BR112013025355B1 - Uso de um composto, combinação, medicamento, kit, produto, sistema e uso de um composto de fórmula ia - Google Patents

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Abstract

combinação de a) um composto de fórmula ia, composto de fórmula ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e seu uso, método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero, kit e produto. a invenção fornece uma combinação de a) um composto de fórmula (la): ou um sal farmaceuticamente do mesmo, e b) abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento profilático ou terapêutico de um distúrbio hiperproliferativo, como câncer.

Description

PRIORIDADE DE INVENÇÃO
[001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório no U.S. 61/470.803, que foi depositado no dia 01 de abril de 2011, e do Pedido Provisório no U.S. 61/470.624, que foi depositado no dia 01 de abril de 2011. Todo o conteúdo desses pedidos provisórios são ora incorporados ao presente documento a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A invenção refere-se em geral a combinações farmacêuticas de compostos com atividade contra distúrbios hiperproliferativos, tais como câncer, e que incluem compostos que inibem a atividade de quinase AKT. A invenção também se refere a métodos de uso, como combinações para o tratamento ou diagnóstico in vitro, in situ e in vivo de células de mamíferos, ou condições patológicas associadas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Proteínas quinase (PK) são enzimas que catalisam a fosforilação de grupos hidróxi em resíduos de tirosina, serina e treonina de proteínas através de transferência do fosfato terminal (gama) de ATP. Através de trajetórias de transdução de sinal, essas enzimas modulam crescimento, diferenciação e proliferação da célula, isto é, quase todos os aspectos da vida da célula, de uma maneira ou de outra, dependem da atividade de PK (Hardie, G. e Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Além disso, a atividade de PK anormal foi relacionada a um anfitrião de distúrbios, variando de doenças relativamente não potencialmente letais, como psoríase, até doenças extremamente virulentas, como glioblastoma (câncer cerebral). As proteínas quinase são uma classe-alvo importante para modulação terapêutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309).
[004] A Publicação de Pedido de Patente Internacional no WO 2008/006040 discute uma série de inibidores de AKT de fórmula I:
Figure img0001
[005] Atualmente, há uma necessidade de métodos melhorados e composições que possam ser usadas para tratar doenças hiperproliferativas tal como câncer.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[006] Foi determinado que efeitos aditivos ou sinérgicos em inibir o crescimento de células cancerígenas in vitro e in vivo pode ser alcançado através da administração de um composto da fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com determinados outros agentes quimioterápicos específicos. As combinações e métodos podem ser úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativo tais como câncer.
[007] Um aspecto da invenção fornece um método para tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende, em administração ao mamífero, a) um composto da fórmula I:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) um ou mais agentes selecionados a partir de 5-FU, um agente de platina (carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, etc.) irinotecano, docetaxel, doxorrubicina, gencitabina, SN-38, capecitabina, temozolomida, erlotinibe, PD-0325901, paclitaxel, bevacizumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, rapamicina, lapatinibe, PLX-4032, MDV3100, abiraterona, e GDC-0973.
[008] O composto da fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente quimioterápico pode ser coformulado para administração em uma formulação como uma composição farmacêutica ou os mesmos podem ser administrados, de forma separa, em alternação (sequencialmente) como uma combinação terapêutica.
[009] Um aspecto da invenção fornece um método para tratar uma doença ou condição modulada por quinase AKT em um mamífero, sendo que o método compreende administrar ao mamífero, a) um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) um ou mais agentes selecionados a partir de 5-FU, a agente de platina, irinotecano, docetaxel, doxorrubicina, gencitabina, SN-38, capecitabina, temozolomida, erlotinib, PD-0325901, paclitaxel, bevacizumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, rapamicina, lapatinibe, PLX-4032, MDV3100, abiraterona e GDC-0973.
[010] Um aspecto da invenção fornece a combinação de a) um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) um ou mais agentes selecionados a partir de 5-FU, a agente de platina, irinotecano, docetaxel, doxorrubicina, gencitabina, SN-38, capecitabina, temozolomida, erlotinib, PD-0325901, paclitaxel, bevacizumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, rapamicina, lapatinibe, PLX-4032, MDV3100, abiraterona e GDC- 0973 para tratar um distúrbio hiperproliferativo.
[011] Um aspecto da invenção fornece a combinação de a) um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) um ou mais agentes selecionados a partir de 5-FU, um agente de platina, irinotecano, docetaxel, doxorrubicina, gencitabina, SN-38, capecitabina, temozolomida, erlotinib, PD-0325901, paclitaxel, bevacizumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, rapamicina, lapatinibe, PLX-4032, MDV3100, abiraterona e GDC- 0973 para tratar uma doença ou condição modulada por quinase AKT.
[012] Um aspecto da invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero, em que um ou mais agentes selecionados a partir de 5-FU, um agente de platina, irinotecano, docetaxel, doxorrubicina, gencitabina, SN-38, capecitabina, temozolomida, erlotinib, PD-0325901, paclitaxel, bevacizumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, rapamicina, lapatinibe, PLX-4032, MDV3100, abiraterona e GDC-0973 são administrados ao mamífero.
[013] Um aspecto da invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição modulada por quinase AKT em um mamífero, em que um ou mais agentes selecionados a partir de 5-FU, um agente de platina, irinotecano, docetaxel, doxorrubicina, gencitabina, SN-38, capecitabina, temozolomida, erlotinib, PD-0325901, paclitaxel, bevacizumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, rapamicina, lapatinibe, PLX-4032, MDV3100, abiraterona e GDC-0973 são administrados ao mamífero.
[014] Um aspecto da invenção fornece um kit que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um recipiente, e uma bula ou rótulo que indica a administração do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um ou mais agentes selecionados a partir de 5-FU, um agente de platina, irinotecano, docetaxel, doxorrubicina, gencitabina, SN-38, capecitabina, temozolomida, erlotinib, PD-0325901, paclitaxel, bevacizumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, rapamicina, lapatinibe, PLX-4032, MDV3100, abiraterona e GDC-0973 para tratar um distúrbio hiperproliferativo.
[015] Um aspecto da invenção fornece um produto que compreende um composto que tem a formula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um agente quimioterápico selecionado a partir de 5-FU, um agente de platina, irinotecano, docetaxel, doxorrubicina, gencitabina, SN- 38, capecitabina, temozolomida, erlotinib, PD-0325901, paclitaxel, bevacizumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, rapamicina, lapatinibe, PLX-4032, MDV3100, abiraterona e GDC-0973; como uma preparação combinada para separar, uso simultâneo ou sequencial no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo.
[016] Um aspecto da invenção fornece um produto que compreende um composto que tem a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; como uma preparação combinada para uso separado, simultâneo ou sequencial no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, como câncer de próstata.
[017] Além do fornecimento de tratamento melhorado para um dado distúrbio hiperproliferativo, a administração de determinadas combinações da invenção pode melhorar a qualidade de vida para um paciente comparada à qualidade de vida experimentada pelo mesmo paciente que recebe um tratamento diferente. Por exemplo, administração de uma combinação de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente quimioterápico, conforme descrito no presente documento, a um paciente pode fornecer uma qualidade de vida melhorada comparada à qualidade de vida que o mesmo paciente experimentaria caso recebesse apenas o agente quimioterápico como terapia. Por exemplo, a terapia combinada com a combinação descrita no presente documento pode ser inferior à dose de agentes químicos necessários, assim diminuindo os efeitos colaterais associados a agentes quimioterápicos de alta dose (por exemplo, náusea, vômito, perda de cabelo, exantema, apetite diminuído, perda de peso, etc.). A combinação também pode causar carga tumoral reduzida e os eventos adversos associados, tais como dor, disfunção de órgão, perda de peso, etc. Em conformidade, um aspecto da invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso terapêutico para melhorar a qualidade de vida de um paciente tratado para um distúrbio hiperproliferativo com um agente selecionado a partir de 5-FU, um agente de platina, irinotecano, docetaxel, doxorrubicina, gencitabina, SN-38, capecitabina, temozolomida, erlotinib, PD- 0325901, paclitaxel, bevacizumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, rapamicina, lapatinibe, PLX-4032, MDV3100, abiraterona e GDC-0973. Em conformidade, outro aspecto da invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso terapêutico para melhorar a qualidade de vida de um paciente tratado por um distúrbio hiperproliferativo com abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[018] A Figura 1 ilustra dados para o composto da fórmula Ia (GDC-0068) PO + abiraterona dosado em Tumores de Próstata Primários LuCaP35V.
[019] A Figura 2 ilustra dados para o composto da fórmula Ia (GDC-0068) PO + abiraterona dosado em Tumores de Próstata Primários DU- 145.x1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS REALIZAÇÕES EXEMPLIFICATIVAS E DEFINIÇÕES
[020] As palavras “compreende”, “que compreende”, “incluindo”, “que inclui” e “inclui” quando usadas neste relatório descritivo e nas reivindicações são destinadas a especificar a presença de recursos declarados, números inteiros, componentes, ou etapas, porém as mesmas não impedem a presença ou adição de um ou mais outros recursos, números inteiros, componentes, etapas, ou grupos dos mesmos.
[021] A atividade de terapias antiandrógenas, incluindo bicalutamida, agonista GnRH, e abiraterona, resultou em melhor sobrevivência para pacientes com câncer de próstata. Entretanto, quase todos os pacientes que apresentaram progresso de câncer de próstata avançado sensível a hormônios a CRPC e exigem outras formas de terapia. A ativação de sinalização de PI3K/Akt, frequentemente manifestada por perda de PTEN, é uma característica frequente de CRPC. A desregulação dessa via resulta na ativação de alvos a jusante (por exemplo, PRAS40, MTOR, GSK3b, FOXO, etc.) envolvidos na sobrevivência, proliferação, progresso de ciclo celular, crescimento, migração, e angiogênese. Notavelmente, a exclusão específica de próstata de PTEN em modelos de camundongo recapitula fielmente atributos de câncer de próstata humano, e a exclusão de Akt1 em um modelo condicional de knockout de Pten reduz de forma significativa cânceres de próstata (Chen et al. 2006; Guertin et al. 2009; Nardella et al. 2009). Adicionalmente, a exclusão de Pten promove independência de andrógeno em linhagens celulares e modelos de camundongo de câncer de próstata (Gao et al. 2006; Jiao et al. 2007). Em pacientes de câncer de próstata, a perda de PTEN é associada a maiores pontuações de Gleason, reincidência de pós-prostectomia, metástase óssea, e progressão para resistência à castração. Adicionalmente, a perda de PTEN é associada a uma diminuição na sobrevivência em geral. Coletivamente, esses resultados sugerem que a ativação da via PI3K/Akt é um propulsor importante para câncer de próstata.
[022] Dados não clínicos recentes sugerem que a interferência recíproca entre as vias de AR e PI3K/Akt ocorre em CRPC deficiente de PTEN. Especificamente, a ativação da via de PI3K/Akt é associada à sinalização de andrógeno reprimida, e a inibição da via de PI3K/Akt restaura a sinalização de AR em células de próstata deficientes de PTEN. Mecanismos propostos para ter em conta essas observações incluem inibição de PI3K/Akt que resulta em ativação de retroalimentação de AR por meio de regulação ascendente de quinases HER e inibição de AR que alivia a inibição de retroalimentação de Akt por fosfatase PHLPP (Carver et al. 2011). Essa cooperação recíproca entre vias de PI3K/Akt e AR sugere a inibição de apenas uma via levaria a eficácia clínica subótima. Portanto, a inibição combinada das vias de AR e PIK3/Akt pode resultar em extinção mais completa de viabilidade de célula de tumor e benefício clínico mais durável.
[023] O termo “alquila”, conforme usado no presente documento, refere-se um radial de hidrocarboneto saturado monovalente de cadeia ramificada ou linear de um a doze átomos de carbono, em que o radical alquila pode ser substituído, de forma opcional e independente, com um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-popila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-popila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, - CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-popila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-popila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (- CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (- CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4- metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (- C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo, 1-octilo e semelhantes.
[024] O termo “alquenila” refere-se a radial de hidrocarboneto monovalente de cadeia ramificada ou linear de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, um, ligação dupla sp2 de carbono-carbono, em que o radical de alquenila pode ser substituído, de forma opcional e independente, com um ou mais substitutos descritos no presente documento e inclui radicais que têm orientações “cis” e “trans”, ou alternativamente, orientações “E” e “Z”. Os exemplos incluem, porém não são limitados a etilenila ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2) e semelhantes.
[025] O termo “alquinila” se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado ou linear de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, a ligação tripla sp de carbono-carbono, em eu o Alcino radical pode ser substituído, de forma opcional e independente, com um ou mais substituintes descritos no presente documento. Os exemplos incluem, porém a, etinila (-C CH), propinila (propargila, -CH2C CH) e semelhantes.
[026] Os termos “carbociclo”, “carbociclila”, “anel carbociclico” e “cicloalquila” referem-se um anel insaturado parcialmente saturado não aromático monovalente que tem de 3 a 12 átomos de carbono como um anel monocíclico ou de 7 a 12 átomos de carbono como um anel bicíclico. Os carbociclos bicíclicos que têm de 7 a 12 átomos podem ser dispostos, por exemplo, como um sistema [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6]biciclo e carbociclos bicíclicos que têm 9 ou 10 átomos de anel podem ser dispostos como um biciclo [5,6] ou [6,6] system ou como sistemas ligados em ponte tais como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano. Os exemplos de carbociclos monocíclicos incluem, porém não limitados a, ciclopopila, ciclobutila, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enil, 1-ciclopent-2-enil, 1-ciclopent-3-enil, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enil, 1-ciclohex-2-enil, 1-ciclohex-3-enil, ciclohexadienila, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononila, ciclo decila, ciclo undecila, ciclo dodecila e semelhantes.
[027] “Arila” significa um radical de hidrocarboneto de 6 a 20 átomos de carbono derivados através da remoção de um átomo de hidrogênio de um único single átomo de carbono de um sistema de anel aromático parente. Alguns grupos arila são representados nas estruturas exemplificativas como “Ar”. A Arila inclui radicais bicíclicos que compreendem um anel aromático unido a um anel parcialmente insaturado e saturado, ou um carbociclico aromático ou um anel heterocíclico. Os grupos arila típicos incluem, porém não são limitados a radicais derivados de benzeno (fenila), benzenos substituídos, naftalina, antraceno, bifenilo, indenila, indana, 1,2-di- idronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, e semelhantes. Os grupos arila são substituídos, de forma opcional e independente, com um ou mais substituintes descritos no presente documento.
[028] Os termos “heterociclo”, “heterociclila” e “anel heterocíclico” são usados, de modo passível de mudança, no presente documento e referem- se a um radial carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado (isto é, que tem uma ou mais ligações duplas e/ou triplas dentro do anel) de 3 a 20 átomos de anel no qual pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel remanescentes sendo C, em que um mais átomos de anel é substituído, de forma opcional e independente, com ou mais substituintes descritos abaixo. Um heterociclo pode ser monocíclico que tem de 3 a 7 membros de anel (2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, P e S) ou um biciclo que tem de 7 a 10 membros de anel (de 4 a 9 átomos de carbono e de 1 a 6 heteroátomos selecionados a partir de N, O, P e S), por exemplo: um biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] sistema. Heterociclos são descritos em Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularmente, nos Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 a presente), em particular, os Volumes 13, 14, 16, 19 e 28 e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. O termo “heterociclo” inclui heterocicloalcóxi. “Heterociclila” também inclui radicais em que os radicais de heterociclo são unidos com um anel parcialmente insaturado e saturado, ou um carbocíclico aromático ou um anel de heterocíclico. Os exemplos de anéis de heterocíclico incluem, mas não são limitados a, pirrolidina, tetraidrofurano, di-idrofuranoila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, di-idropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H- piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-idropiranila, di-idrotienila, di-idrofuranoíla, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3-azabicico[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabiciclo[2.2.2]hexanila, 3H-indolila quinolizinila e N-piridil ureias. Porções químicas espiro também são incluídas no escopo dessa definição. Os exemplos de um grupo heterocíclico em que átomos de carbono com 2 anéis que são substituídos por porções químicas de oxo (=O), são pirimidiononil e 1,1-dióxido-tiomorfolinila. Os grupos heterociclo no presente documento são substituídos, de forma opcional e independente, por um ou mais substituintes descritos no presente documento.
[029] O termo “heteroarila” se refere a um radical aromático monovalente de anéis com 5, 6, ou 7 membros e inclui sistemas de anel unido (pelo menos um dos quais é aromático) de 5 a 20 átomos que contêm um ou mais heteroátomos selecionados, de forma independente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila (inclusive, por exemplo, 2-hidroxipiridinil), imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila (incluindo, por exemplo, 4-hidroxipirimidinil), pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranoíla, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Os grupos heteroarila são substituídos, de forma opcional e independente, por um ou mais substituintes descritos no presente documento.
[030] Os grupos heterociclo ou heteroarila podem ser ligados por carbono (liado por carbono), nitrogênio (ligado por nitrogênio) ou oxigênio (ligado por oxigênio) em que tal é possível. Por meio de exemplo e sem limitação, heteroarilas ou heterociclos ligados por carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5 ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5 ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5 ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4 ou 5 de um furano, tetraidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetraidropirrol, posição 2, 4 ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4 ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de um a aziridina, posição 2, 3 ou 4 de um azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de um quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma isoquinolina.
[031] A título de exemplo e sem limitação, os heterociclos unidos por nitrogênio ou heteroarilas são ligados em uma posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2- imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina e posição 9 de um carbazol ou β- carbolina.
[032] Os termos “tratar” e “tratamento” se referem tanto ao tratamento terapêutico quanto às medidas profilácticas ou preventivas, no presente documento o objetivo é prevenir ou desacelerar (diminuir) uma mudança fisiológica indesejada ou distúrbio, tal como o crescimento, desenvolvimento ou propagação de câncer. Para os propósitos desta invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém não são limitados a, alívio de sintomas, definhamento de extensão de doenças, estado estabilizado de doença (isto é, sem piorar), atraso ou desaceleração de progressão de doença, melhora ou paliação do estado de doença e remissão (se parcial ou total), caso detectável ou indetectável. “Tratamento” também pode significar prolongar sobrevivência, conforme comparado à sobrevivência esperada caso o tratamento seja recebido. Aqueles com necessidade de tratamento, inclusive aqueles já com a condição ou distúrbio, assim como aqueles que tendem a ter a condição ou distúrbio ou aqueles nos quais a condição ou distúrbio deve ser prevenido.
[033] A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” significa que uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata a doença particular, condição, ou distúrbio, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas da particular doença, condição ou distúrbio ou (iii) previne ou atrasa o ataque do um ou mais sintomas da particular doença, condição ou distúrbio descritos no presente documento. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerígenas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, desacelerar a algumas extensões e, preferencialmente, parar) infiltração de célula cancerígena em órgãos periferias; inibir (isto é, desacelerar a algumas extensões e, preferencialmente, parar) metástase de tumor; inibir, para algumas extensões, crescimento de tumor; e/ou aliviar, para algumas extensões, um ou mais dos sintomas associados ao câncer. À extensão, o fármaco pode prevenir o crescimento e/ou eliminar células cancerígenas existentes, pode ser citostático e/ou citotóxico. Para terapia de câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, através da avaliação de tempo para progressão de doença (TTP) e/ou determinar a taxa de resposta (RR).
[034] Os termos “câncer” e “cancerígeno” se referem ou descrevem as condições psicológicas em mamíferos que é, tipicamente, caracterizada por crescimento celular irregular. Um “tumor” compreende uma ou mais células cancerígenas. Os exemplos de câncer incluem, mas não são limitados a carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem câncer de célula escamosa (por exemplo, câncer de célula escamosa epitelial), câncer de pulmão que inclui câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena (“NSCLC”), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer de estômago ou gástrico inclusive câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer de ovário, câncer no fígado, câncer na bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer no cólon, câncer retal, câncer colo- retal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma na glândula salivaria, câncer no rim ou renal, câncer de próstata, câncer na vulva, câncer na tiroide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, assim como câncer de cabeça e pescoço. O câncer gástrico, conforme usado no presente documento, inclui câncer de estômago, que pode se desenvolver em qualquer parte do estômago e pode se propagar por todo estômago e por outros órgãos; em particular, o esôfago, pulmões, nós de linfa e o fígado.
[035] Um “agente quimioterápico” é um composto biológico (grande molécula) ou químico (pequena molécula) útil no tratamento de câncer, independente do mecanismo de ação. As classes de agentes quimioterápicos incluem, mas não são limitadas a: agentes alquilantes, antimetabólitos, alcaloides vegetais com veneno de fuso, antibióticos antitumoral/citóxico, inibidores de topoisomerase, proteínas, anticorpos, fotossintetizantes, e inibidores de quinase. Os agentes quimioterápicos incluem compostos usados em “terapia direcionada” e quimioterapia convencional não direcionada.
