JP2006512380A - 置換ベンゾジオキセピン - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、互いに独立して、アルキル、(CH2)mOD、(CH2)mCN、(CH2)mCOR5または(CH2)mCH2R5から選択されており、ここで、m=0または1であり、
R2、R3は、互いに独立して、H、1〜5個のC原子を有するアルキルから選択されており、
R4は、互いに独立して、1〜5個のC原子を有するアルキル、1〜5個のC原子を有するヘテロアルキル、1〜5個のC原子を有するアルコキシ、2〜5個のC原子を有するアルコキシアルキル、Hal、CN、COR5またはOHから選択されており、
R5は、OD、NH2、NHDまたはND2を意味し、
Bは、CpH2pを意味し、ここでp=0、1、2、3または4であり、
Dは、互いに独立して、H、1〜5個のC原子を有するアルキル、2〜5個のC原子を有するアルコキシアルキル、アリールまたはアラルキルから選択されており、
a、bは、0、1または2を意味し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味する、
で表される置換ベンゾジオキセピン並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に適する化合物を見出す目的に基づいていた。
式Iで表される化合物の結合特性を、例えば、5−HT1A(セロトニン)結合試験(Eur. J. Pharmacol.: 140 (1987), 143-155を参照したMatzen et al., J. Med. Chem., 43 (2000), 1149-1157、特に1156頁)により決定することができる。
本発明は、同時に強力なセロトニン再取り込み阻害を有する、5HT1Aレセプターおよび/または5HT4レセプターのリガンドとしての、式Iで表される化合物および/またはこれらの鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
a)式II
で表される化合物を、
b)式III
で表される化合物と反応させ、
c)還元段階を、随意に行い、
d)式Iで表される得られた化合物を、随意に、酸で処理することによりこの塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
a)式IV
で表される化合物を、
b)式V
で表される化合物と反応させ、
および随意に
c)式Iで表される得られた化合物を、酸で処理することによりこの塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
好適な精製および単離段階は、当業者に、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartから知られている。
式IIで表される化合物の式IIIで表される化合物、好ましくは式IIIaで表される化合物との反応およびまた式IVで表される化合物の式Vで表される化合物との反応の両方を、一般的に、不活性溶媒中で行う。
用語「アルコキシアルキル」は、好ましくは、式CuH2u+1−O−(CH2)v−で表される直鎖状基を包含し、ここで、uおよびvは、各々、互いに独立して、1、2、3または4を示し、ここで、しかし、uとvとの合計は、5を超えない。特に好ましくは、u=1およびv=1、2、3または4である。
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イル)−4−(5−シアノ−3−インドール)ブチルアミン(=EMD 76066)の合成
ここで用いる出発物質の合成は、文献から知られている(Sci. Pharm. 201, 69(1), 11-20)。
4g(24mmol)のベンゾ[b]−1,4−ジオキセピン−3−オンおよび5.2g(24mmol)の3−(4−アミノブチル)−1H−5−インドールカルボニトリルを、270mlのメタノールに溶解し、2時間還流させる。バッチを、10℃に冷却した後に、1.4g(36mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを、分割して加え、1時間後、混合物を、1時間還流させる。バッチを、蒸発乾固し、酢酸エチル中に吸収させる。
融点:166〜168℃
CHN計算値:C:65.39 H:5.70 N:8.80
CHN観測値:C:65.39 H:5.82 N:8.77
[M+H]+,(ESI−MS):362。
3−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イル)メチルアミノ)ブチル]インドール−5−カルボニトリル(=EMD 87322)の合成
ここで用いる出発物質の合成は、文献から知られている(J. Med. Chem. 1984, 27, 570)。
a)室温で、22.5ml(81mmol)のRedAl(登録商標)を、5.2g(27mmol)の3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−2−イル)メチルアミドの懸濁液にゆっくりと加え、これにより、30℃への温度上昇がもたらされる。得られた溶液を、2時間にわたり室温に放冷する。その後、100mlの水を滴加し、混合物を、3回30mlの酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、塩を濾過して除去した後に蒸発させる。得られた油状物(4.3g;83%)は、これをさらに精製せずにさらに反応させることができる程度に清浄である。
融点:78℃
[M+H]+,(ESI−MS):376。
3−{4−[7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イルアミノ]ブチル}インドール−5−カルボニトリル(EMD 85350):[M+H]+,(ESI−MS):376
3−{4−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イルアミノ)ブチル}インドール−5−カルボニトリル(EMD 87319);[M+H]+,(ESI−MS):376
3−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イルアミノ)ブチル]インドール−5−カルボニトリル(EMD 87326);[M+H]+,(ESI−MS):392
式Iで表される化合物の効能を、以下の検査によりチェックする:
セロトニン再取り込み阻害を、Wong et al. (Neuropsycho-pharmacol. 8 (1993), 23-33)の方法によるシナプトソーム取り込み阻害の補助により検査した。
