BENZODIOXEPINAS SUSTITUIDAS
DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a benzodioxepinas sustituidas la fórmula I
en la cual R1 está seleccionado, de forma independiente, de alquilo, (CH2)mOD, (CH2)mCN, (CH2)mCOR5 o (C¾)mCH2R5, donde m = 0 o 1, R2, R3 están seleccionados, de forma independiente, de H, alquilo con 1 a 5 átomos de C, R4 está seleccionado, de forma independiente, de alquilo con 1 a 5 átomos de C, heteroalquilo con 1 a 5 átomos de C, alcoxi con 1 a 5 átomos de C, alcoxialquilo con 2 a 5 átomos de C, Hal, CN, COR5 u OH, R5 es OD, N¾, NHD O ND2 , A es CnH2n con n = 2, 3 o 4, B es CpH2p con p = 0, 1, 2, 3 o 4, D está seleccionado, de forma independiente, de H, alquilo con 1 a 5 átomos de C, alcoxialquilo con 2 a 5 átomos de C, arilo o aralquilo; EEF: 163964 a, b son 0, 1 o 2 y Hal es F, Cl, Br o I, así como sus sales y solvatos fisiológicamente tolerables. Las benzodioxepinas sustituidas y su uso como ingredientes activos farmacéuticos para el tratamiento de la hipertensión se describen, por ejemplo, en los documentos DE 2847623, BE 613210, BE 613212 y BE 613215. La invención tenía por objeto hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellas que son apropiadas para preparar medicamentos . Ahora se halló que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente tolerables poseen propiedades farmacológicas particularmente valiosas . Sobre todo muestran efectos especiales sobre el sistema nervioso central, en especial efectos inhibidores de la recaptación de 5HT y agonistas de 5HT1A, así como en parte una afinidad muy grande por el subtipo de receptor 5HT4. Los compuestos según la invención también presentan propiedades agonistas o antagonistas de serotonina. Los compuestos de la fórmula I presentan propiedades farmacológicas particularmente valiosas. Los compuestos son apropiados especialmente para preparar fármacos para ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos y agentes hipetónicos. Los compuestos de la fórmula I son apropiados para el tratamiento y/o la profilaxis de diversas enfermedades del sistema nervioso central como, por ejemplo, ataque apoplético, isquemia ' cerebral, así como para la reducción de las secuelas de una isquemia, traumatismos, hipoglucemia, esquizofrenia, depresión, demencia, discinesia, enfermedades neurodegenerativas como mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy o síndrome de Huntington, síndrome de Tourette, angustia, restricciones en la capacidad de aprendizaje y memoria, así como trastornos del sueño, hiperalgesia originada por inflamación, edemas cerebrales, estados de disminución de los niveles de oxígeno (hipoxia) . Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades inflamatorias del intestino y los síntomas de la enfermedad asociados con ellas, enfermedades gastrointestinales funcionales que están acompañadas de dolores y/o un peristaltismo aumentado o disminuido, en especial el síndrome del intestino irritable (IBS) o para el tratamiento de dispepsia no asociada con una úlcera, constipación, en especial constipación inducida por opioides, artritis, migraña, psoriasis u otras afecciones cutáneas con picazón, dismenorrea y fibromialgia . Los compuestos de la fórmula I también son apropiados para el tratamiento y/o la profilaxis de estados de dolor,\ en especial de reacciones de hipersensibilidad al dolor que aparecen en caso de dolores de espalda, lesiones por quemaduras, quemaduras de sol y enfermedades reumáticas, así como para el tratamiento de dolores posoperatorios y del íleo que se presenta con frecuencia después de operaciones abdominales. Los compuestos de la fórmula I actúan más allá de ello, con preferencia, en forma analgésica, antiinflamatoria, antiasmática, diurética, anticonvulsivante, neuroprotectora y antitusui a y, por ello, son apropiados preferentemente para el tratamiento de una hiperalgesia originada por una inflamación, para el tratamiento de edemas cerebrales, estados de disminución de los niveles de oxígeno (hipoxia) , estados de dolor, así como para reducir las secuelas de una isquemia. Los compuestos de la fórmula I también pueden aplicarse en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades de la vejiga, en especial de la vejiga irritable, citalgia, cistalgia, neuralgia o neurosis vesical. La expresión vejiga irritable equivale a un estado de irritación crónico del tracto urinario inferior que se presenta sobre todo en las mujeres. Síntomas son disuria, necesidad imperante de orinar, polaquiuria, dolores suprapúbicos y difusos al sentarse. A menudo existe una marcada discrepancia entre los trastornos subjetivos y los resultados objetivos. Las causas más frecuentes son trastornos del sistema psicovegetativo o endocrino. La vejiga irritable debe diferenciarse de otras sintomatologías tales como las infecciones de las vías urinarias y las alteraciones del tracto urinario inferior, enfermedades de los órganos pelvianos adyacentes o el SNC o enfermedades de la médula espinal (por ejemplo, esclerosis múltiple) . Para la comprobación ex vivo de la inhibición de la recaptación de la serotonina puede hacerse uso, por ejemplo, de la inhibición de la captación sinaptosomal (Wong et al., Neuropsychopharmacol . 