[036] O termo “mamífero” inclui, mas não é limitado a humanos, camundongos, ratos, porquinhos da índia, macacos, cachorros, gatos, cavalos, vacas, porcos, ovelhas, e aves domésticas.
[037] O termo “bula” é usado para se referir a instruções incluídas, de costume, em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou avisos concernentes ao uso de tais produtos terapêuticos.
[038] A frase “sal farmaceuticamente aceitável”, conforme usada no presente documento, se refere a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente acetáveis de um composto da invenção. Os sais exemplificativos incluem, mas sem limitação, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacharato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, “mesilato”, etanossulfonato, benzenosulfonato, p- toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis -(2-hidroxi-3-naftalato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula tal como um íon de acetato, um íon de succinato ou outro contra íon. O contra íon pode ser qualquer porção química orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto parente. Adicionalmente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser mais do que um átomo carregado em sua estrutura. As instâncias em que múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contra íons. Portanto, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais more átomos carregados e/ou um ou mais contra íons.
[039] Se o composto é uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado através de qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico e semelhantes, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosídico, tal como ácido glicurônico ou ácido galacturônico, ácido um alfa hidróxi, tal como um ácido cítrico ou ácido tartárico, um amino ácido, tal como um aspártico ácido ou um ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como um benzoico ácido ou um ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como um ácido p-toluenossulfônico ou um ácido etanossulfônico ou semelhantes. Os ácidos que são considerados adequados, de forma geral, para a formação de sais aceitáveis ou farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington’s Pharmaceutic Sciences, 18a edição, (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu site da web). Essas revelações são incorporadas no presente documento em referência aos mesmos.
[040] Se o composto é um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado através de qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal álcali ou hidróxido de metal alcalino terroso ou semelhantes. Os exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, mas sem limitação, sais orgânicos derivados de amino ácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais orgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
[041] A frase “farmaceuticamente aceitável” indica que a substância ou a composição precisa ser compatível quimicamente e/ou de forma toxicológica, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação e/ou o mamífero que é tratado com os mesmos.
[042] Um “solvato” se refere a uma associação física ou a um complexo de uma ou mais moléculas solventes e um composto da invenção. Pode haver compostos em formas não solvatadas assim como solvatadas. Os exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas sem limitação, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etileno, ácido etanoico e etanolamina. O termo “hidrato” se refere a um complexo em que a molécula solvente é água. Essa associação física envolve a variação de graus de ligação iônica e covalente, que inclui ligação de hidrogênio. Em determinadas instâncias o solvato terá a capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na estrutura cristalina do sólido cristalino. A preparação dos solvatos é, geralmente, conhecida, por exemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutic Sci., 93(3), 601 611 (2004). As preparações semelhantes de solvatos, hemissolvatos, hidratos e semelhantes são descritas por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artigo 12 (2004) e A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603 604 (2001). Um processo típico, sem limitação, envolve dissolver o componente inventivo em quantidade desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas da mesma) em uma temperatura maior que temperatura ambiente e esfriar a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são, então, isolados através de métodos padrões. As técnicas analíticas tal como, por exemplo, espectroscopia de I.R., mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
[043] O termo “sinérgico”, conforme usado no presente documento se refere a uma combinação terapêutica que é mais eficaz do que os efeitos aditivos dos dois mais agentes únicos. Uma determinação de uma interação sinérgica entre um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agente quimioterápico pode ser usado a partir dos descritos no presente documento. Os resultados desses ensaios podem ser analisados através do uso de combinação do método Chou e Talalay e Análises de Efeito de Dose com o software CalcuSyn a fim de obter um Index de Combinação (Chou and Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27 a 55). As combinações fornecidas através desta invenção foram avaliadas em diversos sistemas de ensaio e os dados podem ser analisados através da utilização de um programa padrão para quantificar sinergismo, aditivismo e antagonismo dentre agentes anticancerígenos. O programa utilizado, por exemplo, na Figura 12, é aquele descrito por Chou e Talalay, em “New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy”, Academic Press, 1987, Capítulo 2. O valor de índice de combinações menor que 0,8 indica sinergia, valores maiores que 1,2 indicam antagonismo e valores entre 0,8 a 1,2 indicam efeitos aditivos. A terapia de combinação pode fornecer “sinergia” e provar “sinergética”, isto é, o efeito alcançado, quando os ingredientes são usados juntos, é maior que a soma dos efeitos que resultam a partir do uso dos componentes separadamente. Um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou entregues, de forma simultânea, em uma formulação de dosagem de unidade combinada; (2) entregues através de uma alternação, em paralelo, como formulações separadas; ou (3) ou através de algum outro sistema. Quando entregues em terapia de alternação, um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os compostos são administrados ou entregues, de forma sequencial, por exemplo, através de diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternação, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada de forma sequencial, isto é, em série, enquanto que em terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas. Em alguns exemplos, Efeitos de combinação foram avaliados com o uso de tanto o modelo de independência BLISS mais alto modelo de agente simples (HSA) (Lehár et al. 2007, Molecular Systems Biology 3:80). BLISS pontua grau de quantificação de potenciação a partir de agentes simples e uma pontuação BLISS > 0 sugere mais do que aditividade simples. Uma pontuação HSA > 0 sugere um efeito de combinação maior que o máximo das respostas do agente simples em concentrações correspondentes.
[044] Em um aspecto, a invenção fornece um método para tratar o distúrbio hiperproliferativo em que a administração do composto da fórmula I ou o sal da mesma e o um ou mais agentes selecionados a partir de 5-FU, um agente de platina, irinotecano, docetaxel, doxorrubicina, gemcitabina, SN-38, capecitabina, temozolomida, erlotinibe, PD-0325901, paclitaxel, bevacizumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, rapamicina, lapatinibe, PLX-4032, MDV3100, abiraterona, e GDC-0973 fornecem um efeito sinérgico no tratamento de distúrbio hiperproliferativo. Em um aspecto adicional, o efeito sinérgico tem um valor de Índice de Combinação de menos do que cerca de 0,8.
[045] Em um aspecto, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio hiperproliferativo em que a administração de um composto da fórmula I ou um sal da mesma em combinação com abiraterona ou um sal da mesma, fornece um efeito sinérgico no tratamento de distúrbio hiperproliferativo. Em um aspecto adicional, o efeito sinérgico tem um valor de Índice de Combinação de menos do que cerca de 0,8.
[046] Em um aspecto, GDC-0068 ou um sal do mesmo é administrado em combinação com abiraterona ou um sal da mesma (e opcionalmente ainda em combinação com prednisona ou prednisolona) para tratar câncer. Em um exemplo, o câncer é câncer de próstata. Em outro exemplo, o câncer é câncer de próstata metastático. Em um exemplo, o câncer é adenocarcinoma de próstata.
Compostos Da Fórmula I
[047] Compostos da fórmula I incluem um composto da fórmula I:
Figure img0003
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1é H, Me, Et, vinila, CF3, CHF2 ou CH2F; R2é H ou Me; R5 é H, Me, Et, ou CF3;
Figure img0004
G é fenila opcionalmente substituída por um a quatro grupos R9 ou uma heteroarila com 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um halogênio; R6 e R7são independentemente H, OCH3, (cicloalquila C3- C6)-(CH2), (cicloalquila C3-C6)-(CH2CH2), V-(CH2)0-1 em que V é uma heteroarila com 5 a 6 membros que tem de um a dois heteroátomos anelados independentemente selecionados a partir de N, O e S, W- (CH2)1-2 em que W é fenila opcionalmente substituída por F, Cl, Br, I, OMe, CF3 ou Me, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída por alquila C1-C3 ou O(alquila C1-C3), hidroxi-(cicloalquila C3-C6), fluoro-(cicloalquila C3-C6), CH(CH3)CH(OH)fenila, heterociclo com 4 a 6 membros opcionalmente substituído por F, OH, C1-C3-alquila, ciclopropilmetila ou C(=O)(alquila C1-C3), ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, oxo, O(alquila C1-C6), CN, F, NH2, NH(alquila C1-C6), N(alquila C1-C6)2, ciclopropila, fenila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, oxetanila ou tetraidropiranila, ou R6 e R7 junto com o nitrogênio ao qual os mesmos são presos formam um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(alquila C1-C3), C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, ciclopropilmetila e alquila C1-C3; Ra e Rbsão H, ou Raé H, e Rb e R6 junto com os átomos aos quais os mesmos são presos formam um anel heterocíclico com 5 a 6 membros que tem um ou dois átomos de nitrogênio anelados; Rc e Rdsão H ou Me, ou Rc e Rd junto com o átomo ao qual os mesmos são presos formam um anel ciclopropila; R8é H, Me, F ou OH, ou R8 e R6 junto com os átomos aos quais os mesmos são presos formam um anel heterocíclico com 5 a 6 membros que tem um ou dois átomos de nitrogênio anelados; cada R9é independentemente halogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, O-(alquila C1-C6), CF3, OCF3, S(alquila C1-C6), CN, OCH2- fenila, CH2O-fenila, NH2, NH-(alquila C1-C6), N-(alquila C1-C6)2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(alquila C1-C6), C(O)NH2, C(O)NH(alquila C1-C6), e C(O)N(alquila C1-C6)2; R10é H ou Me; e m, n e p são independentemente 0 ou 1.
[048] Um composto específico da fórmula I é um composto em que A é
Figure img0005
[049] Um composto específico da fórmula I é um composto da Fórmula Ia:
Figure img0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[050] Em um aspecto da invenção, o composto da fórmula I exclui o composto (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-diidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona da Fórmula Ia:
Figure img0007
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo (esse composto pode ser também referido como GDC-0068).
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULAI
[051] Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por rotas sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem conhecidos nas técnicas químicas, particularmente à luz da descrição contida no presente documento. Os materiais iniciais são geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais tal como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) ou são prontamente preparados com o uso dos métodos bem conhecidos àqueles versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1 a 19, Wiley, N.Y. (1967 a 1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo suplementos).
[052] Os compostos da fórmula I podem ser preparados individualmente ou como bibliotecas de composto que compreendem pelo menos 2, por exemplo 5 a 1.000 compostos ou 10 a 100 compostos. As bibliotecas de compostos da fórmula I podem ser preparados através de uma abordagem de “separação e mistura” combinatória ou através de múltiplas sínteses paralelas com o uso tanto de química de fase de solução ou de fase sólida, através de procedimentos conhecidos àqueles versados na técnica. Desse modo, de acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de biblioteca que compreende pelo menos 2 compostos da fórmula I ou sais dos mesmos.
[053] Para propósitos ilustrativos, os Esquemas 1 a 4 e Esquemas A a J mostra um método geral para preparar os compostos da presente invenção bem como intermediários essenciais. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, ver a seções exemplificativas abaixo. Aqueles versados na técnica verificarão que outras rotas sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos inventivos. Embora materiais iniciais específicos e reagentes sejam retratados nos Esquemas e discutidos abaixo, outros materiais iniciais e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Além disso, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser adicionalmente modificados à luz desta revelação com o uso de química convencional bem conhecida àqueles versados na técnica.
Figure img0008
[054] O Esquema 1 mostra um método para preparar o composto 10 de Formula I em que R1 é H, R2 é H e R5 é H. A formação de pirimidina 2 pode ser realizada pela reação do ceto éster 1 com tioureia na presença de uma base tal como KOH em um solvente apropriado, tal como etanol. Após redução do grupo mercapto do composto 2 sob condições de redução padrão (por exemplo, Raney Ni e NH4OH) para fornecer o composto 3, a hidroxipirimidina 3 pode ser clorada sob condições padrão (por exemplo, POCl3 in DIEA/DCE) para fornecer o composto 4. O composto 4 é então oxidado sob condições padrão (por exemplo, MCPBA em um solvente apropriado tal como CHCl3) para gerar a pirimidina-óxido 5. O tratamento da pirimidina-óxido com anidrido acético gera o produto de rearranjo 6. O composto 7 é obtido através da reação do composto 6 com uma piperidina devidamente substituída sob condições de reação SNAr padrão para fornecer o composto 7. O composto 7 é hidrolisado para fornecer o composto 8, que é então desprotegido para render o intermediário 9. A acilação da piperazinila ciclopenta[d]pirimidina 9 com um aminoácido apropriado na presença de um reagente de acoplamento tal como HBTU, seguido de desproteção se necessário, gera o composto 10 da fórmula I.
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Figure img0010
[055] O Esquema 2 mostra um método para preparar os compostos 22, 25 e 27 da fórmula I em que R1, R2 e R5 são metila. De acordo com o Esquema 2, a brominação de (+)-pulegona 11 com bromina gera a dibromida 12. O tratamento da dibromida 12 com uma base tal como etóxido de sódio fornece o pulegenato 13. A ozonólise do pulegenato 13 gera o cetoéster 14. O tratamento do ceto éster 14 com tioureia na presença de uma base tal como KOH em etanol, seguido pela redução do grupo mercapto sob condições padrão (por exemplo, catalisador Ni Raney em amônia) proporciona a hidroxipirimidina 16. A cloração da hidroxipirimidina 16 sob condições padrão (por exemplo, POCl3) fornece a 4-cloropirimidina 17. A oxidação do 4-cloropirimidina 17 com um agente oxidante tal como MCPBA ou peróxido de hidrogênio fornece o óxido N 18. O rearranjo do óxido N 18 com anidrido acético rende o intermediário 19. O composto 19 é reagido com a piperazina desejada de acordo com o procedimento descrito no Esquema 1 para fornecer o composto 20 em que R5 é H e 23 em que R5 é Me. Os compostos 20 e 23 são submetidos à separação quiral com o uso de HPLC com quiral estacionário e então hidrolisado através do tratamento com a base tal como hidróxido de lítio para fornecer os compostos 21 e 24, respectivamente. Após desproteção, os compostos 21 e 24 são então reagidos com o aminoácido apropriado para fornecer os compostos 22 e 25, respectivamente.
[056] Alternativamente, o grupo 7-hidroxi do composto 24 pode ser alquilado com um reagente de alquilação tal como um haleto de alquila na presença de uma base tal como NaH ou KOH para fornecer o composto 26 em que R2 é Me. Após desproteção, o composto 26 é então reagido com o aminoácido apropriado para fornecer o composto 27.
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[057] O Esquema 3 mostra um método alternativo para preparar os compostos 73 e 74. De acordo com o Esquema 3, a aminação de 14 com o uso de um sínton de amônia gera 63. A formação de pirimidina com o uso de, por exemplo, formiato de amônio na presença de formamida a 50°C a 250°C e/ou a alta pressão gera a unidade bicíclica 64. A ativação de 64 com o uso de, por exemplo, POCl3 ou SOCl2 gera a pirimidina ativada 65. O deslocamento desse grupo de saída, com o uso de uma piperazina adequadamente protegida/substituída a 0°C a 150°C gera a piperazina 66. A oxidação, com o uso de, por exemplo, ácido m-cloroperoxibenzoico (“MCPBA” ou “m-CPBA”) ou Oxone® a -20°C a 50°C gera o óxido N 67. O tratamento com um agente acilante (por exemplo, anidrido acético) seguido de aquecimento (40°C a 200°C) causa rearranjo para gerar 68. A hidrólise, com o uso de, por exemplo, LiOH ou NaOH a 0°C a 50°C gera o álcool 69. A oxidação, com o uso de, por exemplo, condições de Swern, MnO4 ou complexo piridina-SO3 a temperaturas apropriadas gera a cetona 70. A redução assimétrica com o uso de, por exemplo, um catalisador quiral catalítico na presença de hidrogênio, o catalisador CBS ou um agente redutor de boroidreto na presença de um ligante quiral dá origem à estereoquímica tanto do (R) quanto do (S) no álcool 71 ou 72. Alternativamente, um agente redutor não quiral pode ser usado (por exemplo, H2, Pd/C), permitindo o grupo metila na unidade ciclopentano fornecer seletividade facial e, finalmente, diastereosseletividade. Se a redução gerar a diastereosseletividade inferior, os diastereômeros podem ser separados através de (por exemplo) cromatografia, cristalização ou derivatização. Por fim, a desproteção do grupo Boc, com o uso de, por exemplo, ácido a 0°C a 50°C, acilação com o uso de um aminoácido devidamente funcionalizado e funcionalização final da amina desse aminoácido (por exemplo, remoção de qualquer grupo protetor, alquilação, aminação redutiva ou acilação para introduzir novos substituintes) dá origem aos compostos finais 73 e 74.
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[058] A introdução de um auxiliar quiral (por exemplo, oxazolidinona de Evans, etc.) ao composto 1 pode ser realizada através de procedimentos de acilação padrão para gerar o conjugado 2. Por exemplo, o tratamento do ácido com um agente de ativação (por exemplo, COCl2) ou formação de anidrido misturada (por exemplo, cloreto de 2,2- dimetilpropanoil) na presença de uma base amina a -20°C a 100°C seguido de tratamento com o auxiliar quiral apropriado (X) gera o composto 2. A estereoquímica e escolha do auxiliar quiral podem determinar a estereoquímica do centro quiral recém-criado e da diastereosseletividade. O tratamento do composto 2 com um ácido de Lewis (por exemplo, TiCl4) à baixa temperatura (por exemplo, -20°C a -100°C) e uma base amina (por exemplo, base Hunig) seguido pelo uso de um precursor de íon imínio devidamente substituído 3 à baixa temperatura então dá origem ao composto 4. A temperatura, ácido de Lewis e auxiliar quiral podem todos ser esperados influenciar a diastereosseletividade do aduto de acréscimo. Por fim, a saponificação sob condições moderadas (por exemplo, LiOH/H2O a -10°C a 30°C) dá origem ao ácido desejado 5.
[059] Assim, outro aspecto desta invenção fornece um método para preparar um composto de Formula I, que compreende: reagir um composto que tenha a fórmula:
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em que R1, R2, R5 e R10 são conforme definidos no presente documento, com um aminoácido que tem a fórmula:
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(CH2)m z(CRaRb' Gem que R®, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, G, m, n e p são conforme definidos no presente documento.
[060] Os aminoácidos usados na síntese de compostos da fórmula I conforme ilustrado nos Esquemas 1 a 4 e nos Exemplos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos revelados no presente documento. Por exemplo, em certas realizações os aminoácidos usados para preparar compostos de Formula I incluem aminoácidos β-fenilglicina que têm a Fórmula 1A, aminoácidos Y—fenilglicina que têm a Fórmula 2A, aminoácidos β- fenilalanina que têm a Fórmula 3A e aminoácidos Y-fenilalanina que têm a Fórmula 4A.
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[061] Os métodos para preparar aminoácidos das fórmulas 1A-4A
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[062] O esquema A ilustra um método para preparar aminoácidos β-fenilglicina 25 e 26 da Formula 1A opcionalmente substituídos em que R8 é H, e R6, e R9 e são conforme definidos no presente documento, t é 0 a 4, e R7 é H ou um grupo protetor amina. De acordo com o Esquema A, o ácido 20 é convertido em um éster 21 em que R' é alquila com o uso de condições padrão tal como o tratamento com um álcool apropriado (por exemplo, MeOH) na presença de uma quantidade catalítica de um ácido tal como H2SO4 concentrado ou um agente de acoplamento tal como DCC/DMAP ou alternativamente através de tratamento com um eletrófilo apropriado (por exemplo, MeI, EtBr, BnBr) na presença de uma base tal como NEt3/DMAP a uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C a 100°C). A escolha apropriada de éster é determinada pelas condições necessárias para reformar o ácido no final da síntese, com diversos exemplos e condições apropriadas sendo listadas em “Protective Groups in Organic Synthesis” por Greene e Wuts, Wiley- Interscience, 3a edição, Capítulo 5. A introdução do grupo hidroximetila para fornecer o composto 22 pode ser realizada através do tratamento com um aldeído apropriado (por exemplo, formaldeído) na presença de base tal como NaOEt a uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C a temperatura ambiente). A ativação do grupo álcool do composto 22 para formar um grupo de saída (por exemplo, a mesilato, tosilato, haleto) pode ser realizada através de tratamento com, por exemplo, cloreto de metanossulfonila na presença de base em excesso tal como NEt3, DIPEA ou DBU a uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C a temperatura ambiente). Em muitos casos, a olefina 24 pode ser isolada diretamente a partir desse procedimento, em outros casos aquecimento (30°C a 100°C) ou base adicional (por exemplo, DBU no caso de haleto) pode ser necessário para completar a eliminação para fornecer o composto 24. A olefina ativada 24 pode ser tratada com a amina primária desejada (por exemplo, etilamina) em um solvente adequado, tal como THF, a uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C a refluxo) para gerar o intermediário amino éster. No caso em que o composto 24 tenha um anel aromático rico em elétron ou amina primária com elétron pobre/volumoso, o aquecimento (por exemplo, 30 a 240°C em um tubo vedado) ou química de micro-ondas pode ser necessário. A proteção do grupo amina (por exemplo, como grupo Boc) pode ser realizada com o uso de Boc2O sob condições padrão para fornecer o composto 23 em que Pg é um grupo protetor. Grupos protetores alternativos podem ser usados, e diversos exemplos apropriados são listados em “Protective Groups in Organic Synthesis” por Green e e Wuts, Wiley-Interscience, 3a edição, Capítulo 7. A saponificação do éster 23 para formar o aminoácido protegido 25 pode ser realizada com o uso de condições apropriadas para o éster (por exemplo, LiOH aquoso para ésteres metílicos, hidrogenação para ésteres benzílicos, ácido para ésteres t-butílicos).
