HU178302B - Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides - Google Patents

Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides Download PDF

Info

Publication number
HU178302B
HU178302B HU78ME2174A HUME002174A HU178302B HU 178302 B HU178302 B HU 178302B HU 78ME2174 A HU78ME2174 A HU 78ME2174A HU ME002174 A HUME002174 A HU ME002174A HU 178302 B HU178302 B HU 178302B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
diamino
compound
amidino
mol
Prior art date
Application number
HU78ME2174A
Other languages
English (en)
Inventor
Otto W Woltersdorf
Suan J Desolms
Edward J Cragoe
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU178302B publication Critical patent/HU178302B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/02—Acyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Megjelent: 1983. XI. 30.
Feltalálók: Szabadalmas:
Woltersdorf Ottó William vegyész, Chalfont, Desolms Susan Jane vegyész, Norristown, Cragoe Edward Jethro vegyész, Lansdale, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Merek and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok
Eljárás N-amidino-3,5-diamino-6-szubsztituált-2-pirazin karboxamidok előállítására
A találmány tárgya eljárás az új I általános képletű N-amidino-3,5-diamino-6-szubsztituált-2-pirazinkarboxamidok — ahol X jelentése ciano-, metiltio-, trifluormetiltio- vagy feniltiocsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Az I általános képletű vegyületekkel analóg a 6-helyzetben klóratomot hordozó, kereskedelmi forgalomban levő, „amiloride” néven ismert vegyület; előállítását a 3 313 813 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag hasznosíthatók diuretikus és natriuretikus hatásukra való tekintettel. A legtöbb ismert hatásos diuretikumtól azonban az I általános képletű vegyületek abban különböznek, hogy szelektíven növelik a nátriumionok kiválasztását anélkül, hogy fokoznák a káliumionok kiválasztását. Az ismert diuretikumok által gyakran okozott káliumveszteség ugyanis gyakran súlyos izomgyengeséget okoz. Figyelembe véve, hogy az I általános képletű vegyületek gyakorlatilag nem növelik a káliumkiválasztást, határozottan előnyösebbek az ismert diuretikumoknál. Mint diuretikumok, felhasználhatók ödéma, magas vérnyomás és más olyan betegségek kezelésére, amelyekről ismert, hogy a diuretikumok kedvező hatást fejtenek ki esetükben.
Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói megfelelő savakkal önmagában ismert módon végzett kezelés útján állíthatók elő.
Az I általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik ugyancsak ismert módon gyógyá2 szati készítményekké, például pirulákká, tablettákká kapszulákká, elixírekké vagy injektálható készítményekké dolgozhatók fel, és ezek a gyógyászati készítmények embernek vagy állatoknak adhatók be. Ezek a gyógyászati készítmények hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül legalább egyet, továbbá adott esetben más ismert diuretikumot vagy más gyógyászatilag aktív anyagot tartalmazhatnak.
Az I általános képletű vegyületeket előnyösen mintegy 5 mg/nap és mintegy 750 mg/nap közötti dózisban adjuk be, bár ettől a dózistartalomtól a szakorvos döntése alapján lefele és felfele egyaránt el lehet térni. Előnyös ugyanakkor az említett napi dózist 2—4 alkalommal elosztva beadni.
Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében az AJ reakcióvázlatban (a reakcióvázlatban X jelentése a fenti, míg Y bróm- vagy jódatomot jelent) ábrázolt módon állíthatók elő. Ha úgy járunk el, hogy egy IV általános képletű vegyületet egy II általános képletű vegyületté, majd az utóbbit egy CuX általános képletű sóval egy megfelelő I általános képletű végtermékké alakítjuk, akkor a közbenső termékként a 3 318 813 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertté vált II általános képletű N-amidino-3,5-diamino-6-jód-(vagy 6-bróm)-2-pirazinkarboxamidot használjuk.
