経系関連疾患に対し優れた薬理作用を示す上記化合物を含有する、セロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物を提供することにある。
本発明の更に他の一つの目的は、上記したセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物を、セロトニン神経系関連疾患患者に投与することを包含するセロトニン神経系関連疾患治療法を提供することにある。
本発明の上記及びその他の諸目的、諸特徴ならびに諸利益は、次の詳細な説明及び請求の範囲の記載から明らかになる。
【０００７】
本発明の１つの態様によれば、式（１）
【０００８】
【化６】
また、本発明の他の態様によれば、式（２）
【０００９】
【化７】
Ｘ−Ａ−Ｒ2 （３）
（式中、Ｘは脱離原子又は脱離基を示し、Ｒ2 およびＡは前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物（３）」と称する〕とを反応させることを包含し、式（２）においてＲ11がアミノ基の保護基である場合には、式（２）の化合物と式（３）の化合物との反応により得られる生成物を、該保護基が水素原子に置換されるような該保護基の脱離処理にかけることを特徴とする上記式（１）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその塩の製造方法が提供される。
【００１０】
また、本発明の他の態様によれば、治療的に有効量の、式（１）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体〔以下、単に「化合物（１）」と称する〕またはその無毒性塩、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤の少なくとも一種を含有することを特徴とするセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物が提供される。
【００１１】
また、本発明の更に他の態様によれば、化合物（１）またはその無毒性塩、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤の少なくとも一種を含有するセロトニン神経系関連疾患治療用組成物を、セロトニン神経系関連疾患患者に投与することを包含するセロトニン神経系関連疾患治療法が提供される。
【００１２】
本発明において低級アルキル基とは、炭素数１〜４個の分鎖を有していてもよいアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００１３】
Ｒ2 で表されるナフチル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基の、基Ａとの置換位置は、それらの基のいずれの炭素原子でもよいが、ナフチル基に関しては１位または２位、ピリジル基は２位、３位または４位、フリル基およびチエニル基に関しては２位または３位であることが好ましい。
上記の化合物（２）と化合物（３）との反応により、式（４）
【００１４】
【化８】
【００１５】
化合物（２）の基Ｒ11としてのアミノ保護基は、Ｒ11と結合しているアミノ基が、化合物（３）との反応に際して副反応を生じないよう保護するものである。該アミノ保護基としては前記化合物（４）の生成後、余計な反応を生じない条件にて容易に脱離する基であればよく、これらの基は従来公知のアミノ保護基が挙げられるが、それについては、先行文献を参考にすることができる〔例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）著；（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８１年 第７章、グリーン、ワッツ（Ｇｒｅｅｎ、Ｗｕｔｓ）著；（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第二版、１９９１年第７章等を参照］。
【００１６】
具体的には、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、９−フルオレニルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基等が挙げられる。本発明において使用される化合物（２）は、例えば、式（５）
【００１７】
【化９】
【００１８】
すなわち、化合物（５）の還元は、化合物（５）に対して触媒量、通常は化合物（５）の１重量％〜２０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％のパラジウム−活性炭の存在下、水素ガスを添加することにより行う。また、その他の還元方法として、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどを使用して還元することもできる。
【００１９】
上記の化合物（５）の還元反応は、通常、不活性媒体中で行う。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（５）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。上記反応は、通常、冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。
【００２０】
反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常３０分間〜３日間で終了する。化合物（５）のＲ11において、アミノ基の保護基の種類によっては、上記の還元に際してその脱離反応が起こるので、脱離反応を起こさない保護基を選択するかまたは再度保護基を導入することが好ましい。
前記化合物（５）は、例えば、式（６）
【００２１】
【化１０】
【００２２】
上記化合物（６）における基Ｘ1 とは、アジド化試薬との間でアジド基に置換される基を意味し、例えば、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００２３】
アジド化試薬としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等が例示される。アジド化試薬は、化合物（６）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量を用いることができる。化合物（６）のアジド化反応は、通常、不活性媒体中で行う。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられるが、ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００２４】
不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（６）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。上記反応は、通常、冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、加熱条件下で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１〜２４時間で終了する。Ｘ1 が有機スルホニルオキシ基であるときの化合物（６）は例えば、式（７）
【００２５】
【化１１】
【００２６】
化合物（７）の有機スルホニル化反応に使用されるスルホニル化試薬は、化合物（７）に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜１．５当量を用いることができる。上記反応においては、塩基の存在下で行うのが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基、もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基等が例示される。用いる塩基の量は、スルホニル化試薬と当量もしくは１．５当量までの少過剰量用いることが好ましい。
【００２７】
化合物（７）の有機スルホニル化反応は、通常、不活性媒体中で行う。不活性媒体とは、反応に不活性であればよく、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（７）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常−２５℃〜４０℃で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１〜２４時間で終了する。
【００２８】
また、Ｘ1 がハロゲン原子であるときの化合物（６）は、化合物（７）とハロゲン含有化合物を、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン化合物の存在下に反応させることによって得られる。ハロゲン含有化合物としては、四塩化炭素または四臭化炭素等が例示される。ハロゲン含有化合物の量は、通常化合物（７）に対して１当量以上用いるが、１０当量以上であってもよい。トリフェニルホスフィンなどのホスフィン化合物は、化合物（７）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
【００２９】
化合物（７）とハロゲン含有化合物及びホスフィン化合物との反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。また、不活性媒体の代わりに、ハロゲン含有化合物を用いてもよい。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（７）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。
【００３０】
上記反応は、通常、冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、室温付近で行うことが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常３０分間〜１日間で終了する。前記化合物（７）は、従来公知の方法を用いて製造することができる。例えば、Ｒ11が低級アルキル基であるときの化合物（７）は、式（８）
【００３１】
【化１２】
【００３２】
上記のアルキル化試薬は化合物（８）に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。上記アルキル化反応においては、塩基の存在下で行うのが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基、もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基等が挙げられる。用いる塩基の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（８）に対して１〜１００当量を用いることができる。上記反応は、通常、不活性媒体中で行われる。
