CH620218A5

CH620218A5 -

Info

Publication number: CH620218A5
Application number: CH539477A
Authority: CH
Inventors: John E Thorpe
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-05-01
Filing date: 1977-04-29
Publication date: 1980-11-14
Also published as: DE2718976A1; FI771362A; NL7704662A; DD130149A5; IE45140B1; ATA305677A; AR215629A1; FI60712C; SE7703553L; US4112102A; NL162389B; JPS5713554B2; AT355572B; NL162389C; SE432423B; GB1516938A; PT66491B; IL51875A0; YU102377A; FR2349592A1

Description

La présente invention concerne un procédé pour la préparation imidazo-[2,1 -b]-thiazole (m-aminotétramisole) qui sont de nouveaux dérivés du 6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro- aptes à combattre les helminthes chez les mammifères.

Ces dérivés sont les formes dl-(racémique) et 1 de composés de formule :

CONH

1

N

1

Hai

(dans laquelle Hai désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode et le groupe — CONH est rattaché à la position 3 ou à la position 4 du noyau de pyridine) et leurs sels d'addition d'acides non toxiques.

Hai est de préférence le chlore, le brome ou l'iode.

Les exemples représentatifs de sels d'addition d'acides non toxiques comprennent les sels des acides chlorhydrique, brom-

(I)

hydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, acétique, lactique, oxalique et citrique. Les chlorhydrates constituent des sels préférés.

Les composés de formule (I) dans laquelle le groupe 65 —CONH est attaché en position 3 du noyau de pyridine sont préférés.

Les composés individuels préférés sont le 6-{m-(6-chloronicotinoylamino)phényl}-2,3,5,6-tétrahydro-

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imidazo-[2,l-b]-thiazole (forme dl ou 1) et les chlorhydrates correspondants.

Les formes 1 sont les formes les plus avantageuses des composés de l'invention.

Les composés de formule I sont préparés conformément à l'invention par réaction de la forme dl ou 1 du 6-(m-amino-phényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2, l-b]-thiazole (m-aminotétramisole) de formule :

(II)

avec un acide de formule :

Hai

4" CO OH

(III)

(dans laquelle le groupe — COOH est rattaché en position 3 ou 4 du noyau de pyridine) avec un dérivé fonctionnel acylant dudit acide, par exemple un halogénure d'acide, un ester activé ou un anhydride mixte du composé de formule (III).

Des halogénures d'acides préférés sont le chlorure et le bromure d'acide. On peut les préparer par des opérations classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec, respectivement, le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle.

L'ester activé préféré est l'ester de succinimide (ou succinimido-esters) de formule „

COON

(IV)

Hai dans laquelle le groupe — COO est rattaché à la position 3 ou à la position 4 du noyau de pyridine.

Cet ester peut aussi être préparé par des opérations classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le N-hydroxy-succinimide en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide. Un autre ester activé avantageux est le phtalimidoester.

Des anhydrides mixtes avantageux répondent à la formule:

0

il

O - C - R

(V)

Hai dans laquelle le groupe — C— est rattaché à la position 3 ou à la position 4 du noyau de pyridine et R est un groupe alkyle ou alkoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe tertiobutyle ou isobutoxy. On peut préparer ces anhydrides par des opérations classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le chlorure d'alcanoyle ou, respectivement, le chloroformiate d'alkyle correspondant, par exemple le chlorure de pivaloyle ou le chloroformiate d'isobutyle, en présence d'une base telle que la triéthylamine.

Le m-aminotétramisole dl-(racémique) ou 1 doit être utilisé comme matière première selon que l'on désire obtenir, respectivement, la forme dl ou la forme 1 du produit (I). Le dl-m-aminotétramisole peut être dédoublé en ses isomères d et 1 en 5 utilisant la méthode décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3673205 et N° 3463786. Toutefois, les formes 1 du produit (I) peuvent aussi être obtenues par dédoublement de la forme dl en ses antipodes dextrogyre et lévogyre. A cette fin, on peut suivre le mode opératoire décrit dans le brevet britannique io N° 1402689.

Bien que les composés de formule I puissent être préparés par réaction du composé (II) avec l'acide libre (III), il est très avantageux d'utiliser l'acide sous la forme de son chlorure d'acide ou de son anhydride mixte (V) dans laquelle R est un 15 groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone.