8 (1993), 23-33) y del antagonismo de p-cloroanfetamina (Fuller et al., J. Pharmacol . Exp. Thér. 212 (1980) , 115-119) . Las propiedades de unión de los compuestos de la fórmula I pueden determinarse por ejemplo mediante el ensayo de unión de 5-HT1A- (serotonina) (Matzen et al., J. Med. Chem. , 43 (2000), 1149-1157, en especial la página 1156 con remisión a Eur. J. Pharmacol.: 140 (1987), 143-155). A fin de determinar las propiedades de unión de los compuestos de la fórmula I con el receptor 5-HT4, puede hacerse uso del ensayo de Grossman et al. (Grossman et al., Br. J. Pharmacol. 109, (1993), 618-24). Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y/o sus enantiómeros, diastereoisomeros, racematos, así como sus sales y solvatos fisiológicamente tolerables como ligandos de los receptores 5HT1A y/o los receptores 5HT4 simultáneamente con fuerte inhibición de la recaptación de serotonina.
Conforme a ello, son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y/o sus enantiómeros, diastereoisómeros , racematos, así como sus sales y solvatos fisiológicamente tolerables como ligandos de los receptores 5HT1A y/o los receptores 5HT4 simultáneamente con fuerte inhibición de la recaptación de serotonina para el tratamiento y/o la profilaxis de diversas enfermedades como, por ejemplo, ataque apoplé ico, isquemia cerebral así como reducción de las secuelas de una isquemia, traumatismos, hipoglucemia, esquizofrenia, depresión, demencia, discinesia, enfermedades neurodegenerativas tales como mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy o síndrome de Huntington, síndrome de Tourette, angustia, restricciones de la capacidad de aprendizaje y memoria, trastornos del sueño, hiperalgesia originada por inflamación, edemas cerebrales, estados de disminución de los niveles de oxígeno (hipoxia) , enfermedades inflamatorias del intestino y los síntomas de la enfermedad asociados con ellas, enfermedades gastrointestinales funcionales que están acompañadas de dolores y/o un peristaltismo aumentado o disminuido, en especial del síndrome del intestino irritable, para el tratamiento y/o la profilaxis de dispepsia no asociada con una úlcera, constipación, en especial constipación inducida por opioides, artritis, migraña, psoriasis u otras afecciones cutáneas con picazón, dismenorrea, fibromialgia, estados de dolor, en especial de reacciones de hipersensibilidad al dolor que aparecen en caso de dolores de espalda, lesiones por quemadura, quemaduras de sol y enfermedades reumáticas, dolores posoperatorios, así como del íleo que aparece con frecuencia después de operaciones abdominales, enfermedades de la vejiga, en especial de la vejiga irritable, citalgia, cistalgia, neuralgia o neurosis vesical . Conforme a ello, el objeto de la invención consiste también en el uso de los compuestos según la fórmula I y/o sus enantiómeros, diastereoisómeros , racematos, así como sus sales y solvatos fisiológicamente tolerables para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diversas enfermedades como, por ejemplo, ataque apopléjico, isquemia cerebral, así como reducción de las secuelas de una isquemia, traumatismos, hipoglucemia, esquizofrenia, depresión, demencia, discinesia, enfermedades neurodegenerativas tales como mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy o síndrome de Huntington, síndrome de Tourette, angustia, restricciones de la capacidad de aprendizaje y memoria, trastornos del sueño, hiperalgesia originada por inflamación, edemas cerebrales, estados de disminución de los niveles de oxígeno (hipoxia) , enfermedades inflamatorias del intestino y los síntomas de la enfermedad asociados con ellas, enfermedades gastrointestinales funcionales que están acompañadas de dolores y/o un peristaltismo aumentado o disminuido, en especial del síndrome del intestino irritable, para el tratamiento y/o la profilaxis de dispepsia no asociada a una úlcera, constipación, en especial constipación inducida por opioides, artritis, migraña, psoriasis u otras afecciones cutáneas con picazón, dismenorrea, fibromialgia, estados de dolor, en especial de reacciones de hipersensibilidad al dolor que se presentan en caso de dolores de espalda, lesiones por quemadura, quemaduras de sol y enfermedades reumáticas, dolores posoperatorios, así como el íleo que aparece con frecuencia después de operaciones abdominales, enfermedades de la vejiga, en especial de la vejiga irritable, citalgia, cistalgia, neuralgia o neurosis vesical. Los compuestos de la fórmula I y/o sus enantiómeros, diastereoisómeros , racematos, así como sus sales y solvatos fisiológicamente tolerables pueden utilizarse como principios activos medicamentosos en la medicina humana y veterinaria. Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para su obtención se preparan por lo demás de acuerdo con métodos conocidos per se, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones citadas. En este caso, también uede hacerse uso de variantes conocidas en sí, no explicadas con mayor detalle en la presente . Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, con preferencia, haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III, con preferencia, con los compuestos de la fórmula Illa o los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V. Por ello, es objeto de la invención un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente tolerables, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
en donde L1 es H o un ion metálico y R1, R2, R3, A y a tienen los significados indicados previa y posteriormente para los compuestos de la fórmula I, b) con un compuesto de la fórmula III,
preferentemente con un compuesto de la fórmula Illa, en donde, en la fórmula III y Illa, R* y b tienen los significados indicados previa y posteriormente para los compuestos de la fórmula I, c) opcionalmente se lleva a cabo un paso de reducción y d) opcionalmente se convierte el compuesto obtenido de la fórmula I por tratamiento con un ácido en una de sus sales . También es objeto de la invención un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente tolerables, caracterizado porgue a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
en donde L2 es Cl, Br, I, OH, un grupo OH reactivamente esterificado o un grupo diazonio, y R1, R2, A y a tienen los significados indicados previa y posteriormente para los compuestos de la fórmula I, b) con un compuesto de la fórmula V,
en donde R3, R4, B y b tienen los significados indicados previa y posteriormente para los compuestos de la fórmula I, y opcionalmente c) se convierte el compuesto obtenido de la fórmula I por tratamiento con un ácido en una de sus sales. Los procedimientos según la invención pueden llevarse a cabo en el sentido de una reacción en un único recipiente, es decir, se dejan de lado lo más posible los pasos de aislamiento y/o purificación y se purifica y/o aisla únicamente el producto final deseado. De modo alternativo, se puede llevar a cabo un paso de purificación y/o aislamiento después de cada uno de los pasos de reacción mencionados .
También puede pensarse en formas mixtas de los modos de proceder descritos con anterioridad. Los pasos apropiados de purificación y aislamiento son conocidas por el especialista, por ejemplo de Houben-Weyl, ethoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart . Los materiales de partida, por ejemplo los compuestos de las fórmulas II, III, Illa, IV o V, también pueden formarse -en caso de desearlo- in situ, de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que se los hace reaccionar de inmediato en el compuesto de la fórmula I . La reacción tanto de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III, preferentemente con los compuestos de la fórmula Illa, como también la reacción de los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V, se realiza, · en- general, en un solvente inerte. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, los hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados tales como tricloretileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; los alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter .-butanol ; los éteres como éter dietílico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; las cetonas tales como acetona o butanona; las amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; los nitrilos tales como acetonitrilo; los sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; los nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; los ásteres tales como acetato de etilo, agua o mezclas de los solventes mencionados. La reacción de los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V se realiza, en general, en presencia de un medio de unión a ácidos . Como medios de unión a ácidos se tienen en cuenta todas las bases usuales en la química de la síntesis orgánica, tanto inorgánicas como orgánicas, con preferencia las bases orgánicas. Ejemplos para bases orgánicas apropiadas son trietilamina, diisopropilamina (DIPEA) , dimetilanilina, piridina o quinolina. También puede resultar ventajosa la adición de una base inorgánica como, por ejemplo, un hidróxido, un carbonato o un bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de metal alcalino o alcalinotérreo, con preferencia, de potasio, sodio, calcio o cesio. La reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III o Illa también se realiza, en general, en uno de los solventes inertes antes mencionados. Asimismo puede resultar conveniente, a