TW201018681A

TW201018681A - Pyrimidine compounds, compositions and methods of use

Info

Publication number: TW201018681A
Application number: TW098125944A
Authority: TW
Inventors: Philippe Bergeron; Frederick Cohen; Anthony Estrada; Michael F T Koehler; Kevin Hon Luen Lau; Cuong Ly; Joseph P Lyssikatos; Daniel Fred Ortwine; Zhonghua Pei; xian-rui Zhao
Original assignee: Genentech Inc
Priority date: 2008-07-31
Filing date: 2009-07-31
Publication date: 2010-05-16
Also published as: CA2729045A1; AU2009276339A1; US20100069357A1; PE20110403A1; EP2318377A1; ECSP11010796A; UA101676C2; US8163763B2; NZ590777A; IL210462A0; ZA201100110B; ES2432821T3; WO2010014939A1; MA32580B1; CN102171194A; US20120165313A1; EP2318377B1; CL2011000191A1; AR073354A1; EP2318377A4

Description

201018681 六、發明說明：相關申請案之前後參照本申請案係主張關於2008年7月31日提出申請之美國臨時申請案號61/085,309之優先權，其内容係併於本文供參考，以提供所有目的。【先前技術】雷帕黴素之哺乳動物標的（mTOR)為289 kDa絲胺酸/蘇胺酸激酶，其係被視為磷酸肌醇-3-激酶-狀激酶（PIKK)族群之一個成員，因其含有羧基末端激酶功能部位，其對於磷酸肌醇3-激酶（PI3K)脂質激酶之催化功能部位具有顯著順序類同性。除了在C-末端處之催化功能部位以外，mTOR激酶亦含有一個FKBP12-雷帕黴素結合(FRB)功能部位，一個推斷壓制功能部位接近C-末端，及至高20個縱排地重複之HEAT主體在N-末端處，以及一個FRAP-ATM-TRRAP (FAT)與FAT C-末端功能部位。參閱Huang與Houghton,於藥理學上之現行見解， 2003, 3, 371-377。於文獻上，mTOR 激酶亦被稱為 FRAP (FKBP12 與雷帕黴素有關聯之蛋白質）、RAFT1 (雷帕黴素與FKBP12 標的1)、RAPT1 (雷帕黴素標的1)。 mTOR激酶可藉由生長因子經過PI3K-Akt途徑，或藉由細胞壓力，譬如營養物之剝奪或缺氧而被活化。mTOR激酶之活化作用係被認為在經由廣範圍細胞功能而調節細胞生長與細胞存活上扮演一項中枢角色，該功能包括轉譯、轉錄、 mRNA轉換、蛋白質安定性、肌動蛋白細胞骨架結構重組及自體消耗。關於mTOR細胞發出訊息生物學及調制mTOR發 142242-1 201018681 出訊息交互作用之潛在治療作用之詳細回顧，係參閱 Sabatini，D.M.與 Guertin，D.A. (2005)關於 mTOR 於癌症中之一項擴大角色，分子醫藥上之趨勢11，353-361 ; Chiang, G.C.與 Abraham, R.T. (2007)在癌症中以mTOR發出訊息網絡作為標的，趨勢（TRENDS) 13, 433-442 ; Jacinto 與 Hall (2005)在蟲類、腦部及肌質中之Tor發出訊息，分子與細胞生物學自然回顧， 4, 117_126 ;及 Sabatini，D.M.與 Guertin, D.A. (20〇7)定義 mTOR 在癌症中之角色，癌細胞12, 9-22。研究mTOR激酶生物學之研究人員已發現在mTOR細胞發出訊息之調節功能障礙與多種疾病間之一項病理學連接，該疾病包括免疫學病症、癌症、代謝疾病、心灰管疾病及神經病症。例如，有証據顯示PI3K-AKT發出訊息途徑，其位於mTOR 激酶之上游，係頻繁地在癌細胞中過度活化，其接著會造成下游標的例如mTOR激酶之活動過度。更明確言之，會於不同人類腫瘤中突變之PI3K-AKT途徑之成份，包括生長因子受體之活化作用突變型，及PI3K與AKT之放大與過度表現。此外，有証據顯示許多腫瘤類型，包括神經膠質母細胞瘤、肝細胞癌、肺癌、黑色素瘤、子宮内膜癌及前列腺癌，係含有PI3K-AKT途徑之負調節劑之功能喪失突變型，譬如在染色體10 (PTEN)與粗隆硬結複合物（TSC1/TSC2)上經刪除之磷酸酶與緊縮素同系物，其亦造成mTOR激酶之活動過度發出訊息。上文指出mTOR激酶之抑制劑可為關於治療至少部份因mTOR激酶發出訊息之活動過度所造成疾病之 142242-1 ύ 201018681 有效治療劑。 mTOR激酶係以兩種物理上與功能上不同之發出訊息複合物（意即mTORCl與mTORC2)存在。mTORCl，亦稱為”mTOR-雷帕劑（Raptor)複合物"或"雷帕黴素敏感性複合物"，因其係結合至小分子抑制劑雷帕黴素且係被其抑制。mTORCl係藉由蛋白質mTOR、雷帕劑（Raptor)及mLST8之存在所界定。雷帕黴素本身為大環内酯，且係被發現為mTOR激酶之第一種小分子抑制劑。成為生物活性，雷帕黴素係與mTOR及 FKBP12形成三元複合物，其係為細胞溶質性結合蛋白質，總稱為免疫素。雷帕黴素係用以誘發mTOR與FKBP12之二聚合作用。雷帕黴素-FKBP12複合物之形成會造成功能增進，因為該複合物係直接結合至mTOR，且抑制mTOR之功能。第二種又最近發現之mTORC複合物，mTORC2，係以蛋白質 mTOR、Rictor、Protor-1、mLST8 及 mSINl 之存在表現其特徵。mTORC2亦被稱為"mTOR-Rictor複合物"或"雷帕黴素-不敏感"複合物，因其並未結合至雷帕黴素。兩種mTOR複合物係在會影響細胞之生長及增生與存活之胞内發出訊息途徑上扮演重要角色。例如，mTORCl之下游標的蛋白質包括核蛋白體S6激酶（例如S6K1 ' S6K2)與真核細胞引發因子4E結合蛋白質（4E-BP1)，其係為細胞中蛋白質轉譯之關鍵調節劑。而且，mTORC2係負責AKT (S473)之磷醯化作用；且研究已証實由於AKT之活動過度所致之未經控制細胞增生係為數種癌症類型之正字標記。目前，數種雷帕黴素類似物係在癌症之臨床發展上（例如 201018681

Wyeth 之 CCI-779、Novartis 之 RAD001 及 Ariad 醫藥之 AP23573)。令人感興趣的是，臨床數據顯示雷帕黴素類似物對於某些癌症類型係顯示為有效，譬如外膜細胞淋巴瘤、子宮内膜癌及腎細胞癌。並非被雷帕黴素或其類似物所抑制之第二種mTOR蛋白質複合物（mTORC2)之發現係指出mTOR被雷帕黴素之抑制係為不完全，且可在催化ATP結合位置上抑制mTORCl與 mTORC2兩者之直接mTOR激酶抑制劑可為更有效，且比雷 ® 帕黴素及其類似物具有較寬廣抗腫瘤活性。近來，已揭示小分子mTOR抑制劑，包括在頒予OSI醫藥公司之美國專利申請案號11/599,663與11/657,156中；在頒予 Kudos 醫藥之國際申請案 WO/2008/023161 與 WO/2006/090169 中；及在頒予 AstraZeneca 之國際申請案 WO/2008/032060、WO/2008/ 032086 ' WO/2008032033 ' WO/2008/032028 > WO/2008/032036 ' WO/ 2008/032089、WO/2008/032072、WO/2008/031091 中。 ^ 鑒於mTOR發出訊息在疾病（例如癌症）上之角色之經增加知識，一般期望具有mTOR (包括mTORCl與mTORC2)之小分子抑制劑，其可用以治療其中迷行mTOR活性係例如被發現於癌症中之疾病。此外，一般可能期望具有在mTOR發出訊息途徑之上游或下游發揮功能之相關酵素（例如PI3K、 AKT)之小分子抑制劑。【發明内容】於一方面，本發明係提供式I化合物 142242-1 201018681

