CN116670137A - 吡啶衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

公开了吡啶衍生物及其在医药上的应用。所述吡啶衍生物与LANCL2蛋白具有良好的结合作用，对于溃疡性结肠炎具有显著的药效。

Description

吡啶衍生物及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及吡啶衍生物及其在医药上的应用。
背景技术
炎症性肠病(IBD)是一种普遍存在的自身免疫疾病，针对该疾病当前的治疗效果不令人满意，而且还存在严重的副作用，针对中重度炎症性肠病普遍的治疗方法为TNF单抗，此类药物不仅价格昂贵，还需要通过静脉注射或皮下注射，同时还存在感染风险。羊毛硫氨酸C样蛋白2(LANCL2)是一种表达在免疫细胞、胃肠道、神经元、睾丸和胰腺的信号通路蛋白。激活LANCL2途径可减少促炎性因子TNF-α、INF-γ、IL-6和MCP1，增加调节性T调节细胞的抗炎活性，因此LANCL2激动剂具有治疗炎症性肠病(IBD)的潜力。
发明内容
本申请的一个或多个实施方式提供了化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，所述的化合物选自：
本申请的一个或多个实施方式提供了药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)本申请的化合物，或者其立体异构体或药学上可接受的盐；
(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐、或者本申请的药物组合物在制备炎症性肠病中的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐、或者本申请的药物组合物在制备LANCL2激动剂中的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐、或者本申请的药物组合物，其用于药物。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐、或者本申请的药物组合物，其用于治疗炎症性肠病。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐、或者本申请的药物组合物，其用作LANCL2激动剂。
本申请的一个或多个实施方式提供了治疗炎症性肠病的方法，其包括向有此需要的对象给予本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐、或者本申请的药物组合物。
本申请的一个或多个实施方式提供了激活LANCL2的方法，其包括向有此需要的对象给予本申请的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐、或者本申请的药物组合物。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例1
N,N'-((1s,3s,5s,7s)-金刚烷-1,3-二基)双(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉酰胺)(化合物1)
N,N'-((1s,3s,5s,7s)-adamantane-1,3-diyl)bis(6-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)picolinamide)
将6-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶甲酸1a(购自成都爱斯特化学技术有限公司，1g，4.18mmol)溶于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃下搅拌10min，再加入N，N-二异丙基乙胺(650g，5.02mmol)，继续0℃下搅拌10min，再加入1-羟基苯并三唑(850mg，6.28mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g，6.28mmol)，继续0℃下搅拌10min，再加入1,3-金刚烷二胺1b(购自艾康生物，350mg，2.09mmol)，逐渐升温至80℃搅拌反应4h。将反应液冷却至室温，向反应体系中加入10mL水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤，有机相用硫酸钠干燥、旋干，残留物使用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)分离提纯，得到化合物1，白色固体(400mg，32％产率，98％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.33(s,2H),8.47-8.51(m,4H),8.13-8.20(m,4H),7.76(d,2H),7.69(d,2H),7.33-7.24(m,4H),2.71(s,2H),2.21-2.37(m,10H),1.74(s,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝609.30[M+1]。
实施例2
(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二基)双(((6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶-2-基)甲酮)(化合物2)
(2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2,6-diyl)bis((6-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone)
将6-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶甲酸1a(购自成都爱斯特化学技术有限公司，1g，4.18mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃下搅拌10min，再加入N,N-二异丙基乙胺(650mg，5.02mmol),继续0℃下搅拌10min，再加入1-羟基苯并三唑(850mg，6.28mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g，6.28mmol)，继续0℃下搅拌10min，再加入2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷2a(205mg，2.09mmol)后，逐渐升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，向反应体系中加入10mL水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得化合物2，黄色固体800mg，产率73％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,2H),8.45(d,2H),8.04(m,4H),7.72(d,4H),7.27(d,4H),5.08(m,4H),4.42(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝541.2[M+1]。
实施例3
(R)-4-((1Z,3E)-5-(4-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)哌嗪-1-基)-2-甲基-5-氧代戊基-1,3-二烯-1-基)-4-羟基-3,5,5-三甲基环己-2-烯-1-酮(化合物3)
(R)-4-((1Z,3E)-5-(4-(6-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)picolinoyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-5-oxopenta-1,3-dien-1-yl)-4-hydroxy-3,5,5-trimethylcyclohex-2-en-1-one
