KR20110046514A

KR20110046514A - 피리미딘 화합물, 조성물 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20110046514A
Application number: KR1020117004629A
Authority: KR
Inventors: 필리페 베르제롱; 프레더릭 코헨; 앤서니 에스트라다; 마이클 에프. 티. 콜러; 케빈 혼 루엔 라우; 쿠옹 리; 조셉 피. 리시카토스; 대니얼 프레드 오트와인; 종후아 페이; 시안루이 자오
Original assignee: 제넨테크, 인크.
Priority date: 2008-07-31
Filing date: 2009-07-31
Publication date: 2011-05-04
Also published as: ECSP11010796A; ZA201100110B; JP2011529920A; CA2729045A1; NZ590777A; IL210462A0; RU2011107278A; US8163763B2; AU2009276339A1; ES2432821T3; EP2318377A1; MA32580B1; CO6311051A2; AU2009276339B2; AU2009276339A8; MX2011001196A; PE20110403A1; CL2011000191A1; WO2010014939A1; US20100069357A1

Abstract

본 발명은 PIKK 관련 키나제 신호전달, 예를 들어 mTOR을 조절하고, 적어도 일부가 PIKK 신호전달 경로 (예를 들어 mTOR)의 이상조절로 인해 매개되는 질환 (예를 들어 암)을 치료하는데 유용한 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 및 제약상 허용되는 염을 개시한다.
<화학식 I>

Description

피리미딘 화합물, 조성물 및 사용 방법 {PYRIMIDINE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}

관련 출원에 대한 상호 참조

본원은 2008년 7월 31일에 출원된 미국 가출원 제61/085,309호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

연방정부 지원 연구 또는 개발과 관련된 진술

없음

라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)은 포스포이노시티드-3-키나제-유사 키나제 (PIKK) 패밀리의 구성원으로 여겨지는 289 kDa의 세린/트레오닌 키나제인데, 이는 mTOR가 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 지질 키나제의 촉매 도메인에 대해 상당한 서열 상동성을 갖는 카르복실 말단 키나제 도메인을 함유하기 때문이다. C-말단의 촉매 도메인에 더하여, mTOR 키나제는 또한 FKBP12-라파마이신 결합 (FRB) 도메인, C-말단 근처의 추정 억제 도메인 및 N-말단의 최대 20개의 직렬식-반복 HEAT 모티프, 뿐만 아니라 FRAP-ATM-TRRAP (FAT) 및 FAT C-말단 도메인을 함유한다. 문헌 [Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377]을 참조한다. 상기 문헌에서, mTOR 키나제는 또한 FRAP (FKBP12 및 라파마이신 연관 단백질), RAFT1 (라파마이신 및 FKBP12 표적 1), RAPT1 (라파마이신 표적 1)이라고도 지칭된다.

mTOR 키나제는 PI3K-Akt 경로를 통해 성장 인자에 의해 활성화되거나, 또는 영양 결핍 또는 저산소증과 같은 세포 스트레스에 의해 활성화될 수 있다. mTOR 키나제의 활성화는 번역, 전사, mRNA 턴오버, 단백질 안정성, 액틴 세포골격 재편성 및 자식작용을 비롯한 광범위한 세포 기능을 통해 세포 성장 및 세포 생존을 조절하는데 중추적 역할을 하는 것으로 생각된다. mTOR 세포 신호전달 생물학 및 mTOR 신호전달 상호작용 조절의 잠재적인 치료 효과에 대한 상세 검토를 위해서는, 문헌 [Sabatini, D.M. and Guertin, D.A. (2005) An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine, 11, 353-361]; [Chiang, G.C. and Abraham, R.T. (2007) Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13, 433-442]; [Jacinto and Hall (2005) Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 4, 117-126]; 및 [Sabatini, D.M. and Guertin, D.A. (2007) Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell, 12, 9-22]을 참조한다.

mTOR 키나제 생물학을 연구하는 연구원은 mTOR 세포 신호전달의 이상조절 및 수많은 질환 (예컨대 면역 장애, 암, 대사 질환, 심혈관 질환 및 신경계 장애) 사이의 병리학적 상관관계를 발견하였다.

예를 들어, mTOR 키나제의 상류에 위치한 PI3K-AKT 신호전달 경로가 암 세포에서 빈번하게 과잉활성화되고, 이는 후속해서 mTOR 키나제와 같은 하류 표적을 과다활성화시키는 것을 보여주는 증거가 존재한다. 보다 구체적으로, 다른 인간 종양에서 돌연변이된 PI3K-AKT 경로의 성분은 성장 인자 수용체의 활성화 돌연변이 및 PI3K 및 AKT의 증식 및 과다발현을 포함한다. 또한, 교모세포종, 간세포 암종, 폐 암종, 흑색종, 자궁내막 암종, 및 전립선암을 비롯한 많은 종양 유형이 PI3K-AKT 경로의 음성 조절자의 기능-상실 돌연변이, 예컨대 염색체 10번 상에서 결실된 포스파타제 및 텐신 상동체 (PTEN) 및 결절성 경화증 (TSC1/TSC2)을 함유한다는 것을 보여주는 증거도 존재하며, 이러한 돌연변이 역시 mTOR 키나제의 과다활성 신호전달을 야기한다. 이는 mTOR 키나제의 억제제가 mTOR 키나제 신호전달의 과다활성에 의해, 적어도 일부, 야기되는 질환의 치료를 위한 효과적인 치료제일 수 있음을 제안한다.

mTOR 키나제는 2개의 물리적으로 및 기능적으로 구분되는 신호전달 복합체로 존재한다 (즉, mTORC1 및 mTORC2). mTORC1은 또한 "mTOR-랩터(Raptor) 복합체" 또는 "라파마이신-감응 복합체"라고도 알려져 있는데, 이는 그러한 것들에 결합하고, 소분자 억제제 라파마이신에 의해 억제되기 때문이다. mTORC1은 단백질 mTOR, 랩터 및 mLST8의 존재에 의해 규정된다. 라파마이신은 그 자체가 마크롤리드이고, mTOR 키나제의 첫번째 소분자 억제제로서 발견되었다. 생물학적으로 활성이기 위해, 라파마이신은 mTOR 및 FKBP12와 3원 복합체를 형성하고, 이것은 총칭하여 이뮤노필린이라 불리는 시토졸 결합 단백질이다. 라파마이신은 mTOR 및 FKBP12의 이량체화를 유도하는 작용을 한다. 라파마이신-FKBP12 복합체의 형성은 기능-획득을 야기하는데, 이는 상기 복합체가 mTOR에 직접적으로 결합하고 mTOR 기능을 억제하기 때문이다.

두 번째로, 보다 최근에 발견된 mTORC 복합체, mTORC2는 단백질 mTOR, 릭톨(Rictor), 프로톨(Protor)-1, mLST8 및 mSIN1의 존재를 특징으로 한다. mTORC2는 또한 "mTOR-릭톨 복합체" 또는 "라파마이신-무감응" 복합체로도 지칭되는데, 이는 이것이 라파마이신에 결합하지 않기 때문이다.

mTOR 복합체는 둘 다 세포의 성장, 증식 및 생존에 영향을 미치는 세포내 신호전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, mTORC1의 하류 표적 단백질에는 리보좀 S6 키나제 (예를 들어, S6K1, S6K2) 및 진핵생물 개시 인자 4E 결합 단백질 (4E-BP1)이 포함되며, 이들은 세포 내 단백질 번역의 핵심 조절자들이다. 또한, mTORC2는 AKT (S473) 인산화에 관여하며; 연구들은 여러 암 유형의 특징인 AKT의 과다활성으로 인해 제어되지 않은 세포 증식을 보여준다.

현재, 몇몇 라파마이신 유사체가 암에 대한 임상 개발중에 있다 (예를 들어, 와이어쓰(Wyeth)의 CCI-779, 노파르티스(Novartis)의 RAD001 및 아리아드 파마슈티칼스(Ariad Pharmaceuticals)의 AP23573). 흥미롭게도, 임상 데이터는 라파마이신 유사체가 특정 암 유형, 예컨대 외투-세포 림프종, 자궁내막암, 및 신세포 암종에 대해 효과를 보이는 것으로 나타났다.

라파마이신 또는 그의 유사체에 의해 억제되지 않는 제2 mTOR 단백질 복합체 (mTORC2)의 발견은 라파마이신에 의한 mTOR의 억제가 불완전하며, 촉매 ATP 결합 부위에서 mTORC1 및 mTORC2 둘 다를 억제할 수 있는 직접적인 mTOR 키나제 억제제가 보다 효과적일 수 있고 라파마이신 및 그의 유사체보다 넓은 항-종양 활성을 가질 수 있음을 제시한다.

현재, 소분자 mTOR 억제제는, 예컨대 OSI 파마슈티칼스 인크. (OSI Pharmaceuticals Inc.)의 미국 특허 출원 제11/599,663호 및 제11/657,156호; 쿠도스 파마슈티칼스(Kudos Pharmacuticals)의 국제 출원 WO/2008/023161 및 WO/2006/090169; 및 아스트라제네카(AstraZeneca)의 국제 출원 WO/2008/032060, WO/2008/032086, WO/2008032033, WO/2008/032028, WO/2008/032036, WO/2008/032089, WO/2008/032072, WO/2008/031091에 개시되어 있다.

질환 (예를 들어 암)에 있어서 mTOR 신호전달의 역할에 대해 늘어나는 지식을 고려하여, 비정상적인 mTOR 활성이 관찰되는 질환, 예컨대 암을 치료하는데 사용할 수 있는 mTOR (mTORC1 및 mTORC2를 포함)의 소분자 억제제를 보유하는 것이 바람직하다. 또한, mTOR 신호전달 경로의 상류 또는 하류에서 작용하는 관련 효소 (예를 들어 PI3K, AKT)의 소분자 억제제를 보유하는 것이 바람직할 수 있다.

발명의 개요

한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서, 변수 R¹, R², A, B 및 D는 본원에서 기술하는 바와 같은 의미를 갖는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 기술되는 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 기술되는 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물의 치료상 허용되는 양을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 본원에서 기술된 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 기술된 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물을 이용하여 포유동물에서 mTOR 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료용 의약을 제조하는데 있어서의 본원에서 기술된 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 PIKK 신호전달 경로 (예를 들어 mTOR 키나제 신호전달)의 이상조절에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 본원에서 기술된 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e 및 도 1f는 화학식 i로 표시되는 특정 W 기를 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 화학식 I에서 표시되는 특정 D 기를 나타낸다.
도 3a, 도 3b, 도 3c, 도 3d 및 도 3e는 화학식 I의 특정 화합물을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

I. 정의

본원에서 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C_1-8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함된다. 용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 지칭한다. 그러한 불포화 알킬기의 예에는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급 상동체 및 이성질체가 포함된다. 용어 "시클로알킬", "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 표시된 수의 고리 원자를 갖고 (예를 들어, C_3-6 시클로알킬), 완전히 포화되거나 또는 고리 정점 사이에 1개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. 본원에 사용되는 "시클로알킬", "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 또한, 예를 들어, 비시클로[2.2.1]헵탄, 피난, 비시클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노르보르넨, 스피로시클릭 C_5-12 알칸 등과 같은 비시클릭, 폴리시클릭 및 스피로시클릭 탄화수소 고리를 지칭하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 용어, "알케닐", "알키닐", "시클로알킬", "카르보사이클" 및 "카르보시클릭"은 그의 모노 및 폴리할로겐화 변이체를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자와 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4가화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬기가 분자의 나머지에 부착된 위치를 포함하여, 헤테로알킬기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. "헤테로알킬"은 불포화도를 최고 3 까지 함유할 수 있고, 또한 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 예로는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CF₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, 및 -CH=CH=N(CH₃)-CH₃이 있다. 최고 2개의 헤테로원자가 연속될 수 있다 (예컨대 -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃).

용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 시클로알칸기를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4가화된다. 달리 언급되지 않는 한, "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리는 모노시클릭, 비시클릭, 스피로시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리의 비제한적인 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥시드, 티오모르폴린-S,S-옥시드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판 등이 포함된다. "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클" 기는 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지에 부착될 수 있다. "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 그의 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 포화 헤테로시클릭 고리가 피리미딘 고리에 융합된 구조를 포함하고, 본원에서 사용되는 바와 같은 그것은 피리미딘 중심에 융합된 헤테로시클릭 고리 그 자체는 피리미딘 고리와 공유하는 (및 그에 융합된) 2개의 고리 정점 사이 외에는 어떤 포화도도 함유하지 않음을 의미한다.

용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하며, -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 예시된다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 본 발명에서 그러한 기는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. "할로알킬렌"은 알킬렌의 모노 및 폴리 할로겐화 변이체를 지칭한다. "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화 형태를 지칭하며, 또한 모노 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 헤테로알킬로부터 유래된 포화 또는 불포화된 또는 폴리불포화된 2가 라디칼을 의미하며, -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -O-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=C(H)CH₂-O-CH₂- 및 -S-CH₂-C≡C-로 예시된다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 사슬 말단 중 하나 또는 둘 모두에 위치할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등).

용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 이들의 통상의 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 알킬기가 해당 분자의 나머지 부분에 부착된 것을 지칭한다. 부가적으로, 디알킬아미노기의 경우, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 3-7 원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NR^aR^b로 나타낸 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 의미이다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C_1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 디플루오로메틸 등을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 폴리불포화된, 전형적으로 방향족인 탄화수소기를 의미하며, 이는 단일 고리일 수 있거나 또는 서로 융합된 다중 고리 (최대 3개의 고리)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기 (또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4가화 된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예에는 페닐, 나프틸 및 비페닐이 포함되고, 헤테로아릴기의 비제한적인 예에는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등이 포함된다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계의 각각에 대한 임의적인 치환기는 이하에서 추가로 설명되는 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴렌"은 일반적으로 2가 라디칼인 임의의 아릴을 지칭한다. 보다 특정한 예로, "페닐렌"은 2가의 페닐 고리 라디칼을 지칭한다. 용어 "1,2-아릴렌", "1,3-아릴렌" 또는 "1,4-아릴렌"은 화학식에 묘사된 바와 같이 아릴에 부착된 2개의 기가 각각 아릴에 대해 오르토, 메타 또는 파라의 기하학적 관계로 위치하는 특정 아릴렌의 기하 이성질체를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 일반적으로 임의의 헤테로아릴이 2가의 라디칼인 것을 지칭한다. 보다 특정한 예로, "피리딜렌"은 2가의 피리딜 고리 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 2,5-피리딜렌은 화학식에 묘사된 바와 같이 피리딜렌 고리에 부착된 2개의 기가 피리딘 고리의 2- 및 5- 위치에 부착된 2가의 피리딜 고리 라디칼을 지칭한다.

상기 용어 (예를 들어, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")은, 일부 실시양태에서, 표시된 라디칼의 치환된 및 비치환된 형태를 둘 다 포함할 것이다. 각각의 라디칼의 유형에 대한 바람직한 치환기를 이하에서 제공한다.

(종종 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬 및 시클로알킬로 지칭되는 기를 비롯하여) 알킬 라디칼에 대한 치환기는 0 내지 (2m'+1) 범위의 개수로 (여기서 m'은 라디칼 내의 탄소 원자의 총 개수임), -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"'C(O)NR'R", -NR"C(O)₂R', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -NR"'C(NR'R")=N-CN, -NR"'C(NR'R")=NOR', -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NR'S(O)₂R", -NR"'S(O)₂NR'R", -CN, -NO₂, -(CH₂)_1-4-OR', -(CH₂)_1-4-NR'R", -(CH₂)_1-4-SR', -(CH₂)_1-4-SiR'R"R"', -(CH₂)_1-4-OC(O)R', -(CH₂)_1-4-C(O)R', -(CH₂)_1-4-CO₂R', -(CH₂)_1-4CONR'R"을 비롯한 다양한 기일 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로, 예를 들어 다른 것들 중에서도 수소, 비치환된 C_1-6 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 C_1-6 티오알콕시기, 또는 비치환된 아릴-C_1-4 알킬기, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴을 비롯한 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, 이들은 질소 원자와 결합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로알킬, 알킬렌을 비롯하여 알킬 라디칼에 대한 그 밖의 치환기에는, 예를 들어 =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH가 포함되며, 여기서 R'은 상기한 바와 같은 치환기를 포함한다. (종종 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬 및 시클로알킬로 지칭되는 기를 비롯하여) 알킬 라디칼에 대한 치환기가 알킬렌 링커를 함유하는 경우 (예를 들어 -(CH₂)_1-4-NR'R"), 알킬렌 링커는 또한 할로 변이체도 포함한다. 예를 들어, 링커 "-(CH₂)_1-4-"가 치환기의 일부로서 사용된 경우 디플루오로메틸렌, 1,2-디플루오로에틸렌 등을 포함하는 것으로 의도된다.

유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기도 다양하며, 일반적으로 0 내지 방향족 고리계 상의 총 개방 원자가 수의 범위의 개수로, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)₂R', -NR'C(O)NR"R"', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NR'S(O)₂R", -N₃, 퍼플루오로-C_1-4 알콕시, 및 퍼플루오로-C_1-4 알킬, -(CH₂)_1-4-OR', -(CH₂)_1-4-NR'R", -(CH₂)_1-4-SR', -(CH₂)_1-4-SiR'R"R"', -(CH₂)_1-4-OC(O)R', -(CH₂)_1-4-C(O)R', -(CH₂)_1-4-CO₂R', -(CH₂)_1-4CONR'R"을 비롯한 기 (그러나 이들로 한정되는 것은 아님)로부터 선택되며; 여기서 R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C_1-4 알킬, 및 비치환된 아릴옥시-C_1-4 알킬로부터 선택된다. 그 밖에 적합한 치환기에는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 사슬에 의해 고리 원자에 부착된 상기 각각의 아릴 치환기가 포함된다. 아릴 또는 헤테로아릴기에 대한 치환기가 알킬렌 링커를 함유하는 경우 (예를 들어, -(CH₂)_1-4-NR'R"), 알킬렌 링커는 또한 할로 변이체도 포함한다. 예를 들어, 링커 "-(CH₂)_1-4-"가 치환기의 일부로서 사용된 경우 디플루오로메틸렌, 1,2-디플루오로에틸렌 등을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "키랄"은 거울상 파트너에 중첩되지 못하는 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 원자 또는 기의 공간상 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.

"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 물성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성과 반응성이 상이하다. 부분입체이성질체들의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고 분해능 분석 절차하에 분리할 수 있다.

"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2가지 입체이성질체를 지칭한다.

본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있어서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 및 또한 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하지만 이것으로 한정되는 것은 아닌, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물들은 광학적으로 활성인 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)은 해당 화합물에 의한 평면-편광 회전의 표시를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l은 해당 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어가 사용되는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체라 지칭될 수도 있고, 이러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 지칭되며, 이것은 화학 반응 또는 공정시에 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2가지 거울상이성질체 종의 동몰 혼합물을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한, 양성자성 호변이성질체라고도 공지되어 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예를 들어 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 1개 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "보호기"는 화합물상의 특정 관능기를 차단하거나 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 해당 화합물 내의 아미노 관능성을 차단하거나 보호하는, 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능성을 차단하거나 보호하는, 히드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기에는 아세틸 및 실릴이 포함된다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능성을 차단하거나 보호하는, 카르복시기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카르복시-보호기는 페닐술포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이것의 사용에 관한 일반적인 설명에 대해서는, 문헌 [P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.

본원에서 사용되는 용어 "포유동물"에는 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 및 양이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 비교적 비독성의 산 또는 염기로 제조되는 활성인 화합물의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 그 화합물의 중성 형태를 충분량의 목적하는 염기와 단독으로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 수득할 수 있다. 제약상 허용되는 무기 염기에서 유도된 염의 예에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 아망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 제약상 허용되는 유기 염기에서 유도된 염에는 치환된 아민, 시클릭 아민, 자연 발생적 아민 등을 비롯한 1급, 2급, 및 3급 아민의 염, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 산 부가염은 그 화합물의 중성 형태를 충분량의 목적하는 산과 단독으로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 수득할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염의 예에는 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유래된 것, 뿐만 아니라 비교적 비독성의 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등으로부터 유래된 염이 포함된다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]을 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 관능기를 둘 모두 함유한다.

염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 화합물의 중성 형태를 재생성시킬 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물성, 예를 들어 극성 용매 중의 용해도에 있어서 다양한 염 형태마다 차이가 있지만, 그 외에는 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.

염 형태에 더하여, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 생리적 조건하에서 쉽게 화학적 변화를 일으켜 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법을 통해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 경피 패치 저장소 내에 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 배치된 경우, 본 발명의 화합물로 천천히 변환될 수 있다.

본 발명의 전구약물에는 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 본 발명의 화합물의 유리 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실산기에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유 결합된 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기로는 보통 세 문자 기호로 지정되는 20종의 자연 발생 아미노산이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카르복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실아민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사르코신, 메티오닌 술폰 및 tert-부틸글리신이 있다.

전구약물의 추가의 유형도 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로, 유리 히드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은 문헌 [Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 개략되어 있는 바와 같이, 상기 히드록시기를 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐기 (그러나 이들로 한정되는 것은 아님)와 같은 기로 전환시킴으로써 전구약물로 유도체화될 수 있다. 히드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물도 포함되며, 히드록시기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르도 마찬가지이다. 아실기가 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 비롯한 이들로 한정되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기가 상기 기재된 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 히드록시기의 유도체화 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예로는 알콜기의 수소 원자를 (C_1-6)알카노일옥시메틸, 1-((C_1-6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C_1-6)알카노일옥시)에틸, (C_1-6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C_1-6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C_1-6)알카노일, α-아미노(C_1-4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실기는 독립적으로 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C_1-6)알킬)₂ 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실기를 제거하는 것에 의해 생성된 라디칼)로부터 선택됨)과 같은 기로 치환시킨 것이 포함된다.

전구약물 유도체의 추가의 예에 대해서는, 예를 들어 a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al., (Academic Press, 1985)]; b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 e) 문헌 [N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]을 참조하며, 이들은 각각 구체적으로 본원에 참고로 포함된다.

추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사물을 제공한다. 본원에서 사용되는 "대사물"은 명시된 화합물 또는 그의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등에 의해 생성될 수 있다.

전형적으로, 대사 산물은, 본 발명의 화합물의 방사선 표지된 (예를 들어, ¹⁴C 또는 ³H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 비경구 투여하고, 충분한 시간 동안 (전형적으로, 약 30 초 내지 30 시간) 대사가 일어나게 하고, 그의 전환 생성물을 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인한다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 쉽게 단리된다 (다른 것들은 대사물 중에 유지되는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물의 구조는 통상의 방식으로, 예를 들어 MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의해 측정한다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사 산물은 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료 투여량을 위한 진단학적 검정에 유용하다.

본 발명의 특정 화합물을 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도상 동등하며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체 및 개별 이성질체 (예를 들어, 별개의 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에서 자연적이지 않은 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 본원에 나타낸 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 보통 천연에서 발견되는 원자의 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소-표지된 본 발명의 변이체를 포함한다. 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그의 용도의 범주 내로 고려된다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 예시적인 동위원소에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I가 포함된다. 동위원소 표지된 본 발명의 특정 화합물 (예를 들어, ³H 또는 ¹⁴C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (³H) 및 탄소-14 (¹⁴C) 동위원소는 제조 및 검출 용이성의 측면에서 유용하다. 추가로, 중수소 (즉, ²H)와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 보다 높은 대사 안정성 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량의 감소)으로 인한 특정의 치료상 이점을 제공할 수 있어서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 아래의 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따라, 비-동위원소 표지 시약 대신에 동위원소 표지 시약을 사용하여 제조할 수 있다.

용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료학적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 둘다를 지칭하고, 이것의 목적은 원치않는 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발생 또는 확산을 방지하거나 저속화하는 것 (줄이는 것)이다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 원하는 임상 결과는 검출가능하든 검출가능하지 않든 간에 증상의 호전, 질환 정도의 경감, 질환의 안정화된 상태 (즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 저속화, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 차도 (부분적 또는 전반적)를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수도 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 해당 증상 또는 장애가 있는 대상체 및 또한 이러한 증상 또는 장애를 갖기 쉬운 대상체 또는 이러한 증상 또는 장애를 예방할 대상체를 포함한다.

어구 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후를 감쇠, 호전 또는 없애거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 발현을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 약물의 치료 유효량은 암 세포수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하고 (즉, 어느 정도 늦추고, 바람직하게는 정지시키고); 종양 전이를 억제하고 (즉, 어느 정도 늦추고, 바람직하게는 정지시키고); 종양 성장을 어느 정도 억제하고/거나; 암과 관련된 하나 이상의 징후를 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 암세포 성장을 억제하고/하거나 존재하는 암세포를 사멸시킬 정도로, 상기 약물은 세포증식 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예를 들어 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/하거나 반응률 (RR)을 결정하여 측정될 수 있다.

용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리 증상을 지칭하거나 기재한다. "종양"은 1개 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프계 악성종양을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평 세포 암 (예를 들어, 상피 편평 세포 암), 폐암, 예를 들어 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포 암, 위암(gastric cancer 또는 stomach cancer), 예를 들어 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암(kidney cancer 또는 renal cancer), 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종 및 또한 두경부암을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "부가물"은 공지된 치료 수단과 함께 활성 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 그러한 수단에는 상이한 유형의 암 치료에 사용된 약물 및/또는 이온 방사의 세포독성 요법이 포함된다. 본 발명으로부터의 화합물과 조합될 수 있는 부가물 화학요법제의 예에는 다음과 같은 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다: 알킬화제: 질소 머스타드, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실; 니트로소우레아: 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴 (메틸-CCNU), 에틸렌이민/메틸멜라민, 트리에틸렌멜라민 (TEM), 트리에틸렌 티오포스포르아미드 (티오테파), 헥사메틸멜라민 (HMM, 알트레타민); 알킬 술포네이트: 부술판; 트리아진, 다카르바진 (DTIC); 항대사물: 폴산 유사체, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 피리미딘 유사체, 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드 (AraC, 시타라빈), 5-아자시티딘, 2,2'-디플루오로데옥시시티딘; 퓨린 유사체: 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 2'-데옥시코포르마이신 (펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌 (EHNA), 플루다라빈 포스페이트, 2-클로로데옥시아데노신 (클라드리빈, 2-CdA); 토포이소머라제 I 억제제: 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸; 천연 생성물: 항유사분열 약물, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴 (VLB), 빈크리스틴, 비노렐빈, 탁소테레, (도세탁셀), 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트; 에피포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드; 항생제: 악티노마이신 D, 다우노마이신 (루비도마이신), 독소루비신 (아드리아마이신), 미톡산트론, 이다루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신), 미토마이신 C, 닥티노마이신; 효소: L-아스파라기나제, RNAse A; 생물학적 반응 조절제: 인터페론-알파, IL-2, G-CSF, GM-CSF; 분화 작용제: 레티노산 유도체; 방사선증감제: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, RSU 1069, EO9, RB 6145, SR 4233, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘, 5-요오도데옥시우리딘, 브로모데옥시시티딘; 백금 배위 착물: 시스플라틴, 카르보플라틴; 안트라센디온; 미톡산트론, AQ4N 치환된 우레아; 히드록시우레아; 메틸 히드라진 유도체: N-메틸히드라진 (MIH), 프로카르바진; 부신피질 억제제: 미토탄 (o.p-DDD), 아미노글루테티미드; 시토카인: 인터페론 (알파, 베타, 감마), 인터류킨; 호르몬 및 길항제: 아드레노코르티코스테로이드/길항제, 프레드니손 및 등가물, 덱사메타손, 아미노글루테티미드, 프로게스틴, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스트론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트; 에스트로겐, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올/등가물, 항에스트로겐, 타목시펜, 안드로겐, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론/등가물, 항안드로겐, 플루타미드, 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체, 류프롤리드; 비스테로이드성 항안드로겐, 플루타미드; EGFR 억제제; 및 프로테아좀 억제제. 활성 화합물은 또한 mTOR을 억제하기 위해, 예를 들어 공지된 화학요법제 또는 시험관내 이온 방사 치료에 대해 세포가 감응하도록 세포 배양 첨가제로서 사용될 수 있다.

II.A 화합물

한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며;

<화학식 I>

화학식 I에서,

A는 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 0 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리이며; A의 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되는 것은 6-원 아릴 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고; A 고리, 및 존재하는 경우, 그에 융합된 6-원 아릴 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OC(O)R^c, -OR^a, -SR^a, -S(O)₂R^c, -S(O)R^c, -R^c, -(CH₂)_1-4-NR^aR^b, -(CH₂)_1-4-NR^aC(O)R^c, -(CH₂)_1-4-OR^a, -(CH₂)_1-4-SR^a, -(CH₂)_1-4-S(O)₂R^c, -(CH₂)_1-4-S(O)R^c, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^A 치환기에 의해 추가로 치환되며, 여기서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_2-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4(페닐)로부터 선택되고, 임의로 R^a 및 R^b는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며; R^c는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4(페닐)로부터 선택되고, 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 내의 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 0 내지 3개의 R^A 치환기에 의해 치환된 3- 내지 5-원 카르보시클릭 또는 3 내지 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

R¹ 및 R²는 이들이 부착된 원자와 결합되어 고리 정점 중 하나로서 -N(W)-를 포함하는 5- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 W는 화학식 i로 표시되며;

<화학식 i>

상기 식에서 E는 수소, C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴, C_3-10 시클로알킬, C_3-10 헤테로시클로알킬, C_1-6 알킬 및 C_1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고; E는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -C(=NOR^d)NR^dR^e, -NR^dC(=N-CN)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -(CH₂)_1-4-NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-SR^d, -(CH₂)_1-4-OR^d, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^d, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-C(O)R^d, -(CH₂)_1-4-NR^dC(O)R^e, -(CH₂)_1-4-OC(O)R^f, -(CH₂)_1-4-NR^dC(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-OC(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-C(=NOR^d)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NR^dC(=N-CN)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NR^dS(O)₂NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-S(O)₂R^d, -(CH₂)_1-4-S(O)₂NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NO₂, -(CH₂)_1-4-N₃ 및 -(CH₂)_1-4-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^E 치환기에 의해 치환되며; 여기서 R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의로 R^d 및 R^e는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R^f는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C_2-6알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되며; E의 인접한 원자 상에 위치하거나 동일한 원자 상에 위치한 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 5- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

F는 C_1-6 알킬렌, C_2-6 알케닐렌, C_2-6 알키닐렌 및 C_1-6 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고; F는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^gR^h, -SR^g, -OR^g, -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -NR^gC(O)Rⁱ, -OC(O)Rⁱ, -NR^gC(O)NR^gR^h, -OC(O)NR^gR^h, NR^gS(O)₂NR^gR^h, -S(O)₂R^g, -S(O)₂NR^gR^h, -Rⁱ, -NO₂, N₃, =O, -CN, -(CH₂)_1-4-NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-SR^g, -(CH₂)_1-4-OR^g, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^g, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-C(O)R^g, -(CH₂)_1-4-NR^gC(O)R^h, -(CH₂)_1-4-OC(O)Rⁱ, -(CH₂)_1-4-NR^gC(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-OC(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-NR^gS(O)₂NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-S(O)₂R^g, -(CH₂)_1-4-S(O)₂NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-NO₂, -(CH₂)_1-4-N₃ 및 -(CH₂)_1-4-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^F 치환기에 의해 치환되고; 여기서 R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의로 R^g 및 R^h는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; Rⁱ는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고;

G는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -NHC(=NOH)-, -S(O)_0-2- 및 -NHS(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;

아래첨자 m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 1의 정수이고;

R¹ 및 R²의 결합에 의해 형성된 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 부가적인 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하며, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^jR^k, -SR^j, -OR^j, -C(O)OR^j, -C(O)NR^jR^k, -NHC(O)R^j, -OC(O)R^j, -R^m, -CN, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4OR^j, -(CH₂)_1-4NR^jR^k, -(CH₂)_1-4-CO₂R^j, -(CH₂)_1-4C(O)NR^jR^k, C_2-4 알케닐렌-CO₂R^j, C_2-4 알케닐렌-C(O)NR^jR^k, =O, =S 및 =N-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^R 치환기에 의해 치환되고, 여기서 R^j 및 R^k는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-(Ph)로부터 선택되고, R^j 및 R^k는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R^m은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬 및 -(CH₂)_1-4-(Ph)로부터 선택되며; R¹ 및 R²가 결합되어 모노시클릭 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 모노시클릭 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 내의 동일하거나 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이 고리는 0 내지 3개의 R^R 치환기에 의해 치환되며;

B는 페닐렌 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 할로겐, F, Cl, Br, I, -CN, -N₃, -NO₂, -C(O)ORⁿ, -C(O)NRⁿR^o, -NRⁿC(O)R^o, -NRⁿC(O)NRⁿR^o, -ORⁿ, -NRⁿR^o, -(CH₂)_1-4-C(O)ORⁿ, -(CH₂)_1-4-C(O)NRⁿR^o, -(CH₂)_1-4-ORⁿ, -(CH₂)_1-4-NRⁿR^o, -(CH₂)_1-4-SR^p 및 R^p로부터 선택된 0 내지 4개의 R^B 치환기에 의해 치환되고; 여기서 Rⁿ 및 R^o는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-(페닐)로부터 선택되거나 또는 동일한 질소 원자에 부착된 경우, Rⁿ 및 R^o는 임의로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R^p는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-(페닐)이고, D 기를 제외한, B의 인접한 원자 상에 위치한 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 0 내지 2개의 R^B 치환기에 의해 치환되는 5- 내지 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

D는 -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁴, -OC(O)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-CN)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-OR⁴)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-NR⁴)NR⁴R⁵, -NR³C(O)R⁴, -NR³C(O)OR⁴, -NR³S(O)₂NR⁴R⁵ 및 -NR³S(O)₂R⁴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 여기서 R³은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 시클로알킬, C_3-10 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴 및 C_5-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁴ 및 R⁵는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환되며; R³, R⁴ 및 R⁵는 추가로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^qR^r, -OR^q, -SR^q, -C(O)OR^q, -C(O)NR^qR^r, -NR^qC(O)R^r, -NR^qC(O)OR^s, -(CH₂)_1-4-NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-OR^q, -(CH₂)_1-4-SR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)R^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)OR^r, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4-NO₂, -S(O)R^r, -S(O)₂R^r, =O, 및 -R^s로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환되고; 여기서 R^q 및 R^r은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴로부터 선택되고; R^s는, 각각의 경우에, 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴 및 C_5-10 헤테로아릴로부터 선택되고; D 기 및 B 고리의 인접한 원자 상에 위치한 치환기는 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

제2 실시양태에서, 및 예를 들어 제1 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식에서 A는 5- 내지 8-원 고리이고, 추가로 -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OC(O)R^c, -OR^a, -SR^a, -S(O)₂R^c, -S(O)R^c, -R^c, -(CH₂)_1-4-NR^aR^b, -(CH₂)_1-4-OR^a, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^A 치환기에 의해 치환되며, 여기서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 헤테로알킬 및 C₃ _-6 시클로알킬로부터 선택되고, 임의로 R^a 및 R^b는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R^c는 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4(페닐)로부터 선택되며;

B는 페닐렌, 피리딜렌, 피리미딜렌, 피리다지닐렌 및 피라지닐린으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐, F, Cl, Br, I, -CN, -N₃, -NO₂, -C(O)ORⁿ, -C(O)NRⁿR^o, -NRⁿC(O)R^o, -NRⁿC(O)NRⁿR^o, -ORⁿ, -NRⁿR^o 및 R^p로부터 선택된 0 내지 4개의 R^B 치환기에 의해 치환되고; 여기서 Rⁿ 및 R^o는 독립적으로 수소 및 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬 및 C_3-7 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 경우, Rⁿ 및 R^o는 임의로 결합되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; R^p는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬 및 C_3-7 헤테로시클로알킬이며;

D는 -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-CN)NR⁴R⁵, -NR³C(O)R⁴, -NR³C(O)OR⁴, -NR³S(O)₂NR⁴R⁵ 및 -NR³S(O)₂R⁴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 여기서 R³은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴 및 C_5-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁴ 및 R⁵는 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R³, R⁴ 및 R⁵는 추가로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^qR^r, -OR^q, -SR^q, -C(O)OR^q, -C(O)NR^qR^r, -NR^qC(O)R^r, -NR^qC(O)OR^s, -(CH₂)_1-4-NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-OR^q, -(CH₂)_1-4-SR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)R^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)OR^r, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4-NO₂, -S(O)R^r, -S(O)₂R^r, =O, 및 -R^s로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환되고; 여기서 R^q 및 R^r은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-4 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴로부터 선택되고; R^s는, 각각의 경우에, 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C₆ 아릴 및 C_5-6 헤테로아릴로부터 선택되고; D 기 및 B 고리의 인접한 원자 상에 위치한 치환기는 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

제3 실시양태에서, 및 예를 들어 제1 및 제2 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식에서 A 고리는 모르폴린-4-일, 3-메틸-모르폴린-4-일, 3-에틸-모르폴린-4-일, 3-이소-프로필-모르폴린-4-일, 3,3-디메틸-모르폴린-4-일, 3,4-디히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 3-이소프로필-모르폴린-4-일, 4-메톡시-피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고, -C(O)OR^a,-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^a, -S(O)₂R^c, -S(O)R^c, -R^c, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 R^A 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C₂ _-6 알케닐 및 C₃ _-6 시클로알킬로부터 선택되고, 임의로 R^a 및 R^b는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고, R^c는 C₁ _-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_3-6 시클로알킬로부터 선택되고; B는 임의로 치환된 페닐렌, 피리미디닐렌 및 피리딜렌으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.

제4 실시양태에서, 및 예를 들어 제3 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식에서 A 고리는 NR^aR^b, -OR^a 및 -R^c로부터 선택된 1 내지 2개의 R^A 치환기에 의해 임의로 치환된다.

제5 실시양태에서, 및 예를 들어 제1, 제2 또는 제3 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 A 고리는 모르폴린-4-일, 3-메틸-모르폴린-4-일, 3-에틸-모르폴린-4-일, 3,4-디히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 1,4-옥사제판-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 1,4-페닐렌, 2,5-피리딜렌 및 2,4-피리딜렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.

제6 실시양태에서, 및 예를 들어 제2 및 제3 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 B는 1,4-페닐렌, 2,5-피리딜렌 및 2,4-피리딜렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 고리이다.

제7 실시양태에서, 및 예를 들어 제1, 제2 또는 제3 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식에서 R¹ 및 R²는 결합되어 -N(W)-기를 포함하는 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 -N(W)-의 질소 원자는 상기 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리의 유일한 헤테로원자이다. 본 제7 실시양태의 특정 측면 내에서, R¹ 및 R²는 결합되어 임의로 치환된 피롤리딘 또는 피롤리딘-2-온을 형성하며, 피롤리딘 또는 피롤리딘-2-온 고리의 질소 원자는 W 기로 치환된다.

제8 실시양태에서, 및 예를 들어 제1, 제2 또는 제3 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식에서 R¹ 및 R²는 결합되어 -N(W)-기를 포함하는 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 -N(W)-의 질소 원자는 상기 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리의 유일한 헤테로원자이다. 화학식 I의 제8 실시양태의 특정 측면 내에서, R¹ 및 R²는 결합되어 임의로 치환된 피페리딘 또는 피페리딘-2-온을 형성하며, 피페리딘 또는 피페리딘-2-온 고리의 질소 원자는 W 기로 치환된다.

제9 실시양태에서, 및 예를 들어 제40 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하위-화학식을 갖고:

<화학식 I-A>

<화학식 I-B>

<화학식 I-C>

<화학식 I-D>

상기 식에서 R^R은 할로겐, F, Cl, Br, I, -R^m, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4-CO₂R^j, -(CH₂)_1-4C(O)NR^jR^k, -(CH₂)_1-4OR^j, -(CH₂)_1-4NR^jR^k, C_2-4 알케닐렌-CO₂R^j, C_2-4 알케닐렌-C(O)NR^jR^k 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^B는 F, Cl, Br, I, CN, NO₂ 및 R^p로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R^p는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된다.

제10 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하위-화학식을 갖고:

상기 식에서 R^R은 할로겐, F, Cl, Br, I 및 -R^m으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^B는 F, Cl, Br, I, CN, NO₂ 및 R^p로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R^p는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된다.

제11 실시양태에서, 및 예를 들어 제2, 제9, 제10 및 제37 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식에서 D는 -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-CN)NR⁴R⁵, -NR³C(O)R⁴, -NR³C(O)OR⁴ 및 -NR³S(O)R⁴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제12 실시양태에서, 및 예를 들어 제2, 제9, 제10, 제37 및 제40 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식에서 D는 -NR³C(O)NR⁴R⁵ 및 -NR⁴R⁵로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, 여기서 R³은 수소이고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴 및 C_5-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, R⁴ 및 R⁵는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

제13 실시양태에서, 및 예를 들어 제12 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 D는 -NR⁴R⁵이며, 여기서 R⁴는 수소 또는 C_1-3 알킬이고, R⁵는 임의로 치환된 C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴 및 C_3-7 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.

제14 실시양태에서, 및 예를 들어 제13 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식에서 D는 -NR⁴R⁵이며, 여기서 R⁴는 수소 또는 C_1-3 알킬이고, R⁵는 임의로 치환된 C_6-10 아릴 및 C_5-10 헤테로아릴이다.

제15 실시양태에서, 및 예를 들어 제13 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식에서 D는 -NR⁴R⁵이며, 여기서 R⁴는 수소 또는 C_1-3 알킬이고, R⁵는 임의로 치환된 피리미딘, 벤즈이미다졸, 이미다졸 및 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.

