Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung dS- und t-6-Phenyl-5,6-dihydro- und -2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazolen mit mono- di- oder tri-substi.
tuiertem Phenylrest und deren pharmazeutisch unbedenkli chen Salze.
Es wurde nämlich gefunden, dass eine wirksame und sichere Bekämpfung von Peitschenwürmern in Warmblütern mit dQ- und & Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen erzielt werden kann.
EMI1.1
In der Formel bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder einet Cs-Clo-Alkylrest, C2-Cs-Alkenylrest, C5-C7-Cycloalkylrest, Hydroxyniederalkylrest, Niederalkynoyloxyniederalkylrest, Mederalkoxyniederalkylrest, Benzylrest, substituierten Benzylrest, Phenyläthylrest, substituierten Phenyläthylrest, Mono- oder Dinitrophenylrest, 2- oder 4-PyridyIrest, 2- oder 4-Pyrimidinylrest, 2-Thiazolylrest, Pyridylmethylrest, Furfurylrest oder Tetrahydrofurfurvirest, R5 ein Wasserstoffatom, ein C1-Cs-Alkylrest, ein C2-Cv-Alkenylrest, ein C3-C7-Cycloalkylrest, ein Ct-Cs-Halogenalkylrest, ein C1 Cs-Aminoalkylrest, ein Mononiederalkylaminoniederalkylrest, ein Diniederalkylaminoniederalkylrest,
ein Piperidinoniederalkylrest, ein Pyrrolidinoniederalkylrest, ein Morpholinoniederalkylrest, ein Niederalkoxyniederalkylrest, ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest, ein Pyridylrest, ein Thiazolylrest, ein Furylrest, ein Tetrahydrofurylrest, ein Naphthylrest, eine Ct-Cs-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylamino gruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Morpholinogruppe, Rs und R4 bedeuten Wasserstoffatome, Halogenatome oder Nitrogruppen, wobei substituiert Monohalogen-, Dihalogen-, Trihalogen-, Mononitro-, Dinitro-, Mononiederalkyl-, Diniederalkyl-, Triniederalkyl-, Mononiederalkoxy-, Diniederalkoxy- oder Triniederalkoxysubstitution bezeichnet und stellt eine Einfach- oder Doppelbindung dar.
Der Ausdruck Niederalkyl bezeichnet Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung können weiter wie folgt unterteilt werden: (1) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R1 und R5 wie oben definiert sind und Rs und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, (2) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R1 und R5 wie oben definiert sind, einer der Reste Rs und R4 ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet und entweder an das Kohlenstoffatom in Stellung 4 des Rings oder an das in Stellung 6 gebunden ist, und (3) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin beide Reste Rs und R4 Wasserstoffatome sind,
oder einer der Reste Rs und R4 ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe in Stellung 4 oder 6 des Rings ist und
EMI1.2
eine Formylamino-, Formyl-(C3-Clo)alkylamino-, Niederalkoxycarbonylamino-, Niederalkylaminocarbonylamino-, Benzoylamino- oder Niederalkanoylaminogruppe bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.3
in welcher R1, Rs, R4 und - -- die obigeBedeutunghaben, mit einer die Gruppe R enthaltenden Carbonsäure oder einem funktionellen Derivat derselben acyliert.
Vorzugsweise wird die genannte Carbonsäure in Form ihres Säurechlorids oder ihres Säureanhydrids oder eines gemischten Säureanhydrids eingesetzt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 20 bis 1200 C, gewöhnlich in einem Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Das bevorzugte Ausgangsprodukt ist das ti-(m-AminoL phenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1b]thiazol, kurz auch Tetramisol genannt. Das de-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol kann nach der in der US Patentschrift 3 463 786 beschriebenen Methode in das d- und t-Isomere aufgetrennt werden. Das e(-)-Isomere der meta Aminophenyl-verbindung ist fast zweimal so wirksam wie die dS-Verbindung und kann in der gleichen Weise als Ausgangsprodukt verwendet werden.