【００３３】
不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（８）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常−２５℃〜４０℃で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１時間〜３日間で終了する。
【００３４】
Ｒ11が低級アルキル基であるときの化合物（７）を製造する別法としては、例えば、化合物（８）を、ホルムアルデヒド水溶液、ホルムアルデヒドのアルコール溶液、アセトアルデヒド等のアルデヒド試薬と反応させ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤により、還元的にアルキル化することによって得られる。反応に用いるアルデヒド試薬は、化合物（８）に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。反応に用いる還元剤は、化合物（８）に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
【００３５】
化合物（８）とアルデヒド試薬、還元剤との反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（８）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常−２５℃〜４０℃で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１時間〜３日間で終了する。
【００３６】
また、Ｒ11がアミノ保護基であるときの化合物（７）は、化合物（８）をジ−ｔ−ブチルジカ−ボネ−ト（Ｂｏｃ2 Ｏ）、ベンジルオキシカルボニルクロライド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）、９−フルオレニルメチルクロロホルメ−ト（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）等の公知の保護化試薬と反応させることによって得られる。これらの保護化試薬は、化合物（８）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
【００３７】
上記反応においては、塩基の存在下で行うのが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基が挙げられる。これらの塩基の使用量としては化合物（８）に対して１〜１００当量を例示することができるが、保護化試薬の１〜５当量が好ましく、１〜１．５当量が特に好ましい。
【００３８】
化合物（８）と保護化試薬との反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（８）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常−２５℃〜４０℃で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１〜２４時間で終了する。
前記化合物（８）は、従来公知の方法を用いて製造することができる。例えば、式（９）
【００３９】
【化１３】
【００４０】
化合物（９）との反応に用いるアミノアルコールは、化合物（９）に対して、通常１当量以上、好ましくは３〜５当量用いることができる。反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（９）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。
【００４１】
化合物（９）とアミノアルコールとの反応は、通常冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、加熱条件下で行うのが好ましい。反応の終了は、原料の消失をもって知ることができるが、通常３時間〜２日間で終了する。上記反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基が挙げられる。用いる塩基の量は、適宜の量を選択することができるが、例えば、化合物（９）に対して１〜１００当量を用いることができる。上記の塩基は、不活性媒体を兼ねていてもよい。塩基または不活性媒体の代わりに、上記アミノアルコールを用いてもよい。
【００４２】
前記化合物（９）を製造するための方法は、薬学雑誌，８８（５），５０３−５１２（１９６８）、特開平３−１８８０７７号公報等に記載されている。これらの方法に準じて、化合物（９）は市販の２−アリルフェノ−ルから合成することが出来る。
前記化合物（２）を製造する別法としては、例えば、以下の方法がある。すなわち、式（１０）
【００４３】
【化１４】
【００４４】
化合物（１０）との反応に使用されるヒドラジン試薬としては、化合物（１０）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の無水ヒドラジン、１００％抱水ヒドラジン、８０％ヒドラジン水等のヒドラジン試薬が使用される。上記反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたは水等を用いることができる。
【００４５】
不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（１０）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常３０分間〜３日間で終了する。
前記化合物（１０）は、例えば、式（１１）
【００４６】
【化１５】
【００４７】
化合物（１１）との反応に用いるイミド試薬は、化合物（１１）に対して、通常１当量以上、好ましくは、１〜５当量を用いることができる。反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（１１）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。
【００４８】
化合物（１１）とイミド試薬との反応は、通常、冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、加熱条件下で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常３時間から２日間で完了する。上記反応は、塩基の存在下で行うのが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基が挙げられる。これらの塩基の使用量としては、化合物（８）に対して１〜１００当量を用いることができるが、イミド試薬の１〜５当量が好ましく、１〜１．５当量が特に好ましい。上記塩基は、不活性媒体を兼ねていてもよい。
【００４９】
前記化合物（１１）は、例えば、前記化合物（９）を、公知の、アミノ保護基で置換されていてもよいアミン、例えば、アンモニア（アンモニア水溶液、又は塩基性条件下でアンモニアを発生するアンモニウム塩も含む）、ベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、３，４−ジメトキシベンジルアミン、ジフェニルメチルアミン、トリフェニルメチルアミン等の公知のアミンとを反応させることによって得られる。化合物（９）をアンモニアと反応させた場合は、反応後、前述の保護基でアミノ基を保護するか、又は前述のアルキル化試薬で水素原子を低級アルキル基に置換することができる。反応に用いるアミンは、従来公知の方法により製造してもよいが、市販品を利用することが簡便である。上記アミンは、化合物（９）に対して、通常１当量以上、好ましくは１〜５当量用いることができる。
【００５０】
化合物（９）とアミンとの反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては反応に不活性であればよく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（９）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。
【００５１】
反応は、通常、冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、加熱条件下で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常３時間〜２日間で完了する。化合物（９）とアミンとの反応は塩基の存在下で行うのが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基存在下で反応させることによって実施される。用いる塩基の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（９）に対して１〜１００当量を用いることができる。上記塩基は不活性媒体を兼ねていてもよい。また、塩基または不活性媒体の代わりに、上記アミンを用いてもよい。
以上のようにして、化合物（２）を得ることができる。
【００５２】
本発明における出発物質の１つである化合物（３）における脱離原子又は脱離基Ｘとは、化合物（２）と化合物（３）とが反応して化合物（４）を生成する反応に際し、化合物（３）より脱離する原子又は基を意味し、通常は、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基、対称酸無水物を構成する基等の反応性脱離原子又は基、及び場合によっては水酸基を挙げることができる。脱離基Ｘが水酸基である場合には、後記の酸活性化剤を併用することが通常好ましい。
【００５３】
本発明において使用される化合物（３）は、公知の化合物であり、例えば、１−ナフトイルクロライド、２−ナフトイルクロライド、１−ナフタレンスルホニルクロライド、２−ナフタレンスルホニルクロライド、ピコリノイルクロライド塩酸塩、ニコチノイルクロライド塩酸塩、イソニコチノイルクロライド塩酸塩、２−テノイルクロライド、３−テノイルクロライド、２−フロイルクロライド、３−フロイルクロライド、１−ナフタレンカルボン酸、２−ナフタレンカルボン酸、ピコリン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、２−チオフェンカルボン酸、３−チオフェンカルボン酸、２−フランカルボン酸、３−フランカルボン酸等が挙げられる。これらの化合物は、例えば、日本国東京化成社、米国アルドリッチ社等より市販されており、それらの市販品を利用することが簡便である。