其中變數 β及D具有如下文所述之意義。 :另方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含如下述之式1化合物或其亞式’及藥學上可接受之_、稀釋劑或賦形劑。於另-方面’本發明係提供—種在哺乳動物中治療如本文中所述癌症之方法，#包括對有需要之病患投予治療上可接受量之如下述之式I化合物或其亞式。、於另一方面，本發明係提供關於在哺乳動物中使用如下述之式I化合物或其亞式以抑制mT〇R激酶活性之方法。 2另方面，本發明係提供如下述之式I化合物或其亞於藥劑製備上之用途，該藥劑彳㈣於治療癌症。 χ 於另—方面，本發明係提供使用本文中所述之式1化合物或其亞式以治療至少部份藉由ΡΙΚΚ發出訊息途徑（例如 mT〇R激酶發出訊息）之調節功能障礙所媒介之疾瘛蛀、a丄.. 、、1叫如發明詳述 L定義除非另有述及，否則於本文中使用之，，烷基”— 或作A ^ 且馮另一個取代基之一部份，係意謂直鏈或分枝鏈蛵我具有所指定之碳原子數（意即，Cl_8係意謂一至八個嚷^ 142242-1 201018681 烷基之實例包括甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正丁基、第三-丁基、異丁基、第二_丁基、正_戊基、正己基、正_ 庚基、正辛基等。"烯基"一詞係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。同樣地，"炔基"一詞係指具有一或多個參鍵之不飽和烷基。此種不飽和烷基之實例包括乙烯基、2丙烯基、巴丑基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基）、2,4_戊二烯基、3 (1，4_ 戊二烯基）、乙炔基、丨—與}丙炔基、3_丁炔基，及高碳同 ❹系物與異構物。"環烷基"、"碳環族"或"碳環"術語係指烴環，具有所指示之環原子數目（例如q 4環烷基），且係為凡全飽和’或未具有超過一個雙鍵在環頂點之間。於本文中使用之”環烷基"、”碳環族，，或，，碳環，，亦意欲指稱雙環狀、多環狀及螺環狀烴環，例如雙環并[2 21]庚烷、蒎烷、雙環并[2_2.2]辛烷、金剛烷、正彳|烷、螺環狀C5 i2烷等。於本文中使用之"烯基”、，，炔基”、，，環烷基"、，，碳環,,及”碳環力矢術語’係意謂包括其單與多鹵化變型。 φ 除非另有述及，否則”雜烷基，，一詞，單獨或併用另一個術5吾，係意謂安定直鏈或分枝鍵烴基，包含所述之碳原子數’及一至三個雜原子’選自下列組成之組群：〇、Ν、Si 及S ’且其中氮與硫原子可視情況被氧化，而氮雜原子可視情況被四級化。雜原子〇、N&s可被置於雜烷基之任何内部位置處。雜原子Si可被置於雜烷基之任何位置處，包括其中烧基係經連接至分子之其餘部份之位置^ ”雜烧基” 可含有至高三個不飽和單位，且亦包括單_與多鹵化變型或其組合。實例包括 _CH2-CH2-0-CH3、-CH2-CH2-aCF3、-ch2-〇v 142242-1 -9- 201018681 NH-CH3 ^ -CH2-CH2-N(CH3)-CH3 ' -CH2-S-CH2-CH3 > -S(0)-CH3 ^ -CH2 -CH2 -S(0)2 -CH3、-CH=CH-0-CH3、-Si(CH3 )3、-CH2 -CH=N-OCH3 及_CH=CH=N(CH3)-CH3。至高兩個雜原子可為連續，例如 -CH2 -NH-OCH3 與-CH2 -0-Si(CH3 )3 〇雜環烷基"、”雜環族"或"雜環"術語係指環烷基有一至五個選自N、〇及S之雜原子，其中氮與硫原子係視情況被氧化，而氮原子係視情況被四級化。除非另有述及，否則"雜環烷基"、"雜環族"或"雜環"環可為單環狀、雙環狀、螺環狀或多環狀環系統。"雜環烷基"、"雜環族"或" 雜環”環之非限制性實例包括四氫吡咯'六氫吡啶、四氫咪唑、四氫吡唑、丁内醯胺'戊内醯胺、四氫咪唑酮、乙内醯脲、二氧伍園、鄰苯二甲醯亞胺、六氫吡啶、嘧啶 2’4(1H’3H)-一酮、ι，4-二氧陸圜、嗎福啉、硫代嗎福啉、硫代嗎福啉-s-氧化物、硫代嗎福啉_s，s_氧化物、六氫吡畊、哌喃、叶卜疋酮、3-二氫峨嘻、硫代旅喃”辰喃嗣、四氣咬喃、四氯，塞吩”昆咬、托品烧#。”雜環烧基"、”雜環族”或.，雜環”可經過一或多個環碳或雜原子而被連接至分子之其餘部份。，，雜環烧基，I、"雜環族"或"雜環，，可包括其單與多鹵化變型。本發明化合物包括一種其中飽和雜環係經稠合至嘧啶環之結構，其當於本文中使用時係意謂經稠合至嘧 ==雜環本身未含有任何不飽和單位，惟被㈣環所八用（且、！稠合至其上）而在兩個環頂點之間者除外。咅」申坑詞’單獨或作為另"個取代基之-部份，係 W謂衍生自炫_之二彳胃| ’、價基團，如以-CH2CH2CH2CH2-為例。典 142242-1 •10· 201018681 型上，烧基（或伸烧基）係具有1至24個碳原子，其中具有個或較少碳原子之基團係於本發明中為較佳。” _伸院基„ 係指伸烧基之單與多鹵化變型。"伸稀基，，與，，伸快基"係指 ”伸烷基"之不飽和形式’個別具有雙或參鍵，且亦意欲包括單與多鹵化變型。 "雜伸烷基”一詞，單獨或作為另一個取代基之一部份，係意謂衍生自雜烧基之二價基團’飽和或不飽和或多不飽 ❹和，如以-ch2-ch2-s-ch2ch2_ 與-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、 -〇-CH2 -CH=CH-、-CH2 -CH=C(H)CH2 -〇-〇ί2 -及-S-CH2 -c Ξ C-為例。關於雜伸烷基，雜原子亦可佔據鏈末端之任一個或兩者（例如伸烷氧基、伸烷二氧基、伸烷胺基、伸烷二胺基等）。烷氧基、烷胺基"及1'烷硫基"（或硫代烷氧基）術語，係以其習用意義使用，且係指個別經由氧原子、胺基或硫原子連接至分子之其餘部份之烷基。此外，關於二烷胺基，烷基部份可為相同或不同，且亦可與其每一個所連接之氮〇原子合併，以形成3-7員環。因此，以-NRaRb表示之基團係意謂包括六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基、一氮四園基等。除非另有述及，否則基，，或”鹵素"術語，本身或作為另叫固取代基之一部份，係意謂氟、氣、漠或蛾原。如鹵烷基之術語係意謂包括單齒烧基與多齒烷基。例如’ "Ch鹵院基”—詞係意謂包括三氟曱基、2,2,2_三氣乙基、4-氣基丁基、3_溴基丙基、…基等。、卜另有述及，否則芳基’’ 一詞係意謂多不飽和，典型 142242-1 201018681 上為芳族之烴基，其可為單環或_合在三個環””雜芳基”一詞係指夕表c至门選自N、o及s之雜原子，其中環）’其含有一至五個 ^ ^ ^ ^ 、 I與硫原子係視情況被氧化，而氮原子係視情況被四級化。雜芳基可經過雜原子連接至 ,子之其餘部份。芳基之非限制性實例包參聯苯基’而雜芳基之非限制性實例包括錢基、心井基、 ^井基、射基、4基、料基、4料基”奎 f、苯并三呼基，令基、笨并㈣、苯異㈣基，基'笨并ί:Γ 異笨并“基、本升一井基、嚯吩并吡啶基、嘧吩并㈣基、❹并㈣基、咪唾并心、苯并心基、苯并嗅喃基、苯开嘆吩基、♦朵基、如林基'異如林基、異遠。坐基”比峻基、♦坐基、⑽、㈣基、三哇基、四唾基。亏唾基、異十坐基”塞二唾基”比洛基、遠嗤基、咬味基”塞吩基等。關於各上文所指出芳基與雜芳基環系統 :選用取代基，可選自進一步於下文所描述之可接受取代基之組群。於本文中使用之”伸芳基”一詞，—般係指任何芳基，其係為二價基®。關於更特殊實例，，，伸苯基，，係指二價苯環 ^ ’’U-伸芳基”、”u_伸芳基”或”认伸芳基”術語係指特 ^伸芳基之幾何異構物，其中經連接至如化學式中所描緣芳基之兩個基團係個別位在關於芳基之鄰位、間位或2 幾何關係上。於本文令使用之，，伸雜芳基"一詞，一般係指任何雜芳 142242-1 -12- 201018681 基，為二價基團。關於更特殊實例，"伸吡啶基"係指二價吡啶基環基團。例如，2,5-伸吡啶基係指二價吡啶基環基團，其中經連接至如化學式中所描繪伸吡啶基環之兩個基團係連接至吡啶環之2-與5-位置。上文術語（例如”烷基"、”芳基"及"雜芳基"），在一些具體實施例中係包括所指示基團之經取代與未經取代形式兩者。關於各基團類型之較佳取代基係提供於下文。關於烷基（包括經常被稱為伸烷基、烯基、炔基、雜烷基 β 及環烷基之基團）之取代基可為多種基團，包括但不限於 -鹵素、-OR，、-NR，R"、-SR，、-SiR，R”R，··、-0C(0)R|、-C(0)R，、 -C02R'、-CONR'R'，、-OC(0)NR'R ·、-NR"C(0)R，、-NRmC(0)NR.R"、 -NR"C(0)2R, ' -NHC(NH2)=NH ' -NR，C(NH2)=NH ' -NHC(NH2)=NR' ' -NR"'C(NR,R")=N-CN ' -NR",C(NR,R")=NOR, > -NHC(NH2 )=NR' ' -sccori、-S(0)2R'、-S(0)2NR，R"、-NR'S(0)2R"、-NWSCC^NR'R"、 -CN、-N02、-(CH2)卜 4-OR'、-(CH2)卜 4-NR'R，’、-(CH2)p4-SR，、 -(CH2)卜 4-SiR'R"R”' 、-(CHJu-OCXCOR' 、-(CH2)卜 4-C(0)R'、蕾 -(CHJh-CC^W、-(CHJhCONR’R”，在範圍從零至（2ιη·+1)之數目中，其中m’為在此種基團中之碳原子總數。R'、R"及 R'n係各獨立指一些基團，包括例如氫、未經取代之q-6烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之芳基、被1-3個函素取代之芳基，未經取代之(^_6烷基、C卜6烷氧基或C卜6硫代烷氧基，或其中尤其是未經取代之芳基-Ch烷基、未經取代之雜芳基、經取代之雜芳基。當R’與R"連接至相同氮原子時，其可與氮原子合併，以形成3-，4-，5-，6-或7-員環。例如， 142242-1 -13- 201018681 -NR’R"係意謂包括1-四氫吡咯基與4-嗎福啉基。關於烷基包括雜烷基、伸烷基之其他取代基，係包括例如=0、=NR’、 =N-OR’、=N-CN、=NH，其中R'包括如上述之取代基。當關於烷基（包括經常被稱為伸烷基、烯基、炔基、雜烷基及環烷基之基團）之取代基含有伸烷基連結基（例如 -(CHJn-NR’R”）時，伸烷基連結基亦包括鹵基變型。例如，連結基"-(CHJii-”，當作為取代基之一部份使用時，係意謂包括二氟亞甲基、U-二氟伸乙基等。同樣地，關於芳基與雜芳基之取代基係經改變，且一般⑩ 係選自以下組群，包括但不限於·鹵素、-OR’、-0C(0)R’、 -NR’Rn、-SR1、-R|、-CN、-N02、-C02R’、-CONR’R”、_C(0)R，、 -0C(0)NR'R"、-NRnC(0)R，、-NR”C(0)2R'、-NR’C(0)NRnR’n、 _NHC(NH2)=NH、-NR，C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR,、-S(0)R,、 -s(o)2r'、_s(o)2nr，r"、-nr’s(o)2r”、-N3、全氟-c卜4烷氧基與全氟-Ch烷基、-(CH2)卜4-OR’、-(CHJn-NRir、-(CHy^-SR，、 -(CH2)1.4-SiR,R"R," > -(^2)^4-00(0)^、-(CH2)卜 4-C(0)R，、〇 -(CHJh-CC^R’、-(CHJhCONR’R”，在範圍從零至芳族環系零統上之開放價鍵總數之數目中；且其中R'、R"及Rm係獨立選自氫、Ck烷基、C3_6環烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、未經取代之芳基與雜芳基、（未經取代之芳基- 4烷基及未經取代之芳氧基-Ch烷基。其他適當取代基包括藉由1-4個碳原子之伸烷基繫留基而連接至環原子之各上述芳基取代基。當關於芳基或雜芳基之取代基含有伸烷基連結基（例如時，伸烷基連結基亦包括鹵基變型。例如， 142242-1 -14- 201018681 意氮連結基”偶)1·4—"，#作為取絲之-料使用時，係謂包括二氟亞甲基、氟伸乙基等。於本文中使用之”雜原子，，一詞係意謂包括氧（〇)、 (N)、硫（S)及矽（Si)。於本文中使用之”對掌性”一詞係指具有鏡像配對物之不可重疊性質之分子，而”非對裳性” _詞係指可重疊在其鏡像配對物上之分子。 ☆本文中使用之Α體異構物"-詞係指具有相同化學結構，但關於原子或基團在空間中之排列不同之化合物。非對映異構物係指具有兩個或多個對掌性中心之立體異構物，且其分子彼此不為鏡像。料映異構物具有不同物理性質’例如溶點、沸點、光譜性質及反應性。非對映異構物之混合物可在高解析度分析程序下分離，譬如電泳與層析。 '•對掌異構物，•係指一種化合物之兩種立體異構物，其係 ❹為彼此之不可重疊鏡像。於本文中使用之立體化學定義與慣用法，一般係按照S R Parker編著之McGraw_ffiU化學術語辭典（1984) McGraw Hiu圖書公司，NeW York ;及Eliel，E,與Wilen，S”，，有機化合物之立體化學"，John Wiley & Sons公司，New York，1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌中心，因此係以不同立體異構形式存在。所意欲的是，本發明化合物之所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構物、對掌異構物及非向性異構物，以及其混合物，譬如外消旋混合物’係構成本發明之一部份。 142242-1 • 15- 201018681 許多有機化合物係以光學活性形式存在，意即其具有旋轉平面偏極光平面之能力。在描述光學活性化合物時，字首 D與L或R與S，係用以表示分子環繞其對掌中心之絕對組態。子首d與1或（+)與㈠係被採用以指稱平面偏極光被化合物旋轉之符號，其中㈠幻意謂化合物為左旋。以⑴或以子首之化合物係為右旋。對特定化學結構，此等立體異構物係為相同，惟其係為彼此之鏡像。特定立體異構物亦可被稱為對掌異構物，而此種異構物之混合物經常稱為對掌異構混合物。對掌異構物之觸混合物係被稱為外消旋混❹ 合物或外消旋物’其可發生在其中於化學反應或方法中已經沒有立體選擇性或立體特異性之情況下。”外消旋混合物,，與"外消旋物"術語係指兩種對掌異構物種之等莫耳混合物’缺乏旋光活性。於本文中使用之”互變異構物”或，，互變異構形式，，術語係指不同能量之結構異構物，其可經由低能量障壁相互轉化。例如’質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物) 包括經由質子潛移之相石M作布互轉化#如酮基-烯醇與亞胺_烯胺異構化作用。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之結構重組之相互轉化。於本文中使用之"溶劑合物"一詞係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、娜〇、醋酸乙酯、醋酸及乙醇胺。"光入榀” 水合物—詞係指其中溶劑分子為水之複合物。 142242-1 -16· 201018681 於本文中使用之”保護基”一詞，係指常用以阻斷或保護化合物上之特定官能基之取代基。例如，”胺基保護基"係為經連接至胺基之取代基’其係阻斷或保護化合物中之胺官能基。適當胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三_ 丁氧羰基(BOC)、芊氧羰基(CBZ)及9-苐基亞甲氧基羰基(Fmoc) 。同樣地，"羥基保護基"係指會阻斷或保護羥基官能基之輕基取代基。適當保s蒦基包括乙醯基與石夕烧基。"叛基保護基"係指會阻斷或保護羧基官能基之羧基取代基。常見羧基 ® 保護基包括苯磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基）乙基、2-(二曱基矽烷基）乙氧基甲基、2_(對_甲苯磺醯基）乙基、 2-(對-确基苯基硫基）乙基、2_(二苯基膦基乙基、硝基乙基等。關於保護基及其用途之-般描述，係參閱RGMw⑽與 T.W· Greene，Greene氏有機合成之保護基第4版，