Die Ausgangsprodukte (II) können insbesondere durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
EMI1.4
in welcher R1, R3, R4 und -T- die obige Bedeutung haben und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe und X ein Anion bedeutet, mit (a) konzentrierter Schwefelsäure und Behandlung des so erzeugten Produkts mit einem Alkalihydroxid oder Ammoniumhydroxid oder (b) Thionylchlorid bei einer Temperatur von 40 bis 75 Grad C und Behandlung des Reaktionsprodukts mit Acetanhydrid bei 50 bis 140 Grad C, Entfernung von überschüssigem Acetanhydrid aus dem so erzeugten Produkt, Behandlung des Produkts mit starker Mineralsäure und anschliessende Behandlung der Säurelösung mit einem Alkalihydroxid oder Amrnoniumhydroxid unter Bildung des gewünschten Produkts hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen sind als wirksame Anthelmintica zur Behandlung von Helminthiasis bei Warmblütern vorteilhaft.
Im folgenden wird ausführlich die Herstellung der neuen Verbindungen und die Prüfung repräsentativer Verbindungen gegen Helminthen in Warmblütern beschrieben.
Werte für die akute orale Toxizität verschiedener oraler Einzeldosen der oben beschriebenen Verbindungen und mehrerer analoger Verbindungen für Mäuse werden nach üblichen Methoden erhalten und sind in der folgenden Tabelle I angegeben. Diese substituierten meta-Aminoanalogen von Te tramisol sind ihrer höheren anthelmintischen Aktivität entsprechend erheblich toxischer als Tetramisol. Alle Verbindungen, einschliesslich Tetramisol, haben jedoch einen ähnlichen chemotherapeutischen Index, d. h. ein Verhältnis LD50/ED5o von 10:1 bis 20:1. Alle Verbindungen werden inDosierungen, die zur vollständigen Entfernung von Würmern erforderlich sind, gut vertragen.
Tabelle 1
Orale Toxizität verschiedener Tetramisole für die Maus mg/kg | | | | | Phenylsubstituent m-NH-CO-C2H5 m-NH-CO-C3H7n m-NH-CO-CH(CH3)2 m-NH-CO-CH(CH3)2 m-NH-CO-C(CH3)3 Stereoisomer dl dl dl 1 dl Dosis, mg/kg Zahl der toten Tiere/Gesamtzahl
200 5/6
160
150
120 6/6
100 6/6 5/5 8/8 2/6
80 5/5 4/5 5/6
60 4/6 4/5
50 2/8 0/6
40 4/5 3/5 1/6 LDso ca. < 40 40 ¯60 50 100 EDso ca. 2 2 3 1 3 LD50/ED50 ca. 20 20 20 50 33 Phenyl- IH 1 H 1 1 substituent m-NH-CO-C(CH3)2 m-NH-CO-CH(C2H5)2 m-NH-CO- m-NH-CO-OCH3 m-NH-CO-OCH3 m-NH-CH(CH3)2 Stereoisomer 1 dl dl dl 1 dl Dosis, mg/kg Zahl der toten Tiere/Gesamtzahl
200 6/6 5,5 5,5
160 3/6
150 3/5 1/5
120 0/6 5/6
100 2/6 0/5 0/5 5/6
80 0/6 4/6 4/6
60 3/6 3/6
50 0/6 0/5 0/5
40 0/6 2/6 LD50 ca. 100 160 60 150 ¯150 ¯40 EDso ca.
1 75 1 15 75 5 LD50/ED50 ca. 100 21 60 10 20 8
EMI2.1
Dosis, mg/kg Zahl der toten Tiere/Gesamtzahl
R1 = H R4 = NO2 R1 = H R4 = Br R1 = COCH3 R4 = Br
240 6/6
120 2/6
80 6/6
60 0/6
40 2/6
20 0/6 LD50 ca. 120 40 > 100 ED50 ca. 2 5 30 LD50/ED50 ca. 60 8
Nach der folgenden Methode werden die ungefähren EDso-Werte bei oraler Einzeldosis gegen N. dubius in Mäusen für Tetramisol und analoge Verbindungen mit verschiedenen Substituenten an ihrem Phenylring bestimmt.
Weibliche Albinomäuse werden mit jeweils etwa 20 infektiösen Larven von Nematospiroides dubius infiziert. Diese Nematodenart ist ein repräsentatives Beispiel für die wirtschaftlich bedeutsamen Trichostrongylidwürmer von Wiederkäuern und anderen Wirtstieren und für Nematoden im allgemeinen. 22 Tage nach der Infizierung werden an Gruppen aus vier willkürlich ausgewählten Mäusen, die ausgewachsene Exemplare von N. dubius enthalten, orale Einzeldosen von Lösungen oder Suspensionen von Testverbindungen in 0,4 ml Wasser pro 20 g Maus verabreicht. 26 oder 27 Tage nach der Infizierung werden behandelte Mäuse und in jedem Test 4 willkürlich gewählte Gruppen von unbehandelten Mäusen abgetötet. Die Zahl von Würmern im Dünndarm jeder Maus wird durch mikroskopische Untersuchung ermittelt.