[063] Alternativamente, a olefina ativada 24 pode ser tratada com uma amina secundária (por exemplo, dietilamina) em um solvente adequado tal como THF a uma temperatura apropriada (por exemplo, - 20°C a refluxo) para gerar o intermediário aminoéster (não mostrado). No caso em que o composto 24 tenha um anel aromático rico em elétrons ou amina secundária pobre/com volume em elétron, o aquecimento (por exemplo, 30 a 240°C em um tubo vedado) ou química de micro-ondas pode ser necessário. A saponificação do éster para formar o aminoácido 26 pode ser realizada com o uso de condições apropriadas para o éster (por exemplo, LiOH aquoso para ésteres metílicos, hidrogenação para ésteres benzílicos, ácido para ésteres t-butílico, etc.).
[064] Em uma alternativa para o Esquema A, Pg pode ser substituído por R7 nos compostos 23 e 25.
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[065] O esquema A1 mostra uma alternativa para o Esquema 1, em que a olefina ativada 24 é reagida para formar o aminoácido 26A.
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[066] O Esquema B mostra um método para preparar aminoácidos β-fenilglicina 30 e 31 da fórmula 1A opcionalmente substituídos em que R8 é OH e R6 e R9 são conforme definidos no presente documento, t é 0 a 4, e R7 é conforme definido no presente documento ou um grupo protetor de amina. A oxidação do éster não saturado 24 (preparado de acordo com o Esquema A), em que t é 0-4 e R' é alquila, com o uso de um agente oxidante padrão tal como MCPBA a uma temperatura apropriada (temperatura ambiente a refluxo) fornece o intermediário epóxido 28. O intermediário 28 pode ser tratado com uma amina apropriada, tipicamente à temperatura alta (por exemplo, 50 a 300°C) e alta pressão (por exemplo, em um tubo vedado ou uma bomba) para gerar o aminoálcool 29 ou 30. Se uma amina secundária for usada (tal como na preparação do composto 30), então a desproteção do éster com o uso de condições listadas em “Protective Groups in Organic Synthesis” por Greene e Wuts, Wiley-Interscience, 3a edição, Capítulo 5 pode ser usada (por exemplo, LiOH para um éster metílico, hidrogenação para um éster benzílico, etc.). Quando uma amina primária é usada (tal como na preparação do composto 29), a proteção da amina (por exemplo, como um grupo Boc com o uso de anidrido BOC) seguido de desproteção do éster (usando as condições acima) fornece o aminoácido hidroxilado 31.
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[067] O Esquema C mostra um método para preparar aminoácidos β-fenilglicina 36 da fórmula 1A opcionalmente substituídos em que R8 é metila, R6 é H, R7 é um grupo protetor de amina t é 0 a 4 e R9 é conforme definido no presente documento. O éster 32, em que R''' é alquila, pode ser tratado com uma base (por exemplo, NaOtBu) a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C a refluxo) para formar o ânion, seguido da adição de um eletrófilo (por exemplo, terc-butil 2-bromoacetato) a uma temperatura apropriada (por exemplo, -78°C a temperatura ambiente) para gerar o éster homologado 33. A remoção do éster t-butílico do composto 33 com o uso de um ácido apropriado tal como TFA ou HCl a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C a refluxo) fornece o composto 34. Um rearranjo de Curtius do composto 34 com o uso de, por exemplo, DPPA na presença de base moderada tal como NEt3 a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C a refluxo), seguido de tratamento do intermediário reativo com um álcool (por exemplo, t-BuOH), opcionalmente na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, SnCl2) à temperatura mais alta (por exemplo, 40 a 200°C) fornece o composto 35 em que Pg é um grupo protetor de amina. A escolha do álcool usado para preparar o composto 35 determina o grupo protetor de amina (por exemplo, t-BuOH fornece a amina Boc). A desproteção do grupo éster do composto 35 com o uso de condições padrão (por exemplo, com LiOH quando o grupo protetor é um éster metílico, hidrogenação para um éster benzílico, etc.) gera o composto ácido 36.
[068] Em uma alternativa do Esquema C, R8 pode ser metila, H ou F.
[069] Em outra alternativa do Esquema C, Pg pode ser substituído por R7 nos compostos 35 e 36.
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[070] O esquema D mostra um método para preparar aminoácidos Y- fenilglicina 40 da fórmula 2A opcionalmente substituídos em que Rc, Rd e R9 são conforme definidos no presente documento t é 0 a 4, R6 é H e R7 é um grupo protetor de amina tal como Boc. O éster não saturado inicial 24, preparado de acordo com o Esquema A, pode ser tratado com um derivado de nitrometano substituído (por exemplo, nitroetano) na presença de uma base tal como DBU a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C a temperatura ambiente) para gerar o aduto homologado 37. O grupo nitro do composto 37 pode ser reduzido com o uso de condições padrão (por exemplo, hidrogenação, Zn/ácido, etc.) a uma temperatura apropriada (por exemplo, temperatura ambiente a refluxo), e o intermediário resultante pode ser ciclizado para gerar a intermediária lactama 38. A proteção da amina, por exemplo, com um grupo Boc para gerar o composto 39, pode ser realizada com o uso de Boc2O sob condições padrão. Grupos protetores alternativos podem ser usados, e diversos exemplos apropriados são listados em “Protective Groups in Organic Synthesis” por Greene e Wuts, Wiley-Interscience, 3a edição, Capítulo 7. O tratamento do composto 39 com uma base aquosa tal como LiOH ou KOH a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0 a 100°C) efetua a abertura do anel da lactama para gerar o composto 40 de aminoácido protegido devidamente substituído.
[071] Em uma alternativa do Esquema D, Boc pode ser substituído por R7 nos compostos 39 e 40.
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[072] O esquema D1 mostra métodos representativos para formar os únicos enantiômeros dos aminoácidos gama 40d e 40e, em que Rc, Rd e R9são conforme definidos no presente documento, t é 0 a 4, R6é H e R7é um grupo protetor amina tal como Boc. Em um método possível, o aminoácido racêmico é submetido à separação cromatográfica quiral com o uso de uma fase estacionária quiral. Alternativamente, uma mistura diastereomérica pode ser preparada a qual pode ser separada por técnicas cromatográficas convencionais. Por exemplo, a ativação do composto 40 (por exemplo, COCl2, base) e introdução de um auxiliar quiral (por exemplo, uma oxazolidinona de Evans) na presença de uma amina básica (por exemplo, base de Hunig) a -20°C a 50°C gera a mistura diastereomérica dos compostos 40b e 40c. Essa mistura pode ser separada com o uso de condições padrão (por exemplo, cromatografia em coluna, HPLC, SFC, etc.) para gerar os diastereômeros individuais. Esses podem ser convertidos aos ácidos desejados através de clivagem do auxiliar quiral (no caso de um auxiliar de Evans, através do uso de (por exemplo) LiOH/HOOH de -15°C até temperatura ambiente) para gerar os compostos 40d e 40e. A temperatura pode precisar ser mantida baixa a fim de evitar racemização do centro quiral recém-separado.
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[073] O esquema E mostra um método para fazer aminoácidos Y- fenilglicina 44 da fórmula 2A opcionalmente substituídos em que R8 é metila, R6 é H, R7 é um grupo protetor de amina, t é 0 a 4, e R9 é conforme definido no presente documento. O éster 32, em que R''' é alquila e t é 0 a 4, pode ser tratado com uma base adequada tal como KOtBu a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C a refluxo) para formar o ânion, seguido pela adição de uma unidade acrilato (por exemplo, t-butilacrilato) a uma temperatura na faixa de -78°C a temperatura ambiente para gerar o éster homologado 41. Saponificação do éster t-butílico do composto 41 através do tratamento com um ácido adequado tal como TFA ou HCl a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C em refluxo) fornece o composto 42. Um rearranjo de Curtius do composto 42 com o uso de, por exemplo, DPPA na presença de base moderada tal como NEt3 a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C em refluxo), seguido de tratamento do intermediário reativo com um álcool apropriado (por exemplo, tBuOH), opcionalmente na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, SnCl2) a temperaturas elevadas (por exemplo, 40 a 200°C) fornece o composto 43. A escolha do álcool determina o grupo protetor de amina do composto 43 (por exemplo, tBuOH fornece a amina Boc). A desproteção do éster do composto 43 sob condições padrão (por exemplo, LiOH for um éster metílico, hidrogenação para um éster benzílico, etc.) gera o ácido 44.
[074] Em uma alternativa para o Esquema E, Pg pode ser substituído por R7 nos compostos 43 e 44.
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[075] O esquema F mostra um método para preparar aminoácidos β-fenilalanina 48, 49 e 50 da fórmula 3A opcionalmente substituídos em que R6 é H, R7 é um grupo protetor de amina, t é 0 a 4, e R9 é conforme definido no presente documento. Um aldeído devidamente substituído 45 pode ser tratado com um cianoacetato da fórmula CN- CH2CO2R''' em que R''' é alquila (por exemplo, etil 2-cianoacetato) na presença de uma base adequada tal como piperidina a uma temperatura apropriada (por exemplo, temperatura ambiente em refluxo) para gerar o éster não saturado 46. A redução da olefina e dos grupos nitrila de composto 46 para fornecer o composto 47 pode ser realizada de diversas maneiras. Por exemplo, a olefina pode ser reduzida com qualquer agente conhecido para efetuar reduções-1,4, tal como NaBH4. A nitrila pode ser reduzida com o uso de agentes tal como LiAlH4 ou NaBH4 na presença de um ácido de Lewis tal como BF3.OEt2 ou TFA. Um número de agentes redutores alternativos pode ser usado, tal como aqueles listados em “Reductions in Organic Chemistry” por Hudlicky, ACS monograph, 2a edição, Capítulo 18. Se desejado, a amina primária 47 pode ser monoalquilada ou bis alquilada nesse estágio com o uso de condições padrão (por exemplo, aminação redutiva com o uso de um aldeído apropriado, ácido de Lewis e agente redutor) para fornecer intermediários (não mostrados) em rota para os compostos 48 e 49. Para preparar aminas primárias e secundárias, a proteção pode ser realizada com o uso de qualquer quantidade de grupos protetores (por exemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis” por Greene e Wuts, Wiley-Interscience, 3a edição, Capítulo 7), por exemplo, como um grupo Boc com o uso de anidrido Boc a 0 °C a temperatura ambiente. A clivagem do grupo éster para formar o aminoácido 48, 49 ou 50 pode ser realizada com o uso de uma base aquosa tal como LiOH ou KOH, ou qualquer um dos reagentes alternativos listados no texto supramencionado “Protecting Groups” (por exemplo, hidrogenação para um éster benzílico).
[076] Em uma alternativa ao Esquema F, Pg pode ser substituído por R7em compostos 49 ou 50.
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[077] O esquema G mostra um método para preparar aminoácidos a-fenilalanina 54 da fórmula 4a opcionalmente substituídos, em que R6é H, R7é um grupo protetor de amina, t é 0 a 4, e R9é conforme definido no presente documento. Um ácido devidamente substituído 51 pode ser reduzido ao álcool benzílico 52 com o uso de, por exemplo, LiAlH4 a uma temperatura na faixa da temperatura ambiente a refluxo. O grupo álcool do composto 52 pode ser ativado como um grupo de saída (por exemplo, haleto, mesilato, etc.) com o uso de, por exemplo, PBr3, MsCl/NEt3, etc. O deslocamento desse grupo de saída com o uso de um derivado de glicina protegido tal como etil 2-(difenilmetileneamino)acetato na presença de base forte tal como LDA, nBuLi fornece o intermediário amino éster 53 em que R1é alquila e Pg é um grupo protetor. Os grupos protetores apropriados são listados em “Protective Groups in Organic Synthesis” por Greene e Wuts, Wiley-Interscience. O grupo protetor amina pode ser mudado nesse estágio, por exemplo, para introduzir um grupo Boc. A desproteção subsequente do éster 53 (por exemplo, com o uso de 3N HCl, LiOH, hidrogenação para um éster benzílico, etc.) a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C a refluxo) fornece o aminoácido 54 protegido em N desejado.
[078] Em uma alternativa para o Esquema G, Pg pode ser substituído por R7 no composto 54 após a desproteção do composto 53.
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[079] O esquema H mostra um método para preparar aminoácidos Y-fenilglicina 56 da fórmula 2A opcionalmente substituídos em que R6 e R8 junto com os átomos aos quais os mesmos são presos formam um anel heterocíclico espirocíclico, R7 é um grupo protetor de amina, t é 0 a 4, e R9 é conforme definido no presente documento. De acordo com o Esquema H, o éster não saturado 24 pode ser tratado com um derivado de glicina adequadamente protegido (por exemplo, benzilglicina) e formaldeído sob condições secas (por exemplo, com a adição de peneiras moleculares) a uma temperatura apropriada (por exemplo, temperatura ambiente a refluxo) para gerar o composto 55. A clivagem do grupo benzila com o uso de condições padrão (por exemplo, através de hidrogenação, 1-cloroetilformato, etc.) seguido de adição de um grupo protetor de amina tal como um grupo Boc e clivagem do éster sob condições padrão (por exemplo, LiOH para um éster metílico, ácido para um éster t-butílico, etc., a 0°C em refluxo) fornece o aminoácido 56 protegido em N.
[080] Em uma alternativa para o Esquema H, Pg pode ser substituído por R7 no composto 56.
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[081] O esquema I mostra um método para preparar aminoácidos β-fenilalanina 61 e 62 da fórmula 3A opcionalmente substituídos em que R6 e Rb junto com os átomos aos quais os mesmos são presos formam um anel heterocíclico, e R7 e R9 são conforme definido no presente documento e t é 0 a 4. O ácido 57 é convertido a um éster 58 com o uso de condições padrão tal como tratamento com um álcool apropriado (por exemplo, MeOH) na presença tanto de ácido catalítico (por exemplo, H2SO4 concentrado ou TMSCl) quanto um agente de acoplamento (por exemplo, DCC/DMAP); ou alternativamente através de tratamento com um eletrófilo apropriado (por exemplo, MeI, EtBr, BnBr) na presença de uma base adequada tal como NEt3/DMAP a temperaturas apropriadas (por exemplo, -20°C a 100°C). A escolha apropriada de éster é determinada pelas condições exigidas para reformar o ácido no fim da síntese, tal como descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis” por Greene e Wuts, Wiley-Interscience, 3a edição, Capítulo 5. A ciclização do composto 58 para fornecer composto 59 pode ser alcançada com o uso de, por exemplo, N-(metoximetil)(fenil)-N-((trimetilsilil)metil)metanamina na presença de TFA. Esse particular conjunto de reagentes gera a benzilamina, que pode ser clivada para fornecer o composto 60 sob condições padrão tal como hidrogenação a -20°C a 50°C ou qualquer outra condição padrão tal como aquelas listadas em “Protective Groups in Organic Synthesis” por Greene e Wuts, Wiley-Interscience, 3a edição, capítulo 7. A proteção da amina livre do composto 60 com um grupo protetor alternativo (por exemplo, Boc) com o uso de reagentes listados no texto supramencionado, tal como anidrido Boc, seguido de clivagem do éster com o uso de condições padrão apropriadas para o éster (por exemplo, LiOH aquoso para ésteres metílicos, hidrogenação para ésteres benzílicos, ácido para ésteres t-butílico) fornece o composto ácido 61. Alternativamente, a amina livre pode ser adicionalmente funcionalizada (por exemplo, com o uso de alquilação, aminação redutiva ou condições de acilação), seguido de clivagem de éster para gerar o composto de 62 de aminoácido terciário.
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[082] Qualquer enantiômero dos b-aminoácidos pode ser preparado com o uso de um procedimento tal como aquele mostrado no Esquema J. A 2-fenilacetato acoplado com um auxiliar quiral apropriado (R*) (por exemplo, um auxiliar de Evans ou um Sultam) com a estereoquímica apropriada para gerar a química desejada na posição b do aminoácido pode ser tratado com um sínton iônico de imínio ou imina (por exemplo, preparado in situ pela presença de um ácido de Lewis (por exemplo, TiCl4) e um alcoximetanamina devidamente substituído ou N-(alcoximetil)amida/carbamato a -100°C a 50°C). A adição assimétrica pode exigir a presença de ácidos de Lewis (por exemplo, TiCl4), bases amina (por exemplo, base de Hunig) e temperaturas inferiores (por exemplo, -100°C a 0°C) para gerar os melhores níveis de indução estereoquímica. Se o de for menor do que o necessário, os diastereômeros separados podem ser separados nesse estágio por (por exemplo) cromatografia ou cristalização. A clivagem do auxiliar quiral, com o uso de métodos conhecidos para clivar o auxiliar escolhido (por exemplo, LiOH/H2O2 a -50°C a 50°C para o auxiliar de Evans) então resulta no b- aminoácido protegido em N desejado com a estereoquímica desejada na posição b. Adicionalmente, se R6 for também um grupo protetor (por exemplo, 2,4-dimetoxibenzil), o mesmo pode ser removido na presença do grupo Boc (por exemplo, hidrogenação ou DDQ, etc.) para gerar o aminoácido Boc, que através de remoção do grupo Boc fornecerá a amina primária, que pode ser adicionalmente funcionalizada através de alquilação, acilação ou aminação redutiva (tanto antes quanto depois de acoplar com a unidade pirimidina- piperazina).
[083] Ao preparar compostos da fórmula I, a proteção de funcionalidades remotas (por exemplo, aminas primárias ou secundárias, etc.) de intermediários pode ser necessária. A necessidade para tal proteção irá variar dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Grupos protetores amino adequados (NH-Pg) incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e 9- fluorenilmetileneoxicarbonil (Fmoc). A necessidade de tal proteção é prontamente determinada por um versado na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteção e uso dos mesmos, veja T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
MÉTODOS DE SEPARAÇÃO
[084] Em qualquer um dos métodos sintéticos para preparar compostos da fórmula I pode ser vantajoso separar produtos de reação uns dos outros e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados para o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente, tais preparações envolvem extração de múltiplas fases, cristalização de um solvente ou mistura de solvente, destilação, sublimação, ou cromatografia. Cromatografia pode envolver qualquer número de métodos que incluem, por exemplo: fase inversa e fase normal; exclusão de tamanho; troca iônica; métodos e aparelho de cromatografia líquida de pressão alta, média e baixa; analítica de baixa escala; cromatografia de camada delgada ou espessa preparativa e de leito móvel simulada (SMB), assim como técnicas de cromatografia flash e de camada delgada de pequena escala.
[085] Outra classe de métodos de separação envolve tratamento de uma mistura de reação com um reagente selecionado para ligar a ou tornar de outro modo separável um produto desejado, material de partida não reagido, reação por produto, ou semelhantes. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes tais como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de troca iônica, ou semelhantes. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material ácido, reagentes de ligação tais como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos tais como éteres coroas, reagentes de extração de íon líquido/líquido (LIX), ou semelhantes.
[086] A seleção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, ponto de ebulição e peso molecular em destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios ácidos e básicos em extração de múltiplas fases, e semelhantes. Um indivíduo versado na técnica irá aplicar técnicas mais prováveis de alcançar a separação desejada.
[087] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais na base de suas diferenças químicas físicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica reagindo-se com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, por hidrolisação) os diastereoisômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. De mesmo modo, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropoisômeros (por exemplo, biarís substituídos) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
[088] Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica com o uso de um método tal como formação de diastereômeros com o uso de agentes resolventes opticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283 a 302). Mistura racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separados e isolados por qualquer método adequado, que inclui: (1) formação de sais diastereoméricos, iônicos, com compostos quirais e separação por cristalização fracionada ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivação quiral, separação dos diastereômeros, e conversão para os estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros enriquecidos ou substancialmente puros diretamente sob condições quirais. Consultar: “Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology”, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
[089] Sob o método (1), sais diastereoméricos podem ser formados com reação de bases quirais puras de modo enantiomérico tais como brucina, quinina, efedrina, estricnina, α-metil-β-feniletilamina (anfetamina), e semelhantes com compostos assimétricos que portam funcionalidade ácida, tais como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos para se separarem por cristalização fracionada ou cromatografia iônica. Para separação dos isômeros ópticos de compostos de amino, adição de ácidos sulfônicos ou carboxílicos quirais, tais como ácido canforssulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico, ou ácido lático pode resultar em formação dos sais diastereoméricos.