【００５４】
化合物（２）と化合物（３）との反応は、従来公知のアミド化方法を用いて実施できる。例えば、Ｘが上記した反応性脱離原子又は基である化合物（３）を使用した場合は、化合物（２）と化合物（３）とを不活性媒体中で反応させる。不活性媒体としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。化合物（３）は、化合物（２）に対し通常０．１〜１０当量、好ましくは１〜２当量を用いることができる。不活性媒体は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（２）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常室温付近で行うことができる。反応の終了は、原料の消失をもって知ることができるが、通常１時間〜３日間で終了する。
【００５５】
上記のアミド化反応は塩基の存在下で行うのが好ましく、またその塩基が上記不活性媒体を兼ねていてもよい。その塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基等が挙げられる。上記の塩基は、通常、化合物（３）に対して当量もしくは１．５当量程度の少過剰量用いるのが好ましい。
【００５６】
また、Ｘが水酸基である化合物（３）を使用した場合は、化合物（２）と化合物（３）との反応の前に、公知の酸活性化剤を用いて活性化することが好ましい。この酸活性化剤としては、例えば、クロロ蟻酸イソブチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
【００５７】
例えば酸活性化剤として、クロロ蟻酸イソブチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチル等のクロロ蟻酸エステル類を用いる場合は、３−チオフェンカルボン酸、３−フランカルボン酸等の活性化を必要とする酸である化合物（３）と、クロロ蟻酸イソブチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチルなどのクロロ蟻酸エステル類とを、通常、塩基の存在下、不活性媒体中で反応させることによって化合物（３）を活性化することができる。その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基が挙げられる。上記塩基は、不活性媒体を兼ねていてもよい。
【００５８】
Ｘが水酸基である化合物（３）の活性化に用いる前記酸活性化剤は、化合物（３）の１〜５当量、好ましくは１〜１．５当量用いて反応させる。反応に用いる塩基の量は、酸活性化剤の１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量用いる。不活性媒体は、前述と同様に、反応において不活性な媒体であれば使用可能である。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（３）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常室温付近で行うことができるが、−２５℃〜５℃程度の低温下で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、通常１５分間〜２時間で終了する。酸活性化剤で活性化された酸誘導体は、反応系から取り出しても、取り出さなくてもよいが、通常取り出さずに、そのまま化合物（２）との反応に用いることができる。
【００５９】
このようにして化合物（４）が得られるのであるが、化合物（４）のＲ11がアミノ基の保護基である場合には、さらにその脱離が必要となる。上記の保護基の脱離化は、該保護基の種類により異なるが、公知の脱離化方法を適宜選択して行う。例えば、保護基がｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等である場合には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸に接触させることによって脱離化される。用いる酸の量は、化合物（４）の量に対し通常１当量以上、好ましくは１〜１００当量を用いることができる。このとき、酸を溶媒で適宜希釈して用いることができる。
【００６０】
希釈する溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、水等が挙げられる。反応は、通常−２５℃から４０℃で行うことができるが、０℃付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知るか、もしくは、クロマトグラフィーなどにより目的物が最大に生成したことを確認して適宜停止することができるが、通常１〜２４時間で終了する。
【００６１】
また、保護基がベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ベンジル基等である場合には、パラジウム黒、パラジウム−活性炭、酸化白金などの触媒存在下、水素ガスと接触させることによって脱離化される。このとき、用いる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、水等が挙げられる。用いる溶媒の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（４）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知るか、もしくは、クロマトグラフィーなどにより目的物が最大に生成したことを確認して適宜停止することができるが、通常１時間〜３日間で終了する。
【００６２】
保護基がベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等である場合には、臭化水素酸の酢酸溶液、トリフルオロ酢酸溶液、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素等で処理することにより脱離化される。これらの試薬は、化合物（４）に対して通常１当量以上、好ましくは、１〜１００当量を用いる。このとき、酸を溶媒で適宜希釈して用いることができる。希釈する溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００６３】
また、反応中に生成するベンジルカチオンのスカベンジャーとしてアニソール、チオアニソールなどを反応液中に共存させることが好ましい。用いるスカベンジャーの量としては、化合物（４）に対して通常１当量以上、好ましくは１〜１００当量を用いる。反応は、通常冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、０℃から室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は、原料の消失をもって知るか、もしくは、クロマトグラフィーなどにより目的物が最大に生成したことを確認して適宜停止することができるが、通常１時間〜３日間で終了する。
【００６４】
さらにまた、保護基が９−フルオレニルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基等である場合には、モルホリン等の有機塩基、水酸化ナトリウム等の無機塩基により脱保護される。用いる塩基の量は適宜の量を選択することができ、例えば、化合物（４）に対して１〜１００当量を用いることができる。
【００６５】
このようにしてＲ1 が水素原子である目的化合物（１）が得られる。さらに、該化合物からＲ1 が低級アルキル基である化合物（１）を得る場合には、Ｒ1 が水素原子である化合物（１）を、前述のアルキル化試薬により低級アルキル基を導入し、Ｒ1 が低級アルキル基である化合物（１）を得ることができる。この場合、アルキル化試薬は化合物（１）に対して０．１〜１０当量、好ましくは１〜５当量を用いることができる。
【００６６】
化合物（１）は反応溶媒が非親水性有機溶媒である場合には、反応液をアルカリ性水溶液または飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層を濃縮して得るか、或いは、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、該溶媒を留去し、残渣を非親水性有機溶媒に溶解した後、前記と同様に処理することにより得ることができる。
【００６７】
化合物（１）を合成する上記の各工程において得られる中間体は、通常は単離せず、そのまま（ｉｎ ｓｉｔｕ）次の反応に供することができる。また、所望であれば、これらの中間体は各々分離、精製してから次の反応に供してもよい。所望により行なわれる各中間体の分離、精製、並びに最終的に得られる化合物（１）の精製は、シリカゲル等の担体を用いるカラムクロマトグラフィー、再結晶、抽出等の公知の精製方法を適宜組み合わせて行うことができる。
尚、上記した各反応を行う際の圧力に関しては特に限定はないが、通常は常圧下で反応を行う。
【００６８】
本発明の化合物（１）を製造するために用いることができる上記の２つのルートの理解を容易にするために、以下にそれらルートのフローチャートを示す。
化合物（１）の製造工程のフローチャートは以下のとおりである。
【００６９】
【化１６】
【化１７】
化合物（１）は、式（１）で示される通り、分子中に不斉炭素原子を有するので、各々の光学活性体として、あるいはそれらの混合物であるラセミ体として存在し得る。従って、本発明においては、化合物（１）には、各々の光学活性体およびラセミ体も包含される。特定の光学活性体は、従来知られている方法により、キラル静止相でのクロマトグラフィーや、キラル塩形成とその後の選択的結晶化による分離を経由する分割、または立体選択的エステラーゼを使用する酵素的加水分解のような公知の手段によって分離、回収できる。また、光学活性な出発原料から誘導することもできる。
【００７２】
本発明の化合物（１）は、所望であれば、医薬上許容される無毒性塩の形とすることができる。このような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
【００７３】
これらの無毒性塩を化合物（１）から得るには、遊離塩基から塩を得る公知の方法によって製造することができる。例えば、化合物（１）に１当量以上の塩酸／メタノール溶液を加えて塩酸塩を析出させ、これを回収する。塩が析出しがたい場合には、これにジエチルエーテルなどの媒体を加えて析出させてもよい。
本発明の化合物（１）及びその無毒性塩のいずれの化合物をラットに１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与しても、死亡例は認められなかった。従って、本医薬として使用し得る化合物であるといえる。