Lorsqu'on utilise la forme acide libre (II), on doit généralement conduire la réaction en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide.

Dans une opération représentative impliquant la réaction 20 d'un composé (II) avec un chlorure d'acide du composé (III), le composé (II) est dissous dans un solvant convenable tel qu'une solution aqueuse de méthanol, le pH est abaissé par exemple à 5 par addition d'acide chlorhydrique dilué, le mélange est refroidi et le chlorure d'acide est ajouté. Après agitation du mélange 25 réactionnel à la température ambiante pendant plusieurs heures, on peut le diluer avec un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène et élever le pH par exemple à 10 par addition d'une base telle que l'hydroxyde de sodium. La phase organique est ensuite séparée, lavée jusqu'à neutralité avec de l'eau et le pro-30 duit désiré peut se séparer par cristallisation au repos ou peut être isolé par évaporation à sec de la solution.

Dans une opération représentative impliquant la réaction du composé (II) avec un anhydride mixte du composé (III), le composé (II) peut être dissous dans un solvant convenable tel 35 qu'une solution aqueuse de méthanol, le pH est abaissé par exemple à 5, la solution est refroidie et l'anhydride mixte est ajouté à la solution refroidie. Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant plusieurs heures, un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène est 40 ajouté et le pH est élevé, par exemple à 10, par addition d'une base telle que la soude caustique. La phase organique est séparée et lavée avec de l'eau qui a été légèrement acidifiée (pH 6) par addition d'acide chlorhydrique dilué, par exemple.

Cela a pour effet d'extraire dans la phase aqueuse l'amine (II) 45 qui n'a pas réagi. Après séparation, la phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique (pH 1) pour extraire le produit dans une phase aqueuse, des impuretés restant dans la phase organique,

puis les liqueurs aqueuses de lavage sont rassemblées et so alcalinisées par exemple à un pH à 10 par addition, par exemple, de soude caustique. Du solvant frais, par exemple du chlorure de méthylène, est ensuite ajouté pour extraire le produit désiré dans la phase organique. Après séparation et déshydratation, le produit peut être obtenu par évaporation à sec de la 55 phase organique. Le cas échéant, le produit peut être recristallisé dans un solvant convenable tel que l'acétone.

Les sels non toxiques d'addition d'acides des composés de formule I peuvent être préparés à partir de la base libre correspondante, par des procédés classiques. Par exemple, les 60 chlorhydrates peuvent être préparés par mélange d'une solution de la base libre dans un solvant convenable tel que l'éthanol avec une solution de gaz chlorhydrique dans un solvant convenable, par exemple l'éthanol. Le chlorhydrate peut généralement être obtenu sous la forme d'un précipité par concen-65 tration de la solution résultante.

Les composés de formule I peuvent être administrés seuls,

mais on les administre en général en mélange avec un diluant ou véhicule non toxique choisi compte tenu de la voie désirée

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4

d'administration. Par exemple, on peut les administrer par voie orale à des animaux sous la forme de solutions aqueuses ou en mélange avec un aliment ou un supplément nutritionnel pour animaux. Dans le cas de l'administration parentérale, que l'on effectue de préférence par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire, le véhicule peut être un véhicule aqueux tel que l'eau ou une solution saline isotonique ou un véhicule non aqueux tel que le polyéthylèneglycol. L'administration parentérale d'une solution aqueuse est préférable et les solutions utilisées contiennent ordinairement 1 à 10% en poids du composé actif. Les composés sont également actifs lorsqu'on les administre par voie dermique, la substance active étant absorbée à travers la peau de l'animal.

Pour l'application en médecine humaine, les composés peuvent, là encore, être administrés par voie orale ou par voie parentérale, par exemple sous la forme d'un comprimé ou d'une capsule ou par injection. Les comprimés ou capsules ou les formulations injectables peuvent de nouveau contenir des diluants ou véhicules classiques en plus de l'ingrédient actif.

Des doses convenables en médecine humaine ou en médecine vétérinaire vont de 1 à 50 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel de l'animal.

Ainsi, par exemple, des comprimés ou capsules peuvent contenir 50 à 500 mg du composé actif.

Les composés de formule I sont particulièrement actifs contre des nématodes inféodés à l'estomac et aux voies intestinales des 5 ovins et des bovins.