제16 실시양태에서, 및 예를 들어 제13 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식에서 D는 -NR⁴R⁵이며, 여기서 R⁴는 수소 또는 C_1-3 알킬이고, R⁵는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 C_3-7 헤테로시클릴알킬이며:

상기 식에서 C_3-7 헤테로시클로알킬 고리 내의 하나 이상의 질소 또는 탄소 고리 정점에 부착된 수소 원자는 F, Cl, Br, I, -NR^qR^r, -OR^q 및 R^s로 이루어진 군으로부터 선택된 R^D 치환기에 의해 임의로 대체된다.

제17 실시양태에서, 및 예를 들어 제16 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 R⁵는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

제18 실시양태에서, 및 예를 들어 제12 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 D는 -NR⁴R⁵이며, 여기서 R⁴ 및 R⁵는 결합되어 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.

제19 실시양태에서, 및 예를 들어 제12 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 D는 -NR³C(O)NR⁴R⁵이며, 여기서 R³은 수소이고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.

제20 실시양태에서, 및 예를 들어 제12 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 D는 -NR³C(O)NR³R⁴이며, 여기서 R³은 수소이고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.

제21 실시양태에서, 및 예를 들어 제20 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 수소이다.

제22 실시양태에서, 및 예를 들어 제20 또는 제21 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 R³ 및 R⁴는 각각 수소이고, R⁵는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.

제23 실시양태에서, 및 예를 들어 제22 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 R⁵는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

제24 실시양태에서 및 제23 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 R⁵는 에틸이다.

제25 실시양태에서, 및 예를 들어 제19 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 R³ 및 R⁴는 각각 수소 또는 C_1-4 알킬이고, R⁵는 임의로 치환된 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-옥세파닐, 3-옥세파닐, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.

제26 실시양태에서, 및 예를 들어 제25 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 R⁵는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NR^qR^r 및 -OR^q로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.

제27 실시양태에서, 및 제25 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 R⁵는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NR^qR^r 및 -OR^q로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.

제28 실시양태에서, 및 제25 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 R⁵는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

제29 실시양태에서, 및 예를 들어 제1, 제2, 제9, 제10 및 제37 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 E는 C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴, C_3-8 헤테로시클로알킬 및 C_3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; F는 C_1-4 알킬렌, C_2-4 알케닐렌, C_1-4 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, G는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂-, -NHS(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 아래첨자 m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 1의 정수이다. 제29 실시양태의 특정 측면 내에서, 아래첨자 m 및 p는 각각 1이다. 제29 실시양태의 또 다른 특정 측면 내에서, 아래첨자 m은 0이고 아래첨자 p는 1이다.

제30 실시양태에서, 및 예를 들어 제29 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 E는 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 트리아지닐, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피리도닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피리미디닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; F는 C_1-4 알킬렌, C_2-4 알케닐렌, C_1-4 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, G는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂-, -NHS(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 아래첨자 m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 1의 정수이다.

제31 실시양태에서, 및 예를 들어 제30 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 E는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피페리디닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, -NR^dR^e, -C(O)R^d, -OR^d, 할로겐, -R^f 및 -CN으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고; F는 C_1-4 알킬렌, C_2-4 알케닐렌, C_1-4 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, -OR^g, -NR^gR^h 및 =O에 의해 임의로 치환되고; G는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂-, -NHS(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되며; 아래첨자 m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 1의 정수이다.

제32 실시양태에서, 및 예를 들어 제29 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 E는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴, C_3-8 헤테로시클로알킬 및 C_3-8 시클로알킬이고:

상기 식에서, C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴, C_3-8 헤테로시클로알킬, 및 C_3-8 시클로알킬 고리 내의 하나 이상의 질소 또는 탄소 고리 정점에 부착된 수소 원자는 R^E 치환기에 의해 임의로 대체된다.

제33 실시양태에서, 및 예를 들어 제32 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 E는 독립적으로 -NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -R^f, F, Cl, Br, -C(O)R^d, -C(O)OR^d -NO₂, -OR^d, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 치환기에 의해 0 내지 5회 치환되고; F는 독립적으로 =O, -OR^d, -NR^dR^e 및 Rⁱ로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.

제34 실시양태에서, 및 예를 들어 제1, 제2, 제9 및 제10 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 E는 임의로 치환된 C_1-6 알킬 및 C_1-6 헤테로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; G는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂- 또는 -NHS(O)₂-이고; 아래첨자 m은 0이고 아래첨자 p는 1이다. 제34 실시양태의 한 측면 내에서, E는 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 tert-부틸로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, G는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂- 또는 -NHS(O)₂-이다.

제35 실시양태에서, 및 예를 들어 제1, 제2, 제9, 제10 및 제37 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I의 화합물에서 W는 도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e 및 도 1f에서 언급된 기로부터 선택된다.

제36 실시양태에서, 및 예를 들어 제1, 제2, 제9, 제10 및 제37 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I의 화합물에서 D는 도 2a 및 도 2b에서 언급된 기로부터 선택된다.

제37 실시양태에서, 및 예를 들어 화학식 I의 제1, 제2 및 제3 실시양태의 특정 측면 내에서, 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하위-화학식으로 기술된다:

제38 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 B의 인접한 원자 상에 위치한 2개의 치환기는 결합되어 임의로 치환된 5- 내지 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

제39 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물에서 D 기 및 B의 인접한 원자 상에 위치한 치환기는 결합되어 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 제39 실시양태의 특정 측면 내에서, 형성된 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 이미다졸리디논, 피라졸, 이미다졸, 피롤리디논 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제39 실시양태의 또 다른 측면 내에서, 화학식 I 내의 -B-D 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:

제40 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:

<화학식 I>

의 A는 모르폴린-4-일, 3-메틸-모르폴린-4-일, 3-에틸-모르폴린-일, 3,4-디히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^a, -S(O)₂R^c, -S(O)R^c, -R^c, 할로겐, -NO₂, -CN 및 -N₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 R^A 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C₂ _-6 알케닐 및 C₃ _-6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 임의로 R^a 및 R^b는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고, R^c는 C_1-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-6 시클로알킬로부터 선택된다. R¹ 및 R²는 이들이 부착된 원자와 함께 결합되어 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 고리를 형성하며, 상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 고리의 질소 원자는 W 기로 치환되고, 여기서 W는 하기 화학식 i로 표시되며:

<화학식 i>

상기 식에서 E는 수소, C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴, C_3-10 시클로알킬, C_3-10 헤테로시클로알킬, C_1-6 알킬 및 C_1-6 헤테로알킬로 이루어진 것으로부터 선택된 구성원이고; 여기서 E는 독립적으로 할로겐, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -C(=NOR^d)NR^dR^e, -NR^dC(=N-CN)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -(CH₂)_1-4-NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-SR^d, -(CH₂)_1-4-OR^d, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^d, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-C(O)R^d, -(CH₂)_1-4-NR^dC(O)R^e, -(CH₂)_1-4-OC(O)R^f, -(CH₂)_1-4-NR^dC(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-OC(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-C(=NOR^d)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NR^dC(=N-CN)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NR^dS(O)₂NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-S(O)₂R^d, -(CH₂)_1-4-S(O)₂NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NO₂, -(CH₂)_1-4-N₃ 및 -(CH₂)_1-4-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^E 치환기에 의해 치환되고; 여기서 R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의로 R^d 및 R^e는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; R^f는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고; 여기서 E의 인접한 원자 상에 위치하거나 동일한 원자 상에 위치한 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 5- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. F는 C_1-6 알킬렌, C_2-6 알케닐렌, C_2-6 알키닐렌 및 C_1-6 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고; 여기서 F는 독립적으로 할로겐, -NR^gR^h, -SR^g, -OR^g, -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -NR^gC(O)Rⁱ, -OC(O)Rⁱ, -NR^gC(O)NR^gR^h, -OC(O)NR^gR^h, NR^gS(O)₂NR^gR^h, -S(O)₂R^g, -S(O)₂NR^gR^h, -Rⁱ, -NO₂, N₃, =O, -CN, -(CH₂)_1-4-NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-SR^g, -(CH₂)_1-4-OR^g, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^g, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-C(O)R^g, -(CH₂)_1-4-NR^gC(O)R^h, -(CH₂)_1-4-OC(O)Rⁱ, -(CH₂)_1-4-NR^gC(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-OC(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-NR^gS(O)₂NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-S(O)₂R^g, -(CH₂)_1-4-S(O)₂NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-NO₂, -(CH₂)_1-4-N₃ 및 -(CH₂)_1-4-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^F 치환기에 의해 치환되고; 여기서 R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의로 R^g 및 R^h는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; Rⁱ는 C₁ _-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택된다. G는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -NHC(=NOH)-, -S(O)₂- 및 -NHS (O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 아래첨자 m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 1의 정수이다. R¹ 및 R²의 결합에 의해 형성된 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 고리는 추가로 할로겐, -NR^jR^k, -SR^j, -OR^j, -C(O)OR^j, -C(O)NR^jR^k, -NHC(O)R^j, -OC(O)R^j, -R^m, -CN 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^R 치환기에 의해 치환되고, 여기서 R^j 및 R^k는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-5 시클로알킬 및 C_3-5 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, R^j 및 R^k는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 3- 내지 6- 원 고리를 형성하며; R^m은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-5 시클로알킬 및 C_3-5 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. B는 페닐렌, 피리딜렌, 피리미딜렌, 피리다지닐렌 및 피라지닐린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -N₃, -NO₂, -C(O)ORⁿ, -C(O)NRⁿR^o, -NRⁿC(O)R^o, -NRⁿC(O)NRⁿR^o, -ORⁿ, -NRⁿR^o 및 R^p로부터 선택된 0 내지 4개의 R^B 치환기에 의해 치환되고; 여기서 Rⁿ 및 R^o는 독립적으로 수소 및 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬 및 C_3-7 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 Rⁿ 및 R^o는 임의로 결합되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; R^p는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C₃ _-7 시클로알킬 및 C₃ _-7 헤테로시클로알킬이고, 여기서 D 기를 제외한, B의 인접한 원자 상에 위치한 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 5- 내지 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. D는 -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁴, -OC(O)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-CN)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-OR⁴)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-NR⁴)NR⁴R⁵, -NR³C(O)R⁴, -NR³C(O)OR⁴, -NR³S(O)₂NR⁴R⁵ 및 -NR³S(O)₂R⁴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 여기서 R³은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 시클로알킬, C_3-10 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴 및 C_5-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁴ 및 R⁵는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 R³, R⁴ 및 R⁵는 추가로 할로겐, -NO₂, -CN, -NR^qR^r, -OR^q, -SR^q, -C(O)OR^q, -C(O)NR^qR^r, -NR^qC(O)R^r, -NR^qC(O)OR^s, -(CH₂)_1-4-NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-OR^q, -(CH₂)_1-4-SR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)R^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)OR^r, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4-NO₂, -S(O)R^r, -S(O)₂R^r, =O, 및 -R^s로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환되고; 여기서 R^q 및 R^r은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴로부터 선택되고; R^s는, 각각의 경우에, 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴 및 C₅ _-10 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 D 기 및 B 고리의 인접한 원자 상에 위치한 치환기는 임의로 결합되어 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 상기 실시양태의 특정 측면 내에서, 아래첨자 m 및 p가 둘 다 정수 0인 경우, E는 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 헤테로알킬이 아니다. 상기 실시양태의 다른 측면 내에서, W는 도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e 및 도 1f에서 언급된 기로부터 선택된다. 상기 실시양태의 특정 측면 내에서, D는 도 2a 및 도 2b에서 언급된 기로 이루어진 기로부터 선택된다.

제41 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에서 언급된 화합물 군으로부터 선택된다.

<표 1>

ㆍ4-(2-(4-(메틸술포닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍtert-부틸 4-(3,4-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(피리미딘-5-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍtert-부틸 2-(피리미딘-5-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트

ㆍ4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린

ㆍtert-부틸 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-(3,4-디히드로-2H-피란-4-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍtert-부틸 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트

ㆍ4-(7-벤질-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린

ㆍ4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)벤즈아미드

ㆍtert-부틸 2-(4-아미노페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ4-(2-(1H-인다졸-5-일)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린

ㆍN-(3-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)아세트아미드

ㆍN-(4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)아세트아미드

ㆍtert-부틸 2-(4-(메틸아미노)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ메틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트

ㆍ2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-(4-메톡시벤질)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온

ㆍ1-(4-(7-아세틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍN-에틸-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드

ㆍ에틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트

ㆍ4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린

ㆍN-(4-(6-벤질-4-모르폴리노-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)아세트아미드

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1,1-디메틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(6-(메틸술포닐)-4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍN-(4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄술폰아미드

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-히드록시프로파노일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ4-(2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린

ㆍ1-(4-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(6-벤질-4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(피리미딘-2-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(4-(1,4-옥사제판-4-일)-6-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1,1-디메틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(6-(메틸술포닐)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(6-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍN-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(Z)-2-시아노-1-메틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)구아니딘

ㆍ2-(4-아미노페닐)-6-벤질-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온

ㆍ1-(4-(6-벤조일-4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-벤질-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(6-(3-히드록시벤질)-4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-이소프로필-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(4-(1,4-옥사제판-4-일)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(6-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(옥사졸-4-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(옥사졸-5-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍN-(4-(6-벤질-4-모르폴리노-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄술폰아미드

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(E)-2-시아노-1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)구아니딘

ㆍ1-(4-(7-벤조일-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-시클로펜틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ4-(7-벤조일-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐 에틸카르바메이트

ㆍ에틸 4-(7-벤조일-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐카르바메이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-피콜리노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(6-이소니코티노일-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-이소니코티노일-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-피콜리노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(5-에틸피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(6-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(4-메톡시피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-옥소피페라진-1-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(모르폴린-4-카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸-1-메틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(2-페닐아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-시클로펜틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ벤질 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(6-(4-메톡시벤질)-4-모르폴리노-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(E)-1-(4-(6-신나모일-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ벤질 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-히드록시-2-페닐아세틸)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(7-(2-히드록시-2-페닐아세틸)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-메틸-N-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민

ㆍ1-(4-(6-(2-클로로벤조일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(6-(4-클로로벤조일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(4-(1,4-옥사제판-4-일)-6-(페닐술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ벤질 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(4-페닐피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ부틸 4-(4-모르폴리노-7-(4-페닐피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐카르바메이트

ㆍtert-부틸 4-모르폴리노-2-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(2-옥소모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-(2-메틸모르폴리노)-7-(티아졸-5-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(4-시아노피리딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(4-메톡시피리미딘-2-일)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(4-(1,4-옥사제판-4-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(5-에틸피리미딘-2-일)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ5-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온

ㆍ1-(2-아미노페닐)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍN-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민

ㆍ1-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(시클로프로필메틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(2-시아노에틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아

ㆍN-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민

ㆍ1-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민

ㆍ3-메틸-6-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

ㆍ1,3-디메틸-6-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

ㆍ1-시클로부틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(3-시아노피리딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-(5-시아노피리딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(퀴놀린-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-포르밀-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-아세틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-프로피오닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-이소부티릴-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(메틸술포닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(에틸술포닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(페닐술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ메틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-시클로프로필-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ6-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(5-메틸이속사졸-3-일)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ4-(2-(2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린

ㆍ5-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)인돌린-2-온

ㆍ1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(2-메톡시에틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-네오펜틸우레아

ㆍ1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(2-플루오로에틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ메틸 2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ6-(7-벤질-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)퀴나졸린-2-아민

ㆍ1-에틸-3-(2-플루오로-4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(6-벤질-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)우레아

ㆍ1-(3-메틸이속사졸-5-일)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍN-에틸-5-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민

ㆍ(S)-1-(4-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-6-(4-(7-벤질-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

ㆍ(R)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 4-(3-에틸모르폴리노)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(1-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-(4-(7-(3-시아노피리딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-아세틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-프로피오닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-포르밀-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(6-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)우레아

ㆍtert-부틸 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(3-(2,2-디플루오로에틸)우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(3-(2-히드록시에틸)우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

ㆍ1-(4-(7-벤질-4-모르폴리노-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ메틸 2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트

ㆍ2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(4-모르폴리노피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산

ㆍ1-(4-(7-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

제42 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 2에서 언급된 화합물 군으로부터 선택된다.

<표 2>

ㆍ6-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-1-(4-(7-(4-시아노피리딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(5-시아노피리딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(5-에틸피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(5-니트로피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(4-히드록시시클로헥실)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-3-메틸-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

ㆍ(S)-6-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

ㆍ(S)-3-메틸-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

ㆍ(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(옥사졸-5-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(6-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(6-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2-히드록시에틸)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ2-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-4(1H)-온

ㆍ1-((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(피리딘-4-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ2-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(4-(1,4-옥사제판-4-일)-7-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-3-메틸-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

ㆍ(S)-2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-메틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-에틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(3-히드록시시클로부틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(5-플루오로-4-히드록시피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(5-아미노피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-3-(에틸아미노)-4-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온

ㆍ(S)-1-(2-시아노에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2-플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(4-아미노-5-메틸피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)우레아

ㆍ(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2-플루오로에틸)-3-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2-플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2-시아노에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-((S)-테트라히드로푸란-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2-플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(3-메틸이속사졸-5-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-이소프로필 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-이소부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(4-히드록시부틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-포르밀-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2-히드록시에틸)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-포르밀-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-아세틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2-히드록시에틸)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-아세틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아

ㆍ(S)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-프로피오닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-프로피오닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아

ㆍ(S)-1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온

ㆍ(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-tert-부틸 4-(3-에틸모르폴리노)-2-(4-(3-(2-히드록시에틸)우레이도)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(4-메톡시피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(2-시아노에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-이소프로필모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2-히드록시에틸)우레아

ㆍ(S)-2-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(3-메틸이속사졸-5-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2-히드록시에틸)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(이속사졸-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(1,3,5-트리아진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-이소부틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍtert-부틸 3-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(피롤리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일술포닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(2-메틸-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-피발로일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(4-플루오로벤조일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(4-클로로벤조일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(2-메틸니코티노일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(6-메틸니코티노일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-이소프로필 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-이소부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

ㆍ이소프로필 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ이소부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(6-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(1-시아노시클로프로판카르보닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(6-시아노피라진-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-((R)-2-히드록시프로파노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-((R)-2-히드록시부타노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-((S)-2-히드록시프로파노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-((S)-2-히드록시부타노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(6-클로로피라진-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-(3-시아노피라진-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-((R)-2-히드록시-3-메틸부타노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(3-클로로피라진-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피라진-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-((S)-2-히드록시-3-메틸부타노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-시아노아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(6-아세틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(6-(시클로프로필술포닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(6-(2-메톡시아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-6-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(6-(2-시아노아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-(히드록시메틸)모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(3-클로로피라진-2-카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(6-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(6-(에틸술포닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-N-에틸-2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)아세트아미드

ㆍ(S)-메틸 2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)아세테이트

ㆍ(S)-2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드

ㆍ1-(4-(7-(5-클로로피라진-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8,8-디메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-(4-(6-(시클로프로필술포닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(4-클로로-6-메틸피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-(4-(8,8-디메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(R)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)아세트아미드

ㆍ(S)-2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-N-메틸아세트아미드

ㆍ(S)-2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-N-프로필아세트아미드

ㆍ(S)-N-시클로부틸-2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)아세트아미드

ㆍ(S)-N-시클로펜틸-2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)아세트아미드

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)아세트산

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-아미노아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-((R)-2-아미노프로파노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-((R)-2-아미노부타노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(피롤리딘-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(2-(메틸아미노)프로파노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-아미노-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ(S)-6-브로모-2-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온

ㆍ1-(4-(7-((S)-2-아미노부타노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S,E)-2-시아노-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)구아니딘

ㆍ1-에틸-3-(4-((S)-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍtert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8,8-디메틸-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ1-(4-(7-((S)-2-아미노프로파노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-2-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ1-에틸-3-(4-((S)-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-1-(4-(7-(시클로프로필술포닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ(S)-6-(4-(7-아세틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-N,N-디에틸-2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)아세트아미드

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-6-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-tert-부틸 8-알릴-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(R)-tert-부틸 8-알릴-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)우레아

ㆍ(S)-2-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ(S)-6-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(2-아미노-5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(이속사졸-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(5-메틸-1,2,3-옥사디아졸-4-일)우레아

ㆍ(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(1-시아노시클로프로판카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아

ㆍ(S)-6-(5-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ1-에틸-3-(4-((S)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-시클로펜틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(4-메틸티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-시클로헥실-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-이소프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-6-(5-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(5-메틸피라진-2-카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(6-시클로프로필피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(메틸술포닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(5-메틸피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(3-메틸피라진-2-카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(에틸술포닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(이소프로필술포닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(5-시아노티아졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(이소부틸술포닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-6-(4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아(S)-1-(4-(7-(시클로프로필메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-4-(3-에틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-7-에틸-4-(3-에틸모르폴리노)-2-(4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일아미노)페닐)-6,7-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8(5H)-온

ㆍ1-(4-((R)-7-아세틸-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-((R)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-((S)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-((R)-7-에틸-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-((S)-7-에틸-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-((R)-7,8-디메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-((S)-7,8-디메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(프로필술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(8-메틸-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(8-메틸-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(8-메틸-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(트리플루오로메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(3,3-디메틸부틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-메틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-메틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-((S)-7-아세틸-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ6-(4-((R)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ6-(4-((S)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ1-(4-((R)-8-알릴-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-((S)-8-알릴-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-((R)-7-아세틸-8-알릴-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-((S)-7-아세틸-8-알릴-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일아미노)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르브알데히드

ㆍ(S)-6-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-N-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일아미노)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복스아미드

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(트리플루오로메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-네오펜틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-6-(4-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민

ㆍ(S)-5-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민

ㆍ(S)-5-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민

ㆍ(S)-2-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-8-옥소-6,8-디히드로-5H-피리미도[4,5-a]퀴놀리진-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-2-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-6-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-6-(4-(7-(2-히드록시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리딘-3-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-아세틸-4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-에틸-4-(3-에틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(이속사졸-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-6-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온

ㆍ1-(4-(7-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(트리플루오로메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(6-에틸-7,7-디메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍtert-부틸 8-(2-아미노에틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-(3-옥세탄-3-일우레이도)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ5-메틸-N-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-아민

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-tert-부톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-((S)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-((R)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)-1H-피라졸-1-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(1-(피리딘-3-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시에틸)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(이속사졸-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-6-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-((S)-8-(시아노메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-((R)-8-(시아노메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-((R)-8-(시아노메틸)-7-에틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-((S)-8-(시아노메틸)-7-에틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시에틸)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시에틸)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-시클로프로필에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)-3-프로필우레아

ㆍ(R)-1-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)-3-프로필우레아

ㆍ1-(4-((R)-8-(시아노메틸)-7-이소프로필-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-((S)-8-(시아노메틸)-7-이소프로필-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-8-옥소-6,8-디히드로-5H-피리미도[4,5-a]퀴놀리진-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아

ㆍ(S,E)-tert-부틸 8-(4-에톡시-4-옥소부트-2-에닐)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(R,E)-tert-부틸 8-(4-에톡시-4-옥소부트-2-에닐)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-tert-부틸 8-(4-에톡시-4-옥소부틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(R)-tert-부틸 8-(4-에톡시-4-옥소부틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-(4-(7-((1,3-디옥산-2-일)메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-((2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(이속사졸-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(이속사졸-3-일)우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(3-(히드록시메틸)-4-메톡시페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(1-메톡시프로판-2-일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-6,8,9,10,11,11a-헥사히드로-5H-피리미도[4,5-a]퀴놀리진-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-6,8,9,10,11,11a-헥사히드로-5H-피리미도[4,5-a]퀴놀리진-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(4-(3,3-디메틸모르폴리노)-7-(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(1H-이미다졸-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-((R)-2-히드록시프로필)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-에톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-((S)-2-히드록시프로필)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-((R)-테트라히드로푸란-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(R)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-((2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-히드록시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-히드록시프로필)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-메톡시프로필)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-(4-(7-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-4-(2-(1H-인돌-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-(메틸술포닐)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아

ㆍ(R)-1-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아

ㆍ1-(4-(4-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-시아노에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(1H-인돌-5-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(4-(7-((R)-2,3-디히드록시프로필)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(4-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-N-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민

ㆍ(S)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-플루오로프로필)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-메틸 3-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)프로파노에이트

ㆍ1-(4-(4-((1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(4-((1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(4-((1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(4-((1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-(2-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍtert-부틸 4-((1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-4-(2-(1H-인돌-5-일)-7-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린

ㆍ1-(4-(4-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4'-모르폴리노-6',8'-디히드로-5'H-스피로[옥세탄-3,7'-피리도[4,3-d]피리미딘]-2'-일)페닐)우레아

ㆍ알릴 2'-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4'-모르폴리노-5'H-스피로[옥세탄-3,7'-피리도[4,3-d]피리미딘]-6'(8'H)-카르복실레이트

ㆍ1-에틸-3-(4-(6'-메틸-4'-모르폴리노-6',8'-디히드로-5'H-스피로[옥세탄-3,7'-피리도[4,3-d]피리미딘]-2'-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(이속사졸-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(이속사졸-3-일)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8-(2-히드록시에틸)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(R)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8-(2-히드록시에틸)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(8-(2-히드록시에틸)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(8-(2-히드록시에틸)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(R)-1-(4-(7-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(R)-1-(4-(7-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-(4-(7-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(R)-1-(4-(7-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(4-클로로-6-메틸피리미딘-2-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(R)-1-(4-(7-(4-클로로-6-메틸피리미딘-2-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-이소프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(8-(2-히드록시에틸)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(8-(2-히드록시에틸)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(8-(2-히드록시에틸)-7-(2-메톡시에틸)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(8-(2-히드록시에틸)-7-(2-메톡시에틸)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(8-(2-히드록시에틸)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(4'-모르폴리노-6',8'-디히드로-5'H-스피로[옥세탄-3,7'-피리도[4,3-d]피리미딘]-2'-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(8-메틸-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(8-메틸-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(5-메틸이속사졸-3-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(6'-에틸-4'-모르폴리노-6',8'-디히드로-5'H-스피로[옥세탄-3,7'-피리도[4,3-d]피리미딘]-2'-일)페닐)우레아

ㆍ1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(6'-메틸-4'-모르폴리노-6',8'-디히드로-5'H-스피로[옥세탄-3,7'-피리도[4,3-d]피리미딘]-2'-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-1-(4-(7-(5-시아노피리딘-2-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-((S)-테트라히드로푸란-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(3-옥소시클로헥스-1-에닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리다진-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(4-(2-(메톡시메틸)모르폴리노)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸아제티딘-3-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(3-옥소시클로펜트-1-에닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ1-에틸-3-(4-(7-((S)-2-메톡시프로필)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(R)-tert-부틸 8-에틸-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-tert-부틸 8-에틸-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리다진-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(6-클로로피리다진-3-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(4-(7-(아제티딘-3-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아

ㆍ(S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-에틸-3-(4-(7-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

ㆍ(S)-1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아

제43 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 도 3a, 도 3b, 도 3c, 도 3d 및 도 3e에서 언급된 군으로부터 선택된다.

제44 실시양태에서, 및 제1, 제2, 제3 또는 제9 실시양태의 특정 측면 내에서, A 고리는 모르폴린-4-일, 3-(S)-메틸-모르폴린-4-일, 3-(S)-에틸-모르폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이다.

상기한 화학식 I에서 언급된 구성원들 (예를 들어, R¹, R², A, B 및 D)의 실시양태의 다양한 조합이 목적, 즉 본 발명의 화합물의 특정 하위-속을 설명하기 위한 목적으로만 제공되고, 다른 조합을 배제하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 실제로, 당업자는 상기한 화학식 I에서 언급된 구성원들 (예를 들어, R¹, R², A, B 및 D)의 실시양태의 그 밖의 조합을 인식할 것이며, 이 또한 본 발명의 범주 내에 있다.

또한, 본원에 기재된 화학식 I 또는 그의 임의의 하위속 (예를 들어, 화학식 I-a 내지 화학식 I-I; 및 화학식 I-A 내지 화학식 I-S) 또는 종의 체내 대사 산물도 본 발명의 범주 내에 속한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 대사물, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 포유동물을 그의 대사 산물이 수득되기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생성된 화합물을 포함한다.

또한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 임의의 하위속 (예를 들어, 화학식 I-a 내지 화학식 I-I; 및 화학식 I-A 내지 화학식 I-S) 또는 종의 제약상 허용되는 전구약물도 본 발명의 범주 내에 속한다.

II.B 화합물의 합성

하기 실시예 단락에서 나타낸 바와 같이, 당업자가 본 발명의 화합물 및 중간체를 제조할 수 있는 다양한 합성 경로가 존재한다. 반응식 1은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 몇몇 방법을 나타낸다. 하기의 각각의 반응식에서, P 또는 P'는 각각 보호기를 나타내고, Q는 헤테로원자, X는 이탈기, 예컨대 할로겐이며, (H)Ar은 비-개입 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, HAr은 비-개입 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴기이고, 아래첨자 n은, 각각의 경우에, 독립적으로 0 내지 2의 정수이고, 비-개입 치환기는 -R, -R', -R" 및 -R"'으로 제공되며, 여기서 -R 및 -R'은 결합되어 산소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 임의의 2개의 R 기는 결합되어 고리를 형성한다.

반응식 1은 본 발명의 화합물의 합성을 설명하며, 여기서 스즈끼(Suzuki)-가교 커플링 조건을 사용하여 피리미딘 1b와 아릴 보로네이트 에스테르/보론산의 커플링을 매개하여 2-아릴 치환된 피리미딘 유도체 1c를 생성할 수 있다. 스즈끼 커플링 절차의 상세한 검토를 위해서는, 문헌 [Suzuki, A. J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168]을 참조한다. 1c를 탈보호하여 아미노 보호기 (P)를 제거하면 2급 아민 생성물 1d가 제공될 것이며, 이는 후속해서 약염기, 예컨대 휴니그(Hunig) 염기, 트리에틸아민, 피리딘, K₂CO₃의 존재하에 HAr-X와의 친핵성 치환 반응에 사용되어 화합물 1e를 제공할 수 있다.

<반응식 1>

반응식 2는 1d의 2급 질소 원자를 치환시키기 위한 몇몇 방법을 설명한다. 예를 들어, 약염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 1d를 아실 할라이드와 반응시키면 아미드 생성물 1e¹이 제공될 것이고; 1d를 염기의 존재하에 클로로포르메이트 유도체와 반응시키면 카르바메이트 1e²가 제공될 것이며; 1d를 반응성 알킬화 조건하에서 알데히드와 반응시키면 3급 아민 1e³이 제공될 것이고, 1d를 R""-X (여기서 X는 이탈기임)와 반응시키면 생성물 1e⁴가 제공될 것이다.

<반응식 2>

반응식 3은 피리미딘 고리의 2-위치에서 이탈된 Ar 기를 유도체화하기 위한 몇몇 방법을 설명한다. 본원에서 나타낸 바와 같이, 니트로 화합물 1e⁴의 수소화는 유리 1급 아민 유도체 1f를 제공할 것이다. 이어서, 화합물 1f는 다양한 친전자체, 예를 들어 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 아실 할라이드와 각각 반응하여, 상응하는 술폰아미드 1g¹, 우레아, 1g² 및 아미드 1g³을 제공할 수 있다.

<반응식 3>

반응식 4는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 N-헤테로시클릭 융합된 피리미딘 중간체를 제조하는 방법을 설명한다. 반응식 4에서, N-헤테로시클릭 베타-케토에스테르는 우레아와 축합되어 피리미딘-디온 고리 생성물 1i 고리를 형성할 수 있다. 화합물 1i는 염소화제, 예컨대 POCl₃의 처리시에 디클로로 생성물 1j로 전환될 수 있다. 화합물 1j 상의 클로라이드기를 N-헤테로시클릭 아민으로 대체하여 화합물 1k를 생성할 수 있다. 반응식 4에서, 반응물/생성물 상의 2개의 R 기는 임의로 고리로 결합된다. 즉, 예를 들어 화학식 1h로 표시되는 특정 화합물에서, 2개의 R 기는 결합되어 고리를 형성할 수 있다. 따라서, 화합물 1h는 또한 화합물 1h의 비시클릭 및 스피로시클릭 변이체를 나타낸다. 화합물 1k는 본원의 반응식 1, 2, 및 3 및 실시예에 기재된 과정에 의해 본 발명의 기타 화합물로 추가로 가공될 수 있다.

<반응식 4>

반응식 5는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 특정 N-헤테로시클릭 융합된 피리딘 중간체를 제조하는 방법을 설명한다. 디케토-에스테르 화합물 1l의 카르보닐기는 (예를 들어 포름산암모늄으로부터의) 암모니아와 축합되어 화합물 1m을 생성할 수 있고, 이것을 나트륨 니트레이트를 사용하여 디아조화된 것과 반응시켜 디히드록시피리미딘 생성물 1o를 생성할 수 있다. 예를 들어, POCl₃을 사용하여 화합물 1o를 염소화하면 N-헤테로시클릭 융합된 피리미딘 생성물 1p를 생성할 수 있다. 반응식 5에서, 반응물/생성물 상의 2개의 R 기는 임의로 고리로 결합된다. 즉, 예를 들어 화학식 1l로 표시되는 특정 화합물에서, 2개의 R 기는 결합되어 고리를 형성할 수 있다. 따라서, 화합물 1l은 또한 화합물 1l의 비시클릭 및 스피로시클릭 변이체를 나타낸다.

<반응식 5>

반응식 6에 나타낸 바와 같이, N-헤테로시클릭 융합된 피리미딘 생성물 1p는 또한 과요오드산나트륨과 같은 적합한 산화제를 사용하여 화합물 1j를 직접 벤질성 산화시켜 제조할 수 있다.

<반응식 6>

반응식 7은 본 발명의 N-헤테로시클릭 융합된 피리미딘을 제조하는 합성 방법을 설명한다. 본원에서 개략한 바와 같이, 아릴 또는 헤테로아릴 시아나이트 1q를 암모니아와 반응시켜 아릴 또는 헤테로아릴 아미딘 화합물 1r을 생성할 수 있고, 이어서 이것을 베타-케토에스테르 1h와 축합시켜 2-아릴 또는 2-헤테로아릴 피리미디논 생성물 1s를 생성할 수 있으며, 이것을 염소화하여 화합물 1t를 생성할 수 있다. 1t 상의 클로라이드기를 헤테로시클릭 아민으로 대체하면 4-N-헤테로시클릭 치환된 생성물, 즉 화합물 1u가 제공될 것이다. 반응식 7에서, 반응물/생성물 상의 2개의 R 기는 임의로 고리로 결합된다. 즉, 예를 들어 화학식 1h로 표시되는 특정 화합물에서, 2개의 R 기는 결합되어 고리를 형성할 수 있다. 따라서, 화합물 1h는 또한 화합물 1h의 비시클릭 및 스피로시클릭 변이체를 나타낸다.

<반응식 7>

반응식 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 N-헤테로시클릭 융합된 피리미딘 화합물은 문헌 [Movassaghi and Hill, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 (44), 14254-14255]에 기재된 변형된 절차를 이용하여 제조할 수 있고, 여기서는 케톤, 예컨대 피페리돈 1v를 보호된 아민 P'-NH₂와 반응시켜 엔아민 중간체를 형성하며, 이를 아릴 또는 헤테로아릴 아실화 시약, 예컨대 파라-니트로 벤조일 클로라이드로 아실화하여 아실-엔아민 1x를 형성한다. 화합물 1x는 트리플산 무수물 및 2-클로로피리딘의 존재하에서 N-시아노-헤테로시클릭 화합물 1y와 반응하여 N-헤테로시클릭 융합된 피리미딘 생성물 1z를 형성할 수 있다. 반응식 8에서, 반응물/생성물 상의 2개의 R 기는 임의로 고리로 결합된다. 즉, 예를 들어 화학식 1v 또는 1y로 표시되는 특정 화합물에서, 1v 또는 1y 상에 존재할 경우 2개의 R 기는 결합되어 고리를 형성할 수 있다. 따라서, 화합물 1v 및 1y는 또한 화합물 1v 및 1y의 비시클릭 및 스피로시클릭 변이체를 나타낸다.

<반응식 8>

III. 제약 조성물

상기에서 제공한 하나 이상의 화합물 (또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물)에 더하여, 인간 및 동물에서 mTOR 활성을 조절하기 위한 조성물은 전형적으로 제약 담체, 희석제 또는 부형제를 함유할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 분량만큼 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정 성분들의 특정 분량의 조합으로부터 비롯하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 기타 성분과 상용가능하여야 하고, 그의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.

인간을 비롯한 포유동물의 치유적 치료 (예방적 치료 포함)를 위해 본 발명의 화합물을 사용하기 위해, 일반적으로 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제제화된다. 이러한 본 발명의 측면에 따르면, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물)을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 알려져 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽창성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질이 포함된다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물로의 투여에 안전한 것으로 당업자에게 인식되는 (GRAS) 용매를 기초로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매, 예컨대 물 및 물에 가용성이거나 혼화성인 기타 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매에는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 제제는 또한 1종 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제(opaquing agent), 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제(perfuming agent), 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 모양 좋게 제공할 수 있거나 제약 제품 (즉, 의약)의 제조를 도울 수 있는 그 밖의 공지의 첨가제를 포함할 수도 있다.

제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체))을 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매에 용해시킨다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 제약 투여 형태로 제제화하여 쉽게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고, 환자가 처방된 투약법에 순응할 수 있게 한다.

적용될 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 용품은 적절한 형태의 제약 제제가 안에 들어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 알려져 있으며, 병 (플라스틱 및 유리), 샤세, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질이 포함된다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 쉽게 변경할 수 없는 조립물을 포함할 수도 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 표지가 부착되어 있다. 표지는 또한 적절한 경고문을 포함할 수도 있다.

본 발명의 화합물의 제약 제제는 다양한 투여 경로 및 유형을 위해 제조될 수 있다. 예를 들어, 목적하는 정도의 순도를 갖는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물)을 동결건조된 제제, 분쇄된 분말, 또는 수용액의 형태로 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA] 참조)와 임의로 혼합할 수 있다. 제제화는 주위 온도에서 적절한 pH에서 원하는 정도의 순도로 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성인 담체와의 혼합으로 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중의 제제가 적합한 실시양태이다.

본원에서 사용되기 위해 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물)은 바람직하게 멸균상태이다. 특히 생체내 투여를 위해 사용될 제제는 멸균상태이어야만 한다. 이러한 멸균상태는 멸균 여과 막을 통하여 여과시킴으로써 용이하게 달성된다.

본 발명의 화합물은 통상적으로 고체 조성물, 동결건조된 제제 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 양호한 의학 실무에 부합하는 방식, 즉 양, 농도, 스케쥴, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제제화, 복용 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려할 인자는 치료할 특정 장애, 치료받을 특정 포유동물, 개개의 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 의료 전문인에게 공지된 기타 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "치료 유효량"은 이러한 고려 사항에 의해 좌우될 것이고, 이는 응고 인자 매개된 장애를 예방, 회복 또는 치료하는 데 필요한 최소 량이다. 이러한 양은 바람직하게, 숙주에게 독성이거나 숙주에게 훨씬 더 출혈이 일어나기 쉽게 하는 양 보다 적다.

일반적으로 제시되는 바로서, 비경구 투여되는 본 발명의 억제제 화합물의 용량 당 초기 제약 유효량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 즉 1 일 환자 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 20 mg의 범위일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일일 것이다.

허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기 산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라진, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이팅제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염-형성 카운터-이온; 금속 착물 (예를 들어 Zn-단백질 착물); 및/또는 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 활성 제약 성분 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물)은 또한 예를 들어 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합법에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드상 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 내에 포획될 수도 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, and Philedelphia, PA]에 개시되어 있다.

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물)의 서방성 제제를 제조할 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예에는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 상기 매트릭스는 성형된 제품의 형태, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해가능하지 않은 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.

제제는 본원에 상세하게 기재된 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 제약 업계에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 확인한다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부가적 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 모두와 균질하고 친밀하게 회합시킨 후에, 필요한 경우에는 생성물을 성형시켜 제조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물)의 제제는 분리된 단위, 예컨대 소정량의 본 발명의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐제, 카세제 또는 정제로 제조될 수 있다.

압착 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 산제 또는 과립제와 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화시킨 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시켜 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 이로부터의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.

정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 예를 들어 젤라틴 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제는 경구 용도로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물)의 제제는 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 미감이 좋은 제제를 제공하기 위해서 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅하지 않을 수도 있고, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적으로 작용하도록 미소피막화를 비롯한 공지의 기술로 코팅할 수도 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 사용하거나 왁스와 혼합하여 사용할 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부를 치료하는 경우, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을 예를 들어 0.075 내지 20％ w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고제로 제제화하는 경우, 활성 성분을 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분을 수중유 크림 기재와 함께 크림제로 제제화할 수 있다.

원한다면, 크림 기재의 수성 상은 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, PEG 400) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 활성 성분이 피부 또는 기타 병소로 흡수 또는 침투되는 것을 증진시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.

본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지의 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상이 유화제만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 1종 이상의 유화제 및 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제(들)이 있거나 없는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기재를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제에는 트윈® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제에는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드 및 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드 및 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)이 포함된다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물)의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액제는 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유가 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제에 마찬가지로 사용할 수 있다.

담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 지속 방출 제제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95％ (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 함께 배합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용으로 의도된 수용액제는 적합한 부피의 주입이 약 30 mL/시간의 속도로 이루어질 수 있도록 용액 1 밀리리터 당 활성 성분을 약 3 내지 500 ㎍ 함유할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 해당 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액제; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액제를 포함한다.