continuación de la reacción del compuesto de la fórmula II y III o Illa, llevar a cabo un paso de reducción. Los pasos apropiados de reducción son conocidos por el especialista. Con preferencia, el paso de reducción puede llevarse a cabo por reducción con idruros metálicos, por ejemplo hidruros metálicos complejos. Entre los hidruros metálicos se pueden emplear, por ejemplo, el hidruro de sodio, hidruro de calcio, boranato de sodio e hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o NaAl ( OCH2CH2OCH3 ) 2H2/ así como diborano, en caso de desearlo, con la adición de catalizadores como BF3, A1C13 o LiBr. Se prefiere la reducción con hidruros metálicos complejos como NaBH4 y LiAlH4. Se prefiere en especial la reducción con NaBH4. Como solventes son apropiados para ello en especial los éteres como éter dietílico, éter di-n-butílico, THF, dioxano, diglime o 1, 2-dimetoxietano, así como los hidrocarburos tales como benceno. Para una reducción con aBH4 son adecuados como solventes, en primer lugar, los alcoholes tales como metanol o etanol, también el agua, así como los alcoholes acuosos. El tiempo de reacción depende, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30°C y 180°C, normalmente entre -20°C y 140°C, con preferencia entre -10°C y 130°C y, en especial, entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 120°C. Una base de la fórmula I puede convertirse con un ácido en la correspondiente sal por adición de ácidos, por ejemplo por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un solvente inerte, tal como etanol, y posterior evaporación. Para esta reacción se tienen en cuenta, en especial, los ácidos que proporcionan sales fisiológicamente inofensivas. De esta manera pueden usarse ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidro álicos como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílieos, sulfónicos o sulfúricos mono o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalen-mono- y disulfónicos, ácido laurilsulfúrico . Las sales con ácidos fisiológicamente no tolerables, por ejemplo los picratos, pueden usarse para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I . Son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad o con posterioridad. En el marco de la presente invención, alquilo significa un radical alquilo lineal o ramificado, con preferencia, un radical alquilo no ramificado que presenta 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de C, con preferencia, 1, 2 o 3 átomos de C y que puede estar mono o polisustituido con halógeno (Hal) , por ejemplo perfluorado. Cuando un radical alquilo está sustituido con halógeno presenta, con preferencia, independientemente de la cantidad de átomos de carbono del radical alquilo, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de halógeno. De esta manera, por ejemplo un grupo metilo (radical alquilo con 1 átomo de carbono) puede estar sustituido 1, -2 o 3 veces con halógeno, y un grupo etilo (radical alquilo con 2 átomos de carbono) puede estar 1, 2, 3, 4 o 5 veces sustituido con halógeno. Para grupos alquilo con más de 2 átomos de carbono rige, con preferencia, lo mismo que para los grupos etilo. Con especial preferencia, alquilo es metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o propilo, también se prefieren isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero también n-pentilo, neo-pentilo o isopentilo. La expresión alcoxi comprende los radicales -O-alquilo, donde el alquilo tiene el significado indicado con anterioridad. Se prefieren los radicales metoxi, etoxi y propoxi . La expresión "alcoxialquilo" comprende, con preferencia, radicales de cadena lineal de la fórmula CuH^u+i-O- (C¾) v_, en la cual u y v son en cada caso, de modo independiente, 1, 2, 3 o 4, pero donde la suma de u y v no supera 5. Se prefiere en especial u = 1 y v = 1, 2, 3 o 4. La expresión "arilo" comprende, con preferencia, un anillo benceno insustituido o mono o polisustituido, por ejemplo un radical fenilo insustituido o sustituido o un sistema de anillos benceno insustituido o mono o polisustituido tales como, por ejemplo, sistemas de anillos antraceno, fenantreno o naftaleno. Ejemplos para sustituyentes apropiados comprenden radicales alquilo, alcoxi, oxo, hidroxi, mercapto, amino, nitro, ciano y halógeno . La expresión "aralquilo" comprende, con preferencia, un radical arilo tal como se definió con anterioridad, unido con un radical alquilo definido como se hizo precedentemente. Ejemplos de radicales aralquilo apropiados comprenden, pero sin limitación, bencilo, fenilpropilo, fenilbutilo y similares . La expresión "heteroalquilo" comprende, con preferencia, un radical alquilo tal como se definió con anterioridad, en donde uno o varios átomos de carbono están reemplazados por al menos un átomo de oxigeno, nitrógeno o azufre, por ejemplo un grupo alquiloxi como, por ejemplo, cetoxi o etoxi, o un grupo metoximetilo, ciano