FR2503713A1 - 2,3-di-substitue-5,6-dihydro-imidazo-(2,1-b) thiazoles, procede pour leur preparation et agents anti-inflammatoires les contenant - Google Patents

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Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE (CF DESSIN DANS BOPI) OU R, R ET R SONT SEMBLABLES OU DIFFERENTS ET REPRESENTENT UN GROUPE CHOISI ENTRE L'HYDROGENE, LE CHLORE ET LE BROME, UN GROUPE ALCOYLE INFERIEUR OU ALCOXY INFERIEUR, ET OU LORSQUE R EST UN ALCOYLE INFERIEUR, R ET R REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE, DE CHLORE OU DE BROME OU UN GROUPE ALCOXY INFERIEUR, OU UN GROUPE NAPHTYLE, OU UN DE SES SELS. CES COMPOSES SONT UTILES COMME ANTI-INFLAMMATOIRES.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'imidazothiazole,
leurs sels, leur préparation et un agent anti-inflammatoire qui les contient. Plus particulièrement,
l'invention concerne le 2,3-di-substitué-5,6-dihydro-imidazo-
[2,1-b]-thiazole, ses sels, leur préparation et un agent anti-
inflammatoire qui les contient.
On connatt Jusqu'ici le levamisol ayant un noyau imidazo-
thiazole de formule N comme agent anti-rhumatolde ou anti-tumoral. En outre, on connait le dérivé d'imidazo-[2,1-b]-thiazole de formule CH3
FN S COOC H3
[Tetrahedron, 3l (7), 725 - 731 (1975)] et le dérivé d'imidazo-
[2,1-b]-thiazole de formule o R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 est un méthyle, un groupe phényle, ou un groupe phényle substitué par un atome de chlore ou de brome ou un groupe nitro et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle [Australian J. Chem., 26 (2), 435 - 456 (1973)], comme agents ayant la même activité
pharmacologique que le levamizole.
On a également mentionné comme ayant une activité anti-
inflammatoire les dérivés de 5,6-dihydro-imidazo-[2,1-b]-thiazole de formule CH3 xR7 R8 o R7 et R8 représentent chacun de façon indépendante un atome d'hydrogène ou un groupe monofluorophényle, trifluoro- phényle ou triméthylphényle [brevet Japonais non soumis à l'inspection publique ne 52-106893, brevet américain no 4 224 334]. Cependant la dose efficace de ces dérivés par administration perorale pour l'oedème à la carraghénine est
de 200 mg/kg, ce qui témoigne d'une activité anti-inflamma-
toire extrêmement faible.
On a trouvé que les dérivés d'imidazo-[2,1-b]-thiazole ayant des substituants spécifiques présentent une faible toxicité par rapport au levamisol, ont une activité contre
l'oedème à la carraghénine, et sont utiles comme agents anti-
inflammatoires et immuno-modulateurs.
L'invention a pour objet de fournir le 2,3-di-substitué -
,6-dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole de formule CH3
CN CON HR
o R représente Ri
IFK-R2
R3
o R1, R2 et R3 sont semblables ou différents et représen-
tent un groupe choisi entre l'hydrogène, le chlore et le brome, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur,
et o, lorsque R1 est un alcoyle inférieur, R2 et R3 repré-
sentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un
groupe alcoxy inférieur ou naphtyle, ou un de ses sels.
L'invention a également pour objet de fournir un agent
anti-inflammatoire composé du 2,3-di-substitué-5,6-dihydro-
imidazo[2,1-b]-thiazole ou de ses sels.
L'invention a encore pour objet de fournir un procédé
de préparation des nouveaux dérivés d'imidazo-[2,1-b]-
thiazole. Comme exemple de sels on peut citer le chlorhydrate, le sulfate, le carbonate, le nitrate, le bromure, le phosphate, le sulfonate, l'acétate, l'oxalate, le tartrate, le citrate, le malate, le glutamate, l'aspartate ou un autre sel
d'aicde organique connu.
Le Tableau 1 donne des exemples des nouveaux dérivés
d'imidazo[1,1-b]-thiazole et de leurs sels.