안구에 대한 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 바람직하게는, 활성 성분은 약 0.5 내지 20％ w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10％ w/w, 예를 들어 약 1.5％ w/w의 농도로 제제에 존재한다.

구강에 대한 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 향미 기재, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 포함하는 로젠지제; 활성 성분을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸제; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척제를 포함한다.

직장 투여용 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재를 수반하는 좌제로서 제공될 수 있다.

폐내 또는 비측 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기 (예를 들어 0.5, 1, 30 ㎛, 35 ㎛ 등의 ㎛ 증가분의 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기 포함)를 가지며, 비측 통로를 통한 신속한 흡입에 의해 투여되거나, 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 이르게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액제를 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 바와 같이 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물과 함께 전달될 수 있다.

질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 더하여 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 제시될 수 있다.

제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사용 멸균 액체 담체, 예를 들어 물을 첨가할 것만 요구되는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉시투여용(extemporaneous) 주사 용액제 및 현탁액제는 앞서 기재한 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제제는 활성 성분을 본원에서 상기 언급한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 분할-용량 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.

추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 활성 성분 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물)을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 불활성이거나 수의학 분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용가능하다. 이러한 수의학 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 원하는 경로로 투여될 수 있다.

IV. 사용 방법

또 다른 측면에서, 본 발명은 mTOR 키나제의 활성을 억제하는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물) 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 전구약물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물), 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 전구약물은 mTORC1 및 mTORC2의 활성을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P 및 I-Q의 화합물), 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 전구약물은 mTORC1의 활성을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물), 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 전구약물은 mTORC2의 활성을 억제한다. 각각의 상기 실시양태에서, 한 특정 측면에서, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물), 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 제약 조성물로서 제제화된다.

본 발명은 추가로, 세포를 본 발명의 활성 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물), 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 mTOR의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염, 전구약물은 PIKK 키나제, 예를 들어 mTOR 키나제의 과발현을 특징으로 하지만 이것으로 한정되는 것은 아닌 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 mTOR 키나제를 억제하는 것에 의해 치료할 수 있는 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물) 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 실시양태에서, 한 특정 측면에서, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물), 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 전구약물은 제약 조성물로서 제제화된다.

본 발명의 화합물을 치료하고자 하는 증상에 적절한 임의의 경로로 투여할 수 있다. 적합한 경로로는 경구, 비경구 (예컨대, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피부내, 수막강내 및 경막외), 경피, 직장, 비강, 국소 (예컨대, 협측 및 설하), 질, 복막내, 폐내 및 비강내가 포함된다. 국부 면역억제제 치료의 경우, 상기 화합물은 병변내 투여로 투여될 수 있는데, 이는 이식편을 이식 전에 해당 억제제로 관류시키거나 다른 방식으로 이와 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 증상에 따라서 달라질 수 있다는 것을 알 것이다. 화합물을 경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐제, 정제 등으로 제제화될 수 있다. 화합물을 비경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 비경구 비히클과 함께 하기 기재된 바와 같은 단위 투여량 주사가능한 형태로 제제화될 수 있다.

인간 환자를 치료하기 위한 용량은 화학식 I의 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있다. 전형적인 용량은 화합물 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 용량은 약력학 및 약동학 특성, 예를 들어 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출에 따라 1일 1회 (QID), 1일 2회 (BID) 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자가 투여량 및 투약법에 영향을 줄 수도 있다. 경구 투여되는 경우, 환제, 캡슐제 또는 정제를 명시된 기간 동안 매일 섭취하거나 덜 빈번하게 섭취할 수 있다. 이러한 투약법을 여러 요법 주기 동안 반복할 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 증상으로는 환자에서의 암, 졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭성 섬유종, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 건선, 알레르기 장애, 염증, 신경계 장애, 호르몬-관련 질환, 기관 이식과 관련된 증상, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 증상, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병리학적 면역 증상, 및 CNS 장애가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 한 실시양태에서는, 인간 환자를 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물) 및 제약상 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 이용하여 치료하며, 이때 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 존재한다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암에는 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담관암, 신장 암종, 골수 장애, 림프계 장애, 모발상 세포암, 협강 및 인두암 (경구암), 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 호지킨병 및 백혈병이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질환으로는 재협착, 심장비대, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 및 울혈성 심부전이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경변성 질환으로는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 및 뇌 허혈, 및 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증에 의해 야기되는 신경변성 질환이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환으로는 류마티스양 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 및 지연형 과민 반응이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 질환 또는 증상을 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간에서 상기 질환 또는 증상을 치료하기 위해 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항의 화합물의 치료상 허용되는 양을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 암을 치료하는데 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 상기 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담관암, 신장 암종, 골수 장애, 림프계 장애, 모발상 세포암, 협강 및 인두암 (경구암), 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 호지킨병 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 실시양태의 특정 측면에서, 암은 유방암, NSCLC, 소세포 암종, 간 암종, 림프계 장애, 육종, 결장-직장암, 직장암, 난소암, 신장암 및 백혈병으로부터 선택된다.

또한, 본원에 기재된 질환 및 증상 (예를 들어, 본원에서 기재하는 암, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환)을 앓고 있는 온혈동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 인간에서 그러한 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도가 제공된다.

포유동물에서 mTOR 키나제의 활성을 억제하는 방법은 포유동물에게 화학식 I 또는 그의 하위-화학식의 화합물의 치료상 허용되는 양을 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-i, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R 및 I-S의 화합물), 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 전구약물은 조합 요법에서 암을 치료하기 위한 항암제로서 또는 보조 작용제로서 사용된다. 당업자는 후보 화합물이 단독으로 또는 조합되어 임의의 특정 세포 유형에 대한 암성 증상을 치료하는지 여부를 쉽게 판단할 수 있다. 본 실시양태의 특정 측면 내에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료를 위해 통상적인 수술, 방사선요법 및 화학요법을 비롯한 다른 요법과 함께 사용된다.

이러한 화학요법은 하기 카테고리의 항암제를 하나 이상 포함할 수 있다: (a) 의학 종양학에서 사용되는 다른 항증식성/항신생물성 약물 및 그의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 5 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 임프로술판, 피포술판, 테모졸라미드 및 니트로소우레아); 항대사물 (예를 들어, 겜시타빈 및 항엽산제, 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 플루다라빈); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신); (b) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5-α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드; (c) 항-침윤제 (예를 들어, c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드 (다사티닙, BMS-354825; 문헌 [J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661]), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체); (d) 성장 인자 기능 억제제: 예를 들어 그러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항 erbB2 항체 트라스투주맙 [헤르셉틴(Herceptin)™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항 erbB1 항체 세툭시맙 [에르비툭스(Erbitux), C225] 및 문헌 [Stern et al., Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인사 수용체 항체), 아바스틴(Avastin)®을 포함함; 그러한 억제제는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장인자 패밀리의 억제제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZDl 839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제 억제제 (예를 들어, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙 (BAY 43-9006)), PI3K (GDC-0941, GDC0980), MEK (예를 들어 PD 325901, GDC-0973), AKT 및/또는 mTOR 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제 (라파마이신), 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제를 포함함; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, AZDl 152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제; (e) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4, 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물; (g) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거된 표적에 지정된 것들, 예컨대 항-ras 안티센스인 ISIS 2503; (h) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자 지정 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것, 및 화학요법 또는 방사선 요법에 대해 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법; 및 (i) 면역요법 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자를 사용하는 형질감염, T 세포 부반응 (anergy)을 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 시토카인 형질감염된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 시토카인 형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항 이디오타입 항체를 사용하는 접근법, (j) 프로테오좀 억제제, 예컨대 벨케이드(Velcade)®; 및 (k) Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 (예를 들어, ABT-263, ABT-737, 오바토클락스).

조합 요법은 동시 또는 순차적 투약법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합 투여는 별개의 제제 또는 단일 제약 제제를 사용한 동시투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 여기서 바람직하게는 둘 모두의 (또는 모든) 활성제가 이들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는데에는 일정 시간이 소요된다.

상기한 동시 투여되는 작용제 중 임의의 것에 대한 적합한 투여량은 현재 이용되고 있는 것이며, 새로 확인된 작용제와 다른 화학요법제 또는 치료의 조합 작용 (상승작용)으로 인해 감소될 수 있다.

조합 요법은 "상승작용"을 제공하여 "상승효과"를 나타낼 수 있으며, 즉 활성 성분들을 함께 사용할 경우 화합물을 별도로 사용하여 얻는 효과의 합보다 더 큰 효과를 달성하게 된다. 상승작용 효과는 활성 성분들이 (1) 동시-제제화되어 투여되거나, 또는 조합된 단위 투여량 제제로 동시에 전달되는 경우, (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 병행하여 전달되는 경우, 또는 (3) 일부 다른 투약법으로 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달하는 경우, 화합물을 예를 들어 별도의 시린지, 별도의 환제 또는 캡슐제, 또는 별도의 주입으로 다르게 주사함으로써 순차적으로 투여 또는 전달할 때, 시너지 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 효과적인 투여량의 각 활성 성분을 순차적으로, 즉 순서대로 투여하는 반면, 조합 요법에서는 효과적인 투여량의 2가지 이상의 활성 성분들을 함께 투여한다.

V. 실시예

이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 제조 및 사용에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

실시예에 기재된 화학 반응은 본 발명의 수많은 여러 mTOR 억제제를 제조하는데 용이하게 적용될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법들도 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 예시되지 않는 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예를 들어 간섭기의 적절한 보호, 기재된 것 이외에 당업계 공지의 다른 적합한 시약의 사용, 및/또는 반응 조건의 통상적 변형을 통해 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이지, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

하기 기재된 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 표기된다. 시약은 시판 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랜캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하여, 달리 언급되지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다. 하기 기재된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 (달리 언급되지 않는다면) 무수 용매 중에서 수행하였고, 반응 플라스크에는 전형적으로 시린지를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되어 있었다. 유리 제품은 오븐 건조시키고/시키거나 가열 건조시켰다. 특정 반응은 바이오타지(Biotage) 코퍼레이션 또는 CEM 코퍼레이션에서 시판되는 표준 마이크로파 반응기를 이용하여 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔 칼럼을 갖춘 바이오타지 시스템 (제조자: 디악스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 또는 실리카 SEP PAK® 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서 수행하거나; 또는 별법으로 실리카겔 칼럼을 갖춘 ISCO 크로마토그래피 시스템 (제조자: 텔레다인 ISCO(Teledyne ISCO))을 이용하여 수행하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리언 기기에서 기록하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 중수소화 CDCl₃, d₆-DMSO, CH₃OD 또는 d₆-아세톤 용액 중에서 (ppm으로 기록), 참고 표준으로서 클로로포름 (7.25 ppm)을 이용하여 수득하였다. 다중 피크가 기록되는 경우, 하기 약어를 사용하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (광폭), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수가 주어지는 경우, 이것은 헤르쯔 (Hz)로 보고하였다. 가능한 경우에는 반응 혼합물 중의 생성물 형성을 LC/MS로 모니터링하였고, 이는 1.4 분 이내에 5％ 내지 95％ 아세토니트릴/물 (각 이동상 내에 0.1％ 트리플루오로아세트산이 함유됨)의 선형 구배를 이용하는 슈펠코 아센티스 익스프레스(Supelco Ascentis Express) C18 칼럼을 이용하여 6140 사중극자 질량 분석계와 연결된 애질런트 1200 시리즈 LC 상에서 수행하고 95％에서 0.3 분 동안 유지시키거나, 또는 5 분 이내에 5％ 내지 95％ 아세토니트릴/물 (각 이동상 내에 0.1％ 트리플루오로아세트산이 함유됨)의 선형 구배를 이용하는 페노메넥스(Phenomenex) DNYC 모놀리식 C18 칼럼을 이용하여 PE 사이엑스(PE Sciex) API 150 EX 상에서 수행하고 95％에서 1 분 동안 유지시켰다. 기재된 시약, 반응 조건, 또는 사용된 장비에 대해 사용된 모든 약어는 유기 화학 저널 (미국 화학 협회 저널)에서 매년 발간되는 문헌 [List of standard abbreviations and acronyms]에서 언급된 정의와 일치한다. 실시예에서 사용된 특정 약어는, 달리 언급되지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다: MeOH = 메탄올, DMSO = 디메틸술폭시드, LDA = 리튬 디이소프로필아미드, MsCl = 메실 클로라이드, Hex = 헥산(들), EtOAc 또는 EA = 에틸 아세테이트, DCM = 디클로로메탄, RT 또는 r.t. = 실온, Boc = tert-부톡시카르보닐, DMF = 디메틸포름아미드, (RP)HPLC = (역상) 고압 액체 크로마토그래피, EDC = -에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드, HOBT = 히드록시벤조트리아졸, DIPEA = 디이소프로필에틸아민, HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, TFA = 트리플루오로아세트산, AcOH = 아세트산, Hep 또는 Hept = 헵탄, IPA = 이소프로필 알콜, PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, SFC = 초임계 유체 크로마토그래피.

실시예 1

단계 1 - b의 합성: 이소프로판올 (8 mL) 중의 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (1.2 g, 4.1 mmol) 및 i-PrN₂Et (1.4 mL, 8.3 mmol)의 혼합물에 모르폴린 (0.430 mL, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 (약 1 시간) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40％ EA/Hex)에 의해 정제하여, tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (b) (1.378 g, 98％)를 수득하였다.

단계 2 - c의 합성: 화합물 b (0.366 mmol), (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 (0.439 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.022 mmol), 1 M 수성 KOAc (0.55 mL), 1 M 수성 Na₂CO₃ (0.55 mL) 및 MeCN (2 mL)을 마이크로파 반응 튜브 내에서 혼합하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 120℃에서 25 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3×), 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40％ EA/Hex)에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (c) (149 mg, 83％)를 수득하였다:

단계 3 - d의 합성: tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (c, 1.74 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시킨 다음, TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이소프로판올 및 톨루엔을 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔과 2회 더 공비혼합하였다. 메탄올 및 메틸렌 클로라이드 (각각 4 mL)를 생성된 잔류물에 첨가한 다음, PS-카르보네이트 (2.5 내지 3.5 mmol N/g 수지, 1.45 g)을 첨가하였다. pH가 7을 초과할 때까지 (약 1 시간) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 유리 아민으로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 사용하였다. 분취량을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 순수한 목적하는 생성물을 수득하였다:

실시예 2

화합물 e의 합성: 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (d, 0.15 mmol), 클로로피리미딘 (0.21 mmol) 및 i-PrN₂Et (0.6 mmol)를 마이크로파 반응 튜브 내에서 DMF (0.6 mL) 중에 혼합시켰다. 혼합물을 120℃로 가열하고 15 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DMF로 희석하였다. 생성된 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (e)를 수득하였다:

실시예 3

1-(4-(6-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ee)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 의해 클로로피리미딘을 2-아미노-4-클로로피리미딘으로 치환하여 표제 화합물을 제조하였다:

실시예 4

f의 합성: 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (d, 0.095 mmol)를 DMF (0.5 mL)에 용해시킨 다음, 에틸이소시아네이트 (0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시킨 다음, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:

실시예 5

g의 합성: 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (d, 0.095 mmol), i-PrN₂Et (0.19 mmol) 및 DMF (0.4 mL) 혼합물에 실온에서 벤질 클로로포르메이트 (0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 DMF로 희석하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:

실시예 6

h의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 벤질 클로로포르메이트를 에틸 클로로포르메이트로 치환하여 화합물 h를 제조하였다:

실시예 7

화합물 i의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 벤질 클로로포르메이트를 메틸술포닐 클로라이드로 치환하여 화합물 i를 제조하였다:

실시예 8

j의 합성: 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (d, 0.13 mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드 (0.21 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (0.4 mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 70℃에서 25 분 동안 교반한 다음, NaH(OAc)₃ (0.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (약 0.1 mL) 및 DMF (약 0.4 mL)의 혼합물에 녹이고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 j를 수득하였다:

실시예 9

k의 합성: 실시예 8에 기재된 절차에 따라 4-히드록시벤즈알데히드를 3-히드록시벤즈알데히드로 치환하여 화합물 k를 합성하였다:

실시예 10

m의 합성: 실시예 8에 기재된 절차에 따라 4-히드록시벤즈알데히드를 N-아실피페리돈으로 치환하여 화합물 m을 합성하였다:

실시예 11

n의 합성: 실시예 1의 순서에 따라 단계 1에서 모르폴린을 호모모르폴린으로 치환하여 화합물 n을 합성하였다:

실시예 12

o의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 벤질클로로포르메이트 대신 페닐술포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 o를 합성하였다:

실시예 13

p의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 벤질클로로포르메이트 대신 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 p를 합성하였다:

실시예 14

q의 합성: 실시예 1, 2 및 11에 개략된 절차에 따라 화합물 q를 합성하여, 화합물 g를 수득하였다:

실시예 15

r의 합성: 일반적으로 실시예 1, 5 및 11에 개략된 절차에 따라 화합물 r을 제조하여, 화합물 r을 수득하였다:

실시예 16

s의 합성: 일반적으로 실시예 1, 8 및 11에 개략된 절차에 따라 화합물 s를 합성하여, 화합물 s를 수득하였다:

실시예 17

t의 합성: 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-아세트아미도페닐 보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 및 2에 기재된 절차를 이용하여 화합물 t를 합성하였다:

실시예 18

화합물 u의 합성: 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 3-아세트아미도페닐 보론산, 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 화합물을 합성하였다.

실시예 19

v의 합성: 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-(3-디메틸우레이도)페닐보론산, 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 및 2에 기재된 절차를 이용하여 화합물 v를 합성하였다.

실시예 20

w의 합성: 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-(3-시클로펜틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 및 2에 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여 화합물 w를 합성하였다.

실시예 21

x의 합성: 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-메탄술폰아미드페닐 보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 및 2에 기재된 것과 같은 절차를 이용하여 화합물 x를 합성하였다.

실시예 22

y의 합성: 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-벤즈아미드 보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 및 2에 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여 화합물 y를 합성하였다.

실시예 23

z의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 따라 화합물 z를 제조하였다:

실시예 24

aa의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-(1H-피라졸-1-일)페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1 및 2에 기재된 절차를 이용하여 화합물 aa를 합성하였다:

실시예 25

ab의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 5-(1H-인다졸)보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1 및 2에 기재된 절차를 이용하여 화합물 ab를 합성하였다:

실시예 26

ac의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1 및 2에 기재된 절차를 이용하여 화합물 ac를 합성하였다:

실시예 27

단계 1 - ad의 합성: 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-니트로페닐 보론산, 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 것과 같은 절차를 이용하여 화합물 ad를 합성하였다.

단계 2 - ae의 합성: EtOH (10 mL) 중의 4-(2-(4-니트로페닐)-6-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (ad) (336 mg, 0.8 mmol) 및 SnCl₂ 이수화물 (900 mg, 4.0 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, H₂O로 희석하고, 1 N NaOH로 염기성화하고, 10％ MeOH/DCM (50 mL)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 층을 분리시켰다. 유기층을 다시 10％ MeOH/DCM으로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물 ae를 황색 고체로서 310 mg (100％) 수득하였다.

단계 3 - af의 합성: DMF (1 mL) 중의 아닐린 ae (70 mg, 0.2 mmol), 프로필 이소시아네이트 (34 ㎕, 0.36 mmol), 및 DIPEA (63 ㎕, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2 당량 (34 ㎕)의 프로필 이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 36 mg (40％) 수득하였다:

실시예 28

ag의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 실시예 27의 단계 3에서 n-프로필 이소시아네이트를 이소프로필 이소시아네이트로 치환하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1 및 27에 기재된 절차를 이용하여 화합물 ag를 합성하였다:

실시예 29

ah의 합성: DCM 중의 4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아닐린 (50 mg, 0.1 mmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (20 mg, 0.1 mmol), 및 DIPEA (40 ㎕, 0.2 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올아민 (50 ㎕, 0.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (ISCO, 12 g 칼럼, 5％ MeOH/DCM (+ 2％ TEA))에 의해 정제하여, 화합물 ah를 회백색 고체로서 31 mg (50％) 수득하였다:

실시예 30

ai의 합성: 포스겐 (톨루엔 중 20％, 75 ㎕)을 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중의 4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아닐린 (50 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (20 ㎕, 0.14 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 45 분 동안 가열하였다. 냉각되면, 시클로프로필메틸아민 (66 ㎕, 0.77 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 소량의 DCM으로 세척하였다. 고체를 소량의 H₂O로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜, 화합물 ai를 회백색 고체로서 43 mg (70％) 수득하였다:

실시예 31

aj의 합성: 시클로프로필메틸아민 대신 β-시아노에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30에 기재된 절차에 따라 화합물 aj를 합성하였다:

실시예 32

ak의 합성: 실시예 30에 기재된 절차에 따라 시클로프로필메틸아민 대신 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하여 화합물 ak를 합성하였다:

실시예 33

am의 합성: 실시예 30에 기재된 절차에 따라 시클로프로필메틸아민 대신 아미노시클로프로판을 사용하여 화합물 am을 합성하였다:

실시예 34

an의 합성: 실시예 30에 기재된 절차에 따라 시클로프로필메틸아민 대신 아미노시클로부탄을 사용하여 화합물 an을 합성하였다:

실시예 35

ao의 합성 - 단계 1: 메틸 1-벤질-4-옥소-3-피페리딘카르복실레이트 (20.194 g, 71.168 mmol) 및 우레아 (9.031 g, 150.4 mmol)를 메탄올 (150 mL)에 용해시켰다. 메탄올 (46 mL) 중의 나트륨 메톡시드 4.63 M을 적가하였다. 이어서, 반응물을 질소하에서 96 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 이것을 50 ml 물과 함께 30 분 동안 강하게 교반하한 다음, 0℃로 냉각시키고, 여과하여 6-벤질헥사히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (ao)을 백색 고체로서 (11.77 g, 45.7 mmol) 수득하였고, 이것을 고 진공하에서 밤새 건조시킨 다음 추가의 정제없이 사용하였다:

ap의 합성 - 단계 2: 상기 디온 (ao) (16.95 g, 65.88 mmol)을 교반 바(bar)가 장착된 500 ml 둥근 바닥 플라스크 내의 포스포릴 클로라이드 (1.00E2 mL, 1070 mmol)에 첨가하고, 용액을 질소하에서 3 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 회전증발기를 사용하여 반응 혼합물을 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 잔류물을 250 ml의 얼음에 부었다. 이어서, 이 혼합물에 3 M NaOH를 pH 10 까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (3×150 ml). 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 이 물질을 칼럼 크로마토그래피 (120 g 칼럼, 헥산 중의 0％ → 50％ 에틸 아세테이트 구배에 의함)에 의해 정제하여, 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘 (ap)을 옅은 고체 (14.63 g, 49.7 mmol)로서 수득하였다:

aq의 합성 - 단계 3: 상기 디클로라이드 (ap) (1.84 g, 6.25 mmol)를 교반 바가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내의 메틸렌 클로라이드 (40 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.810 mL, 7.50 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물의 LC-MS 분석은 중간체 카르바메이트로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 회전증발기를 사용하여 반응 혼합물을 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 잔류물을 20 mL MeOH에 재용해시키고, 30 분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 다시 회전증발기를 사용하여 농축시켜, 조 중간체, 유리 아민을 수득하였다 (LC-MS 분석에 의해 확인됨).

상기 조 생성물을 50 mL의 무수 DCM에 용해시키고, 여기에 3.1 g 테트라알킬암모늄 카르보네이트 중합체-결합체 (2.5 내지 3.5 mmol N/g) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.45 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 수지를 제거한 다음, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 칼럼, 헥산 중의 0 내지 30％ EtOAc)에 의해 정제하여, tert-부틸 2,4-디클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (aq)를 맑은 오일로서 수득하였고, 이것을 천천히 결정화시켰다 (1.68 g, 5.52 mmol):

ar의 합성 - 단계 4: 실시예 1의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (ar)를 합성하였다:

as의 합성 - 단계 5: 실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (as)를 제조하였다:

at의 합성: 실시예 1의 단계 3에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 at를 합성하였다:

실시예 36

au의 합성: 실시예 5에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (at)를 페닐아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 au를 합성하였다:

실시예 38

av의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (at)를 니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드와 반응시켜 화합물 av를 합성하였다:

실시예 39

aw의 합성: 실시예 5에 기재된 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (at)를 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드와 반응시켜 화합물 aw를 합성하였다:

실시예 40

ax의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (at)를 2-클로로벤조일 클로라이드와 반응시켜 화합물 ax를 합성하였다:

실시예 41

ay의 합성: 실시예 5에 기재된 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 4-클로로벤조산 클로라이드와 반응시켜 화합물 ay를 합성하였다:

실시예 42

az의 합성: 실시예 5에 기재된 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (at)를 3-페닐-2-프로페노일 클로라이드와 반응시켜 화합물 az를 합성하였다:

실시예 43

ba의 합성: 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (at)를 2-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 ba를 합성하였다:

실시예 44

bb의 합성: 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (at)를 2-클로로피라진과 반응시켜 화합물 bb를 합성하였다:

실시예 45

bc의 합성: 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (at)를 2-아미노-4-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 bc를 합성하였다:

실시예 46

bd의 합성: 실시예 5에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (at)를 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드와 반응시켜 화합물 bd를 합성하였다:

실시예 47

be의 합성: 실시예 1의 단계 1 및 2에서 기재한 절차를 이용하여 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하여 화합물 be를 합성하였다:

실시예 48

bf의 합성: 실시예 1의 단계 3에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 bf를 합성하였다:

실시예 49

bg의 합성: 실시예 2에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 bg를 합성하였다:

실시예 50

bh의 합성: 실시예 2에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-아미노-4-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 bh를 합성하였다:

실시예 51

bi의 합성: 실시예 5에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 벤조일 클로라이드와 반응시켜 화합물 bi를 합성하였다:

실시예 52

bj의 합성: 실시예 5에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물 bj를 합성하였다:

실시예 53

bk의 합성: 실시예 5에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드와 반응시켜 화합물 bk를 합성하였다:

실시예 54

bm의 합성: 실시예 5에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드와 반응시켜 화합물 bm을 합성하였다:

실시예 55

bn의 합성: 실시예 5에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드와 반응시켜 화합물 bn을 합성하였다:

실시예 56

bo의 합성: 실시예 8에 기재된 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 N-메틸피페리돈과 반응시켜 화합물 bo를 합성하였다:

실시예 57

bp의 합성: 실시예 1 및 5에 기재된 절차에 따라 실시예 1의 단계 1에서 모르폴린 대신 호모모르폴린을 사용하고, 실시예 5에서 벤질클로로포르메이트 대신 아세틸 클로라이드를 사용하는 것으로 변형하여 화합물 bp를 제조하였다:

실시예 58

bq의 합성: 실시예 57에 기재된 바에 따라 화합물 bq를 합성하였다:

실시예 59

br의 합성: 실시예 57에 기재된 바에 따라 화합물 br을 합성하였다:

실시예 60

bs의 합성: 실시예 1의 단계 1 및 2에 기재된 절차에 따라 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트를 3S-3-메틸모르폴린과 반응시키는 것으로 변형하여 화합물 bs를 합성하였다:

실시예 61

bt의 합성: 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 의해 화합물 bs로부터 화합물 bt를 합성하였다:

실시예 62

bu의 합성: 실시예 2에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (bt)를 2-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 bu를 합성하였다:

실시예 63

bv의 합성: 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (bt)를 2-아미노-4-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 bv를 합성하였다:

실시예 64

bw의 합성: 실시예 2에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (bt)를 2-클로로피라진과 반응시켜 화합물 bw를 합성하였다:

실시예 65

bz의 합성 - 단계 1: 실시예 1의 단계 1 및 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (bx)를 3S-3-메틸모르폴린과 반응시켜 단계 1의 화합물 by를 형성하는 것에 의해 화합물 bz를 합성하였다:

ca의 합성: 실시예 1의 단계 3에 기재된 일반적인 절차에 의해 화합물 ca를 합성하였다:

실시예 66

cb의 합성: 실시예 2에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ca)를 2-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 ca를 합성하였다:

실시예 67

cc의 합성: 실시예 2에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ca)를 2-아미노-4-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 cc를 합성하였다:

실시예 68

cd의 합성: 일반적으로 실시예 1, 2 및 5에 기재된 합성 절차에 따라 화합물 cd를 합성하였다:

실시예 69

ce의 합성: 일반적으로 실시예 1, 2 및 5에 기재된 합성 절차에 따라 화합물 ce를 합성하였다:

실시예 70

cf의 합성: 일반적으로 실시예 1, 2 및 5에 기재된 합성 절차에 따라 화합물 cf를 합성하였다:

실시예 71

cg의 합성: 일반적으로 실시예 1, 2 및 5에 기재된 합성 절차에 따라 화합물 cg를 합성하였다:

실시예 72

ch의 합성: 일반적으로 실시예 1, 2 및 5에 기재된 합성 절차에 따라 화합물 ch를 합성하였다:

실시예 73

ci의 합성: 일반적으로 실시예 1, 2 및 5에 기재된 합성 절차에 따라 화합물 ci를 합성하였다:

실시예 74

cj의 합성: 일반적으로 실시예 1, 2 및 5에 기재된 합성 절차에 따라 화합물 cj를 합성하였다:

실시예 75

cm의 합성: 2-(p-아미노페닐)-4-모르폴린-7-(2-피리미딘)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘 (ck) (0.0460 g, 0.118 mmol), 디페닐 시아노카본이미데이트 (0.0391 g, 0.164 mmol), 및 이소프로필 알콜 (3.80 mL)을 합하고, 90℃에서 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 알콜 (0.354 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 추가의 디페닐 시아노카본이미데이트 (0.0414 g, 0.174 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸아민 히드로클로라이드 (0.292 g, 3.58 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.823 mL, 4.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 가열하고, 3 일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔을 통해 크로마토그래피한 다음 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 cm (0.0077 g, 13％)을 수득하였다:

실시예 76

cn의 합성: 실시예 75에 기재된 절차에 따라 화합물 cn을 제조하였다:

실시예 77

co의 합성: 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 따라 화합물 co를 제조하였다:

실시예 78

cp의 합성: 일반적으로 실시예 27의 단계 1 및 2에 기재된 절차에 따라 화합물 cp를 제조하였다:

실시예 79

cq의 합성: 하기한 바와 같이 화합물 cq를 합성하였다:

단계 1: 에틸 1-벤질-4,5-디옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 (cs)의 합성.

에탄올 중의 21％ 나트륨 에톡시드 (21:79, 나트륨 에톡시드:에탄올, 56.0 mL)를 에틸-베타-벤질아미노프로피오네이트 (22.178 g, 0.10700 mol) 및 디에틸 옥살레이트 (15.0 mL, 0.110 mol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 물 (약 200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 1 M HCl을 pH 1까지 첨가하였다. 혼합물을 진공 여과하였다. 고체를 수집하고, 진공하에 밤새 건조시킨 다음, 에탄올로부터 결정화하여, 목적하는 생성물 (20.946 g, 75％)을 수득하였다.

단계 2: 에틸 4-아미노-1-벤질-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트 (ct)의 합성.

상기 에스테르 (20.946 g, 0.080169 mol), 포름산암모늄 (10.192 g, 0.16163 mol), 및 에탄올 (100.0 mL)을 합한 다음, 78℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 용매로서 EtOAc를 사용하여 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 생성된 고체를 에탄올로부터 화합물 ct (15.975 g, 76％)로 결정화였다.

단계 3: 2-아미노-6-벤질-4-히드록시-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cu)의 합성.

에탄올 중의 21％ 나트륨 에톡시드 (21:79, 나트륨 에톡시드:에탄올, 135.18 mL)를 에탄올 (306.75 mL, 5.2536 mol) 중의 구아니딘 히드로클로라이드 (29.492 g, 0.30871 mol)에 첨가하고 이어서 아민 ct를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 78℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 물 (325 mL)을 첨가하였다. 모두 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. pH 5 까지 아세트산을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 진공 여과하였다. 여과물을 고온의 DMF로 연화처리한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 여과하여, 목적하는 생성물 cu (8.721 g, 55％)를 수득하였다.

단계 4: 6-벤질-2,4-디히드록시-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cv)의 합성.

2-아미노-6-벤질-4-히드록시-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (8.721 g, 0.03403 mol) 및 물 (510.7 mL, 28.35 mol)을 혼합하고, 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 샘플이 용해될 때까지 진한 HCl을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 냉각시킨 다음, 물 (68.05 mL, 3.778 mol) 중의 아질산나트륨 (7.044 g, 0.1021 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 고온 진공 여과하여, 생성물 cv (3.187 g, 36％)를 수득하였다.

단계 5: 6-벤질-2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cw)의 합성.

6-벤질-2,4-디히드록시-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cv) (0.569 g, 0.00221 mol), 포스포릴 클로라이드 (8.50 mL, 0.0912 mol), 및 N,N-디에틸아닐린 (0.530 mL, 0.00333 mol)을 합하고, 혼합물을 106℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔을 통해 크로마토그래피하여 (80 g, 헥산 중의 0 내지 50％ EtOAc) 화합물 cw (0.405 g, 62％)를 수득하였다.

단계 6: 6-벤질-2-클로로-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cx)의 합성.

6-벤질-2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cw) (0.125 g, 0.000425 mol), 이소프로필 알콜 (2.90 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.150 mL, 0.861 mmol) 및 모르폴린 (0.0556 mL, 0.638 mmol)을 혼합하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔을 통해 크로마토그래피하여 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH) 화합물 cx (0.126 g, 86％)를 수득하였다.

단계 7: 6-벤질-4-모르폴리노-2-(4-니트로페닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cy)의 합성

4-니트로페닐보론산, 피나콜 에스테르 (0.136 g, 0.546 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.046 g, 0.040 mmol), 탄산나트륨 (0.0720 g, 0.000679 mol), 및 아세트산칼륨 (0.0660 g, 0.672 mmol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하였다. 무수 아세토니트릴 (2.30 mL) 중의 화합물 cx (0.153 g, 0.444 mmol)를 첨가하고, 이어서 탈산소화된 물 (1.20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 바이오타지 마이크로파 반응기를 이용하여 120℃에서 15 분 동안 300 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ 및 H₂O로 희석하고, CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH). 분획을 농축시키고, 고온의 EtOH로 연화처리한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 세척하여, 화합물 cy (0.049 g, 26％)를 수득하였다.

단계 8: 6-벤질-4-모르폴리노-2-(4-아미노페닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cz)의 합성.

6-벤질-4-모르폴리노-2-(4-니트로페닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cy) (0.112 g, 0.260 mmol), 주석 클로라이드 이수화물 (0.310 g, 1.36 mmol) 및 에탄올 (2.00 mL)을 합하고, 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O 및 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜, 화합물 cz (0.083 g, 80％)를 수득하였다:

실시예 80

화합물 da의 합성: 실시예 5에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 2-(4-아미노페닐)-6-벤질-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cz)을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 da를 합성하였다:

실시예 81

db의 합성: 실시예 27의 단계 3에 기재된 일반적인 절차에 의해, 6-벤질-4-모르폴리노-2-(4-아미노페닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cz)을 에틸 이소시아네이트와 반응시켜 화합물 db를 합성하였다:

실시예 82

dc의 합성: 실시예 5에 기재된 절차를 이용하여 6-벤질-4-모르폴리노-2-(4-아미노페닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (cz)을 아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 dc를 합성하였다:

실시예 83

단계 1: 2-클로로-6-(4-메톡시벤질)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온의 합성.

2-클로로-6-(4-메톡시벤질)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온의 합성은 단계 1에서 에틸 1-벤질-4,5-디옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 대신 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4,5-디옥소피롤리딘-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 79의 단계 1 내지 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.

단계 2: dd의 합성: 실시예 1의 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 2-클로로-6-(4-메톡시벤질)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온을 2-아미노피리미딘-5-일보론산과 반응시켜 화합물 dd를 합성하였다.

실시예 84

단계 1: 트리부틸(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)스탄난 (dg)의 합성.

둥근-바닥 플라스크 내에서, 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 (6.77 mL, 17.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 N,N-디이소프로필아민 (2.39 mL, 17.1 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반하고, 트리-n-부틸주석 히드라이드 (4.18 mL, 15.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로-4H-피란-4-온 (1.4 mL, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 트리에틸아민 (15.9 mL, 114 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (4.77 mL, 61.6 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온하면서 혼합물을 교반한 다음, 30 분 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 300 mL의 헥산으로 희석시키고, 아세토니트릴로 3×100 mL 세척하였다. 이어서, 실리카겔 상에서 헥산 상을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100％ Hex → 25％ EtOAc/Hex, 40 g 칼럼), 스탄네이트 dg를 무색 오일 (955 mg, 17％)로서 수득하였다:

단계 2: tert-부틸 2-클로로-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (di)의 합성.

마이크로파 플라스크를 주석 시약 dg (197 mg, 0.53 mmol), t-부틸-2,4-디클로로-5H-피롤로-[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (dh) (150 mg, 0.52 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (60 mg, 0.05 mmol)으로 채웠다. 반응물을 130℃에서 20 분 동안 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100％ Hex → 80％ EtOAc/Hex, 12 g 칼럼)에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 (di)을 백색 고체로서 115 mg (66％) 수득하였다:

단계 3: tert-부틸 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-(3,4-디히드로-2H-피란-4-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (de)의 합성. 실시예 1의 단계 2에 기재된 일반적인 절차에 따라 tert-부틸 2-클로로-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 2-아미노피리미딘-5-일보론산과 반응시켜 화합물 de를 합성하였다.

실시예 85

dj의 합성: 실시예 1의 단계 2에 기재된 일반적인 절차에 따라 tert-부틸 2-클로로-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르와 반응시켜 화합물 dj를 합성하였다:

실시예 86

dk의 합성: 실시예 1의 단계 2의 순서에 따라 tert-부틸 2-클로로-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르와 반응시켜 화합물 dk를 합성하였다:

실시예 87

dm의 합성: 올레핀 dk (65 mg, 0.14 mmol)를 에탄올 (5 mL, 80 mmol)에 용해시켰다. 10％ 탄소상 팔라듐 (15 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 탄소상 팔라듐 (915 mg)을 첨가하고, 혼합물을 다시 밤새 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 dm을 수득하였다:

실시예 88

dn의 합성: 실시예 1에 기재된 절차에 따라 단계 1에서 7-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘을 사용하고, 단계 2에서 피리딘-3-일보론산을 사용하여 화합물 dn을 합성하였다:

실시예 89

do의 합성: 실시예 1에 기재된 절차에 따라 실시예 1의 단계 1에서 6-벤질-2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘을 사용하여 화합물 do를 합성하였다:

실시예 90

(S)-1-(4-(7-아세틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (dp)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 dp를 제조하였다.

실시예 91

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (dq)의 합성은 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조하였다.

실시예 92

(S)-1-(4-(7-아세틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (dr)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 dr을 제조하였다.

실시예 93

(S)-2-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (ds)의 합성: (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.086 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 mmol), 요오드화칼륨 (0.06 mmol)을 DMF (0.4 mL) 중에서 혼합한 다음, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 3 시간 동안 교반하고, 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.

실시예 94

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (dt)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-메톡시아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 dt를 제조하였다.

실시예 95

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (du)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 6-메틸-4-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 du를 제조하였다.

실시예 96

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (dv)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-메틸-4-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 (dv)를 제조하였다.

실시예 97

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (dw)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 4-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 (dw)를 제조하였다.

실시예 98

(S)-1-에틸-3-(4-(7-포르밀-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (dx)의 합성: 실시예 213에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 포름산과 반응시켜 화합물 dx를 제조하였다.

실시예 99

(S)-에틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (dy)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물 dy를 제조하였다.

실시예 100

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (dz)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 dz를 제조하였다.

실시예 101

(S)-1-(4-(7-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ea)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2,6-디메톡시-4-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 ea를 제조하였다.

실시예 102

(S)-1-(4-(7-(시클로프로필메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (eb)의 합성: 실시예 8에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 시클로프로필알데히드와 반응시켜 화합물 eb를 합성하였다.

실시예 103

(S)-1-(4-(7-(시클로프로필술포닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ec)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 시클로프로필술포닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 ec를 제조하였다.

실시예 104

1-(4-(6-벤조일-4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ed)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 벤조일 클로라이드와 반응시켜 화합물 ed를 제조하였다.

실시예 105

메틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (ee)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물 ee를 제조하였다.

실시예 106

(S)-1-(4-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ef)의 합성: 실시예 8에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 1-아세틸피페리딘-4-온과 반응시켜 화합물 ef를 합성하였다.

실시예 107

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (eg)의 합성: 실시예 8에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 1-메틸피페리딘-4-온과 반응시켜 화합물 eg를 합성하였다.

실시예 108

(S)-1-(4-(7-(3-시아노피리딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (eh)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 3-시아노-2-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 eh를 제조하였다.

실시예 109

(S)-1-(4-(7-(4-시아노피리딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ei)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 4-시아노-2-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 ei를 제조하였다.

실시예 110

(S)-1-(4-(7-(5-시아노피리딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ej)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 5-시아노-2-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 ej를 제조하였다.

실시예 111

(S)-1-(4-(7-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ek)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 4,6-디메틸-2-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 ek를 제조하였다.

실시예 112

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(5-에틸피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (el)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 4-에틸-2-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 el을 제조하였다.

실시예 113

(S)-메틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (em)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물 em을 제조하였다.

실시예 114

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (en)의 합성: 실시예 93에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 en을 제조하였다.

실시예 115

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (eo)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 5-플루오로-4-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 eo를 제조하였다.

실시예 116

1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ep)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 4-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 ep를 제조하였다.

실시예 117

(S)-이소프로필 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (eq)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 이소프로필 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물 eq를 제조하였다.