A CuX általános képletű sókkal végzett reagáltatást oldószerben, közelebbről egy inért szerves oldószerben, előnyösen pedig hexametil-foszíorsavamidban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre. A reakcióhőmérsék178302 let nem lényeges paraméter, és így a reagáltatást 25 °C és 100 °C között bármely hőmérsékleten végrehajthatjuk. A reakcióidő sem lényeges paraméter, így 0,1 óra és 10 óra között változhat a hossza. A képződő I általános képletű terméket önmagában ismert módon különíthetjük el a reakcióelegyből, például úgy, hogy kicsapása céljából a reakcióelegyhez tört jeget és vizet adunk.
Az I általános képletű vegyületek előállítására egy alternatív módszer abban áll, hogy egy IV általános képletű 3,5-diamino-2-metoxikarbonil-pirazmt — ahol Y jelentése bróm vagy jódatom — az előzőekben említett reakciókörülményeket tartva egy CuX általános képletű sóval reagáltatunk, amikoris egy megfelelő III általános képletű 3,5-diamino-6-szubsztituált-2-metoxikarbonil-pirazint kapunk [lásd ugyancsak az A) reakcióvázlatot]. A IV általános képletű vegyületek is ismertek a 3313813 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Ezután egy III általános képletű
3,5-diamino-6-szubsztituált-2-metoxikarbonil-pirazint guanidinnel reagáltatunk a megfelelő I általános képletű végtermék előállítása céljából. Az utóbbi reagáltatást előnyösen vízmentes körülmények között, adott esetben valamilyen oldószer, így például metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást egyébként szobahőmérsékleten vagy vízfürdőn végzett melegítés közben hajtjuk végre, az utóbbi idejét 1 perc és 2 óra között, vagy akár ennél hosszabb időre választva. A végterméket a lehűtött reakcióelegyből rendszerint vízzel végzett eldörzsölés útján különítjük el. A kapott nyers termék tisztítása rendszerint úgy végezhető, hogy először sóvá alakítjuk, a sót átkristályosítjuk és végül a szabad bázist vizes lúgoldattal végzett kezelés útján felszabadítjuk.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
N-Amidino-3,5-diamino-6-ciano-2-pirazinkarboxamid előállítására
3,5 g (0,01 mól) N-amidino-3,5-diamino-6-jód-2-pirazinkarboxamid-hidroklorid, 2,15 g (0,024 mól) réz(I)-cianid és 30 ml hexametíl-foszforsavamid keverékét 100 °C-on tartjuk 15 percen át, majd szobahőmérsékletre hütjük és hozzáadjuk 100 ml vizes nátrium-cianid-oldathoz. A kapott elegyet 25 °C-on 0,5 órán át keverjük, a kivált szilárd csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd vízzel és ezután kloroformmal mossuk. Ezt követően a csapadékot 50 ml forrásban levő vízben oldjuk, majd a kapott oldatot 6 n sósavoldattal kezeljük és lehűtjük, amikoris 1,43 g mennyiségben a 350 °C-nál magasabb olvadáspontú cím szerinti vegyület válik ki.
Elemzési eredmények a C7H8N8O.HC1.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C % = 31,65; Η %=3,79; N %=42,18;
q % = 13>35;
talált: C %=31*36; Η %=3,58; N %=41,26;
C %= 13,29.
2. példa
3,5-Diamino-6-ciano-2-metoxikarbonil-pirazin-hemihidrát előállítása
370 mg (0,0012 mól) 3,5-diamino-6-jód-2-metoxikarbonil-pirazin, 215 mg (0,0024 mól) réz(I)-cianid és 10 ml hexametíl-foszforsavamid keverékét 100 aC-on tartjuk 15 percen át, majd 25 °C-ra lehűtjük és hozzáadjuk vizes nátrium-cianid-oldathoz. A kapott elegyet 25 °C-on 1 órán át keverjük, majd kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumot pedig híg nátrium-cianid-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat hexánnal kezelve 75 mg mennyiségben 284—285 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C7H7N3O2.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C %=41,59; Η % = 3,99; N % = 34,64; talált: C %=42,81; Η % = 3,99; N % = 34,09.
3. példa
N-Amidino-3,5-diamino-6-trifluormetiltio-2-pirazinkarboxamid előállítása
A) lépés: 3,5-Diamino-6-trifluormetiltio-2-metoxi- karbonil-pirazin
3,7 g (0,0012 mól) 3,5-diamino-6-jód-2-metoxikarbonil-pirazin, 5,0 g (0,0025 mól) réz(I)-trifluormetilmerkaptid és 100 ml hexametíl-foszforsavamid keverékét 100 °C-on tartjuk 15 percen át, majd a reakcióelegyet tört jég és víz keverékéhez adjuk. Az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikoris borostyánkő színű olajat kapunk. Ezt azután dietiléterben oldjuk, a kapott oldatot többször vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikoris olyan olajat kapunk, amely butil-kloriddal végzett eldörzsölés hatására megszilárdul. így 1,26 g mennyiségben a 151—155 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C7H7F3N4O2S képlet alapján: számított: C % = 31,35; Η % = 2,63; N % = 20,89;