Für jede behandelte Gruppe und für die unbehandelten Kontrolltiere werden durchschnittliche Wurmzahlen berechnet, und die Wirksamkeit in Prozent wird nach der nachstehend angegebenen üblichen Formel bestimmt: mittlere Würmerzahl in Kontrolltieren mittlere Würmerzahl in behandelten Tieren mittlere Würmerzahl in Kontrolltieren x 100.
Die Ergebnisse zeigt Tabelle II. Die überraschend hohe Aktivität von dl-meta-Aminotetrasol ist seiner Lävokomponente zuzuschreiben. Die Aktivität gegenüber Tetramisol wird nicht nur durch die Aminogruppe, sondern auch durch verschiedene substituierte Aminogruppen in der meta-Stellung erhöht. Identische Substituenten in der para- oder ortho-Stellung sind ebenso wie andere Arten von Substituenten in der meta-Stellung weniger aktiv als Tetramisol. Besonders bemerkenswert ist die quantitativ höhere Aktivität im Vergleich zu den meta-Nitroanalogen.
Tabelle II OraleWirksamkeit verschiedenerTetramisole gegen N. dubius
EMI3.1
Stereo- <SEP> Salz <SEP> Substituent <SEP> ungefähre <SEP> EDso <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> als <SEP> Base
<tb> isomer <SEP> am <SEP> Phenylrest <SEP> meta <SEP> para <SEP> ortho
<tb> <SEP> dl <SEP> HCl <SEP> NH-CO-C2Hs <SEP> 2
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-C3H7n <SEP> 2 <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HCI <SEP> NH-CO-CH(CHs)2 <SEP> 3 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> HCl <SEP> NH-CO-CH(CH3)2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> Base <SEP> NH-CO-CH(CHs)2 <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-C(CHs)3 <SEP> 3 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-C(CH3)3 <SEP> 1 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> Base <SEP> NH-CO-C(CH3)3* <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HCl <SEP> NH-CO-CH-(C2H5)2 <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-OO
<SEP> 1 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-OCH3 <SEP> 15 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> HCI <SEP> NH-CO-OCH3 <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HOl <SEP> NH-CH(CH3)2 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> > bezeichnet Inaktivität bei der angegebenen Dosis * Diese Verbindung ist ein 5,6-Dihydroimidazothiazol; alle anderen sind 2,3,5,6-Tetrahydroverbindungen
EMI3.2
Stereo- Salz R1 R4 ED5o isomer dl HC1 H NO2 2 dl HC1 H Br 5 dl HC1 -COCH3 Br 30
Mit reifen ausgewachsenen Peitschenwürmern Trichuris vulpis infizierte Hunde werden mit verschiedenen Einzel- oder Doppeldosen von unsubstituierten oder substituierten Tetramisolanalogen auf oralem oder subkutanem Wege behandelt.
Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle III. Peitschenwürmer, die im Kot abgehen, werden mehrere Tage lang gesammelt, und die noch vorhandenen Peitschenwürmer werden bei der Nekropsie ermittelt. Die Wirksamkeit in Prozent wird in diesen kritischen Tests ermittelt. Die meta-Aminoanalogen weisen eine überraschend höhere Aktivität als unsubstituiertes Tetramisol bei oralen oder subkutanen Dosen auf, die für die Hunde nicht toxisch sind. Trichuris ist eine Nematodenart, die einer Bekämpfung mit den meisten bekannten Aa thelmintica in gut verträglichen Dosen widersteht. Taxonomisch nahestehende Nematoden, zum Beispiel Trichinella und Capillaria, sind ebenfalls gegen die meisten Anthelmintica unempfindlich.