New York, 2006 ° 於本文中使用之η甫乳動物"一詞包括但不限於人類、老 ❹鼠、大白鼠、天竺鼠、猴子、狗、貓、馬、乳牛、豬及綿羊0 於本文中使用之”藥學上可接受之鹽，，一詞係意謂包括活 I·生化口物之鹽’其係、以相對較無毒性之酸或驗製成，依本文中所述化合物上所發現之特^取代基而^。當本發明之化合物含有相對較酸性官能基時，驗加成鹽可經由使此種化合物之中性形式與足量之所諸，不含性溶劑中接觸而獲得^ ^ έ 1 l ^ 之實例，包括受無機驗類之鹽軟朽、鋼、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、 142242-1 -17- 201018681 亞錳、鉀'鈉、鋅等。衍生白越 ^何生自藥學上可接受有機鹼類之鹽，包括一級、二級及三級胺類負之孤包括經取代之胺類、環狀胺類、天然生成之胺類望，辟l ^ 风妝類4，#如精胺酸、甜菜驗、咖啡驗、膽驗、N，N’-二芊某7 -吐丁基乙一胺、二乙胺、2_二乙胺基乙醇、 2_—甲胺基乙醇、乙醇胺、f-脸x 乙一胺、N_乙基嗎福啉、N_乙基六氫。比咬、葡萄糖胺、胺基葡萄糖 '組胺酸、海巴胺、異丙胺、離胺酸、甲基葡萄糖胺、嗎福啉、力氫吡畊、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、丁三醇胺等。當本發明之化合物含有相對較鹼性官能基時，酸加成鹽可經由此種化合物之中性形式與足量之所要酸，不含溶劑或在適當惰性溶劑中接觸而獲得。藥學上可接受酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸類者，該酸類例如鹽酸、氫演酸、確酸 '石炭酸、I氮碳酸' 麟酸、單氫«、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫峨酸或亞磷酸等，以及衍生自相對較無毒性有機酸類之鹽，該酸類例如醋酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥拍酸、辛二酸、反丁烯二酸'苯乙醇酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對-曱苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、曱烷磺酸等。亦被包含者為胺基酸之鹽，譬如精胺酸鹽等，及有機酸類例如醛糖酸或半乳糖醛酸等之鹽（參閱，例如Berge，s. M等人，，，醫藥鹽’’，醫藥科學期刊，1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有鹼性與酸性兩種官能基，其允許化合物被轉化成鹼或酸加成鹽。化合物之中性形式可經由使鹽與鹼或酸接觸，及以習用 142242-1 -18 · 201018681 方式使母體化合物單離而再生些物理性質上異於各種鹽形式度’但在其他情況下，對本發於化合物之母體形式。。化合物之母體形式係在某譬如於極性溶劑中之溶解明之目的而言，該鹽係相當