[090] Alternativamente, pelo método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (E. e Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Compostos diastereoméricos podem ser formados reagindo-se compostos assimétricos com reagentes de derivação quiral puros de modo enantiomérico, tal como derivados de mentil, seguido por separação dos diastereômeros e hidrólise para render o enantiômero puro ou enriquecido. Um método para determinar pureza óptica envolve fazer ésteres quirais, tal como um éster de metil, por exemplo, (-)mentil cloroformato na presença de base, ou éster Mosher, α- metoxi-α-(trifluorometil)fenil acetato (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), da mistura racêmica, e analisar o espectro de RMN 1H para a presença dos dois enantiômeros antropisoméricos ou diastereômeros. Diastereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia normal e de fase inversa seguindo métodos para separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Por método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia com o uso de uma fase estacionária quiral (“Chiral Liquid Cromatography” (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375 a 378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos por métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tal como rotação óptica e dicroísmo circular.
AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
[091] Certos agentes quimioterápicos demonstraram propriedades surpreendentes e inesperadas em combinação com um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para inibir proliferação celular in vitro e in vivo. Tais agentes quimioterápicos incluem: 5- FU, um agente de platina, irinotecano, docetaxel, doxorubicina, gemcitabina, SN-38, capecitabina, temozolomida, erlotinibe, PD-0325901, paclitaxel, bevacizumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, rapamicina, lapatinibe, PLX-4032, MDV3100, abiraterona, e GDC-0973.
[092] 5-FU (fluorouracila, 5-fluorouracila, CAS Reg. N° 51-21-8) é um inibidor de timidilato sintase e foi usado por décadas no tratamento de câncer, que inclui câncer colorretal e pancreático (US 2802005; US 2885396; Duschinsky et al (1957) J. Am. chem. Soc. 79:4559; Hansen, R.M. (1991) Cancer Invest. 9:637 a 642). 5-FU é nomeado como 5-fluoro-1H-pirimidina-2,4- diona.
[093] Carboplatina (CAS Reg. N° 41575-94-4) é um fármaco quimioterápico usado contra cânceres de pescoço, pulmão, cabeça e carcinoma de ovário (US 4140707; Calvert et al (1982) Cancer Chemother. Pharmacol. 9:140; Harland et al (1984) Cancer Res. 44:1693). Carboplatina é nomeada como azanida; ciclobutano-1,1-diácido carboxílico; platina.
[094] Cisplatina, cisplatinum ou cis-diaminodicloroplatina(II) (CAS Reg. N° 15663-27-1) é um fármaco quimioterápico usado para tratar vários tipos de cânceres, que inclui sarcomas, alguns carcinomas (por exemplo, câncer de pulmão de célula pequena, e câncer de ovário), linfoma, e tumoresde célula germinativa. O mesmo foi primeiro membro de uma classe de fármacos anticâncer que contêm platina, que agora também inclui carboplatina e oxaliplatina. Cisplatina tem a estrutura cis-PtCl2(NH3)2.
[095] Oxaliplatina (CAS Reg. N° 63121-00-6) é um complexo decoordenação que é usado em quimioterapia de câncer (Patente dos Estados Unidos Número 4,169,846). Oxaliplatina foi comparada com outros compostos de platina (Cisplatina, Carboplatina) em cânceres avançados (gástrico, de ovário). Oxaliplatina é tipicamente administrada com fluorouracila e leucovorina em uma combinação conhecida como FOLFOX para o tratamento de câncercolorretal.
[096] Irinotecano (CAS Reg. No 97682-44-5) é um inibidor de topoisomerase 1, que impede que DNA de se desenrolar. Irinotecano é ativado por hidrólise para SN-38, um inibidor de topoisomerase I. A inibição de topoisomerase I pelo metabólito ativo SN-38 eventualmente leva a inibição de ambas a replicação e a transcrição de DNA. Seu uso principal é em câncer decólon, em particular, em combinação com outros agentes de quimioterapia. Isso inclui o regime FOLFIRI, que consiste em 5-fluorouracil, leucovorina, e irinotecano infusional.
[097] Doxorrubicina (CAS Reg. N° 23214-92-8) é um antibiótico de antraciclina. Semelhante a todas antraciclinas, a mesma funciona intercalando-se DNA. Doxorubicina é comumente usada no tratamento de uma ampla faixa de cânceres, que inclui malignidades hematológicas, muitos tipos de carcinoma, e sarcomas de tecido macio. Doxorubicina é nomeada como (8S,10S)-10-(4-amino-5-hidroxi-6-metil-tetrahidro-2H-pirano-2-iloxi)-6,8,11- trihidroxi-8-(2-hidroxiacetil)-1-metoxi-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona.
[098] Docetaxel (CAS Reg. N° 114977-28-5) é um taxano usado para tratar cânceres de mama, de ovário, e NSCLC (US 4814470; US 5438072; US 5698582; US 5714512; US 5750561; Mangatal et al (1989) Tetrahedron 45:4177; Ringel et al (1991) J. Natl. Cancer Inst. 83:288; Bissery et al (1991) Cancer Res. 51:4845; Herbst et al (2003) Cancer Treat. Rev. 29:407 a 415; Davies et al (2003) Expert. Opin. Pharmacother. 4:553 a 565). Docetaxel é nomeado como (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina, éster N-terc-butílico, 13- éster com 5, 20-epóxi-1, 2, 4, 7, 10, 13-hexahidroxitax-11-eno-9-ona 4-acetato 2-benzoato, triidrato (US 4814470; EP 253738; CAS Reg. no 114977-28-5).
[099] Gemcitabina (CAS Reg. N° 95058-81-4é um análogo nucleosídeo que bloqueia replicação de DNA, é usado para tratar vários carcinomas que inclui pancreático, de mama, NSCLC, e linfoma (US 4808614; US 5464826; Hertel et al (1988) J. Org. Chem. 53:2406; Hertel et al (1990) Cancer Res. 50:4417; Lund et al (1993) Cancer Treat. Rev. 19:45 a 55). Gemcitabina é nomeada como 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil) tetrahidrofuran-2-il]- 1H-pirimidina- 2-ona.
[0100] SN-38 (CAS Reg. N° 86639-52-3)é o metabólito ativo de irinotecano (consultar acima). O mesmo é 200 vezes mais ativo que irinotecano em si. O mesmo tem o nome 7-etil-10-hidroxi-camptotecina.
[0101] Capecitabina (CAS Reg. N° 154361-50-9) é um agente quimioterápico administrado oralmente usado no tratamento de cânceres colorretal e de mama metastáticos. Capecitabina é um pró-fármaco, que é enzimaticamente convertido para 5-fluorouracil no tumor, em que o mesmo inibe síntese de DNA e atrasa crescimento de tecido de tumor. A ativação de capecitabina segue uma via com três etapas enzimáticas e dois metabólitos intermediários, 5'-deoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e 5'-deoxi-5-fluorouridina (5'- DFUR), para formar 5-fluorouracil. Capecitabina tem o nome pentil[1-(3,4- dihidroxi-5-metil-tetrahidrofuran-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1H-pirimidina-4- il]aminometanoato.
[0102] Temozolomida (CAS Reg. N° 85622-93-1) é um agentealquilante que pode ser usado para o tratamento de astrocitoma Grau IV, também conhecido como glioblastoma multiforme, assim como Melanoma, uma forma de câncer de pele. Temozolomida tem o nome 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8- pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno- 9-carboxamida.
[0103] Erlotinibe (CAS Reg. N° 183321-74-6, TARCEVA®, OSI- 774, Genentech) é usado para tratar câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), câncer de pulmão, câncer pancreático e diversos outros tipos de câncer alvejando-se especificamente o receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) tirosina quinase (US 5747498; US 6900221; Moyer et al (1997) Cancer Res. 57:4838; Pollack et al (1999) J. Pharmcol. Exp. Ther. 291:739; Perez-Soler et al (2004) J. Clin. Oncol. 22:3238; Kim et al (2002) Curr. Opin. Invest. Drugs 3:1385 a 1395; Blackhall et al (2005) Expert Opin. Pharmacother. 6:995-1002). Erlotinibe é nomeado como N-(3-etinilfenil)-6,7- bis(metoximetoxi)quinazolina-4-amina (CAS Reg. N° 183321-74-6) e tem a estrutura:
Figure img0034
[0104] PD-0325901 (CAS Reg. N° 391210-10-9, Pfizer) é um inibidor de MEK alostérico, competitivo de não ATP, de segunda geração para o tratamento de câncer por tablete oral em potencial (U.S. 6960614; U.S. 6972298; U.S. 2004/147478; U.S. 2005/085550). Testes clínicos de fase II foram conduzidos para o tratamento de tumores de mama, tumores de cólon, e melanoma em potencial. PD-0325901 é nomeado como (R)-N-(2,3- dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)benzamida, e tem a estrutura:
Figure img0035
[0105] Paclitaxel (CAS Reg. N° 33069-62-4, TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton NJ) é isolado do composto a partir da casca da árvore teixo do Pacífico, Taxus brevifolia, e usada para tratar câncer de pulmão, de ovário, de mama, e formas avançadas de sarcoma de (Wani et al (1971) J. Am. Chem. Soc. 93:2325; Mekhail et al (2002) Expert. Opin. Pharmacother. 3:755 a 766). Paclitaxel é nomeado como ácido β-(benzoilamino)-α-hidroxi-,6,12b-bis (acetiloxi)- 12-(benzoiloxi)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-4,11-dihidroxi- 4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11-metano-1H-ciclodeca(3,4)benz(1,2-b) oxet-9- ilester,(2aR-(2a-α,4-β,4a-β,6-β,9-α (α-R*,β-S*),11-α,12-α,12a-α,2b-α))- benzenepropanoico, e tem a estrutura:
Figure img0036
[0106] Bevacizumabe (CAS Reg. N° 216974-75-3, AVASTIN®, Genentech) é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante contra VEGF, fator de crescimento endotelial vascular (US 6054297; Presta et al (1997) Cancer Res. 57:4593 a 4599). O mesmo é usado no tratamento de câncer, em que o mesmo inibe crescimento de tumor bloqueando-se a formação de novos vasos sanguíneos. Bevacizumabe foi o primeiro inibidor de angiogênese clinicamente disponível nos Estados Unidos, aprovado pela FDA em 2004 para uso em combinação com quimioterapia padrão no tratamento de câncer de cólon metastático e maior parte de formas de câncer de pulmão de célula não pequena metastático. Diversos estudos clínicos de estágio final estão em curso para determinar sua segurança e eficácia para pacientes com: câncer de cólon não metastático/adjuvante, câncer de mama metastático, carcinoma de célula renal metastático, glioblastoma multiforme metastático, câncer de ovário metastático, metastático câncer de próstata refratário de hormônio, e metastático ou câncer pancreático localmente avançado irressecável (Ferrara et al (2004) Nat. Rev. Drug Disc. 3:391 a 400). Bevacizumabe tem uma massa molecular de cerca de 149.000 daltons e é glicosado.
[0107] Bevacizumabe e outros anticorpos antiVEGF humanizados são descritos adicionalmente em US 6884879. Anticorpos antiVEGF adicionais incluem os anticorpos de série G6 ou B20, por exemplo, G6-31, B20-4.1, (WO 2005/012359; WO 2005/044853; U.S. 7060269; U.S. 6582959; U.S. 6703020; U.S. 6054297; WO 98/45332; WO 96/30046; WO 94/10202; EP 0666868B1; U.S. 2006/009360; U.S. 2005/0186208; U.S. 2003/0206899; U.S. 2003/0190317; U.S. 2003/0203409; 20050112126; Popkov et al (2004) Journal of Immunological Methods 288:149 a 164. A “B20 anticorpo de série” é um anticorpo antiVEGF que é derivado de uma sequência do anticorpo B20 ou um anticorpo derivado de B20 de acordo com qualquer uma das Figuras 27 a 29 de WO 2005/012359, toda a revelação do qual é expressamente incorporada no presente documento por referência. Em uma revelação, o anticorpo de série B20 liga a um epitopo funcional em VEGF humano que compreende resíduos F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103, e C104. Outros anticorpos antiVEGF incluem aqueles que se ligam a um epitopo funcional em VEGF humano que compreende resíduos F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103, e C104 ou, alternativamente, que compreende resíduos F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 e Q89.
[0108] Trastuzumabe (HERCEPTIN®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech) é um derivado humanizado de DNA recombinante, IgG1 kappa, versão de anticorpo monoclonal do anticorpo HER2 murino que se liga seletivamente com afinidade alta em um ensaio com base em célula (Kd = 5 nM) ao domínio extracelular da proteína de receptor de fator de crescimento epidérmico humano2, HER2 (ErbB2) (U.S. 5821337; U.S. 6054297; U.S. 6407213; U.S. 6639055; Coussens L, et al (1985) Science 230:1132 a 9; Slamon DJ, et al (1989) Science 244:707 a 12). Trastuzumabe contém regiões estruturais humanas com as regiões determinantes de complementaridade de um anticorpo murino (4D5) que se liga a HER2. Trastuzumabe se liga ao antígeno de HER2 e inibe, assim, o crescimento de células cancerosas. Trastuzumabe foi mostrado, em ambos os ensaios in vitro e em animais, para inibir a proliferação de células de tumor humanas que superexpressam HER2 (Hudziak RM, et al (1989) Mol Cell Biol 9:1165 a 72; Lewis GD, et al (1993) Cancer Immunol Immunother; 37:255 a 63; Baselga J, et al (1998) Cancer Res. 58:2825 a 2831). Trastuzumabe é um mediador de citotoxidade celular dependente de anticorpo, ADCC (Hotaling TE, et al (1996) [resumo]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD, et al (1997) [resumo]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38:602; Sliwkowski et al (1999) Seminars in Oncology 26(4), Suppl 12:60 a 70; Yarden Y. and Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol. pacientes com cânceres de mama metastáticos de superexpressão de ErbB2 (Baselga et al, (1996) J. Clin. Oncol. 14:737 a 744). A HERCEPTIN® aprovada por FDA em 2006 como parte de um regime de tratamento que contém doxorubicina, ciclofosfamida e paclitaxel para o tratamento adjuvante de pacientes com HER2 positivo, câncer de mama de nódulo positivo. Há uma necessidade clínica significativa para desenvolver adicionalmente terapias de câncer direcionadas por HER2 para aqueles pacientes com tumores de superexpressão de HER2 ou outras doenças associadas à expressão de HER2 que não responde, ou responde fracamente, a tratamento por HERCEPTIN®.
[0109] Pertuzumabe (OMNITARG™, rhuMab 2C4, Genentech) é um estágio clínico, anticorpo humanizado e o primeiro em uma nova classe de agentes conhecidos como inibidores de dimerização de HER (HDIs) que bloqueiam a habilidade do receptor de HER2 para colaborar com outros membros de família de receptor de HER, isto é HER1/EGFR, HER3, e HER4 (US 6949245; Agus et al (2002) Cancer Cell 2:127 a 37; Jackson et al (2004) Cancer Res 64:2601 a 9; Takai et al (2005) Cancer 104:2701 a 8). Em células de câncer, interferir com habilidade de HER2 a colaborar com outros receptores de família de HER bloqueia sinalização de célula e pode levar ultimamente a inibição de crescimento de célula de câncer e morte da célula de câncer. HDIs, por causa de seu modo único de ação, têm o potencial de funcionar em uma ampla variedade de tumores, que inclui aqueles que não superexpressam HER2 (Mullen et al (2007) Molecular Cancer Therapeutics 6:93 a 100).
[0110] Temozolomida, (CAS Reg. N° 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough) é um fármaco de quimioterapia oral aprovado pela FDA para o tratamento de astrocitoma anaplástico, e foi estudado para outros tipos de tumor de cérebro tal como glioblastoma multiforme (US 5260291; Stevens et al (1984) J. Med. Chem. 27:196; Newlands et al (1997) Cancer Treat. Rev. 23:35 a 61; Danson et al (2001) Expert Rev. Anticancer Ther. 1:13 a 19). Temozolomida é nomeada como (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8- pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida ou 3,4-diidro-3-metil-4- oxoimidazo [5,1-d]-as-tetrazina-8-carboxamida (US 5260291, CAS no 8562293-1), e tem a estrutura:
Figure img0037
[0111] Tamoxifeno (CAS Reg. N° 10540-29-1, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) é um modulador de receptor de estrógeno seletivo (SERM), oralmente ativo, que é usado no tratamento de câncer de mama e é atualmente o fármaco de maior venda do mundo para essa indicação. Tamoxifeno (Nolvadex®) foi primeiramente aprovado pela FDA (ICI Pharmaceuticals, agora AstraZeneca) em 1977 para tratamento de câncer de mama metastático (Jordan VC (2006) Br J Pharmacol 147 (Suppl 1): S269 a 76). Tamoxifeno é atualmente usado para o tratamento de ambos câncer de mama positivo de receptor de estrógeno (ER) precoce e avançado em mulheres em pré- e pós-menopausa (Jordan VC (1993) Br J Pharmacol 110 (2): 507 a 17). O mesmo também é aprovado pela FDA para a prevenção de câncer de mama em mulheres em grande risco de desenvolver a doença e para a redução de câncer de mama contralateral (na mama oposta). Tamoxifeno é nomeado como (Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetil- etanamina, (CAS Reg. N° 10540-29 a 1) e tem a estrutura:
Figure img0038
[0112] Rapamicina (CAS Reg. N° 53123-88-9, sirolimus, RAPAMUNE®) é um fármaco imunossupressivo usado para impedir rejeição em transplante de órgão,e é especialmente útil em transplantes de rim. Rapamicina é um antibiótico macrólido (“-micina”) primeiramente descoberto como um produto da bactéria Streptomyces hygroscopicus em uma amostra de solo de uma ilha chamada Rapa Nui, melhor conhecida como Ilha de Páscoa (Pritchard DI (2005). Drug Discovery Today 10 (10): 688 a 691). Rapamicina inibe a resposta a interleucina-2 (IL- 2) e bloqueia, desse modo, ativação de células T e B. O modo de ação de rapamicina é para ligar a proteína citosólica proteína de ligação de FK 12(FKBP12). O complexo rapamicina-FKBP12 inibe a via dealvo mamífero de rapamicina(mTOR) através de ligar diretamente o Complexo1 de mTOR (mTORC1). mTOR também é chamado de FRAP (proteína associada à FKBP-rapamicina) ou RAFT (alvo FKBP e rapamicina). Rapamicina é nomeada como (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)- 9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3- [(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi- 6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]-oxazaciclohentriacontina- 1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentona (CAS Reg. N° 53123-88-9), e tem a estrutura: HCD
Figure img0039
[0113] Lapatinibe (CAS Reg. N° 388082-78-8, TYKERB®, GW572016, Glaxo SmithKline) foi aprovado para uso em combinação com capecitabina (XELODA®, Roche) para o tratamento de pacientes com câncer de mama avançado ou metastático cujos tumores superexpressam HER2 (ErbB2) e que receberam terapia anterior que inclui uma antraciclina, um taxano e trastuzumabe. Lapatinibe é um fator de crescimento epidérmico competitivo de ATP (EGFR) e inibidor de HER2/neu (ErbB-2) tirosina quinase dupla (U.S. 6727256; U.S. 6713485; U.S. 7109333; U.S. 6933299; U.S. 7084147; U.S. 7157466; U.S. 7141576) que inibe autofosforilação de receptor e ativação ligando-se ao bolso de ligação de ATP do domínio de proteína quinase de EGFR/HER2. Lapatinibe é nomeada como N-(3-cloro-4-(3- fluorobenziloxi)fenil)-6-(5-((2-(metilsulfonil)etilamino)metil)furan-2-il)quinazolin- 4-amina, e tem a estrutura:
Figure img0040
[0114] Foi mostrado que PLX-4032 (CAS Reg. N° 1029872-55 5) causa morte celular programada em linhagens celulares de melanoma. PLX-4032 interrompe a etapa de B-Raf/MEK na via de B-Raf/MEK/ERK - se o B-Raf tem a mutação de V600E comum. PLX-4032 funciona em pacientes com melanoma cujo câncer tem uma mutação de V600E BRAF (isso é, em número de posição de aminoácido 600 na proteína B-RAF, a valina normal é substituída por ácido glutâmico). Cerca de 60% de melanomas têm a mutação de V600E BRAF. PLX-4032 tem a estrutura a seguir:
Figure img0041
[0115] MDV3100 (CAS Reg. N° 915087-33-1) é um fármaco antagonista de receptor andrógeno desenvolvido para o tratamento de câncer de próstata refratário de hormônio. Uma diminuição de até 89% em níveis de soro de antígeno específico de próstata foi relatado após um mês tomando o medicamento. Em oposição à bicalutamida, MDV3100 não promove translocação de AR para o núcleo e, adicionalmente, impede ligação de AR a DNA e AR a proteínas coativadoras. Foi verificado que MDV 3100 é clinicamente ativo para pacientes com câncer de próstata resistente a castração metastático em testes de fase I e II em andamento. MDV3100 tem o nome 4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidina- 1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0116] Abiraterona (CAS Reg. N° 154229-19-3; consultar Patentes dos Estados Unidos 5.604.213 e 5.618.807) é um fármaco atualmente sob investigação para uso emcâncer de próstata resistente a castração.O mesmo bloqueia a formação de testosterona inibindo-se CYP17A1 (CYP450c17), uma enzima também conhecida como 17α-hidroxilase/17,20 liase. Essa enzima é envolvida na formação de DHEA e androstenediona, que pode ser metabolizada ultimamente em testosterona. Abiraterona tem o nome (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-17-(piridina-3-il)- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol. O mesmo também pode ser administrado como o acetato pró-fármaco acetato de (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-17-(piridina-3-il)- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-il.