【００７４】
本発明の新規化合物（１）またはその無毒性塩は、５−ＨＴ1Aレセプターに高い親和性を有する。従って、本発明の化合物（１）は、セロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物の有効成分として、有利に用いることができる。本発明でいうセロトニン神経系関連疾患としては、セロトニンが関与する神経系の疾患を意味し、具体的には、不安、うつ、摂食障害、高血圧、嘔吐（動揺病、宇宙酔い、めまい、薬物誘発嘔吐等を含む）等が挙げられる。
【００７５】
セロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物を調製するには、化合物（１）またはそれらの無毒性塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせ、公知方法により経口もしくは非経口投与用に製剤化することができる。上記製剤化のための剤型としては、注射剤、点滴剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた薬学的に許容される各種医薬担体、希釈剤、賦形剤などを用いることができる。
【００７６】
例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口剤の調製にあたっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤を用いることができる。また、本発明の薬剤は、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても使用することができる。
【００７７】
非経口剤を調製するには、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張剤、無痛化剤などを加えてもよい。
本発明のセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物は、経口もしくは非経口により投与することができるが、非経口投与としては、筋肉内注射、静脈内注射等による投与や経皮、経鼻、経膣等の投与が例示される。
本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、被投与者の年齢、体重、症状などによって異なるが、一般には成人１日当り目的化合物（１）として、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００７８】
次に、本発明化合物（１）の薬理作用について述べる。
１．セロトニン（５−ＨＴ）1Aレセプターに対する親和性
（１）実験方法
（Ａ）ラット海馬膜画分の調製
ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャ−ルス・リバー）を断頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８０００×ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁した。内在性のセロトニンを分解するために、この懸濁液を３０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００×ｇ、１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。
【００７９】
（Ｂ） 3Ｈ−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン(3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の、セロトニン1Aレセプターへの結合能の測定方法
上記で調製したラット海馬膜画分（約０．１〜０．２ｍｇ蛋白量）と 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（米国ニュ−イングランド・ニュ−クレア社製）（最終濃度０．５ｎＭ）及びパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、米国シグマ社製）（最終濃度０．０１ｍＭ）を３０℃で３０分間反応させた後、反応液をホワットマンＧＦ／Ｃフィルターで吸引濾過することにより反応を停止させ、フィルターに吸着した放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記の組成にセロトニン（最終濃度０．０１ｍＭ）を加えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とした。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。
【００８０】
（Ｃ）Ｋｉ値計算法
ある一定濃度の検体による、 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴのセロトニン1Aレセプターに対する結合阻害率を次の計算式で算出した。
結合阻害率（％）＝１００−〔（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ−ＮＢ）〕×１００
各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線形最小２乗法にて曲線を引き、各検体のＩＣ５０値（５０％結合する濃度）を求めた。
【００８１】
Ｋｉ値は次の計算式で算出した。
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）÷〔１＋（Ｌ）／Ｋｄ〕
但し、式中、
（Ｌ）；実験に用いた放射性リガンド（ 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）濃度（０．２ｎＭ）
Ｋｄ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表す濃度（０．７１７ ４ｎＭ）
ＩＣ５０；レセプターと放射性リガンドとの結合を５０％阻害する検体濃度
【００８２】
（２）実験結果
本発明化合物のセロトニン1Aレセプターへの結合能を測定した結果は、表１の通りである。尚、検体とする各化合物は、実施例に記載の化合物番号で示し、予め塩酸塩としたものを用いた。
【００８３】
【表１】
２．アドレナリンα１レセプターに対する親和性
（１）実験方法
（Ａ）ラットアドレナリンα１レセプターの膜標品の調製
ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャ−ルス・リバー）を断頭後、素早く脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭで大脳皮質を分離した。摘出した大脳皮質は−８０℃で１昼夜以上凍結した。凍結したこの組織を氷冷下でゆっくりと解凍し、５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８０００×ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で２回洗浄し、得られた沈渣を上記緩衝液で再懸濁して、アドレナリンα１レセプターの膜標品とした。
【００８５】
（Ｂ） 3Ｈ−プラゾシン結合能の測定方法
上記で調製したラットアドレナリンα１レセプターの膜標品と 3Ｈ−プラゾシン（米国ニュ−イングランド・ニュ−クレア社製）（最終濃度０．２ｎＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．００５％）とを全量１ｍｌとし２５℃で３０分間反応させた。反応液をホワットマンＧＦ／Ｃフィルターで吸引濾過し、濾紙を５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）４ｍｌで３回洗浄し、バイアル瓶に移し、シンチレーターを加えて放射能を測定して、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組成にさらにプラゾシン（最終濃度１００ｎＭ）を加えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とした。プラゾシンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。
【００８６】
（Ｃ）Ｋｉ値計算法
ある一定濃度の検体による、 3Ｈ−プラゾシンのアドレナリンα１レセプターに対する結合阻害率を次の計算式で算出した。
結合阻害率（％）＝１００−〔（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ−ＮＢ）〕×１００
各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線形最小２乗法にて曲線を引き、各検体のＩＣ５０値（５０％結合する濃度）を求めた。
【００８７】
Ｋｉ値は次の計算式で算出した。
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）÷〔１＋（Ｌ）／Ｋｄ〕
但し、式中、
（Ｌ）；実験に用いた放射性リガンド（ 3Ｈ−プラゾシン）濃度（０．２ｎＭ）
Ｋｄ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表す濃度（０．１３３ｎＭ）
ＩＣ５０；レセプターと放射性リガンドとの結合を５０％阻害する検体濃度
【００８８】
（２）実験結果
本発明化合物のアドレナリンα１レセプターに対する親和性を測定した結果は表２の通りであ。尚、検体とする各化合物は、実施例に記載の化合物番号で示し、予め塩酸塩としたものを用いた。
【００８９】
【表２】
上記の結果から、本発明の化合物（１）は、セロトニン1Aレセプターに対し高い親和性を示すのに対して、アドレナリンα１レセプターに対する親和性が低く、選択的な作用を示すことが分かる。従って、本発明の化合物（１）は、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤などを含む）などのセロトニン神経系関連疾患治療剤として有用である。
【００９１】
３．抗嘔吐作用
（１）実験方法
実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリネズミ科の小動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物として知られている〔生体の科学，４２，５３８（１９９０）〕。スンクスは単純な加速度刺激を加えると、人での乗物酔いに相当する症状（動揺病）を呈し、最終的に嘔吐を引き起こす。また、シスプラチン等の薬物を投与すると嘔吐を引き起こすことも知られている。