/ 形式以外，本發明係、提供呈前體藥物形式之化合物。於本文中使用之”前體藥物詞，係指容易地在生理學條件下進行化學變化，以提供本發明化合物之化合物。此外，前體藥物可藉由化學或生物化學方法，在活體外環境中被轉化成本發明化合物。例如，當被放置在具有適當酵素或化學試劑之經皮㈣儲器中時，前體藥物可被慢慢地轉化成本發明化合物。本發明之前«物包括以下之化合物，其中—個胺基酸殘基，或兩個或多個（例如二、三或四個）胺基酸殘基之多肽鏈，係、卩共價方式經過酿胺或醋鍵接合至本發明化合物之自由態胺基、羥基或羧酸基。胺基酸殘基包括但不限於 2〇種天然生成之胺基酸，通常藉由三個字母符號指稱，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4_羥脯胺酸、羥離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、”羧基麩胺酸醋、馬尿酸、八氫吲哚-2-羧酸、制菌素、U，3,4_四氫異喹啉各羧酸、青黴胺、烏胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、尽丙胺酸、τ -胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基_丙胺酸、對-苯甲醯基苯丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸颯及第三-丁基甘胺酸。前體藥物之其他類型亦被涵蓋在内。例如，本發明化合 142242-1 •19- 201018681 物之自由態羧基可被衍化成醯胺或烷基酯。作為另一項實例，包含自由態經基之本發明化合物可經由使經基轉化成基團而被衍化成前體藥物，該基團譬如但不限於磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲胺基醋酸酯或磷醯基氧基曱氧基羰基，如在Fleisher’D.等人，（1996)經改良之口服藥物傳輸：利用前體藥物克服〉谷解度限制，已發展藥物傳輸回顧，丨9: 中所概述。亦包括羥基與胺基之胺基甲酸酯前體藥物，如係為羥基之碳酸酯前體藥物、績酸酯類及硫酸鹽酯類。羥基之衍化成為譬如（醯氧基）甲基與（酿氧基）乙基鰱類，其中醯基參可為視情況被基團取代之烷基酯，該基團包括但不限於醚、胺及羧酸官能基，或其中醯基為如上述之胺基酸酯，亦被涵蓋在内。此類型之前體藥物係被描述於j. Med. Chem.，（1996)， 39 · 10中。更特殊實例包括醇基之氫原子以基團之置換，該基團譬如（Ck)烷醯氧基曱基、醯氧基）乙基、 1-甲基-l-aCu)烧醢氧基）乙基、（Cl 6)烧氧羰基氧基曱基、 N_(Ci_6)烧氧羰基胺基甲基、琥拍醢基、（U烧醞基、α胺基（Cw)烷醯基、芳基醯基及α_胺醯基或α_胺醯基_α_胺醯© 基’其中各☆胺醯基係獨立選自天然生成之^胺基酸、 Ρ(0)(ΟΗ)2、_p(0)(0(ci -6)烷基）2或糖基（由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團）。關於前體藥物衍生物之其他實例，可參閱例如a)前體藥物之設計，由H. Bundgaard編著，（Elsevier，1985)，與酶學方法，第42卷，第309-396頁，由K. Widder等人編著（大學出版社， 1985) ’b)藥物設計與發展之教科書，由f^ogsga^-Larsen與H. 142242-1 -20- 201018681

Bundgaard編著，由η. Bundgaard所著之第5章’’前體藥物之設與應用，第113-191頁（1991); c) H. Bundgaard，已發展之藥物傳輸回顧，8 : 1-38 (1992); d) H. Bundgaard等人，醫藥科學期刊， 77 · 285 (1988);及 e) N. Kakeya 等人，Chem. Pharm. Bull” 32 : 692 (1984)，其每一件係特別地併於本文供參考。此外’本發明係提供本發明化合物之新陳代謝產物。於本文中使用之”新陳代謝產物，，係指所指定化合物或其鹽經 ©過身體中之新陳代謝作用所產生之產物。此種產物可由於例如所投予化合物之氧化作用、還原作用、水解作用、醯胺化作用、脫醯胺作用、酯化作用 '脫酯化作用、酵素分裂等而造成。新陳代謝產物典型上係以下述方式確認，製備本發明化合物之放射性標識（例如或3h)同位素，將其以非經腸方式，以可偵測之劑量（例如大於約〇5毫克/公斤）投予動物，譬如大白鼠、老鼠、天竺鼠、猴子，或投予人類，允許足 φ夠時間發生新陳代謝作用（典型上為約30秒至30小時），並自尿液、血液或其他生物試樣單離其轉化產物。此等產物係容易地經單離，因其係經標識（其他係利用能夠結合留存於此新陳代謝產物中之抗原決定部位之抗體單離）。新陳代謝產物結構係以習用方式測定，例如藉由MS、LC/Ms或nmr 分析。一般而言，新陳代謝產物之分析係以如同熟諳此藝者所習知之習用藥物代謝研究之相同方式完成。新陳代謝產物’只要其不會另外被發現於活體内即可用於治療服用本發明化合物之診斷檢測中。 142242-1 •21· 201018681 本發明之某些化人私·^、，上 D 了以未溶劑化合形式以及溶劑化合形式存在’包括水合开彡 ^ J 般而δ，溶劑化合形式係相虽於未溶劑化合形戎係欲被涵蓋在本發明之範圍内。本發明之某些化合物可多重、..口日日性或非晶質形式存在。一般而言，所有物理报4 7式十於忍欲被本發明所涵蓋之用途為相等’且係意欲在本發明之範圍内。本發明之某此仆人 —α物一有不對稱碳原子（光學中心）或雙及個別異L、非對映異構物、幾何異構物、區域異構物本發明：如個別對掌異構物)全部係意欲被涵蓋在❹ 本發明之範圍内。 ^ 此:::::合物亦可含有非天然比例之原子同位素在構成多個原子處。例如，本發明亦包含本發惟以下事實除外：Γ型，其係與本文所述者相同， =，不同於通常在天然上關於該原要質量或質量數之原子置換。如“之主要原子參辛之斛亡n ^ 4曰疋之任何特定原子或元素之所有同位素，係意欲被涵之笳Iflrin 在本發明化合物及其用途 U圍内。可被併入本發明化合、氫、碳 '氮、氧、璘、硫、氟、氣I:舉例同位素，包括 3H、UC、nc、14c、13N 15氣及蛾之同位素，譬如2H' 巧、、二 36 N、15〇、17〇、18〇、32p、

S、18F、36C1、123 甘 L 本發明彳(_人。某1以同位素標識之月化&物(例如以m標識者)可用於化合物及/ 丨又質組織分佈檢測中。經氣以祛田肌化（H)與碳-w(14c)同位素可以使用，因其易於製備與可该測性素了以較重質同位素譬如 142242-1 •22- 201018681 氣（意即2h)之進-步代取代可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益(例如，增加活體内半生期或降低劑量需要量），且因此在-些情況中可能較佳。陽電子發射同位素，馨如 15〇、13]SJ、ΙΐΓ'βΙβϋ =如ο Ν (^及F ’可詩陽電子發射局部乂射線檢法（PET)研究，以檢驗受質受體佔領。本發明之以同位素方式標識之化合物一般可按照類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式是以同位素標識之試劑取代未以同位素標識之試劑。 β "治療”與”治療作業”術語係指治療處理與預防或預防措細’其中目的係為預防或減緩（減輕）不期望之生理學改變或病症，譬如癌症之發展或擴散。對本發明之目的而言，有利或所要之臨床結果包括但不限於病徵之減輕，疾病口程度之縮小，疾病之被安定化（意即不會惡化）狀態，疾病進展之延遲或減緩，疾病狀態之改善或舒減，及緩解（無論是邙伤或全邛），無論是可測得或不可測得。”治療作業"亦可瘳意謂當與若未接受治療之預期存活期比較時’延長存活期。需要治療者包括已經具有症狀或病症者，以及易患有症狀或病症者，或其中症狀或病症係欲被預防者。 '1治療上有效量"之措辭係意謂本發明化合物之量，其係 ⑴治療或預防特定疾病、症狀或病症，⑼減弱、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或（iii)預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵之展開。在癌症之情況中，治療上有效量之藥物可降低癌細胞數目，降低腫瘤大小；抑制（意即減緩達某種程度，且較 142242-1 -23- 201018681 佳為阻止)癌細胞浸潤至末梢器官中；抑制(意即減緩達某種程度，且較佳為阻止）腫瘤轉移；抑制腫瘤生長達某種 f及/或舒解伴隨著癌症之一或多種病徵達某種程度。就藥物可預防生長及/或殺死現存癌細胞之程度而論，其可為細胞抑制及/或細胞毒性。對癌症療法而言，功效可例如藉由評估達到疾病進展之時間（TTP)及/或測定回應速率^R) 而進行度量。 "癌症"與"癌性"術語係指或描述哺乳動物中之生理學症狀其典型上特徵為未經調節之細胞生長。”腫瘤”包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性病症。此種癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌（例如上皮鱗狀細胞癌），肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌（”NSCLC”）、肺臟之腺癌及肺臟之鱗狀癌瘤，腹膜之癌症，肝細胞癌，胃部或胃癌，包括胃腸癌’胰癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、印巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜或子宮癌瘤、唾液腺癌瘤 '腎臟或腎癌、前列腺癌、女陰癌、甲狀腺癌、肝癌瘤、肛門癌瘤、陰莖癌瘤，以及頭部與頸部癌。於本文中使用之”附加物••一詞係關於利用活性化合物搭配已知治療方式。此種方式包括藥物之細胞毒性服用法及/ 或離子化放射’如使用於治療不同癌症類型中。可與得自本發明之化合物併用之附加化學治療劑，其實例包括但不限於下列：烷基化劑：氮芥類、氮芥、環磷醯胺、依發斯 142242-1 -24- 201018681 醢胺（ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥（chl〇rambucil); 亞瑞基脲類.卡氮芥(BCNU)、環己亞确脲(ccNU)、賽氮芥 (semustine)(曱基-CCNU)、一氮參圜/甲基三聚氰胺、三乙烯三聚氰胺（TEM)、二乙烯硫基填酿胺（出i〇tepa)、六甲三聚氰胺 (HMM，阿催塔胺（altretamine));烷基磺酸酯：白血福恩 (busulfan);三嗜類、氮烯咪胺（DTIC);抗代謝物：葉酸類似物、胺曱嗓呤、胺三甲喋呤（trimetrexate)、哺咬類似物、5-氣尿嘯°疋、氣基脫氧脉鳴σ定核嘗、真西塔賓（gemcitabine)、 ® 阿拉伯糖胞苷（AraC ’阿糖胞甞）、5-氮胞：y：、2*2·-二氟脫氧胞苷；嘌呤類似物：6-巯基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤 '硝基脒唑硫β票吟、2 -脫氧共間型徽素（戍托制菌素中如的贫站出）、赤，藓式羥壬基腺嘌呤（EHNA)、弗達拉賓（fludarabine)鱗酸鹽、2-氣基脫氧腺苷（克拉利賓（cladribine)、2-CdA);拓樸異構酶I抑制劑：喜樹驗、拓波提肯（topotecan)、伊利諾提肯（irinotecan)、魯比提肯（rubitecan);天然產物：抗有絲分裂藥物、培克里他 _ 索（paclitaxel)、長春花植物鹼、長春花鹼(VLB)、長春新鹼、威諾賓（vinorelbine)、紅豆杉帖里（Taxotere)、（多謝他索 (docetaxel))、雌氮芬（estramustine)、雌氮界(estramustine)鱗酸鹽；表鬼臼脂素類、衣托糖嘗（etoposide)、天尼:y： (teniposide);抗生素：放線菌素D、道諾黴素（紅比黴素）、多克索紅菌素（亞德里亞黴素）、絲裂黃酮（mitoxantrone)、依達紅菌素、博來黴素、普利卡黴素（光神黴素）、絲裂黴素C、達克汀黴素；酵素：L-天冬醯胺酶、RNAse A ;生物回應改變劑：干擾素-α、IL-2、G-CSF、GM-CSF ;分化劑：視黃酸衍生物；放射 142242-1 •25· 201018681 敏化劑：滅滴靈（metronidazole)、米索尼達唾（misonidazole)、脫曱基米索尼達°坐、皮莫尼達°坐（pimonidazole)、安他尼達嗤 (etanidazole)、尼莫唾（nimorazole)、RSU 1069、E09、RB 6145、 SR4233、菸鹼醯胺、5-溴基脫氧脲嘧啶核苷、5-碘脫氧尿嘧啶核苷、溴基脫氧胞苷；鉑配位錯合物：順氣胺鉑、碳氣胺銘；慈二酮；絲裂黃酮（mitoxantrone)、AQ4N取代之脉；經基脲；曱基肼衍生物：N-曱基肼(MIH)、甲基苄肼；腎上腺皮質抑制劑：米托坦（mitotane)(o.p - DDD)、胺基導眠能 (aminoglutethimide);細胞活素：干擾素（a、jS、7〇、間白血球活素；激素與拮抗劑：腎上腺皮質類固醇/拮抗劑、潑尼松及相當物、地塞米松、胺基導眠能（aminoglutethimide)、黃體製劑、己酸羥孕酮、甲孕酮醋酸酯、曱地孕酮醋酸酯；雌激素、二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇/相當物、抗雌激素劑、他摩西吩（tamoxifen)、雄激素、睪酮丙酸酯、氟經曱睪酮/ 相當物、抗雄激素劑、弗如酿胺（flutamide)、促性腺激素-釋放激素類似物、留普内酯（leuprolide);非類固醇抗雄激素劑、弗如醯胺（flutamide); EGFR抑制劑；及蛋白質降解體抑制劑。活性化合物亦可作為細胞培養物添加劑使用，以抑制 mTOR，例如於活體外使細胞對已知之化學治療劑或離子化放射治療敏化。 II.化合物於一方面，本發明係提供式I化合物 142242-1 -26- 201018681

