CN114057655A - 一种二溴化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物的合成技术领域，具体公开了一种二溴化合物的合成方法。本发明方法采用二氯化合物为原料，先与甲醇钠反应生成二甲氧基化合物，然后再与溴化试剂反应得到二溴化合物。本发明方法不仅反应条件温和，操作简单，并且反应产物单一，通过简单的后处理，然后就能高收率地得到目标产物，有望开发为工业化生产方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成技术领域，具体涉及一种二溴化合物的合成方法。
背景技术
二溴类化合物，尤其是2,6-二溴吡嗪、2,6-二溴吡啶、2,4-二溴嘧啶等，是非常重要的医药中间体，是药物及材料研发中使用频率非常高的关键核心结构。但是此类化合物的合成方法目前还比较少，并且反应条件都比较苛刻。以2,6-二溴吡嗪为例，目前其合成方法仅有以下三种合成方法：
(1)以2,6-二氯吡嗪为原料，通过与溴化试剂三溴化磷或氢溴酸等在150度的温度下，反应十几个小时得到，路线如下：
路线1
(2)以羟基吡嗪为原料，通过与溴化试剂五溴化磷反应得到，路线如下：
路线2
(3)以吡嗪为原料，通过与溴素在高温下反应合成，路线如下：
路线3
以上报道的合成方法，其中，路线1具有反应条件苛刻(反应温度高，为150℃)，收率较低(31％)，且需要柱层析分离纯化，不宜放大生产等缺点。路线2具有反应条件苛刻，收率较低(14.3％)，副产物(单溴吡嗪)较多，很难纯化，不宜放大生产等缺点。路线3具有反应条件苛刻(反应温度过高)，收率非常低(12％)，副产物(单溴吡嗪和三溴吡嗪)较多，很难纯化，不宜放大生产等缺点。
因此，开发新的二溴化合物的合成方法，尤其是2,6-二溴吡嗪、2,6-二溴吡啶、2,4-二溴嘧啶等的合成方法，以替代以上现有的合成工艺，对实现二溴化合物的工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种二溴化合物的合成方法，该方法反应条件温和，操作简单，反应产物单一，后处理简单，且收率高。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种二溴化合物的合成方法，所述方法的反应方程式为：
合成方法包括以下步骤：
(1)原料1与甲醇钠在溶剂中加热反应，得到中间体1；
(2)所述中间体1与溴化试剂混合加热反应，反应结束后将反应液淬灭，然后萃取，所得萃取液浓缩即得到二溴化合物产物；
其中，X1、X2各自独立地选自CH或N。
作为本发明一种优选的实施方案，下式中，X1为N或CH，X2为CH。进一步优选地，X1为N，X2为CH。
优选地，步骤(1)中，反应采用的所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种，更优选所述溶剂为甲醇。
优选地，步骤(1)中，所述原料1与所述甲醇钠的投料摩尔比为1：(2～4)，进一步优选原料1与甲醇钠的投料摩尔比为1：(2～3)。
步骤(1)中，加热反应温度为60℃～120℃，优选为60℃～70℃。
作为本发明一种优选的实施方案，步骤(2)中，所述中间体1与溴化试剂的投料摩尔比为1：(3～10)，进一步优选中间体1与溴化试剂的投料摩尔比为1：(5～10)。
优选地，所述溴化试剂为三溴氧磷、三溴化磷、五溴化磷、溴素、氢溴酸中的一种或几种的混合。
进一步优选地，所述溴化试剂为三溴氧磷、三溴氧磷和三溴化磷的混合或三溴化磷和溴素的混合。
其中，所述中间体1与溴化试剂混合加热反应的温度为70℃～110℃，优选为80℃～110℃。
本发明还提供了一种由本发明所述的合成方法制备得到的二溴化合物产品。优选二溴化合物产品为2,6-二溴吡嗪。
在研究过程中，通过反复探索，发现本发明的技术方案，采用二氯化合物为原料，例如采用2,6-二氯吡嗪，先与甲醇钠反应生成2,6-二甲氧基吡嗪，甲氧基化后的化合物再与溴化试剂反应来制备二溴化合物如2,6-二溴吡嗪，不仅反应条件温和，操作简单，并且反应产物单一，目标产物收率高，只需通过简单的后处理，就能高收率地得到目标产物，因此该工艺方法有望开发为工业化生产方法。
附图说明
图1是本发明制得的2,6-二溴吡嗪的核磁图谱。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供了一种合成2,6-二溴吡嗪的方法，反应路线为：
合成过程如下：
(1)2,6-二甲氧基吡嗪的合成
取2,6-二氯吡嗪(20g，134mmol)放入无水甲醇(100ml)中，室温搅拌下分批次加入甲醇钠(17.4g，322mmol，2.4eq)，回流搅拌过夜，反应完全。蒸去溶剂，加入100ml水，100ml二氯甲烷萃取。无水硫酸钠干燥，浓缩，得2,6-二甲氧基吡嗪(18.1g，收率96％)。