실시예 118

(S)-이소부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (er)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물 er을 제조하였다.

실시예 119

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (es)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 6-메틸-4-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 es를 제조하였다.

실시예 120

(S)-이소프로필 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (et)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 이소프로필 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물 et를 제조하였다.

실시예 121

(S)-이소부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (eu)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물 eu를 제조하였다.

실시예 122

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ev)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-메톡시-4-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 ev를 제조하였다.

실시예 123

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ew)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-트리플루오로메틸-4-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 ew를 제조하였다.

실시예 124

(S)-1-(4-(7-(2-시아노아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ex)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-시아노아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 ex를 제조하였다.

실시예 125

(S)-1-(4-(6-아세틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ey)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 ey를 제조하였다.

실시예 126

(S)-1-에틸-3-(4-(6-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ez)의 합성: 실시예 5에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 ez를 제조하였다.

실시예 127

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (fa)의 합성: 실시예 213에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산과 반응시켜 화합물 fa를 제조하였다.

실시예 128

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (fb)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-메틸-4-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 fb를 제조하였다.

실시예 129

(S)-tert-부틸 8-알릴-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (fc¹); 및 (R)-tert-부틸 8-알릴-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (fc²)의 합성: 실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 8-알릴-2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르와 반응시켜 화합물 fc¹ 및 fc²를 제조하였다. 부분입체이성질체는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다.

실시예 130

1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (fd)의 합성: 실시예 213에 기재된 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 1-메틸시클로프로판카르복실산과 반응시켜 화합물 fd를 제조하였다.

실시예 131

1-(4-(7-(1-시아노시클로프로판카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (fe)의 합성: 실시예 213에 기재된 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 1-시아노시클로프로판카르복실산과 반응시켜 화합물 fe를 제조하였다.

실시예 132

1-에틸-3-(4-(7-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ff)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-메틸-4-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 ff를 제조하였다.

실시예 133

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(5-메틸피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (fg)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 5-메틸-2-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 fg를 제조하였다.

실시예 134

(S)-tert-부틸 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (fh)의 합성: 실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 8-알릴-2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응시켜 화합물 fh를 제조하였다.

실시예 135

(S)-5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 (fi)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-5-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민을 2-메틸-4-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 fi를 제조하였다.

실시예 136

(S)-5-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 (fj)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-5-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민을 2-메틸-4-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 fj를 제조하였다.

실시예 137

(S)-5-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민 (fk)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 (S)-5-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민을 이소프로필브로마이드와 반응시켜 화합물 fk를 제조하였다.

실시예 138

(S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-(3-옥세탄-3-일우레이도)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (fl)의 합성: 실시예 30에 기재된 절차에 따라 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 옥세탄-3-아민과 반응시켜 화합물 fl을 제조하였다.

실시예 139

(S)-tert-부틸 2-(1H-인돌-5-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (fm)의 합성: 실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 8-알릴-2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 1H-인돌-5-일보론산과 반응시켜 화합물 fm을 제조하였다.

실시예 140

1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (fn)의 합성: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-메톡시-4-클로로피리딘과 반응시켜 화합물 fn을 제조하였다.

실시예 141

1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (fo)의 합성: 실시예 8에 기재된 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 옥세탄-3-온과 반응시켜 화합물 fo를 제조하였다.

실시예 142

1-시클로펜틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (fp)의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 1-시클로펜틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아를 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 따라 화합물 fp를 제조하였다:

실시예 143

화합물 fs의 합성:

단계 1 - fr의 합성: 화합물 fq (실시예 145 참조) (180 mg, 0.44 mmol)를 테트라히드로푸란 (3.00 mL, 37.0 mmol)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.00E2 ㎕, 1.15 mmol)을 첨가한 다음, 에틸 클로로포르메이트 (85 ㎕, 0.89 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 회전증발시킨 다음, 4 g 칼럼을 이용하여 헥산 중의 0％ 내지 50％ 에틸 아세테이트 구배로 칼럼 크로마토그래피하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고 감압하에 증발시켜, 목적하는 물질 (fr)을 수득하였다:

단계 2 - 화합물 fs의 합성: 화합물 fr (149 mg, 0.308 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2.0 mL, 31 mmol)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.50 mL, 6.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 회전증발기로 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 잔류물 (오일)을 Et₂O로 세척하였고, 백색 고체 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과한 다음, CH₂Cl₂ 및 MeOH에 용해시키고, 0.16 g PS-카르보네이트 수지 (2.5 내지 3.6 mmol N/g)와 함께 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고, CH₂Cl₂로 세척하였다. 이어서, 여과물을 백색 고체로 농축시켰고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. 조 물질을 반응 바이알 내에 넣고, 메틸렌 클로라이드 (1.5 mL, 23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 ㎕, 0.92 mmol)을 첨가한 다음, 벤조일 클로라이드 (50.0 ㎕, 0.431 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 ml의 물로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 추가의 CH₂Cl₂로 추출하고 (3×5 ml), 유기물을 합하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여, 황갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 0.5 ml DMF로 연화처리하고, 여과하고, 소량의 물로 세척하였다. 이와 같이 하여, 순수한 백색 분말 생성물 fs를 수득하였다:

실시예 144

1-(4-(7-벤질-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ft)의 합성: 실시예 35의 단계 1에서 메틸 1-벤질-4-옥소-3-피페리딘카르복실레이트 대신 메틸 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트를 사용하고, (N-벤질기가 N-Boc으로 교환되지 않도록) 단계 3을 생략하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 35에 기재된 절차에 따라 화합물 ft를 제조하였다:

실시예 145

tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (fq)의 합성: 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 따라 화합물 fq를 제조하였다.

실시예 146

tert-부틸 2-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (fu)의 합성: 단계 1에서 에틸 클로로포르메이트 대신 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 143에 기재된 절차에 따라 화합물 fu를 제조하였다.

실시예 147

1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(옥사졸-5-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (fv)의 합성: (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (71 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.0E1 ㎕, 0.34 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL, 13 mmol)에 용해시켰다. 옥사졸-5-카르복실산 (30.0 mg, 0.265 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (27.8 mg, 0.206 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (49.9 mg, 0.260 mmol)를 칭량하여 바이알에 넣고, 아민 용액을 첨가한 다음, 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, H₂O로 세척하였다. 생성된 고체를 역상 HPLC에 의해 정제하였다:

실시예 148

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (fw)의 합성: 옥사졸-5-카르복실산 대신 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 147에 기재된 절차에 따라 화합물 fw를 제조하였다.

실시예 149

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (fx)의 합성: 옥사졸-5-카르복실산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 대신 니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 147에 기재된 절차에 따라 화합물 fx를 제조하였다.

실시예 150

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (fy)의 합성: 옥사졸-5-카르복실산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 대신 1,3-티아졸-2-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 147에 기재된 절차에 따라 화합물 fy를 제조하였다.

실시예 151

(R)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (fz)의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 fz를 제조하였다:

실시예 152

(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ga)의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 ga를 제조하였다:

실시예 153

(R)-1-에틸-3-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gb)의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1 및 147에 기재된 절차에 따라 화합물 gb를 제조하였다. 추가로, 실시예 147에서의 옥사졸-5-카르복실산 대신 2-히드록시이소부티르산을 사용하였다:

실시예 154

(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gc)의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1 및 147에 기재된 절차에 따라 화합물 gc를 제조하였다. 추가로, 실시예 159에서의 옥사졸-5-카르복실산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 대신 니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하였다:

실시예 155

(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gd)의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1 및 147에 기재된 절차에 따라 화합물 gd를 제조하였다. 추가로, 실시예 159에서의 옥사졸-5-카르복실산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 대신 1,3-티아졸-2-카르보닐 클로라이드를 사용하였다:

실시예 156

(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ge)의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 따라 화합물 ge를 제조하였다:

실시예 157

(R)-1-에틸-3-(4-(6-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gf)의 합성: 실시예 35의 단계 4에서 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 35 및 147에 기재된 절차에 따라 화합물 gf를 제조하였다. 추가로, 실시예 147에서의 옥사졸-5-카르복실산 대신 2-히드록시이소부티르산을 사용하였다:

실시예 158

(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아의 합성: 실시예 35의 단계 4에서 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 35 및 147에 기재된 절차에 따라 화합물 gg를 제조하였다. 추가로, 실시예 147에서의 옥사졸-5-카르복실산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 대신 2-히드록시이소부티르산을 사용하였다:

실시예 159

(R)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (gh)의 합성: 단계 4에서 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 35에 기재된 절차에 따라 화합물 gh를 제조하였다:

실시예 160

(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gi)의 합성: 단계 4에서 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 35에 기재된 절차에 따라 화합물 gi를 제조하였다:

실시예 161

(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gj)의 합성: 실시예 35의 단계 4에서 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 35 및 147에 기재된 절차에 따라 화합물 u를 제조하였다. 추가로, 실시예 147에서의 옥사졸-5-카르복실산, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 대신 1,3-티아졸-2-카르보닐 클로라이드를 사용하였다:

실시예 162

(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gj)의 합성: 실시예 35의 단계 4에서 모르폴린 대신 3R-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 35 및 2에 기재된 절차에 따라 화합물 gj를 제조하였다:

실시예 163

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gk)의 합성: 실시예 66에서 2-클로로피리미딘 대신 2-클로로피라진을 사용하고, 반응을 130℃에서 2 시간 동안 수행하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 65 및 66에 기재된 절차에 따라 화합물 gk를 제조하였다:

실시예 164

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gl)의 합성: 실시예 147에서 옥사졸-5-카르복실산 대신 3-메틸옥세탄-3-카르복실산을 사용하고, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 대신 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 35 및 147에 기재된 절차에 따라 화합물 gl을 제조하였다:

실시예 165

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gm)의 합성: 실시예 8에서 4-히드록시벤즈알데히드 대신 옥세탄-3-온을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 35 및 8에 기재된 절차에 따라 화합물 gm을 제조하였다:

실시예 166

(S)-3-에틸모르폴린 히드로브로마이드 (gp)의 합성:

단계 1 - (S)-N-(1-히드록시부탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (gn): (2S)-2-아미노부탄-1-올 (2.1 mL, 22 mmol) 및 트리에틸아민 (3.8 mL, 27 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (30 mL, 500 mmol)에 용해시키고, 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (4.3 g, 22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 상들을 분리하였다. 수성상을 1×50 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 1 N HCl (50 mL), 포화 NaHCO₃ (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 조 물질을 에테르/헥산 중에서 결정화하여, (S)-N-(1-히드록시부탄-2-일)-4-에틸벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 수득하였다:

단계 2 - (S)-3-에틸-4-토실모르폴린 (go): 화합물 gn (800 mg, 3 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.92 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (10 mL)에 용해된 디페닐(비닐)술포늄 트리플루오로메탄술포네이트 (1.25 g, 3.45 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하면서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 2×30 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 실리카겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100％ Hex → 60％ EtOAc/Hex)에 의해 정제하여, (S)-3-에틸-4-토실모르폴린 (go)을 백색 고체로서 수득하였다:

단계 3 - (S)-3-에틸모르폴린 히드로브로마이드 (gp): 화합물 go (220 mg, 0.82 mmol) 및 페놀 (150 mg, 1.6 mmol)을 아세트산 중의 4.1 M 브롬화수소 (2.4 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르에 붓고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하여, (S)-3-에틸모르폴린 히드로브로마이드 (gp)를 백색 고체로서 수득하였다:

실시예 167

(S)-3-이소프로필모르폴린 히드로브로마이드 (gq)의 합성: 실시예 166의 단계 1에서 (2S)-2-아미노부탄-1-올 대신 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 166에 기재된 절차에 따라 화합물 gq를 제조하였다:

실시예 167

(S)-tert-부틸 4-(3-에틸모르폴리노)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (gr)의 합성: 실시예 65의 단계 1에서 모르폴린 대신 (S)-3-에틸모르폴린 히드로브로마이드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 65에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 gr을 합성하였다:

실시예 168

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gs)의 합성: 실시예 2에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 2-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 gs를 합성하였다:

실시예 169

(S)-tert-부틸 4-(3-에틸모르폴리노)-2-(4-(3-(2-히드록시에틸)우레이도)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (gt)의 합성: 시클로프로필메틸아민 대신 에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 gt를 합성하였다:

실시예 170

(S)-1-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2-히드록시에틸)우레아 (gu)의 합성: 시클로프로필메틸아민 대신 에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 gu를 합성하였다:

실시예 171

(S)-1-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(이속사졸-3-일)우레아 (gv)의 합성: 시클로프로필메틸아민 대신 이속사졸-3-아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 gv를 합성하였다:

실시예 172

(S)-1-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(5-메틸-1,2,3-옥사디아졸-4-일)우레아 (gw)의 합성: 시클로프로필메틸아민 대신 5-메틸-1,2,3-옥사디아졸-4-아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 gw를 합성하였다:

실시예 173

(S)-1-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아 (gx)의 합성: 시클로프로필메틸아민 대신 옥세탄-3-아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 gx를 합성하였다:

실시예 174

(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gy)의 합성: 실시예 2에서 2-클로로피리미딘 대신 4-클로로-2-메틸피리미딘을 사용하고, 실시예 30에서 시클로프로필메틸아민 대신 시클로부탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2 및 실시예 30에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 gy를 합성하였다:

실시예 175

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (gz)의 합성: 실시예 2에서 2-클로로피리미딘 대신 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하고, 실시예 30에서 시클로프로필메틸아민 대신 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2 및 실시예 30에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 gz를 합성하였다:

실시예 176

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ha)의 합성: (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 벤질 클로로포르메이트 대신 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄과 반응시키는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 ha를 합성하였다:

실시예 177

(S)-6-브로모-2-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (hb)의 합성: 실시예 2, 216 및 218에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 hb를 제조하였다:

실시예 178

(S)-2-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (hc)의 합성: 실시예 2, 216 및 218에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 hc를 제조하였다:

실시예 179

(S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-이소프로필모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (hd)의 합성: 실시예 65의 단계 1에서 모르폴린 대신 (S)-3-이소프로필모르폴린 히드로브로마이드 (ca) (실시예 167 참조)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 65에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 hd를 합성하였다:

실시예 180

(S)-tert-부틸 2-(4-(3-(2-히드록시에틸)우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (hg)의 합성:

단계 1 - (S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (he): 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-니트로페닐 보론산, 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여 화합물 he를 합성하였다.

단계 2 - (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (hf): (S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 29의 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 hf를 제조하였다.

단계 3 - (S)-tert-부틸 2-(4-(3-(2-히드록시에틸)우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (hg): 시클로프로필메틸아민 대신 에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30의 일반적인 절차를 이용하여 화합물 hg를 제조하였다:

실시예 181

(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (hi)의 합성: 시클로프로필메틸아민 대신 2,2-디플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 30에 기재된 일반적인 절차를 이용하고, 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여 화합물 hi를 합성하였다:

실시예 182

(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (hj)의 합성: 시클로프로필메틸아민 대신 시클로부탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30에 기재된 일반적인 절차를 이용하고, 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여 화합물 hj를 합성하였다:

실시예 183

(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(옥사졸-5-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (hk)의 합성: 실시예 1, 5, 27 및 30에 개략된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 hk를 합성하였다:

실시예 184

(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (hl)의 합성: 실시예 1, 5, 27 및 30에 개략된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 hl을 합성하였다:

실시예 185

(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (hm)의 합성: 실시예 1, 5, 27 및 30에 개략된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 hm을 합성하였다:

실시예 186

(S)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (hn)의 합성: 실시예 1, 2, 27 및 30에 개략된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 hn을 합성하였다:

실시예 187

(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ho)의 합성: 실시예 1, 2, 27 및 30에 개략된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 ho를 합성하였다:

실시예 188

(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (hp)의 합성: 실시예 1, 2, 27 및 30에 개략된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 hp를 합성하였다:

실시예 189

(S)-1-시클로부틸-3-(4-(6-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (hq)의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 (S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 사용하고, 모르폴린 대신 3S-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1, 27 및 30 및 147에 기재된 절차에 따라 화합물 hq를 제조하였다. 추가로, 실시예 147에서의 옥사졸-5-카르복실산 대신 2-히드록시이소부티르산을 사용하였다:

실시예 190

(S)-1-(4-(6-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2-히드록시에틸)우레아 (hr)의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 (S)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 사용하고, 모르폴린 대신 3S-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1, 27 및 30 및 147에 기재된 절차에 따라 화합물 hr을 제조하였다. 추가로, 실시예 147에서의 옥사졸-5-카르복실산 대신 2-히드록시이소부티르산을 사용하였다:

실시예 191

1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (hw)의 합성:

단계 1 - tert-부틸 2,4-디클로로-8-옥소-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ht): 에틸 아세테이트 (40 mL, 500 mmol)에 용해된 t-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도-[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (hs, 1.5 g, 4.9 mmol)를 물 (49 mL) 중의 루테늄 테트라옥시드 (1.0E2 mg, 0.64 mmol) 및 0.47 M 나트륨 퍼요오데이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 강하게 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100％ hex → 100％ EtOAc)에 의해 정제하여, 화합물 ht를 백색 고체로서 수득하였다:

단계 2 - tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-8-옥소-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (hu): tert-부틸 2,4-디클로로-8-옥소-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ht) (500 mg, 2 mmol)를 DMF (60 mL, 700 mmol)에 용해시키고, 이 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (550 ㎕, 3.1 mmol)에 이어 모르폴린 (160 ㎕, 1.9 mmol)을 한번에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하고, 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 2×50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 옅은 황색 고체를 수득하였다:

단계 3 - 2-클로로-4-모르폴리노-6,7-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8(5H)-온 (hv): tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-8-옥소-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (hu) (310 mg, 0.84 mmol)를 1,4-디옥산 중의 4 M 염화수소 (21 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 농축시켜, 생성물을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 정제없이 사용하였다:

단계 4 - 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (hw): 2-클로로-4-모르폴리노-6,7-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8(5H)-온 (hv) (200 mg, 0.5 mmol), [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (189 mg, 0.651 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (63 mg, 0.054 mmol)을 칭량하여 마이크로파 바이알에 넣었다. 아세토니트릴 (1.2 mL), 물 중의 1.00 M 탄산나트륨 (0.6 mL) 및 물 중의 1.00 M 아세트산칼륨 (0.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 110℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 hw를 수득하였다:

실시예 192

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (hx): 단계 2에서 모르폴린 대신 3S-3-메틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 191에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 hx를 합성하였다:

실시예 193

(S)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ia)의 합성:

단계 1 - (S)-2-클로로-7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8(5H)-온 (hz): (S)-2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8(5H)-온 (hy) (80 mg, 0.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물에 탄산세슘 (100 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 50℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 (16 ㎕, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 수성상을 3×20 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (100％ DCM → 10％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 hz를 수득하였다:

단계 2 - (S)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ia): tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (b) 대신 화합물 hz를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 화합물 ia를 제조하였다.

실시예 194

(S)-1-에틸-3-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ib)의 합성: 단계 1에서 요오도메탄 대신 2-요오도프로판을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 193에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 ib를 합성하였다:

실시예 195

(S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ic)의 합성: 단계 1에서 요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 193에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 ic를 합성하였다:

실시예 196

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (id)의 합성: 실시예 191의 단계 2에서 모르폴린 대신 3S-3-에틸모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 191 및 193에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 id를 합성하였다:

실시예 197

(S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-4-(3-에틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ie)의 합성: 실시예 193의 단계 2에서 모르폴린 대신 3S-3-에틸모르폴린을 사용하고, 실시예 193의 단계 1에서 요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 191 및 193에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 ie를 합성하였다:

실시예 198

(S)-7-에틸-4-(3-에틸모르폴리노)-2-(4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일아미노)페닐)-6,7-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8(5H)-온 (if)의 합성: 실시예 191의 단계 2에서 모르폴린 대신 3S-3-에틸모르폴린을 사용하고, 실시예 193의 단계 1에서 요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 191, 201 및 193에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 if를 합성하였다:

실시예 199

(S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-(히드록시메틸)모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ig)의 합성: 단계 1에서 3S-3-메틸모르폴린 대신 3S-3-히드록시메틸 모르폴린 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 65에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 ig를 합성하였다:

실시예 200

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ih)의 합성: 1,2-디클로로에탄 (25 mL, 320 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ca) (1.0 g, 2.5 mmol), 3-옥세타논 (0.91 mL, 13 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.7 g, 8.1 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기하에 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 희석된 NaHCO₃에 부었다. 유기상 및 수성상을 분리하였다. 수성상을 2×50 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (100％ DCM → 5％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 생성물 ih를 옅은 황색 고체로서 수득하였다:

실시예 201

1-(4-(4-((1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ii)의 합성: 실시예 65의 단계 1에서 3S-3-메틸모르폴린 대신 (1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 65 및 200에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 화합물 ii를 합성하였다:

실시예 202

tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(피리딘-4-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ik)의 합성:

단계 1 - tert-부틸 2-클로로-4-(피리딘-4-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ij): 4-(트리부틸스탄닐)피리딘 (247 mg, 0.671 mmol), t-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도-[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (bx) (200 mg, 0.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (76 mg, 0.066 mmol)을 1,4-디옥산 (7 mL)에 용해시켰다. 반응물을 130℃에서 20 분 동안 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100％ Hex → 80％ EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 화합물 ij를 백색 고체로서 수득하였다:

단계 2 - tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(피리딘-4-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ik): Tert-부틸 2-클로로-4-(피리딘-4-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ij) (77 mg, 0.22 mmol), [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (77 mg, 0.26 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (26 mg, 0.022 mmol)을 칭량하여 마이크로파 바이알에 넣었다. 아세토니트릴 (0.5 mL), 물 중의 1.00 M 탄산나트륨 (0.2 mL) 및 물 중의 1.00 M 아세트산칼륨 (0.2 mL)을 반응 바이알에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 110℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 15 mL의 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3×15 ml). 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100％ DCM → 15％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 화합물 ik를 황색 고체로서 수득하였다:

실시예 203

(S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)-1H-피라졸-1-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (in)의 합성:

단계 1 - (S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (il): (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (by) (150 mg, 0.41 mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸 (69 mg, 0.61 mmol)을 톨루엔 (2.0 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 탄산칼륨 (110 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 20 분 동안 마이크로파 내에서 가열한 다음, 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 밤새 진공하에 건조시켜, 화합물 il을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다:

단계 2 - (S)-tert-부틸 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (im): 마이크로파 바이알을 에탄올 (0.3 mL) 및 물 (1.0 mL) 중의 (S)-tert-부틸-4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (il) (150 mg, 0.34 mmol), 철 (188 mg, 3.37 mmol), 염화암모늄 (72.0 mg, 1.35 mmol)으로 채웠다. 혼합물을 80℃에서 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃에 붓고, 수성상을 DCM으로 추출하였다 (2×20 mL). 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 목적하는 화합물 im을 옅은 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다:

단계 3 - (S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)-1H-피라졸-1-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (in): (S)-tert-부틸 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (im) (125 mg, 0.301 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (140 ㎕, 1.8 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 "in"을 백색 고체로서 수득하였다:

실시예 204

화합물 it의 합성:

단계 1 - tert-부틸 2-클로로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일아미노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (io): t-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도-[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (bx) (2.0 g, 6.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.3 mL, 13 mmol)에 이어 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (530 ㎕, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수성상을 2×20 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (100％ 헵탄 → 100％ EtOAc)에 의한 정제에 의해 화합물 io를 황색 고체로서 수득하였다:

단계 2 - tert-부틸 4-(1-(2-브로모에톡시)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ip): tert-부틸 2-클로로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일아미노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (io) (1.1 g, 3.1 mmol)를 DCM에 용해시키고, 반응 혼합물에 오일 중의 NaH (6:4, 수소화나트륨:광유, 925 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 0℃에서 교반한 다음, (2-브로모에틸)디페닐술포늄 트리플루오로메탄술포네이트 (5.1 g, 12 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 상들을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100％ Hep → 70％ EtOAc/Hep)에 의해 정제하여, 화합물 ip를 백색 고체로서 수득하였다:

단계 3 - tert-부틸 2-클로로-4-(3,3-디메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (iq): Tert-부틸 4-(1-(2-브로모에톡시)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ip) (680 mg, 1.5 mmol)를 N-메틸피롤리디논 (2 mL)에 용해시키고, 요오드화나트륨 (22 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 여기에 오일 중의 NaH (6:4, 수소화나트륨:광유, 120 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 2×25 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100％ Hep → 100％ EtOAc)에 의해 정제하여, 화합물 iq를 백색 고체로서 수득하였다:

단계 4 - 4-(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3,3-디메틸모르폴린 히드로클로라이드 (ir): tert-부틸 2-클로로-4-(3,3-디메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (iq) (230 mg, 0.60 mmol)를 1,4-디옥산 중의 4 M 염화수소 (7.51 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 화합물 ir을 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 정제없이 사용하였다:

단계 5 - 4-(2-클로로-7-(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3,3-디메틸모르폴린 (is): 4-(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3,3-디메틸모르폴린 히드로클로라이드 (ir) (238 mg, 0.746 mmol)를 N-메틸피롤리디논 (1.5 mL, 15 mmol)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (390 ㎕, 2.2 mmol)에 이어 에탄, 1-브로모-2-메톡시 (1.40E2 ㎕, 1.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 수성상을 3×20 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 "is"를 수득하였고, 이것을 정제없이 사용하였다:

단계 6 - 1-(4-(4-(3,3-디메틸모르폴리노)-7-(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (it): 4-(2-클로로-7-(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3,3-디메틸모르폴린 (is) (200 mg, 0.6 mmol), [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (2.0E2 mg, 0.70 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (68 mg, 0.059 mmol)을 칭량하여 마이크로파 바이알에 넣었다. 반응 바이알에 아세토니트릴 (1 mL), 물 중의 1.00 M 탄산나트륨 (0.6 mL) 및 물 중의 1.00 M 아세트산칼륨 (0.6 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 수성상을 2×20 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (100％ DCM → 10％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 "it"를 백색 고체로서 수득하였다:

실시예 205

화합물 iw의 합성:

단계 1 - (S)-tert-부틸 2-(4-(3-시클로부틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (iv): 실시예 30의 4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아닐린을 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (iu)로 치환하고, 시클로프로필메틸아민 아민을 시클로부틸 아민으로 치환하여 실시예 30의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.

단계 2 - (S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (iw)의 합성. 실시예 1의 단계 3의 절차에 의해 표제 화합물 iw를 제조하였다.

실시예 206

(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ix)의 합성: 실시예 205의 절차에 의해 시클로부틸 아민을 디플루오로에틸 아민으로 치환하여 화합물 ix를 제조하였다.

실시예 207

1-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (iy)의 합성: 실시예 205의 절차에 의해 시클로부틸 아민을 (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올로 치환하여 화합물 iy를 제조하였다.

실시예 208

화합물 jd의 합성:

단계 1 - (S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (iz)의 합성: 실시예 1의 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-니트로페닐 보론산, 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 일반적인 절차에 의해 표제 화합물 iz를 제조하였다.

단계 2 - (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 히드로클로라이드 (ja)의 합성: 디옥산 중의 HCl 용액 (4.0 M, 50 mL)을 화합물 iz (3.30 g, 7.24 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정하고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 ja를 무색 고체로서 2.74 g (90％) 수득하였다:

단계 3 - (S)-2-히드록시-2-메틸-1-(4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)프로판-1-온 (jb)의 합성: 단계 2로부터의 생성물 ja (212 mg, 0.54 mmol)를 DMF (4.0 mL) 중의 2-히드록시 이소부티르산 (112 mg, 1.08 mmol), HOBT (150 mg, 1.08 mmol), EDC (210 mg, 1.08 mmol), 및 DIPEA (0.47 mL, 2.7 mmol)로 18 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 1 N NaOH로 세척하였다 (3×10 mL). 합한 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (1×10 mL). 합한 유기상을 포화 NH₄Cl로 세척하였다 (3×5 mL). 합한 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (1×5 mL). 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 jb를 오일로서 266 mg (94％) 수득하였다:

단계 4 - (S)-1-(2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온 (jc)의 합성. 플라스크 내의 단계 3으로부터의 생성물 jb (210 mg, 0.46 mmol), 10％ 탄소상 팔라듐 (50 mg), 및 메탄올 (15 mL)의 혼합물을 진공하에 탈기시키고, H₂로 다시 채운 다음 (3×), H₂ 1 atm 하에서 3 시간 동안 강하게 교반하였다. 0.45 μM 필터를 통해 혼합물을 여과한 다음 농축시켜 표제 화합물 jc를 90％ 순도 (90％ 수율)로 194 mg 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 바로 사용하였다.

단계 5 - (S)-1-시클로부틸-3-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (jd)의 합성. 실시예 30의 일반적인 절차에 따라 4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아닐린을 단계 4의 생성물 (화합물 jc)로, 시클로프로필메틸아민을 시클로부틸 아민으로 치환하여 화합물 jd를 제조하였다.

실시예 209

1-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)우레아 (je)의 합성: 실시예 208의 일반적인 절차에 의해 시클로부틸 아민을 (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올로 치환하여 화합물 je를 제조하였다.

실시예 210

(S)-1-(2-플루오로에틸)-3-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (jf)의 합성: 실시예 208의 일반적인 절차에 의해 시클로부틸 아민을 2-플루오로에틸 아민으로 치환하여 화합물 jf를 제조하였다.

실시예 211

(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (jg)의 합성: 실시예 208의 일반적인 절차에 의해 시클로부틸 아민을 2-플루오로에틸 아민으로 치환하여 화합물 jg를 제조하였다.

실시예 212

화합물 jj의 합성:

단계 1 - (S)-tert-부틸 2-(4-(4-(벤질옥시)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (jh)의 합성: 톨루엔 (2.4 mL) 중의 화합물 iu (100 mg, 0.24 mmol), 4-(벤질옥시)-2-클로로피리미딘 (57 mg, 0.26 mmol), PdDBA₂ (7 mg, 0.012 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (32 mg, 0.32 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (6 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징한 다음, μ파 반응기 내에서 120℃에서 20 분 동안 가열하였다. 생성된 흑색 혼합물을 면을 통해 여과하고, 셀라이트 상에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (ISCO 12 g (실리카겔) 칼럼 DCM 중의 0 내지 30％ 에틸 아세테이트) 표제 화합물 jh를 황색 고체로서 105 mg (70％) 수득하였다:

단계 2 - (S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-(6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일아미노)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ji)의 합성. 단계 1로부터의 생성물 jh (105 mg, 0.17 mmol), 탄소상 20％ Pd(OH)₂ (40 mg), 아세트산 (0.25 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물을 함유하는 플라스크를 탈기시키고, H₂로 다시 채운 다음 (3×), H₂ 1 atm 하에서 18 시간 동안 강하게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 농축시켜, 표제 화합물 ji를 94 mg (84％) 수득하였다:

단계 3 - (S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (jj)의 합성. 실시예 1의 단계 3의 절차에 의해 표제 화합물 jj를 제조하였다.

실시예 213

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (jl)의 합성. (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (jk)ㆍHCl (111 mg, 0.26 mmol), 3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (36 mg, 0.31 mmol), HATU (195 mg, 0.51 mmol), DIPEA (0.25 mL, 1.28 mmol) 및 DMF (1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 1 N HCl (10 ml) 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×5 mL). 합한 유기상을 1 N NaOH로 세척하고 (2×4 mL), Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 jl을 무색 고체로서 21 mg 수득하였다.

실시예 214

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (jm)의 합성: 실시예 213에 기재된 절차에 의해 3-메틸옥세탄-3-카르복실산을 테트라히드로푸란-2-카르복실산으로 치환하여 표제 화합물 jm을 제조하였다.

실시예 215

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (jn)의 합성. 실시예 213의 절차에 의해 3-메틸옥세탄-3-카르복실산을 테트라히드로푸란-3-카르복실산으로 치환하여 표제 화합물 jn을 제조하였다.

실시예 216

단계 1 - (S)-4-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (ji)의 합성: MeOH (3.0 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(4-(4-(벤질옥시)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (jh) (실시예 212에서 제조한 것) (260 mg, 0.36 mmol) 용액을 디옥산 중의 4.0 M HCl (3.0 mL)로 1 시간 동안 처리하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물 ji를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 2 - (S)-(2-(4-(4-(벤질옥시)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논 (jo)의 합성. 단계 1의 생성물 ji (100 mg, 0.18 mmol), DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol), 및 DCM (1.2 mL) 용액을 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (40 mg, 2.2 mmol)로 3 시간 동안 처리하였다. 용액을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 0.1 N HCl로 세척하였다 (3×5 mL). 합한 수성상을 DCM으로 추출하였다 (1×5 mL). 합한 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 jo를 고체로서 94 mg (84％) 수득하였다:

단계 3 - (S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (jp)의 합성: 실시예 212, 단계 2의 일반적인 절차에 의해 표제 화합물 jp를 제조하였다.

실시예 217

(S)-2-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (jq)의 합성: 실시예 208, 단계 3 및 실시예 212, 단계 2의 일반적인 절차에 의해 표제 화합물 jq를 제조하였다.

실시예 218

(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (js)의 합성: AcOH (0.5 mL) 중의 (S)-4-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 (jr) 50 mg (0.08 mmol) 용액을 AcOH 중의 33％ HBr (0.5 mL)로 3 시간 동안 처리하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (RPHPLC)에 의해 정제하여, 표제 화합물 js를 수득하였다:

실시예 219

(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (jt)의 합성: 반응을 2 일 동안 계속시킨 것을 제외하고, 실시예 216, 단계 3의 절차에 의해 표제 화합물 jt를 제조하였다.

실시예 220

(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (ju)의 합성: 실시예 2, 실시예 206, 단계 1, 및 실시예 218의 일반적인 절차에 의해 표제 화합물 ju를 제조하였다:

실시예 221

(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (jv)의 합성. 실시예 220의 일반적인 절차에 의해 표제 화합물 jv를 제조하였다:

실시예 222

(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (jw)의 합성: 실시예 220의 일반적인 절차에 의해 표제 화합물 jw를 제조하였다:

실시예 223

(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (jx)의 합성: 실시예 220의 절차에 의해 표제 화합물 jx를 제조하였다.

실시예 224

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (jm)의 합성: (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (jl) (실시예 213) (30 mg, 0.061 mmol), 보란 (THF 중의 1.0 M 0.5 mL, 0.5 mmol) 및 THF (1.5 mL) 용액을 7 시간 동안 환류 가열하였다. 추가의 보란 (THF 중의 1.0 M 0.3 mL, 0.3 mmol)을 첨가하고, 용액을 15 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO₃ (1 mL) 및 3％ 수성 과산화수소 (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 강하게 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×10 mL). 합한 유기상을 염수로 세척하고 (1×10 mL), Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 8 mg (26％) 수득하였다:

실시예 225

1-(4-(7-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (jz)의 합성: (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 (jk) (270 mg, 0.69 mmol), (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (377 mg, 132 mmol), 요오드화나트륨 (104 mg, 0.69 mmol), DIPEA (0.48 mL, 2.8 mmol), 및 DMF (1.0 mL) 용액을 110℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO₃ 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×). 합한 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 셀라이트 상에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (ISCO 12 g 칼럼 DCM 중의 0 내지 20％ IPA), 표제 화합물 jz를 회백색 고체로서 228 mg (64％) 수득하였다:

실시예 226

1-(4-(7-((R)-2,3-디히드록시프로필)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ka)의 합성: 1-(4-(7-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (jz) (50 mg, 0.10 mmol), 1 N HCl (0.20 mL, 0.2 mmol) 및 물 (0.5 mL) 용액을 실온에서 24 시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 RPHPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 ka를 무색 고체로서 28 mg (60％) 수득하였다:

실시예 227

(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (kb)의 합성. 실시예 218의 일반적인 절차에 의해 표제 kb 화합물을 제조하였다:

실시예 228

1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (kc)의 합성. 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민 아민을 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민으로 치환하여 표제 화합물 kc를 제조하였다.

실시예 229

1-(2-메톡시에틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (kd)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 2-메톡시에틸아민으로 치환하여 표제 화합물 kd를 제조하였다.

실시예 230

1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ke)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로 치환하여 표제 화합물 ke를 제조하였다.

실시예 231

1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (kf)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 2,2-디플루오로에틸아민으로 치환하여 표제 화합물 kf를 제조하였다.

실시예 232

1-(2-플루오로에틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (kg)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드로 치환하여 표제 화합물 kg를 제조하였다.

실시예 233

1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (kh)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올로 치환하여 표제 화합물 kh를 제조하였다.

실시예 234

1-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ki)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 (1S,2S)-트랜스-2-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드로 치환하여 표제 화합물 ki를 제조하였다.

실시예 235

1-(3-메틸이속사졸-5-일)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (kk)의 합성. 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 3-메틸이속사졸-5-아민으로 치환하여 표제 화합물 kk를 제조하였다.

실시예 236

1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (kl)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 이속사졸-3-아민으로 치환하여 표제 화합물 kl을 제조하였다.

실시예 237

단계 1 - 1-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(3-옥소시클로부틸)우레아 (kn)의 합성. 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 아제티딘-3-온 히드로클로라이드로 치환하여 표제 화합물 kn을 제조하였다.

단계 2 - 1-(3-히드록시시클로부틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ko)의 합성. MeOH (2 mL) 중의 화합물 kn (100 mg, 0.2 mmol) 용액에 NaBH₄ (15 mg, 0.4 mmol)를 여러회로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 후에, 추가의 NaBH₄ (15 mg)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH₄ (15 mg)를 반응 혼합물에 더 첨가하였다. 4 시간 후, 아세톤을 적가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 진공하에 농축시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 ko를 수득하였다.

실시예 238

2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (kq)의 합성: DMSO (10 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린 (570 mg, 3.0 mmol), 비스피나콜 에스테르 보로네이트 (1.14 g, 4.5 mmol), PdCl₂(dppf) CH₂Cl₂ 부가물 (245 mg, 0.3 mmol), 및 KOAc (883 mg, 9.0 mmol) 혼합물에 N₂로 5 분 동안 퍼징하였다. 이어서, 80℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 H₂O (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (30 mL)로 재추출하였다. 합한 EtOAc를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 셀라이트 상에서 농축시키고, 크로마토그래피하여 (ISCO 12 g 칼럼 헥산 중의 1 내지 10％ 에틸 아세테이트), 표제 화합물을 회백색 고체로서 785 mg (100％) 수득하였다.

단계 1 - tert-부틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (kr)의 합성: 실시예 1, 단계 2의 일반적인 절차에 따라 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (kp)로 치환하고, (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르를 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (kq)으로 치환하여 표제 화합물 kr을 제조하였다.

단계 2 - tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ks)의 합성. DMF (3 mL) 중의 단계 1로부터의 tert-부틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (kr) (200 mg, 0.5 mmol), 에틸 이소시아네이트 (55 ㎕, 0.7 mmol), 및 DIPEA (122 ㎕, 0.7 mmol) 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 에틸 이소시아네이트 (55 ㎕)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 가열을 계속하였다. 용매를 진공하에 제거하고, ISCO 실리카겔 칼럼, 25 g 칼럼 DCM 중의 0 내지 20％ EtOAc를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물 ks를 107 mg (40％) 수득하였다.

단계 3 - 1-에틸-3-(2-플루오로-4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (kt)의 합성: 실시예 1, 단계 3의 일반적인 절차에 따라 표제 kt 화합물을 제조하였다. 이것을 추가의 정제없이 조 물질로서 사용하였다.

단계 4 - 1-에틸-3-(2-플루오로-4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (kw)의 합성. DMF (1.5 mL) 중의 1-에틸-3-(2-플루오로-4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (kt) (83 mg, 0.2 mmol), 2-클로로피리미딘 (47 mg, 0.4 mmol), 및 DIPEA (110 ㎕, 0.6 mmol) 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 kw를 수득하였다.

실시예 239

단계 1 - (S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (iz)의 합성. 실시예 1, 단계 2의 일반적인 절차에 따라 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (by)로 치환하고, (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르를 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란으로 치환하여 표제 화합물 iz를 제조하였다.

단계 2 - (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (ja)의 합성. (S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (iz) (2.0 g, 4.4 mmol)를 TFA/DCM (1:1, 30 mL)으로 실온에서 1.5 시간 동안 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (150 mL)에 재용해시키고, 10％ 수성 NaHCO₃으로 세척하였다. 염기성 수성층을 다시 DCM (150 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM을 진공하에 농축시킨 다음, 고진공처리하여 흑색 고체를 1.62 g (100％) 수득하였다.

단계 3 - (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (kx)의 합성. 실시예 238, 단계 4의 일반적인 절차에 따라 2-클로로피리미딘을 2-클로로피라진으로 치환하여 표제 화합물 kx를 제조하였다.

단계 4 - (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (ky)의 합성. EtOH (15 mL) 중의 (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (kx) (395 mg, 0.9 mmol) 및 SnCl₂ 이수화물 (1.04 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 95℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 H₂O (100 mL)에 현탁시키고, 1 N 수성 NaOH로 염기성화하고, 10％ MeOH/DCM (100 mL) 중에서 45 분 동안 교반하였다. 유기상을 단리시키고, 수성층을 10％ MeOH/DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 황색 고체를 300 mg (82％) 수득하였다.

단계 5 - (S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (kz)의 합성. 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 아미노시클로부탄으로 치환하여 표제 화합물 kz를 제조하였다.

실시예 240

1-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-((S)-테트라히드로푸란-3-일)우레아 (la)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 (S)-테트라히드로푸란-3-아민 톨루엔-4-술포네이트로 치환하여 표제 화합물 la를 제조하였다.

실시예 241

(S)-1-(2-플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (lb)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 2-플루오에틸아민 히드로클로라이드로 치환하여 표제 화합물 lb를 제조하였다.