スンクスに被検体化合物を腹腔内投与し、その３０分後に振幅４ｃｍ、頻度１Ｈｚの加速度刺激を与え、嘔吐の発現有無を観察した。
【００９２】
（２）実験結果
本発明化合物の抗嘔吐作用について測定した結果は、表３の通りである。なお、検体とする各化合物は、実施例に記載の化合物番号で示し、予め塩酸塩としたものを用いた。
【００９３】
【表３】
以上の結果から、本発明の化合物（１）は極めて有効に嘔吐を抑制することが分かる。従って、本発明の化合物（１）およびその無毒性塩は、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤等として有用である。
【００９５】
【発明の効果】
本発明の２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその無毒性塩は、セロトニン1Aレセプターに対し高い親和性を示すので、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤などを含む）などのセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物として有用である。
【００９６】
【実施例】
以下、参考例および実施例に基づき、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚、各参考例および各実施例で得られた化合物（化合物番号で表示する）の核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）及び質量分析（ＭＳ）のデータは後記の表４ないし表６に示す。
【００９７】
参考例１
２−［Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｈ）の合成
（工程Ａ）２−アセトキシアリルベンゼン（化合物００１Ａ）の合成
２−アリルフェノール１．３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）をピリジン６．５ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下ジメチルアミノピリジン２４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）とアセチルクロライド１．９ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行なった。反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水５０ｍｌ、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留（７８〜８０℃／４ｍｍＨｇ）し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量１．６４ｇ（収率９３％）。
【００９８】
（工程Ｂ）３−（２−アセトキシフェニル）−１，２−ジブロモプロパン（化合物００１Ｂ）の合成
工程Ａで調製された化合物００１Ａ５８０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下臭素０．１６ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を亜硫酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た。収量０．９３ｇ（収率９２％）。
【００９９】
（工程Ｃ）２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｃ）の合成
工程Ｂで調製された化合物００１Ｂ３４０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下１規定のナトリウムエトキシドのエタノール溶液１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を１０％クエン酸水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量１４０ｍｇ（収率６６％）。
【０１００】
（工程Ｄ）２−［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｄ）の合成
工程Ｃで調製された化合物００１Ｃ４３０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌに溶かし、これに４−アミノ−１−ブタノール０．９２ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム５５０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１０：１：０．１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量３００ｍｇ（収率６７％）。
【０１０１】
（工程Ｅ）２−［Ｎ−（ｔーブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｅ）の合成
工程Ｄで調製された化合物００１Ｄ２２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２４０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量３０６ｍｇ（収率９５％）。
【０１０２】
（工程Ｆ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｆ）の合成
工程Ｅで調製された化合物００１Ｅ３２２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．５６ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロライド３００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、得られる混合液を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量４５９ｍｇ（収率９６％）。
【０１０３】
（工程Ｇ）２−［Ｎ−（４−アジドブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｆ）の合成
工程Ｆで調製された化合物００１Ｆ１８４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かし、これにアジ化ナトリウム１００ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量１２０ｍｇ（収率８９％）。
【０１０４】
（工程Ｈ）２−［Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｈ）の合成
工程Ｇで調製された化合物００１Ｇ１１７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶かし、これに１０％パラジウム−活性炭１５ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で一昼夜攪拌して反応を行った。反応液をセライトを通して濾過し、少量のメタノールで洗浄し、瀘液を減圧濃縮し、表題化合物を無色透明の油状物として得た。収量１０８ｍｇ（収率１００％）。
【０１０５】
上記の方法で得た表題化合物はこれ以上の精製を行わず、以下の実施例に記載する化合物の反応に用いた。
参考例２
２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００２Ｃ）の合成
（工程Ａ）２−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００２Ａ）の合成
参考例１の工程Ｃで調製された化合物００１Ｃ１．０７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１１ｍｌに溶かし、これにベンジルアミン１．６４ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．０７ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム１００ｍｌを加え、得られる混合液を水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，５０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量８７３ｍｇ（収率７３％）。
【０１０６】
（工程Ｂ）２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フタルイミドエチル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００２Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物００２Ａ２．３９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２４ｍｌに溶かし、これにＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド５．０８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．７６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム１００ｍｌを加え、得られる混合液を水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，５０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量３．０８ｇ（収率７５％）。
【０１０７】
（工程Ｃ）２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００２Ｃ）の合成
上記工程Ｂで調製された化合物００２Ｂ２．０６ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：エタノール＝９：１の混合溶媒２０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下１００％抱水ヒドラジン０．２９ｍｌ（６．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３日間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、得られる混合液を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，５０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝３０：１：０．１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量１．１９ｇ（収率８４％）。