Tabelle III
Comparative orale oder subcutane (SC) Aktivität gegen reife Exemplare von Trichuris vulpis in Hunden maximale meta- nichtletale
Substituent Dosis für Hunde o/o Wirksamkeit oral /o Wirksamkeit SC Stereo- am mg/kg bei mg/kg bei mg/kg isomer Phenylrest Oral SC 5 2,5 1,25 20 15 10 5 2,5 1,25 dl H > 20 25 ( > 10mg - - 2 (3) - - kg)a
1 H 30 - 100 (2)x 43 (2)x 50 (7) 8 (2) dl NH2 7,5 5 98 99 (2) - 100(3)s 92 (2)
1 NH2 10 4 100 100 (2) 94 (3) 100 (2) 72 (4) dl NH-HCO 7,5 > 5 100 83 (2) 21
1 NH-HCO > 2,5 100 (2) 46 (4)b dl NH-CH3 > 10 30 100 94 29 andere Werte in ( ) geben Zahl der Hunde an,
wenn sie mehr als 1 beträgt. o/o Wirksamkeit bezieht sich auf sämtliche (abgegangenen und vorhandenen) Würmer in allen Hunden bei der jeweils angegebenen; Dosis > bedeutet inaktiv bei der angegebenen Dosis b mittlere Dosis 1,5 (1,25-1,75) x gesamte Dosis zweimal am Tag verabreicht Y bei zwei Hunden eine einzige Dosis, sonst gesamte Dosis zweimal am Tag
Herstellung der Ausgangsprodukte a) Herstellung von 6-(m-Isopropylaminophenyl) -2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol
5,0 g (0,023 Mol) der freien Base von 2,3,5,6-Tetrahydro 6-(m-aminophenyl)imidazo[2,1-b]thiazoldihydrochlorid(m- Aminotetramisol werden in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 20 ml wässriger 1 n Natriumacetatlösung gelöst.
Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure (2 ml) auf 6 bis 7 (schwach sauer) eingestellt und dann wird die Lösung zu 8,5 g (0,050 Mol, 1 Mol tZberschuss) 2-Jodpropan gegeben. Die Mischung wird 48 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen werden das überschüssige 2-Jod-propan und Methanol auf einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wird dann zwischen 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser verteilt. Unter Rühren und Kühlen wird das System durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH 10). Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 75 ml Chloroform gewaschen. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wird verdampft, wodurch eine weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt 47 bis 51 Grad C erhalten wird.
Das isopropylierte Produkt wird dann in 150 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton versetzt. Aus der Lösung scheidet sich das Hydrochloridsalz als Acetonsolvat aus und wird abfiltriert. Es werden 2,2 g (0,056 Mol, 25 o/o Ausbeute) einer weissen Festsubstanz vom Schmelzpunkt 80 bis 170 Grad C erhalten; ber. C 42,83; H 5,40; N 10,71; S 8,17; Cl 18,07; gef.: C 43,78; 43,89; H 5,55; 5,79; N 10,85; S 8,47; Cm18,29 b) Hersteilung von 6-[mwAsopropylmethamino)phenyl]- 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol
Die genannte Verbindung wird nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Abschnitt a) durch Alkylieren von Methyl-m-aminotetramisol mit 2-Jodpropan in einer Wasser Methanol-Lösung hergestellt.
Das Produkt, das sehr hydroscopisch ist, hat ein Infrarot- und NMR-Spektrum, die mit der zugeschriebenen Struktur übereinstimmen.
c) Herstellung von 1 (-)-6-(5-Amino-2-nitrophenyl)-2,3, 5,6-tetrahydroimidazo[2,3-b]thiazol-hydrochlorid, Aceton
Solvat
4,3 g (0,014 Mol) des Nitratsalzes von 1()-N-Acetyl-m- aminotetramisol werden in einem Aceton-Trockeneis-Bad gekühlt und dann mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Salz löst sich in der Schwefelsäure und die Lösung wird 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Mischung auf 200 g Eis gegossen und mit 300 ml Chloroform versetzt. Unter Kühlen in einem Aceton-Trokkeneis-Bad wird die Säure mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert und der pH-Wert auf etwa 10 eingestellt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit weiteren 150 ml Chloroform gewaschen.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingedampft, wodurch 3,3 g einer gelben Festsubstanz erhalten werden. Die gelbe Festsubstanz wird anschliessend in 50 ml 6 n Salzsäure 3 Stunden lang auf einem Dampfbad erwärmt, um die Acetylgruppe zu hydrolysieren. Nach Abkühlen werden 200 ml Chloroform zugesetzt und die Säure wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der pH-Wert wird auf 10 eingestellt und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit weiteren 100 ml Chloroform gewaschen.