[0117] ZYTIGA® (acetato de abiraterona) (JOHNSON & JOHNSON Corp) é um produto fármaco aprovado nos E.U.A. e indicado para uso em combinação com prednisona para o tratamento de pacientes com câncer de próstata resistente a castração metastática que receberam quimioterapia anterior que contém docetaxel.
[0118] GDC-0973 é um inibidor seletivo de MEK, também conhecido como proteína quinase quinase ativada por mitógeno (MAPKK), que é um componente chave da via RAS/RAF/MEK/ERK que é frequentemente ativada em tumores humanos. Ativação inapropriada da via de MEK/ERK promove crescimento de célula na ausência de fatores de crescimento exógenos. O teste clínico de Fase I que avalia GDC-0973 para tumores sólidos está em andamento. GDC-0973 pode ser preparado conforme descrito em Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO2007044515(A1). GDC-0973 tem o nome: (S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)fenil)(3- hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidina-1-il)metanona, e a estrutura a seguir:
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COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0119] Composições farmacêuticas ou formulações da presente invenção incluem combinações de compostos da fórmula I, um agente quimioterápico, e um ou mais carreadores, lubrificantes, diluentes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0120] Os compostos da Fórmula I, e agentes quimioterápicos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e semelhantes, e é pretendido que a invenção englobe ambas as formas solvatadas e não solvatadas.
[0121] Os compostos da Fórmula I, e agentes quimioterápicos da presente invenção também podem existir em formas tautoméricas diferentes, e todas as tais formas são englobadas dentro do escopo da invenção. O termo “tautômero” ou “forma tautomérica” refere-se a isômeros estruturais de energias diferentes que são interconversíveis por meio de uma barreira de energia baixa. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros fototrópicos) incluem interconversões por meio de migração de um próton, tais como isomerizações ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de parte dos elétrons de ligação.
[0122] Composições farmacêuticas englobam ambas a composição volumosa e unidades de dosagem individuais compreendidas por mais que um (por exemplo, dois) agentes farmaceuticamente ativos que incluem um composto da Fórmula I e um agente quimioterápico selecionado a partir das listas dos agentes adicionais descritos no presente documento, ao longo de quaisquer excipientes, diluentes, carreadores, ou lubrificantes farmaceuticamente inativos. A composição volumosa e cada unidade de dosagem individual podem conter quantidades fixadas dos agentes farmaceuticamente ativos supracitados. A composição volumosa é material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral tal como tabletes, pílulas, cápsulas, e semelhantes. Similarmente, o método descrito no presente documento para tratar um paciente administrando-se uma composição farmacêutica da presente invenção também é pretendido a englobar a administração da composição volumosa e unidades de dosagem individuais.
[0123] Composições farmacêuticas também adotam compostos identificados isotropicamente da presente invenção que são idênticas àqueles citados no presente documento, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontradas na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento em particular conforme especificado são contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção, e seus usos. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados em compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Certos compostos identificados isotropicamente da presente invenção (por exemplo, aqueles identificados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos tritiados (3H) e de carbono-14 (14C) são úteis para sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam de estabilidade metabólica maior (por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas) e, por isso, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitron tal como 15O, 13N, 11C e 18F são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato. Compostos identificados isotropicamente da presente invenção podem ser preparados geralmente seguindo-se procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos no presente documento abaixo, substituindo-se um reagente identificado isotropicamente para um reagente identificado não isotropicamente.
[0124] Compostos da Fórmula I e agentes quimioterápicos são formulados de acordo com prática farmacêutica padrão para uso em uma combinação terapêutica para tratamento terapêutico (que inclui tratamento profilático) de distúrbios hiperproliferativos em mamíferos que inclui humanos. A invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I em associação com um ou mais carreadores, lubrificantes, diluentes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0125] Carreadores, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais tal como carboidratos, ceras, solúvel em água e/ou polímeros expansíveis, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e semelhantes. O carreador, diluente ou excipiente em particular usado irá depender mediante ao meio e propósito para o qual o composto da presente invenção é aplicado. Solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica como seguros (GRAS) para serem administrados a um mamífero. Em general, solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos tal como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG 400, PEG 300), etc. e misturas dos mesmos. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, preservativos, antioxidantes, agentes de opacidade, lubrificantes, auxiliares de processamento, colorantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento).
[0126] As formulações podem ser preparadas com o uso de procedimentos de mistura e dissolução convencionais. Por exemplo, a substância de fármaco volumosa (isto é, composto da presente invenção ou forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido) é dissolvida em um solvente adequado na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima. O composto da presente invenção é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêutica para fornecer uma dosagem facilmente controlável do fármaco e para permitir adesão de paciente com o regime prescrito.
[0127] A composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação pode ser empacotada em uma variedade de maneiras dependentes mediante ao método usado para administrar o fármaco. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um contentor que tem depositado no mesmo a formulação farmacêutica em uma forma apropriada. Contentores adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais tais como garrafas (plásticas e de vidro), sachês, ampolas, sacos plásticos, cilindros de metal, e semelhantes. O contentor também pode incluir uma montagem inviolável para impedir acesso indiscreto aos conteúdos do pacote. Adicionalmente, o contentor tem um rótulo, depositado no mesmo, que descreve os conteúdos do contentor. O rótulo também pode incluir avisos apropriados.
[0128] As formulações farmacêuticas dos compostos da presente invenção podem ser preparadas para várias rotas e tipos de administração. Por exemplo, um composto da fórmula I que tem o grau desejado de pureza pode ser opcionalmente misturado com diluentes, carreadores, excipientes ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1995) 18a edição, Mack Publ. Co., Easton, PA), na forma de uma formulação liofilizada, pó moído, ou uma solução aquosa. Formulação pode ser conduzida misturando-se em temperatura ambiente no pH apropriado, e no grau desejado de pureza, com carreadores fisiologicamente aceitáveis, isto é, carreadores que são não tóxicos para recipientes nas dosagens e concentrações empregadas. O pH da formulação depende principalmente do uso particular e da concentração de composto, mas pode variar de cerca de 3 a cerca de 8.
[0129] A formulação farmacêutica é preferivelmente estéril. Em particular, formulações a serem usadas para administração in vivo precisam ser estéreis. Tal esterilização é prontamente alcançada por filtração através de membranas de filtração estéreis.
[0130] A formulação farmacêutica normalmente pode ser armazenada como uma composição sólida, uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
[0131] As formulações farmacêuticas serão dosadas e administradas em uma maneira, isto é, quantidades, concentrações, itinerários, cursos, veículos e rota de administração, consistente com boa prática médica. Fatores para consideração nesse contexto incluem a desordem em particular que é tratada, sendo que o mamífero em particular é tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa da desordem, o sítio de entrega do agente, o método de administração, o itinerário de administração, e outros fatores conhecidos a praticantes de medicina. A “quantidade terapeuticamente eficaz” do composto a ser administrado será governada por tais considerações, e é a quantidade mínima necessária para impedir, melhorar, ou tratar a desordem mediada de fator de coagulação. Tal quantidade é preferivelmente abaixo da quantidade que é tóxica ao hospedeiro ou torna o hospedeiro significativamente mais suscetível a sangramento.
[0132] Como uma proposição geral, a quantidade farmaceuticamente eficaz inicial do composto da Fórmula I administrado oral ou parenteralmente por dose estará na faixa de cerca de 0,01 a 1.000 mg/kg, nomeadamente cerca de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal de paciente por dia, sendo que a faixa inicial típica de composto usado é 0,3 a 15 mg/kg/dia. A dose do composto da Fórmula I e a dose do agente quimioterápico a ser administrado pode variar para cada de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg por forma de dosagem de unidade, ou de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg por forma de dosagem de unidade. As doses de composto da fórmula I e o agente quimioterápico podem ser administradas em uma razão de cerca de 1:50 a cerca de 50:1 em peso, ou em uma razão de cerca de 1:10 a cerca de 10:1 em peso.
[0133] Diluentes, carreadores, excipientes e estabilizadores aceitáveis são não tóxicos para recipientes nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões tal como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes que incluem ácido ascórbico e metionina; preservativos (tais como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; álcool fenólico, butílico ou benzílico; alquil parabenos tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m-cresol); peso molecular baixo (menor que cerca de 10 resíduos) polipeptídeos; proteínas, tal como soro albumina, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tal como polivinilpirrolidona; aminoácidos tal como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos que incluem glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes tal como EDTA; açúcares tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contraíons formadores de sal tal como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos de proteína de Zn); e/ou tensoativos não iônicos tais como TWEEN™, PLURONICS™ ou polietileno glicol (PEG). Os ingredientes farmacêuticos ativos também podem ser aprisionados em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli- (metilmetacrilato), respectivamente, em sistemas de entrega de fármaco coloidal (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são reveladas em Remington’s Pharmaceutical Sciences 18a edição, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA.
[0134] Preparações de liberação contínua de compostos da Fórmula I podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de liberação contínua incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contêm um composto da fórmula I, cujas matrizes estão na forma de artigos conformados, por exemplo, filmes, ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação contínua incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato), ou poli(vinil álcool)), poliáctidos (US 3773919), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato, acetato de etileno- vinil não degradável, copolímeros de ácido lático-ácido glicólico degradável tal como o LUPRON DEPOT™ (microesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido lático-ácido glicólico e acetato de leuprolida) e ácido poli-D (-) 3- hidroxibutírico.
[0135] As formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para as rotas de administração detalhadas no presente documento. As formulações podem ser apresentadas convenientemente na forma de dosagem de unidade e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences 18a Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Tais métodos incluem a etapa de levar em associação o ingrediente ativo ao carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e levando-se intimamente em associação o ingrediente ativo a carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, conformar o produto.
[0136] As formulações de um composto da Fórmula I e/ou agente quimioterápico adequado para administração oral podem ser preparadas como unidades discretas tais como pílulas, duras ou macias, por exemplo, cápsulas em gelatina, saquetas, pastilhas, losangos, suspensões aquosas ou de óleo, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, xaropes ou elixires, sendo que cada um contém uma quantidade predeterminada de um composto da fórmula I e/ou um agente quimioterápico. A quantidade de composto da fórmula I e a quantidade de agente quimioterápico podem ser formuladas em uma pílula, cápsula, solução ou suspensão como uma formulação combinada. Alternativamente, o composto da fórmula I e o agente quimioterápico podem ser formulados separadamente em uma pílula, cápsula, solução ou suspensão para administração por alternação.
[0137] As formulações podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes que incluem agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes preservativos, no intuito de fornecer uma preparação palatável. Tabletes comprimidos podem ser preparados comprimindo-se em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, preservativo, agente dispersante ou ativo de superfície. Tabletes moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem ser revestidos ou marcados opcionalmente e são formulados opcionalmente de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo a partir dos mesmos.
[0138] Os excipientes em tablete de uma formulação farmacêutica podem incluir: Carga (ou diluente) para aumentar o volume volumoso do fármaco em pó que forma o tablete; Desintegrantes para encorajar o tablete a se quebrar em pequenos fragmentos, idealmente partículas de fármaco individuais, quando o mesmo é ingerido e promovem a dissolução rápida e absorção de fármaco; Ligante para assegurar que grânulos e tabletes possam ser formados com a resistência mecânica exigida e manter um tablete junto após o mesmo ser comprimido, que impede que o mesmo se quebre em seus pós de componente durante empacotamento, transporte e manipulação de rotina; Lubrificante para aprimorar a fluidez do pó que forma o tablete durante a produção; Lubrificante para assegurar que o pó de formação de tablete não se adere ao equipamento usado para pressionar o tablete durante fabricação. Os mesmos aprimoram o fluxo das misturas de pó através das prensas e minimizam fricção e quebra conforme os tabletes acabados são ejetados do equipamento; Antiaderente com função similar àquela do lubrificante, que reduz a adesão entre o pó que forma o tablete e a máquina que é usada para perfurar o formato do tablete durante fabricação; Aroma incorporado em tabletes para proporcionar aos mesmos um sabor mais agradável ou um desagradável, e Colorante para auxiliar identificação e adesão de paciente.
[0139] Tabletes que contêm o ingrediente ativo em mistura por adição com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são adequados para fabricação de tabletes são aceitáveis. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, tais como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Tabletes podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas que incluem microencapsulação para exibir desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e fornecer, desse modo, uma ação contínua ao longo de um período mais longo. Por exemplo, um material de atraso em tempo tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril sozinho ou com uma cera pode ser empregado.
[0140] Para tratamento do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como uma pomada tópica ou creme que contém o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p. Quando formulados em uma pomada, os ingredientes ativos podem ser empregados com ou um parafínico ou uma base de pomada miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de óleo em água.
[0141] Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir um álcool poliídrico, isto é, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxila tal como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (que inclui PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem incluir desejavelmente um composto que intensifica absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais intensificadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.
[0142] A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída por ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida, incluindo uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo, ou tanto com uma gordura quanto um óleo. Preferencialmente, um emulsificante hidrofílico está incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizante. Junto(s), o(s) emulsificante(s) com ou sem o(s) estabilizante(s) formam uma cera emulsificante e a cera juntamente com o óleo e a gordura compreendem uma base de pomada emulsificante que forma a fase dispersa oleosa de formulações de creme. Emulsificantes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila e lauril sulfato de sódio.
[0143] As suspensões aquosas das formulações farmacêuticas contêm os materiais ativos em mistura por adição com excipientes adequados para a produção de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose, povidona, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia e agentes dispersantes ou umectantes tais como fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetileneoxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidro de hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa pode também contar um ou mais conservantes tais como p-hidroxi-benzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[0144] As composições farmacêuticas podem ser na forma de preparação injetável estéril, tal como, uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso daqueles agentes dispersantes ou umectantes e agentes suspensores que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode ser uma solução ou uma suspensão em um diluente ou solvente aceitável de modo parenteral tal como uma solução em 1,3-butanediol ou preparada a partir de um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Adicionalmente, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixado brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicídeos sintéticos. Adicionalmente, ácidos graxos tais como ácido oleico podem ser usados similarmente na preparação de injetáveis.
[0145] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carregador para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro que é tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação por tempo destinada à administração oral em humanos pode conter aproximadamente 1 a 1.000 mg de material ativo compostos com uma quantidade apropriada e conveniente de material carreador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 μg do ingrediente ativo por mililitro de solução a fim de que a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 ml/h possa ocorrer.
[0146] As formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que produzem a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes suspensores e agentes espessantes.
[0147] As formulações adequadas para administração tópica ao olho também incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um carreador adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferencialmente presente em tais formulações em uma concentração de cerca de 0,5 a 20% em peso/peso, por exemplo, cerca de 0,5 a 10% em peso/peso, por exemplo, cerca de 1,5% em peso/peso.
[0148] As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pílulas que compreendem o ingrediente ativo em uma base saborizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo em um carreador líquido adequado.
[0149] As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
[0150] As formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 mícrons (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 mícrons em acréscimos de mícrons tais como 0,5, 1, 30 mícrons, 35 mícrons, etc.), que é administrada por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. As formulações adequadas incluem soluções aquosas e oleosas do ingrediente ativo. As formulações adequadas para administração de aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser entregues com outros agentes terapêuticos tais como compostos até agora usados no tratamento ou profilaxia de distúrbios conforme descrito abaixo.
[0151] As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de aspersão contendo adicionalmente ao ingrediente ativo tais carreadores como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
[0152] As formulações podem ser embaladas em contentores de dose unitária ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e conceptáculos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água, para injeção imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e tabletes estéreis do tipo previamente descrito. As formulações de dosagem unitária preferencial são aquelas contendo uma dose diária ou subdose diária unitária, conforme citado acima no presente documento, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
[0153] A invenção fornece ainda composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo conforme definido acima juntamente com um carreador veterinário, portanto. Os carreadores veterinários são materiais úteis para o propósito de administração da composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são, de outro modo, inseridos ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Essas composições veterinárias podem ser administradas de modo parental, oral ou por qualquer outra via desejada.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[0154] O composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser empregado em combinação com outros agentes quimioterápicos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de uma doença ou distúrbio hiperproliferativo, incluindo tumores cânceres e tecido neoplástico, juntamente com distúrbios hiperproliferativos pré-malignos e não neoplásticos ou não malignos. Em certas realizações, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é combinado em um regime de dosagem como terapia de combinação, com um segundo composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem propriedades anti-hiperproliferativas ou que é útil para tratar o distúrbio hiperproliferativo. O segundo composto do regime de dosagem preferencialmente tem atividades complementares ao composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de modo que não se afetem adversamente entre si. Tais componentes podem ser administrados em quantidade que são eficazes para o propósito pretendido. Em uma realização, a composição terapêutica é administrada por um regime de dosagem em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada em uma faixa de duas vezes por dia a uma vez a cada três semanas (q3wk) e a quantidade terapeuticamente eficaz do agente quimioterápico é administrada em uma faixa de duas vezes por dia a uma vez a cada três semanas.
[0155] A terapia de combinação pode ser administrada com regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administra em duas ou mais administrações. A administração combinada inclui a coadministração, com o uso de formulação separada e administração consecutiva em qualquer ordem, em que preferencialmente há um período de tempo durante o qual ambos os agentes ativos (ou tidos) exercem simultaneamente suas atividades biológicas.
[0156] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado por um período de tempo de cerca de 1 a cerca de 10 dias após a administração do um ou mais agentes começar. Em outro aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado por um período de tempo de cerca de 1 a cerca de 10 dias antes da administração da combinação começar. Em outro aspecto específico da invenção, a administração do composto da fórmula I ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e a administração do agente quimioterápico começam no mesmo dia.
[0157] As dosagens adequadas para qualquer um dos agentes coadministrados acima são aquelas atualmente usadas e podem ser reduzidas devido à ação combinada (sinergia) do agente recém-identificado ou outros agentes quimioterápicos ou tratamentos, de modo a aumentar o índice terapêutico ou suavizar a toxicidade ou outros efeitos colaterais ou consequências.
[0158] Em uma realização particular de terapia anticâncer, um composto da fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser combinado com um agente quimioterápico, assim como combinado com terapia cirúrgica e radioterapia. As quantidades do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o(s) outro(s) agente(s) quimioterápico(s) farmaceuticamente ativo(s) e as temporizações relativas de administração serão selecionadas a fim de atingir o efeito terapêutico combinado desejado.
ADMINISTRAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0159] Os compostos podem ser administrados por qualquer via apropriada à condição a ser tratada. As vias adequadas incluem oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, inalação, intradérmica, intratecal, epidural e técnicas de infusão), transdérmica, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. A administração tópica pode também envolver o uso de administração transdérmica tal como emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese.
[0160] A formulação de fármacos é discutida em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a edição, (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Outros exemplos de formulações de fármaco podem ser encontrados em Liberman, H. A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Volume 3, 2a edição, New York, NY. Para local tratamento imunossupressor, os compostos podem ser administrados por administração intralesional, incluindo perfusão ou contato de outro modo do enxerto com o inibidor antes do transplante. Será percebido que a via preferencial pode variar com, por exemplo, a condição do paciente. Nos casos em que o composto é administrado oralmente, o mesmo pode ser formulado como uma pílula, cápsula, tablete, etc. com um carreador, antiaderente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. No caso em que o composto é administrado de modo parenteral, o mesmo pode ser formulado com um veículo ou diluente parenteral farmaceuticamente aceitável e em uma forma injetável de dose unitária, conforme detalhado abaixo.
[0161] Uma dose para tratar pacientes humanos pode estar na faixa de cerca de 20 mg a cerca de 1.600 mg por dia do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma dose típica pode ser cerca de 50 mg a cerca de 800 mg do composto. Uma dose pode ser administrada uma vez ao dia (QD), duas vezes por dia (BID) ou com mais frequência, dependendo das propriedades farmacocinéticas (PK) e farmacodinâmicas (PD), incluindo absorção, distribuição, metabolismo e excreção do composto particular. Adicionalmente, fatores de toxicidade podem influenciar a dosagem e o regime de dosagem de administração. Quando administrado oralmente, a pílula, cápsula ou tablete pode ser ingerido duas vezes ao dia, diariamente ou menos frequentemente tal como semanalmente ou uma vez a cada dois ou três semanas por um período específico de tempo. O regime pode ser repetido por um número de ciclos de terapia.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0162] Combinações terapêuticas de: (1) um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (2) um agente quimioterápico são úteis para tratar doenças, condições e/ou distúrbios que incluem, mas sem limitações, aqueles modulados por AKT quinase em um mamífero. Os cânceres que podem ser tratados de acordo com os métodos desta invenção incluem, mas sem limitações, mesotelioma, endometrial, mama, pulmão, ovário, próstata (incluindo câncer de próstata resistente à castração “CRPC”), pancreático, melanoma, gástrico, colón, glioma, cabeça e pescoço.