É503713
Tableau 1
CH3
LNóS CONHR
Composé R P-) Propriétés
N. R I)
blancs
2 Q HC 252-256
ce
3 2 1 22-213
c.i
_, . . .....,........DTD: Ci
4 -) *HC 2 651 -2 6 4
9 C H 3 > 2' 4-25 cristaux primaiude s 0 blancs -Q-ci26 1 -26^3
... _.. .. - ...DTD: 6 - CC *HCú 273--27
__
7 21 7 --2 19
.a. __ __. __ 9 ___ > 5 cristaux prismatiques Cú _ bCH3 >250 blancs '.HCú 2u Composé N o. R Pr (Oc) Propriétés C2H5 cristaux prismatiques blancs II -t 2 3 9 -2 4 9 HCú Ci
12 *HCI. >250
CH3
13 > 2 5 0
fi"HU
14 -OC2H5 2 4 6 2 5 0,'
CL. -CI C.&
C >2 5 0
-HC. 16 Br >2 5 0 HCristaux blancs en
______ __,CL ___, cailles.
CL
17 -Cú >250
HiC.e. cristaux prismatiques À H CJbgn_ .. blar,-s ci 18 > 2 5 0 cristaux prismatiques
_____CLt * H CL. jaunatres pales.
CQ
19 C > 2 5 0
CI H C. f,, CL Ci > 2 5 0 cristaux poudreux _.__. _b___ Clancs CH32 j
21. . 2 5 4 -2 5 6 -
HC,. C?,L i5O37 13 Composeé No. R Pf (Oc) Propriétés CH30 22 * a HCi> 2 5 0cristaux poudreux 22 ' HCi > 25 0 blancs
_ _ _ _ _ _ _ _ _C L _ _ _ _ _ _ _ _ _
23. HC >250
24 -O-CH3 >25 0
CI
CH3 240-242
C2H5 cristaux prismatiquea 26 1 I 7 8 8-180 blancs CLú cristaux poudreux 27 i 8 4-187 blancs CH3 criataux poudreux 28 -eCI 234 -235 Jaunâtres piles cristaux poudreux 29 - 0C2H5 220 -2 25 blancs cf, cristaux poudreux jaunâtres pâles
Cú > 2 5 0
Composé No. R Pf. (C) Propriétés NO. 3A S r > 2 5 0. cristaux poudreux 31 B r > 2 5 0. blancs CLt cristaux poudreux 32 r,2 30 jaunâtres pâles
32 _ C ú 23 0
._-.!..,, -
CLcristaux poudreux blancs
33 >250
_ _ _ _. L __ _ _ _. _ _ _ __-_
CL ci
34 -9C 24 9-251,
CI Ct
C Y, 2 2 8-220
Ci CH30
36 CH 2 5 4 -25 6
Ce CH30
37 > 2 5 0
..... , ,.... -..DTD: 38 122 -12 9
À,L...,
Un procédé de préparation de 2,3-di-substitué-5,6-
dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole ou d'un de ses sels de l'invention consiste à faire réagir un amide de formule 0 CI Il I
CH3-C-CHCONH-R (TT)
o R a les mêmes significations que ci-dessus, dans un rapport équimolaire, avec de la N,N'-éthylène-thiourée de formule
CH2-NH
I C=S
CH2-NH
pour obtenir un composé de formule CH3 CNe S CONH-R
o R a les mêaes significations que ci-dessus.
On trouvera ci-dessous un schéma réactionnel illustrant
la réaction qui précède.
0 Ci Il I CH2-NH CH3-C-CHCONHR +1 c=S
CH2-NH
CH3 N -H20
CN SCONHR
HCú (I')
Comme exemples de solvant utilisé dans la réaction ci-
dessus on peut citer le benzène, le toluène, le xylène, l'a-
cétone, la méthyléthylcétone, le diméthylformamide, le
diméthylacétamide, le diméthylasulfoxyde, l'acétonitrile, l'é-
ther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'eau.
La température de la réaction se situe entre -50C et C, de préférence entre 20 et 80 C. La durée de la réaction varie de 1 à 6 heures et le présent composé peut être obtenu
avec un rendement et une pureté plus élevés dans ces condi-
tions. On peut préparer la base libre du composé (I) en traitant le chlorhydrate du composé (I) avec une base, par exemple une base inorganique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium, ou une base organique comme la pyridine ou la triéthylamine. On peut préparer l'autre type de sel du composé (I) en traitant le chlorhydrate dessus ou la base libre avec le sel correspondant comme de l'acide sulfurique, l'acide carbonique, l'acide nitrique,
l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfoni-
que, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide glutamique ou
l'acide aspartique.