Dann werden die Chloroformextrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch 1,5 g eines gelben Feststoffs erhalten werden. Die Nitroverbindung wird aus Chloroform umkristallisiert und getrocknet. Schmelzpunkt 228 bis 229 Grad C (Zersetzung).
Die freie Base wird durch Auflösen in Aceton und Versetzen mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Hydrochloridsalz fällt aus und wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt 140 bis 210 Grad C. Das Salz lässt sich nicht leicht umkristallisieren.
Analyse ber.: C 46,74; H 5,21; N 15,58; S8,92 C19,86; gef.: C 45,20; H 4,99; N 15,68; S9,08; Cl 11,79.
d) Herstellung von dl-6-(3-Amino4-bromphenyl) - 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1 -bjthiazol-hydrochlorid
Durch Nitrierung von 4-Bromtetramisol(6-(4-Bromphe nyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol), Isolierung des nitrierten Produkts als freie Base und Ansäuern mit Chlor wasserstoff wird die oben genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 227 bis 229 Grad C erhalten.
Analyse ber.: C 36,23; H 3,04; N 11,53; S8,79; Br 21,92; gef.: C 35,97; H 2,96; N 11,40; S8,52; Br 22,09.
Durch Reduktion dieser Nitroverbindung wird die entsprechende Aminoverbindung 6-(3-Amino-4-bromphenyl) 53,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol als freie Base vom Schmelzpunkt 129 bis 130 Grad C erhalten.
e) Herstellung von dl-6-(5-Amino-2-bromphenyl) 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1-b]thiazol-dihydrochlorid
3,3 g (0,015 Mol) dl-m-Aminotetramisol werden mit 40 ml konzentrierter Schwefelsäure sowie mit 2,5 g Silbersulfat versetzt. Die Mischung wird auf dem Dampfbad erwärmt, damit sich die Feststoffe lösen. Dann wird die warme Lösung langsam mit 2,7 g (0,017 Mol) Brom versetzt, wobei sich sofort ein weisser Niederschlag bildet. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf etwa 100 g Eis gegossen. Der Silberbromidniederschlag wird abfiltriert, die Schwefelsäurelösung wird in einem Eisbad gekühlt, 150 ml Chloroform werden zugesetzt, und dann wird die saure Lösung vorsichtig mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert.
Der pH-Wert wird auf etwa 10 erhöht, die Chloroformschicht wird abgetrennt und die Wasserschicht wird zweimal mit 75 ml Chloroform gewaschen. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch ein schwach gefärbter weisser Feststoff erhalten wird, der aus Chloroform umkristallisiert wird. Das bromierte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 153 bis 156 Grad C. Das Hydrochloridsalz wird durch Auflösen der freien Base in Aceton und Einleiten von Chlorwasserstoffgas hergestellt. Das weisse Salz fällt aus und wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 2,6 g (47 0/0 Ausbeute) erhalten. Das Salz wird aus Äthanol umkristallisiert und getrocknet.
Schmelzpunkt 170 bis 210 Grad C (Zersetzung); berechnet: C 35,60 H 4,02; N 11,32; S8,64; gefunden: C 36,94; H 4,02; N 10,75; S8,17.
f) Herstellung von 1 (-)-6-(5-Amino-2-bromphenyl) - 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol
Nach der Arbeitsweise von Abschnitt e) wird unter Verwendung von 1 (-)-m-Aminotetramisol anstelle von dl-m Aminotetramisol das oben genannte Produkt vom Schmelz- punkt 175 bis 177 Grad C erhalten.
Analyse ber. C 44,30; H 4,06; N 14,04; S 10,75; Br 26,80; gef.: C 44,10; H 4,02; N 13,96; S10,75; Br 26,58.
Nach der Arbeitsweise von Abschnitt a), die als allgemeine Methode zur Alkylierung von 6-(meta-Aminophenyl)- 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]-thiazol und 6-(m-Amino phenyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol geeignet ist, werden weitere 6-(Alkylaminophenyl)-5,6-dihydro- und -2,3,5,6 tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazole hergestellt. Die verwendeten Alkylierungsmittel und die erhaltenen Produkte sind nachstehend angegeben.