【０１０８】
参考例３
２−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ベンジル］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００３Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フタルイミドプロピル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００３Ａ）の合成
参考例２の工程Ａで調製された化合物００２Ａ８６４ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル９ｍｌに溶かし、これにＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド１．９４ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．１１ｇ（８．００ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，２０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量１．４７ｇ（収率９８％）。
【０１０９】
（工程Ｂ）２−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ベンジル］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００３Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物００３Ａ１．２８ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：エタノール＝９：１の混合溶媒２０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下１００％抱水ヒドラジン０．１７ｍｌ（３．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２日間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、得られる混合液を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，２０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝３０：１：０．１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量６７８ｍｇ（収率７６％）。
【０１１０】
実施例１
２−｛Ｎ−［４−（１−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０１Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（１−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０１Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈにて調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と１−ナフトイルクロライド０．０９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、温度を０℃から徐々に室温まで上げ、２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２００：１の混合溶媒で溶出して、表題化合物を無色の油状物として得た。収量２３６ｍｇ（収率１００％）。
【０１１１】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（１−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０１Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０１Ａ２２６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．３７ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２５：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１４１ｍｇ（収率７９％）。
【０１１２】
実施例２
２−｛Ｎ−［４−（２−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０２Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（２−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０２Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ナフトイルクロライド１１４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２００：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２２４ｍｇ（収率９５％）。
【０１１３】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０２Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０２Ａ２２０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．３５ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１４１ｍｇ（収率８２％）。
【０１１４】
実施例３
２−｛Ｎ−［４−（４−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０３Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（４−ピリジルカルボニルアミノ)ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０３Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．２８ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）とイソニコチノイルクロライド塩酸塩（東京化成社製）１０７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１の混合溶媒で溶出し表題化合物を無色の油状物として得た。収量１９８ｍｇ（収率９３％）。
【０１１５】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（４−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０３Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０３Ａ１９４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．３５ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１２９ｍｇ（収率８７％）。
【０１１６】
実施例４
２−｛Ｎ−［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０４Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０４Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）とニコチノイルクロライド塩酸塩（東京化成社製）１０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２００ｍｇ（収率９４％）。
【０１１７】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０４Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０４Ａ１８７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で１．５時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１３９ｍｇ（収率９７％）。
【０１１８】
実施例５
２−｛Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０５Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０５Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）とピコリノイルクロライド塩酸塩（東京化成社製）１０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１７５ｍｇ（収率７４％）。
【０１１９】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０５Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０５Ａ１７０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で１．５時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し減圧濃縮し、表題化合物１３５ｍｇを淡黄色の油状物として得た。収量１３５ｍｇ（収率１００％）。
【０１２０】
実施例６
２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０６Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０６Ａ）の合成