S %= 11,95;
talált: C %=31,04; Η % = 2,67; N %=19,65;
S %= 11,95.
B) lépés: N-Amidino-3,5-diamino-6-trifluormetil- tio-2-pirazinkarboxamid-hidrát °C-on keverés közben 1,67 g (0,032 mól) nátrium-metilát 20 ml metanollal készült oldatához 33,34 g (0,035 mól) guanidin-hidrokloridot, majd 15 perc elteltével 1,85 g (0,007 mól) 3,5-diamino-6-trifluormetiltio-2-metoxikarbonil-pirazint adunk. A reakcióelegyet ezután vízfürdőn 15 percen át melegítjük, majd tört jég és víz elegyéből 20 ml-t adunk hozzá. így 390 mg mennyiségben a 195 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C7H8F3N7OS H2O képlet alapján:
számított: C %=26,84; H %=3,22; F %= 18,19;
talált: C %=27,09; H %=3,18; F %=17,49.
4. példa
N-Amidino-3,5-diamino-6-metiltio-2-pirazinkarboxamid-hidroklorid-hidrát előállítása
A) lépés: 3,5-Diamino-6-metiltio-2-metoxikarbonil-pirazin vízfürdőn 10 percen át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet ezután 300 ml vízbe öntjük, amikoris a cím szerinti vegyület csapódik ki. Olvadáspontja 2-propanolból végzett átkristályosítás után 210 °C.
Elemzési eredmények a C12HJ2Nf4O2S képlet alapján: számított: N %=20,28; H °Z=4,38;
talált: N %=20,17; H “4=4,40.
Keverés közben 14 g (0,048 mól) 3,5-diamino-6-jód-2-metoxikarbonil-pirazin és 12 g (0,108 mól) réz(I)-metilmerkaptid 100 ml hexametil-foszforsavamiddal készült oldatát vízfürdőn 1,5 órán át melegítjük, majd 0,5 liter jeges vízbe öntjük. Az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék hexánnal végzett kezelése után 2,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás (eluálószerként benzol és etil-acetát 1: 1 arányú elegyét használva) után 158—160 °C.
Elemzési eredmények a C7H10N4O2S képlet alapján: számított: C “4 = 39,25; Η %=4,70; N %=26,16; talált: C ”,4=40,16; H “,4=4,93; N % = 26,58.
B) lépés: N-Amidino-3,5-diamino-6-metiltio-2-pirazinkarboxamid-hidroklorid-hidrát
B) lépés: N-Amidino-3,5-diamino-6-feniltio-210 -pirazinkarboxamid-hemihidrát
2,7 g (0,5 mól) nátrium-metilát 40 ml metanollal készült oldatához 5,2 g (0,055 mól) guanidin-hidrokloridot adunk, majd a kapott keveréket 5 percen át keverjük és 15 ezután nátrium-kloridtól mentesre szűrjük. A szűrletet 20 ml-re bepároljuk, majd hozzáadunk 2,5 g (0,009 mól)
3,5-diamino-6-feniltio-2-metoxikarbonil-pirazint. A kapott reakcióelegyet vízfürdőn 10 percen át melegítjük, majd 200 ml vízbe öntjük, amikoris 2,2 g mennyiségben 20 a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metanolos mosás után 238 °C.
Elemzési eredmények a C12HnH7OSO,5 H2O képlet alapján:
számított: C %=46,14; H “,4=4,52; N % = 31,39; talált: C “4=46,15; Η //=4,59: N %=31,41.
0,75 g (0,014 mól) nátrium-metilát 25 ml metanollal készült oldatához 1,5 g (0,016 mól) guanidin-hidrokloridot adunk, majd 5 percen át tartó keverés után nátrium-kloridtól mentesre szűrjük. A guanidines oldatot ezután 5 ml térfogatra bepároljuk, majd hozzáadunk 0,6 g (0,0028 mól) 3,5-diamino-6-metiltio-2-metoxikarbonil-pirazint. A kapott reakcióelegyet 5 percen át vízfürdőn melegítjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és ezután sósavval megsavanyítjuk, amikoris 0,6 g mennyiségben a 170 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület válik ki.
Elemzési eredmények a C7H||N7OS-HCI H2O képlet alapján:
számított: C °/0=28,42; H “4=4,77; N 44 = 33,15;
Cl % = 11,98;
talált: C %=28,62; H 4=4,44; N “4 = 32,91;
C1% = 12,11.
5. példa
N-Amidino-3,5-diamino-6-feniltio-2-pirazinkarboxamid-hemihidrát előállítása lépés: 3,5-Diamino-6-feniltio-2-metoxi-karbonil-pirazin
3,5 g (0,012 mól) 3,5-diamino-6-jód-2-metoxi-karbonil-pirazin és 2,3 g (0,013 mól) réz(I)-fenilmerkaptid 18 ml hexametil-foszforsavamiddal készült keverékét