Alkilierungsmittel Produkt
EMI5.1
EMI5.2
Smp. 99,5-1010 C (freie Base)
EMI5.3
Smp. 1141160 C (n 1-6) (freie Base)
EMI5.4
n= 1-5 (X ist Halogen)
Beispiel 1
Herstellung von N-Isopropyl-3'-(2,3,5,6-tetrahydro- imidazo-[2, 1-b]thiazol-6-yl)formanilid-dihydrochlorid
4,0 g (0,015 Mol) des in Abschnitt a) beschriebenen 3'-N Isopropyl-m-aminotetramisolderivats werden mit 25 ml Formylacetanhydrid versetzt. Die Mischung wird über Nacht (14 Stunden) auf einem Dampfbad erwärmt. Dann wird das überschüssige Anhydrid unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 50 ml Chloroform aufgenommen.
Die Chloroformlösung wird dreimal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Waschlösungen werden vereinigt und mit 100 ml Chloroform versetzt. Die Mischung wird mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH 10) und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml weiterem Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 2,6 g eines dicken Öls erhalten werden. Das formylierte Produkt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Chloroform und 10 o/o Methanol/ CHCL als Eluiermittel) gereinigt. Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der freien Base in Chloroform und Einleiten von Chlorwasserstoffgas hergestellt. Das Salz fällt nicht aus, und deshalb wird es durch Entfernung des Chloroforms unter vermindertem Druck isoliert.
Die kristalline weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt 55 bis 70 Grad C erweist sich als sehr hygroskopisch; ber.: C 47,37; H 6,10; N 11,04; S8,43; Cd 18,64; gef.: C 47,76; H 5,98; N 10,68; S8,14; C117,32.
Beispiel 2
Herstellung von 3'-(2,3,5,6-Tetrahydroimidazo[2, l-b]- thiazol-6-yl)-isobutyranilid-hydrochlorid
2,2 g (0,010 Mol) meta-Aminotetramisol werden in einer Mischung aus 15 ml Methanol und 15 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit wässriger Salzsäurelösung auf etwa pH 6 eingestellt. Dann wird die Lösung mit 3,2 g (0,020 Mol) Iso- buttersäureanhydrid versetzt. Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Reaktionsmischung zu einer Mischung aus 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser gegeben und anschliessend wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH 10). Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 75 ml frischem Methylenchlorid gewaschen.
Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid wird verdampft, wobei eine klebrige feste Substanz zurückbleibt. Die freie Base des Produkts wird aus einer Chloroform-Äthyläthermischung umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1,6 g (55 /o). Das Hydrochloridsalz wird durch Auflösen der freien Base in Methanol und Einleiten von überschüssigem Chlorwasserstoffgas hergestellt. Nach Entfernen des Methanols auf einen Rotationsverdampfer wird ein glasartiger weisser Feststoff vom Schmelzpunkt 125 bis 140 Grad C erhalten; ber.: C 52,39; H 6,45; N 12,22; S 9,32; Cd 10,31; gef.: C 52,40; H 6,25; N 12,32; S 9,46; Cd 10,57.
Beispiele 3 bis 9
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und 2 werden durch Umsetzung von meta-Aminotetramisol mit dem betreffenden Säurechlorid oder -anhydrid Verbindungen der folgenden Struktur erhalten.
EMI6.1
-NR1R2 X Schmelzpunkt Schmelzpunkt Analyse Analyse freie Base ber. gef.