或其藥學上 R2 N B—D (I). 可接受之鹽，其中在式I中，至8員雜環，具有1至3個獨立選自N、Ο及S之雜原作為環頂點，且具有〇至2個雙鍵；視情況經稠合至 A之雜環者係為6_員芳基環或5至6員雜芳基環’具有工 _個選自N、〇&S之雜原子；且其中a環及（若存在時）經稠合至其上之6_員芳基環或5或6員雜芳基環，係進— 步被〇至5個RA取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-c(0)0Ra、_c(0)，Rb、mb、〇c(〇)rc、〇Ra、肥、 -S(〇)2Rc > -S(0)RC . _RC . _(CH2)l.4-NRaRb . -(CH2)l.4-NRaC(0)Rc 、-(CH2)h柳、仰仏 4赞、（CM 4_s(〇)2Re、偶h r S(〇)Rc、函素、F、C1、Br、】、_N〇2、损及％，其中 Ra 與妒係各獨立選自氫、Ci_6院基、Ci 6函院基、^ 6雜院 e 基、C2_6烯基、c2·6炔基、c3-6環烷基、苯基及-(0¾)^(苯基），且視情況Ra與Rb和其每一個所連接之氮原子一起，係合併以形成3-至7-員雜環，包含個選自N' 〇及3 之雜原子，R係選自烧基、^ 6齒院基、CM烯基、 CZ-0炔基、C3、環烷基、苯基苯基），且經連接至m貝雜環中之相同原子之任兩個取代基係視情況合併’以形成3-至5-員碳環族或3至5項雜環，被〇3個 ra取代基取代；

Ri與R2係和彼等所連接之原子合併，以形成5至8員飽和雜 142242-1 -27· 201018681 環，包含-N(W)-作為環頂點之一，其中W係以式i表示 E-(FW(G)p 十 i 其中E為選自下列組成之組群之成員：氫、C6-10芳基、C5-1() 雜芳基、（：3-10環烷基、C3_10雜環烷基、C卜6烷基及（V6 雜烷基；且其中E係獨立被0至5個妒取代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、F、Cl、Br、I、-NRdRe、 -SRd、-ORd、-C(0)0Rd、-C(0)NRdRe、-C(0)Rd、-NRdC(0)Re、 -OC(0)Rf、-NRdC(0)NRdRe、-OC(0)NRdRe、-C(=NORd)NRdRe、 ❹ -NRdC(=N-CN)NRdRe、-NRdS(0)2NRdRe、-S(0)2Rd、-S(0)2-NRdRe、-Rf、-N02、-N3、=0、-CN、-(CH2)卜 4-NRdRe、 -(CH2)H_SRd、-(CH2)H-ORd、-(CH2)H-QCOORd'KCHjH-C(0)NRdRe、-(CH2)卜 4-C(0)Rd、-(CH2)卜 4-NRdC(0)Re、 -(CH2)卜 4-OC(0)Rf、-(CI^URdCXCONRdRe、-(CH2h-4-OC(0)NRdRe、-(CH2)p4-C(=NORd)NRdRe、-(CH2)H-NRdC(=N-CN)NRdRe、-(CH2)卜 4-NRdS(0)2NRdRe、-(CH2)卜 4-S(0)2Rd、 -(CH2)卜 4-S(0)2NRdRe、-(CH2)卜 4-N02、-(CH2)卜 4-N3 及 W -(CHJh-CN;其中Rd與Re係各獨立選自氫、Cl-6烷基、

Q-6鹵烧基、Cb6雜烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3_7雜環烷基、笨基及-(CHJn-笨基，且視情況 Rd與Re，當連接至相同氮原子時，係合併以形成3-至6-員雜環，包含1至2個選自N、0及S之雜原子；Rf係選自 Ci-6烷基、烷基、C2-6烯基、C2 — 6炔基、C3_7環烷基、C3-7雜環炫基、苯基及-(CH〗)1-4_苯基；且其中位在E 142242-1 -28- 201018681 之相鄰原子上或位在其相同原子上之任兩個取代基係視情況合併，以形成5-至6-員碳環狀或雜環狀環； F為選自下列組成之組群之成員：q -6伸烷基、C2_6伸烯基、C2_6伸炔基及(^_6雜伸烷基；其中F係獨立被0至3 個RF取代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、 F、a、Br、I、-NRgRh、-SRg、-ORg、-C(0)0Rg、-C(0)NRgRh、 -NRgC(0)Ri、-0C(0)Ri、-NRgC(0)NRgRh、-0C(0)NRgRh、 NRgS(0)2NRgRh、-S(0)2Rg、-S(0)2NRgRh、-Ri、-N02、N3、 =0、-CN、-(CH2)卜 4-NRgRh、-(CH2)卜 4-SRg、-(CH2)卜 4-ORg、 -(CHd^-CCCOORg、-(CH2)卜 4-C(0)NRgRh、-(CH2)卜 4-C(0)Rg、 > -(0^)^4-00(0)^ ' -(0^)^4^8 0(0)-NRgRh、-(CHjH-OCCCONRgRh、-(CHA.rNRgSiOhNRgRh、 -(CH2)卜4-S(0)2Rg、-(CHJnSPhNRgRh、-(CHJh-NC^、 -(CH2)卜4-N3及-(CH2)h-CN ;其中Rg與Rh係各獨立選自氫、Ch烷基、CV6鹵烷基、Ck雜烷基、（：3_7環烷基、 C3_7雜環烷基、苯基及-(CHyn-苯基，且視情況Rg與Rh，當連接至相同氮原子時，係合併以形成3-至6-員雜環，包含1至2個選自N、0及S之雜原子；Ri係選自C卜6烷基、CV6i烷基、C3-7環烷基、C3_7雜環烷基、苯基及 -(CH2)h-笨基； G為選自下列組成之組群之成員：-C(O)-、-〇(：(0)-、 -NHC(O)-、-NHC(=NOH)-、-S(O)0-2-及-NHS(0)2-; 下標m與p係各獨立為〇至1之整數；其中經由合併R1與R2所形成之5-至8-員雜環進一步視情況 142242-1 •29· 201018681 包含1個其他雜原子，選自N、◦及S所組成之組群，且係被0至5個RR取代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、F、Cl、Br、I、-NRjRk、-SRj、-〇Rj、_c(〇)〇Rj ' -C(0)NRjRk、-NHC(0)Rj、-0C(0)Rj、-Rm、-CN、-(CH2)h-CN、 -(CH2)H〇Rj、-(CHJhNRjRk、_(CH2)^0)2Rj、_(Ch2)i 4_ C(0)NRjRk、C2-4 伸稀基-C02Rj、C2-4 伸烯基 _c(0)NRjRk、 =0、=S及=N-CN，其中Rj與Rk係各獨立選自氫、Ci6烷基、烷基、c2-6烯基、C2_6炔基、C3 7環烷基、& 7 雜環烷基、苯基及-(CH2)! _4-(Ph)，且Rj與Rk，當連接至相_ 同氮原子時，係視情況合併，以形成3·至6_員雜環，包含1至2個選自N、0及S之雜原子；且1^係選自q 6烧基、鹵烧基、c2-6烯基、c2_6快基、匚3-7環烧基、c3 7 雜環烷基及_(CH2)1 -4_(Ph) ’且其中當R1與R2係合併以形成單環狀5-至8-員雜環時，則經連接至單環狀5至8員雜環中之相同或相鄰原子之任兩個取代基係視情況合併，以形成3-至7-員環烷基環、3-至7-員雜環烷基環或5_至6員雜芳基環，包含1至2個選自N、0及S之雜原子，且係® 被0至3個Rr取代基取代； B為選自伸苯基與5-至6-員伸雜芳基所組成之組群之成員，且係被0至4個舻取代基取代，取代基選自鹵素、f、