按照化合物1的合成方法，将1a(购自成都爱斯特化学技术有限公司，1.2g)与3a(180mg)反应制备得到3b，再将3b(1.12g)与3c(购自华捷明生物科技，1.32g)按化合物1的合成方法分离得到1.1g白色固体化合物3，产率39.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.90(s,1H),8.39(dd,1H),8.13(t,1H),7.73(d,1H),7.68(d,1H),7.57(t,1H),7.25(dt,2H),7.00(d,1H),6.13-5.98(m,2H),5.81(s,1H),5.18(d,1H), 3.71-3.59(m,4H),3.60-3.41(m,4H),2.14-2.07(m,2H),1.96-1.88(m,3H),1.81(d,3H),0.99-0.88(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝554.66[M+1]。
实施例4
[4,4'-联哌啶]-1,1'-二酰基双((6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮)(化合物4)
[4,4'-bipiperidine]-1,1'-diylbis((6-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone)
按照化合物1的合成方法，将1a(购自成都爱斯特化学技术有限公司，760mg)与4a(268mg)反应制备分离得到360mg淡黄色固体化合物4，产率37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,2H),8.36(ddd,2H),8.09(td,2H),7.71(s,2H),7.61-7.53(m,4H),7.23(s,5H),4.60(s,2H),3.58(d,2H),3.08(t,2H),2.77(t,2H),2.07(s,4H),1.92-1.76(m,2H),1.62(t,2H),1.44(s,2H),1.23(s,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝612.72[M+1]。
实施例5
((3as,6as)-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二基)双((6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮)(化合物5)
((3as,6as)-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2,5(1H,3H)-diyl)bis((6-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone)
按照化合物1的合成方法，将1a(购自成都爱斯特化学技术有限公司，3.8g)与5a(购自华捷明生物科技，900mg)反应制备分离得到400mg淡黄色化合物5，产率9.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.93(s,1H),12.88(s,1H),8.42(dd,1H),8.36(dd,1H),8.14(t,1H),8.08(t,1H),7.80(d,2H),7.74(d,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.53(d,1H),7.33–7.16(m,4H),4.18(dd,1H),4.05(dd,1H),3.93(dd,1H),3.84(dd,1H),3.67(td,2H),3.51(td,2H),3.12–3.00(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝554.60[M+1]。
生物评价
1.与LANCL2结合亲和力常数(K D)的测定
使用Biacore S200进行化合物与LANCL2亲和力(K D值)检测，具体方法如下。将LANCL2蛋白固定于CM5传感器芯片，以MOPS(10mM MOPS，150mM NaCl，5％DMSO和0.05％Tween 20，pH 6.5)为运行缓冲液，将待测化合物稀释为0.024μM、0.049μM、0.098μM、0.19μM、0.39μM、0.78μM、1.56μM、3.12μM、6.25μM、12.5μM和25μM，进样流速30μL/min，接触时间90s，解离时间900s。结果如表1所示。
表1本发明化合物与LANCL2蛋白结合亲和力常数(K D)
实施例编号 K D/μM
化合物1 7.3μM
结论：本发明化合物与LANCL2蛋白具有良好的结合作用。
2.大鼠药代动力学(PK)
180-220g健康成年雄性SD大鼠(购买自成都达硕实验动物有限公司)，过夜禁食，给药后4h统一进食。灌胃口服80mg/kg(溶媒为0.5％MC溶液)本发明化合物，分别于0h、0.5h、2h、8h、24h采集血浆、结肠内容物及结肠组织，采用LC-MS/MS法测定样品内药物浓度，绘制血药浓度-时间曲线，采用WinNonlin 6.3软件计算主要药代动力学参数。结果如表2所示。
表2大鼠药代动力学实验结果
注：ND表示未检测到。
结论：大鼠药代动力学实验结果显示，24h内检测到本发明化合物主要分布在结肠内容物中，血液中无分布，具有良好的肠道靶向性。
3.DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎药效
实验动物为SPF健康雌性C57BL/6J小鼠，体重17-20g，共80只(购买自北京维通利华实验动物技术有限公司)。动物饲养于小鼠专用饲养笼内，温度20±2℃，湿度40-70％，12h明暗交替，常规普通维持饲料喂养，自由饮水。
将小鼠随机分组，每组10只，分组及给药情况如表3所示。模型组和给药组动物自由饮水3％DSS水溶液，连续饮用至溃疡性结肠炎模型建立成功，撤掉DSS水溶液，后续正常饮水。随时连续给与对照品(WO2016064445专利实施例2化合物，购买自MCE公司) 与本发明化合物，正常组和模型组给予等体积溶媒。每天观察记录动物的情况，并计算DAI评分；试验结束时解剖动物，进行结肠重量和长度、脾脏重量检测。实验结果如表3所示。
表3 DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎药效
组别 给药时间/(天) DAI评分
正常组 10 0.6
模型组 10 4.2
对照品50mg/kg 10 2.8
化合物1 10mg/kg 10 2.8
化合物1 50mg/kg 10 1.2
结论：实验结果表明，本发明化合物给药剂量仅为对照品剂量1/5时即达到相同的疗效，而同为50mg/kg剂量时，药效更为显著。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (4)

  1. 化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，所述的化合物选自：
  2. 药物组合物，所述药物组合物包括：
    (1)权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体或药学上可接受的盐；
    (2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
    (3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  3. 权利要求1所述的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐、或者权利要求2所述的药物组合物在制备炎症性肠病中的用途。
  4. 权利要求1所述的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐、或者权利要求2所述的药物组合物在制备LANCL2激动剂中的用途。
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