o 2 , 3-dioxietilo, radicales de polioxietileno o polioxipropileno o politioetileno o politiopropileno . En los compuestos de la fórmula II, L1 significa, con preferencia, H o un grupo activador de la función amino, por ejemplo un ion metálico. En una forma de realización de particular preferencia, L1 significa H. Los iones metálicos apropiados son, en especial, iones de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o iones de aluminio . Se prefieren como iones metálicos los iones de metales alcalinos, en especial Li, Na o K. En caso de iones metálicos polivalentes, se forma frecuentemente un complejo de ion metálico y dos o más compuestos de la fórmula III, donde por lo general el complejo comprende estequiométricamente tantos compuestos de la fórmula III como le corresponde por la valencia del ion metálico. En los compuestos de la fórmula TV, L2 significa, con preferencia, Cl, Br, I, OH, un grupo OH reactivamente transformado, en especial un grupo OH reactivamente este-rificado, tal como un grupo alguilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferentemente, metilsulfoniloxi) o un grupo aril-sulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente, fenil- o p-tolilsulfoniloxi) , o un grupo diazonio . En una forma de realización de especial preferencia, L2 significa Cl. La expresión solvatos en el sentido de la presente invención comprende un complejo de estequiometría variable de un compuesto disuelto según la fórmula I o una sal del mismo y un solvente inerte en relación con la actividad biológica del compuesto según la fórmula I. Ejemplos de solventes apropiados comprenden, por ejemplo, agua, metanol, etanol o ácido acético . Con preferencia, son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I, en la cual los radicales R2 y R3 son H, donde R1, R4, R5, A, B, D, a, b y Hal tienen los significados indicados previa y posteriormente para los compuestos de la fórmula . Además, se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde los radicales R2 y R3 son H y al menos un radical R1 es (CH2)mCN, donde R4, R5, A, B, D, a, b, m y Hal tienen los significados indicados previa y posteriormente para los compuestos de la fórmula I . Entre estos compuestos se prefieren especialmente aquellos compuestos, en los cuales R1 está en la posición 5 del anillo indol y a es, con preferencia, 1 y m es, con preferencia, 0. Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los cuales A es CnH2n con n = 4 y B es CPH2P con p = 1 o 0, donde R1, R2, R3, R4, R5, D, a, b, m y Hal tienen los significados indicados previa y posteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I de especial preferencia son aquellos en los cuales R1 es (CH2)mCN en la posición 5 del anillo indol y a es 1 y m es 0, R2 y R3 son H, A es CnH2n con n - 4 y B es CpH2p con p = 1 o 0, donde R4, R5, D y Hal tienen los significados indicados previa y posteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los radicales mencionados previamente como preferidos también se prefieren en los compuestos de las fórmulas II, III, Illa, IV y V. En una forma de realización de la presente invención de preferencia muy especial, los compuestos de la fórmula I se seleccionan de las siguientes subfórmulas I a a I e, así como sus sales y solvatos fisiológicamente tolerables.
N- (3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-3-il) -4- (5-ciano-3-indolil) butilamina
3-{4- [7-metil-3 , -di idro-2H-l, 5-benzodioxepin-3-ilamino] -butil}-indol-5-carbonitrilo
3-{4- (6-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-3-ilamino) -b til}-indol-5-carbonitrilo
3- [4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-3-ilamino) butil] -indol-5-carbonitrilo
3- [4- (3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-3-il) -metilamino) -butil] —indol—5-carbonitrilo Los compuestos de acuerdo con la fórmula I según la invención pueden presentar, en función de la selección de los sustituyentes y radicales descritos con anterioridad, uno o varios centros quirales, en especial uno o varios átomos de carbono quirales . Cuando un compuesto de composición definida según la invención presenta uno o varios centros quirales, este compuesto de composición definida puede existir en diferentes estereoisómeros . Son objeto de la presente invención todos esos estereoisómeros posibles de los compuestos según la invención que pueden existir tanto como compuestos únicos, estereo uímicamente unitarios, como también como mezclas de dos o varios compuestos estereoquímicamente unitarios. En el caso de mezclas de dos o varios estereoisómeros, cada uno de los estereoisómeros puede existir en proporciones diferentes o iguales . En el caso de mezclas de dos estereoisómeros que existen en iguales proporciones y que representan antípodas ópticas, se habla de mezclas racémicas. Las mezclas racémicas de los compuestos de la fórmula I también son objeto de la presente invención.