ARTIGOS DE FABRICAÇÃO
[0163] Em outra realização da invenção, um artigo de fabricação, ou “kit”, que contém um composto da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo útil para o tratamento das doenças e distúrbios descritos acima é fornecido. Em uma realização, o kit compreende um contentor e um composto da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0164] O kit pode compreender ainda um rótulo ou uma bula em ou associado ao contentor. O termo “bula” é usado para referência às instruções incluídas de modo costumeiro em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou avisos em relação ao uso de tais produtos terapêuticos. Os contentores adequados incluem, por exemplo, garrafas, conceptáculos, seringas, embalagem blister, etc. O contentor pode ser formado de uma variedade de materiais tal como vidro ou plástico. O contentor pode reter um composto da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação do mesmo que é eficaz para tratar a condição e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o contentor pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um conceptáculo que tem um tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Pelo menos um agente ativo na composição é um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O rótulo ou bula indica que a composição é usada para tratar a condição de escolha, tal como câncer. Em uma realização, o rótulo ou bula indica que a composição que compreende um composto da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usada para tratar um distúrbio resultante de proliferação celular anormal. O rótulo ou bula pode também indicar que a composição pode ser usada para tratar outros distúrbios. Alternativa ou adicionalmente, o artigo de fabricação pode compreender ainda um segundo contentor que compreende um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), salina tamponada por fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. O mesmo pode ainda incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista de usuário ou comercial, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
[0165] O kit pode compreender ainda orientações para a administração do composto de um composto da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, se presente, a segunda formulação farmacêutica. Por exemplo, se o kit compreender uma primeira composição que compreende um composto da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma segunda formulação farmacêutica, o kit pode compreender ainda orientações para a administração simultânea, sequencial ou separada da primeira e da segunda composições farmacêuticas a um paciente em necessidade da mesma.
[0166] Em outra realização, os kits são adequados para a entrega de formas orais sólidas de um composto da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como tabletes ou cápsulas. Tal kit preferencialmente inclui um número de dosagens unitárias. Tais kits podem incluir um cartão que tem as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de tal kit é uma “embalagem blister”. As embalagens blister são bem conhecidas na indústria de embalagem e são amplamente usadas para embalas formas de dosagem unitárias farmacêuticas. Se desejado, um auxílio de memória pode ser fornecido, por exemplo, na forma de número, letras ou outras marcações ou com um inserto de calendário, que designa os dias na programação de tratamento em que as dosagens podem ser administradas.
[0167] De acordo com uma realização, um kit pode compreender (a) um primeiro contentor com um composto da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo contido no mesmo; e opcionalmente (b) um segundo contentor com uma segunda formulação farmacêutica contida no mesmo, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto com atividade anti-hiperproliferativa. Alternativa ou adicionalmente, o kit pode compreender ainda um terceiro contentor que compreende um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), salina tamponada por fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. O mesmo pode ainda incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista de usuário ou comercial, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
[0168] No caso em que o kit compreende uma composição de um composto da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo agente terapêutico, isto é, o agente quimioterápico, o kit pode compreender um contentor para conter as composições separadas tal como uma garrafa dividida ou a um bolso de folha dividida, no entanto, as composições separadas podem estar também contidas dentro de um único contentor não dividido. Tipicamente, o kit compreende orientações para a administração dos componentes separados. A forma de kit particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em intervalos de dosagem diferentes ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelos médicos prescritores.
ASPECTOS ESPECÍFICOS DA INVENÇÃO
[0169] Em um aspecto específico da invenção, o distúrbio hiperproliferativo é câncer.
[0170] Em um aspecto específico da invenção, o câncer está associado à mutação de PTEN.
[0171] Em um aspecto específico da invenção, o câncer está associado à mutação de AKT, superexpressão ou amplificação.
[0172] Em um aspecto específico da invenção, o câncer está associado à mutação de PI3K.
[0173] Em um aspecto específico da invenção, o câncer é selecionado dentre mama, pulmão, ovário, próstata (por exemplo, câncer de próstata resistente à castração), melanoma, gástrico, colón, renal, cabeça e pescoço e glioma.
[0174] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 5-FU são administrados ao mamífero.
[0175] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 5-FU e oxaliplatina são administrados ao mamífero e o câncer é gástrico, de ovário ou de cólon.
[0176] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 5-FU e oxaliplatina são administrados ao mamífero e o câncer é gástrico, de próstata, de cabeça ou de pescoço.
[0177] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 5-FU, oxaliplatina e ácido folínico são administrados ao mamífero e o câncer é gástrico, de ovário ou de cólon.
[0178] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 5-FU, oxaliplatina e ácido folínico são administrados ao mamífero e o câncer é gástrico, de próstata, de cabeça ou de pescoço.
[0179] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e carboplatina são administrados ao mamífero.
[0180] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e carboplatina são administrados ao mamífero e o câncer é de mama, pulmão ou próstata.
[0181] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e carboplatina são administrados ao mamífero e o câncer é de mama, pulmão, próstata, cabeça ou pescoço.
[0182] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e irinotecano são administrados ao mamífero.
[0183] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e irinotecano são administrados ao mamífero e o câncer é de cólon.
[0184] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e docetaxel são administrados ao mamífero.
[0185] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e docetaxel são administrados ao mamífero e o câncer é de mama, glioma, pulmão melanoma, ovário ou próstata.
[0186] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e docetaxel são administrados ao mamífero e o câncer é de mama, ovário ou próstata.
[0187] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e doxorubicina são administrados ao mamífero.
[0188] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e doxorubicina são administrados ao mamífero e o câncer é de mama, pulmão, ovário, glioma ou próstata.
[0189] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e SN-38 são administrados ao mamífero.
[0190] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e SN-38 são administrados ao mamífero e o câncer é de cólon.
[0191] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e temozolomida são administrados ao mamífero.
[0192] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e temozolomida são administrados ao mamífero e o câncer é glioma.
[0193] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente de platina são administrados ao mamífero.
[0194] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente de platina são administrados ao mamífero e o câncer é de ovário.
[0195] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e GDC-0973 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados ao mamífero.
[0196] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e GDC-0973 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados ao mamífero e o câncer é pancreático, de próstata, melanoma ou mama.
[0197] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e PLX-4032 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados ao mamífero.
[0198] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e PLX-4032 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados ao mamífero e o câncer é melanoma.
[0199] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados no mamífero e o câncer é de próstata. Em um exemplo, a combinação compreende ainda administrar prednisona.
[0200] Em um aspecto específico da invenção, GDC-0068 ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e acetato de abiraterona são administrados no mamífero e o câncer é de próstata. Em um exemplo, a combinação compreende ainda administrar prednisolona ou prednisona.
[0201] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente.
[0202] Em um aspecto específico da invenção, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é formulado como tablete.
PROCEDIMENTOS PREPARATIVOS GERAIS EXEMPLOS
[0203] A fim de ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são incluídos. No entanto, deve-se entender que esses exemplos não limitam a invenção e não pretendem sugerir um método para praticar a invenção. Pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar diversos outros inibidores de AKT da invenção e métodos alternativos para preparar os compostos desta invenção devem estar dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso por modificações aparentes àqueles versados na técnica, por exemplo, por proteção apropriada de grupos de interferência, por utilização de outros reagentes adequados conhecidos na técnica outros que aqueles descritos e/ou por realização de modificações de rotina de condições de reação. Alternativamente, outras reações reveladas no presente documento ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.
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Preparação de diidrocoridrato de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)- 7-hidroxi-5-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1- il)propan-1-ona
[0204] Etapa 1: A um frasco de fundo redondo de 1 l foram adicionados (R)-(+)-Pulegona (76,12 g, 0,5 mmol), NaHCO3 anidro (12,5 g) e éter anidro (500 ml). A mistura de reação foi resfriada com banho de gelo sob nitrogênio. O bromo (25,62 ml, 0,5 mmol) foi adicionado por gotejamento por 30 minutos. A mistura foi filtrada e cuidadosamente adicionada a NaOEt (21%, 412 ml, 1,11 mmol) em um banho resfriado por gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e então 1 l de HCl a 5% e 300 ml de éter foram adicionados. A fase aquosa foi extraída com éter (2 x 300 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas e concentradas. O resíduo foi adicionado a uma solução amornada de cloridrato de semicarbazida (37,5 g) e NaOAc (37,5 g) em água (300 ml) e então etanol em ebulição (300 ml) foi adicionado para gerar uma solução clara. A mistura foi sofreu refluxo por 2,5 horas e então foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi tratada com 1 l de água e 300 ml de éter. A fase aquosa foi extraída com éter (2 x 300 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por destilação a vácuo (73 a 76 °C a 106,66 Pascal (0,8 mm Hg)) para gerar 2-metil-5-(propan-2- ilideno)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etila (63 g, 64%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 4,13 (m, 2H), 3,38 (d, J = 16 Hz, 0,5H), 2,93 (m, 0,5H), 2,50 e 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,23 (m, 6H), 1,05 (m, 6H).
[0205] Etapa 2: 2-metil-5-(propan-2-ilideno)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etila (24 g, 0,122 mol) em acetato de etila (100 ml) foi resfriado a -68°C com gelo seco/isopropanol. Oxigênio ozonizado (0,14 a 0,2 m3/h (5 a 7 ft3h-1) de O2) foi borbulhado através da solução por 3,5 horas A mistura de reação foi enxaguada com nitrogênio à temperatura ambiente até a cor ter desaparecido. O acetato de etila foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 150 ml de ácido acético e resfriado por água em gelo e zinco em pó (45 g) foi adicionado. A solução foi agitada por 30 minutos e então filtrada. O filtrado foi neutralizado com NaOH a 2N (1,3 l) e NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com éter (3 x 200 ml). A fase orgânica foi combinada, lavada com água, seca e concentrada para proporcionar 2-metil-5- oxociclopentanocarboxilato de (2R)-etila (20 g, 96%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 4,21 (m, 2H), 2,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,50 e 2,10 (m, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,23 (m, 3H).
[0206] Etapa 3: A uma solução de uma mistura de 2-metil-5- oxociclopentanocarboxilato de (2R)-etila (20 g, 117,5 mmoles) e tioureia (9,2 g, 120,9 mmoles) em etanol (100 ml) foi adicionado KOH (8,3 g, 147,9 mmoles) em água (60 ml). A mistura sofreu refluxo por 10 horas. Após o resfriamento, o solvente foi removido e o resíduo foi neutralizado com HCl concentrado (12 ml) a 0°C e então extraído com DCM (3 x 150 ml). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluição com Hexano/acetato de etila (2:1) para gerar (R)-2-mercapto-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 56%). MS (APCI+) [M+H] +183.
[0207] Etapa 4: A uma suspensão de (R)-2-mercapto-5-metil-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 65,8 mmoles) em água destilada (100 ml) foi adicionado Níquel de Raney (15 g) e NH4OH (20 ml). A mistura sofreu refluxo por 3 horas então filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar (R)-5-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (9,89 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] +151.
[0208] Etapa 5: Uma mistura de (R)-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (5,8 g, 38,62 mmoles) em POCl3 (20 ml) sofre refluxo por 5 minutos. O POCl3 em excesso foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (50 ml). A mistura foi então adicionada ao NaHCO3 saturado (200 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluição com acetato de etila para gerar (R)- 4-cloro-5-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (3,18 g, 49%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,81 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 1,47 (m, 3H).
[0209] Etapa 6: A uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-diidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmoles) em CHCl3 (60 ml) foi adicionado MCPBA (8,30 g, 37,0 mmoles) em três porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi resfriada a 0°C e à mesma foi adicionado por gotejamento Na2S2O3 (10 g) em água (60 ml), seguido por Na2CO3 (6 g) em água (20 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos. A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (2 x 200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em temperatura baixa (<25 °C). O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluição com acetato de etila-DCM/MeOH (20:1) para gerar (R)-4-cloro-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (1,45 g, 53%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,66 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[0210] Etapa 7: Uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-óxido (1,45 g, 7,85 mmoles) em anidrido acético (20 ml) foi aquecida a 110 °C por 2 horas. Após o resfriamento, o solvente em excesso foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluição com Hexano/acetato de etila (3:1) para gerar acetato de (5R)-4- cloro-5-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (1,25 g, 70%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,92 (m, 1H), 6,30 e 6,03 (m, 1H), 3,60 e 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 e 2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227.
[0211] Etapa 8: A uma solução de acetato de (5R)-4-cloro-5-metil- 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (0,5 g, 2,2 mmoles) em NMP (10 ml) foi adicionada 1-Boc-piperazina (0,9 g, 4,8 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 12 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água (6 x 100 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluição com acetato de etila para gerar 4-((5R)-7-acetoxi-5-metil- 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,6 g, 72%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60 (d, 1H), 6,05 e 5,90 (m, 1H), 3,80 e 3,30 (m, 9H), 2,84 (m, 1H), 2,20- (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,29 e 1,20 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +377. A mistura resultante dos diastereômeros foi purificada por HPLC de separação quiral (coluna de Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, Hexano/EtOH 60:40, 21 ml/min). O primeiro pico (RT = 3,73 min) gerou o 4-((5R,7R)-7-acetoxi-5-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (0,144 g, 24%). O segundo pico (RT = 5,66 min) gerou o 4-((5R,7S)-7-acetoxi-5-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,172 g, 29%). MS (APCI+) [M+H] +377.
[0212] Etapa 9: A uma solução de 4-((5R,7R)-7-acetoxi-5-metil- 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pyrimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,144 g, 0,383 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado LiOH (3M, 2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas e então arrefecida bruscamente com HCl a 2N (3 ml). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluição com acetato de etila para gerar 4- ((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (89 g, 70%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 5,48 (br, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,82 e 3,40 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +335.
[0213] Etapa 10: 4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi tratado com HCl (4M em dioxano, 2 ml) em DCM (5 ml) por 6 horas para gerar diidrocloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-7-ol. MS (APCI+) [M+H] +235.
[0214] Etapa 11: 2,4-dimetoxibenzilcarbamato de terc-butila (3,96 g, 14,8 mmoles) foi dissolvido em THF (74 ml) e resfriado a -78 °C. A solução foi tratada com butil lítio (7,44 ml, 16,3 mmoles) por gotejamento por um período de cinco minutos para proporcionar uma solução amarela pálida. Permitiu-se que a solução fosse agitada por 15 minutos antes do cloro(metoxi)metano (1,35 ml, 17,8 mmoles) ser adicionado por gotejamento (puro). A reação foi agitada a -78°C por 10 minutos, então deixada amornar lentamente até a temperatura do meio ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada in vacuo para proporcionar um gel amarelo que foi dividido entre solução de NH4Cl meio saturada e éter. A camada aquosa foi extraída uma vez e os orgânicos foram combinados. A camada orgânica foi lavada por água, então salmoura, separada, seca por Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. RMN de 1H suporta o 2,4- dimetoxibenzil(metoximetil)carbamato de terc-butila quase puro (>90%) desejado (4,81 g, 104% de rendimento) como um óleo amarelo pálido que foi usado sem purificação.
[0215] Etapa 12: (R)-4-benzil-3-(2-(4-clorofenil)acetil)oxazolidin-2- ona (3,00 g, 9,10 mmoles) foi dissolvida em DCM (91 ml) e resfriada a -78 °C. Uma solução de tolueno a 1M de TiCl4 (11,4 ml, 11,4 mmoles) foi adicionada à solução seguida por DIEA (1,66 ml, 9,55 mmoles) para proporcionar uma reação violeta escuro. Permitiu-se que a mesma fosse agitada por 15 minutos antes do 2,4-dimetoxibenzil(metoximetil)carbamato de terc-butila (3,40 g, 10,9 mmoles) ser adicionado como uma solução em DCM (10 ml) por gotejamento. Permitiu-se que a reação fosse agitada por 15 minutos a -78 °C, então se permitiu que amornasse até -18°C em um banho de salmoura e gelo por uma hora. Permitiu-se que a reação fosse amornada lentamente a 0 °C por um período de 2,5 horas. A reação foi então arrefecida bruscamente com a adição de solução de NH4Cl saturada (100 ml). As camadas foram separadas e as camadas orgânicas foram extraídas uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo para proporcionar um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia (gel de sílica eluído com 4:1 de hexanos:acetato de etila) para proporcionar o material puro como um óleo incolor de 2,4-dimetoxibenzil((S)-3-((R)-4-benzil-2- oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil)carbamato de terc-butila (4,07 g, 73,5% de rendimento). Esse 2,4-dimetoxibenzil((S)-3-((R)-4-benzil-2- oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil)carbamato de terc-butila (680 mg, 1,12 mmol) foi dissolvido em DCM (10,6 ml) e água (560 μl; 19:1 de DCM:água) em temperatura do meio ambiente. A solução foi tratada com DDQ (380 mg, 1,67 mmol) e permitiu-se que a reação fosse agitada por um dia para proporcionar a conclusão da reação por análise de TLC e LCMS. A reação foi diluída com DCM e lavada duas vezes com solução de NaHCO3 meio saturada. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar um óleo amarelo alaranjado. O resíduo foi purificado por cromatografia (gel de sílica eluída com 9:1 de hexanos:acetato de etila) para proporcionar uma mistura do subproduto de aldeído e (S)-3-((R)-4-benzil-2- oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropilcarbamato de terc-butila (não separável) como um óleo amarelo pálido (729 mg de massa combinada). LC/MS (APCI+) m/z 359,1 [M-BOC+H]+.
[0216] Etapa 13: 35% de H2O2 (0,240 ml, 2,91 mmoles) foram adicionados a uma solução de LiOH-H2O (0,0978 g, 2,33 mmoles) em 2:1 de THF:H2O (33 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 35 minutos e então resfriada a 0°C. Uma solução que contém uma mistura de (S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropilcarbamato de terc-butila (0,535 g, 1,17 mmol) e 2,4-dimetoxibenzaldeído (0,194 g, 1,17 mmol) em THF (7 ml) foi adicionada por gotejamento por funil de adição. O banho de gelo foi deixado amornar lentamente e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi então resfriada a 0°C e Na2SO3 a 1M (7 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 minutos e então amornada à temperatura ambiente e agitada por 20 minutos adicionais. A mistura de reação foi então transferida a um funil separador e lavada com éter (3 X). A camada aquosa foi acidificada com KHSO4(s) e a mistura foi extraída com DCM (2 X). Os extratos combinados foram lavados (Na2SO4), filtrados e concentrados para gerar ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4- clorofenil)propanoico (0,329 g, 94,2% de rendimento) como um resíduo branco. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H]+.
[0217] Etapa 14: HCl/dioxano a 4M (5,49 ml, 22,0 mmoles) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4- clorofenil)propanoico (0,329 g, 1,10 mmol) em 2:1 de dioxano:DCM (10 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro (16 horas), após o qual a mesma foi concentrada a 1/3 de volume. A mistura turva resultante foi diluída com éter e a mistura foi concentrada novamente a 1/3 de volume. A mistura foi diluída novamente com éter (20 ml) e os sólidos foram isolados por filtração através de um funil de frita de meio com pressão de nitrogênio, lavada com éter (5 X 10 ml), seca sob pressão de nitrogênio e seca in vacuo para gerar cloridrato de ácido (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)propanoico (0,199 g, 76,8% de rendimento) como um pó branco. HPLC >99 % em área de pureza. LC/MS (APCI+) m/z 200.
[0218] Etapa 15: Boc2O (0,368 g, 1,69 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de ácido (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)propanoico (0,199 g, 0,843 mmol) e hidróxido de tetrametilamônio pentaidratado (0,382 g, 2,11 mmoles) em 10:1 de MeCN:H2O (7,7 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente (12 horas), após o qual o MeCN foi removido em um evaporador giratório. A mistura foi diluída com água e lavada com éter (2 X). A camada aquosa foi acidificada com KHSO4(s), a mistura foi extraída com DCM e os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para gerar ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenil)propanoico (0,229 g, 90,6% de rendimento) como uma espuma. HPLC >99 % em área de pureza. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H]+.
[0219] Etapa 16: A uma solução de diidrocloridrato de (5R,7R)-5-metil- 4-(piperazin-1-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (88 mg, 0,29 mmol) e ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenil)propanoico (86 mg, 0,29 mmol) em DCM (10 ml) e Diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol) foi adicionado HBTU (110 mg, 0,29 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml), lavado com água (6x50ml). A fase orgânica foi seca e concentrada para gerar (S)-2-(4- clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de terc-butila (116 mg, 78%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 7,34 e 7,20 (m, 4H), 5,15 e 5,09 (m, 2H), 4,15 e 4,05 (m, 1H), 3,87 e 3,85 (m, 2H), 3,78 e 3,38 (m, 7H), 3,22 e 3,19 (m, 1H), 2,20 e 2,10 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,14 e 1,12 (d, J=7,2Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +516.