HN-CO-CH2CH3 D-L HCl 120-130 120-122 C 50,97 C 51,02
3 H20-Solvat H 6,11 H 6,02
N 12,74 N 12,96
S 9,72 S 9,68
Cl 10,75 Cl 10,98 HN-CO-CH2CH2CH3 D-L HCl 112-122 92,5-94,5 C 52,39 C 52,44
4 H20-Solvat H 6,45 H 6,37
N 12,22 N 12,36
S 9,32 S 9,21
Cl 10,31 Cl 10,41 NH-CO-CH(CHa)2 D-L HCl 110-130 118-120 - -
5 H2O-Solvat HN-CO-C(CH3)a D-L HCl 145-160 109-111 C 53,67 C 54,33
6 H2O-Selvat H 6,76 H 6,59
N 11,74 N 12,59
S 8,96 S 9,65 Cl - Cl - HN-CO-C(CHs)3 L(-) HCl 140-155 - - -
7 H2O-Solvat HN-CO-CH(CH2CH3)2 D-L <RTI
ID=6.20> HOl 120-135 65-73 C 54,89 C 54,82
8 H2O-Solvat H 7,05 H 7,03
N 11,30 N 11,21
S 8,62 S 8,68
Cl 9,53 Cl 9,59 HN-CO-CGHs D-L HCl 128-140 94-100 C 57,21 C 57,81 57,98
9 H20 Solvat H 5,33 H 5,03
N 11,12 N 10,92
S 8,49 S 8,05
Cl 9,38 Cl 9,30
Beispiele 10 bis 11
Herstellung von 3'-(5,6-Dihydroimidazo[2,3-b]thiazol-6 yl)-pivalanilid und 3'-(5,6-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol- 6-yl)-isobutyranilid
Eine Lösung von 2,0 g (0,007 Mol) 6-(m;Aminophenyl)- 5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol-dihydrochlorid in 50 ml 50prozentigem wässrigem Methanol wird unter Rühren bis zu pH 5 bis 6 mit wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt.
Dann wird Pivalinsäureanhydrid zugegeben und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions mischung wird mit Chloroform versetzt und der pH-Wert wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf 9 bis 10 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgeschlämmt und filtriert, wodurch 1,6 g Rohrprodukt erhalten werden. Umkristallisieren aus Äthylacetat liefert 0,75 g 3' (5,6-Dihydroimidazo-[2,1-b]thlazol-6-yDpivalanlid vom Schmelzpunkt 163 bis 165 Grad C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wird 3'(5,6-Dihydroimi azo[2, 1-bj-thiazol-6-yl)isobutyranilid vom Schmelzpunkt 175 bis 178 Grad C bei Verwendung von Isobuttersäureanhydrid anstelle von Pivalinsäureanhydrid erhalten.
Beispiel 12
Herstellung von dl-m-(2,3,5,6-Tetrahydroimidazo[2,1-b]- thiazol-6-yl) carbanilinsäuremethylester-hydrochlorid
2,6 g (0,009 Mol) dl-meta-Aminotetramisoldihydro chlorid werden mit 40 ml 1,0 m Natriumacetatpuffer versetzt. Die Lösung (pH = 4,6) wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit 3,0 g (0,032 Mol, 2 molarer Überschuss), Methylchlorformiat versetzt und 15 Minuten lang gerührt.
Nach weiteren 15 Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH 10).
Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels werden 1,4 g (56 /o Rohausbeute) Produkt als freie Base isoliert. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat hat die freie Base einen Schmelzpunkt von 135 bis 138 Grad C. Die freie Base wird durch Auflösen der umkristallisierten freien Base in Aceton und Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas durch die Lösung in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Das Hydrochloridsalz fällt aus und wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 245 bis 246 Grad C.
Analyse ber.: C 49,75; H 5,14; N 13,39; S10,22; Cl 11,30; gef.: C 49,72; H 5,30; N 13,10; S 9,93; Cl 11,02.
Beispiel 13
Herstellung von 1 (-)-m-(2,3,5,6-Tetrahydroimid- azo [2,1 -b]-thlazol-6-yl) -carbanilinsäuremethylester- hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 12 wird unter Verwendung von 1()-m-Aminotetramisol anstelle von dl-m Aminotetramisol die oben genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 239 bis 240 Grad C erhalten.
Analyse ber.: C 49,75; H 5,14; N 13,39; S10,22; Cl 11,30; gef.: C 49,65; H 5,21; N 13,20; S10,05; Cl 11,40.
Beispiele 14 bis 20
Allgemeine Methode für die Acylierung von 6-(m-Ami nophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1 -bjthiazel und 6 (m-Aminophenyl)-5,6-dihydroimidazo[2, 1 -b] thlazol zur Einführung der Amid- oder Carbamatfunktion.
Eine Lösung des Aminoderivats in einem wässrigen System wird mit wenigstens einem Moläquivalent eines Carbonsäurehalogenids oder -anhydrids oder Alkoxycarbamoylchlorids bei einem pH-Wert, der für die Amidbildung an der Aminogruppe geeignet ist, die Acylierung am Stickstoffatom in Stellung 7 im Imidazoring jedoch nicht begünstigt, behandelt. Nachdem das Anhydrid oder Chlorid reagiert hat, wird die Reaktionsmischung alkalisch gemacht, wodurch bevorzugt nur Acylgruppen in der Stellung 7 hydrolysiert werden, und nur die gewünschten Verbindungen finden sich in den Beispielen 2, 9, 10, 11, 12 und 13.