On peut préparer le produit de départ du procédé de l'invention de formule O Ci Il I
CH3-C - CHCONHR
par le schéma réactionnel suivant [Chem. Abstracts, 19, 43
(1935), ibid., 74, 42102t (1970)].
O0 0O Ci
CH3C-CH2CONHR + SO 2C2 - CH3C-CHCONHR
Les propriétés pharmacologiques du composé (I) sont
précisées comme suit.
(1) Action contre l'oedème à la carraghénine:
(Procédé expérimental).
On administre à des rats Wister, mâles, âgés de 5 à 6 semaines que l'on a fait Jeûner, à raison de 5 animaux par groupe, par voie sous-cutanée dans la plante de la patte arrière, de la lambda-carraghénine à 1% (0,05 ml),
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k 1 1 et on mesure l'accroissement de volume de la patte à intervalles réguliers. On met le composé en suspension dans
de la CMC à 0,3% et on administre oralement 1 h avant l'inJec-
tion de la carraghénine. On administre la CMC à 0,3% seule à titre de témoin. On détermine la dose efficace minimum selon la quantité minimum administrée donnant une inhibition
significative de l'oedème 3 h après injection de la carraghé-
nine. (Résultat des expériences) Le composé (I) de l'invention présente une toxicité aiguë sur les souris, lorsqu'il est administré par voie orale, de 10 à 40 fois inférieure à celle du levamisol ainsi
qu'une forte activité contre;l'oedème à la carraghénine.
Le composé (I) présente également une forte action de suppres-
sion des inflammations chroniques comme l'arthrite à adjuvant omposé Dose efficace minimum Composé Dose efficace minimum
No. mg/kg, p.o. No. mg/kg, p.o.
1 100 14 50
2 50 15 <25
4 <25 16 50
50 19 100
6 <25 21 100
7 100 22 100
50 30 <25
il 50 32 50
13 50
2513 713
chez le rat par administration perorale, et une forte action analgésique dosée par le procédé d'extension à l'acide acétique chez les souris par administration perorale, et cependant provoque des lésions extrêmement faibles sur la muqueuse gastrique. En général, les immuno-suppresseurs comme
le levamisol, les agents anti-inflammatoires non stérot-
diques basiques, les agents anti-inflammatoires stéroIdiques,
l'azathioprine et le cyclophosphamide, et les agents anti-
rhumatoldes spécifiques comme la D-pénicillamine et le thiomalate de sodium doré n'inhibent pas la dénaturation à la chaleur de la sérumalbumine de boeuf ou plutôt stimulent la dénaturation à la chaleur de la protéine. Cependant, le composé (I) de l'invention, ayant une nature basique, de même que les agents anti-inflammatoires non stéroIdiques acides, supprime la dénaturation à la chaleur de la sérumalbumine
de boeuf.
Le composé (I) a également une activité de suppression de la réaction du coussinet plantaire de type retardé relative au mécanisme immun cellulaire chez la souris, une activité
d'immuno-modulation et une activité antitumorale.
Le composé (I), agent anti-inflammatoire, peut être admi-
nistré oralement sous forme de comprimé, de poudre, de capsule
ou de granule, que l'on peut mélanger avec des supports clas-
siques comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, l'amidon de mals, l'amidon de pomme de terre, le sucre, le lactose, le talc et le stéarate de magnésium. La préparation
peut atre une préparation liquide comme une suspension hui-
leuse, une suspension ou un sirop. L'administration parentérale
peut se faire, par exemple, sous forme de préparation injectable.
Les exemples suivants précisent l'invention.
2523 713
Exemple 1
Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophénylcarbamoyl)-3-méthyl-
,6-dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole (composé 15): On synthétise le composé 15 selon le schéma réactionnel suivant.
0 Cú CH2-NH
CH3-C-CH-CO-NH & Ce + | J =S
I CH2-NH
Ct
Acétochloro-acétate-3,4-dichloroanilide (II) N,N'-éthylène-
thiourée CH3
S > CONH _C t.
HCL Qcomposé 15 On fait refluer tout en agitant pendant 3 h le composé (II) (14,0 g, 0,05 M) et la N,N'-éthylène-thiourée (5,7 g, 0,056 M)
dissous dans la méthyléthylcétone (200 ml). Après qu'une subs-
tance pâteuse se soit tout d'abord formée, on observe le précipité. On filtre le précipité à chaud. On lave le filtrat avec de l'acétone et on sèche pour obtenir le composé
15 (16,5 g, rendement: 90,7%).