[0220] Etapa 17: Tratamento de (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7- hidroxi-5-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- oxopropilcarbamato de terc-butila com HCl (4M em dioxano, 2 ml) em DCM (5 ml) por 6 horas para gerar diidrocloreto de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- hidroxi-5-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona. RMN de 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,38 (s, 1H), 7,37 e 7,35 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,23 e 7,21 (d, J=8,4Hz, 2H), 5,29 e 5,25 (m, 1H), 4,64 (s, 9H), 4,31 e 4,28 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88 e 3,79 (m, 2H), 3,70 e 3,20 (m, 10H), 2,23 e 2,17 (m, 1H), 2,07 e 1,99 (m, 1H), 1,22 e 1,20 (m, 2H), 0,98 e 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H). MS (APCI+) [M+H] +416.
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(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1- ona
[0221] Etapa 1: Pulegenato de etila (130 g, 662 mmoles) em EtOAc (900 ml) foi resfriado a -78 °C com uso de um banho de isopropanol e gelo seco. Essa mistura foi submetida à ozonólise até que a reação ficou com a cor roxa. Nesse momento, a geração de ozônio cessou e a reação foi removida do banho com gele seco. O oxigênio foi borbulhado pela mistura da reação até que a mesma ficou amarela. A mistura da reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em ácido acético glacial (400 ml). A solução foi resfriada a 0 °C, e pó de Zn (65 g, 993 mmoles) foi adicionado em porção durante 30 minutos. A reação foi permitida a ser agitada por 2 horas, ponto no qual a mistura da reação foi filtrada através de uma camada de celite para remover o pó de zinco. O ácido acético foi neutralizado para pH 7 com NaHCO3 e NaOH aquoso extraído com éter (3 X 800 ml). As substâncias orgânicas foram secas com salmoura, MgSO4 e concentrada para gerar 2-metil-5-oxociclopentano-carboxilato de (2R)-etila como um líquido marrom (107 g, 95%).
[0222] Etapa 2: Acetato de amônio (240,03 g, 3.113,9 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-metil-5-oxociclopentano-carboxilato de (2R)- etila (106,0 g, 622,78 mmoles) em MeOH (1,2 litro). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente em nitrogênio por 20 horas, após o que a mesma estava completa conforme julgado por TLC e HPLC. A mistura da reação foi concentrada para remover MeOH. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM, lavado duas vezes com H2O, uma vez com salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado para gerar 2-amino-5-metilciclopent-1-enocarboxilato de (R)-etila (102 g, 97% de rendimento) como um óleo laranja. LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H]+.
[0223] Etapa 3: Uma solução que contém 2-amino-5- metilciclopent-1-enocarboxilato de (R)-etila (161,61 g, 955,024 mmoles) e formato de amônio (90,3298 g, 1.432,54 mmoles) em formamida (303,456 ml, 7.640,19 mmoles) foi aquecida para uma temperatura interna de 150 °C e agitada por 17 horas. A mistura da reação foi resfriada e transferida para um frasco de um pescoço de 2 litros. Então, a formamidina em excesso foi removida por destilação a vácuo alto. Quando a formamidina parou de aparecer, o óleo restante no reservatório foi dissolvido em DCM e lavado com salmoura (3 X 200 ml). As lavagens aquosas combinadas foram extraídas com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O óleo marrom resultante foi dissolvido em DCM mínimo e essa solução foi adicionada com uso de um funil separatório a uma solução agitada de éter (aproximadamente 5 volumes de éter vs. solução de DCM), fazendo com que algum precipitado marrom se forme. Esse precipitado marrom foi removido por filtração através de um funil de frita média que foi enxaguado com éter e disposto. O filtrado foi concentrado, a trituração a partir de éter repetida mais duas vezes e então seco em uma linha a vácuo alto para gerar (R)-5- metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-ol (93,225 g, 65,00% de rendimento) como um sólido pastoso amarelo-marrom. LC/MS (APCI-) m/z 149,2.
[0224] Etapa 4: POCI3 puro (463,9 ml, 5.067 mmoles) foi adicionado lentamente pelo funil de adição a uma solução a 0 °C de (R)-5- metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-ol (152,2 g, 1.013 mmoles) em DCE (1,2 litros). Após a adição ser completada, a mistura da reação foi aquecida à temperatura ambiente, então aquecida a refluxo e agitada por 70 minutos. A reação foi completada conforme determinado por HPLC. A mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente e o POCl3 em excesso foi resfriado bruscamente em 4 porções conforme segue: A mistura da reação transferida para o funil separatório e gotejada em um béquer que contém gelo e solução de NaHCO3 saturada resfriada em um banho de gelo. Uma vez que a adição de cada porção mistura da reação foi completada, a mistura resfriada bruscamente foi agitada durante 30 minutos para garantir a destruição completa de POCl3 antes da transferência para o funil separatório. The mistura foi transferida para o funil separatório e extraída duas vezes com DCM. Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A substância bruta foi purificada em gel de sílica conforme segue: gel de sílica (1 kg) foi transformado em pasta fluida em 9:1 de hexano:acetato de etila em um funil de frita de 3 litros, sílica assentada a vácuo, coberta com areia. A substância bruta foi carregada com uma mistura de DCM/hexano e o composto foi eluídos com uso de frascos kitasato de 1 litro a vácuo. Subprodutos de Rf alta foram eluídos primeiro, então (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (104,4 g, 61,09% de rendimento) como um óleo marrom. A trietilamina (93,0 ml, 534 mmoles) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (34,8 g, 187 mmoles) foram adicionados a uma solução de (R)-4-cloro-5-metil- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (30,0 g, 178 mmoles) em n-BuOH (250 ml). A mistura da reação foi aquecida a refluxo em nitrogênio e agitado durante a noite (17 horas), após o que a mesma foi concentrada em um rotavapor. O óleo resultante foi dissolvido em DCM, lavado com H2O, seco (Na2SO4), filtrado e foi concentrado. O óleo marrom resultante foi purificado em gel de sílica com eluição primeiro com 2:1 hexanos:acetato de etila até um produto limpa eluído, então graduado 1:1 para 1:5 DCM:acetato de etila para gerar 4-(5-metil-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de(R)-terc-butila (42,0 g, 74,1% de rendimento) como um pó bege. LC/MS (APCI+) m/z 319,1 [M+H]+.
[0225] Etapa 5: MCPBA no máximo 77% sólio (23,9 g, 107 mmoles) foi adicionado em porção a uma solução a 0 °C de 4-(5-metil-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato (R)-terc-butila (20,0 g, 62,8 mmoles) em CHCl3 (310 ml). A mistura da reação foi agitada 5 for minutos, então aquecida à temperatura ambiente e agitada por 90 minutos. A HPLC parecia similar após 7,5 horas. A mistura da reação foi resfriada a 0 °C, então NaHCO3 (13.2 g, 157 mmoles) e outros equivalentes de 0,5 de m-CPBA foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante a noite (14 horas). A mistura da reação foi resfriada a 0 °C, e uma solução de Na2S2O3 (29,8 g, 188 mmoles) em H2O (50 ml) foi adicionada em gotas pelo funil de adição. Isso foi seguido por uma solução de Na2CO3 (24,6 g, 232 mmoles) em H2O (70 ml) pelo funil de adição (a mistura se torna homogênea). A mistura da reação foi agitada por 30 minutos, então a mistura foi extraída com CHCl3 (3 X 150 ml). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para gerar o N-óxido. LC/MS (APCI+) m/z 335,1 [M+H]+.
[0226] Etapa 6: AC2O (77,0 ml, 816 mmoles) foi adicionado ao N- óxido (21,0 g, 62,8 mmoles) da Etapa 5. A mistura da reação foi aquecida em nitrogênio em um banho de areia a 90 °C e agitada por 100 minutos. A mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente e o anidrido acético em excesso foi removido por evaporação giratória. O óleo resultante foi dissolvido em DCM, que foi então vertido cuidadosamente em Na2CO3 saturado em gelo. A mistura foi extraída com DCM, e os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para gerar 4-(7-acetoxi-5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de (5R)-terc-butila (23,6g, 100%) como uma espuma marrom. LC/MS (APCI+) m/z 377,1 [M+H]+.
[0227] Etapa 7: ÜOH-H2O (6,577 g, 156,7 mmoles) foi adicionado a uma solução a 0 °C de 4-(7-acetoxi-5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de (5R)-terc-butila (23,6 g, 62,69 mmoles) em 2:1 de THF:H2O (320 ml). A mistura da reação foi agitada por 10 minutos e então aquecida para então aquecida para temperatura ambiente. LC/MS parecia o mesmo em 3 horas e 4,5 horas. A mistura da reação foi resfriada a 0 °C, e então NH4Cl saturado foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada por 5 minutos e a maior parte do THF foi removido por evaporação giratória. A mistura foi extraída com EtOAc (3 X 250 ml), e os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A substância bruta foi lavada em Biotage 65M: 4:1 de DCM:acetato de etila, então graduado de 1:1 para 1:4 de DCM:acetato de etila. Uma vez que o produto estava em eluição, então o acetato de etila foi lavada na coluna. Então 30:1 de DCM:MeOH eluiu o resto do produto (8,83 g). As frações misturadas foram lavadas novamente no Biotage 40M com uso das mesmas condições para gerar outros 2,99 g que forneceram um rendimento combinado de 4-(7- hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1- carboxilato de (5R)-terc-butila (11,82 g, 56,38% de rendimento) como uma espuma marrom. LC/MS (APCI+) m/z 335,1 [M+H]+.
[0228] Etapa 8: Uma solução de DMSO (5,45 ml, 76,8 mmoles) em DCM (50 ml) foi adicionada em gotas pelo funil de adição a uma solução a - 78 °C de cloreto de oxalila (3,35 ml, 38,4 mmoles) em DCM (150 ml). A mistura da reação foi agitada por 35 minutos e então uma solução de 4-(7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de (5R)-terc-butila (9,17 g, 27,4 mmoles) em DCM (80 ml) foi adicionada lentamente pelo funil de adição. A mistura da reação foi agitada por outra 1 hora a -78 °C, após o que a trietilamina limpa (18,0 ml, 129 mmoles) foi adicionada à mistura. A mistura da reação foi permitida, então, a aquecer a temperatura ambiente e então foi agitada por 30 minutos. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM (3 X 200 ml), e os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo. A substância bruta foi purificada em gel de sílica (Biotage 65M): a coluna foi lavada com aproximadamente 800 ml de 4:1 de DCM:EtOAc, então graduado para 1:1 de DCM:acetato de etila até a eluição do produto, então 1:4 de produto eluído de DCM:EtOAc para gerar 4-(5-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina- 4-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (7,5 g, 82,3% de rendimento) como uma espuma marrom. A espuma foi concentrada (3 X) a partir de DCM/hexanos, o que forneceu uma espuma de marrom bem claro. HPLC >95% de área. LC/MS (APCI+) m/z 333 [M+H]+.
[0229] Etapa 9: A trietilamina (4,33 ml, 31,1 mmoles; desgaseificada com nitrogênio 30 minutos antes do uso) e ácido fórmico (1,36 ml, 36,1 mmoles; desgaseificado com nitrogênio 30 minutos antes do uso) foram adicionados a uma solução de 4-(5-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (9,75 g, 29,3 mmoles) em DCM (210 ml; desgaseificado com nitrogênio 30 minutos antes do uso). A mistura foi agitada por 5 minutos, então um catalisador Ru (0,0933 g, 0,147 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em pressão de nitrogênio positiva durante a noite (18 horas). A mistura da reação foi concentrada em secura e seca em vácuo alto. O material impuro foi lavado no Biotage 65M carregado com 1:1 de 500 ml de DCM:acetato de etila lavados, então com 1:4 de DCM:acetato de etila até o produto (segunda mancha), então graduado para acetato de etila puro, então 25:1 de DCM:MeOH eluiu o resto do produto. As frações foram combinadas e concentradas em um evaporador giratório. O resíduo foi concentrado novamente a partir de DCM/hexanos para gerar uma mistura de 4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (maior) e 4- ((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (menor) (9,35 g, 95,3% de rendimento) como uma espuma bege. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3) mostra 88% de integração de carbinol metino.
[0230] Etapa 10: cloreto de 4-nitrobenzoílo (4,27 g, 23,0 mmoles) foi adicionado a uma solução a 0 °C de 4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (7,0 g, 20,9 mmoles) e trietilamina (4,38 ml, 31,4 mmoles) em DCM (110 ml). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, após o que NaHCO3 saturado foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 minutos, e então extraída com DCM. Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A substância bruta foi lavada no Biotage 65M (3:1 de hexanos:acetato de etila carregados brutos, então 2:1 de hexanos:acetato de etila eluiu 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila e algumas frações misturadas). Então 4-((5R,7S)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi eluído com uso de 1:2 de hexanos:acetato de etila. As frações com produto foram concentradas evaporação giratória para gerar 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4- nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (8,55 g, 84,5% de rendimento) como uma espuma amarela. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3) mostra um único diastereoisômero). As frações com outro diastereoisômero foram concentradas por evaporação giratória para gerar 4-((5R,7S)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,356 g, 3,52% de rendimento) como uma espuma marrom. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+.
[0231] Etapa 11: LÍOH-H2O (0,499 g, 11,9 mmoles) foi adicionado a uma solução a 0 °C de 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,30 g, 4,76 mmoles) em 2:1 THF:H2O (40 ml). A mistura da reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. O THF foi removido por evaporação giratória, NaHCO3 saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados (1 X) com NaHCO3 saturado, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para gerar 4- ((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (1,59 g, 100,0% de rendimento) como uma espuma amarela. A HPLC do produto resultante mostra uma pureza superior a 98%. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. O 4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi preparado com uso de um método análogo.
[0232] Etapa 12: 4M de HCl/dioxano (11,2 ml, 44,9 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,600 g, 1,79 mmol) em dioxano (15 ml). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente em nitrogênio durante a noite (20 horas). A mistura foi concentrada à secura e seca em linha a vácuo alto. A substância bruta foi suspensa em éter, sonicada e agitada por 5 minutos. Os sólidos foram isolados por filtração através de um funil de frita médio com pressão de nitrogênio, enxaguados com éter, secos em pressão de nitrogênio e secos adicionalmente em uma linha a vácuo alto para gerar dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazina-1-il)-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-7-ol (0,440 g, 79,8% de rendimento) como um pó amarelo. LC/MS (APCI+) m/z 235. O dicloridrato de (5R,7S)-5-metil-4- (piperazina-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-7-ol foi preparado com uso de um método análogo.
[0233] Etapa 13: Metil 2-(4-clorofenil)acetato (36,7 g, 199 mmoles) e paraformaldeído (6,27 g, 209 mmoles) foram dissolvidos/suspensos em DMSO (400 ml) e tratados com NaOMe (537 mg, 9,94 mmoles). A mistura foi permitida a ser agitada em temperatura ambiente por 2 horas até ser completada por análise por TLC da substância bruta. A reação foi vertida em água gelada (700 ml; emulsão branca) e neutralizada com a adição de 1M de solução de HCl. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 X), e as substâncias orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 X), salmoura (1 X), separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo. O resíduo foi carregado em um filtro de frita grande com gel de sílica e eluído com 9:1 de hexanos:acetato de etila até que o material inicial/olefina foi coletado. O tampão foi eluído com 1:1 de hexanos:acetato de etila até que o produto desejado puro foi eluído completamente. As frações puras concentradas renderam 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metila como um óleo sem cor (39,4g, 92%).
[0234] Etapa 14: 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metila (39,4 g, 184 mmoles) foi dissolvido em DCM (500 ml) e tratado com TEA (64,0 ml, 459 mmoles). A solução foi resfriada a 0 °C e tratada lentamente com MsCl (15,6 ml, 202 mmoles), então permitida a ser agitada por 30 minutos até ser completada por análise por TLC. A solução foi dividida com 1N de solução de HCl e a camada aquosa foi extraída uma vez com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada mais uma vez com 1N de solução de HCl, separada, lavada com solução de NaHCO3 diluído e separada. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar um óleo laranja. O resíduo foi carregado em um filtro de frita grande com um tampão de gel de sílica e eluído com 9:1 de hexanos:acetato de etila proporcionando o produto desejado puro por análise por TLC. As frações puras concentradas renderam o 2-(4-clorofenil)acrilato de metila como um óleo sem cor (30,8 g, 85%). Esse 2-(4-clorofenil)acrilato de metila (500 mg, 2,54 mmoles) foi adicionado como uma solução em THF (1,35 ml) a uma solução agitada de i- PrNH2 (217 μl, 2,54 mmoles) em THF (5,0 ml) a 0 °C. A reação foi permitida a ser agitada em temperatura ambiente durante a noite até ser completada por análise por LCMS. O Boc2O (584 μl, 2,54 mmoles) foi adicionado à amina agitada por meio de pipeta. A reação foi permitida a ser agitada durante a noite até ser completada por análise por LCMS e TLC da mistura. A solução foi concentrada a vácuo para proporcionar 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)- 2-(4-clorofenil)propanoato de metila como um óleo sem cor (854 mg, 94%). LC/MS (APCI+) m/z 256,1 [M-Boc]+.
[0235] Etapa 15: 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4- clorofenil)propanoato de metila (133 g, 374 mmoles) foi dissolvido em THF (1,0 litro) e tratado com KOTMS (56,0 g, 392 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi permitida a ser agitada durante a noite até ser completada por análise por LCMS da substância bruta. A mistura foi concentrada a vácuo para proporcionar uma espuma molhada, que foi permitida secar a vácuo durante a noite para proporcionar 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4- clorofenil)propanoato de potássio como um sólido branco (148,7 g, 105%). LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc-K]+.
[0236] Etapa 16: 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4- clorofenil)propanoato de potássio (77,2 g, 203 mmoles) foi dissolvido em THF (515 ml) e tratado com cloreto de pivaloíla (26.3 ml, 213 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi permitida a ser agitada por 3 horas para formar o anidrido misturado. (S)-4-benziloxazolidin-2-ona (46,1 g, 260 mmoles) foi dissolvido em THF (600 ml) e resfriado a -78 °C em um frasco separado. A solução foi tratada com n-BuLi (102 ml de uma solução de 2,50M em hexanos, 254 mmoles) e permitida a ser agitada por uma hora. A solução de anidrido preparada foi adicionada a Li-oxazolidinona agitada por meio de cânula e a mistura foi permitida a aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada rapidamente com a adição de solução de cloreto de amônio saturado, então dividida entre mais água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída várias vezes e as substâncias orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com água, então salmoura, separada, seca em over MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado/separado (diastereoisômeros) por meio de cromatografia (gel de sílica eluído com 4:1 hexanos:acetato de etila) para proporcionar os diastereoisômeros completamente separados como óleos viscosos: (R)-3-((S)- 4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (12,16 g, 24% com base em 1/2 de racemato de ácido) e (S)-3-((S)- 4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (39,14 g, 77% com base em 1/2 de racemato de ácido). LC/MS (APCI+) m/z 401,2 [M-Boc]+.
[0237] Etapa 17: LÍOH-H2O (168 mg, 4,00 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de THF (30 ml) e água (15 ml) em temperatura ambiente até ser dissolvido. A mistura foi tratada com peróxido de hidrogênio (658 μl de um 35% em peso de solução em água, 8,00 mmoles) e foi permitida a ser agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo e o (S)-3-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4- clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (1,00 g, 2,00 mmoles) foi adicionado em gotas por meio de um funil de adição como uma solução em THF (15 ml) durante 10 minutos. A mistura foi permitida a ser agitada durante a noite em temperatura ambiente até ser completada por análise por LCMS da substância bruta. A reação foi resfriada a 0 °C e então tratada com 1M de Na2SO3 (9,00 ml) solução por meio de um funil de adição durante um período de dez minutos. Após a adição ter sido completada, a mistura foi permitida a aquecer à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi concentrada para remover o THF e então diluída com água. A camada aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila (descartado). A camada aquosa foi dividida com acetato de etila, então tratada em gotas ao ser agitada com 1M de HCl até um pH 2 a 3 ser obtido. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e as substâncias orgânicas foram combinadas. A substancia orgânica foi lavada com salmoura, separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto de óleo sem cor foi seco à vácuo alto por uma hora para proporcionar ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4- clorofenil)propanoico como uma espuma/óleo viscoso (685 mg, 100%). LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc]+.