5HT1Aレセプターへの結合特性を、5−HT1A(セロトニン)結合試験(Eur. J. Pharmacol.: 140 (1987), 143-155を参照したMatzen et al., J. Med. Chem., 43 (2000), 1149-1157、特に1156頁)の補助により決定した。
5−HT4レセプターへの結合特性を決定するために、Grossman et al. (Grossman et al., Br. J. Pharmacol. 109, (1993), 618-24)による試験を用いた。
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを、6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (13)
- 式I
R1は、互いに独立して、アルキル、(CH2)mOD、(CH2)mCN、(CH2)mCOR5または(CH2)mCH2R5から選択されており、ここで、m=0または1であり、
R2、R3は、互いに独立して、H、1〜5個のC原子を有するアルキルから選択されており、
R4は、互いに独立して、1〜5個のC原子を有するアルキル、1〜5個のC原子を有するヘテロアルキル、1〜5個のC原子を有するアルコキシ、2〜5個のC原子を有するアルコキシアルキル、Hal、CN、COR5またはOHから選択されており、
R5は、OD、NH2、NHDまたはND2を意味し、
Aは、CnH2nを意味し、ここでn=2、3または4であり、
Bは、CpH2pを意味し、ここでp=0、1、2、3または4であり、
Dは、互いに独立して、H、1〜5個のC原子を有するアルキル、2〜5個のC原子を有するアルコキシアルキル、アリールまたはアラルキルから選択されており、
a、bは、0、1または2を意味し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味する、
で表されるベンゾジオキセピン並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物。 - 基R2およびR3がHを意味することを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表されるベンゾジオキセピン。
- 基R2およびR3がHを意味し、少なくとも1つの基R1が、(CH2)mCNを意味することを特徴とする、請求項1または2に記載の式Iで表されるベンゾジオキセピン。
- (CH2)mCNが、インドール環の5位にあり、aが、好ましくは1を意味し、mが、好ましくは0を意味することを特徴とする、請求項1、2または3に記載の式Iで表されるベンゾジオキセピン。
- Aが、CnH2nを意味し、ここでn=4であり、Bが、CpH2pを意味し、ここでp=1または0であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iで表されるベンゾジオキセピン。
- R1が、インドール環の5位において(CH2)mCNを意味し、aが、1を意味し、mが、0を意味し、R2およびR3が、Hを意味し、Aが、CnH2nを意味し、ここでn=4であり、Bが、CpH2pを意味し、ここでp=1または0であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の式Iで表されるベンゾジオキセピン。
- N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イル)−4−(5−シアノ−3−インドリル)−ブチルアミン、
3−{4−[7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イルアミノ]ブチル}インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イルアミノ)ブチル}インドール−5−カルボニトリル、
3−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イルアミノ)ブチル]インドール−5−カルボニトリルおよび
3−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3−イル)メチルアミノ)ブチル]インドール−5−カルボニトリル
からなる群から選択された、請求項1〜6のいずれかに記載の式Iで表されるベンゾジオキセピン。 - 医薬としての、請求項1〜7のいずれかに記載の式Iで表される化合物および/またはこの生理学的に許容される塩および溶媒和物。
- 請求項1〜7に記載の式Iで表される化合物の、種々の疾患、例えば発作、脳虚血の処置および/または予防のための、並びに虚血、外傷、低血糖症、統合失調症、うつ症、痴呆、運動障害、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、ALS、アルツハイマー病、レーヴィ体痴呆、ハンティントン症候群、トゥーレット症候群、不安、学習および記憶機能障害、睡眠障害、炎症により誘発された痛覚過敏、脳浮腫、過少供給状態(低酸素症)、炎症性腸疾患および関連する疾患徴候、疼痛および/または増大した、もしくは低減した蠕動に関連する機能的胃腸疾患、特に過敏性大腸症候群により生じた二次的損傷を低減するための、非潰瘍関連消化不良、便秘、特にオピオイドにより誘発された便秘、関節炎、片頭痛、乾癬または他の過敏性皮膚疾患、月経困難症、線維筋痛症、疼痛状態、特に背面愁訴において起こる疼痛過剰感受性反応、火傷損傷、日焼けおよびリウマチ性疾患、手術後の疼痛およびしばしば腹部の手術の後に起こる腸閉塞、膀胱の疾患、特に過敏性膀胱、シタルジア、膀胱痛、神経痛または膀胱神経症の処置および/または予防のための医薬の製造への使用。
- 医薬組成物の製造方法であって、請求項1〜7のいずれかに記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物および/またはこの生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1種を、少なくとも1種の固体、液体または半固体添加剤または補助剤と共に好適な投薬形態とすることを特徴とする、前記方法。
- 医薬組成物であって、これが、有効な含量の請求項1〜7のいずれかに記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物および/またはこの生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1種を含むことを特徴とする、医薬組成物。
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