실시예 242

(S)-1-(3-메틸이속사졸-5-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (lc)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 5-아미노-3-메틸이속사졸로 치환하여 표제 화합물 lc를 제조하였다.

실시예 243

(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (le)의 합성. 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아닐린을 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (ld)으로 치환하고, 시클로프로필메틸아민을 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸로 치환하여 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 244

(S)-1-(3-메틸이속사졸-5-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (lf)의 합성. 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아닐린을 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린으로 치환하고, 시클로프로필메틸아민을 5-아미노-3-메틸이속사졸로 치환하여 표제 화합물 lf를 제조하였다.

실시예 245

(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (lg)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아닐린을 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린으로 치환하고, 시클로프로필메틸아민을 1-메틸-1H-피라졸-3-아민으로 치환하여 표제 화합물 lg를 제조하였다.

실시예 246

(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (lh)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아닐린을 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린으로 치환하고, 시클로프로필메틸아민을 1-메틸-1H-피라졸-4-아민으로 치환하여 표제 화합물 lh를 제조하였다.

실시예 247

(S)-1-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아 (li)의 합성: 실시예 208의 일반적인 절차에 의해 시클로부틸 아민을 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸로 치환하여 화합물 li를 제조하였다.

실시예 248

(S)-1-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)우레아 (lj)의 합성: 실시예 208의 일반적인 절차에 의해 시클로부틸 아민을 5-아미노-3-메틸이속사졸로 치환하여 화합물 lj를 제조하였다.

실시예 249

(S)-1-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)우레아 (lm)의 합성: 실시예 208의 일반적인 절차에 의해 시클로부틸 아민을 1-메틸-1H-피라졸-3-아민으로 치환하여 화합물 lm을 제조하였다.

실시예 250

(S)-1-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(이속사졸-3-일)우레아 (ln)의 합성. 실시예 208의 일반적인 절차에 의해 시클로부틸 아민을 3-아미노이속사졸로 치환하여 화합물 ln을 제조하였다.

실시예 251

(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (lq)의 합성:

단계 1 - (S)-(4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논 (lo)의 합성: 실시예 216, 단계 2의 일반적인 절차에 의해 (S)-4-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드를 (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (ja)으로 치환하여 화합물 lb를 제조하였다.

단계 2 - (S)-(2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논 (lp)의 합성: 실시예 239, 단계 4의 일반적인 절차에 의해 화합물 lp를 제조하였다.

단계 3 - (S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (lq)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물 lq를 제조하였다.

실시예 252

1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일술포닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (lu)의 합성:

단계 1 - 4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일술포닐)-2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (ls)의 합성: 실시예 216, 단계 2의 일반적인 절차에 의해 (S)-4-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드를 (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (lr)으로 치환하고, 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드를 1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드로 치환하여 화합물 ls를 제조하였다.

단계 2 - 4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일술포닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (lt)의 합성: 실시예 239, 단계 4의 일반적인 절차에 의해 화합물 lt를 제조하였다.

단계 3 - 1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일술포닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (lu)의 합성: 실시예 238, 단계 2의 일반적인 절차에 의해 표제 화합물 lu를 제조하였다.

실시예 253

(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 (ly)의 합성:

단계 1 - (S)-tert-부틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피라진-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (lv)의 합성. 실시예 212, 단계 1의 일반적인 절차에 의해 4-(벤질옥시)-2-클로로피리미딘을 6-클로로-2-(벤질옥시)피라진으로 치환하여 화합물 lv를 제조하였다.

단계 2 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피라진-2-아민 (lw)의 합성. 단계 1로부터의 (S)-tert-부틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피라진-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (lv) (568 mg, 0.9 mmol)를 4 N HCl/디옥산 (10 mL)으로 실온에서 1.5 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜, 화합물 lw를 HCl 염으로서 530 mg (100％) 수득하였다.

단계 3 - (S)-(2-(4-(6-(벤질옥시)피라진-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논 (lx)의 합성. 실시예 251, 단계 1의 일반적인 절차에 의해 (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피라진-2-아민 (lw)으로 치환하여 화합물 lx를 제조하였다.

단계 4 - (S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 (ly)의 합성: 단계 3으로부터의 (S)-(2-(4-(6-(벤질옥시)피라진-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논 (lx) (50 mg, 0.08 mmol)을 AcOH (0.75 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 33％ HBr/AcOH (0.55 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 MeOH로 희석하고, 진공하에 농축시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 ly를 17 mg (40％) 수득하였다.

실시예 254

단계 1 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피라진-2-아민 (lz)의 합성: 실시예 238, 단계 4의 일반적인 절차에 의해 화합물 lz를 제조하였다.

단계 2 - (S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 (ma)의 합성: 실시예 253, 단계 4의 일반적인 절차에 의해 표제 화합물 ma를 제조하였다.

실시예 255

(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 (mf)의 합성:

단계 1 - (S)-tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (mb)의 합성: 실시예 1, 단계 2의 일반적인 절차에 따라 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하고, (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르를 2-아미노피리딘-5-보론산, 피나콜 에스테르로 치환하여 표제 화합물 mb를 제조하였다.

단계 2 - (S)-tert-부틸 2-(6-(4-(벤질옥시)피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (mc)의 합성. 실시예 253, 단계 1의 일반적인 절차에 의해 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하고, 6-클로로-2-(벤질옥시)피라진을 4-(벤질옥시)-2-클로로피리미딘으로 치환하여 제조하였다.

단계 3 - (S)-4-(벤질옥시)-N-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (md)의 합성. 실시예 253, 단계 2의 일반적인 절차에 의해 화합물 md를 제조하여, 화합물 md의 HCl 염을 수득하였다.

단계 4 - (S)-4-(벤질옥시)-N-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (me)의 합성: 실시예 238, 단계 4의 일반적인 절차에 따라 2-클로로피리미딘을 4-클로로-6-메틸피리미딘으로 치환하여 화합물 me를 제조하였다.

단계 5 - (S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 (mf)의 합성. 실시예 253, 단계 4의 일반적인 절차에 의해 표제 화합물 mf를 제조하였다.

실시예 256

(S)-6-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 (mg)의 합성. 실시예 255의 일반적인 절차에 의해 4-(벤질옥시)-2-클로로피리미딘을 2-(벤질옥시)-6-브로모피리딘으로 치환하여 표제 화합물 mg를 제조하였다.

실시예 257

(S)-1-에틸-3-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)우레아 (ml)의 합성:

단계 1 - 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)우레아 (mi)의 합성: DCM (20 mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (mh) (500 mg, 2 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (200 ㎕, 2.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 에틸 이소시아네이트 (400 ㎕)를 첨가하고, 또다시 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, ISCO 실리카겔 칼럼, 12 g 칼럼, 0 내지 5％ MeOH/DCM을 사용하여 크로마토그래피하여, 생성물 mi로서 백색 고체를 475 mg (70％) 수득하였다.

단계 2 - (S)-tert-부틸 2-(6-(3-에틸우레이도)피리딘-3-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (mj)의 합성. 실시예 255, 단계 1의 일반적인 절차에 의해 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)우레아 (mi)로 치환하여 화합물 mj를 제조하였다.

단계 3 - (S)-1-에틸-3-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)우레아 (mk)의 합성. 단계 2로부터의 생성물 mj를 4 N HCl/디옥산 (10 mL)으로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 이것을 에테르로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜, 황색 고체 화합물 mk를 HCl 염으로서 210 mg (100％) 수득하였다. 이것을 추가의 정제없이 조 물질로서 사용하였다.

단계 4 - (S)-1-에틸-3-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)우레아 (ml)의 합성. 실시예 255, 단계 4의 일반적인 절차에 의해 2-클로로피리미딘을 사용하여 표제 화합물 ml을 제조하였다.

실시예 258

(S)-1-에틸-3-(5-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일)우레아 (mm)의 합성: 실시예 257의 일반적인 절차에 의해 4-클로로-6-메틸피리미딘을 사용하여 화합물 mm을 제조하였다.

실시예 259

1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (mr)의 합성:

단계 1 - N-메틸-4-모르폴리노-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르보티오아미드 (mn)의 합성: DMF (15 mL) 중의 4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (lr) (486 mg, 1.4 mmol) 용액에 DMF (3 mL) 중의 이소티오시아네이토메탄 (208 mg, 2.8 mmol) 용액을 실온에서 적가하였다. 3.5 시간 후의 LCMS는 반응이 천천히 진행되고 있음을 나타내었다. 추가의 이소티오시아네이토메탄 (104 mg)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이것을 H₂O로 희석하였다. 고체를 여과하고, H₂O로 세척하고, 건조시켜, 목적하는 화합물 mn을 밝은 황색 고체로서 443 mg (75％) 수득하였다.

단계 2 - (E)-메틸 N-메틸-4-모르폴리노-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르브이미도티오에이트 히드로요오다이드 (mo)의 합성. 단계 1로부터의 화합물 mn (443 mg, 1.1 mmol)을 DMF (8 mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 DMF (2 mL) 중의 메틸 요오다이드 (166 ㎕, 2.7 mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 H₂O 중에서 연화처리하였다. 고체를 여과하고, H₂O로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜, 목적하는 화합물 mo를 HI 염으로서 568 mg (95％) 수득하였다.

단계 3 - 4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (mp)의 합성: 피리딘 (3 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물 mo (260 mg, 0.5 mmol) 용액에 2,2-디에톡시에탄아민 (82 ㎕, 0.6 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 115℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 냉각시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 2 N 수성 HCl (2.5 mL)로 처리하고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 냉각시키고, H₂O로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다 (3×10 mL). 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 셀라이트 상에서 농축시키고, 크로마토그래피하여 (ISCO, 12 g 칼럼, 0 내지 5％ MeOH/EtOAc), 목적하는 화합물 mp를 황색 고체로서 113 mg (57％) 수득하였다.

단계 4 - 4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (mq)의 합성: 실시예 239, 단계 4의 일반적인 절차에 의해 화합물 mq를 제조하였다.

단계 5 - 1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (mr)의 합성. 실시예 238, 단계 2의 일반적인 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 260

(S)-6-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (mu)의 합성:

단계 1 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (mt)의 합성: (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (ms) (100 mg, 0.2 mmol)을 DMF (2 mL) 및 DIPEA (159 ㎕, 0.9 mmol)에 용해시켰다. 이 용액에 MeI (14 ㎕, 0.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이것을 H₂O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (2×10 mL). 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 mt를 100 mg (100％) 수득하였다.

단계 2 - (S)-6-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (mu)의 합성: CHCl₃ (2 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물 mt (100 mg, 0.2 mmol) 용액에 메탄술폰산 (470 ㎕, 7.2 mmol)을 실온에서 적가하였다. 3 시간 후에 추가의 메탄술폰산 (225 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. H₂O로 희석하고, 포화 NaHCO₃으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다 (2×10 mL). 합한 DCM 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 mu를 12.3 mg (10％) 수득하였다.

실시예 261

(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (mw)의 합성: 실시예 260, 단계 2의 일반적인 절차에 의해 화합물 mw를 제조하였다.

실시예 262

(S)-6-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (my)의 합성:

단계 1 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (mx)의 합성. 실시예 260, 단계 1의 일반적인 절차에 의해 메틸 요오다이드 대신 이소프로필 요오다이드를 사용하여 화합물 mx를 제조하였다.

단계 2 - (S)-6-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (my)의 합성: 실시예 253, 단계 4의 일반적인 절차에 의해 화합물 my를 제조하였다.

실시예 263

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (mz)의 합성: 실시예 259의 일반적인 절차에 의해 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하여 화합물 mz를 제조하였다.

실시예 264

(S)-6-(4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (nc)의 합성:

단계 1 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (nb)의 합성. 실시예 255, 단계 2의 일반적인 절차에 의해 실시예 263으로부터의 (S)-4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 및 2-브로모-6-벤질옥시피리딘을 사용하여 화합물 nb를 제조하였다.

단계 2 - (S)-6-(4-(7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (nc)의 합성. 실시예 253 단계 4의 일반적인 절차에 의해 화합물 nc를 제조하였다.

실시예 265

1-에틸-3-(4-(7-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ne)의 합성:

단계 1 - 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 (nd)의 합성: DCM (10 mL) 중의 아세트아미딘 히드로클로라이드 (1 g, 10 mmol) 및 트리클로로메틸 하이포클로로티오아이트 (1.2 mL, 10 mmol)의 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 6 N 수성 NaOH (8.8 mL, 50 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 2상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 반-오일 물질을 948 mg (66％) 수득하였다. 조 생성물 nd를 추가의 정제없이 바로 사용하였다.

단계 2 - 1-에틸-3-(4-(7-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ne)의 합성. DIPEA (200 ㎕, 1 mmol) 및 EtOH (2 mL) 중의 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (bf) (100 mg, 0.3 mmol) 및 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 (nd) (200 mg, 1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 ne를 7 mg (6％) 수득하였다.

실시예 266

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (nf)의 합성: 실시예 264의 일반적인 절차에 의해 화합물 nf를 제조하였다.

실시예 267

1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ng)의 합성. THF (3 mL) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 (ca) (174 mg, 0.4 mmol) 및 테트라히드로푸란-3-카르브알데히드 (55 ㎕, 0.6 mmol)의 현탁액에 Na(OAc)₃BH를 여러회로 나누어 첨가하였다. 2 시간 후, 알데히드 (18 ㎕) 및 보로히드라이드 (71 mg)를 더 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 및 몇 방울의 AcOH를 첨가하여 켄칭시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 고체를 H₂O에 재용해시키고, EtOAc로 추출하였다 (4×10 mL). 합한 EtOAc를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, RP-HPLC에 의해 정제하여, 화합물 ng를 황색 고체로서 110 mg (57％) 수득하였다.

실시예 268

1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ng¹)의 합성. 실시예 267의 생성물 ng를 키랄 칼럼에 의해 분리하여 표제 화합물 ng¹을 수득하였다.

실시예 269

1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ng²). 실시예 267의 생성물 ni를 키랄 칼럼에 의해 분리하여 표제 화합물 ng²를 수득하였다.

실시예 270

1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ni)의 합성:

단계 1 - (테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (nh)의 합성: TEA (2.1 mL, 15 mmol) 및 DCM (20 mL) 중의 (테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1 mL, 10 mmol) 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 실온에서 천천히 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 0.5 N HCl, 10％ NaHCO₃으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 크로마토그래피하여 (ISCO, 40 g 칼럼, 0 내지 20％ EtOAc/헵탄), 화합물 nh를 맑은 오일로서 2.4 g (90％) 수득하였다.

단계 2 - 1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ni)의 합성. 실시예 265의 일반적인 N-알킬화 절차에 의해 화합물 ni를 제조하였다.

실시예 271

1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ni¹)의 합성: 실시예 270의 생성물 ni를 키랄 칼럼에 의해 분리하여 표제 화합물 ni¹을 수득하였다.

실시예 272

1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ni²)의 합성. 실시예 270의 생성물 ni를 키랄 칼럼에 의해 분리하여 표제 화합물 ni²를 수득하였다.

실시예 273

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (nj)의 합성: 실시예 236의 일반적인 절차에 의해 이소티오시아네이토메탄을 이소티오시아네이토에탄으로 치환하여 화합물 nj를 제조하였다.

실시예 274

(S)-6-(4-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (nk)의 합성: 실시예 264의 일반적인 절차에 의해 이소티오시아네이토메탄을 이소티오시아네이토에탄으로 치환하여 화합물 nk를 제조하였다.

실시예 275

(S)-1-(4-(7-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (nm)의 합성: 실시예 225의 일반적인 절차에 의해 표제 화합물 nm을 제조하였다.

실시예 276

1-(4-(7-((S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (no¹); 및 1-(4-(7-((R)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (no²)의 합성: 실시예 267의 일반적인 절차에 의해 테트라히드로푸란-3-카르브알데히드를 5,5-디메틸디히드로푸란-3(2H)-온으로 치환하여 화합물 no¹ 및 no²를 제조한 다음, 키랄 분리에 의해 생성물 no¹ 및 no²를 수득하였다.

실시예 277

(S)-1-(4-(7-((1,3-디옥산-2-일)메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (np)의 합성: 실시예 225의 일반적인 절차에 의해 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 2-(클로로메틸)-1,3-디옥산으로 치환하여 화합물 np를 제조하였다.

실시예 278

1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (nr¹); 및 1-에틸-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (nr²)의 합성. 실시예 276의 일반적인 절차에 의해 화합물 nr¹ 및 nr²를 제조하여 생성물 nr¹ 및 nr²를 수득하였다:

실시예 279

(S)-1-에틸-3-(4-(6-에틸-7,7-디메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (oa)의 합성:

단계 1 - 1-tert-부틸 3-메틸 5,5-디메틸-4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (nt)의 합성. THF (75 mL) 중의 메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로파노에이트 (ns) (6.5 g, 30.1 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (3.0 mL, 33.2 mmol) 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (4.1 g, 36.2 mmol)를 빙수조 온도 하에서 일부씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 24 시간 동안 교반하였다. 헵탄을 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 조 고체를 3％ 수성 AcOH 및 에테르 중에 분배시키고, 분리하였다. 수성층을 다시 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 화합물 nt를 맑고 옅은 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 2 - 1-tert-부틸 3-메틸 4-아미노-5,5-디메틸-1H-피롤-1,3(2H,5H)-디카르복실레이트 (nu)의 합성. 단계 1로부터의 화합물 nt (841 mg, 3.1 mmol)를 MeOH (10 mL) 중의 아세트산암모늄 (2.4 g, 31 mmol)으로 85℃에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 10％ NaHCO₃, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조 생성물 nu를 회백색 고체로서 588 mg (70％) 수득하였다. 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 3 - tert-부틸 7,7-디메틸-2,4-디옥소-3,4,5,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(2H)-카르복실레이트 (nv)의 합성. DCM (15 mL) 중의 화합물 nu (586 mg, 2.2 mmol) 및 피리딘 (700 ㎕, 8.7 mmol)의 용액을 N₂ 분위기하에 0℃에서 20％ 포스겐/톨루엔 용액 (1.7 mL, 3.2 mmol)에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 및 실온에서 3 시간 동안 유지시켰다. 이것을 빙조로 냉각시키고, 수성 NH₄OH (9 mL, 65 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 이것을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 수성층을 동결 건조시켜 조 화합물 nv를 크림색 고체로서 203 mg (33％) 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 4 - 7,7-디메틸-6,7-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 (nw)의 합성. 화합물 nv를 4 N HCl/디옥산으로 처리하여, 화합물 nw를 HCL 염으로서 수득하였다.

단계 5 - 6-에틸-7,7-디메틸-6,7-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 (nx)의 합성. 실시예 267의 일반적인 절차에 의해 아세트알데히드를 사용하여 화합물 nx를 제조하였다.

단계 6 내지 8 - (S)-1-에틸-3-(4-(6-에틸-7,7-디메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (oa)의 합성. 화합물 nx로부터 출발하여 실시예 35, 단계 2 내지 5의 일반적인 절차에 의해 화합물 oa를 제조하였다.

실시예 280

(S)-1-에틸-3-(4-(7-((2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (oc)의 합성:

단계 1 - (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ob)의 합성: 실시예 225의 일반적인 절차에 의해 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 클로로아세톤으로 치환하여 화합물 ob를 제조하였다.

단계 2 - (S)-1-에틸-3-(4-(7-((2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (oc)의 합성. 캡핑된 바이알 내의 톨루엔 (5 mL) 중의 화합물 ob (500 mg, 1 mmol), 1,2-에탄디올 (500 ㎕, 9 mmol), 및 나프탈렌-2-술폰산 (70 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 오일조 내에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 조 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 크로마토그래피하여 (ISCO, 25 g 칼럼, 0 내지 5％ IPA/DCM), 목적하는 (C)를 수득하였고, 이것을 다시 RP-HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 281

1-((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (od)의 합성. 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 (1R,2S)-2-아미노시클로펜탄올로 치환하여 표제 화합물 od를 제조하였다.

실시예 282

1-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아 (oe)의 합성: 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 시클로프로필메틸아민을 피리딘-4-아민으로 치환하여 표제 화합물 (oe)를 제조하였다.

실시예 283

(S)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (of)의 합성. 실시예 30의 일반적인 절차에 의해 4-(4-모르폴리노-6-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아닐린을 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린으로 치환하고, 시클로프로필메틸아민을 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민으로 치환하여 표제 화합물 "of"를 제조하였다.

실시예 284

벤질 2,4-디클로로-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (oj)의 합성:

단계 1 - 1-벤질 4-에틸 5-옥소아제판-1,4-디카르복실레이트 (oh)의 합성: 무수 디에틸 에테르 중의 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (og) (1.0 eq) 용액에 에테르 중의 에틸 디아조아세테이트 (1.3 eq) 및 삼불화붕소 에테레이트 (2.0 eq)를 동시에 시린지 펌프 (속도: 4.0 mL/hr)에 의해 -30℃에서 N₂ 하에 첨가하였다. 첨가 후 또 다른 1 시간 동안 반응 용액을 -30℃에서 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 용액의 최종 pH가 pH 약 7이 될 때까지 유기 용액을 30％ KOH 용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘에 의해 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 oh (50％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다:

단계 2 - 벤질 2,4-디옥소-3,4,5,6,8,9-헥사히드로-1H-피리미도[4,5-d]아제핀-7(2H)-카르복실레이트 (oi)의 합성: 메탄올 (12 mL) 중의 1-벤질 4-에틸 5-옥소아제판-1,4-디카르복실레이트 (oh) (2.00 g, 6.26 mmol) 및 우레아 (0.752 g, 12.5 mmol) 용액에 메탄올 중의 4.37 M 나트륨 메톡시드 (2.87 mL)을 실온에서 적가하고, 황색 용액을 N₂ 하에서 1 시간 동안 환류 가열한 다음, 50℃에서 밤새 환류 가열하였다. 조 생성물의 실리카겔 칼럼 상에서의 정제에 의해 목적하는 생성물 oi (634 mg, 32％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:

단계 3 - 벤질 2,4-디클로로-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (oj)의 합성: 1,4-디옥산 (1.6 mL) 중의 벤질 2,4-디옥소-3,4,5,6,8,9-헥사히드로-1H-피리미도[4,5-d]아제핀-7(2H)-카르복실레이트 (oi) (265 mg, 0.840 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (76.1 mg, 0.623 mmol)의 현탁 용액에 포스포릴 클로라이드 (0.801 mL, 8.59 mmol)를 실온에서 첨가하고, 용액을 40℃에서 밤새 교반한 후, 빙수로 켄칭시켰다. pH 약 8에서 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 생성물 oj (191 mg, 65％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:

실시예 285

1-(4-(7-벤질-4-모르폴리노-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ol)의 합성:

단계 1 - 4-(7-벤질-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-4-일)모르폴린 (ok)의 합성: 실시예 1의 단계 1의 일반적인 절차에 따라 7-벤질-2,4-디클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀 (rk)을 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트로 치환하여 화합물 ok를 제조하였다. 표제 화합물 ok (59％ 수율)는 백색 분말로서 수득되었다:

단계 2 - 1-(4-(7-벤질-4-모르폴리노-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (ol)의 합성: 실시예 1의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 4-(7-벤질-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-4-일)모르폴린을 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트로 치환하여 화합물 (ol)을 제조하였다. 목적하는 생성물 ol (51％ 수율)은 백색 고체로서 수득되었다:

실시예 286

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아 (oo)의 합성:

단계 1 - (S)-벤질 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (om)의 합성: 벤질 2,4-디클로로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (oj) (143 mg, 0.406 mmol) 및 S-3-메틸모르폴린 (48.6 mg, 0.480 mmol)을 디메틸 술폭시드 (1.60 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물로부터 휘발성 물질을 제거한 후, 조 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 om (96.2 mg, 전환을 기초로 하여 74％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다:

단계 2 - (S)-벤질 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (on)의 합성: 실시예 285의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 (S)-벤질 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트를 4-(7-벤질-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-4-일)모르폴린으로 치환하여 화합물 "on"을 제조하였다:

단계 3 - (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아 (oo)의 합성. 테트라히드로푸란 (16.0 mL) 및 아세트산 (1.0 mL) 중의 (S)-벤질 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (on) (61 mg, 0.11 mmol) 용액에 탄소상 20％ 팔라듐 히드록시드 (63 mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 수소로 3회 퍼징하고, 실온에서 밤새 H₂ 1 atm 하에서 교반하였다. 여과 및 정제한 후, 목적하는 생성물 oo (29 mg, 63％ 수율)를 백색 분말로서 수득하였다:

실시예 287

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아 (op)의 합성: 실시예 2의 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아로 치환하고, 2-클로로피리미딘을 4-클로로-6-메틸피리미딘으로 치환하여 화합물 op를 제조하였다. 목적하는 생성물 op (36％ 수율)는 백색 분말로서 수득되었다:

실시예 288

1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)페닐)우레아 (os)의 합성:

단계 1 - 4-(2-클로로-7-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-일)모르폴린 (or)의 합성. 실시예 285의 단계 1의 일반적인 절차에 따라 2,4-디클로로-7-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀을 7-벤질-2,4-디클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀으로 치환하여 화합물 "or"을 제조하였다:

단계 2 - 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)페닐)우레아 (os)의 합성: 실시예 285의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 4-(2-클로로-7-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-일)모르폴린 (or)을 4-(7-벤질-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-4-일)모르폴린으로 치환하여 화합물 os를 제조하였다:

실시예 289

6-(벤질옥시)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (ow)의 합성: 나트륨 tert-부톡시드 (556 mg, 5.78 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (98 mg, 0.25 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (96 mg, 0.17 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (ou) (1.00 g, 4.57 mmol) 및 2-브로모-6-벤질옥시피리딘 (ot) (1.10 g, 4.15 mmol)을 tert-부틸 알콜 (20 mL) 중에서 혼합하고, 이것을 질소로 수 분 동안 퍼징하였다. 짙은 오렌지색 혼합물을 120℃에서 15 분 동안 마이크로파처리하고, 반응물을 10％ 시트르산 (수성)으로 켄칭시켰다. 실리카겔 칼럼 상에서 정제한 후, 목적하는 생성물 ow (1.08 g 65％ 수율)를 약간 갈색인 고체로서 수득하였다:

실시예 290

(S)-1-(2-플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ox):

단계 1 - (S)-(4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논 (lo)의 합성. 1,4-디옥산 (1.2 mL), 아세토니트릴 (1.2 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.1 mmol) 중의 (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (ja) (101 mg, 0.258 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5.0 mg, 0.041 mmol)의 황색 현탁액에 니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드 (55.1 mg, 0.309 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO₃으로 켄칭시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건고상태로 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 lo (112 mg, 94％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:

단계 2 - (S)-(2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논 (lp)의 합성. 주석 클로라이드, 이수화물 (495 mg, 2.17 mmol) 및 (S)-(4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논 (lo) (201 mg, 0.435 mmol)을 에탄올 (7.0 mL) 중에서 혼합하였다. 플라스크를 100℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 에탄올을 증발시킨 후, 황색 고체 잔류물을 클로로포름 및 NaHCO₃ (수성)으로 희석하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 분리 및 추출한 후, 유기층을 합하고, 염수로 pH 7 까지 세척하였다. 용매를 제거하여 황색 고체 lp (210 mg)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 적용하였다:

단계 3 - (S)-1-(2-플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ox). 1,4-디옥산 (0.90 mL) 중의 (S)-(2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논 (lp) (60.0 mg, 0.116 mmol) 및 트리에틸아민 (0.018 mL, 0.13 mmol)의 현탁 용액에 톨루엔 중의 1.90 M 포스겐 (0.14 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 45 분 동안 교반하였다. 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (57.6 mg, 0.578 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.72 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃ (수성)으로 켄칭시키고, CHCl₃으로 추출하였다. 조 생성물을 정제하여 목적하는 생성물 ox (22.8 mg, 37.9 ％ 수율)를 약간 황색인 분말로서 수득하였다:

실시예 291

1-에틸-3-(4-(7-(2-메틸니코티노일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (oy)의 합성: 실시예 213의 일반적인 절차에 따라 2-메틸니코틴산을 3-메틸옥세탄-3-카르복실산으로 치환하고, 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염 (bf)을 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염 (jk)으로 치환하여, 화합물 oy를 수득하였다. 목적하는 생성물 oy (74 mg, 58％ 수율)는 백색 고체로서 수득되었다:

실시예 292

1-에틸-3-(4-(7-(6-메틸니코티노일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (oz)의 합성: 실시예 291의 일반적인 절차에 따라 2-메틸니코틴산을 6-메틸니코틴산으로 치환하여 화합물 oz를 제조하였다:

실시예 294

1-(4-(7-(4-클로로벤조일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (pa)의 합성: 실시예 5에 기재된 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염을 4-클로로벤조산 클로라이드와 반응시켜 화합물 pa를 제조하였다:

실시예 295

1-(4-(7-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (pb)의 합성: 실시예 287에 기재된 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염을 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘과 반응시켜 화합물 pb를 제조하였다:

실시예 296

1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (pc)의 합성. N,N-디이소프로필에틸아민 (7.0E1 ㎕, 0.40 mmol) 및 N-메틸피롤리디논 (0.80 mL, 8.3 mmol) 중의 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아, 히드로클로라이드 염 (bf) (51 mg, 0.13 mmol) 용액에 1-브로모-2-메톡시에탄 (3.0E1 ㎕, 0.32 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 30 분 동안 마이크로파처리하였다. 정제한 후, 백색 분말 pc를 30.6 mg (52％ 수율) 수득하였다:

실시예 297

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (pd)의 합성: 실시예 213의 일반적인 절차에 따라 1-메틸시클로프로판카르복실산을 3-메틸옥세탄-3-카르복실산으로 치환하여 화합물 pd를 제조하였다:

실시예 298

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (pe)의 합성: 실시예 296의 일반적인 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염을 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염으로 치환하여, 화합물 pe를 제조하였다:

실시예 299

단계 1 - (S)-tert-부틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (pf)의 합성: 실시예 212의 단계 1의 일반적인 절차에 따라 2-(벤질옥시)-6-브로모피리딘을 4-(벤질옥시)-2-클로로피리미딘으로 치환하여 화합물 pf를 수득하였다:

단계 2 - (S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (mw)의 합성. 메틸렌 클로라이드 (3.0 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (pf) (57 mg, 0.094 mmol) 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 1.0 M 삼브롬화붕소 (0.47 mL)을 0℃에서 첨가하였고, 황색 침전물이 즉시 생성되었다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 유지시킨 다음, 실온에서 4 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 MeOH로 켄칭시킨 후, 모든 휘발성 성분을 증발시켰다. 황색 잔류물을 정제하여, 목적하는 생성물 (18.4 mg, 47％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다:

실시예 300

(S)-tert-부틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (pf)의 합성. (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (by) (54 mg, 0.15 mmol), 6-(벤질옥시)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (ow) (실시예 289에서 제조한 것, 61 mg, 0.15 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11.7 mg, 0.0101 mmol), 탄산칼륨 (26.8 mg, 0.194 mmol) 및 아세트산칼륨 (19.9 mg, 0.203 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴 (0.56 mL) 및 물 (0.23 mL)을 N₂ 하에서 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 20 분 동안 마이크로파처리하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여, 목적하는 생성물 (80 mg, 90％ 수율)을 약간 갈색인 분말로서 수득하였다. ¹H-NMR, TLC 및 LC-MS는 실시예 299에서의 그것과 동일하였다.

실시예 301

(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (ph)의 합성:

단계 1 - (S)-(2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논 (pg)의 합성: 실시예 212의 단계 1의 일반적인 절차에 따라 2-(벤질옥시)-6-브로모피리딘을 4-(벤질옥시)-2-클로로피리미딘으로 치환하고, (S)-(2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논을 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하여 화합물 pg를 수득하였다:

단계 2 - (S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (ph)의 합성: 실시예 212의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 (S)-(2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)(피리딘-3-일)메타논 (pg)을 (S)-tert-부틸 2-(4-(4-(벤질옥시)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하여 화합물 ph를 제조하였다:

실시예 302

(S)-6-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (pj)의 합성:

단계 1 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 염 (ms)의 합성. 실시예 205의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 (S)-tert-부틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (pf)를 (S)-tert-부틸 2-(4-(3-시클로부틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하여 상기 화합물을 제조하였다:

단계 2 - (S)-1-(2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온 (pi)의 합성. 실시예 208의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 (ms)를 (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 히드로클로라이드로 치환하여 화합물 pi를 제조하였다:

단계 3 - (S)-6-(4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (pj)의 합성: 실시예 299의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 (S)-1-(2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온 (pi)을 (S)-tert-부틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하여 화합물 pj를 제조하였다:

실시예 303

(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (pl)의 합성:

단계 1 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (pk)의 합성. 아세토니트릴 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.57 mmol) 중의 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 염 (ms) (51 mg, 0.094 mmol)의 용액에 트리플루오로에탄올 트리플레이트 (0.020 mL, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 30 분 동안 마이크로파처리한 후, 두 번째 분량의 트리플루오로에탄올 트리플레이트 (0.030 mL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 140℃에서 20 분 동안 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO₃, 물, 및 염수로 pH 7 까지 세척하였다. 오렌지색 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여, 목적하는 생성물 (pk) (61 mg, 110％ 수율)을 황색 분말로서 수득하였다:

단계 2 - (S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (pl)의 합성. 실시예 218의 일반적인 절차에 따라 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민을 (S)-4-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민으로 치환하여 화합물 pl을 제조하였다:

실시예 304

(S)-6-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (pn)의 합성:

단계 1 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (pm)의 합성: 실시예 296의 일반적인 절차에 따라 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 염 (ms)을 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아, 히드로클로라이드 염으로 치환하여 화합물 pm을 제조하였다:

단계 2 - (S)-6-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (pn)의 합성: 메탄올 (20.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (10.0 mL) 중의 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (pm) (91 mg, 0.16 mmol) 용액에 린들러(Lindlar) 촉매 (22 mg) 및 탄소상 20％ Pd(OH)₂ (30 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂로 퍼징하고, 반응 현탁액을 실온에서 밤새 1 atm H₂ 하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 정제하여, 목적하는 생성물 pn (37.9 mg, 50％ 수율)을 회색 분말로서 수득하였다:

실시예 305

(S)-6-(4-(7-(2-히드록시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (pq)의 합성:

단계 1 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (po)의 합성: 실시예 296의 일반적인 절차에 따라 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 염 (ms)을 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아, 히드로클로라이드 염으로 치환하고, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란을 1-브로모-2-메톡시에탄으로 치환하여 화합물 po를 제조하였다:

단계 2 - (S)-2-(2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에탄올 (pp)의 합성: 메틸렌 클로라이드 (9.0 mL) 및 메탄올 (4.0 mL) 중의 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (po) (413 mg, 0.619 mmol) 용액에 1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (4.50 mL)를 첨가하고, 황색 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 휘발성 물질을 증발시켜 황색 고체 pp를 수득하였고, 이것을 에테르로 2회 세척하였다. 조 생성물 pp를 추가의 정제없이 사용하였다:

단계 3 - (S)-6-(4-(7-(2-히드록시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (pq)의 합성: 실시예 304의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 (S)-2-(2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에탄올 (pp)를 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민으로 치환하여 화합물 pq를 제조하였다:

실시예 306

(S)-6-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (ps)의 합성:

단계 1 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (pr)의 합성: 실시예 287의 일반적인 절차에 따라 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (ms)을 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아로 치환하고, 2-클로로-4-플루오로피리미딘을 4-클로로-6-메틸피리미딘으로 치환하여 화합물 pr을 제조하였다:

단계 2 - (S)-6-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (ps)의 합성. 실시예 304의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (pr)을 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민으로 치환하여 화합물 ps를 제조하였다:

실시예 307

(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (pu)의 합성: 실시예 306에 개략된 절차에 따라 중간체 화합물 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (pt) 및 화합물 ms를 거쳐 화합물 pu를 제조하였다:

실시예 308

1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (pv)의 합성: N,N-디메틸포름아미드 (2.00 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.104 mL, 0.600 mmol) 중의 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (bf) (115 mg, 0.300 mmol) 용액에 6-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (129 mg, 0.90 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 밤새 유지시킨 후, RPHPLC 정제하였다. 목적하는 생성물 pv (6.4 mg, 4.4％ 수율)를 백색 분말로서 수득하였다:

실시예 309

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (pw)의 합성: 실시예 308의 일반적인 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아로 치환하여 상기 화합물을 제조하였다:

실시예 310

1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (px)의 합성. 실시예 289의 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로 치환하고, 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 2-브로모-6-벤질옥시피리딘으로 치환하여 상기 화합물을 제조하였다:

실시예 311

1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (pz)의 합성:

단계 1 - 1-(4-(7-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (py)의 합성. 실시예 289의 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로 치환하여 화합물 py를 제조하였다:

단계 2 - 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (pz)의 합성. 실시예 304의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 1-(4-(7-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아를 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민으로 치환하여 화합물 pz를 제조하였다:

실시예 312

1-에틸-3-(4-(4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (qd)의 합성:

단계 1 - tert-부틸 2-클로로-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qa)의 합성. 실시예 285의 단계 1의 일반적인 절차에 따라 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 7-벤질-2,4-디클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀으로 치환하고, 4-메톡시피페리딘을 모르폴린으로 치환하여 화합물 qa를 제조하였다:

단계 2 - tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qb)의 합성. 실시예 285의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 tert-부틸 2-클로로-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qa)를 4-(7-벤질-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-4-일)모르폴린으로 치환하여 화합물 qb를 제조하였다:

단계 3 - 1-에틸-3-(4-(4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (qc)의 합성. 실시예 205의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qb)를 (S)-tert-부틸 2-(4-(3-시클로부틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하여 화합물 qc를 제조하였다:

단계 4 - 1-에틸-3-(4-(4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (qd)의 합성. 실시예 287의 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (qc)를 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아로 치환하고, 2-클로로피리미딘을 4-클로로-6-메틸피리미딘으로 치환하여 상기 화합물을 제조하였다:

실시예 313

tert-부틸 2-클로로-8-메틸-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qe) 및 tert-부틸 2-클로로-8,8-디메틸-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qf)의 합성. 테트라히드로푸란 (14 mL) 중의 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (dp) (501 mg, 1.41 mmol) 용액에 펜탄 중의 1.7 M tert-부틸리튬 (1.1 mL)을 -78℃에서 첨가하였고, 오렌지색 용액이 생성되었다. 반응물을 -78℃에서 40 분 동안 유지시킨 후, 메틸 요오다이드 (0.44 mL, 7.1 mmol)를 주입하였다. 용액을 다시 40 분 동안 -78℃에서 유지시킨 후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 pH 7 까지 세척하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하였다. Tert-부틸 2-클로로-8-메틸-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qe) (452 mg, 87％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:

Tert-부틸 2-클로로-8,8-디메틸-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qf) (44 mg, 8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:

실시예 314

1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (qi)의 합성:

단계 1 - tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qg)의 합성. 실시예 285의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 tert-부틸 2-클로로-8-메틸-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qe)를 4-(7-벤질-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-4-일)모르폴린으로 치환하여 화합물 qg를 제조하였다:

단계 2 - 1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염 (qh)의 합성. 실시예 201의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qg)를 (S)-tert-부틸 2-(4-(3-시클로부틸우레이도)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하여 화합물 qh를 제조하였다:

단계 3 - 1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (qi)의 합성. 실시예 287의 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염 (qh)을 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아로 치환하고 2-클로로피리미딘을 4-클로로-6-메틸피리미딘으로 치환하여 화합물 qi를 제조하였다:

2개의 거울상이성질체는 키랄 HPLC에 의해 분리하였다.