上記参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−テノイルクロライド（東京化成社製）０．０６ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２００：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２１３ｍｇ（収率９９％）。
【０１２１】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０６Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０６Ａ２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で５時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２５：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１３３ｍｇ（収率８８％）。
【０１２２】
実施例７
２−｛Ｎ−［４−（３−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０７Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（３−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０７Ａ）の合成
３−チオフェンカルボン酸６４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶かし、これに−２５℃に冷却下トリエチルアミン０．０８ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸イソブチル０．０８ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えて、−２５℃で１０分間撹拌した。得られた反応液に、参考例１の工程Ｈで調製した化合物００１Ｈ１９２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かした溶液を加え、−２５℃で１０分間、室温で４時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量７５ｍｇ（収率３５％）。
【０１２３】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（３−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０７Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０７Ａ７４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）に０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．１３ｍｌを加え、０℃で３．５時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量３６ｍｇ（収率６４％）。
【０１２４】
実施例８
２−｛Ｎ−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０８Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０８Ａ）の合成
上記参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−フロイルクロライド（東京化成社製）０．０６ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２００：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２０４ｍｇ（収率９９％）。
【０１２５】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０８Ｂ）の合成
上記工程Ａで調製された化合物１０８Ａ１９８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。収量１１７ｍｇ（収率７８％）。
【０１２６】
実施例９
２−｛Ｎ−［４−（３−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０９Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（３−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０９Ａ）の合成
３−フランカルボン酸１１２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし、これに−２５℃に冷却下トリエチルアミン０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸イソブチル０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）とを加えて、−２５℃で１０分間撹拌した。得られた反応液に、参考例１の工程Ｈで調製した化合物００１Ｈ１９２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かした溶液を加え、−２５℃で１０分間、室温で３時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２５０ｍｇ（収率６１％）。
【０１２７】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（３−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０９Ｂ）の合成
工程Ａで調製された化合物１０９Ａ２４２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）に０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．４５ｍｌを加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２５：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１３５ｍｇ（収率７３％）。
【０１２８】
実施例１０
（＋）−２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１０Ａ）の合成
実施例６で得られた化合物１０６Ｂ８０３ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶かし、これに（Ｒ）−（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロべンゾイル）−α−フェニルグリシン（東京化成社製）８３９ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜放置した後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥した。この結晶をメタノールで２度再結晶化した。得られた結晶２０８ｍｇを０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌに溶かし、クロロホルム１０ｍｌで２度抽出した。クロロホルム層を水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌの順で洗浄後、ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣を２．７規定の塩酸／メタノール溶液に溶かした後、減圧濃縮した。析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、表題化合物１０５ｍｇを白色結晶として得た。
【０１２９】
光学純度；９７．７％ｅ．ｅ．（大阪曹達社製キラルセルＯＤ、カラム；０．４６×２５ｃｍ、溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（０．１％トリエチルアミン含有）、溶出速度；０．６ｍｌ／分、検出波長；２７０ｎｍ）
［α］D ６２．０（ｃ＝０．２６，メタノール）
【０１３０】
実施例１１
（−）−２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１１Ａ）の合成
実施例１０の結晶化、再結晶化に用いた母液を全て集めて減圧濃縮し、残渣を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌに溶かし、この溶液をクロロホルム１０ｍｌで２度抽出した。クロロホルム層を水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌの順で洗浄後、ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。得られた淡黄色の油状物をメタノール２５ｍｌに溶かし、これに（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロべンゾイル）−α−フェニルグリシン（米国アルドリッチ社製）７３３ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜時間放置した後、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥した。この結晶をメタノールで２度再結晶化した。得られた結晶２０５ｍｇを０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌに溶かし、これをクロロホルム１０ｍｌで２度抽出した。クロロホルム層を水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌの順で洗浄後、ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣を２．０規定の塩酸／メタノール溶液に溶かした後、減圧濃縮した。析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、表題化合物１００ｍｇを白色結晶として得た。
【０１３１】