L'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1 :

io A. Chlorure de 6-chloronicotinoyle

On traite 67 g d'acide 6-chloronicotinique avec 130 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2 h. Après évaporation à sec, on ajoute 60 ml d'éther de pétrole (Eb. 60-80° C) et on évapore de nouveau la 15 solution à sec. Le résidu obtenu est repris dans de l'éther de pétrole (Eb. 60-80°) et la solution est filtrée. Par évaporation partielle du filtrat suivie d'un refroidissement, on obtient le produit désiré, à savoir le chlorure de 6-chloronicotinoyle sous la forme d'un précipité blanc fondant à 45-47° (73 g). Le produit 20 a été caractérisé par spectroscopie infrarouge et il a été utilisé directement dans l'étape suivante, sans autre purification.

B. dl-6-{-m-(6-Chloronicotinoylamino)phényl}-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1-b]-thiazole

ßr COC1

Cl /\ N

Cl^^

On dissout 42 g de dl-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétra-hydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole (dl-m-aminotétramisole) en agitant dans du méthanol aqueux (mélange de 200 ml de méthanol et de 50 ml d'eau) et on ajuste le pH à 5 par addition d'acide chlorhydrique 2N. On refroidit ensuite la solution dans un mélange de glace et d'eau et on ajoute 67 g de chlorure de 6-chloronicotinoyle préparé comme décrit dans la partie A ci-dessus. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 16 h. On dilue ensuite le mélange avec environ 500 ml de chlorure de méthylène et on ajuste le pH à 10 par addition d'hydroxyde de sodium IN. On sépare la phase aqueuse, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité et on la laisse reposer, ce qui entraîne la cristallisation de 52,6 g du produit désiré, à savoir le dl-6-{-m-(6-chloronicotinoylamino)phényl}-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole fondant à 135-138° C. Par évaporation du filtrat, on obtient une seconde récolte de 6,8 g du produit.

Analyse pour C17H15CIN4OS ■ '/2H2O:

Calculé: C 55,51 H 4,35 N 15,24%

Trouvé: C 54,75 H 4,18 N 15,04%

C. Monochlorhydrate de dl-6-{m-(6-chloronicotinoyl-amino ) }-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[ 2,1-b]-thiazole

Le produit de la partie B (58,4 g) est partiellement dissous, en chauffant, dans 800 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 6 g de solution de gaz chlorhydrique dans 300 ml d'éthanol et on obtient une dissolution totale. Par évaporation du mélange à 45 un volume réduit, on obtient des cristaux qui contiennent

1 mol d'éthanol d'après l'analyse par résonance magnétique nucléaire (DMSOdô). Pour éliminer l'éthanol, on sèche les cristaux dans une étuve à vide à 90° pendant 3 j et on obtient le produit désiré, à savoir le monochlorhydrate de dl-6-{m-(6-chloro-50 nicotinoylamino)phényl}-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1-b]-thiazole (52,3 g) fondant à 230-235°.

Analyse pour Q7H15N4CIOS • HCl ■ V2H2O:

Calculé: C 50,50 H 3,96 N 13,86 Cl 8,79% 55 Trouvé: C 50,35 H 4,16 N 13,40 Cl 8,51%

Exemples 2 à 5:

Les dérivés dl-imidazo-[2,l-b]-thiazoliques suivants ont été préparés par des modes opératoires semblables à ceux de 60 l'exemple 1, en partant de l'acide halogénopyridinecarboxylique correspondant et de chlorure de thionyle:

( Tableau en tête de la page suivante )

Exemple 6:

65

A. Acide 6-bromonicotinique

On ajoute avec précautions 18 g de pentabromure de phosphore à 4,17 g d'acide 6-hydroxynicotinique et on chauffe le

5 620218

N° de Hai Position de Forme P.F. Analyse l'exemple fixation du isolée (°C) (valeurs théoriques groupe entre parenthèses) -CONH au noyau de pyridine C% H% N%

2

chloro position 4

base libre, '/4H20

188-189°

56,22 4,03 (56,19 4,27

15,05 14,43)

3

chloro position 4

monochlorhydrate,

'/2h2o

248-249°

50,90 4,09 (50,50 3,96

13,96 13,86)