Cl、Br、I、-CN、-Ν3、-Ν02、·€χ0)0Κη、_c(〇)NRnR。 -NRnC(0)R0、-NRnC(〇)NRnRO、〇Rn、_NRnR〇、（ch」 C(0)〇Rn、-(CH2)卜 4-C(0)NRnR〇、_(CH2)卜 4-〇Rn、 NR"R。、-(CHJu-SRP及RP ;其中…與R〇係獨立選自氫與 142242-1 -30- 201018681 C!-6烷基、烷基、Cl_6雜烷基、c2 6烯基、心^炔基、C：3·7環烷基、C3_7雜環烷基、苯基及_(Ch2)1 4_(苯基），或當連接至相同氮原子時，RH與R。係視情況合併，以形成3-至6-員雜環，包含1至2個選自N、〇及S之雜原子； Rp為（：卜6烧基、（：卜6鹵烷基、Q 6烯基、C2 6炔基、& 7 環烷基、C3-7雜環烷基、苯基及_(CH2)i 4_(苯基），其中位在B之相鄰原子上之任兩個取代基，不包括〇基團，係視情況合併，以形成5-至6-員碳環族、雜環族、芳基或雜芳基環，被0-2個RB取代基取代； D為選自下列組成之組群之成員：_NR3C(0)NR4R5、_NR4R5、 -C(0)NR4R5、-〇c(〇)〇R4、_0C(0)NR4R5、、 -NR3C(=N-OR4)NR4R5、-NR3C(=N-NR4)NR4R5、-NR3C(0)R4、 -NR3C(0)0R4、_NR3S(0)2NR4R5 及-NR3S(0)2R4，其中 R3 係選自下列組成之組群：氫、Cl_6烷基、Ci 烷基及c2 6 稀基；R4與r5係各獨立選自下列組成之组群：氫、烧基、（V6鹵烷基、（:2_6烯基、c2 6炔基、C31(^烷基、 C3-10雜環院基、CV1〇芳基及(：5_10雜芳基，且R4與R5，當連接至相同氮原子時’係視情況合併，以形成5至7員雜環族或雜芳基環，包含丨至3個選自N、〇及s之雜原子’作為環頂點，且係被0-3個RD取代基取代；且其中 R3、R4及R5係進一步被〇至3個RD取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群··鹵素、f、C1、Br、I、_N〇2、 _CN、-NRq Rr、_〇Rq、-SRq、_C(〇)〇Rq、_C(〇)NRq Rr、NRq c(〇)Rr -NRqc(o)〇Rs、_(CH2)1 4_NRqRr、_(CH2)1 4_〇Rq、（CH2)1 4 SRq 142242-1 -31- 201018681 、卜 4-C(0)0Rq、-(CH2)卜 4-C(〇)NRqRr、-(CH2)i 4-NR^QO)^，-m2h-^C(0)0Rr , -(CH2)l.4-CN ^ -(CH2)l.4-N〇2、-S(0)Rr、-S(0)2Rr、=0 及-RS ;其中 Rq 與 Rr 係選自氫、

Ci-6烷基、Qi-6齒烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、q-6雜烧基、c：3·7環烧基、c：3-7雜環烧基、C6_l〇芳基、C5 i〇雜芳基；且1^，在每一存在處，係獨立選自q 6烷基、q 6 _烷基、（：3-7環烷基、c3-7雜環烷基、C6-10芳基及c5 1() 雜芳基；且其中D基團及位在B環之相鄰原子上之取代基係視情況合併’以形成5-至6-員雜環族或雜芳基環，❺ 包含1至3個選自N、0及S之雜原子，作為環頂點，且係被0-3個RD取代基取代。在第二項具體實施例中，及例如在第一項具體實施例之某些方面内，於式I或其亞式中，A為5-至8-員環，且係進一步被0至3個RA取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-C(0)〇Ra、-C(0)NRaRb、-NRaRb、-〇C(0)Re、-〇Ra、_SRa、 -s(o)2rc ' -S(0)RC、_RC、_(Ch2)卜 4_服中、（Ch2)卜 4 〇Ra 鹵素、F、Cl、Br、I、-N〇2 ' -CN 及-Ns，其中 Rb 係各獨 © 立選自氫、（：卜4烷基、C!·4鹵烷基、C卜4雜烷基及C3_6環烷基，且視情況Ra與Rb和其每一個所連接之氮原子一起，係合併以形成3-至6-員雜環；rc係選自Cl_4烷基、Cl4_烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、c3_6環烷基、苯基及-(CHJh(苯基）； B係選自下列組成之組群：伸苯基、伸吡啶基、嘧啶基烯、伸嗒畊基及伸吡畊基，且係被〇至4個rb取代基取代，取代基選自鹵素、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-N02、-C(〇)〇Rn、 142242-1 -32- 201018681 -C(0)NRnR。、-NRnC(O)R0、-NRnC(0)NRnR。、-ORn、-NRnRo及 Rp ; 其中1^與尺°係獨立選自氫與匚^烷基、（ν4鹵烷基、Ch雜烷基、（：3_7環烷基及C3-7雜環烷基，或當連接至相同氮原子時，Rn與R°係視情況合併，以形成3-至6-員環；RPgCiM烷基、Cn齒烷基、（：3_7環烷基及C3_7雜環烷基； D為選自下列組成之組群之成員：-NR3C(0)NR4R5、 -NR4R5 ' -C(0)NR4R5 ' -0C(0)NR4R5 ' -NR3C(=N-CN)NR4R5 ' -nr3c(o)r4、-nr3c(o)or4、-NR3S(0)2NR4R5 及-NR3S(0)2R4 ’ 其 ® 中R3係選自下列組成之組群：氩、Cu烷基、烷基及 C2_6烯基；R4與R5係各獨立選自下列組成之組群：氫、Cu 烷基、Ci-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、（：3_7環烷基、C3_7 雜環烷基、C6-10芳基及C5_10雜芳基，且R4與R5，當連接至相同氮原子時，係視情況合併，以形成視情況經取代之5-至7-員雜環族或雜芳基環，包含1至3個選自N、0及S之雜原子，作為環頂點；且其中R3、R4及R5係進一步被0至3個 0 RD取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、 F、Cl、Br、I、-N〇2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SR5、-C(0)0Rq、 -C(0)NRqRr、-NRqC(0)Rr、-NRqC(0)0Rs、-(CH2)卜 4-NRqRr、 -(0^)^4-0^ ' -(^2)^4-8^ ' -(^2)^4-0(0)0^ ' -(CHa)!^- C(0)NRqRr、-(CH2)卜 4-NRqC(0)Rr、-(CH2)H-NRqC(0)0Rr、 -(CH2)h-CN、-(CHOh-NC^、-S(0)Rr、-S(0)2Rr ' =0 及-Rs ; 其中Rq與係選自氫、Ci-4烷基、Ch鹵烷基、c2.6烯基、 C2_6炔基、CV4雜烷基、〇3_7環烷基、C3_7雜環烷基、C6-10 芳基、C5-1()雜芳基；且Rs，在每一存在處，係獨立選自Ci-4 142242-1 •33- 201018681 炫基' U烧基、c3_7環烷基、c3 7雜環烧基、Q芳基及 c5-6雜芳基；且其中D基團及位在6環之相鄰原子上之取代基係視情況合併，以形成視情況經取代之5至6員雜環族或雜芳基環’包含1至3個選自N、〇U之雜原子，作為環頂點。在第三項具體實施例中’及例如在第一項與第二項具體實施例之某些方面内’於式!或其亞式中，A環為選自；列組成之組群之環：嗎福啉斗基、3_曱基_嗎福啉冰基、3乙基 -嗎福淋-4-基、3-異丙基·嗎福琳_4_基、3,3二甲基嗎福琳斗鬱基、3,4-二氫-2H-哌喃斗基、3,6_二氫_2H_喊喃_4_基、四氯. 哌喃-4-基、1，4-氧氮七圜·4·基、六氫吡唆小基、2氧_5·氣雙環并[2.2.1]庚-5-基、3-氡各氮雙環并[3.2.1]辛-8-基、3-異丙基_ 嗎福啉斗基、4-曱氧基_六氫吡啶小基，且視情況被⑴個 RA取代基取代，取代基選自下列組成之組群：_c(〇)〇Ra、 -C(0)NRaRb、-NRaRb、_〇Ra、_SRa、_s(〇)2RC s(〇)rc、rc、鹵素F Cl Br、I、_n〇2、_CN及-N3，其中Ra與Rb係各獨立選自氫、c卜6烧基、Cl.6i烧基、Ci_6雜烧基、、^稀© 基及cs_6環烷基，其中視情況Ra與Rb和其每一個所連接之氮原子-S，係合併以形成3_至6_員環，且RC係選自Ci 6烷基、烷基、c：2_6烯基、A 6環烷基；及6為視情況經取代之基團，選自視情況經取代之伸苯基、伸嘧啶基及伸吡啶基。

