CN1539822A - 制备2－氨基吡啶及其烷基衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的是一种制备2－氨基吡啶及其烷基衍生物(式I)的方法，该方法以2－氰基吡啶或其烷基衍生物为原料，经过不完全水解、霍夫曼降解反应两步，获得预期的目标产物。两步总收率达80％左右，产物纯度达99％以上。反应路线简单，操作容易，便于工业化。式中：R1，R2，R3，R4代表H、CH3或CH2CH3。

Description

制备2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法
                          技术领域
本发明涉及医药、农药和染料中间体2-氨基吡啶及其烷基衍生物的制备方法。
                          背景技术
2-氨基吡啶及其烷基衍生物(式I)是重要的医药、农药和染料中间体，并且在许多方面都得到应用。目前报道合成方法主要有以下几种：
Figure A20031010852900041
式中：R1，R2，R3，R4代表H、CH3或CH2CH3。
1，由吡啶或其烷基衍生物直接和氨基钠反应得到。由于用氨基钠进行氨化反应必然有2位、4位、6位的异构体存在，所以产物难纯化，收率低；
2，由吡啶或其烷基衍生物进行Chichibabin’s氨化反应得到。该方法所用试剂难得，反应条件也较苛刻，收率不高；
3，由2-卤代吡啶或其烷基衍生物进行氨解反应得到。该方法所用2-卤代吡啶或其烷基衍生物不易得到，且反应对设备要求高，操作难度大。
4，由2-氨基-4-羧基吡啶或其烷基衍生物脱羧得到。该方法由于要在熔融温度下进行，所以设备要求高，操作难度大，且产品收率低，产品质量不理想。
                          发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得，操作简单，对设备要求低，产品收率高，质量好的制备2-氨基吡啶及其烷基衍生物(式I)的方法。
Figure A20031010852900042
式中：R1，R2，R3，R4代表H、CH3或CH2CH3。
本发明的制备2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，包括以下步骤：
第一步，以2-氰基吡啶或其烷基衍生物为原料，以水和丙酮或水和醇类为混合溶剂，其中，水和丙酮体积比为1∶1，水和醇类体积比为1∶1.2，将原料放入混合溶剂中，2-氰基吡啶或其烷基衍生物与混合溶剂中丙酮或醇的比例(按mol∶V)为1∶150～1∶300，搅拌下滴入浓度为1.5％～15％的H2O2水溶液，其用量为水用量的2～3倍，进行不完全水解反应，反应温度为30℃～70℃，生成2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物；
第二步，将2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物在5％～15％的NaOH溶液和5～12％的次氯酸钠或溴的作用下进行霍夫曼降解反应，先在-5～5℃下滴加次氯酸钠或溴，滴毕后反应温度升至50～80℃，反应1～2小时，用量(按mol∶V∶V)为2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物∶氢氧化钠溶液∶次氯酸钠＝1∶750∶50～1∶1250∶250，或用量(按mol∶V∶V)为2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物∶氢氧化钠溶液∶溴＝1∶750∶25～1∶1250∶75，生成产物2-氨基吡啶或其烷基衍生物粗品，再减压蒸馏或重结晶提纯。
具体合成路线如下：
Figure A20031010852900051
式中：R1，R2，R3，R4代表H、CH3或CH2CH3。
上述第一步反应中所用H2O2水溶液的优选浓度为8～10％。混合溶剂所用的醇类为碳四以下醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇，2-丙醇，最佳为乙醇。2-氰基吡啶或其烷基衍生物与混合溶剂的最佳比例(按mol∶V)为1∶230～1∶260。氰基水解反应的最佳反应温度为50℃，反应时间为0.5小时。
第二步霍夫曼降解反应，优选在0℃下滴加次氯酸钠或溴，滴毕后反应温度升至60℃。反应中所用的次卤酸钠可以是次氯酸钠，也可以是用Br2按常规方法制备的次溴酸钠。
本发明优点如下：
第一步反应用水和丙酮或水和醇类为混合溶剂，在H2O2水溶液作用下反应进行比较完全，减少了杂质羧酸的生成，产品不需要提纯即可用于下步反应，简化了操作，减少了损失，降低了成本。收率高。
第二步反应采用经典的霍夫曼降解反应，收率高。纯度达到了作为中间体的要求。
整个工艺操作简单，对设备要求较低，两步总收率可达80％左右，产品纯度可达99％以上，反应路线简单，操作容易，便于工业化。
                        具体实施方式
实施例1：2-氨基吡啶
1)将2-氰基吡啶(20.8g，0.2mol)投入水(50mL)和丙酮(50mL)的混合溶剂中，搅拌下在15分钟内滴加10％的H2O2(123.5mL)，升温至50℃，继续搅拌反应2.5小时，停止反应，冷冻，抽滤，烘干，得白色固体2-酰胺基吡啶23.4g，直接用于下步反应。
2)将上步所得白色固体投入12％的NaOH水溶液(200mL)，0℃时滴加Br2(10.5mL)，保持温度0℃左右，滴加完毕，升温至60℃反应0.5小时，停止反应。反应液冷却，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相用水(50mL)洗两次，干燥，浓缩得红色液体，减压蒸馏(20mmHg，82-83℃)得白色固体16.6g，收率88.2％，熔点60-61℃。
实施例2：2-氨基吡啶
将丙酮用乙醇替代(50ml)，其余同实施例1，得白色固体16.2g，收率86.1％，熔点60-61℃。
实施例3：2-氨基-3-甲基吡啶
过程如实施例1，以2-氰基-3-甲基吡啶为原料。粗品经减压蒸馏(20mmHg，107-108.5℃)得到白色固体，收率87.4％，熔点33.5℃。
实施例4：2-氨基-4-甲基吡啶
过程如实施例1，以2-氰基-4-甲基吡啶为原料。粗品用苯重结晶得到白色固体，收率83.5％，熔点96-101℃。
实施例5：2-氨基-5-甲基吡啶
过程如实施例1，以2-氰基-5-甲基吡啶为原料。粗品用苯重结晶得到白色固体，收率86.7％，熔点76-77℃。
实施例6：2-氨基-6-甲基吡啶
过程如实施例1，以2-氰基-6-甲基吡啶为原料。粗品减压蒸馏(20mmHg，85-87.5℃)得到白色固体，收率81.4％，熔点40-45℃。
实施例7：2-氨基-4-乙基吡啶
过程如实施例1，以2-氰基-4-乙基吡啶为原料。粗品用苯重结晶得到白色固体，收率82.7％，熔点70-72.5℃。
实施例8：2-氨基-3，4-二甲基吡啶
过程如实施例1，以2-氰基-3，4-二甲基吡啶为原料。粗品用石油醚重结晶得到白色固体，收率77.1％，熔点81.5-84℃。
实施例9：2-氨基-3，5-二甲基吡啶
过程如实施例1，以2-氰基-3，5-二甲基吡啶为原料。粗品用石油醚重结晶得到白色固体，收率78.5％，熔点84.5-85.5℃。
实施例10：2-氨基-3，6-二甲基吡啶
过程如实施例1，以2-氰基-3，6-二甲基吡啶为原料。用石油醚重结晶得到白色固体，收率79.1％，熔点49-51℃。粗品
实施例11：2-氨基-3，5，6-三甲基吡啶
过程如实施例1，以2-氰基-3，5，6-三甲基吡啶为原料。粗品用石油醚重结晶得到白色固体，收率75.2％，熔点101.102℃。