核磁检测数据：1H NMR(400M，CDCl3)：3.94(s,6H)；7.76(s,2H)。
(2)2,6-二溴吡嗪的合成
取2,6-二甲氧基吡嗪(10g，71.4mmol)放入POBr3(102g，356mmol，5eq)中，于110℃搅拌2小时，反应完全。分批次缓慢加入到1000g碎冰中，用300ml二氯甲烷萃取。萃取液无水硫酸钠干燥，之后浓缩，得2,6-二溴吡嗪(15.0g，收率88％)。
核磁检测数据：1H NMR(400M,CDCl3)：8.63(s,2H)。核磁图谱见图1所示。
实施例2
本实施例提供了一种合成2,6-二溴吡嗪的方法，合成过程如下：
取2,6-二甲氧基吡嗪(10g，71.4mmol)放入PBr5(153g，356mmol，5eq)中，加入PBr3(96g，356mmol，5eq)，于90℃搅拌1小时，反应完全。分批次缓慢加入到2000g碎冰中，300ml二氯甲烷萃取，萃取液无水硫酸钠干燥，浓缩，得2,6-二溴吡嗪(11.7g，收率69％)。
实施例3
本实施例提供了一种合成2,6-二溴吡嗪的方法，合成过程如下：
取2,6-二甲氧基吡嗪(10g，71.4mmol)放入PBr3(96g，356mmol，5eq)中，缓慢加入溴素(57g，356mmol，5eq)，于100℃搅拌3小时，反应完全。分批次缓慢加入到2000g碎冰中，300ml二氯甲烷萃取。萃取液无水硫酸钠干燥，浓缩，得2,6-二溴吡嗪(12.4g，收率73％)。
实施例4
本实施例提供了一种合成2,6-二溴吡嗪的方法，合成过程如下：
取2,6-二甲氧基吡嗪(10g，71.4mmol)放入PBr3(96g，356mmol，5eq)和POBr3(102g，356mmol，5eq)中，于80℃搅拌1小时，反应完全。分批次缓慢加入到2000g碎冰中，300ml二氯甲烷萃取。萃取液无水硫酸钠干燥，浓缩，得2,6-二溴吡嗪(15.8g，收率93％)。
实施例5
本实施例提供了一种合成2,6-二溴吡嗪的方法，合成过程如下：
取2,6-二甲氧基吡嗪(10g，71.4mmol)放入PBr3(58g，214mmol，3eq)和POBr3(102g，356mmol，5eq)中，于80℃搅拌1小时，反应完全。分批次缓慢加入到2000g碎冰中，300ml二氯甲烷萃取。萃取液无水硫酸钠干燥，浓缩，得2,6-二溴吡嗪(15.5g，收率91％)。
由以上实施例说明，本发明方法可以以高收率获得2,6-二溴吡嗪产品，且后处理简单。特别是选择溴化试剂为三溴氧磷和三溴化磷的混合时，收率较佳。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (8)
1.一种二溴化合物的合成方法，其特征在于，所述方法的反应方程式为：
合成方法包括以下步骤：
(1)原料1与甲醇钠在溶剂中加热反应，得到中间体1；
(2)所述中间体1与溴化试剂混合加热反应，反应结束后将反应液淬灭，然后萃取，所得萃取液浓缩得到二溴化合物产物；
其中，X1、X2各自独立地选自CH或N。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述X1为N或CH，X2为CH；优选X1为N，X2为CH。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种，优选为甲醇。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述原料1与所述甲醇钠的投料摩尔比为1：(2～4)，优选原料1与甲醇钠的投料摩尔比为1：(2～3)；和/或，加热反应温度为60℃～120℃，优选为60℃～70℃。
5.根据权利要求1～4任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体1与溴化试剂的投料摩尔比为1：(3～10)，优选中间体1与溴化试剂的投料摩尔比为1：(5～10)。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述溴化试剂为三溴氧磷、三溴化磷、五溴化磷、溴素、氢溴酸中的一种或几种的混合；优选地，所述溴化试剂为三溴氧磷、三溴氧磷和三溴化磷的混合或三溴化磷和溴素的混合。
7.根据权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于，所述中间体1与溴化试剂混合加热反应的温度为70℃～110℃，优选为80℃～110℃。
8.由权利要求1～7任一项所述的合成方法制备得到的二溴化合物产品。
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