在第四項具體實施例中，及例如在第三項具體實施例之某些方面内，於式I或其亞式中，A環係視情況被i至2個rA 142242-1 •34· 201018681 取代基取代，取代基選自NRaRb、_〇把及_RC。在第五項具體實施例中，及例如在第一、第二或第二項具體實施例之某些方面内，於式][化合物或其亞式中，A環係選自下列組成之組群：嗎福淋冰基、3_甲基嗎福啦斗基、 3-乙基-嗎福琳_4_基、3,4_二氫_2时喃冰基、％二氯挪展喃冰基、四氫抓展喃冰基及1>4-氧氮七圜·4_基；^為視情況經取代之基團，選自下列組成之組群：】，木伸苯基、2,5伸吡啶基及2,4-伸峨咬基。在第六項具體實施例巾，及例如在第二與第三項具體實施例之某些方面内’於式！化合物或其亞式中，B為視情況經取代之環，選自下列組成之組群：M_伸苯基、2,5_伸_ 基及2,4-伸峨咬基。在第七項具體實施例中，及例如在第一、第二或第三項具體實施例之某些方面内’於式I或其亞式中，R1與R2係合併以形成視情況經取代之5·員雜環，包含_N(w)_基團，其中 ❿之氮原子為在該視情況經取代之$員雜環中之僅有雜原子纟此第七項具體實施例之某些方面内，^與Μ係合併=形成視情況經取代之四氯㈣或四氯七各_2-嗣，其中四氫峨口各或四氫咐哈_2酮環之氮原子係被W基團取代。在第八項具體實施例中，及例如在第一、第二或第三項具體實施例之某些方面内，於式丨或其亞式巾，r^r2係合併以形成視情況經取代之6員雜環，包含_n叫基團，其中子為在該視情況經取代之6•貞雜環中之僅有雜原子。在式！之第八項具體實施例之某些方㈣，r^r2 142242-1 -35- 201018681 係合併以形成視情況經取代之六氫吡啶或六氫吡啶_2酮，其中六氫吡啶或六氫吡啶-2-酮環之氮原子係被w基團取在第九項具體實施例中’及例如在第四十項具體實施例之某些方面内，式I化合物係具有亞式，選自下列組成之組群：

其中R係選自下列組成之組群：_素、F、Ci、Br、I、_Rm、

-(CHJh-CN、-(CH2)p4-C02R) '-(CHJHC^NRjRk、-(CH2)卜4ORJ ' -(CH2)1.4NRjRk ' C2·4伸烯基-C02R」、C2-4伸烯基-C(〇)NRjRk 及=0 ;且RB係選自下列組成之組群：F、C1、Br、I、CN、 N〇2及RP，其中RP係選自Cl_6烷基、〇16鹵烷基、C26烯基及C2_6炔基。在第十項具體實施例中，式I化合物係具有亞式，選自下列組成之組群 142242-1 -36- 201018681

其中妒係選自下列組成之組群：鹵素、F、Cl、Br、I及-Rm ; 142242-1 -37- 201018681 且RB係選自下列組成之組群：F、C1、玢、I、cn、N〇2及 R其中R係選自q _ 6烧基、q. 6 i烧基、C2 6稀基及Q 6 炔基。在第十一項具體實施例中，及例如在第二、第九、第十及第三十七項具體實施例之某些方面内，於式I或其亞式中’ D係選自下列組成之組群：-NR3C(〇)NR4R5、_NR4R5、 _C(〇)NR4R5 ' -NR3C(=N-CN)NR4R5 . -NR3C(〇)R4 , .NR3C(〇)〇R4 及-NR3 S(0)R4。在第十二項具體實施例中，及例如在第二、第九、第十、第三十七及第四十項具體實施例之某些方面内，於式】或其亞式中，D為視情況經取代之基團，選自_nr3c⑼nr4r5^ 擔H其中R3為氫；R4與R5係各獨立為視情況經取代之基團’選自下列組成之組群：氫、Ci‘基、k雜烧基、 „烧基、C3-7環烧基、C”雜環烧基、Q]。芳鲁 Γ基，/R4與R5,當連接至相同氮原子時，係視情況合以心成視情驗取代之5•至7_員雜環族或雜芳基環。在第十三項具體實施例中，及例如在第十二項具體實施例之某些方面内，於式人、匕。物或其亞式中，D為-NR4R5，其中R為氫或Cl-3烷基，且R5為# _ 為視情況經取代之基團，選自視If況經取代之Q芳基基。 5-10雜方基及C3-7雜環基烷在第十四項具體實施例中，例之某些方面内，於式！或其亞在第十三項具體實施 Α , 次其亞式中，D為-NR4R5，盆中R4

為虱或C卜3烷基，且R5為視 /、T 現11况級取代之C6-10芳基與c5-i〇 142242-1 -38- 201018681 雜芳基。在第十五項具體實施例中，及例如在第十三項具體實施某』方面内，於式1或其亞式中，D為-NR4 R5，其中R4 飞或q _3烧基，且R5為視情況經取代之基團，選自視情、呈取代之嘧啶、苯并咪唑、咪唑及嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮。在第十六項具體實施例中，及例如在第十三項具體實施】之某些方面内，於式1或其亞式中，D為-NR4R5，其中R4 為氫或Ci-3烷基，且R5為視情況經取代之C3_7雜環基烷基，選自下列組成之組群：

'、中、、’1連接至A -7雜環统基環中之一或多個氮或碳環頂點 ® 之氫原子係視情況被rD取代基置換，取代基選自下列組成之組群：F、Cl、Br、I、-NRQRr、-〇Rq及rs。在第十七項具體實施例中，及例如在第十六項具體實施例之某些方面内’於式I化合物或其亞式中，R5係選自下列組成之組群： 142242-1 -39- 201018681

在第十八項具體實施例中，及例如在第十二項具體實) =某4些^面内，於式1化合物或其亞式中，DtNR4R5’ RW係合併以形成視情況經取代之5員雜芳基環^ 自下列組权轉：心基、心基1越及三唾基在第十九項具體實施例中，及例如在第十二項具例之某些方面0 ’於式Ϊ化合物或其亞式中，D、 -NR3C(0)NR4R5，其巾 r3 為氫；. / ^ ^ ^ 廿询立為視情況i

:代之基團，選自下列組成之組群：氣、c16烧基、C1 齒烷基、q-6雜烷基、c3_7環烷基、c3 7雜環烷基、5至員雜芳基、視情況經取代之苯基。在第二十項具體實施例中，及例如在 # 弟十二項具體實施例之某些方面内，於式I化合物或复人丹亞式中，D為 •NR3C(〇)NR3R4，其中 R3 為氫，·以與 r5 、苟立為視情況經取代之基團，選自下列組成之組群：氫、、-6 燒基、Ct ή 雜烷基、C3-7環烷基及C3-7雜環烷基。 -6 142242-1 •40- 201018681 在第二十一項具體實施例中，及例如在第二十項具體實施例之某些方面内，於式I化合物或其亞式中，R4與r5之一為氫。在第二十二項具體實施例中，及例如在第二十或第二十一項具體實施例之某些方面内，於式z化合物或其亞式中，其中R3與R4係各為氫，且R5為視情況經取代之基團，選自 Ci _6烧基與Cn函烧基。 ^ 在第二十三項具體實施例中，及例如在第二十二項具體實施例之某些方面内，於式I化合物或其亞式中，R5係選自下列組成之組群 ?H3 \ ch3 V^ch2f V^chf2 \^cf3 1 · t J、OH CH, ’

' , I 及參在第二十四項具體實施例中，及在第二十三項具體實施例之某些方面内，於式Ϊ化合物或其亞式中，R5為乙基。在第二十五項具體實施例中，及例如在第十九項具體實施7之某些方面内，於式Ϊ化合物或其亞式中，r3與Μ係各為氫或_4烷基，且R5為視情況經取代之基團，選自下列、成之組群.視情況經取代之異气唾各基、異吟唾冰基異心坐-5-基、嘮唑_2_基、哼唑斗基、唠唾_5·基”比唑各基、吡唑冰基、吡唑_5·基、U，34二唑_4•基、u，3_崎二唑_5基、 142242-1 •41· 201018681 1，3,4-口号二唑-2-基、1,3,4-吟二唑-5-基、2-叶匕啶基、3-吡啶基、 4-p比唆基、5-ι»比咬基、環丁基、環戊基、環己基、2_氧七圜基、3-氧七圜基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基及苯基。在第一十六項具體實施例中’及例如在第二十五項具體實施例之某些方面内，於式I化合物或其亞式中，R5係獨立被0至3個取代基取代’取代基選自ρ、C1、Br、I、_CN、 -NRqRr 及-〇Rq 〇在第二十七項具體實施例中，且在第二十五項具體實施例之某些方面内，於式I化合物或其亞式中，R5係獨立被〇鲁至3個取代基取代，取代基選自F、C1 '玢、〗、_eN、_NRqRr 及-〇Rq ο 且在第二十五項具體實施在第二十八項具體實施例中例之某些方面内，於式！化合物或其亞式中，r5係選自下列組成之組群