Claims (7)

1、制备2-氨基吡啶及其烷基衍生物(式I)的方法，
式中：R1，R2，R3，R4代表H、CH3或CH2CH3其特征是包括以下步骤：
第一步，以2-氰基吡啶或其烷基衍生物为原料，以水和丙酮或水和醇类为混合溶剂，其中，水和丙酮体积比为1∶1，水和醇类体积比为1∶1.2，将原料放入混合溶剂中，2-氰基吡啶或其烷基衍生物与混合溶剂中丙酮或醇的比例(按mol∶V)为1∶150～1∶300，搅拌下滴入浓度为1.5％～15％的H2O2水溶液，其用量为水用量的2～3倍，进行不完全水解反应，反应温度为30℃～70℃，生成2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物；
第二步，将2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物在5％～15％的NaOH溶液和5～12％的次氯酸钠或溴的作用下进行霍夫曼降解反应，先在-5～5℃下滴加次氯酸钠或溴，滴毕后反应温度升至50～80℃，反应1～2小时，用量(按mol∶V∶V)为2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物∶氢氧化钠溶液∶次氯酸钠＝1∶750∶50～1∶1250∶250，或用量(按mol∶V∶V)为2-酰胺基吡啶或其烷基衍生物：氢氧化钠溶液∶溴＝1∶750∶25～1∶1250∶75，生成产物2-氨基吡啶或其烷基衍生物粗品，再减压蒸馏或重结晶提纯。
2、按权利1所述的制备2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于：第一步反应中所用H2O2水溶液的浓度为8～10％。
3、按权利1所述的制备2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于：2-氰基吡啶或其烷基衍生物与混合溶剂中丙酮或醇的比例(按mol∶V)为1∶230～1∶260。
4、按权利1所述的制备2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于：混合溶剂所用的醇类为碳四以下醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇，2-丙醇。
5、按权利1所述的制备2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于：第二步反应中使用的次卤酸钠是次氯酸钠，或是用Br2按常规方法制备的次溴酸钠。
6、按权利1所述的制备2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于：第一步氰基水解反应的温度为50℃。
7.按权利1所述的制备2-氨基吡啶及其烷基衍生物的方法，其特征在于：第二步霍夫曼降解反应，在0℃下滴加次氯酸钠或溴，滴毕后反应温度升至60℃，反应0.5小时。
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