Pf: >250 C, prismes blancs.
Le composé 15 présente une action analgésique (dosée par le procédé d'extension à l'acide acétique) à une dose de mg/kg, administrée par voie orale chez la souris, et inhibe n3 7 13 l'arthrite à adjuvantdu rat à une dose'de 1-10 mg/kg, par administration orale. Toxicité aiguë (souris, p.o. ): >4000 mg/ kg.
Exemple 2
Chlorhydrate de 2-phénylcarbamoyl-3-méthyl-5,6-dihydro- imidazo[2,1-b]thiazole (composé 2):
On fait refluer pendant 6 h tout en agitant vigoureuse-
ment de l'acétochloroacétate-anilide (10,5 g, 0,05 M) et de la N,N'éthylène-thiourée (6,0 g, 0,06 M) dissoute dans l'acétone (180 ml). Une substance gommeuse se forme au cours de la réaction et, au bout de quelques minutes, un précipité blanc apparatt. On refroidit le mélange réactionnel et on filtre le précipité à 30 C pour obtenir le composé 2 sous
forme de cristaux poudreux blancs (12,3 g, rendement: 83,1%).
Pf: 252-256'C.
Exemple 3
Chlorhydrate de 2-(2-chlorophénylcarbamoyl)-3-méthyl-5,6-
dihydro-imidazoE2,1-b]-thiazole (composé 4): On fait refluer de l'acétochloroacétate 2-chloro-anilide (12,3 g, 0,05 M) et de la N,N'éthylène-thiourée (6,2 g, 0,062 M) dans le benzène (250 ml) pendant 4 h. On filtre le précipité à chaud pour obtenir le composé 4 sous forme de cristaux poudreux blancs. (14,1 g, rendement: 85,4%
Pf: 261-264'C.
Exemple 4
On synthétise les composés 6 et 8-23 selon le schéma
réactionnel suivant par le procédé de l'exemple 1.
^3 71 lé o0 Il
CH3-C-CH-CONH-R +
Cú [II] CHa-NH\
C /C=S
C H2-NH
[III] N kCONH-R (I] Dans la réaction cl-dessus, la quantité de réactifs (II) et (III) de solvants, la température, la durée de la réaction et le rendement sont donnés au Tableau 2. Le point
de fusion etles propriétés sont donnés au Tableau 1.
Exemple 5
2-phénylcarbamoyl-3-méthyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole (composé 1) : On prépare le composé 1 à partir du composé 2 selon le
schéma réactionnel suivant.
N CH3
ÉNA S XC ON H Q triéthylamine composé 2 HC o CH3
N S C N -
composé 1
Tableau 2.
Àel Réactif réaction. [lI R quantité utilisée g (0,05 K)
-C6H4'C1 (4)
-C6H3-C12 (2,5)
-C6 H4-CH3 (4)
e,Cl (2) -C6lCH3 (4)
-C 6H4-C2115 (2)
-C6H4-C1 (3)
/Cll3 (2)
6 31'C1<4
-C6H3Cl (4)
-C6H4-OC2H5 (4)
-C 6H -Br(4)
-C6 3-C12 (2,4)
-C6H3-C12 (3,5)
-C6 2-C3 (2 ''6)
-C6 2-C13 (2,4,S)
/ (OCH3) 2 (2,4)
6 2\C1(5)
/OCH3 (2)
6 3\C1 (S)
a-naphtyl 14,1 11,3 12,0 12>3 13,0 13,6 14,5 14,1 14)1 ,9 ,0 ,4 13,9 13,1
Réactif réaction-
i B?1 quantité utilisée
9 (M)
6,2 (0,062)
0t6 (lOG65)
6,0 (0,060)
S9 (0,058)
$6 (0055)
6,2 (0,062)
*600 (0>060)
,3 (0,052)
6>0 (0,060)
6,3 (0O062)
6,4 (0,063)
7,1 (0,070)
7,1 (0O070)
,9 (05B)
6,0 (0,060)
6S0 (0,060)
Conditions de la réaction solvant (ml)
DMF (150)
MZK (200)
Dioxar*le(150) Acetone (250) Xylène (250)
MZIK (200)
DMAC (150)
Troluxne (250)
DMSO (150)
UMO (150)
D14F (150)
MEK (300)
MEK (300)
TIIF (200)
MEK (200)
MEK (250)
temperaturo J durée - 80 UO s0 1g5 no (h) Composé (il Rendement g (t) 1312 g (80,4%) 13>5 g (74,3%) 14,1 g (91>0%) ,5 c (90,0%) 151 g 14,0 g
(93 4%)
(84 8%)
b0 g (E7,1%) 13,3 g Y3 g ,7 g 13,6 g 16>4 g 16,7 g
(78,3%)
(82>0%)
(86 3%)
(84,1%)
(82,6%)
(84,2%)
17,8 g (71,6%) 16,5 g (92,0%) 13,7 g (79,3%)
