JP2020506192A - インフルエンザウイルスを阻害するためのピペラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
・Bは、−CH2−または−CH2CH2−であり;
・Wは、CHまたはNであり;
・Xは、CR4またはNであり;
・Y1は、−(CH2)p−(式中、pは、0、1、2または3である)であり、およびY2は、−(CH2)q−(式中、qは、0、1、2または3である)であり;
・Z1およびZ2は、CHまたはNであり、少なくともZ1またはZ2は、CHであり;
・R1は、水素、−CH2OH、−CH2OCH3、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH2)2OCH3、−C(O)NH(CH3)m、−C(O)NH(CH2)nCH3もしくは−C(O)NH(CH2)oNH2(式中、mは、1または2であり、nおよびoは、2または3である)、またはオキソ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルアセトアミド、メタンアミン、アゼチジン、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシシクロブチルおよびモルホリノメタノンから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびイミダゾリジルから選択される炭素環基もしくは複素環基であり、およびR4は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか;またはR1、XおよびR4は、一緒にされて炭素環または複素環を形成し;
・R2は、水素、メチル、−C(O)NH2、−CH2C(O)NH2であり、およびR3は、水素であるか;またはR2およびR3は、一緒にされて1,2−エタンジイルまたは1,3−プロパンジイルを形成し;
・Arは、1つ以上のハロゲンで任意選択的に置換された5員の芳香環または複素環式芳香環、6員の芳香環または複素環式芳香環であり;
・Aは、ハロゲン、−OH、−O−CH3、−CH3、−CF3、−OCF3、−NH2、−NCH3、−N(CH3)2、−NC(O)CH3、−NSO2CH3、シクロプロポキシまたはメタンスルホニルニトリルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたベンジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリドオキサゾリルまたはメトキシフェニルアセトアミドである)
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を提供する。
本発明の化合物は、少なくとも、例えばH1N1インフルエンザウイルス株のA/California/07/2009およびA/New Caledonia/20/1999などのH1亜型のHAを含むインフルエンザウイルス、ならびに例えばH5N1インフルエンザ株のA/Vietnam/1203/2004などのH5亜型のHAを含むインフルエンザウイルスに対する競合的結合活性を有することが証明されている。本発明の化合物の少なくとも一部は、系統発生グループ1由来の異なるHA亜型のHAをそれぞれ含む少なくとも2種の異なるインフルエンザA型ウイルス株、例えばH1N1インフルエンザウイルス株のA/California/07/2009およびA/New Caledonia/20/1999などのH1亜型のHAを含むインフルエンザウイルス、ならびに例えばH5N1インフルエンザ株のA/Vietnam/1203/2004などのH5亜型のHAを含むインフルエンザウイルスに対する中和活性を有することも証明されている。さらに、本発明の化合物の少なくとも一部は、経口投与後にインビボの抗ウイルス作用を達成するのにそれらを好適にする代謝安定性およびバイオアベイラビリティのような薬物動態学的特性を有する。
・Bは、−CH2−または−CH2CH2−であり;
・Wは、CHまたはNであり;
・Xは、CR4またはNであり;
・Y1は、−(CH2)p−(式中、pは、0、1、2または3である)であり、およびY2は、−(CH2)q−(式中、qは、0、1、2または3である)であり;
・Z1およびZ2は、CHまたはNであり、少なくともZ1またはZ2は、CHであり;
・R1は、水素、−CH2OH、−CH2OCH3、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH2)2OCH3、−C(O)NH(CH3)m、−C(O)NH(CH2)nCH3もしくは−C(O)NH(CH2)oNH2(式中、mは、1または2であり、nおよびoは、2または3である)、またはオキソ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルアセトアミド、メタンアミン、アゼチジン、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシシクロブチルおよびモルホリノメタノンから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびイミダゾリジルから選択される炭素環基もしくは複素環基であり、およびR4は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか;またはR1、XおよびR4は、一緒にされて炭素環または複素環を形成し;
・R2は、水素、メチル、−C(O)NH2、−CH2C(O)NH2であり、およびR3は、水素であるか;またはR2およびR3は、一緒にされて1,2−エタンジイルまたは1,3−プロパンジイルを形成し;
・Arは、1つ以上のハロゲンで任意選択的に置換された5員の芳香環または複素環式芳香環、6員の芳香環または複素環式芳香環であり;
・Aは、ハロゲン、−OH、−O−CH3、−CH3、−CF3、−OCF3、−NH2、−NCH3、−N(CH3)2、−NC(O)CH3、−NSO2CH3、シクロプロポキシまたはメタンスルホニルニトリルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたベンジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリドオキサゾリルまたはメトキシフェニルアセトアミドである)
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を提供する。
第2の態様では、本発明は、本発明の第1の態様による化合物を調製する方法であって、式Iaの中間体を式Ibの中間体と好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させる工程を含み、式中、全ての変量A、B、R1、R2、R3、R4、Ar、W、X、Y1、Y2、Z1およびZ2は、請求項1に規定される通りであり、Lは、好適な脱離基を表す、方法に関する。