실시예 315

qe qj

1-에틸-3-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (qj)의 합성. 실시예 314의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 2-클로로피리미딘으로 치환하여 화합물 qj를 제조하였다:

실시예 316

1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시에틸)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (qk)의 합성: 실시예 296의 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염 (qe)을 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염으로 치환하여 화합물 qk를 제조하였다. 2개의 거울상이성질체는 키랄 HPLC에 의해 분리하였다:

실시예 317

tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8,8-디메틸-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (ql)의 합성: 실시예 285의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 tert-부틸 2-클로로-8,8-디메틸-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (qf)를 4-(7-벤질-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-4-일)모르폴린으로 치환하여 상기 화합물을 제조하였다:

실시예 318

화합물 qt의 합성:

단계 1 - 에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (qn)의 합성. N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 에틸 이미다졸-2-카르복실레이트 (qm) (290 mg, 2.0 mmol) 및 에틸 4-브로모부티레이트 (0.35 mL, 2.4 mmol) 용액에 탄산칼륨 (330 mg, 2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 유지시켰다. DMF를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수에 의해 pH 7 까지 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건고상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 qn (472 mg, 93％ 수율)을 무색 점성 오일로서 수득하였다:

단계 2 - 에틸 8-히드록시-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (qo)의 합성. 테트라히드로푸란 (11 mL) 중의 수소화나트륨 (26.7 mg, 1.11 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (11 mL, 140 mmol) 중의 에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (qn) (237 mg, 0.932 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 몇 방울의 무수 에탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 HOAc 및 H₂O로 켄칭시킨 후, NaHCO₃을 pH 약 7까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이것을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜, 조 생성물 qo (120 mg, 62％ 수율)를 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다:

단계 3 - 화합물 qp의 합성: 아세트산암모늄 (781 mg, 10.1 mmol) 및 에틸 8-히드록시-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (qo) (211 mg, 1.01 mmol)를 메탄올에 용해시키고 (3.0 mL), 투명하고 약간 황색인 용액을 밤새 85℃에서 교반하였다. 메탄올 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO₃, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기상을 증발시킨 후, 조 분말 (190 mg, 8.02 mmol, 90％ 수율, LC-MS m/z = 208 (M+H))을 피리딘 (0.30 mL, 3.67 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (6.6 mL)에 용해시키고, 이어서 0℃에서 N₂ 하에 톨루엔 중의 2.25 M 포스겐 (0.61 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 및 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 중의 15.3 M 수산화암모늄 (3.6 mL)을 0℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물이 갈색 현탁액으로 변하였다. 반응 혼합물을 다시 30 분 동안 0℃에서 및 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물로부터의 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조 황색 분말 생성물 qp를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다:

단계 4 - qr의 합성. 조 황색 분말 qp (5.00 g, 6.11 mmol)를 1,4-디옥산 (2.9 mL) 및 포스포릴 클로라이드 (35 mL, 374 mmol)와 혼합하였다. 반응 용액을 150℃에서 30 분 동안 마이크로파처리하였다. 생성된 갈색 현탁 용액을 KOH-얼음 중에서 pH 8 내지 9까지 켄칭시켰다. 수성층을 CHCl₃으로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 pH 7 까지 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 증발시킨 후, 조 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 qr (812 mg, 3 단계 동안 수율 42％)을 백색 고체로서 수득하였다:

단계 5 - qs의 합성. 실시예 285의 단계 1의 일반적인 절차에 따라 qr을 7-벤질-2,4-디클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀으로 치환하여 화합물 qs를 합성하였다:

단계 6 - qt의 합성. 실시예 285의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 화합물 qs를 4-(7-벤질-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-4-일)모르폴린으로 치환하여 상기 화합물을 합성하였다:

실시예 319

화합물 qv의 합성:

단계 1 - qu의 합성. 실시예 286의 단계 1의 일반적인 절차에 따라 화합물 qr을 벤질 2,4-디클로로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트로 치환하여 화합물 qu를 제조하였다:

단계 2 - qv의 합성. 실시예 285의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 qu를 4-(7-벤질-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-4-일)모르폴린으로 치환하여 화합물 qv를 합성하였다:

실시예 320

화합물 qx의 합성:

단계 1 - qw의 합성. 실시예 300의 일반적인 절차에 따라 qu를 (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하여 화합물 qw를 제조하였다. 목적하는 생성물 qw (56％ 수율)는 약간 황색인 분말로서 수득되었다:

단계 2 - qx의 합성. 실시예 304의 일반적인 절차에 따라 qw를 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-(2-메톡시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민으로 치환하여 화합물 qx를 제조하였다. 목적하는 생성물 qx (66％ 수율)는 회색 분말로서 수득되었다:

실시예 321

화합물 rc 및 rd의 합성:

단계 1 - 디에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-피라졸-3,5-디카르복실레이트 (qz)의 합성: 실시예 318의 단계 1의 일반적인 절차에 따라 디에틸 1H-피라졸-3,5-디카르복실레이트 (qy)를 에틸 이미다졸-2-카르복실레이트로 치환하여 화합물 qz를 제조하였다:

단계 2 - 디에틸 4-히드록시-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2,5-디카르복실레이트 (ra)의 합성: 실시예 318의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 디에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-피라졸-3,5-디카르복실레이트 (qz)를 에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트로 치환하여 표제 화합물 ra를 제조하였다:

단계 3 - rb의 합성: 실시예 318의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 디에틸 4-히드록시-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2,5-디카르복실레이트 (ra)를 에틸 8-히드록시-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트로 치환하여 표제 화합물 rb를 제조하였다:

단계 4 - rc 및 rd의 합성. 실시예 318의 단계 4의 일반적인 절차에 따라 화합물 rb를 화합물 qp로 치환하여 화합물 rc 및 rd를 제조하였다:

실시예 322

화합물 rf의 합성:

단계 1 - re의 합성: 실시예 286의 단계 1의 일반적인 절차에 따라 화합물 rc를 벤질 2,4-디클로로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트로 치환하여 화합물 re를 제조하였다:

단계 2 - rf의 합성: 실시예 285의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 화합물 re를 4-(7-벤질-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-4-일)모르폴린으로 치환하여 화합물 rf를 합성하였다:

실시예 323

화합물 rh의 합성:

단계 1 - rg의 합성: 실시예 320의 단계 1의 일반적인 절차에 따라 화합물 re를 화합물 qu로 치환하여 화합물 rg를 제조하였다:

단계 2 - rh의 합성: 실시예 320의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 화합물 rg를 화합물 qw로 치환하여 화합물 rh를 제조하였다:

실시예 324

단계 1 - ri의 합성: 실시예 286의 단계 1의 일반적인 절차에 따라 화합물 rd를 벤질 2,4-디클로로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트로 치환하여 화합물 ri를 제조하였다:

단계 2 - rj의 합성. 실시예 285의 단계 2의 일반적인 절차에 따라 화합물 ri를 4-(7-벤질-2-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-4-일)모르폴린으로 치환하여 화합물 rj를 합성하였다:

실시예 325

7-벤질-2,4-디클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀 (rk)의 합성: 실시예 284에 기재된 일반적인 절차에 따라 출발 물질로서 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (og) 대신 1-벤질피페리딘-4-온을 사용하여 화합물 rk를 제조하였다:

실시예 326

2,4-디클로로-7-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀 (oq)의 합성. 실시예 284에 기재된 일반적인 절차에 따라 출발 물질로서 에틸 1-벤질-5-옥소아제판-4-카르복실레이트 대신 1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-온을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다:

실시예 327

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아 (rm)의 합성: 실시예 287의 일반적인 절차에 따라 4-클로로-2-메틸피리미딘을 4-클로로-6-메틸피리미딘으로 치환하여 화합물 rm을 제조하였다:

실시예 328

oo rn

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(메틸술포닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아 (rn)의 합성: 클로로포름 (1.0 mL) 및 1,4-디옥산 (3.0 mL, 38 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아 (oo) (99.9 mg, 0.243 mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.127 mL, 0.730 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.0226 mL, 0.292 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1 분 후, 맑은 용액이 관찰되었고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 첨가하여 켄칭시키고, 휘발성 물질을 제거하였다. 조 잔류물을 정제하여, 목적하는 생성물 rn (43.6 mg, 37％ 수율)을 백색 분말로서 수득하였다:

실시예 329

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)페닐)우레아 (rp)의 합성: 실시예 288의 일반적인 절차에 따라 화합물 oq를 사용하고 (S)-3-메틸모르폴린을 모르폴린으로 치환하여 화합물 rp를 제조하였다:

실시예 330

1-(4-(4-(1,4-옥사제판-4-일)-7-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (rp)의 합성. 실시예 288의 일반적인 절차에 따라 화합물 oq를 사용하고 1,4-옥사제판을 모르폴린으로 치환하여 상기 화합물을 제조하였다:

실시예 331

(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (rq)의 합성: 실시예 290의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 2,2-디플루오로에틸아민을 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드로 치환하여 화합물 rq를 제조하였다:

실시예 332

(S)-1-(2-시아노에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (rr)의 합성: 실시예 290의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 β-시아노에틸아민을 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드로 치환하여 화합물 rr을 제조하였다:

실시예 333

(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (rs)의 합성: 실시예 290의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 아미노시클로부탄을 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드로 치환하여 화합물 rs를 제조하였다:

실시예 334

1-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-니코티노일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (rt)의 합성: 실시예 290의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 (1S,2S)-트랜스-2-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드를 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드로 치환하여 화합물 rt를 제조하였다:

실시예 335

1-에틸-3-(4-(7-(4-플루오로벤조일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ru)의 합성: 실시예 5에 기재된 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염을 4-플루오로벤조산 클로라이드와 반응시켜 화합물 ru를 제조하였다:

실시예 336

(S)-1-(4-(7-(1-시아노시클로프로판카르보닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (rv)의 합성: 실시예 213의 일반적인 절차에 따라 1-시아노-1-시클로프로판카르복실산을 3-메틸옥세탄-3-카르복실산으로 치환하여 화합물 rv를 제조하였다:

실시예 337

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (rw)의 합성: 실시예 213의 일반적인 절차에 따라 히드록시피발산을 3-메틸옥세탄-3-카르복실산으로 치환하여 화합물 rw를 제조하였다:

실시예 338

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-메톡시프로필)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (rx)의 합성: 실시예 296의 일반적인 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염을 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염으로 치환하고, 1-브로모-3-메톡시프로판을 1-브로모-2-메톡시에탄으로 치환하여 화합물 rx를 제조하였다:

실시예 339

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(2-히드록시에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ry)의 합성: 아세토니트릴 (1.3 mL), N-메틸피롤리디논 (0.44 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.40 mL, 2.3 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (301 mg, 0.759 mmol)의 현탁액에 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (0.82 mL, 3.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 유지시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다 (목적하는 피크 m/z = 555 (M+H)). 황색 용액을 가능한 한 많이 건고상태로 증발시킨 후, 메틸렌 클로라이드 (6.0 mL) 및 메탄올 (3.0 mL) 중에서 희석하였다. 이어서, 1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (5.7 mL)를 첨가하고, 황색 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제하여, 최종 생성물 ry (174.4 mg, 2 단계 이후의 수율 52％)를 회백색 분말로서 수득하였다:

실시예 340

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-히드록시프로필)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (rz)의 합성: 일반적으로 실시예 339에 기재된 바와 같이 (2-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란을 사용하여 화합물 rz를 제조하였다:

실시예 341

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (sa)의 합성. 실시예 308의 일반적인 절차에 따라 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아로 치환하고, 4-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 1-메틸피리딘-2(1H)-온으로 치환하여 상기 화합물을 제조하였다:

실시예 342

1-에틸-3-(4-(7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (sb)의 합성: 실시예 287의 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아를 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아로 치환하고, 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 4-클로로-6-메틸피리미딘으로 치환하여 상기 화합물을 제조하였다:

실시예 343

1-에틸-3-(4-(8-메틸-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (sc)의 합성: 실시예 314의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 4-클로로-2-메틸피리미딘을 2-클로로피리미딘으로 치환하여 화합물 sc를 제조하였다:

실시예 344

1-에틸-3-(4-(8-메틸-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (sd)의 합성: 실시예 314의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 4-클로로-6-메틸피리미딘을 2-클로로피리미딘으로 치환하여 화합물 sd를 제조하였다:

실시예 345

1-(4-(7-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (se)의 합성: 실시예 314의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 4-클로로-2,6-디메틸피리미딘을 2-클로로피리미딘으로 치환하여 화합물 se를 제조하였다:

실시예 346

1-에틸-3-(4-(7-(2-메톡시피리미딘-4-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (sf)의 합성: 실시예 314의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 4-클로로-2-메톡시피리미딘을 2-클로로피리미딘으로 치환하여 화합물 sf를 제조하였다:

실시예 347

1-(4-(7-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (sg)의 합성: 실시예 314의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 4-클로로-2,6-디메톡시피리미딘을 2-클로로피리미딘으로 치환하여 화합물 sg를 제조하였다:

실시예 348

1-(4-(7-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (sh)의 합성: 실시예 314의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘을 2-클로로피리미딘으로 치환하여 화합물 sh를 제조하였다:

실시예 349

1-(4-(7-(4-클로로-6-메틸피리미딘-2-일)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (si)의 합성: 실시예 314의 단계 3의 일반적인 절차에 따라 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘을 2-클로로피리미딘으로 치환하여 화합물 si를 제조하였다:

실시예 350

1-(4-(7-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (sj)의 합성: 실시예 296의 일반적인 절차에 따라 1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염을 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염으로 치환하고, 2-(브로모메틸)-1,3-디옥솔란을 1-브로모-2-메톡시에탄으로 치환하여 화합물 sj를 제조하였다. 이 반응을 위해, 촉매량의 요오드화나트륨을 또한 첨가하였다:

실시예 351

1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (sk)의 합성: 3-옥세타논 (0.38 mL, 5.2 mmol) 및 1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 염 (451 mg, 1.04 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (6.2 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.73 mL, 4.2 mmol) 중에서 혼합하였다. 반응물을 70℃에서 1 시간 및 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.71 g, 3.3 mmol)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 및 물로 켄칭시키고, CHCl₃으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고 (최종 pH 약 9), 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물 sk (269 mg, 57％ 수율)를 백색 분말로서 수득하였다:

실시예 352

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(4-히드록시부틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아 (sl)의 합성: (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-d]아제핀-2-일)페닐)우레아 (실시예 286의 단계 3)를 합성하는 동안, 장기간 보관하는 동안의 THF의 산화로 인한 부가 생성물로서 표제 화합물 sl (백색 분말)을 수득하였다:

실시예 353

(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아 (so)의 합성:

단계 1 - (S)tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6 디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (by)의 합성: 실시예 1의 단계 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 사용하고, 모르폴린 대신 (S)-3-메틸 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 by를 제조하였다. (S)tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6 디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트는 플래쉬 크로마토그래피 이후에 86％ 수율로 단리되었다.

단계 2 - (S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (iz)의 합성: 단계 2에서 (4-에틸우레이도)페닐보론산 피나콜 에스테르 대신 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 iz를 제조하였다. 화합물 iz는 플래쉬 크로마토그래피 (20 내지 50％ EA/헵탄 구배 용리)에 의한 정제 이후에 86％ 수율로 단리되었다.

단계 3 - (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (ja)의 합성: TFA 탈보호를 0℃에서 행하고 실온으로 가온하는 것으로 변형하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 화합물 ja를 제조하였다. 후처리는 실시예 1에 기재된 것과 달리 다음과 같이 변형하였다 - 회전증발기로 휘발성 물질을 제거한 후, 생성된 오일을 Et₂O로 세척하였고, 옅은 황색 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시키고, 500 mL 삼각 플라스크로 옮기고, 약 200 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. EtOAc 용액을 약 100 mL의 포화된 NaHCO₃으로 처리하고, 2상 용액을 30 분 동안 강하게 교반한 다음, 분리 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 포화된 NaHCO₃ 층을 추가의 EtOAc로 2회 추출하였다. EtOAC 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기로 건고상태로 농축시켜, 황색/오렌지색 포말체 (ja)를 수득하였다. 97％ 수율

단계 4 - (S)-3-메틸-4-(7-(6-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (sm)의 합성: (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량)을 DMF (5.0 mL) 중에서 4-클로로-6-메틸피리미딘 (1.2 당량), 탄산나트륨 (3.24 당량)과 혼합하고, 8 시간 동안 80℃로 가열하는 것을 제외하고, 일반적으로 실시예 2에서와 같이 화합물 sm을 제조하였다. 실온으로 냉각되면, 형성된 고체 질량을 H₂O로 세척하고, 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켰다. 고체를 125 mL 삼각 플라스크로 옮기고, 에틸 아세테이트 (약 75 mL)에 용해시키고, 125 mL 분리 깔대기로 옮기고, 물로 1×, 염수로 1× 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜, 연한 황색 분말을 수득하였고, 이것을 추가로 진공하에 건조시켰다. 조 물질 sm을 다음 반응에서 사용하였다.

단계 5 - (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일) 아닐린 (sn)의 합성: 에탄올 (0.35 mL)/물 (0.79 mL) 중에 (S)-3-메틸-4-(7-(6-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (130 mg, 0.29 mmol)을 현탁시키고, 염화암모늄 (62 mg, 4.0 당량) 및 철 분말 (-325 메쉬, 81 mg, 5.0 당량)로 처리하여 화합물 sn을 제조하였다. 14/20 둥근 바닥 플라스크에 교반 장치 및 환류 응축기를 장착하고, 예열된 80℃의 오일조 내에 두었다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 교반하였다. 분취량이 제거되면 흑색 슬러리를 80℃에서 1 시간 및 15 분 동안 강하게 교반하고, LCMS로 분석하였고, 이는 출발 물질이 생성물 sn으로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 디클로로메탄 및 소량의 메탄올로 희석하고, 약 5 분 동안 초음파처리하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 디클로로메탄 및 소량의 메탄올로 세정하였다. 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 분리 깔대기로 옮기고, 층을 분리하였다. 수성층을 추가로 (2×) 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 회전증발기로 제거하고, 조 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 고 진공하에 두어 고체를 형성시켰고, 이것을 추가로 고 진공하에 건조시켰다. 120 mg의 조 생성물 sn (100％)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 6 - (S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아 (so)의 합성: 아닐린 중간체 (59 mg, 0.14 mmol)를 무수 1,2 디클로로에탄 (3.0 mL, 0.05 M)에 용해시키고, 트리에틸아민 (69 ㎕, 3.5 당량)으로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 트리포스겐 (42 mg, 1.0 당량)을 한번에 첨가하여 화합물 so를 제조하였다. 트리포스겐을 첨가하자 반응 혼합물이 오렌지색에서 진한 적색으로 변하였다. 0℃에서 5 분 후에, 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 예열된 오일조 내에 70℃에서 두고, 70℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 3-옥세탄아민 HCL (93 mg, 4.7 당량)을 20 mL 섬광 바이알에 넣고, DMF (0.5 mL), DIPEA (0.2 mL)로 처리하고 약 5 분 동안 초음파처리하여 그의 유리 염기로 전환시켰다. DMF/DIPEA/옥세탄 용액을 파스퇴르 피펫으로 덜어 적색 반응 혼합물에 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. LCMS는 옥세탄 우레아가 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 약 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 125 mL 분리 깔대기로 옮기고, 물로 세척하였다 (에멀젼이 형성됨). 층을 천천히 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다 (2×15 mL). 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 염수로 1× 세척하고, 30 mL 30F 프릿 필터 깔대기를 통해 여과하여 적색의 불용성 고체를 일부 제거하고, 건고상태로 농축시켰다. RP HPLC에 의해 정제하여 5.4 mg의 화합물 so (100％ 순도, 254 nM에서 자외선 흡수)를 수득하였다.

실시예 354

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (sp)의 합성: 실시예 1에서 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 메탄술포닐 클로라이드로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 sp를 제조하였다:

실시예 355

(S)-1-에틸-3-(4-(6-(에틸술포닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (sq)의 합성: 실시예 1에서 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 에탄술포닐 클로라이드로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 sq를 제조하였다:

실시예 356

(S)-1-(4-(6-(시클로프로필술포닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (sr)의 합성: 실시예 1에서 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 시클로프로판술포닐 클로라이드로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 sr을 제조하였다:

실시예 357

(R)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (st)의 합성: 실시예 1에서 모르폴린을 (R)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 메탄술포닐 클로라이드로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 st를 제조하였다:

실시예 358

(S)-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (su)의 합성: 실시예 1에서 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 메탄술포닐 클로라이드로 치환하여, 실시예 1, 2, 실시예 27의 단계 1 및 2, 및 실시예 212의 단계 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 su를 제조하였다:

실시예 359

(S)-2-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (sv)의 합성: 실시예 1에서 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 메탄술포닐 클로라이드로 치환하여, 실시예 1, 2, 실시예 27의 단계 1 및 2, 및 실시예 212의 단계 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 sv를 제조하였다:

실시예 360

1-(4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (sw)의 합성: 실시예 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하고, 모르폴린을 (1S,4S)-2-옥사-5-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 sw를 제조하였다:

실시예 361

1-(4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (sx)의 합성: 실시예 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하고, 모르폴린을 (1S,4S)-2-옥사-5-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 4-클로로-6-메틸피리미딘으로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 sx를 제조하였다:

실시예 362

1-(4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (sy)의 합성: 실시예 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하고, 모르폴린을 (1S,4S)-2-옥사-5-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 2-클로로-5-플루오로피리미딘으로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 sy를 제조하였다:

실시예 363

1-(4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (sz)의 합성: 실시예 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하고, 모르폴린을 (1S,4S)-2-옥사-5-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 4-클로로-2-메틸피리미딘으로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 sz를 제조하였다:

실시예 364

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ta)의 합성: 실시예 1에서 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 4-클로로-2-메틸피리미딘으로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 ta를 제조하였다:

실시예 365

(S)-1-에틸-3-(4-(6-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (tb)의 합성: 실시예 1에서 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 2-클로로-5-플루오로피리미딘으로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 tb를 제조하였다:

실시예 366

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (tc)의 합성: 실시예 1에서 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 4-클로로-6-메틸피리미딘으로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 tc를 제조하였다:

실시예 367

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(트리플루오로메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (td)의 합성: 실시예 1에서 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 td를 제조하였다:

실시예 368

(S)-1-에틸-3-(4-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (te)의 합성: 실시예 1에서 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 259의 단계 1에서 (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린으로 치환하고, 실시예 27의 단계 2에서 프로필 이소시아네이트를 에틸 이소시아네이트로 치환하여, 실시예 1, 실시예 259의 단계 1 내지 5, 및 실시예 27의 단계 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다:

실시예 369

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(트리플루오로메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (tf)의 합성: 실시예 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하고, 모르폴린을 (S)-3-메틸모르폴린으로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드로 치환하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 표제 화합물 tf를 제조하였다:

실시예 370

단계 1 - 화합물 tg-패스트 및 tg-슬로우의 합성: 화합물 tg-패스트 및 tg-슬로우를 다음과 같이 제조하였다: 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 (44), 14254-14255]에 기재되어 있는 변형된 절차 및 실시예 208에 기재되어 있는 절차에 의해, 알릴 3-(N-(4-메톡시벤질)-4-니트로벤즈아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트 및 (S)-3-메틸모르폴린-4-카르보니트릴을 사용하여 조질의 N-알릴옥시카르보닐 에틸 우레아 생성물 중간체 (나타내지 않음) (400 mg, 0.90 mmol)를 수득하였고, 이것을 THF (4.0 mL)에 용해시키고, Pd(PPh₃)₄ (100 mg, 0.09 mmol) 및 모르폴린 (4.0 mL, 40 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 15 분 동안 0℃에서 교반한 후, 산성이 될 때까지 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 수성 5％ HCl 용액으로 희석하였다. 분리 후, 수성상을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 염기성화하고, CHCl₃으로 추출하였다 (4×). 이어서, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제 및 분리하여, 순수한 목적하는 생성물 tg-패스트 및 tg-슬로우를 수득하였고, 이것의 절대 입체화학구조는 아직 부여되지 않았다: (tg-패스트, 더 빨리 용리되는 이성질체):

단계 2 - 화합물 th-패스트 및 th-슬로우의 합성: CH₃CN (7.96 mL)에 용해된 2급 아민 tg-패스트 및 tg-슬로우의 부분입체이성질체 혼합물에 나트륨 시아노보로히드라이드 (151 mg, 2.41 mmol)를 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 수성 포름알데히드 (0.30 mL, 4.0 mmol, 37％ w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 강하게 교반하고, 빙초산 (0.40 mL)으로 켄칭시키고, 농축시키고, 1 N NaOH로 세척하고, EtOAc로 추출하였다 (3×). 이어서, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제 및 분리하여, 순수한 목적하는 생성물 (af + ag)을 수득하였고, 이것의 절대 입체화학구조는 아직 부여되지 않았다: (th-패스트, 더 빨리 용리되는 이성질체):

실시예 371

화합물 ti-패스트 및 ti-슬로우의 합성: 실시예 370에 기재된 절차에 의해 단계 2에서 포름알데히드를 아세트알데히드로 치환하여 화합물 ti-패스트 및 ti-슬로우를 제조하였다:

실시예 372

화합물 tj-패스트 및 tj-슬로우의 합성: 실시예 370에 기재된 절차에 의해 단계 2에서 포름알데히드를 옥세탄-3-온으로 치환하여 화합물 tj-패스트 및 tj-슬로우를 제조하였다:

실시예 373

화합물 tk-패스트 및 tk-슬로우의 합성: 실시예 370의 단계 1에 기재된 절차에 의해, 및 실시예 2에 기재된 바와 같이 클로로피리미딘을 시클로프로판술포닐 클로라이드로 치환하여 화합물 tk-패스트 및 tk-슬로우를 제조하였다:

실시예 374

화합물 tl-패스트 및 tl-슬로우의 합성: 실시예 370에 기재된 절차에 의해, 및 실시예 2에 기재된 바와 같이 클로로피리미딘을 메탄술포닐 클로라이드로 치환하여 화합물 tl-패스트 및 tl-슬로우를 제조하였다:

실시예 375

화합물 tm의 합성: 실시예 370에 기재된 절차에 의해, 및 실시예 2에 기재된 바와 같이 실시예 2에서 클로로피리미딘을 2-요오도프로판으로 치환하여 화합물 tm을 제조하였다. 최종 생성물을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로 단리하였다:

실시예 376

화합물 tn의 합성: 실시예 370 및 실시예 2에 기재된 절차에 의해 화합물 tn을 제조하였다. 최종 생성물을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로 단리하였다:

실시예 377

1-(4-(4-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (tp)의 합성: 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 실시예 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하고, 모르폴린을 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드로 치환하고, 실시예 370의 단계 2에서 포름알데히드를 옥세탄-3-온으로 치환하여 표제 화합물 (tp)를 제조하였다:

실시예 378

1-(4-(4-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (tq)의 합성: 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 실시예 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하고, 모르폴린을 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 4-클로로-6-메틸피리미딘으로 치환하여, 화합물 tq를 제조하였다:

실시예 379

1-(4-(4-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (tr)의 합성: 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 실시예 1에서 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트로 치환하고, 모르폴린을 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드로 치환하고, 실시예 2에서 클로로피리미딘을 2-요오도프로판으로 치환하여, 표제 화합물 tr을 제조하였다:

실시예 380

1-에틸-3-(4-(5-모르폴리노-2-(옥사졸-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)페닐)우레아 (ts)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.460 mL, 0.00594 mol) 중의 옥사졸-4-카르복실산 (0.0106 g, 0.0000937 mol)에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.0125 g, 0.0000925 mol)에 이어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0184 g, 0.0000960 mol)를 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0286 mL, 0.000164 mol) 및 다음으로 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0242 g, 0.0000633 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 381

1-에틸-3-(4-(2-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-5-모르폴리노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)페닐)우레아 (tu): 2-히드록시이소부티르산 (0.0388 g, 0.000373 mol), 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.100 g, 0.000261 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.0513 g, 0.000380 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.80 mL, 0.0232 mol)를 합하고, 5 분 동안 교반한 다음, 혼합물에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0727 g, 0.000379 mol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1140 mL, 0.0006545 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 382

(R)-1-에틸-3-(4-(2-(2-히드록시-2-페닐아세틸)-5-모르폴리노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)페닐)우레아 (tv): (R)-2-히드록시-2-페닐아세트산 (0.0137 g, 0.0000900 mol), 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0251 g, 0.0000656 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.0133 g, 0.0000984 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.46 mL, 0.0059 mol)를 합하고, 5 분 동안 교반하고, 이 반응 혼합물에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0177 g, 0.0000923 mol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0286 mL, 0.000164 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 383

(S)-1-에틸-3-(4-(2-(2-히드록시-2-페닐아세틸)-5-모르폴리노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)페닐)우레아 (tv²): (S)-2-히드록시-2-페닐아세트산 (0.0143 g, 0.0000940 mol), 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0252 g, 0.0000659 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.0127 g, 0.0000940 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.46 mL, 0.0059 mol)를 합하고, 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0175 g, 0.0000915 mol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0286 mL, 0.000164 mol)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 384

1-에틸-3-(4-(5-모르폴리노-2-(티아졸-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)페닐)우레아 (tw)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.80 mL, 0.0232 mol) 중의 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.101 g, 0.000264 mol)에 무수 피리딘 (0.111 mL, 0.00137 mol)에 이어 1,3-티아졸-2-카르보닐 클로라이드 (0.0818 g, 0.000554 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 교반하였다. 샘플을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 385

N-(4-(5-모르폴리노-2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (tx)의 합성:

단계 1 - 1-(2-아미노페닐)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)티오우레아의 합성: 클로로포름 (0.940 mL, 0.0117 mol) 중의 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.099 g, 0.00025 mol)에 동 부피의 포화 NaHCO₃을 첨가하고, 클로로포름 (0.240 mL, 0.00300 mol) 중의 카르보노티오산 디클로라이드 (0.030 mL, 0.00039 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 층을 분리시켰다. 클로로포름 층을 포화 NaCl로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 혼합물에 무수 메틸렌 클로라이드 (5.00 mL, 0.0780 mol)에 이어 1,2-벤젠디아민 (0.0275 g, 0.000254 mol)을 첨가하였다. 샘플을 30 분 동안 교반하였지만 생성물은 형성되지 않았다. 반응 혼합물에 무수 메탄올 (5.00 mL, 0.123 mol)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하여, 생성물이 형성되었다 (LC-MS 질량 피크에 의해 증명됨). 조 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

단계 2 - 화합물 tw의 합성: 1-(2-아미노페닐)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)티오우레아 (0.053 g, 0.000098 mol), 황색 수은(II) 옥시드 (0.0450 g, 0.000208 mol), 옥타황 (0.0061 g, 0.000024 mol), 및 에탄올 (2.00 mL, 0.0342 mol)을 합한 다음, 78℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 수은(II) 옥시드 (0.0658 g, 0.000304 mol), 옥타황 (0.0111 g, 0.0000433 mol) 및 에탄올 (2.00 mL, 0.0342 mol)을 다시 샘플에 1회 첨가하고, 78℃에서 1 시간 동안 가열하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 목적하는 생성물을 수득하였고, 이것을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 386

N-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민 (ty); 및 1-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민 (tz)의 합성:

단계 1 - 1-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)티오우레아의 합성: 클로로포름 (0.940 mL, 0.0117 mol) 중의 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0968 g, 0.000248 mol)에 동 부피의 포화 NaHCO₃ 및 클로로포름 (0.240 mL, 0.00300 mol) 중의 카르보노티오산 디클로라이드 (0.030 mL, 0.00039 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 교반한 다음, 층을 분리시켰다. 클로로포름 층을 포화 NaCl로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물에 무수 메탄올 (3.00 mL, 0.0740 mol)에 이어 메탄올 중의 7.0 M 암모니아 (0.110 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 교반한 후, 무수 메틸렌 클로라이드 (3.00 mL, 0.0468 mol) 및 메탄올 중의 7.0 M 암모니아 (0.110 mL)를 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날 오전에 메탄올 중의 7.0 M 암모니아 (0.110 mL) 및 무수 메틸렌 클로라이드 (3.00 mL, 0.0468 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 샘플을 진공 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다.

단계 2 - 메틸 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐카르밤이미도티오에이트의 합성: 무수 메탄올 (2.00 mL, 0.0494 mol) 중의 1-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)티오우레아 (0.0696 g, 0.000155 mol)를 메틸 요오다이드 (0.01110 mL, 0.0001783 mol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세톤 (2.00 g, 0.0344 mol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 요오다이드 (0.01110 mL, 0.0001783 mol)를 더 첨가하고, 반응 용액을 40℃에서 가열하고, 2 일 동안 교반한 후, 추가의 메틸 요오다이드 (0.330 mL, 0.00530 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 40℃에서 1 시간 더 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH).

단계 3 - 화합물 ty 및 tz의 합성:

1-프로판올 (5.00 mL, 0.0669 mol) 중의 메틸 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐카르밤이미도티오에이트 (0.070 g, 0.00015 mol)를 에탄아민, 2,2-디에톡시- (0.0664 mL, 0.000454 mol)에 첨가하고, 97℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이때, 추가량의 에탄아민, 2,2-디에톡시- (0.0222 mL, 0.000152 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 1 시간 동안 97℃에서 교반하였다. 이 시간 이후에, 추가량의 에탄아민, 2,2-디에톡시- (0.0222 mL, 0.000152 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 97℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공하에서 밤새 건조시켰다. 조 생성물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 물 중의 10.0 M 염화수소 (2.00 mL)를 첨가하고, 천천히 실온으로 가온하고, 6 시간 동안 교반한 다음, 얼음에 붓고, 얼음 용액에 포화 NaHCO₃을 pH 대략 9 까지 첨가하였다. 수용액을 디클로로메탄 중의 10％ MeOH으로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이것을 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 1-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민 (tz)

및 N-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민 (ty)

실시예 387

3-메틸-6-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (ua)의 합성: 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0183 g, 0.0000470 mol), 6-클로로-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (0.0080 g, 0.000050 mol), N,N-디에틸아닐린 (0.0163 mL, 0.000103 mol) 및 아세트산 (0.0040 mL, 0.000070 mol)을 합하고, 반응 혼합물을 190℃에서 30 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 388

1,3-디메틸-6-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (ub)의 합성: 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0587 g, 0.000151 mol), 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (0.0287 g, 0.000164 mol), N,N-디에틸아닐린 (0.0480 mL, 0.000301 mol) 및 아세트산 (0.01200 mL, 0.0002110 mol)을 합하고, 반응 혼합물을 190℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 389

6-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (uc)의 합성: 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0626 g, 0.000161 mol), 6-클로로우라실 (0.0243 g, 0.000166 mol), N,N-디에틸아닐린 (0.0512 mL, 0.000322 mol) 및 아세트산 (0.01280 mL, 0.0002251 mol)을 합하고, 반응 용액을 190℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 용액을 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH). 합한 분획을 농축시키고, 생성된 물질을 DMF 중에서 슬러리화하고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 390

5-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)인돌린-2-온 (ud)의 합성:

단계 1 - Tert-부틸 4-모르폴리노-2-(2-옥소인돌린-5-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (0.133 g, 0.000513 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0380 g, 0.0000329 mol), 탄산나트륨 (0.073 g, 0.00069 mol) 및 아세트산칼륨 (0.094 g, 0.00096 mol)을 합하고, 반응 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 용액에 무수 아세토니트릴 (2.00 mL, 0.0383 mol) 중의 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.150 g, 0.000423 mol)에 이어 탈산소화된 물 (1.20 mL, 0.0666 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 바이오타지 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 300 와트로 마이크로파처리한 다음, 오일조 내에서 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 용액을 H₂O로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH). 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2 - 5-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)인돌린-2-온의 합성: Tert-부틸 4-모르폴리노-2-(2-옥소인돌린-5-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.142 g, 0.000314 mol) 및 1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (2.3 mL)를 합하고, 2 시간 동안 진탕한 다음, 농축시키고, 진공하에 밤새 건조시켰다. 조 물질을 포화 NaHCO₃으로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 6회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3 - 화합물 ud의 합성: 5-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)인돌린-2-온 (0.083 g, 0.24 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.0406 g, 0.354 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (4.00 mL, 51.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.164 mL, 0.945 mmol)을 합하고, 반응 혼합물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 300 와트로 마이크로파처리하고, 진공 여과하였다.

실시예 391

6-(7-벤질-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)퀴나졸린-2-아민 (ue)의 합성:

단계 1 - 디-tert-부틸 (6-브로모퀴나졸린-2-이미노)디카르복실레이트의 합성:

6-브로모퀴나졸린-2-아민 (0.492 g, 0.00220 mol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.4513 g, 0.011232 mol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.0151 g, 0.000124 mol)을 합하고, 생성된 혼합물이 균질해질 때까지 열선총을 사용하여 가열하였다. 샘플을 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (80 g, 헥산 중의 0 내지 20％ EtOAc), 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2 - 디-tert-부틸 (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-2-이미노)디카르복실레이트의 합성: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.0100 g, 0.0000109 mol) 및 (2-비페닐)디시클로헥실포스핀 (0.0120 g, 0.0000342 mol)을 합하고, 반응 용액을 질소로 3회 퍼징하고, 여기에 무수 1,4-디옥산 (1.40 mL, 0.0179 mol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 단계 1로부터의 브로마이드 중간체 (0.218 g, 0.000514 mol), 비스피나콜 에스테르 보로네이트 (0.1580 g, 0.0006222 mol) 및 아세트산칼륨 (0.0880 g, 0.000897 mol)을 다른 플라스크에서 합하고, 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 이 반응 혼합물에 1,4-디옥산 (1.40 mL, 0.0179 mol)을 첨가하였다. 이어서, 팔라듐 혼합물을 시린지를 통해 브로마이드 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하여 (12 g, 헥산 중의 0 내지 20％ EtOAc), 목적하는 생성물을 수득하였다.

단계 3 - 화합물 ue의 합성: 단계 2로부터의 보로네이트 에스테르 (0.0440 g, 0.0000933 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0288 g, 0.0000249 mol), 탄산나트륨 (0.0125 g, 0.000118 mol) 및 아세트산칼륨 (0.0199 g, 0.000203 mol)을 합하고, 생성된 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물에 무수 아세토니트릴 (0.370 mL, 0.00708 mol) 중의 4-(7-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (0.0275 g, 0.0000797 mol)에 이어 탈산소화된 물 (0.210 mL, 0.0116 mol)을 첨가하고, 생성된 용액을 바이오타지 마이크로파 상에서 150℃에서 15 분 동안 300 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 용액을 H₂O로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH). 샘플을 DMF 중에서 슬러리화하고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 392

6-(4-(6-벤질-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (uf)의 합성: 4-(6-벤질-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0379 g, 0.0000944 mol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.0038 g, 0.000017 mol), 탄산세슘 (0.0697 g, 0.000214 mol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.0208 g, 0.0000359 mol) 및 6-클로로-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (0.0239 g, 0.000149 mol)을 합하고, 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 후, 무수 1,4-디옥산 (0.700 mL, 0.00897 mol)을 첨가하였다. 반응 용액을 CEM 마이크로파 상에서 160℃에서 40 분 동안 300 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 393

5-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (ug)의 합성:

단계 1 - Tert-부틸 4-모르폴리노-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (0.270 g, 0.00104 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0716 g, 0.0000620 mol), 탄산나트륨 (0.140 g, 0.00132 mol) 및 아세트산칼륨 (0.155 g, 0.00158 mol)을 합하고, 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 후, 무수 아세토니트릴 (6.50 mL, 0.124 mol) 및 탈산소화된 물 (3.60 mL, 0.200 mol) 중의 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.300 g, 0.000845 mol)를 첨가하였다. 반응물을 바이오타지 마이크로파 상에서 120℃에서 15 분 동안 300 와트로 마이크로파처리한 다음, 오일조 내에서 90℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 H₂O 및 디클로로메탄으로 희석하였고, 그 동안 고체가 형성되었다. 샘플을 부흐너(Buchner) 깔대기를 통해 여과하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 고체를 유기 추출물과 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH). 생성된 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2 - 5-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 합성: Tert-부틸 4-모르폴리노-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.382 g, 0.000844 mol) 및 1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (6.50 mL)를 합하고, 2 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 및 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 희석하고, 수성층을 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 6회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3 - 화합물 ug의 합성: 5-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (0.297 g, 0.843 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.145 g, 1.27 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL, 129 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.588 mL, 3.38 mmol)을 합하였다. 반응 용액을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 300 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 용액을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다.

실시예 394

N-에틸-5-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (uh)의 합성:

단계 1 - 4-(2-(2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린의 합성: 5-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (0.225 g, 0.000523 mol) 및 포스포릴 클로라이드 (2.30 mL, 0.0247 mol)를 합하고, 106℃에서 밤새 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 얼음을 첨가하고, pH 13이 될 때까지 5 M NaOH를 첨가하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH).

단계 2 - 화합물 uh의 합성: 4-(2-(2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (0.054 g, 0.00012 mol) 및 에틸아민 히드로클로라이드 (0.4678 g, 0.005737 mol)를 합한 다음, 에탄올 (0.320 mL, 0.00548 mol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.40 mL, 0.0138 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 395

6-(4-(6-벤질-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (ui)의 합성: 4-(7-벤질-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0500 g, 0.000124 mol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.0043 g, 0.000019 mol), 탄산세슘 (0.0921 g, 0.000283 mol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.0255 g, 0.0000441 mol) 및 6-클로로-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (0.0321 g, 0.000200 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 1,4-디옥산 (0.88 mL, 0.011 mol)을 첨가하였다. 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 160 분 동안 300 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 396

(S)-3-메틸-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (uj)의 합성: 실시예 387에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 화합물 uj를 제조하였다.