Los compuestos según la invención pueden utilizarse como agentes terapéuticos, agentes de diagnóstico y/o cosméticos o junto con uno o varios principios activos y/o excipientes diferentes de los compuestos de la invención en agentes terapéuticos, agentes de diagnóstico y/o cosméticos. Usualmente, los compuestos según la invención se utilizan en forma de formulaciones farmacéuticas, diagnósticas y/o cosméticas. Tales formulaciones y procedimientos para su preparación son conocidos por el especialista. Ejemplos de tales formulaciones son suspensiones, emulsiones, soluciones, liposomas, sales, pastas, polímeros biodegradables , nanopartículas , comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, comprimidos en film, cápsulas, pildoras, granulados, polvos, aerosoles, gotas o sprays que contienen al menos un compuesto según la invención. Los compuestos según la invención o las formulaciones que al menos contienen un compuesto según la invención pueden ser administrados en los seres humanos o en los animales, por ejemplo por vía local o sistémica y, en especial, por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, nasal, bucal y/o iontoforética. También es objeto de la invención el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables para producir preparados farmacéuticos, en especial por una ruta no química. En este caso pueden llevarse a una forma posológica apropiada junto con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido y/o semilíquido y, opcionalmente, en combinación con uno o varios principios activos más . Además son objeto de la invención los preparados farmacéuticos que contienen una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables . Estos preparados pueden utilizarse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como vehículos se tienen en cuenta las sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral) , parenteral, tópica o para una aplicación en forma de un spray para inhalación y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles , triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación oral sirven en especial los comprimidos, las pildoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los jugos o las gotas, para la aplicación rectal sirven los supositorios, para la aplicación parenteral sirven las soluciones, con preferencia las soluciones oleosas o acuosas, también las suspensiones, las emulsiones o los implantes, para la aplicación tópica sirven las pomadas, las cremas o los polvos. Los nuevos compuestos también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos pueden usarse por ejemplo para producir preparados inyectables. Los preparados indicados pueden estar esterilizados y/o pueden contener excipientes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/u otros ingredientes activos, por ejemplo una o varias vitaminas. Para la aplicación como sprays para inhalación pueden usarse sprays que contengan el principio activo ya sea disuelto o suspendido en un gas propelente o una mezcla de gases propelentes (por ejemplo C02 o fluoroclorocarburos) . En este caso, se usa convenientemente el ingrediente activo en forma micronizada, pudiendo estar presentes uno o varios solventes fisiológicamente tolerables adicionales, por ejemplo etanol . Las soluciones para inhalación pueden administrarse con la ayuda de inhaladores usuales . Por ello, también son objeto de la presente invención los procedimientos para producir preparados farmacéuticos que se caracterizan porque se lleva un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables y/o uno de sus solvatos junto con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido o semilxguido a una forma posológica apropiada. En este caso, los compuestos según la invención pueden administrarse, en general, de modo análogo a otros compuestos conocidos con un perfil de acción similar, con preferencia, en dosis de aproximadamente 0,05 a 500 mg, en especial de 0,5 a 100 mg por unidad de dosis. La dosis diaria varía, con preferencia, entre aproximadamente 0,01 y 2 g/kg de peso corporal . Pero la dosis especial para cada paciente depende de los más diversos factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto especial utilizado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la comida, el momento y la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos y la gravedad de la correspondiente enfermedad para la cual rige la terapia. La eficacia de los compuestos según la invención para el tratamiento de enfermedades de la vejiga, en especial de la vejiga irritable, puede ser comprobada por medio de métodos convencionales conocidos del estado de la técnica, por ejemplo con los modelos animales descritos a continuación, o de modo análogo . En