4

fluoro position 3

base libre, 2h20

115-120°

53,85 4,33 13,88 (53,96 5,02 14,80) PM d'après le spectre de masse=342

5

fluoro position 4

base libre, 1h20

158-159°

56,49 4,28 (56,66 4,72

15,43 15,55)

mélange résultant en l'agitant pendant environ 15 mn à 70-80°

puis pendant 1 h à 120°. Pendant le chauffage, le liquide rouge foncé résultant se solidifie en une masse jaune. Après refroidissement, on ajoute la masse à de l'eau glacée et on sépare par filtration le précipité blanc d'acide 6-bromonicotinique résultant, on le lave à l'eau et on le fait recristalliser dans de l'éthanol aqueux (rendement 4 g; P.F. 190-195°). Le composé est utilisé directement dans l'étape suivante.

B. Anhydride mixte d'acide 6-bromonicotinique et d'acide pivalique

On agite 2,02 g d'acide 6-bromonicotinique (préparé comme indiqué dans la partie A ci-dessus) dans 50 ml d'éther anhydre contenant 1 g de triéthylamine. On dissout 1,2 g de chlorure de pivaloyle dans 10 ml d'éther anhydre et on ajoute la solution goutte à goutte en 15 mn à la solution de l'acide nicotinique 35 que l'on agite et que l'on maintient à 0°. La suspension blanche résultante est agitée à 0° pendant encore lA h puis à la température ambiante pendant l'A h. Le précipité de chlorhydrate de triéthylamine est séparé par filtration. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium puis avec 40 de l'eau, déshydraté sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporé à sec en donnant le produit désiré, à savoir l'anhydride mixte d'acide 6-bromonicotinique et d'acide pivalique sous la forme d'une substance solide blanche (2,8 g). L'anhydride a été caractérisé par la spectroscopie infrarouge et a été utilisé 45 directement dans l'étape suivante, sans autre purification.

C. dl-6-{-m-(6-bromonicotinoylamino)phényl}-2,.3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole

O

il c--c(ch3)3

n..

-h o II

•c-

Br

conh

Br

/<

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6

L'anhydride préparé dans la partie B (1,76 g) est ajouté à une solution de 880 mg de dl-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétra-hydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole dans une solution aqueuse froide (0-10°) de méthanol (16 ml de méthanol/4 ml d'eau), le pH de la solution méthanolique ayant été ajusté à 5 par addition d'acide chlorhydrique dilué avant l'addition de l'anhydride. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 24 h. On ajoute ensuite 50 ml de chlorure de méthylène et 5 ml d'eau et on ajuste le pH à 10 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau (pH 6) contenant de l'acide chlorhydrique dilué pour extraire dans la phase aqueuse l'amine qui n'a pas réagi, on la sépare et on la lave plusieurs fois avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique (pH 1) pour parfaire l'élimination des impuretés. Les phases aqueuses venant des lavages répétés à l'acide chlorhydrique de pH égal à 1 sont rassemblées, alcalinisées jusqu'à un pH égal àlO par addition d'hydroxyde de sodium 2N et extraites au chlorure de méthylène. Après sa séparation, la phase organique est déshydratée et le solvant est chassé par évaporation en laissant une substance solide blanche, à savoir le dl-6-{m-(6-bromonicotinoylamino)phényl}-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole qu'on fait recristalliser dans de 5 l'acétone.

On obtient 204 mg du produit fondant à 149-153° et dont le poids moléculaire d'après le spectre de masse est égal à 403.

Analyse pour CnHisN-iOSBr:

io Calculé: C 50,62 H 3,72 N 13,89%

Trouvé: C 50,96 H 4,30 N 12,81%

Exemples 7 à 9:

Les dérivés dl-imidazo-[2,l-b]-thiazoliques suivants sont 15 préparés par des opérations semblables à celles de la partie C de l'exemple 6, en partant du dl-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole et de l'anhydride de l'acide halogénopyridinecarboxylique correspondant avec l'acide pivalique:

n

4 CONH

Hai X N^

N° de

Hai

Position de

Forme

P.F.