光学純度；９９．７％ｅ．ｅ．（大阪曹達社製キラルセルＯＤ，カラム；０．４６×２５ｃｍ、溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（０．１％トリエチルアミン含有）、溶出速度；０．６ｍｌ／分、検出波長；２７０ｎｍ）
［α］D −６２．９（ｃ＝０．２５, メタノール）
【０１３２】
実施例１２
２−｛Ｎ−［２−（１−ナフトイルアミノ）エチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１２Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（１−ナフトイルアミノ）エチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１２Ａ）の合成
参考例２において調製された化合物００２Ｃ１４１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）と１−ナフトイルクロライド０．０９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１７９ｍｇ（収率８２％）。
【０１３３】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［２−（１−ナフトイルアミノ）エチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１２Ｂ）の合成
上記工程Ａにより調製された化合物１１２Ａ１７５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下ベンジルオキシカルボニルクロライドのトルエン溶液（東京化成社製）０．７１ｍｌ（１．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で６時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で溶出し、２−｛Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−［２−（１−ナフトイルアミノ）エチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６８ｍｇを得た。
【０１３４】
上記化合物を酢酸０．５ｍｌに溶かし、アニソール０．０５ｍｌを加え、これに０℃に冷却下３０％臭化水素酸の酢酸溶液０．８４ｍｌを加えた後、室温で１時間攪拌して反応を行った。反応液にジエチルエーテル２０ｍｌを加えて、析出した沈殿を濾取した。これをクロロホルム２０ｍｌに溶かし、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物１１２ｍｇを無色の油状物として得た。収量１１２ｍｇ（収率８１％）。
【０１３５】
実施例１３
２−｛Ｎ−［３−（１−ナフトイルアミノ）プロピル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１３Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（１−ナフトイルアミノ）プロピル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１３Ａ）の合成
参考例３において調製された化合物００３Ｂ１４８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と１−ナフトイルクロライド０．０９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量２１９ｍｇ（収率９７％）。
【０１３６】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［３−（１−ナフトイルアミノ）プロピル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１３Ｂ）の合成
上記工程Ａにより調製された化合物１１３Ａ２５５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下ベンジルオキシカルボニルクロライドのトルエン溶液（東京化成社製）１．０ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出し、２−｛Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−［３−（１−ナフトイルアミノ）プロピル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランを白色の泡状物として得た。上記化合物を酢酸０．７ｍｌに溶かし、アニソール０．０７ｍｌを加え、これに０℃に冷却下３０％臭化水素酸の酢酸溶液１．２ｍｌを加えた後、室温で１時間攪拌して反応を行った。
【０１３７】
反応液にジエチルエーテル２０ｍｌを加えて、析出した沈殿を濾取した。これをクロロホルム２０ｍｌに溶かし、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量１７１ｍｇ（収率８３％）。
【０１３８】
実施例１４
２−｛Ｎ−［４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１４Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１４Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と１−ナフタレンスルホニルクロライド（東京化成社製）１３６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で６時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２６９ｍｇ（収率１００％）。
【０１３９】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１４Ｂ）の合成
上記工程Ａにより調製された化合物１１４Ａ２４６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶かし、これにトリフルオロ酢酸０．３７ｍｌを加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１６３ｍｇ（収率８３％）。
【０１４０】
実施例１５
２−｛Ｎ−［４−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１５Ｂ）の合成
（工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１５Ａ）の合成
参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ナフタレンスルホニルクロライド（東京化成社製）１３６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２５２ｍｇ（収率９９％）。
【０１４１】
（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１５Ｂ）の合成
上記工程Ａにより調製された化合物１１５Ａ２４２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶かし、これにトリフルオロ酢酸０．３７ｍｌを加え、０℃で４時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１７０ｍｇ（収率８７％）。
【０１４２】
実施例１６
（−）−２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１６Ａ）の合成
塩酸／メタノール溶液に溶かす操作を行わない以外は実施例１１と同様の方法で得られた（−）−２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン７３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール１．５ｍｌに溶かし、これに３７％ホルムアルデヒド水溶液０．２０ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム１６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒で溶出し、６３ｍｇの淡黄色の油状物を得た。この油状物を２．７規定の塩酸／メタノール溶液に溶かし、減圧濃縮し、析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、表題化合物６０ｍｇを白色結晶として得た。
［α］D −５７．３（ｃ＝０．２６，メタノール）
【０１４３】
実施例１７
（−）−２−｛Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１７Ａ）の合成
塩酸／メタノール溶液に溶かす操作を行わない以外は実施例１１と同様の方法で得られた（−）−２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン８３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル０．８ｍｌに溶かし、これにヨウ化エチル０．０２４ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム７０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒で溶出し、６６ｍｇの淡黄色の油状物を得た。この油状物を２．７規定の塩酸／メタノール溶液に溶かし、減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、表題化合物６２ｍｇを淡黄色の泡状物質として得た。
［α］D −５４．５（ｃ＝０．２２，メタノール）
【０１４４】
【表４】
【表５】
【表６】
Claims (3)
- 式（１）
- 式（２）
Ｘ−Ａ−Ｒ2 （３）
（式中、Ｘは脱離原子又は脱離基を、Ｒ2 はナフチル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基を、Ａはカルボニル基またはスルホニル基を示す）で表される化合物とを反応させることを包含し、式（２）においてＲ11がアミノ基の保護基である場合には、式（２）の化合物と式（３）の化合物との反応により得られる生成物を、該保護基が水素原子に置換されるような該保護基の脱離処理にかけることを特徴とする式（１）
- 治療的に有効量の、式（１）
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