_____ _________ _______. __ _ I.......... _ _ à. i _.......
o, o B o cu il rIn On ajoute de la triéthylamine au composé 2 (8,0 g, 0, 027 M), on dissout dans l'eau (200 ml), et on aJuste le
pH de la solution à une valeur alcaline. On filtre le préci-
pité ainsi formé, on le lave à l'eau et on sèche pour obte-
nir le composé 1. (7,0 g, rendement: 100%).
Pf: 204-205 C, cristaux poudreux blancs.
Exemple 6
2-(2-chlorophénylcarbamoyl)-3-méthyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]-
thiazole (composé 3):
On dissout du chlorhydrate de 2-(2-chlorophénylcarbamoyl)-
3-méthyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole (composé 4)
(8,2 g, 0,02.5 M) dans l'eau (250 ml) et on retire par filtra-
tion les fractions insolubles. A la solution on aJoute une solution d'hydroxyde de sodium à 5% tout en agitant à un pH alcalin (pH 9-11). On filtre les cristaux précipités, on lave et on sèche pour obtenir le composé 3 sous la forme de
cristaux poudreux blancs (7,2 g, rendement: 98,2%).
Pf: 212-213"C.
Exemple 7
2-(2,5-dichlorophénylcarbamoyl)-3-méthyl-5,6-dihydro-imidazo-
[2,1-b]-thiazole (composé 7): On aJoute une petite quantité de charbon actif à du
chlorhydrate de 2-(2,5-dichlorophénylcarbamoyl)-3-méthyl-
,6-dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole (composé 8) (9,1 g,
0,025 M) dissous dans l'eau (300 ml), on agite pendant 10 mi-
nutes et on filtre. On ajoute de la pyridine au filtrat tout en agitant pour ajuster le pH à une valeur alcaline. On recueille les cristaux précipités par filtration, on les lave complètement avec de l'eau et on sèche pour obtenir le composé 7 sous forme de cristaux poudreux blancs. (8,7 g, rendement: ,6% .
Pf: 217-219 C.
Exemple 8
On synthétise les composés 5 et 24-38 selon le procédé de l'exemple 4. La quantité de produit de départ (composés 6 et 9-23) (0,025 M), la quantité d'eau utilisée, le nom dela base que l'on utilise pour la neutralisation et le rendement des produits (composés 5 et 24-38) sont donnés au Tableau 3 ci-dessous. Les points de fusion et propriétés sont donnés
au Tableau 1.
Tableau 3
Produit de départ eau utilisée base I Produit ml Composé utilisé Compose Rendement No. g. No. g. ()
_ -.,. _ _,,
6 8,2 250 KOH 5 6,9 (98X0)
9 7,7 # Ba(OH)2 24 678 (100) 816 "Et3N 25 7,3 (94X8)
11 871 " 26 7,0 (98;2)
12 8,2 a - picoline 27 7X3 (99,1) 13 8X6 " 4-dim4thyl- 28 7,2 (94,2) aminopyridine 14 8,5 " y-picoline 29 7,1 (93,6) 9X1 300 NaOH 30 8,0 (99,0)
16 9,4 250 " 31 8,2 (97,3)
17 9,1 300 " 32 7,8 (95,0)
18 91 " N,N-dim4thyl- 33 8,0 (97>1) aniline
19 10,0 350 KOH 34 9;0 (99,4)
10"0." 35 817 (96,7)
21 9X7 250 Na2CO3 36 8,2 (93,2)
22 9X0 37 7,7 (95,3)
23 8)6 300 NaOH 38 7,6 (98,7)
7 503713
Exemple 9
Comprimés (1000 comprimés).