Analyse l'exemple

fixation du isolée

(°C)

(valeurs théoriques

groupe

entre parenthèses)

-CONH au

noyau de

pyridine

C % H % N %

7

I

position 3

base libre

200-205

45,72 3,58 12,28

(45,33 3,73 12,44)

8

Br position 4

base libre

190-191

50,67 3,70 13,92

(50,62 3,72 13,90)

9 I position 4 base libre, 202-204 44,37 3,48 12,16

IH2O (43,58 3,63 11,96)

Exemple 10:

A. l-6-{m-(6-chloronicotinoylamino)phényl}-2,3,5,6-tètrahydro-imidazo-[2,1-bJ-thiazole

On dissout 3,0 g de 1-m-aminotétramisole dans un mélange de 40 ml de méthanol et de 10 ml d'eau et on ajuste le pH à 5 par addition d'acide chlorhydrique dilué. On agite le mélange résultant à 0° et on y ajoute ensuite 4,8 g de chlorure de 6-chloronicotinoyle. On agite le mélange à la température ambiante (25°) pendant environ 16 h, on le rend alcalin par addition d'hydroxyde de sodium 2N et on le divise. On extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On rassemble les phases organiques et on les lave jusqu'à neutralité avec de petites quantités d'acide chlorhydrique dilué. On évapore ensuite la solution organique à un volume plus faible jusqu'à ce que le produit désiré (3,9 g) cristallise. Le produit qui a été caractérisé par l'analyse chromatographique en couche mince a un Rf identique à celui du projet de l'exemple 1.

B. Chlorhydrate de l-6-{m-(6-chloronicotinoylammo)-50 phényl}-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[ 2,1-b]-thiazole

La base libre préparée dans la partie A (3,9 g) est partiellement dissoute dans de l'éthanol chaud et un léger excès de solution éthanolique de gaz chlorhydrique est ensuite ajouté pour former une solution totale qu'on évapore à sec. On ajoute ensuite de 55 l'éther et une petite quantité d'éthanol et on agite le mélange résultant pendant environ 16 h. Le chlorhydrate précipité est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché. Le rendement en produit fondant à 220-225° en se décomposant est de 4,3 g.

[ot]jgg= —110,6° (c = 0,5 g/100 ml de méthanol).

60

Analyse pour C17H15N4CIOS • HCl:

Calculé: C 51,65 H 4,05 N 14,18 Cl 8,99%

Trouvé: C 51,49 H 4,01 N 14,27 Cl 8,85%

r

Claims

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1. Procédé de préparation de la formule dl-(racémique) ou la forme 1 d'un composé de formule:

CÜNH-

Hal

I

dans laquelle Hai est un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et le groupe — CONH est rattaché en position 3 ou en position 4 du noyau de pyridine, ou de ses sels d'addition d'acides non toxiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir la forme dl-(racémique) ou 1 du m-aminotétramisole avec un acide de formule:

✓COOH

N

(I)

6. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'anhydride mixte répond à la formule:

(III)

Hai ^

dans laquelle Hai a la définition donnée ci-dessus et le groupe —COOH est rattaché dans la position 3 ou la position 4 du noyau de pyridine ou avec un dérivé fonctionnel acylant de cet acide puis, le cas échéant, on transforme le produit de formule (I) en un sel d'addition d'acide non toxique par réaction avec un acide convenable.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on obtient la forme dl du produit de formule I et qu'on le dédouble en ses formes d et 1 puis isole la forme 1 dudit produit.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que le dérivé fonctionnel est un halogénure d'acide,

un ester activé ou un anhydride mixte du composé de formule (III).

4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'halogénure d'acide est un chlorure d'acide ou un bromure d'acide.

5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'ester activé est le succinimidoester ou le phtalimido-ester du composé de formule (III).

0 II

R

(V)

Hai

40

dans laquelle Hai a la définition donnée ci-dessus, le groupe O

II

—C— est rattaché en position 3 ou en position 4 du noyau de pyridine et R est un groupe alkyle en Ci à Cô ou un groupe alkoxy en Ci à Cô.

7, Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que, dans le composé de formule (III) ou dans son dérivé fonctionnel, le groupe O

II

— C— est rattaché en position 3 du noyau de pyridine.

6. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que le dl- ou le l-6-{m-(6-chloronicotinoyl-amino)phényl}-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1 -b]-thiazole est préparé par réaction de dl ou de 1-m-amino-tétramisole avec l'acide 6-chloronicotinique ou avec son dérivé fonctionnel acylant.