第3の態様では、本発明は、本発明の第1の態様による化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
第5の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の第1の態様による化合物に関する。さらに、本発明は、医薬として使用するための、本発明の第3の態様による組成物に関する。
化合物1の合成
競合結合試験は、例えば、CR9114、CR6261またはHB80.4などのHA上の公知のエピトープを備える明確に特徴付けられたHA結合タンパク質との競合について化合物を試験するために設計された。エピトープは、HAの幹領域(HAのウイルス膜近位部)または対照の目的でHAの球状部(HAのウイルス膜遠位部)に配置された。化合物が競合を示した場合、HAの表面で類似するエピトープまたは少なくとも重複するエピトープに結合すると解釈された。HA球状部結合剤および幹領域結合剤との競合は、非特異的結合であると解釈された。
細胞傷害性のレベルを決定するためにVNAをさらにウイルスの非存在下でも実施した。細胞変性作用(CPE)は、ATPlite(PerkinElmer製)発光アッセイ(Biotek Synergy Neoプレートリーダー)を通して測定した。化合物のpCC50は、SPSSソフトウェアを使用して算出した。算出したpCC50値の平均値は、表2に示される。
Claims (15)
- 式(I)
・Bは、−CH2−または−CH2CH2−であり;
・Wは、CHまたはNであり;
・Xは、CR4またはNであり;
・Y1は、−(CH2)p−(式中、pは、0、1、2または3である)であり、およびY2は、−(CH2)q−(式中、qは、0、1、2または3である)であり;
・Z1およびZ2は、CHまたはNであり、少なくともZ1またはZ2は、CHであり;
・R1は、水素、−CH2OH、−CH2OCH3、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH2)2OCH3、−C(O)NH(CH3)m、−C(O)NH(CH2)nCH3もしくは−C(O)NH(CH2)oNH2(式中、mは、1または2であり、nおよびoは、2または3である)、またはオキソ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルアセトアミド、メタンアミン、アゼチジン、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシシクロブチルおよびモルホリノメタノンから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびイミダゾリジルから選択される炭素環基もしくは複素環基であり、およびR4は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか;またはR1、XおよびR4は、一緒にされて炭素環または複素環を形成し;
・R2は、水素、メチル、−C(O)NH2、−CH2C(O)NH2であり、およびR3は、水素であるか;またはR2およびR3は、一緒にされて1,2−エタンジイルまたは1,3−プロパンジイルを形成し;
・Arは、1つ以上のハロゲンで任意選択的に置換された5員の芳香環または複素環式芳香環、6員の芳香環または複素環式芳香環であり;
・Aは、ハロゲン、−OH、−O−CH3、−CH3、−CF3、−OCF3、−NH2、−NCH3、−N(CH3)2、−NC(O)CH3、−NSO2CH3、シクロプロポキシまたはメタンスルホニルニトリルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたベンジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリドオキサゾリルまたはメトキシフェニルアセトアミドである)
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。 - Wは、Nである、請求項1に記載の化合物。
- Bは、−CH2−であり、およびR3は、水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- Xは、CHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- pおよびqは、0である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Aは、ハロゲン、−OH、−OCH3、−CH3、−CF3、−OCF3、−NH2、−NCH3、−N(CH3)2、−NC(O)CH3、−NSO2CH3、シクロプロポキシまたはメタンスルホニルニトリルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたベンゾキサゾール−2−イルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ベンゾキサゾール−2−イルは、5位に置換基を含み、前記置換基は、−OCH3、−CF3、−OCF3、−NH2、−NCH3、−N(CH3)2、−NC(O)CH3またはシクロプロポキシから選択される、請求項6に記載の化合物。
- 前記置換基は、OCF3、−NC(O)CH3またはシクロプロポキシから選択される、請求項7に記載の化合物。
- Arは、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されたフェニル、フラン−2−イルまたはピリジンジイルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Arは、1,3−フェニル、1,5−(2−フルオロ)−フェニル、1,5−(3−フルオロ)−フェニル、2,5−フラニル、2,4−ピリジンジイルまたは2,6−ピリジンジイルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 有効成分として請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体と、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物とを密に混合する工程を含む、請求項12に記載の医薬組成物を調製する方法。
- 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- インフルエンザを予防および/または治療するのに使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
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