실시예 397

2-히드록시이소부티르산 (0.0112 g, 0.000108 mol), (S)-3-메틸-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (0.0325 g, 0.0000723 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.0155 g, 0.000115 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 mL, 0.0258 mol)를 합하고, 15 분 동안 교반하고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0210 g, 0.000110 mol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0314 mL, 0.000180 mol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 398

(S)-3-메틸-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(티아졸-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (ul)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 mL, 0.0258 mol) 중의 (S)-3-메틸-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (0.0325 g, 0.0000723 mol)에 무수 피리딘 (0.030 mL, 0.00037 mol)에 이어 1,3-티아졸-2-카르보닐 클로라이드 (0.0300 g, 0.000203 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피한 다음 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 399

(S)-3-메틸-6-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (um)의 합성:

단계 1 - (S)-Tert-부틸 2-(4-(1-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: (S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.231 g, 0.000543 mol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.0242 g, 0.000108 mol), 탄산세슘 (0.366 g, 0.00112 mol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.1208 g, 0.0002088 mol) 및 6-클로로-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (0.0922 g, 0.000574 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징한 다음, 무수 1,4-디옥산 (3.80 mL, 0.0487 mol)을 첨가하였다. 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 100℃에서 30 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

단계 2 - 화합물 um의 합성: (S)-Tert-부틸 2-(4-(1-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.196 g, 0.000357 mol) 및 1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (5.00 mL)를 혼합하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO₃으로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하였다. 수성층을 동결건조시키고, MeOH 중에서 슬러리화하고, 진공 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 400

3-(에틸아미노)-4-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)시클로부탄-1,2-디온 (un)의 합성:

단계 1 - (S)-3-에톡시-4-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온의 합성: (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0660 g, 0.000164 mol)을 에탄올 (5.00 mL, 0.0856 mol)에 현탁시킨 다음, 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 (0.0242 mL, 0.000164 mol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 (0.0242 mL, 0.000164 mol) 및 트리에틸아민 (0.0456 mL, 0.000327 mol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH). 반응 혼합물을 다시 에탄올 (5.00 mL, 0.0856 mol)에 현탁시킨 다음, 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 (0.0121 mL, 0.0000818 mol) 및 트리에틸아민 (0.0228 mL, 0.000164 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH). 생성된 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2 - 화합물 un의 합성: (S)-3-에톡시-4-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 (0.087 g, 0.00016 mol), 에틸아민 히드로클로라이드 (0.0780 g, 0.000956 mol), 및 에탄올 (8.00 mL, 0.137 mol)을 합한 다음, 트리에틸아민 (0.230 mL, 0.00165 mol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

실시예 401

(S)-1-(2-시아노에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (uo)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (2.00 mL, 0.0256 mol) 중의 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0501 g, 0.000124 mol)에 트리에틸아민 (0.0190 mL, 0.000136 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.080 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, β-시아노에틸아민 (0.0546 mL, 0.000744 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 402

(S)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (up)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (2.00 mL, 0.0256 mol) 중의 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0501 g, 0.000124 mol)에 트리에틸아민 (0.0190 mL, 0.000136 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.080 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에탄올아민 (0.0450 mL, 0.000745 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 403

(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (uq)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (2.00 mL, 0.0256 mol) 중의 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0501 g, 0.000124 mol)에 트리에틸아민 (0.0190 mL, 0.000136 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.080 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 아미노시클로부탄 (0.0638 mL, 0.000745 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 404

(S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ur)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (2.00 mL, 0.0256 mol) 중의 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0501 g, 0.000124 mol)에 트리에틸아민 (0.0190 mL, 0.000136 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.080 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2,2-디플루오로에틸아민 (0.0604 mL, 0.000876 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 405

(S)-1-(2-플루오로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (us)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (2.00 mL, 0.0256 mol) 중의 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0501 g, 0.000124 mol)에 트리에틸아민 (0.0190 mL, 0.000136 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.080 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2-플루오로에탄아민 (0.0534 g, 0.000762 mol)에 이어 트리에틸아민 (0.1140 mL, 0.0008179 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 406

(S)-1-(4-(7-포르밀-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2-히드록시에틸)우레아 (ut)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (2.00 mL, 0.0256 mol) 중의 (S)-2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르브알데히드 (0.100 g, 0.000283 mol)에 트리에틸아민 (0.0434 mL, 0.000311 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.170 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에탄올아민 (0.1020 mL, 0.001690 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 407

(S)-1-(4-(7-포르밀-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (uv)의 합성:

단계 1 - (S)-4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르브알데히드의 합성: (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (0.302 g, 0.850 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.439 g, 1.37 mmol) 및 포름산 (0.0510 mL, 1.35 mmol)을 합한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4.00 mL, 51.6 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.880 mL, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 2 시간 동안 가열하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

단계 2 - (S)-2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르브알데히드의 합성: 테트라히드로푸란 (20.0 mL, 0.246 mol) 및 메탄올 (10.0 mL, 0.247 mol) 중의 (S)-4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르브알데히드 (0.313 g, 0.000816 mol)를 H-큐브(Cube) 및 10％ 탄소상 Pd를 이용하여 1 ml/분의 유속으로 수소화하였다.

단계 3 - 화합물 uv의 합성: 무수 1,4-디옥산 (2.00 mL, 0.0256 mol) 중의 (S)-2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르브알데히드 (0.100 g, 0.000283 mol)에 트리에틸아민 (0.0434 mL, 0.000311 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.170 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (0.1340 mL, 0.001703 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 408

(S)-1-(4-(7-아세틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2-히드록시에틸)우레아 (uw)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (2.00 mL, 0.0256 mol) 중의 (S)-1-(2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에타논 (0.100 g, 0.000272 mol)에 트리에틸아민 (0.0416 mL, 0.000299 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.1580 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에탄올아민 (0.0986 mL, 0.00163 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 409

(S)-1-(4-(7-아세틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (ux)의 합성:

단계 1 - (S)-1-(4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에타논의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL, 50 mmol) 중의 (S)-3-메틸-4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (0.301 g, 0.847 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.44 mL, 2.5 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드 (0.0900 mL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

단계 2 - (S)-1-(2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에타논의 합성: (S)-1-(4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에타논 (0.297 g, 0.000747 mol), 탄소상 팔라듐 10％ (0.1:0.9, 팔라듐:카본 블랙, 0.149 g), 및 에탄올 (10.0 mL, 0.171 mol)을 N₂ 하에서 합한 다음, H₂로 퍼징하고, 3 시간 동안 교반한 다음, N₂로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. LC-MS는 불완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼징하고, 탄소상 팔라듐 10％ (0.1:0.9, 팔라듐:카본 블랙, 0.147 g) 및 에탄올 (10.0 mL, 0.171 mol)을 첨가하고, 수소로 퍼징하고, 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디스크 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3 - 화합물 ux의 합성: 무수 1,4-디옥산 (2.00 mL, 0.0256 mol) 중의 (S)-1-(2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에타논 (0.100 g, 0.000272 mol)에 트리에틸아민 (0.0416 mL, 0.000299 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.160 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (0.1280 mL, 0.001627 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 410

(S)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-프로피오닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (uy)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (2.00 mL, 0.0256 mol) 중의 (S)-1-(2-(4-아미노페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)프로판-1-온 (0.100 g, 0.000262 mol)에 트리에틸아민 (0.0402 mL, 0.000288 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.150 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에탄올아민 (0.0950 mL, 0.00157 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 411

(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-프로피오닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (uz)의 합성: 실시예 409와 동일한 경로에 따라 화합물 uz를 합성하였다.

실시예 412

(S)-1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (va)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (1.50 mL, 0.0192 mol) 중의 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0795 g, 0.000197 mol)에 트리에틸아민 (0.0302 mL, 0.000217 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.120 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 3-아미노이속사졸 (0.0874 mL, 0.00118 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 413

(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (vb)의 합성:

단계 1 - (S)-1-페녹시카르보닐-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)티오우레아의 합성: 아세톤 (0.200 mL, 0.00272 mol) 중의 카르보노클로리딕산, 페닐 에스테르 (0.1450 mL, 0.001156 mol)를 아세톤 (0.780 mL, 0.0106 mol) 중의 칼륨 티오시아네이트 (0.1180 g, 0.001214 mol)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 56℃에서 10 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 아세톤 (5.00 mL, 0.0681 mol) 중의 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.158 g, 0.000392 mol)에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 헥산 중의 0 내지 100％ EtOAc). 정제된 분획을 앞서 여과한 고체와 합하였다. 반응 혼합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2 - (S)-1-메틸-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐카르바모티오일)히드라진카르복스아미드의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (3.40 mL, 0.0419 mol) 중의 단계 1의 페닐 에스테르 (0.265 g, 0.000455 mol)를 N-메틸히드라진 (0.0242 mL, 0.000455 mol)에 첨가하고, 밤새 교반하였다. N-메틸히드라진 (0.0484 mL, 0.000910 mol)을 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH).

단계 3 - 화합물 vb의 합성: (S)-1-메틸-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐카르바모티오일)히드라진카르복스아미드 (0.113 g, 0.000211 mol) 및 에탄올 (3.7 mL, 0.063 mol)을 합하고, 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 150℃에서 30 분 동안 300 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 414

(S)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vc)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (1.50 mL, 0.0192 mol) 중의 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0700 g, 0.000173 mol)에 트리에틸아민 (0.0266 mL, 0.000191 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.100 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에탄올아민 (0.0628 mL, 0.00104 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 415

(S)-1-(2-시아노에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vd)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (1.50 mL, 0.0192 mol) 중의 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0700 g, 0.000173 mol)에 트리에틸아민 (0.0266 mL, 0.000191 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.100 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, β-시아노에틸아민 (0.0764 mL, 0.00104 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 416

(S)-1-시클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ve)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (1.50 mL, 0.0192 mol) 중의 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0700 g, 0.000173 mol)에 트리에틸아민 (0.0266 mL, 0.000191 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.100 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 아미노시클로부탄 (0.0892 mL, 0.00104 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. LC-MS는 대부분이 생성물임을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 417

(S)-1-(이속사졸-3-일)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vf)의 합성: 무수 1,4-디옥산 (1.50 mL, 0.0192 mol) 중의 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0700 g, 0.000173 mol)에 트리에틸아민 (0.0266 mL, 0.000191 mol)에 이어 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.100 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 3-아미노이속사졸 (0.0770 mL, 0.00104 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 418

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(1,3,5-트리아진-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vg)의 합성:

단계 1 - (S)-1-(4-(7-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아의 합성: (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.128 g, 0.245 mmol) 및 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.0596 g, 0.397 mmol)을 합한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (1.60 mL, 20.7 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0802 mL, 0.460 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

단계 2 - vg의 합성: (S)-1-(4-(7-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (0.147 g, 0.000288 mol), 탄소상 팔라듐 10％ (0.1:0.9, 팔라듐:카본 블랙, 0.116 g), 및 메탄올 (10.0 mL, 0.247 mol)을 N₂ 하에서 합한 다음, 수소로 퍼징하고, 65℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디스크 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 419

(S)-1-에틸-3-(2-메틸-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vh)의 합성:

단계 1 - (S)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.363 g, 0.000983 mol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.275 g, 0.00118 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05680 g, 4.915E-5 mol), 탄산나트륨 (0.1563 g, 0.001474 mol) 및 아세트산칼륨 (0.1447 g, 0.001474 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (5.29 mL, 0.101 mol)에 이어 탈산소화된 물 (3.04 mL, 0.169 mol)을 첨가하고, 90℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂ 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (120 g, 헥산 중의 0 내지 50％ EtOAc).

단계 2 - (S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)-3-메틸페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5.50 mL, 71.0 mmol) 중의 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.357 g, 0.812 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.212 mL, 1.22 mmol)에 이어 에탄, 이소시아네이토- (0.0958 mL, 1.22 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 헥산 중의 0 내지 100％ EtOAc).

단계 3 - (S)-1-에틸-3-(2-메틸-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아의 합성: 메틸렌 클로라이드 (5.0 mL, 78 mmol) 중의 (S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)-3-메틸페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.115 g, 0.225 mmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL, 65 mmol)에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 대부분이 생성물이고 출발 물질은 존재하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, PS-카르보네이트을 첨가하고, 밤새 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 포화 NaHCO₃으로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 포화 NaHCO₃으로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.

단계 4 - 화합물 vh의 합성: (S)-1-에틸-3-(2-메틸-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.043 g, 0.10 mmol) 및 2-클로로피리미딘 (0.0121 g, 0.106 mmol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, N,N-디메틸포름아미드 (1.50 mL, 19.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0730 mL, 0.419 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 420

1-에틸-3-(2-메틸-4-(4-모르폴리노-7-피발로일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vi)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.00 mL, 12.9 mmol) 중의 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.042 g, 0.11 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0574 mL, 0.330 mmol)에 이어 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (0.0204 mL, 0.166 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 421

이소프로필 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (vj)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.00 mL, 12.9 mmol) 중의 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.087 g, 0.23 mmol)에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1190 mL, 0.6832 mmol)에 이어 톨루엔 중의 1.0 M 이소프로필 클로로포르메이트 (0.340 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 422

이소부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (vk)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.00 mL, 12.9 mmol) 중의 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0867 g, 0.227 mmol)에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1190 mL, 0.6832 mmol)에 이어 이소부틸 클로로포르메이트 (0.0442 mL, 0.341 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 423

1-에틸-3-(4-(7-(6-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vl)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.00 mL, 0.0129 mol) 중의 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0499 g, 0.000130 mol)를 0℃에서 냉각시킨 다음, 수소화나트륨, 광유 중의 60％ 분산액 (3:2, 수소화나트륨:광유, 0.0109 g)을 첨가하고, 실온으로 가온하고, 10 분 동안 교반하고, 4-클로로-6-메틸피리미딘 (0.0196 g, 0.000152 mol)을 첨가하고, 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. LC-MS는 일부 생성물이 존재하지만 여전히 출발 물질이 많이 잔존함을 나타내었다. 반응 혼합물을 60℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 424

1-(4-(7-(6-시아노피라진-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vm)의 합성: 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0513 g, 0.134 mmol) 및 6-클로로피라진-2-카르보니트릴 (0.0326 g, 0.234 mmol)을 합한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.910 mL, 11.8 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0456 mL, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 바이오타지 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 300 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 425

1-(4-(7-(6-클로로피라진-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vn)의 합성: 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0499 g, 0.130 mmol) 및 2,6-디클로로피라진 (0.0311 g, 0.209 mmol)을 합한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.911 mL, 11.8 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0456 mL, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 426

1-(4-(7-(3-시아노피라진-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vo)의 합성: 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0506 g, 0.132 mmol) 및 3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (0.0338 g, 0.242 mmol)을 합한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.910 mL, 11.8 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0456 mL, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 427

1-(4-(7-(3-클로로피라진-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vp)의 합성: 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0496 g, 0.130 mmol) 및 2,3-디클로로피라진 (0.0204 mL, 0.196 mmol)을 합한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.910 mL, 11.8 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0456 mL, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 428

1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피라진-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vq)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.610 mL, 0.00788 mol) 중의 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0493 g, 0.000129 mol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0684 mL, 0.000393 mol)에 첨가하고, 0℃에서 냉각시키고, 피라진-2-카르보닐 클로라이드 (0.0312 g, 0.000219 mol)를 첨가하고, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 429

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vr)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.60 mL, 20.7 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 (0.1000 g, 0.2310 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.161 mL, 0.924 mmol)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (0.0268 mL, 0.346 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 430

(S)-1-(4-(6-(시클로프로필술포닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vs)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.60 mL, 20.7 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 (0.1000 g, 0.2310 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.161 mL, 0.924 mmol)에 이어 시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.0354 mL, 0.347 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 431

(S)-1-에틸-3-(4-(6-(2-메톡시아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vt)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.60 mL, 20.7 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 (0.1000 g, 0.2310 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.161 mL, 0.924 mmol)에 이어 메톡시아세틸 클로라이드 (0.03160 mL, 0.3465 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 432

1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vu)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.910 mL, 0.0118 mol) 중의 나트륨 피리미딘-2-카르복실레이트 (0.0229 g, 0.000157 mol)에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.0313 g, 0.000232 mol)에 이어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0409 g, 0.000213 mol)를 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0570 mL, 0.000327 mol) 및 이어서 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0493 g, 0.000129 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고, 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 433

(S)-1-(4-(6-(2-시아노아세틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vv)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.60 mL, 0.0207 mol) 중의 시아노아세트산 (0.0300 g, 0.000353 mol)에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.0488 g, 0.000361 mol)에 이어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0721 g, 0.000376 mol)를 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.161 mL, 0.000924 mol) 및 이어서 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 히드로클로라이드 (0.1000 g, 0.0002310 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고, 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 다시 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 434

1-(4-(7-(3-클로로피라진-2-카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vw)의 합성: 무수 메틸렌 클로라이드 (1.50 mL, 0.0234 mol) 중의 3-클로로피라진-2-카르복실산 (0.0648 g, 0.000409 mol)에 N,N-디메틸포름아미드 (0.00200 mL, 0.0000258 mol)에 이어 옥살릴 클로라이드 (0.040 mL, 0.00047 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음 농축시키고, 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.102 g, 0.000267 mol), N,N-디메틸포름아미드 (1.80 mL, 0.0232 mol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.180 mL, 0.00103 mol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 435

1-(4-(7-(5-클로로피라진-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vx)의 합성: 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0507 g, 0.132 mmol) 및 2,5-디클로로피라진 (0.0320 g, 0.215 mmol)을 합한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.910 mL, 11.8 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0456 mL, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 436

1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (vy)의 합성:

단계 1 - 4-(2-(4-니트로페닐)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린의 합성: 4-(2-(4-니트로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (0.101 g, 0.296 mmol), 트리플루오로에탄올 트리플레이트 (0.169 mL, 1.17 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.306 mL, 1.76 mmol), 무수 아세토니트릴 (1.50 mL, 28.7 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.50 mL, 19.4 mmol)을 합하고, 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 140℃에서 20 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 헥산 중의 0 내지 40％ EtOAc).

단계 2 - 4-(4M모르폴리노-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린의 합성: 4-(2-(4-니트로페닐)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (0.0800 g, 0.000189 mol), 탄소상 팔라듐 10％ (0.1:0.9, 팔라듐:카본 블랙, 0.1038 g), 및 메탄올 (20.0 mL, 0.494 mol)을 N₂ 하에서 합한 다음, 수소로 퍼징하고, 65℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다.

단계 3 - 화합물 vy의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 mL, 25.8 mmol) 중의 4-(4M모르폴리노-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0743 g, 0.189 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0494 mL, 0.284 mmol)에 이어 에탄, 이소시아네이토- (0.0224 mL, 0.285 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0494 mL, 0.284 mmol) 및 에탄, 이소시아네이토- (0.0224 mL, 0.285 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 6 시간 동안 가열하였다. LC-MS는 어떤 개선도 없음을 나타내었다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0988 mL, 0.567 mmol) 및 에탄, 이소시아네이토- (0.0446 mL, 0.568 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0988 mL, 0.567 mmol) 및 에탄, 이소시아네이토- (0.0446 mL, 0.568 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 6 시간 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0988 mL, 0.567 mmol) 및 에탄, 이소시아네이토- (0.0446 mL, 0.568 mmol)를 첨가하고, 밤새 40℃에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0988 mL, 0.567 mmol) 및 에탄, 이소시아네이토- (0.0446 mL, 0.568 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 437

및

1-(4-(7-(4-클로로-6-메틸피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vz¹); 및 1-(4-(7-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vz²)의 합성: 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0506 g, 0.132 mmol) 및 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (0.0360 g, 0.221 mmol)을 합한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.910 mL, 11.8 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0456 mL, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피한 다음 (4 g, 헵탄 중의 0 내지 100％ EtOAc), HPLC에 의해 정제하였다. 1-(4-(7-(4-클로로-6-메틸피리미딘-2-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vz¹):

;

1-(4-(7-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (vz²):

실시예 438

(S)-1-(4-(8,8-디메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (wa)의 합성:

단계 1 - (S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8,8-디메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: (S)-tert-부틸 2-클로로-8,8-디메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.133 g, 0.000335 mol), [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (0.1248 g, 0.0004301 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0378 g, 0.0000327 mol), 탄산나트륨 (0.05327 g, 0.0005026 mol) 및 아세트산칼륨 (0.0548 g, 0.000558 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (2.800 mL, 0.05361 mol)에 이어 탈산소화된 물 (1.70 mL, 0.0944 mol)을 첨가하고, 90℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

단계 2 - 화합물 wa의 합성: 메틸렌 클로라이드 (2.00 mL, 0.0312 mol) 중의 (S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8,8-디메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.0861 g, 0.000164 mol)를 트리플루오로아세트산 (0.38 mL, 0.0049 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO₃으로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 439

및

(R)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (wb¹); 및 (S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (wb²)의 합성:

단계 1 - Tert-부틸 2-클로로-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (13.0 mL, 1.60E2 mmol) 중의 (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.4986 g, 1.352 mmol)를 -78℃에서 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 (5.00 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 (0.500 mL, 8.03 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, H₂O를 첨가하고, CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 헥산 중의 0 내지 25％ EtOAc):

단계 2 - 화합물 wb¹ 및 wb²의 합성: Tert-부틸 2-클로로-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.288 g, 0.000752 mol), [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (0.2685 g, 0.0009253 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0885 g, 0.0000766 mol), 탄산나트륨 (0.1236 g, 0.001166 mol) 및 아세트산칼륨 (0.1260 g, 0.001284 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (6.50 mL, 0.124 mol)에 이어 탈산소화된 물 (3.80 mL, 0.211 mol)을 첨가하고, 90℃에서 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다: R-부분입체이성질체 (wb¹):

실시예 440

1-메틸-4-(4-(7-(6-메틸피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (wc)의 합성: 실시예 413에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 wc를 제조하였다:

실시예 441

(S)-2-시아노-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)구아니딘 (wd)의 합성: (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.0328 g, 0.0000813 mol), 디페닐 시아노카본이미데이트 (0.0643 g, 0.000270 mol) 및 이소프로필 알콜 (0.560 mL, 0.00732 mol)을 합하고, 90℃에서 가열하고, 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 에틸아민 히드로클로라이드 (0.235 g, 0.00288 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.566 mL, 0.00325 mol)을 첨가하고, 50℃에서 가열하고, 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 442

1-에틸-3-(4-((S)-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (we)의 합성:

단계 1 - 1-에틸-3-(4-((S)-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아: 메틸렌 클로라이드 (1.60 mL, 0.0250 mol) 중의 (S)-tert-부틸 2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.068 g, 0.00013 mol)를 트리플루오로아세트산 (0.31 mL, 0.0040 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO₃으로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

단계 2 - 화합물 we의 합성: 1-에틸-3-(4-((S)-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0225 g, 0.0000548 mol), 2-클로로피리미딘 (0.0131 g, 0.000114 mol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01910 mL, 0.0001096 mol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.600 mL, 0.00775 mol)를 합하고, 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 1 시간 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 443

(S)-6-(4-(7-아세틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (wf)의 합성:

단계 1 - (S)-1-(2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에타논의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.00 mL, 12.9 mmol) 중의 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.100 g, 0.197 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.59 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드 (0.0210 mL, 0.295 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (4 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

단계 2 - 화합물 wf의 합성: (S)-1-(2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에타논 (0.098 g, 0.00018 mol), 탄소상 팔라듐 10％ (0.1:0.9, 팔라듐:카본 블랙, 0.103 g), 무수 메탄올 (5.00 mL, 0.123 mol) 및 아세트산 (0.300 mL, 0.00528 mol)을 질소하에 합한 다음, 수소로 퍼징하고, 65℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 444

(S)-6-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (wg)의 합성: 실시예 443과 동일한 경로에 따라 화합물 wg를 합성하였다.

실시예 445

(S)-tert-부틸 2-(4-(2-아미노-5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (wh)의 합성:

단계 1 - 1-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-아민의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL, 150 mmol) 중의 1-(4-브로모페닐)구아니딘 니트레이트 (0.992 g, 3.58 mmol)를 0℃에서 냉각시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.90 mL, 10.9 mmol)에 이어 무수 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL, 150 mmol) 중의 클로로아세톤 (0.258 mL, 3.24 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 6 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH).

단계 2 - 5-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민의 합성: 비스피나콜 에스테르 보로네이트 (0.216 g, 0.850 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착체 (1:1) (0.231 g, 0.283 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.184 g, 1.87 mmol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 디메틸 술폭시드 (2.00 mL, 28.2 mmol) 중의 1-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-아민 (0.138 g, 0.547 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하였다. 수성층을 동결건조시키고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 슬러리화하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3 - 화합물 wh의 합성: 5-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민 (0.164 g, 0.000548 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0931 g, 0.0000806 mol), 탄산나트륨 (0.0887 g, 0.000837 mol) 및 아세트산칼륨 (0.1061 g, 0.001081 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (4.60 mL, 0.0881 mol) 중의 (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.219 g, 0.000594 mol) 및 탈산소화된 물 (2.80 mL, 0.155 mol)을 첨가하고, 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (120 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 446

및

1-에틸-3-(4-((R)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아 (wi¹); 및 1-에틸-3-(4-((S)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아 (wi²)의 합성:

단계 1 - Tert-부틸 8-알릴-2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (10.0 mL, 123 mmol) 중의 (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.5037 g, 1.366 mmol)를 -78℃에서 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 (1.10 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 알릴 브로마이드 (0.350 mL, 4.04 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물을 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 헵탄 중의 0 내지 30％ EtOAc).

단계 2 - Tert-부틸 2-클로로-8-(3-히드록시프로필)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (10.8 mL, 0.134 mol) 중의 Tert-부틸 8-알릴-2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.504 g, 0.00123 mol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 보란-THF 착체 (6.16 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 보란-THF 착체 (6.16 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 50％ H₂O₂ 및 10 mL의 1 M NaOH를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 헵탄 중의 0 내지 100％ EtOAc).

단계 3 - Tert-부틸 2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-8-(3-옥소프로필)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: 무수 메틸렌 클로라이드 (10.0 mL, 0.156 mol) 중의 Tert-부틸 2-클로로-8-(3-히드록시프로필)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.387 g, 0.000906 mol)를 0℃에서 냉각시킨 다음, 피리디늄 클로로크로메이트 (0.423 g, 0.00196 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 헵탄 중의 0 내지 50％ EtOAc).

단계 4 - 3-(7-(Tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)프로판산의 합성: 무수 tert-부틸 알콜 (10.0 mL, 0.104 mol) 중의 Tert-부틸 2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-8-(3-옥소프로필)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.193 g, 0.000454 mol)에 테트라히드로푸란 중의 2.0 M 2-메틸-2-부텐 (11.0 mL)을 첨가한 다음, 물 (2.00 mL, 0.111 mol) 중의 나트륨 클로라이트 (0.132 g, 0.00146 mol) 및 동 부피의 포스페이트 완충액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH).

단계 5 - 3-(2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)프로판산의 합성: 메틸렌 클로라이드 (5.00 mL, 0.0780 mol) 중의 3-(7-(Tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)프로판산 (0.172 g, 0.000390 mol)을 트리플루오로아세트산 (0.90 mL, 0.012 mol)에 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 대부분이 생성물임을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 6 - 2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,10,10a-테트라히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-8(9H)-온의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (11.0 mL, 0.142 mol) 중의 3-(2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)프로판산 (0.110 g, 0.000323 mol)에 PyBOP (0.546 g, 0.00105 mol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.282 mL, 0.00162 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH 및 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

단계 7 - 화합물 wi¹ 및 wi²의 합성: [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (0.1127 g, 0.0003884 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0382 g, 0.0000330 mol), 탄산나트륨 (0.0584 g, 0.000551 mol) 및 아세트산칼륨 (0.0582 g, 0.000593 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (2.80 mL, 0.0536 mol) 중의 2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,10,10a-테트라히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-8(9H)-온 (0.104 g, 0.000322 mol)에 이어 탈산소화된 물 (1.60 mL, 0.0888 mol)을 첨가하고, 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 30 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 헵탄 중의 0 내지 100％ EtOAc에 이어 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 전환), HPLC에 의해 정제하고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. R-부분입체이성질체 (wi¹):

실시예 447

(S)-1-(4-(7-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (wj)의 합성: (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.196 g, 0.376 mmol), 4,6-디클로로피리미딘 (0.112 g, 0.752 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 (0.150 mL, 0.861 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.1 mL, 14 mmol)를 합하고, 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 20 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 448

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (wl)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.40 mL, 31.0 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.139 g, 0.341 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0892 mL, 0.512 mmol)에 이어 에탄, 이소시아네이토- (0.0402 mL, 0.512 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0892 mL, 0.512 mmol) 및 에탄, 이소시아네이토- (0.0402 mL, 0.512 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 449

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피라진-2-카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (wm)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.00 mL, 0.0129 mol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.085 g, 0.00021 mol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1120 mL, 0.0006430 mol)에 첨가하고, 0℃에서 냉각시키고, 피라진-2-카르보닐 클로라이드 (0.0508 g, 0.000356 mol)를 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 450

1-에틸-3-(4-(7-(5-메틸피라진-2-카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (wn)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.80 mL, 0.0232 mol) 중의 5-메틸피라진-2-카르복실산 (0.0490 g, 0.000355 mol)에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.0547 g, 0.000405 mol)에 이어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0797 g, 0.000416 mol)를 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.114 mL, 0.000654 mol) 및 이어서 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.1007 g, 0.0002633 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 여과하고, DMF로 세척한 다음, 물로 세척하였다.

실시예 451

1-(4-(7-(6-시클로프로필피리미딘-4-일)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (wo)의 합성: 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0597 g, 0.156 mmol), 4-클로로-6-시클로프로필피리미딘 (0.046 g, 0.30 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0570 mL, 0.327 mmol), 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.84 mL, 11 mmol)를 합하고, 반응물을 CEM 마이크로파 상에서 120℃에서 20 분 동안 200 와트로 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 452

1-에틸-3-(4-(7-(3-메틸피라진-2-카르보닐)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (wp)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.80 mL, 0.0232 mol) 중의 3-메틸피라진-2-카르복실산 (0.0501 g, 0.000363 mol)에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.0580 g, 0.000429 mol)에 이어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0765 g, 0.000399 mol)를 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1150 mL, 0.0006602 mol) 및 이어서 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.1021 g, 0.0002670 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 453

및

1-에틸-3-(4-((R)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아 (wq¹); 및 1-에틸-3-(4-((S)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아 (wq²)의 합성: [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (0.287 g, 0.000989 mol), (3S)-4-(2-클로로-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-4-일)-3-메틸모르폴린 (0.251 g, 0.000813 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.04696 g, 4.064E-5 mol), 탄산나트륨 (0.138 g, 0.00130 mol) 및 아세트산칼륨 (0.145 g, 0.00148 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (7.00 mL, 0.134 mol)에 이어 탈산소화된 물 (4.00 mL, 0.222 mol)을 첨가하고, 90℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.062 g, 0.000054 mol), 탄산나트륨 (0.059 g, 0.00056 mol), 아세트산칼륨 (0.061 g, 0.00062 mol), 아세토니트릴 (3.50 mL, 0.0670 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. R-부분입체이성질체 (wq¹):

실시예 454

및

1-(4-((R)-7-아세틸-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (wr¹); 및 1-(4-((S)-7-아세틸-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (wr²)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 mL, 25.8 mmol) 중의 1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.172 g, 0.419 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.219 mL, 1.26 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드 (0.0448 mL, 0.630 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. R-부분입체이성질체 (wr¹):

실시예 455

및

1-에틸-3-(4-((R)-7-에틸-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ws¹); 및 1-에틸-3-(4-((S)-7-에틸-8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ws²)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 mL, 25.8 mmol) 중의 (1-에틸-3-(4-(8-메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.172 g, 0.419 mmol)를 0℃에서 아세트알데히드 (0.0236 mL, 0.420 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.182 g, 0.859 mmol)에 이어 아세트산 (0.0476 mL, 0.838 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaOH로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 mL, 25.8 mmol)에 재용해시키고, 0℃에서 냉각시킨 다음, 아세트알데히드 (0.0236 mL, 0.420 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.181 g, 0.854 mmol)에 이어 아세트산 (0.0476 mL, 0.837 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaOH로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. R 부분입체이성질체 (ws¹):

실시예 456

및

1-(4-((R)-7,8-디메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (wt¹); 및 1-(4-((S)-7,8-디메틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (wt²)의 합성: 실시예 455에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 wt¹ 및 wt²를 제조하였다. R-부분입체이성질체 (wt¹):

실시예 457

및

6-(4-((R)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (wu¹); 및 6-(4-((S)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (wu²)의 합성:

단계 1 - Tert-부틸 2-클로로-8-(3-히드록시프로필)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (126.0 mL, 1.553 mol) 중의 Tert-부틸 8-알릴-2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (7.042 g, 0.01722 mol)를 0℃에서 카테콜보란 (9.00 mL, 0.0844 mol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 보란-THF 착체 (52.0 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 가온하였다. LC-MS는 약 50％의 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 보란-THF 착체 (34.0 mL)를 적가하고, 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 50％ 과산화수소 및 100 mL의 1 M NaOH를 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (120 g, 헵탄 중의 0 내지 100％ EtOAc).

단계 2 - Tert-부틸 2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-8-(3-(메틸술포닐옥시)프로필)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성:

무수 메틸렌 클로라이드 (27.0 mL, 0.422 mol) 중의 Tert-부틸 2-클로로-8-(3-히드록시프로필)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (1.999 g, 0.004682 mol)를 0℃에서 냉각시키고, 트리에틸아민 (1.30 mL, 0.00933 mol)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (0.52 mL, 0.0067 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (80 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

단계 3 - (3S)-4-(2-클로로-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-4-일)-3-메틸모르폴린의 합성: 무수 메틸렌 클로라이드 (22.0 mL, 0.343 mol) 중의 Tert-부틸 2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-8-(3-(메틸술포닐옥시)프로필)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (1.915 g, 0.003792 mol)를 0℃에서 트리플루오로아세트산 (9.00 mL, 0.117 mol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 펌프 건조한 다음, 무수 메틸렌 클로라이드 (110.0 mL, 1.716 mol)에 재용해시키고, 0℃에서 냉각시키고, 트리에틸아민 (1.80 mL, 0.0129 mol)을 적가하고, 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 (1.80 mL, 0.0129 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (80 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH). 반응 혼합물을 디클로로메탄 중의 10％ MeOH 및 포화 NaHCO₃에 재용해시키고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.

단계 4 - 6-(벤질옥시)-N-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)피리딘-2-아민의 합성: (3S)-4-(2-클로로-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-4-일)-3-메틸모르폴린 (0.2513 g, 0.0008138 mol), 6-(벤질옥시)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.397 g, 0.000987 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.088 g, 0.000076 mol), 탄산나트륨 (0.131 g, 0.00124 mol) 및 아세트산칼륨 (0.135 g, 0.00138 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (7.00 mL, 0.134 mol)에 이어 탈산소화된 물 (4.00 mL, 0.222 mol)을 첨가하고, 120℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH).

단계 5 - 화합물 wu¹ 및 wu²의 합성: 6-(벤질옥시)-N-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)피리딘-2-아민을 질소하에 퍼징한 다음, 탄소상 20％ 팔라듐 히드록시드 (2:8, 팔라듐 히드록시드:카본 블랙, 0.189 g)에 이어 무수 메탄올 (7.00 mL, 173 mmol), 아세트산 (0.70 mL, 12 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (7.00 mL, 86.3 mmol)을 첨가하고, 수소로 퍼징하고, 65℃에서 가열하고, 밤새 수소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. R-부분입체이성질체 (wu¹):

실시예 458

및

1-(4-((R)-7-아세틸-8-알릴-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (wv¹); 및 1-(4-((S)-7-아세틸-8-알릴-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (wv²)의 합성:

단계 1 - Tert-부틸 8-알릴-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트: Tert-부틸 8-알릴-2-클로로-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (1.3636 g, 0.0033346 mol) (실시예 446), [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (1.192 g, 0.004108 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.339 g, 0.000293 mol), 탄산나트륨 (0.543 g, 0.00512 mol) 및 아세트산칼륨 (0.534 g, 0.00544 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (29.0 mL, 0.555 mol)에 이어 탈산소화된 물 (16.0 mL, 0.888 mol)을 첨가하고, 90℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하여 (120 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH) 목적하는 생성물을 수득하였다.

단계 2 - 1-(4-(8-알릴-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아의 합성: 메틸렌 클로라이드 (18.0 mL, 0.281 mol) 중의 Tert-부틸 8-알릴-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (1.624 g, 0.003026 mol)를 트리플루오로아세트산 (7.00 mL, 0.0908 mol)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO₃으로 희석하고, 포화 NaHCO₃으로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. R-알릴 부분입체이성질체:

단계 4 - 화합물 wv¹ 및 wv²의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (15.0 mL, 194 mmol) 중의 1-(4-(8-알릴-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (1.253 g, 2.870 mmol)를 0℃에서 냉각시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.500 mL, 8.611 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드 (0.31 mL, 4.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (120 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다. 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. R-부분입체이성질체 (wv¹):

실시예 459

(S)-6-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (ww)의 합성:

단계 1 - (S)-1-(2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에타논의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 mL, 25.8 mmol) 중의 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.202 g, 0.397 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.2 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드 (0.0420 mL, 0.591 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 대부분 생성물임을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

단계 2 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민: 무수 테트라히드로푸란 (2.4 mL, 0.030 mol) 중의 (S)-1-(2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에타논 (0.1732 g, 0.0003145 mol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 보란-THF 착체 (1.0 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2 시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 반응 혼합물이 버블링을 멈출 때까지 1 M HCl을 첨가하고, 이어서 pH 10이 될 때까지 1 M NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 헵탄 중의 0 내지 100％ EtOAc).

단계 3 - 화합물 ww의 합성: (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.082 g, 0.15 mmol)을 질소하에서 퍼징한 다음, 탄소상 20％ 팔라듐 히드록시드 (2:8, 팔라듐 히드록시드:카본 블랙, 0.065 g)에 이어 무수 메탄올 (2.20 mL, 54.3 mmol), 아세트산 (0.21 mL, 3.7 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (2.20 mL, 27.1 mmol)을 첨가하고, 수소로 퍼징하고, 40℃에서 가열하고, 밤새 수소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 460

(S)-2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르브알데히드 (wx)의 합성: (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.2684 g, 0.5277 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.226 g, 0.704 mmol) 및 포름산 (0.0294 mL, 0.779 mmol)을 합한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.20 mL, 28.4 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.507 mL, 2.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

실시예 461

(S)-4-(3-메틸모르폴리노)-2-(4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일아미노)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르브알데히드 (wy)의 합성: (S)-2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르브알데히드 (0.066 g, 0.00012 mol), 탄소상 팔라듐 10％ (0.1:0.9, 팔라듐:카본 블랙, 0.094 g), 무수 메탄올 (3.30 mL, 0.0815 mol) 및 아세트산 (0.21 mL, 0.0037 mol)을 질소하에 합한 다음, 수소로 퍼징하고, 40℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 462

(S)-6-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (wz)의 합성:

단계 1 - (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (2.50 mL, 0.0308 mol) 중의 (S)-2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르브알데히드 (0.183 g, 0.000341 mol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 보란-THF 착체 (1.00 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2 시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 반응 혼합물이 버블링을 멈출 때까지 1 M HCl을 첨가하고, 이어서 pH 10이 될 때까지 1 M NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 헵탄 중의 0 내지 50％ EtOAc).

단계 2 - 화합물 wz의 합성: (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(7-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.099 g, 0.19 mmol)을 질소하에 퍼징한 다음, 탄소상 20％ 팔라듐 히드록시드 (2:8, 팔라듐 히드록시드:카본 블랙, 0.0927 g)에 이어 무수 메탄올 (2.80 mL, 69.1 mmol), 아세트산 (0.26 mL, 4.6 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (2.80 mL, 34.5 mmol)을 첨가하고, 수소로 퍼징하고, 40℃에서 가열하고, 밤새 수소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 463

(S)-6-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온 (xa)의 합성:

단계 1 - (S)-4-(벤질옥시)-N-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 mL, 25.8 mmol) 중의 (S)-4-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 (0.193 g, 0.379 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.193 mL, 1.11 mmol)에 이어 이소프로필 요오다이드 (0.0760 mL, 0.760 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

단계 2 - 화합물 xa의 합성: (S)-4-(벤질옥시)-N-(4-(7-이소프로필-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 (0.186 g, 0.337 mmol)을 질소하에 퍼징한 다음, 탄소상 20％ 팔라듐 히드록시드 (2:8, 팔라듐 히드록시드:카본 블랙, 0.14 g)에 이어 무수 메탄올 (4.85 mL, 1.20E2 mmol), 아세트산 (0.46 mL, 8.1 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (4.85 mL, 59.8 mmol)을 첨가하고, 수소로 퍼징하고, 40℃에서 가열하고, 밤새 수소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 464

(S)-2-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온 (xb)의 합성:

단계 1 - (S)-1-(2-(4-(4-(벤질옥시)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에타논의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 mL, 25.8 mmol) 중의 (S)-4-(벤질옥시)-N-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 (0.223 g, 0.438 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.3 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드 (0.0468 mL, 0.658 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 8％ MeOH).

단계 2 - (S)-4-(벤질옥시)-N-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (5.00 mL, 0.0616 mol) 중의 (S)-1-(2-(4-(4-(벤질옥시)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)에타논 (0.223 g, 0.000405 mol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 보란-THF 착체 (1.20 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 반응 혼합물이 버블링을 멈출 때까지 1 M HCl을 첨가하고, 이어서 pH 10이 될 때까지 1 M NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 헵탄 중의 0 내지 50％ EtOAc).

단계 3 - 화합물 xb의 합성: (S)-4-(벤질옥시)-N-(4-(7-에틸-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 (0.066 g, 0.12 mmol)을 질소하에 퍼징한 다음, 탄소상 20％ 팔라듐 히드록시드 (2:8, 팔라듐 히드록시드:카본 블랙, 0.101 g)에 이어 무수 메탄올 (3.6 mL, 89 mmol), 아세트산 (0.18 mL, 3.2 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (3.6 mL, 44 mmol)을 첨가하고, 수소로 퍼징하고, 40℃에서 가열하고, 밤새 수소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 465

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (xc)의 합성:

단계 1 - (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아의 합성: 메틸렌 클로라이드 (20.0 mL, 0.312 mol) 중의 (S)-tert-부틸 4-(3-에틸모르폴리노)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (1.660 g, 0.003251 mol)를 트리플루오로아세트산 (5.00 mL, 0.0649 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH에 재용해시킨 다음, 포화 NaHCO₃을 첨가하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 8회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

단계 2 - 화합물 xc의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.30 mL, 16.8 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.097 g, 0.24 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1270 mL, 0.7291 mmol)에 이어 이소프로필 요오다이드 (0.0488 mL, 0.488 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 466

(S)-1-(4-(7-아세틸-4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (xd)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.00 mL, 38.7 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.251 g, 0.611 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.310 mL, 1.78 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드 (0.0650 mL, 0.913 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 467

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (xe)의 합성: (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.248 g, 0.604 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.263 g, 0.819 mmol) 및 포름산 (0.0346 mL, 0.917 mmol)을 합한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.50 mL, 32.3 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.583 mL, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 468

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (xf)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.593 mL, 7.66 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0500 g, 0.122 mmol)을 0℃에서 3-옥세타논 (0.00881 mL, 0.122 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 0℃에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.05163 g, 0.2436 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디스크 필터를 통해 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 469

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (xg)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.60 mL, 7.7 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0499 g, 0.122 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0636 mL, 0.365 mmol)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (0.01410 mL, 0.1822 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 정제하였다.