Composé 15 25 g D-mannitol (pharmacopée japonaise) 91 g Amidon de mais "" 53 g CMC "" 200 mg Stéarate de magnésium "" 1 g On dispose le mélange cidessus dans un mélangeur en V et on mélange jusqu'à homogénéité. On granule le mélange
jusqu'à une taille de 0,840 mm avec un tambour du type à sec.
On prépare des comprimés (1000 comprimés, diamètre 8,0 mm, épaisseur 2,6 mm, poids 170 mg) par unprocédé de compression directeen utilisant un poinçon du type plat (diamètre de 8,0 mm)
Exemple 10
Capsules (1000 capsules): Composé 15 25 g D-mannitol (pharmacopée Japonaise) 91 g Amidon de mals " " 63 g CMC " 200 mg Stéarate de
magnésium " 1 g.
On dispose le mélange ci-dessus dans un mélangeur en V et on mélange jusqu'à homogénéité. On granule le mélange avec un tambour du type à sec, et on en capsule dans des capsules
n 4 dures. Chaque capsule contient 180 mg.
:5 w3 ? V

Claims (8)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule
N _CH3
N YLCCONHR
['I o R représente Ri R2 o R1, R2 et R3 sont semblables ou différents et représentent un groupe choisi entre lfhydrogène, le chlore etle brome, un groupe aleoyle inférieur ou aleoxy inférieur, et o lorsque R1 est un alcoyle inférieur, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy
inférieur, ou un groupe naphtyle, ou un de ses sels.
2. Composé renvendiqué dans la revendication 1 o l1edit R est un groupe phényle, tryle, éthylphényle, chlorophényle, bromophényle, chlorotoryle, dichlorophényle, trichlorophényle,
méthoxyphényle, éthoxyphényle, méthoxychlorophényle, diméthoxy-
chlorophényle ou.-naphtyle.
3. Composé revendiqué dans la revendication 1 o ledit composé
est le 2-(3,4-dichlorophénylcarbamoyl)-3-méthyl-5,6-dihydro-
imidazo-[2,1-b]-thiazole ou un de ses sels.
2503 713
4. Procédé de préparation d'un composé de formule CH3 N- CONHR o R représente
R R
_tR2 R3 o R1, R2 et R3 sont semblables ou différents et représentent un groupe choisi parmi les atomes d'hydrogène, de chlore ou de brome et les groupes alcoyle inférieur et aleoxy inférieur,
et o lorsque R1 est un aleoyle inférieur, R2 et R3 représen-
tent un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe naphtyle, ou un de ses sels, dans lequel on fait réagir le composé amide de formule 0 Ce Il I
CH3-C-CHCONH-R
o R a les mêmes significations que ci-dessus, avec de la N,N'-éthylènethiourée.
5. Procédé tel que revendiqué dans la revendication 4 o ledit R est un groupe phényle, tryle, éthylphényle, chlorophényle, bromophényle, chlorotoryle, dichloropbhényle, trichlorophényle,
méthoxyphényle, éthoxyphényle, méthoxychlorophényle, diméthoxy-
chlorphényle ou OC-naphtyle.
2503 713
6. Agent anti-inflammatoire comprenant-le composé de formule CH3
ES$NYJCONH-R
o R représente Rt XSR2 R3
o Ri, R2 et R3 sont semblables ou différents et représen-
tent un groupe choisi parmi les atomes d'hydrogène, de chlore et de brome, le groupe alcoyle inférieur et le groupe alcoxy inférieur, et o lorsque R1 est un alcoyle inférieur, R2 et R3 sont un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe c-naphtyle, ou
un de ses sels.
7. Agent anti-inflammatoire revendiqué dans la revendication 6 o ledit R est un groupe phényle, tryle, éthylphényle, chlorophényle, bromophényle, chlorotoryle, dichlorophényle,
trichlorophényle, méthoxyphényle, éthoxyphényle, méthoxychloro-
phényle, diméthoxychlorophényle ou "-naphtyle.
8. Agent anti-inflammatoire revendiqué dans la revendication
6 o ledit composé est le 2-(3,4-dichlorophénylcarbamoyl)-3-
méthyl-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]-thiazole ou un de ses sels.
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IT1190764B (it) 1988-02-24
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