[0238] Etapa 18: Uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil- 4-(piperazina-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-7-ol (2,92 g, 9,51 mmoles) e ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4- clorofenil)propanoico (3,25 g, 9,51 mmoles) em DCM (40 ml) e DIEA (5,0 ml, 28,7 mmoles) foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. O HBTU (3,61g, 9,51 mmoles) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 ml) e lavado com água (6 X 100 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna, eluído por EtOAc-DCM/MeOH (20:1) para gerar (S)-2-(4-clorofenil)-3- (4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4- il)piperazina-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (3,68g, 69%.) LC/MS (APCI+) m/z 558,2 [M+H]+.
[0239] Etapa 19: O (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-il)-3- oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (2,50 g, 4,48 mmoles) foi dissolvido em dioxano (22,4 ml) e tratado com 4M de HCl em dioxano (22,4 ml, 89,6 mmoles) em temperatura ambiente. A solução resultante foi permitida a ser agitada durante a noite até ser completada por análise por LCMS da substância bruta. A solução foi concentrada a vácuo para proporcionar um gel que foi dissolvido em uma quantidade mínima de metanol (10 ml). A solução foi transferida por meio de um pipete para éter agitado (300 ml) para proporcionar um precipitado branco do produto desejado. A adição estava quase pela metade quando o precipitado branco fundiu em um gel amarelo. O material foi concentrado a vácuo para proporcionar um gel amarelo que foi permitido a ficar em pressão reduzida durante a noite para render dicloridrato de (S)-2-(4- clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina- 4-il)piperazina-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona como um pó amarelo claro (2,14 g, 90%).
[0240] RMN 1H (D2O, 400 MHz δ 8,39 (s, 1H), 7,37 a 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 a 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29 a 5,25 (m, 1H), 4,33 a 4,29 (m, 1H), 4,14 a 4,10 (m, 1H), 3,89 a 3,19 (m, 11H), 2,23 a 2,17 (m, 1H), 2,08 a 1,99 (m, 1H), 1,20 a 1,18 (m, 6H), 0,98 a 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +458.
[0241] Os Exemplos 3 a 9 mostrados na Tabela 1 também podem ser feitos de acordo com os métodos descritos acima.
Figure img0045
Figure img0046
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Figure img0048
(S)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-il)-2-((S)-pirrolidina-2- il)etanona
[0242] Etapa 1: Brometo de ciclopropilmagnésio (64,0 ml, 32,00 mmoles) em THF foi tratado com uma solução de cloreto de zinco (II) (64,00 ml, 32,00 mmoles) em THF. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. 2-(4-Bromofenil)acetonitrila (5,228 g, 26,67 mmoles) e bis[fosfina de tri-t-butila]paládio (0,6814 g, 1,333 mmol) foram adicionados como uma solução em THF (2 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente em nitrogênio por 12 horas. A reação foi resfriada rapidamente com NH4Cl saturado, diluída com cloreto de metileno e separada. A camada aquosa foi lavada com cloreto de metileno (2 X) e então as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 X), secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto de substância bruta foi submetido à cromatografia em SiO2 em eluição com 25:1 de hexanos/acetato de etila para render 2-(4- ciclopropilfenil)acetonitrila (2,76 g, 66%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,20 (d, J = 8,2, 2H), 7,07 (d, J = 8,2, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,94 a 1,85 (m, 1H), 1,01 a 0,95 (m, 2H), 0,71 a 0,66 (m, 2H).
[0243] Etapa 2: Metanol (65 ml) foi resfriado a 0 °C e saturado com HCl (g). Essa solução foi tratada com uma solução de 2-(4- ciclopropilfenil)acetonitrila (2,76 g, 17,56 mmoles) em metanol (6 ml). A mistura da reação foi aquecida a refluxo durante a noite em um tubo de secagem que continha CaSO4. A reação foi resfriada e concentrada a vácuo. A mistura bruta foi suspendida novamente em acetato de etila e água e então separada. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer metil 2-(4-ciclopropilfenil)acetato com um óleo (3,10 g, 93%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,16 (d, J = 8,3, 2H), 7,02 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 0,97 a 0,91 (m, 2H), 0,70 a 0,64 (m, 2H).
[0244] Etapa 3: Metil 2-(4-ciclopropilfenil)acetato (3,10 g, 16,30 mmoles) foi dissolvido em uma mistura de THF/MeOH/água (2:2:1, 80 ml) e a solução foi tratada com hidrato de hidróxido lítio (0,8548 g, 20,37 mmoles). A mistura foi agitada então em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura da reação foi neutralizada a um pH de 4 com 3N de HCl e concentrada a vácuo. Os sólidos foram dissolvidos novamente em acetato de etila e água. O pH foi reajustado a um pH de cerca de 3 a cerca de 4 com 3N de HCl. As camadas foram então separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas então com NaCl saturado, secas em Na2SO4 e concentradas para render ácido 2-(4-ciclopropilfenil)acético (2,82 g, 98%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,16 (d, J = 8,2, 2H), 7,03 (d, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 098 a 0,91 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).
[0245] Etapa 4: Ácido 2-(4-ciclopropilfenil)acético (2,82 g, 16,003 mmoles) foi combinado com (R)-4-benziloxazolidin-2-ona (3,4030 g, 19,204 mmoles) em tolueno (14 ml). A suspensão foi tratada com trietilamina (6,6917 ml, 48,010 mmoles) e então aquecida a 80 °C. A solução foi tratada em gotas com uma solução de cloreto de pivaloíla (1,9893 ml, 16,003 mmoles) em tolueno (3,5 ml). A reação foi aquecida durante a noite a 80 °C. A reação foi resfriada e lavada com 2N HCl e então separada. A camada aquosa foi lavada com tolueno e as substâncias orgânicas combinadas foram lavadas então com 2N de HCl, água, NaHCO3 saturado (2 X), NaCl saturado, secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi submetido à cromatografia em eluição com SiO2 com 9:1 de hexanos/acetato de etila para render (R)-4- benzil-3-(2-(4-ciclopropilfenil)acetil)oxazolidin-2-ona (3,43 g, 64%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,33 a 7,20 (m, 5H), 7,16 a 7,11 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,2, 2H), 4,70 a 4,63 (m, 1H), 4,32 a 4,14 (m, 4H), 3,26 (dd, J1 = 3,2, J2 = 13,3, 1H), 2,75 (dd, J1 = 9,5, J2 = 13,3, 1H), 1,93 a 1,85 (m, 1H), 0,98 a 0,92 (m, 2H), 0,72 a 0,66 (m, 2H).
[0246] Etapa 5: Ácido (S)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina- 2-il)-2-(4-ciclopropilfenil)acético foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1, com uso de (R)-4-benzil-3-(2-(4- ciclopropilfenil)acetil)oxazolidin-2-ona (0.287 g, 26%). MS (ESI+) [M+H] 345,7.
[0247] Etapa 6: (S)-terc-butila 2-((S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(4- ((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina- 1-il)-2-oxoethyl)pirrolidina-1-carboxilato foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 3 com uso de ácido (S)-2-((S)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidina-2-il)-2-(4-ciclopropilfenil)acético, (0,199 g, 94%). MS (ESI+) [M+H] 562,1.
[0248] Etapa 7: (S)-2-(4-ciclopropifenil)-1 -(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-il)-2-((S)-pirrolidina-2- il)etanona foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 3 com uso (S)-terc-butila 2-((S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazina-1-il)-2-oxoethyl)pirrolidina-1- carboxilato (0,145 g, 77%). MS (ESI+) [M+H] 462,2. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,56 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 5,29 (dd, 1H), 5,32 a 5,26 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,29 a 4,18 (m, 1H), 4,12 a 3,95 (m, 2H), 3,88 a 3,61 (m, 6H), 3,51 a 3,38 (m, 1H), 3,35 a 3,30 (m, 1H), 2,32 a 2,24 (m, 1H), 2,22 a 2,03 (m, 2H), 1,95 a 1,85 (m, 2H), 1,82 a 1,73 (m, 2H), 1,40 a 1,34 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 1,01 a 0,95 (m, 2H), 0,69 a 0,64 (m, 2H).
[0249] Os exemplos mostrados na Tabela 2 também podem ser feitos de acordo com os métodos descritos acima.
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EXEMPLO 14 ENSAIOS DE PROLIFERAÇÃO CELULAR IN VITRO
[0250] A potência in vitro das combinações do composto do Exemplo 2 com certos agentes quimioterápicos foi medida com uso do Ensaio de Viabilidade de Célula Luminescente CellTiter-Glo®, comercialmente disponível pela Promega Corp., Madison, WI. Esse método de ensaio homogêneo é baseado na expressão recombinante de luciferase de Coleoptera (US 5583024; US 5674713; US 5700670) e determina o número de células viáveis em cultura com base na quantificação do ATP presente, um indicador de células metabolicamente ativas (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81 a 88; EUA 6602677). O Ensaio CellTiter-Glo® foi conduzido no formato de 96 ou 384 cavidades, fazendo com que seja receptível para triagem de alta produtividade (HTS) automatizada (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398 a 404). O procedimento de ensaio homogêneo envolve a adição do único reagente (Reagente CellTiter-Glo®) diretamente nas células em cultura de meio complementado com soro. Etapas de lavagem de célula, remoção de meio e de pipetagens múltiplas não são necessárias. O sistema detecta tão pouco quanto 15 células/cavidades em um formato de 384 cavidades em 10 minutos após a adição de reagente e mistura.
[0251] O formato de “adicionar-misturar-medir” homogêneo resulta em lise celular e geração de um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP presente. A quantidade de ATP é diretamente proporcional ao número de células presentes na cultura. O Ensaio CellTiter-Glo® gera um sinal luminescente do “tipo brilhante”, produzido pela reação de luciferase, que tem uma meia-vida geralmente maior que cinco horas, dependendo do tipo de célula e meio utilizado. As células viáveis são refletidas em unidades relativa de luminescência (RLU). O substrato, Luciferina de besouro, é descarboxilado de modo oxidativo por luciferase de vagalume recombinante com conversão concomitante de ATP em AMP e geração de fótons. A meia-vida estendida elimina a necessidade de utilizar injetores de reagente e fornece flexibilidade para processamento de modo em lote ou contínuo de múltiplas placas. Esse ensaio de proliferação celular pode ser utilizado com vários formatos de múltiplas cavidades, por exemplo, formato de 96 ou 384 cavidades. Os dados podem ser registrados por luminômetro ou dispositivo de imageamento com câmera CCD. A saída de luminescência é apresentada como unidade relativa de luz (RLU), medida com o tempo.
[0252] Os efeitos antiproliferativos de combinações do composto do Exemplo 2 e certos agentes quimioterápicos foram medidos com uso do Ensaio CellTiter-Glo®. Os valores EC50 foram estabelecidos para as combinações e os compostos combinados. A atividade da faixa de potência celular in vitrofoi cerca de 100 nM a cerca de 10 μM.
EXEMPLO15 EFICÁCIA DE XENOENXERTO DE TUMOR IN VIVO
[0253] A eficácia de combinações representativas da invenção pode ser medida in vivo por implantes de aloenxertos ou xenoenxertos de células cancerígenas em roedores e tratamento dos animais com tumores com as combinações. Resultados variáveis devem ser esperados dependendo da linha celular, da presença ou ausência de certas mutações em células de tumor, da sequência da administração do composto do Exemplo 2 e agente quimioterápico, regime de dosagem e outros fatores. Camundongos foram tratados com fármaco (s) ou controle (Veículo) e monitorados durante várias semanas ou mais para medir o tempo de duplicação de tumor, índice de destruição celular e inibição de tumor.
[0254] Os resultados para combinações representativas da invenção que foram testados nesse modelo estão presentes nas Figuras 1 a 2.
[0255] Os dados nas Figuras demonstram que combinações representativas fornecem resultados aprimorados em comparação com a administração dos agentes respectivos individualmente.
[0256] Foi determinado que certas combinações da invenção fornecem efeitos aprimorados contra certos fenótipos cancerígenos. Por exemplo, certas combinações da invenção fornecem efeitos aprimorados contra canceres associados a mutação de PTEN, mutação de AKT (por exemplo, superexpressão ou amplificação), mutação de PI3K ou amplificação ou mutação de Her2/ErbB2. Consequentemente, certas combinações descritas no presente documento podem ser particularmente úteis contra esses tipos de cânceres. Por exemplo, no câncer gástrico, a perda de PTEN prevê eficácia melhor com certas combinações da invenção (por exemplo, um composto da fórmula I com 5-FU/cisplatina) e no câncer de próstata, um efeito mais forte foi observado para uma combinação de um composto da fórmula I e docetaxel em linhagens de PTEN nulo.
[0257] A situação de PTEN pode ser medida por qualquer meio adequado conforme é conhecido na técnica. Em um exemplo, IHC é utilizado. Alternativamente, a análise Western blot pode ser utilizada. Os anticorpos para PTEN estão comercialmente disponíveis (Tecnologia de Sinalização Celular, Beverly, MA, Cascade Biosciences, Winchester, MA). Procedimentos exemplificativos para IHC e análise Western blot para situação de PTEN são descritos em Neshat, M. S. et al. Enhanced sensitivity of PTEN-deficient tumors to inhibition of FRAP/mTOR, Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 10.314 a 10.319 (2001) e Perren, A., et al. Immunohistochemical Evidence of Loss of PTEN Expression in Primary Ductal Adenocarcinomas of the Breast, American Journal of Pathology, Vol. 155, no 4, outubro 1999. Adicionalmente, os cânceres associados à mutação de AKT, mutação de PI3K e com amplificação ou mutação de Her2/ErbB2 podem ser identificados com uso de tecnologias que são conhecidas na técnica. Em um exemplo, a situação de PTEN de um paciente ou amostra de tecido é determinada com uso de IHC, e uma contagem histo ou HScore é designada para a amostra ou o paciente. Uma maneira exemplificativa de calcular HScore utiliza a fórmula: HScore = (%1+células x 1)+(%2+células x 2)+(%3+células x 3) (Consultar Shoman, N, et al, Mod Path (2005) 18, 250 a 259). Um HScore de PTEN médio de tecido não cancerígeno do mesmo paciente ou uma coleta de pacientes pode ser utilizado para determinar se os HScores de paciente ou amostra são baixos ou nulos. Em um exemplo, os HScores de menos de cerca de 200 são considerados baixos e correspondem a PTEN baixo, e HScores de cerca de 0 são considerados nulos.
[0258] Um aspecto inclui um método de inibição de crescimento de tumor (TGI) em um paciente que sofre de um câncer que compreende uma mutação de PTEN, mutação de AKT (por exemplo, superexpressão ou amplificação), mutação de PI3K ou amplificação ou mutação de Her2/ErbB2, que compreende administrar GDC-0068 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma no paciente. Em certas realizações, a combinação é sinérgica. Em certas realizações, o TGI da combinação é maior que o TGI de GDC-0068 ou do agente quimioterápico sozinho. Em certas realizações, o TGI da combinação é cerca de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 ou 75 por cento maior que o TGI de GDC-0068 ou agente quimioterápico sozinho.
[0259] Os métodos de medição de TGI são conhecidos na técnica. Em um método exemplificativo, volumes de tumor médios são determinados e comparados do paciente antes e após o tratamento. Os volumes de tumor podem ser medidos em duas dimensões (comprimento e largura) com usos de qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, paquímetros UltraCal IV (Fred V. Fowler Company) ou por PET (tomografia por emissão de positrões), ou por algum outro método. A fórmula do volume do tumor (mm3) = (comprimento x largura2) x 0,5 pode ser utilizada. Medir volumes de tumor em múltiplos períodos de tempo pode ser feito com uso de uma abordagem de Efeitos Lineares Misturados (LME) de modelagem misturada approach (Pinheiro et al. 2009). Essa abordagem pode abordar ambas as medições repetidas (e múltiplos pacientes). As splines cúbicas de regressão podem ser utilizadas para encaixar um perfil não linear aos cursos de tempo de volume de tumor em cada nível de dose. Esses perfis não lineares podem ser relacionados então à dose dentro do modelo misturado. A inibição de crescimento de tumor como uma porcentagem de veículo pode ser calculada como uma área de porcentagem na curva encaixada (AUC) por dia em relação ao veículo, com uso da seguinte fórmula:
Figure img0051
[0260] Com o uso dessa fórmula, um valor de TGI de 100% indica estase de tumor, maior que cerca de 1% porém menor que cerca de 100% indica inibição de crescimento de tumor e maior que cerca de 100% indica regressão de tumor.
[0261] Em certas realizações, o câncer compreende um ou mais dentre mutações de AKT, PI3k, PTEN e HER2 ou sinalização aberrante de AKT, PI3k, PTEN ou HER2. Em um exemplo, o câncer é câncer gástrico que compreende atividade de pAKT alta e situação de PTEN baixo ou nulo.
[0262] Em um aspecto específico, a invenção fornece um método para tratar um paciente que tem um câncer que é associado à mutação ou perda de expressão de PTEN, mutação ou amplificação de AKT, mutação ou amplificação de PI3K, ou amplificação de Her2/ErbB2 que compreende administrar uma combinação da invenção ao paciente. Em outro aspecto, a invenção fornece um método para identificar um paciente que tem um câncer que pode ser tratado com uma combinação da invenção que compreende determinar se o câncer do paciente é associado à mutação ou perda de expressão de PTEN, mutação ou amplificação de AKT, mutação ou amplificação de PI3K ou amplificação de Her2/ErbB2, em que a associação do câncer do paciente à mutação ou perda de expressão de PTEN, mutação ou amplificação de AKT, mutação ou amplificação de PI3K ou amplificação de Her2/ErbB2 é indicativa de um câncer que pode ser tratado com uma combinação da invenção. Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método que compreende adicionalmente tratar o paciente com essa identificação com uma combinação da invenção. Em outro exemplo, o câncer a ser tratado é associado a uma situação de PTEN de positivo, baixo ou nulo em combinação com uma situação de HER2 de positivo, baixo ou nulo. Os exemplos incluem câncer gástrico que é ou (i) PTEN negativo (HScore menor que cerca de 10, ou 0) e Her2 negativo, (ii) PTEN baixo (HScore menor que cerca de 200) e Her2 negativo, (iii) PTEN negativo e Her2 positivo ou (iv) PTEN positivo e Her2 negativo. Nesse exemplo, o câncer pode ser tratado com uma combinação do composto da fórmula I, por exemplo, GDC-0068 ou um sal do mesmo, e abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0263] Adicionalmente, como inúmeras modificações e alterações estarão prontamente aparentes àqueles versados na técnica, não é desejável limitar a invenção à construção e processo exatos mostrados conforme descrito acima. Consequentemente, todas as modificações adequadas e equivalentes podem ser consideradas como estando dentro do escopo conforme definido pelas reivindicações a seguir.

Claims (18)

1.USO DE UM COMPOSTO de fórmula Ia:
Figure img0052
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer de próstata em um mamífero, em que abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou acetato de abiraterona é administrado ao mamífero.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto de fórmula Ia, ou o sal do mesmo, ser administrado simultaneamente com a abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou acetato de abiraterona.
3. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto de fórmula Ia, ou o sal do mesmo, ser administrado sequencialmente com a abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou acetato de abiraterona.
4. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto de fórmula Ia, ou o sal do mesmo, e a abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou acetato de abiraterona serem administrados separadamente.
5. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo câncer ser associado à mutação de PTEN.
6. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo câncer ser associado à superexpressão, amplificação ou mutação de AKT.
7. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo câncer ser associado à mutação de PI3K.
8. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo câncer ser associado à mutação de Her2/ErbB2.
9. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado pelo câncer de próstata ser câncer de próstata resistente à castração.
10. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pela combinação de um composto de fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e abiraterona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou acetato de abiraterona, fornecer um efeito sinérgico no tratamento do câncer de próstata.
11. USO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo valor de Índice de Combinação do efeito sinérgico ser inferior a cerca de 0,8.
12. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por adicionalmente pelo uso de prednisona ou prednisolona.
13. COMBINAÇÃO, caracterizada por ser de (a) um composto de fórmula Ia:
Figure img0053
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou acetato de abiraterona, para o tratamento terapêutico de câncer de próstata.
14. MEDICAMENTO para tratar câncer de próstata em um mamífero, caracterizado por compreender uma combinação de (a) um composto de fórmula Ia:
Figure img0054
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou acetato abiraterona.
15. KIT, caracterizado por compreender um composto fórmula Ia:
Figure img0055
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um recipiente ou rótulo que indica a administração do composto de fórmula Ia com abiraterona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou acetato de abiraterona, para tratamento de câncer de próstata.
16. PRODUTO, caracterizado por compreender um composto que tem fórmula Ia:
Figure img0056
Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e abiraterona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ou acetato de abiraterona, como uma preparação combinada para uso separado, simultâneo ou sequencial no tratamento de câncer de próstata.
17. SISTEMA, caracterizado por compreender um composto que tem fórmula Ia:
Figure img0057
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ou acetato de abiraterona, como uma preparação combinada para uso separado, simultâneo ou sequencial no tratamento de câncer de próstata.
18. USO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA Ia e abiraterona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou acetato de abiraterona,
Figure img0058
Ia, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar câncer de próstata em um mamífero.
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