Lipschitz et . al., J. P armacol. Exp. Ther. 1943; 79: 97-110, se describe un modelo para medir la influencia sobre la eliminación de la orina. La sustancia que debe investigarse se aplica en ratas a las que se les retiró la comida durante la noche, pero se les dejó libre acceso al agua. Se provoca una mayor eliminación de orina por medio de la inyección intraperitoneal simultánea de 100 ml/kg de solución fisiológica salina. Inmediatamente después de haber administrado la sustancia, se evacuó la vejiga urinaria haciendo un ligero masaje en el abdomen sobre la vejiga. Acto seguido se mantienen las ratas en jaulas metabólicas, en las cuales se recoge la orina durante un período de 6 horas . Los .compuestos según la invención aumentan preferentemente la eliminación de la orina en función de la dosis, pudiendo observarse, por ejemplo con una dosis de aproximadamente 100 mg/kg la eliminación de una cantidad de orina fuertemente incrementada, con preferencia, por lo menos una doble cantidad de orina. Análogamente puede ensayarse el efecto sobre la eliminación de orina en ratas normales (es decir, sin la inducción de una mayor eliminación de orina, véase más arriba) . También en este caso, los compuestos según la invención aumentan, con preferencia, la eliminación de orina en función de la dosis, pudiendo observarse ya en muchos casos con dosis bajas de los compuestos según la invención, por ejemplo con aproximadamente 30 mg/kg po, la eliminación de una mayor cantidad de orina, por ejemplo una cantidad de orina cinco veces mayor. El modelo animal clásico para la vejiga irritable se describe en Ghoniem et el., Neurourol . Urodyn. 1995; 14: 657-65. En monos hembras se induce una vejiga irritable mediante infusión directa de acetona en la vejiga. Los animales se mantienen en jaulas metabólicas diseñadas para el control continuo de la micción de los animales. Por medio de un uroflujómetro se miden frecuencia, volumen de evacuación y velocidad del flujo de la orina en forma continua. La comparación de la absorción de la urea antes y después de la infusión de acetona muestra que la absorción de la urea está drásticamente aumentada y que recién a las cuatro semanas vuelve, a alcanzar el valor basal previo a la infusión de acetona. Además, en la primera semana posterior a la infusión de acetona se observan fuertes modificaciones de la fisiología vesical: el rendimiento de la vejiga, medido en ml/cm, se reduce en casi un 35 %. También se modifica considerablemente el comportamiento de evacuación, aumentando mucho la frecuencia de las evacuaciones con el cuadro de un goteo frecuente y así con un volumen de evacuación reducido aproximadamente en un 70 %. La observación sistemática del comportamiento de los animales a lo largo de cuatro semanas da como patrón de comportamiento una menor frecuencia de actividades generales y especialmente sociales, mientras que los comportamientos estereotipados referidos a sí mismos como ser despiojarse, rascarse, acariciarse aumentan en forma considerable. Estas alteraciones en el comportamiento observadas en los monos son consistentes con el cuadro clínico de trastornos y dolores relevantes . Al administrar los compuestos según la invención en las dosis usuales y especialmente en las dosis descritas con anterioridad, como por ejemplo dosis de 3, 10, y 30 mg/kg, se puede observar preferentemente una normalización de la función de la vejiga dependiente de la dosis . Ejemplo 1 Síntesis de N- (3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-3-il) -4- (5-ciano-3-indol)butilamina (= EMD 76066) La síntesis del material de partida utilizado aquí se conoce en la bibliografía (Sci. Pharm. 201, 69(1), 11-20). Se disuelven 4 g (24 mmol) de benzo [b] [1, 4] dioxepin-3-ona y 5,2 g (24 mmol) de 3- (4-aminobutil) -??-5-indolcarbonitrilo en 270 mi de metanol y se calienta a reflujo durante 2 hs. Después de haber enfriado la preparación hasta 10° C, se agregan 1,4 g (36 mmol) de borhidruro de sodio en porciones y a la hora se calienta durante una hora a reflujo. La preparación se concentra hasta sequedad y se extrae en acetato de etilo . Después de lavar con agua y secar con sulfato de magnesio, se cromatografía el residuo con una mezcla 7:3 de acetato de etilo e isopropanol sobre una columna de gel de sílice. Se obtienen 1,86 g (16 %) de N- (3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-3-il) -4- (5-ciano-3-indol) butilamina. Punto de ebullición: 166-168° C CHN calculado: C: 65,39 H: 5,70 N: 8,80 CH experimental: C: 65,39 H: 5,82 N: 8,77 [M+H]+, (ESI-MS) : 362 Ejemplo 2 Síntesis " de 3- [4- (3 , -dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-3-il) -metilamino) -butil-indol-5-carbonitrilo (= EMD 87322) La síntesis del material de partida