Claims (3)

1. Eljárás az I általános képletű N-amidino-3,5-diamino-6-szubsztituált-2-pirazinkarboxamidok — ahol X jelentése ciano-, metiltio-, trifluormetiltio- vagy feniltiocsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely II általános képletű vegyület — ahol Y jód- vagy brómatomot jelent — vagy savaddíciós sóját egy CuX általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése a fenti — egy CuX általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése a fenti —, majd egy így kapott III általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti — guanidinnel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást hexametil-foszforsavamidban vagy dimetilformamidban 25 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy IV és egy CuX általános képletű vegyület — ahol X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatását hexametil-foszforsavamidban vagy dimetil-formamidban 25 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
HU78ME2174A 1977-06-29 1978-06-22 Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides HU178302B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/811,011 US4196292A (en) 1977-06-29 1977-06-29 6-Substituted amiloride derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU178302B true HU178302B (en) 1982-04-28

Family

ID=25205286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78ME2174A HU178302B (en) 1977-06-29 1978-06-22 Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4196292A (hu)
EP (1) EP0000200B1 (hu)
JP (1) JPS5412389A (hu)
AT (1) AT362795B (hu)
DE (1) DE2861684D1 (hu)
DK (1) DK290278A (hu)
ES (1) ES471244A1 (hu)
FI (1) FI781966A (hu)
HU (1) HU178302B (hu)
IT (1) IT1105454B (hu)
NO (1) NO782230L (hu)
PL (1) PL119097B1 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362724A (en) * 1980-05-19 1982-12-07 Merck & Co., Inc. Method of treating edema and hypertension and pharmaceutical composition therefor in which the active ingredient comprises a novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole and a kaliuretic diuretic
US4594349A (en) * 1982-01-04 1986-06-10 Beyer Jr Karl H Hyperuretic agents
US4952582A (en) * 1982-01-04 1990-08-28 Beyer Jr Karl H Pyrazinoylguanidine and derivatives thereof having few polar substituents and being useful as hyperuretic agents
WO1990009792A1 (en) * 1989-03-03 1990-09-07 The General Hospital Corporation Topical application of amiloride or analogues thereof for treatment of inflammation
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6858614B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6903105B2 (en) * 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20090253714A1 (en) * 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20070021439A1 (en) * 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
AU2013363215B2 (en) 2012-12-17 2018-03-01 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds
EP3150585A1 (en) 2012-12-17 2017-04-05 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives with epithelial sodium channel blocking activity
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB286896A (en) * 1927-03-29 1928-03-15 Arthur William Howarth Improvements in smokers' pipes
US3305552A (en) * 1965-11-22 1967-02-21 Merck & Co Inc 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation
US3507865A (en) * 1967-04-27 1970-04-21 Merck & Co Inc 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3573306A (en) * 1969-03-05 1971-03-30 Merck & Co Inc Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides

Also Published As

Publication number Publication date
AT362795B (de) 1981-06-10
PL119097B1 (en) 1981-11-30
DK290278A (da) 1978-12-30
DE2861684D1 (en) 1982-04-29
ES471244A1 (es) 1979-10-01
FI781966A (fi) 1978-12-30
IT7849984A0 (it) 1978-06-22
IT1105454B (it) 1985-11-04
PL207947A1 (pl) 1979-10-22
EP0000200B1 (en) 1982-03-24
EP0000200A1 (en) 1979-01-10
NO782230L (no) 1979-01-02
ATA469078A (de) 1980-11-15
US4196292A (en) 1980-04-01
JPS5412389A (en) 1979-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
PL141830B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine
HU178302B (en) Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides
FR2554817A1 (fr) Nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine ainsi que leur procede de preparation
JPH06506448A (ja) 新規な活性化合物
RU2162081C2 (ru) Способ получения ламотриджина и промежуточное соединение, используемое при его получении
JPH0150698B2 (hu)
JP2002529462A (ja) ラセミ化方法
CZ284238B6 (cs) Substituované beta-diketony, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
US4609659A (en) 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US4705802A (en) Omega-aryl-alkylthienyl-compounds and process for the treatment of chronically inflammatory processes in humans
WO1998023606A1 (fr) Derives dithio cycliques, remedes contre des maladies renales diabetiques, agents hypoglycemiques, agents hypolipidemiques et agents lenitifs contre les troubles digestifs
US3923996A (en) 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity
JPS5943460B2 (ja) ２−アミノ−６−ジアルキルアミノジヒドロピリジンの製造方法
JPH0365349B2 (hu)
US3558645A (en) 2-(4-(4',5-diphenyl - 2 - imidazolyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarboxylic acids
JPS6019317B2 (ja) チエノチアジン誘導体及びその製造方法
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
JPS6317068B2 (hu)
JPS6340190B2 (hu)
CS231970B2 (en) Manufacturing process of the 4-amino-2-peperidinochinazoline derivatives
IL34468A (en) Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them