실시예 470

(S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (xh)의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (2.10 mL, 0.0259 mol) 중의 (S)-1-(4-(7-아세틸-4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (0.106 g, 0.000234 mol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 보란-THF 착체 (0.92 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 약 1 mL의 1 M HCl을 적가하고, 이어서 pH 10이 될 때까지 1 M NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), 정제하였다.

실시예 471

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(트리플루오로메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (xi)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.60 mL, 7.7 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0473 g, 0.115 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0636 mL, 0.365 mmol)에 이어 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (0.01940 mL, 0.1822 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (4 g, 헵탄 중의 0 내지 100％ EtOAc에 이어 디클로로메탄 중의 10％ MeOH). 트리플루오로메탄술폰아미드를 단리시키고, HPLC에 의해 정제하였다. (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(트리플루오로메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (xi):

실시예 472

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (xj)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.850 mL, 11.0 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0714 g, 0.174 mmol)를 0℃에서 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.0160 mL, 0.174 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 0℃에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0788 g, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디스크 여과를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 473

5-메틸-N-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-아민 (xk)의 합성:

단계 1 - 1-(2-아미노프로필)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)티오우레아의 합성: 무수 1,4-디옥산 (10.0 mL, 0.128 mol) 중의 4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아닐린 (0.258 g, 0.000662 mol)에 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.00080 mol)에 이어 카르보노티오산 디클로라이드 (0.060 mL, 0.00079 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1,2-디아미노프로판 (1.20 mL, 0.0140 mol)을 매우 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH에 이어 6:2:1:1 EtOAc:아세톤:MeOH:물).

단계 2 - 화합물 xk의 합성: 무수 에탄올 (12.0 mL, 0.206 mol) 중의 1-(2-아미노프로필)-3-(4-(4-모르폴리노-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)티오우레아 (0.293 g, 0.000579 mol)를 수은(II) 옥시드 (0.260 g, 0.00120 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디스크 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 474

및

(R)-1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아 (xl¹); 및 (S)-1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아 (xl²)의 합성: 2-클로로-4-모르폴리노-5,6,10,10a-테트라히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-8(9H)-온 (0.232 g, 0.000751 mol), [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (0.284 g, 0.000979 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0541 g, 0.0000468 mol), 탄산나트륨 (0.122 g, 0.00115 mol) 및 아세트산칼륨 (0.118 g, 0.00120 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (6.00 mL, 0.115 mol)에 이어 탈산소화된 물 (3.80 mL, 0.211 mol)을 첨가하고, 90℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 헵탄 중의 0 내지 50％ EtOAc에 이어 디클로로메탄 중의 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하고, 거울상이성질체를 SFC에 의해 분리하였다.

실시예 475

및

화합물 xm¹ 및 xm²의 합성:

단계 1 - Tert-부틸 8-(2-아미노에틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트: 무수 메탄올 (61.9 mL, 1.53 mol) 중의 Tert-부틸 8-(시아노메틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.656 g, 0.00122 mol)에 질소하에서 수산화암모늄 (1.1 mL, 0.029 mol) 및 라니 니켈 (2 mL 슬러리)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고, 50℃에서 가열하고, 밤새 수소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

단계 2 - 화합물 xm¹ 및 xm²의 합성: Tert-부틸 8-(2-아미노에틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.351 g, 0.000650 mol) 및 1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (5.0 mL)를 합하고, 3 시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. LC-MS는 대부분이 생성물이지만, PPh₃O가 일부 존재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 밤새 진공 펌프 건조하였다. 반응 혼합물에 무수 테트라히드로푸란 (35.0 mL, 0.432 mol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.10 mL, 0.00632 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, 무수 톨루엔 (3.6 mL, 0.034 mol) 중에서 희석된 톨루엔 중의 20％ 포스겐 (1:4, 포스겐:톨루엔, 0.35 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH, 주석: 반응 혼합물을 칼럼 상에 획선함), HPLC에 의해 정제하고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. R 부분입체이성질체 (xm¹):

실시예 476

및

1-에틸-3-(4-((R)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아 (xn¹); 및 1-에틸-3-(4-((S)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)우레아 (xn²)의 합성: 실시예 474에 기재된 방법과 유사하게 화합물 xn¹ 및 xn²를 제조하였다. R-부분입체이성질체 (xn¹):

실시예 477

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (xo)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.00 mL, 12.9 mmol) 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.100 g, 0.252 mmol)를 0℃에서 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (0.02752 mL, 0.2522 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 0℃에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.1069 g, 0.5044 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 대부분이 생성물임을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 478

및

(R)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (xp¹); 및 (S)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (xp²)의 합성:

단계 1 - Tert-부틸 2-클로로-8-(시아노메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (11.0 mL, 136 mmol) 중의 (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (1.004 g, 2.722 mmol)를 -78℃에서 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 (2.70 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 브로모아세토니트릴 (0.490 mL, 7.03 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 적가한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (120 g, 헵탄 중의 0 내지 50％ EtOAc).

단계 2 - 화합물 xp¹ 및 xp²의 합성: Tert-부틸 2-클로로-8-(시아노메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.494 g, 0.00121 mol), [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (0.471 g, 0.00162 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.1019 g, 8.818E-5 mol), 탄산나트륨 (0.205 g, 0.00193 mol) 및 아세트산칼륨 (0.205 g, 0.00209 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (10.0 mL, 0.191 mol)에 이어 탈산소화된 물 (6.00 mL, 0.333 mol)을 첨가하고, 90℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (40 g, 헵탄 중의 0 내지 100％ EtOAc), HPLC에 의해 정제하고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다.

R 부분입체이성질체 (xp¹)

실시예 479

및

1-(4-((R)-8-(시아노메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (xq¹); 및 1-(4-((S)-8-(시아노메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (xq²)의 합성: Tert-부틸 8-(시아노메틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.599 g, 0.00112 mol) 및 1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (8.5 mL)를 합하고, 2.5 시간 동안 진탕한 다음, 농축시키고, 포화 NaHCO₃으로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. R 부분입체이성질체 (xq¹):

실시예 480

1-(4-(7-아세틸-8-(시아노메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (xr)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.00 mL, 12.9 mmol) 중의 1-(4-(8-(시아노메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (0.100 g, 0.230 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.120 mL, 0.689 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드 (0.0246 mL, 0.346 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH).

실시예 481

및

1-(4-((R)-8-(시아노메틸)-7-에틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (xs¹); 및 1-(4-((S)-8-(시아노메틸)-7-에틸-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (xs²)의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (1.00 mL, 0.0123 mol) 중의 1-(4-(7-아세틸-8-(시아노메틸)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (0.051 g, 0.00011 mol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 보란-THF 착체 (0.320 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음 약 1 mL 1 M HCl을 적가하고, 이어서 pH 10 까지 1 M NaOH을 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. R 부분입체이성질체 (xs¹):

실시예 482

및

(R)-1-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)-3-프로필우레아 (xt¹); 및 (S)-1-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)-3-프로필우레아 (xt²)의 합성: 실시예 474 및 476에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 화합물 (xt¹) 및 (xt²)를 제조하였다.

실시예 483

및

1-(4-((R)-8-(시아노메틸)-7-이소프로필-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (xu¹); 및 1-(4-((S)-8-(시아노메틸)-7-이소프로필-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (xu²)의 합성: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.600 mL, 20.66 mmol) 중의 1-(4-(8-(시아노메틸)-4-((S)-3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (0.0947 g, 0.217 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1200 mL, 0.6888 mmol)에 이어 이소프로필 요오다이드 (0.0460 mL, 0.460 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 이소프로필 요오다이드 (0.1150 mL, 1.150 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1200 mL, 0.6889 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 가열하고, 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하고, 부분입체이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. 부분입체이성질체 1

부분입체이성질체 2

실시예 484

및

(R)-tert-부틸 8-(4-에톡시-4-옥소부틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (xv¹); 및 (S)-tert-부틸 8-(4-에톡시-4-옥소부틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (xv²)의 합성:

단계 1 - Tert-부틸 8-알릴-2-클로로-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (55.92 mL, 689.5 mmol) 중의 Tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (5.00 g, 14.1 mmol)를 -78℃에서 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 (14 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 알릴 브로마이드 (3.20 mL, 36.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (120 g, 헵탄 중의 0 내지 30％ EtOAc).

단계 2 - (E)-tert-부틸 2-클로로-8-(4-에톡시-4-옥소부트-2-에닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: Tert-부틸 8-알릴-2-클로로-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (1.000 g, 0.002532 mol) 및 그룹스(Grubbs) 촉매 2nd 제너레이션 (0.1202 g, 0.0001416 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 1,2-디클로로에탄 (47.0 mL, 0.596 mol) 및 에틸 아크릴레이트 (1.50 mL, 0.0138 mol)를 첨가하고, 80℃에서 가열하고, 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (120 g, 헵탄 중의 0 내지 30％ EtOAc).

단계 3 - (E)-tert-부틸 8-(4-에톡시-4-옥소부트-2-에닐)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (0.621 g, 0.00214 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.1081 g, 9.355E-5 mol), 탄산나트륨 (0.263 g, 0.00248 mol) 및 아세트산칼륨 (0.262 g, 0.00267 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (14.0 mL, 0.268 mol) 중의 (E)-tert-부틸 2-클로로-8-(4-에톡시-4-옥소부트-2-에닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.777 g, 0.00166 mol)에 이어 탈산소화된 물 (8.50 mL, 0.472 mol)을 첨가하고, 90℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (80 g, 헵탄 중의 0 내지 100％ EtOAc), HPLC에 의해 정제하고, 거울상이성질체를 SFC에 의해 분리하였다.

단계 4 - 화합물 xv¹ 및 xv²의 합성: (E)-tert-부틸 8-(4-에톡시-4-옥소부트-2-에닐)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.841 g, 0.00141 mol), 탄소상 팔라듐 10％ (0.1:0.9, 팔라듐:카본 블랙, 0.213 g), 및 에탄올 (45.0 mL, 0.771 mol)을 질소하에 합한 다음, 수소로 퍼징하고, 65℃에서 가열하고, 밤새 수소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 헵탄 중의 0 내지 100％ EtOAc), HPLC에 의해 정제하고, 거울상이성질체를 SFC에 의해 분리하였다.

실시예 485

및

(R)-1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-6,8,9,10,11,11a-헥사히드로-5H-피리미도[4,5-a]퀴놀리진-2-일)페닐)우레아 (xw¹); 및 (S)-1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-6,8,9,10,11,11a-헥사히드로-5H-피리미도[4,5-a]퀴놀리진-2-일)페닐)우레아 (xw²)의 합성: Tert-부틸 8-(4-에톡시-4-옥소부틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.847 g, 0.00142 mol) 및 1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (11.0 mL)를 합하고, 2 시간 동안 진탕하였다. LC-MS는 대부분이 생성물이며 미량의 산이 존재함을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 30 분 동안 진공 펌프 건조하였다. 이어서, 무수 톨루엔 (68.0 mL, 0.638 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.50 mL, 0.0144 mol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하고, 거울상이성질체를 SFC에 의해 분리하였다.

실시예 486

(S)-tert-부틸 2-(4-(1H-이미다졸-2-일아미노)페닐)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (xx)의 합성:

단계 1 - N-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-아민의 합성: p-브로모아닐린 (1.111 g, 0.006458 mol) 및 2-클로로이미다졸 (0.753 g, 0.00734 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 메탄술폰산 (0.82 mL, 0.013 mol) 및 N-메틸피롤리디논 (11.0 mL, 0.114 mol)을 첨가하고, 95℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고, 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하였다. 수성층을 동결건조시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (120 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

단계 2 - N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민의 합성: N-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-아민 (0.0398 g, 0.167 mmol), 비스피나콜 에스테르 보로네이트 (0.0805 g, 0.317 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착체 (1:1) (0.0238 g, 0.0291 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.0733 g, 0.747 mmol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 mL, 25.8 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3 - 화합물 xx의 합성: (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.0648 g, 0.000176 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.014 g, 0.000012 mol), 탄산나트륨 (0.0286 g, 0.000270 mol) 및 아세트산칼륨 (0.0346 g, 0.000352 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (2.8 mL, 0.054 mol) 중의 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-아민 (0.0477 g, 0.000167 mol) 및 탈산소화된 물 (1.70 mL, 0.0944 mol)을 첨가하고 (주석: 일부 보로네이트 에스테르 조 물질이 완전히 용해되지 않음), 90℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂ 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 487

및

(R)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (xy¹); 및 (S)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (xy²)의 합성:

단계 1 - Tert-부틸 2-클로로-8-(시아노메틸)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성: 무수 테트라히드로푸란 (240 mL, 3.0E3 mmol) 중의 Tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (2.000 g, 5.636 mmol) (주석: 반응 혼합물은 이 농도에서 용액 중에 여전히 100％ 용해되지 않았지만, 대부분이 용해되었음)를 -78℃에서 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 (5.50 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 브로모아세토니트릴 (1.00 mL, 14.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 적가한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다 (330 g, 헵탄 중의 0 내지 30％ EtOAc).

단계 2 - 화합물 xy¹ 및 xy²의 합성: Tert-부틸 2-클로로-8-(시아노메틸)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.803 g, 0.00204 mol), [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르 (0.778 g, 0.00268 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.148 g, 0.000128 mol), 탄산나트륨 (0.334 g, 0.00315 mol) 및 아세트산칼륨 (0.330 g, 0.00336 mol)을 합하고, 질소로 3회 퍼징하고, 무수 아세토니트릴 (17.0 mL, 0.325 mol)에 이어 탈산소화된 물 (10.0 mL, 0.555 mol)을 첨가하고, 90℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (40 g, 헵탄 중의 0 내지 100％ EtOAc), HPLC에 의해 정제하고, 거울상이성질체를 SFC에 의해 분리하였다.

실시예 488

(S)-4-(2-(1H-인돌-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린 (xz)의 합성: Tert-부틸 2-(1H-인돌-5-일)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.199 g, 0.000443 mol) 및 1,4-디옥산 중의 4.0 M 염화수소 (3.4 mL)를 합하고, 2 시간 동안 진탕한 다음, 농축시키고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH 및 포화 NaHCO₃으로 희석시키고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 밤새 진공 펌프 건조시키고, HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 489

및

(R)-1-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아 (ya¹); (S)-1-(4-(4-모르폴리노-8-옥소-5,6,8,9,10,10a-헥사히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아 (ya²)의 합성: 무수 1,2-디클로로에탄 (3.6 mL, 45 mmol) 중의 2-(4-아미노페닐)-4-모르폴리노-5,6,10,10a-테트라히드로피리미도[5,4-g]인돌리진-8(9H)-온 (0.103 g, 0.282 mmol)에 0℃에서 트리에틸아민 (0.152 mL, 1.09 mmol)에 이어 트리포스겐 (0.0326 g, 0.110 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 70℃에서 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 옥세탄-3-아민 히드로클로라이드 (0.0935 g, 0.853 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (40 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ MeOH), HPLC에 의해 정제하고, 거울상이성질체를 SFC에 의해 분리하였다.

실시예 490

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(피리딘-3-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (yb)의 합성: 건조 상태의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (0.0995 g, 0.251 mmol)를 1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-온 (0.0486 g, 0.255 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 40 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.1118 g, 0.5275 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중의 10％ MeOH로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카겔을 통해 크로마토그래피하고 (12 g, 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ MeOH에 이어 6:2:1:1 EtOAc:아세톤:물:MeOH), HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 491

2-(2-(4-(3-에틸-우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산 (yd)의 합성: NaOH (10％, 5 mL) 및 MeOH (5 mL)의 혼합된 용매 중의 메틸 2-(2-(4-(3-에틸우레이도)-페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트 (yc) (0.25 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 연한 HCl로 pH=6으로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-(4-(3-에틸-우레이도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산 (yd)을 50.6 mg 수득하였다:

실시예 492

1-에틸-3-(4-(7-(4-히드록시-시클로헥실)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ye); 및 1-에틸-3-(4-(7-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (yf)의 합성: DCE/DMF (3:5, 10 mL)의 혼합 용매 중의 화합물 1 (200 mg, 0.52 mmol) 및 4-히드록시시클로헥사논 (97.9 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 70 내지 80℃에서 N₂ 하에 20 분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)₃ (366.5 mg, 1.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 내지 80℃에서 N₂ 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 고 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 불용성 고체를 여과하였다. 모액을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 1-에틸-3-(4-(7-(4-히드록시-시클로헥실)-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ye) (55.6 mg, 22％) 및 1-에틸-3-(4-(7-메틸-4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (yf) (67.5 mg)를 수득하였다.

실시예 493

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-(메틸술포닐)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (yg)의 합성: THF/DMF (30 mL, 10:1)의 혼합 용매 중의 (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d] 피리미딘-2-일)페닐)우레아 (ca) (0.35 mmol), 메틸-술포닐에텐 (3.5 mmol), DIPEA (1 mL)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 정제용 TLC (헥산:에틸 아세테이트=1:2)에 의해 정제하여, (S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-(메틸술포닐)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)우레아 (yg)를 48.2 mg (수율: 27％) 수득하였다.

실시예 494

(S)-1-(4-(7-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (yk)의 합성:

단계 1 - (S)-1-(2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2,2-디플루오로에타논 (yi)의 합성: THF (5 ml) 중의 (S)-4-(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린 히드로클로라이드 (yh) (300 mg, 1.0 mmol), 디플루오로아세트산 (192 mg, 2.0 mmol), DIPEA (1 mL) 및 HATU (500 mg, 1.3 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였고, 이것을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 (280 mg, 85％)을 수득하였다.

단계 2 - (S)-4-(2-클로로-7-(2,2-디플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린 (yj)의 합성: THF (30 mL) 중의 (S)-1-(2-클로로-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2,2-디플루오로에타논 (yi) (270 mg, 0.78 mmol) 용액에 보란-디메틸 술피드 착체 (2 M, 3.8 mL)를 0℃에서 N₂ 하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었고, HCl (1 M)을 0℃에서 pH < 2 까지 반응 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 pH > 9까지 수성층에 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜, 목적하는 화합물 yj (160 mg, 58％)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3 - (S)-1-(4-(7-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3-메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (yk)의 합성: MeCN:H₂O (3:1, 4 mL) 중의 화합물 (S)-4-(2-클로로-7-(2,2-디플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸모르폴린 (yj) (150 mg, 0.45 mmol), 1-에틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아 (150 mg, 0.52 mmol), K₂CO₃ (124 mg, 0.9 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (40 mg)의 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 N₂ 하에서 마이크로파 조사하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여, 화합물 yk (143.2 mg, 69％)를 수득하였다:

실시예 495

(S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (yn)의 합성:

단계 1 - 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 (ym)의 합성: 60 mL의 DMF 중의 6-브로모퀴놀린-2(1H)-온 (yl) (4.1 g, 18.4 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (14 g, 55.2 mmol), KOAc (3.6 g, 36.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (600 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 80 내지 90℃에서 3 시간 동안 N₂ 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 물, 헥산 에테르로 세척하고, EtOAc 중에서 재결정화하여 화합물 ym (1.8 g, 37％)을 수득하였다.

단계 2 - (S)-tert-부틸 4-(3-메틸모르폴리노)-2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (yn)의 합성: MeCN/H₂O (3:1, 10 mL) 중의 화합물 "by" (880 mg, 2.4 mmol), 화합물 ym (540 mg, 2.0 mmol), K₂CO₃ (550 mg, 4 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (75 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 N₂ 하에서 마이크로파처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 및 MeCN으로 세척하여 화합물 yn (1.0 g, 52％)을 수득하였다.

실시예 496

화합물의 생물학적 평가:

a. 시험관내 mTOR 키나제 검정

mTOR 효소의 키나제 활성은 정제된 재조합 효소 (사내에서 제조된 mTOR (1360-2549)+GBL)를 ATP, MnCl₂ 및 형광 표지된 mTOR 기질, 예를 들어 GFP-4E-BP1 (인비트로겐(Invitrogen), 생성물 #PR8808A)을 함유하는 반응 혼합물 중에서 인큐베이션하여 평가하였다. 반응은 테르븀-표지된 포스포-특이적 항체, 예를 들어 Tb-표지된 항-p4E-BP1 T37/T46 (인비트로겐, 생성물 #PR8835A), EDTA 및 TR-FRET 완충액 용액 (인비트로겐, 생성물 #PR3756B)을 첨가하여 중단시켰다. 생성물의 형성은 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)에 의해 검출하였고, 이는 인산화된 기질 및 표지된 항체가 포스포-특이적 결합으로 인해 근접하게 되면 작동한다. 효소 활성은 퍼킨 엘머 엔비젼(Perkin Elmer Envision) 플레이트 판독기를 이용하여 TR-FRET 신호의 증가로서 측정하였다. 검정은 다음과 같은 프로토콜을 이용하여 384-웰 프록시플레이트 플러스(Proxiplate Plus) (퍼킨 엘머. 생성물 #6008269) 내에서 수행하였다:

화합물 활성은 가장 높은 최종 농도 10 μM에서 출발하는 10 포인트 용량 곡선으로 시험하였다. 화합물을 100％ DMSO 중에서 연속 희석한 후, 검정 완충액으로 추가 희석하였다. 0.25 nM mTOR+GBL 효소, 400 nM GFP-4E-BP1, 8 μM ATP, 50 mM Hepes pH 7.5, 0.01％ 트윈 20, 10 mM MnCl₂, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 1％ DMSO (+/- 화합물)를 함유하는 반응 혼합물 (8 ㎕)을 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2 nM Tb-항-p4E-BP1 항체 & 10 mM EDTA 희석된 TR-FRET 완충액을 함유하는 8 ㎕의 용액을 첨가하고, 30 분 동안 인큐베이션하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 엔비젼 플레이트 판독기로 스캐닝하였다. Ki 값은 검정 익스플로러 (Assay Explorer)에서 Ki의 분명한 결정을 위한 모리슨(Morrison) ATP-경쟁적 밀접 결합 방정식을 이용하여 계산하였다.

b. 시험관내 포스포-AKT 세린 473 세포 검정

상기 검정은 표피 성장 인자 (EGF)에 의해 자극된 인간 전립선 선암종 유래 PC-3 (ATCC CRL-1435) 세포에서 시험 화합물이 AKT 세린-473 인산화를 억제하는지를 측정하는 것이다.

PC-3 세포주를 5％ CO₂ 습윤 인큐베이터 내의 10％ FBS, 2 mM 글루타민, 및 10 mM HEPES pH 7.4가 보충된 RPMI1640 배지에서 37℃에서 유지시켰다.

세포를 384-웰 플레이트 내의 50 ㎕ 성장 배지에 7,000 세포/웰로 시딩하였다. 24 시간 후에, 성장 배지를 제거하고, FBS를 함유하지 않은 RPMI1640으로 대체하였다. 세포를 10 농도의 시험 화합물로 또는 대조군에 대해 DMSO 단독으로 (최종 DMSO 농도 0.5％) 처리하고, 37℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 10 분 동안 100 ng/ml EGF (최종 농도)로 자극하였다. 대조군의 한 칼럼은 EGF로 자극하지 않고, 자극된 세포와 자극되지 않은 세포 사이의 신호 비율을 관찰하였다. 10 분 후에, 화합물 및 자극 배지를 제거하고, 프로테아제 억제제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 25 ㎕의 용해 완충액으로 대체하였다. 이 완충액은 세포 붕괴를 위한 세제를 함유하였다. 세포를 완전히 붕괴시킨 후, 20 ㎕의 용해물을 AKT에 대한 항체로 코팅시킨 메조스케일 디스커버리(MesoScale Discovery) 384 웰 4-스폿 플레이트 (메조스케일 디스커버리 (MSD) 생성물 K211CAD-2)로 옮겼고, 상기 플레이트는 미리 트리스 완충 염수 중의 3％ 소 혈청 알부민으로 차단시켰다. 용해물을 MSD 플레이트로 옮긴 후, 진탕기 상에서 4℃에서 16 시간 동안 인큐베이션하는 것에 의해 용해물 중의 AKT가 코팅된 항체에 포획되었다. 포획 단계 이후, 플레이트를 세척하고, 이어서 술포-태그와 접합된 S473 인산화 AKT에 대한 항체와 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 태그는 MSD 플레이트의 기저부 상의 전극과 가까와지면 신호를 발생한다. 포획된 단백질에의 태그된 항체의 결합을 MSD 판독기 상에서 검출하였다.

EC₅₀은 주어진 화합물이 측정된 S473 AKT 인산화 수준의 50％ 감소를 달성하는 농도로 정의된다. EC₅₀ 값은 MDL 검정 익스플로러 3.0.1.8을 사용하여 S형 곡선을 가변 기울기에 맞춰 계산하였다.

실시예 497

하기 표 3에서는 본 발명의 특정 화합물의 mTOR 키나제에 대한 생물학적 활성을 제공한다. 본 발명의 특정 화합물은 mTOR 키나제 검정 (실시예 90에서 기재함)에서 100 nM 이하의 Ki 값을 나타내었다. mTOR 검정에서 100 nM 이하의 Ki를 갖는 화합물의 예를 mTOR 활성 수치 = 1인 것으로서 표 2에 나타내었다. 본 발명의 그 밖의 특정 화합물은 mTOR 키나제 검정에서 100 nM 초과 5 μM 이하의 Ki 값을 나타내었다. mTOR 검정에서 100 nM 초과 및 5 μM 이하의 Ki를 갖는 화합물의 예는 mTOR 활성 수치 = 2인 것으로서 표 3에 나타내었다. 그 밖의 본 발명의 특정 화합물은 mTOR 키나제 검정에서 5 μM 초과 및 10 μM 이하의 Ki 값을 나타내었다.

<표 3>

실시예 498

하기 표 4에서는 실시예 496에서 기재한 mTOR 키나제 검정에 대한 본 발명의 특정 화합물의 생물학적 활성을 제공한다.

<표 4>

표 2에서 언급한 본 발명의 예시적 화합물 (표 2의 1 내지 468 화합물)의 실시예 496에서 기재한 mTOR 키나제 검정에 대한 생물학적 활성을 이하에 제공한다 (Ki 단위 μM):

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
<화학식 I>

상기 화학식 I에서,
A는 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 0 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리이며; A의 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되는 것은 6-원 아릴 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고; A 고리, 및 존재하는 경우, 그에 융합된 6-원 아릴 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OC(O)R^c, -OR^a, -SR^a, -S(O)₂R^c, -S(O)R^c, -R^c, -(CH₂)_1-4-NR^aR^b, -(CH₂)_1-4-NR^aC(O)R^c, -(CH₂)_1-4-OR^a, -(CH₂)_1-4-SR^a, -(CH₂)_1-4-S(O)₂R^c, -(CH₂)_1-4-S(O)R^c, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^A 치환기에 의해 추가로 치환되며, 여기서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_2-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4(페닐)로부터 선택되고, 임의로 R^a 및 R^b는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며; R^c는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4(페닐)로부터 선택되고, 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 내의 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 0 내지 3개의 R^A 치환기에 의해 치환된 3- 내지 5-원 카르보시클릭 또는 3 내지 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R¹ 및 R²는 이들이 부착된 원자와 결합되어 고리 정점 중 하나로서 -N(W)-를 포함하는 5- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 W는 화학식 i로 표시되며;
<화학식 i>

상기 식에서 E는 수소, C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴, C_3-10 시클로알킬, C_3-10 헤테로시클로알킬, C_1-6 알킬 및 C_1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고; E는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -C(=NOR^d)NR^dR^e, -NR^dC(=N-CN)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -(CH₂)_1-4-NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-SR^d, -(CH₂)_1-4-OR^d, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^d, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-C(O)R^d, -(CH₂)_1-4-NR^dC(O)R^e, -(CH₂)_1-4-OC(O)R^f, -(CH₂)_1-4-NR^dC(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-OC(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-C(=NOR^d)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NR^dC(=N-CN)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NR^dS(O)₂NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-S(O)₂R^d, -(CH₂)_1-4-S(O)₂NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NO₂, -(CH₂)_1-4-N₃ 및 -(CH₂)_1-4-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^E 치환기에 의해 치환되며; 여기서 R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의로 R^d 및 R^e는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R^f는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되며; E의 인접한 원자 상에 위치하거나 동일한 원자 상에 위치한 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 5- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
F는 C_1-6 알킬렌, C_2-6 알케닐렌, C_2-6 알키닐렌 및 C_1-6 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고; F는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^gR^h, -SR^g, -OR^g, -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -NR^gC(O)Rⁱ, -OC(O)Rⁱ, -NR^gC(O)NR^gR^h, -OC(O)NR^gR^h, NR^gS(O)₂NR^gR^h, -S(O)₂R^g, -S(O)₂NR^gR^h, -Rⁱ, -NO₂, N₃, =O, -CN, -(CH₂)_1-4-NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-SR^g, -(CH₂)_1-4-OR^g, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^g, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-C(O)R^g, -(CH₂)_1-4-NR^gC(O)R^h, -(CH₂)_1-4-OC(O)Rⁱ, -(CH₂)_1-4-NR^gC(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-OC(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-NR^gS(O)₂NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-S(O)₂R^g, -(CH₂)_1-4-S(O)₂NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-NO₂, -(CH₂)_1-4-N₃ 및 -(CH₂)_1-4-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^F 치환기에 의해 치환되고; 여기서 R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의로 R^g 및 R^h는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; Rⁱ는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고;
G는 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -NHC(=NOH)-, -S(O)_0-2- 및 -NHS(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
아래첨자 m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 1의 정수이고;
R¹ 및 R²의 결합에 의해 형성된 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 부가적인 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하며, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^jR^k, -SR^j, -OR^j, -C(O)OR^j, -C(O)NR^jR^k, -NHC(O)R^j, -OC(O)R^j, -R^m, -CN, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4OR^j, -(CH₂)_1-4NR^jR^k, -(CH₂)_1-4-CO₂R^j, -(CH₂)_1-4C(O)NR^jR^k, C_2-4 알케닐렌-CO₂R^j, C_2-4 알케닐렌-C(O)NR^jR^k, =O, =S 및 =N-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^R 치환기에 의해 치환되고, 여기서 R^j 및 R^k는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-(Ph)로부터 선택되고, R^j 및 R^k는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R^m은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬 및 -(CH₂)_1-4-(Ph)로부터 선택되며; R¹ 및 R²가 결합되어 모노시클릭 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 모노시클릭 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 내의 동일하거나 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이 고리는 0 내지 3개의 R^R 치환기에 의해 치환되며;
B는 페닐렌 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 할로겐, F, Cl, Br, I, -CN, -N₃, -NO₂, -C(O)ORⁿ, -C(O)NRⁿR^o, -NRⁿC(O)R^o, -NRⁿC(O)NRⁿR^o, -ORⁿ, -NRⁿR^o, -(CH₂)_1-4-C(O)ORⁿ, -(CH₂)_1-4-C(O)NRⁿR^o, -(CH₂)_1-4-ORⁿ, -(CH₂)_1-4-NRⁿR^o, -(CH₂)_1-4-SR^p 및 R^p로부터 선택된 0 내지 4개의 R^B 치환기에 의해 치환되고; 여기서 Rⁿ 및 R^o는 독립적으로 수소 및 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-(페닐)로부터 선택되거나 또는 동일한 질소 원자에 부착된 경우, Rⁿ 및 R^o는 임의로 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R^p는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-(페닐)이고, D 기를 제외한, B의 인접한 원자 상에 위치한 임의의 2개의 치환기는 임의로 결합되어 0 내지 2개의 R^B 치환기에 의해 치환되는 5- 내지 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
D는 -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁴, -OC(O)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-CN)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-OR⁴)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-NR⁴)NR⁴R⁵, -NR³C(O)R⁴, -NR³C(O)OR⁴, -NR³S(O)₂NR⁴R⁵ 및 -NR³S(O)₂R⁴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 여기서 R³은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 시클로알킬, C_3-10 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴 및 C_5-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁴ 및 R⁵는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며; R³, R⁴ 및 R⁵는 추가로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^qR^r, -OR^q, -SR^q, -C(O)OR^q, -C(O)NR^qR^r, -NR^qC(O)R^r, -NR^qC(O)OR^s, -(CH₂)_1-4-NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-OR^q, -(CH₂)_1-4-SR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)R^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)OR^r, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4-NO₂, -S(O)R^r, -S(O)₂R^r, =O, 및 -R^s로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환되고; 여기서 R^q 및 R^r은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴로부터 선택되고; R^s는, 각각의 경우에, 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴 및 C_5-10 헤테로아릴로부터 선택되고; D 기 및 B 고리의 인접한 원자 상에 위치한 치환기는 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
제1항에 있어서, A가 5- 내지 8-원 고리이고, 추가로 -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OC(O)R^c, -OR^a, -SR^a, -S(O)₂R^c, -S(O)R^c, -R^c, -(CH₂)_1-4-NR^aR^b, -(CH₂)_1-4-OR^a, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^A 치환기에 의해 치환되며, 여기서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C_1-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 헤테로알킬 및 C₃ _-6 시클로알킬로부터 선택되고, 임의로 R^a 및 R^b는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R^c는 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4(페닐)로부터 선택되며;
B가 페닐렌, 피리딜렌, 피리미딜렌, 피리다지닐렌 및 피라지닐린으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐, F, Cl, Br, I, -CN, -N₃, -NO₂, -C(O)ORⁿ, -C(O)NRⁿR^o, -NRⁿC(O)R^o, -NRⁿC(O)NRⁿR^o, -ORⁿ, -NRⁿR^o 및 R^p로부터 선택된 0 내지 4개의 R^B 치환기에 의해 치환되고; 여기서 Rⁿ 및 R^o는 독립적으로 수소 및 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬 및 C_3-7 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 경우, Rⁿ 및 R^o는 임의로 결합되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; R^p는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬 및 C_3-7 헤테로시클로알킬이며;
D가 -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-CN)NR⁴R⁵, -NR³C(O)R⁴, -NR³C(O)OR⁴, -NR³S(O)₂NR⁴R⁵ 및 -NR³S(O)₂R⁴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 여기서 R³은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴 및 C_5-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁴ 및 R⁵는 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R³, R⁴ 및 R⁵는 추가로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^qR^r, -OR^q, -SR^q, -C(O)OR^q, -C(O)NR^qR^r, -NR^qC(O)R^r, -NR^qC(O)OR^s, -(CH₂)_1-4-NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-OR^q, -(CH₂)_1-4-SR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)R^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)OR^r, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4-NO₂, -S(O)R^r, -S(O)₂R^r, =O, 및 -R^s로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환되고; 여기서 R^q 및 R^r은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-4 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴로부터 선택되고; R^s는, 각각의 경우에, 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C₆ 아릴 및 C_5-6 헤테로아릴로부터 선택되고; D 기 및 B 고리의 인접한 원자 상에 위치한 치환기는 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것인 화합물.
제2항에 있어서, A 고리가 모르폴린-4-일, 3-메틸-모르폴린-4-일, 3-에틸-모르폴린-4-일, 3-이소-프로필-모르폴린-4-일, 3,3-디메틸-모르폴린-4-일, 3,4-디히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 3-이소프로필-모르폴린-4-일, 4-메톡시-피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고, -C(O)OR^a,-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^a, -S(O)₂R^c, -S(O)R^c, -R^c, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 R^A 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_2-6 알케닐 및 C₃ _-6 시클로알킬로부터 선택되고, 임의로 R^a 및 R^b는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고, R^c는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C₃ _-6 시클로알킬로부터 선택되고; B가 임의로 치환된 페닐렌, 피리미디닐렌 및 피리딜렌으로부터 선택된 임의로 치환된 기인 화합물.
제3항에 있어서, A 고리가 NR^aR^b, -OR^a 및 -R^c로부터 선택된 1 내지 2개의 R^A 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
제1항에 있어서, B가 1,4-페닐렌, 2,5-피리딜렌 및 2,4-피리딜렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 고리인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하위-화학식을 갖고:
<화학식 I-A>

<화학식 I-B>

<화학식 I-C>

<화학식 I-D>

상기 식에서 R^R은 할로겐, F, Cl, Br, I, -R^m, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4-CO₂R^j, -(CH₂)_1-4C(O)NR^jR^k, -(CH₂)_1-4OR^j, -(CH₂)_1-4NR^jR^k, C_2-4 알케닐렌-CO₂R^j, C_2-4 알케닐렌-C(O)NR^jR^k 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^B는 F, Cl, Br, I, CN, NO₂ 및 R^p로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R^p는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하위-화학식을 갖고:

상기 식에서 R^R은 할로겐, F, Cl, Br, I 및 -R^m으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^B는 F, Cl, Br, I, CN, NO₂ 및 R^p로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R^p는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된 것인 화합물.
제6항 또는 제7항에 있어서, D가 -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-CN)NR⁴R⁵, -NR³C(O)R⁴, -NR³C(O)OR⁴ 및 -NR³S(O)R⁴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제6항 또는 제7항에 있어서, D가 -NR³C(O)NR⁴R⁵ 및 -NR⁴R⁵로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, 여기서 R³은 수소이고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_6-10 아릴 및 C_5-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, R⁴ 및 R⁵는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것인 화합물.
제9항에 있어서, D가 -NR⁴R⁵이며, 여기서 R⁴는 수소 또는 C_1-3 알킬이고, R⁵는 임의로 치환된 C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴 및 C_3-7 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기인 화합물.
제10항에 있어서, D가 -NR⁴R⁵이며, 여기서 R⁴는 수소 또는 C_1-3 알킬이고, R⁵는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 C_3-7 헤테로시클릴알킬인 화합물:

상기 식에서 C_3-7 헤테로시클로알킬 고리 내의 하나 이상의 질소 또는 탄소 고리 정점에 부착된 수소 원자는 F, Cl, Br, I, -NR^qR^r, -OR^q 및 R^s로 이루어진 군으로부터 선택된 R^D 치환기에 의해 임의로 대체된다.
제11항에 있어서, R⁵가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
제9항에 있어서, D가 -NR⁴R⁵이며, 여기서 R⁴ 및 R⁵는 결합되어 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하는 것인 화합물.
제9항에 있어서, D가 -NR³C(O)NR⁴R⁵이며, 여기서 R³은 수소이고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기인 화합물.
제14항에 있어서, R⁴ 및 R⁵ 중 하나가 수소인 화합물.
제15항에 있어서, R³ 및 R⁴가 각각 수소이고, R⁵가 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기인 화합물.
제16항에 있어서, R⁵가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
제17항에 있어서, R⁵가 에틸인 화합물.
제14항에 있어서, R³ 및 R⁴가 각각 수소 또는 C_1-4 알킬이고, R⁵가 임의로 치환된 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-옥세파닐, 3-옥세파닐, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기인 화합물.
제19항에 있어서, R⁵가 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NR^qR^r 및 -OR^q로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 것인 화합물.
제20항에 있어서, R⁵가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 i에서 E가 C₆ _-10 아릴, C₅ _-10 헤테로아릴, C₃ _-8 헤테로시클로알킬 및 C₃ _-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; F가 C_1-4 알킬렌, C_2-4 알케닐렌, C_1-4 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, G가 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂-, -NHS(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 아래첨자 m 및 p가 각각 독립적으로 0 내지 1의 정수인 화합물.
제22항에 있어서, 화학식 i에서 E가 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 트리아지닐, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피리도닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피리미디닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; F가 C_1-4 알킬렌, C_2-4 알케닐렌, C_1-4 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, G가 -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂-, -NHS(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 아래첨자 m 및 p가 각각 독립적으로 0 내지 1의 정수인 화합물.
제23항에 있어서, E가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴, C_3-8 헤테로시클로알킬 및 C_3-8 시클로알킬인 화합물:

상기 식에서 C_6-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴, C_3-8 헤테로시클로알킬, 및 C_3-8 시클로알킬 고리 내의 하나 이상의 질소 또는 탄소 고리 정점에 부착된 수소 원자는 R^E 치환기에 의해 임의로 대체된다.
제22항에 있어서, 아래첨자 m 및 p가 각각 1인 화합물.
제22항에 있어서, 아래첨자 m이 0이고, 아래첨자 p가 1인 화합물.
제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, W가 도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e 및 도 1f에서 언급된 기로부터 선택된 것인 화합물.
제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, D가 도 2a 및 도 2b에서 언급된 기로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, 표 1, 표 2, 도 3a, 도 3b, 도 3c, 도 3d 및 도 3e에서 언급된 화합물 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물.
화학식 I, 또는 그의 하위-화학식의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담관암, 신장 암종, 골수 장애, 림프계 장애, 모발상 세포암, 협강 및 인두암 (경구암), 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 호지킨병 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항의 화합물의 치료상 허용되는 양을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
제31항에 있어서, 상기 암이 유방암, NSCLC, 소세포 암종, 간 암종, 림프계 장애, 육종, 결장-직장암, 직장암, 난소암, 신장암 및 백혈병으로부터 선택된 것인 방법.
제32항에 있어서, 제1항의 화합물을 또 다른 화학요법제와 조합하여 투여하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
포유동물에게 제1항의 화합물의 치료상 허용되는 양을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 mTOR 키나제의 활성을 억제하는 방법.
제35항에 있어서, 상기 제1항의 화합물이 mTORC2 보다 mTORC1을 선택적으로 억제하는 것인 방법.
제28항에 있어서, 상기 제1항의 화합물이 mTORC1 보다 mTORC2를 선택적으로 억제하는 것인 방법.
암 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.