utilizado aquí se conoce de la bibliografía (J. Med. Chem. 1984, 27, 570) . a) A temperatura ambiente se mezcla lentamente una suspensión de 5,2 g (27 mmol) de 3 , 4-dihidro-2H-l , 5- benzodioxepin-2-il)metilamida con 22,5 mi (81 mmol) de RedAl®, lo cual aumenta la temperatura hasta 30° C. Se deja enfriar la solución resultante durante 2 horas a temperatura ambiente. Acto seguido se agregan 100 mi de agua gota a gota y se extrae tres veces con 30 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio y tras filtrar la sal, se concentra. El aceite resultante (4,3 g; 83 %) es tan limpio que puede hacerse reaccionar luego sin una purificación posterior. b) En 100 mi de acetonitrilo se disuelven 4,3 g (24 mmol) de 4- (3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-3-il)metilamina y la solución se calienta durante una hora a reflujo. Tras enfriar se agrega una solución de 5 g de 3- (4- clorobutil) -indol-5-carbonitrilo y se calienta durante otras 18 horas a reflujo (control por CCD) . Después de enfriar la solución de reacción, se concentra hasta obtener un residuo, se mezcla con 250 mi de agua y se extrae tres veces con 50 mi de éter dietílico. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se elimina el solvente en el evaporador rotativo y los 9,2 g de sustancia bruta resultantes se purifican sobre una columna de gel de sílice. La fracción de producto precipitó después de la evaporación a partir de acetato de etilo y pentano, y acto seguido se recristalizaron los cristales resultantes en éter diisopropílico y acetato de etilo. Se obtienen 0,3 g (4%) del producto como monohidrato . Punto de ebullición: 78° C [M+H]+, (ESI-MS) : 376 Análogamente a los ejemplos 1 y 2 se obtienen los compuestos : 3-{4-[7-metil-3, 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-3-ilamino] -butil}-indol-5-carbonitrilo (EMD 85350): [M+H]+,
(ESI-MS) : 376 3-{4- (6-metil-3 , 4-di idro-2H-l , 5-benzodioxepin-3-ilamino) -butil}-indol-5-carbonitrilo (EMD 87319); [M+H]+, (ESI-MS) : 376 3- [4- (6-metoxi-3 , -dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-3-ilamino)-butil]-indol-5-carbonitrilo (EMD 87326); [M+H]+,
(ESI-MS) : 392 Ejemplo 3 La eficacia de los compuestos según la fórmula I se comprueba con los .siguientes ensayos : La inhibición de la recaptación de serotonina se ensayó por medio de la inhibición de la captación sinaptosomal según Wong et al. (Neuropsychopharmacol . 8 (1993), 23- 33). Las propiedades de unión con el receptor 5HT1A se determinó con el ensayo de unión de 5-HT1A- (serotonina) (Matzen et al., J. Med. Chem. , 43 (2000), 1149-1157, en especial la página 1156 con remisión a Eur. J. Pharmacol.: 140 (1987) , 143-155) . Para determinar las propiedades de unión con el receptor
-HT4 se utilizó el ensayo según Grossman et al. (Grossman et al., Br. J. Pharmacol. 109, (1993), 618-24). En este caso se hallaron los siguientes valores:
n. r. = no realizado Los siguientes ejemplos se refieren a preparado farmacéuticos :
Ejemplo A: Frascos para inyectables Una solución de 100 g del ingrediente activo de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a un valor de pH 6,5 en 3 1 de agua bidestilada con ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se vierte en frascos para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra herméticamente en forma aséptica. Cada frasco para inyectables contiene 5 mg de ingrediente activo. Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g del ingrediente activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g del ingrediente activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 . 12 ¾0 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se vierte hasta 1 1 y se esteriliza por radiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. Ejemplo D: Pomada Se mezclan 500 mg del ingrediente activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Ejemplo E: Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg del ingrediente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera usual para formar comprimidos , de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de ingrediente activo. Ejemplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera usual con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas Se colocan 2 kg del ingrediente activo de la fórmula I de manera usual en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg del ingrediente activo. Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg del ingrediente activo de la fórmula I se filtra en forma estéril en 60 1 de agua bidestilada, se vierte en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra herméticamente bajo esterilidad. Cada ampolla contiene
mg del ingrediente activo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.