Nach diesen Arbeitsweisen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Ausgangsstoff Acylierungsmittel Produkt
Chlorid oder Anhydrid
EMI7.1
EMI7.2
n = 1 Smp. 120-1220 C (freie Base) n = 2 Smp. 92,594,5 C (freie Base) n = 3 Smp. 8O-820 C (freie Base)
EMI7.3
X = Cl, Y = Cl Smp. 150-1530 C (freie Base)
H, Cl Smp. 136-1400 C (freie Base)
H, CH3 Smp.
80-820 C (freie Base)
EMI7.4
(n = 1-5)
EMI7.5
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 17 <SEP> H <SEP> n <SEP> H <SEP> 1
<tb> <SEP> OlefinC- <SEP> R <SEP> = <SEP> C-NH
EMI7.6
(n = 1-6) (X und Y = H, Halogen, Niederalkyl)
EMI7.7
<tb> <SEP> O <SEP> OH
<tb> <SEP> II <SEP> II
<tb> 19 <SEP> Heterocyclus-C- <SEP> Heterocyclus-C-N Heterocyclus = Pyridyl, Thiazolyl, Furfuryl usw.
EMI7.8
<tb>
<SEP> 0 <SEP> OH
<tb> <SEP> 1 <SEP> II
<tb> 20 <SEP> Alkoxy-C- <SEP> Alkoxy-C-N=
<tb> <SEP> (C18)
<tb>
Beispiele 21=42
Nach den Arbeitsweisen, die in den vorhergehenden Beispielen beschrieben sind, wird eine Reihe von substituierten Verbindungen hergestellt, die nachstehend erläutert werden:
:
Tabelle
Ausgangsstoff und Endprodukt
EMI7.9
<tb> 21 <SEP> R1 <SEP> -COR5 <SEP> Rs <SEP> R4
<tb> <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> -CCH(CH3)2
<tb> 22 <SEP> H <SEP> O <SEP> -NO2 <SEP> (5) <SEP> H
<tb> <SEP> jl
<tb> <SEP> -CCH(CH3)2
<tb> 23 <SEP> 4-Pyridyl <SEP> -COCH3 <SEP> H <SEP> H
<tb> 24 <SEP> 2-Thiazolyl <SEP> -COCHs <SEP> H <SEP> H
<tb> 25 <SEP> H <SEP> CsH170CO- <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> 0
<tb> 26 <SEP> H <SEP> r <SEP> CNCH2C¯ <SEP> H <SEP> H
<tb>
EMI8.1
<tb> <SEP> R1 <SEP> -CORs <SEP> R8 <SEP> R4
<tb> <SEP> 0
<tb> 27 <SEP> (CHa)2CH- <SEP> (CHa)2CHC- <SEP> H <SEP> H
<tb> 28 <SEP> H <SEP> C2HsCO <SEP> C1(4) <SEP> H
<tb> 29 <SEP> CH3 <SEP> H2C=CH-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 30 <SEP> H <SEP> CH2CH2CH2CH-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> LCH2
<tb> 31 <SEP> H <SEP> ClCH2CH2CH2CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 32 <SEP> H <SEP> eCO <SEP> H <SEP> H
<tb>
33 <SEP> H <SEP> -CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 34 <SEP> H <SEP> CO <SEP> H <SEP> -NO2 <SEP> (6)
<tb> 35 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> N-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 35
<tb> 36 <SEP> H <SEP> C2H5NHCO- <SEP> H <SEP> H
<tb> 37 <SEP> H <SEP> (CHa)2NHCH2CO- <SEP> H <SEP> H
<tb> 38 <SEP> H <SEP> CHaCHCH2CO <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> OCH8
<tb> 39 <SEP> H <SEP> (CH3)2NHCO- <SEP> H <SEP> H
<tb> 40 <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> Smp. <SEP> 209212C <SEP> C
<tb> <SEP> (freie <SEP> Base)
<tb> <SEP> l
<tb> 41 <SEP> H <SEP> 170-CHi-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 42 <SEP> H <SEP> 1CH2-CO- <SEP> H <SEP> H
<tb>