142242-1 • 42- 201018681 在第二十九項具體實施例中，及例如在第一、第二、第九、第十及第二十七項具體實施例之某些方面内，於式I 化合物或其亞式中’ E為視情況經取代之基團，選自下列組成之組群.Q-m芳基、（：5·10雜芳基、c3_8雜環烷基及C3 8 環烷基；F為視情況經取代之基團，選自下列組成之組群： <^-4伸烷基、C：2-4伸烯基、q·4雜伸烷基，G係選自下列組成之組群·· -C(o)-、-oc(o)-、-nhc(o)-、-S(〇)2_、·ΝΗ3(0)2_; 且下標m與p係各獨立為0至1之整數。在第二十九項具體 ® 實施例之某些方面内，下標m與ρ係各為i。在第二十九項具體實施例之某些其他方面内，下標mg〇，而下標卩為1。在第三十項具體實施例中，及例如在第二十九項具體實施例之某些方面内，於式1化合物或其亞式中，£為視情況經取代之基團，選自下列組成之組群：視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡畊基、嗒啡基、苯基、吡咯基、吡唑基、嘮唑基、嘧唑基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎參福啉基、呋喃基、三畊基、嘧二唑基、咪唑基、環丁基、環丙基、環戊基、環己基、吡啶酮基、四氫呋喃基、四氫辰南基、一氧伍圜基、四氫嘧啶基及四氫哌喃基；F為視情況經取代之基團，選自下列組成之組群：Ci _4伸烷基、 Q·4伸烯基、Cl_4雜伸烷基，〇係選自下列組成之組群： -C(O)- > -〇C(〇). . _NHC(0)- > -S(0)2- > -NHS(0)2-; P係各獨立為〇至1之整數。在苐—十項具體實施例中，及例如在第三十項具體實施例之某些方面内，於式I化合物或其亞式中，E係選自下 142242-1 -43- 201018681 列組成之組群：吡啶基、嘧啶基、喳啉基、吡畊基、嗒畊基、苯基、吡咯基、吡唑基'噚唑基、嘧唑基、六氫吡啶基及四氫吡咯基，且係被〇至3個取代基取代，取代基選自 -NRdRe、-C(0)Rd、-ORd、_ 素、_Rf 及 _CN ; F 係選自下列組成之組群：伸烷基、C2_4伸浠基、（:卜彳雜伸烷基，且係視情況被-ORg、-NRgRh及=〇取代；G係選自下列組成之組群： -C(O)-、-〇c(〇)_、-NHC(0)_、-S(〇)2_、-NHS(0)2-;且下標m與 P係各獨立為0至1之整數。在第二十二項具體實施例中，及例如在第二十九項具體實施例之某些方面内，於式I化合物或其亞式中，E為 ^•基、C5 - i 0雜芳基、_8雜環烧基及(：3 _ 8環院基，選自下列組成之組群

N-^(RE)0-1 142242-1 201018681

其中經連接至C6_10芳基、（：5_10雜芳基、c3_8雜環烷基及c3_8 環烧基環中之一或多個氮或碳環頂點之氫原子係視情況被 re取代基置換。 Φ 在第三十三項具體實施例中，及例如在第三十二項具體貫施例之某些方面内’於式I化合物或其亞式中，E係獨立被0至5個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： -NRdRe、-S(0)2Rd、-Rf、F、Cl、Br、-C(0)Rd、-C(0)0Rd-N02、 -ORd及-CN ;且F係獨立被〇至3個取代基取代，取代基選自 =0、-ORd、-NRdRe及圮。在第三十四項具體實施例中，及例如在第一、第二、第九及第十項具體實施例之某些方面内，於式j化合物或其亞 ® 式中，E為視情況經取代之基團，選自視情況經取代之Cl_6 燒基與 Cu 雜烧基；G為-C(O)-、-〇C(0)- ' -NHC(O)-、-S(0)2 -或-NHS(0)2_ ;且下標m為〇’而下標p為1。在第三十四項具體實施例之一方面内’ E為視情況經取代之基團，選自視情況經取代之曱基、乙基、正·丙基、異丙基及第三_丁基，且 G 為-C(O)-、-〇(：(〇)_、_NHC(〇)·、_s(〇)2i _nhs(〇)2_。

在第二十五項具體實施例中，及例如在第一、第二、第九、第十及第三十七項具體實施例之某些方面内，於式I 142242-1 •45- 201018681 化合物中，W係選自圖ΙΑ、圖1B、圖1C、圖m、圖庄及圖1F中所提出之基團。在第三十六項具體實施例中，及例如在第一、第二、第九、第十及第三十七項具體實施例之某些方面内，於式夏化合物中’D係選自圖2A與圖2B中所提出之基團。在第三十七項具體實施例中，及例如在式I之第一、第二及第三項具體實施例之某些方面内，本發明化合物係藉由選自下列組成之組群之亞式加以描述：

在第三十八項具體實施例中，於式I化合物或其亞式中，位在B之相鄰原子上之兩個取代基係合併，以形成視情況經取代之5-至6-員碳環族、雜環族、芳基或雜芳基環。在第三十九項具體實施例中，於式I化合物或其亞式中， D基團及位在B之相鄰原子上之取代基係合併，以形成5_ 142242-1 -46· 201018681 方面内’5…雜芳基環。在第三十九具體實施例之某些 Λ6員雜環族或雜芳基環形成係選自下列組成之 :群·四㈣唾比唾、哮嗤、四氫^各酮及㈣。在十九項八體實施例之另一方面内’在式工中之抑基團具有選自τ列組成之組群之結構：

一、你。

及在式I化合物之第四十項具體實施例中，

11 |λ| B—D (I)；

其中Α為選自下列組成之組群之環：嗎福啉_4_基、3_曱基_ 嗎福啉-4-基、3-乙基-嗎福啉基、3,4_二氫_2H旅喃_4基、3 6_ 二氫-2H-派哮_4_基、四氫·2Η喊喃斗基、μ氧氮七圜斗基、六氫峨咬-1-基，且係視情況被1至2個ra取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-C(〇)〇Ra、-C(〇)NRaRb、-NRaRb、 -ORa、-SRa、-S(0)2Rc、_S(〇)RC、_RC、鹵素、_N〇2、_CN 及％，其中Ra與Rb係各獨立選自氫、Ci6烷基、Ci6_烷基、Ci 6 雜院基、C：2 — 6烯基及C3_6環烷基’其中視情況Ra與Rb和其每一個所連接之氮原子一起，係合併以形成3_至6-員環，且RC 係選自Ci-6烷基、CKi烷基、c2_6烯基、（：3-6環烷基。R1 與R2係和彼等所連接之原子合併，以形成視情況經取代之 142242-1 -47- 201018681 四氫p比咯六氫卩比咬或高六氫p比咬環，其中該四氫？比洛、六氫吡啶或高六氫吡啶環之氮原子係被w基團取代，其中w 係以式i表示 E-(F)m-(G)p-|. i 其中E為選自下列所組成之成員：氫、C6_10芳基、C5_10雜芳基、C3-1()環烷基、C3-10雜環烷基、（^_6烷基及(^_6雜烷基；且其中E係獨立被0至5個RE取代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(0)0Rd、 ® -C(0)NRdRe、-C(0)Rd、-NRdC(0)Re、-0C(0)Rf、-NRdC(0)NRdRe、 -0C(0)NRdRe、-C(=NORd)NRdRe、-NRdC(=N-CN)NRdRe、-NRdS(0)2-NRdRe、-S(0)2Rd、-S(0)2NRdRe、-Rf、-N02、-N3、=0、-CN、 C(0)ORd、-(CH2)H-C(0)NRdRe、-(CHA-fQCORd、-(CH2)卜4-NRdC(0)Re、-(CH2)卜 4-0C(0)Rf、-(CH2)卜 4-NRdC(0)NRdRe、 -(CH2)1.4-0C(0)NRdRe ^ -(CH2)1.4-C(=NORd)NRdRe ' -(^2)^4-NRd C(=N-CN)NRd Re、-(CH2)卜 4 -NRd S(0)2 NRd Re、-(CH2 h — 4 -S(0)2 Rd · 、-(CH2 V 4 -S(0)2 他d Re、-(CH2)卜 4 -N02、-(CH2 )卜 4 -N3 及-(CH2 h - 4 -CN;其中Rd與Re係各獨立選自氫、Cm烷基、（：卜6鹵烷基、

Ci-6雜烷基、C2_6烯基' C2_6炔基、C3-7環烷基、C3_7雜環烷基、苯基及-(CHJiM-苯基，且視情況Rd與Re，當連接至相同氮原子時，係合併以形成3-至6-員環；Rf係選自Ci_6烷基、Ci- 6鹵烧基、匸2 - 6稀基、C2 - 6快基、C3 - 7環烧基、C3 - 7 雜環烷基、苯基及-(012)^4-苯基；且其中位在E之相鄰原子 142242-1 •48- 201018681 上或位在其相同原子上之任兩個取代基係視情況合併，以形成5-至6-員碳環狀或雜環狀環。F為選自下列組成之組群之成員：Cp6伸烷基、C2-6伸烯基、C2_6伸炔基及（：卜6雜伸烷基；其中F係獨立被0至3個RF取代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、-NRgRh、-SRg、-OR®、-C(0)ORg、 -C(0)NRgRh、-NRgQCORi、-0(：(0)圮、-NRgC(0)NRgRh、-OC(O)-NRgRh、NRgS(0)2NRgRh、-S(0)2Rg、-S(0)2NRgRh、-Ri、-N02、 N3、=0、-CN、-(CHjH-NRgRh、-(CH2)卜 4-SRg、-(CH2)卜 4-ORg、 -(CH2)H-C(0)0Rg、-(CH2)卜 4-C(0)NRgRh、-(CH2)卜 4-C(0)Rg、 -(CH2)卜 4 -娜 C(0)Rh、-(CH2)卜 4 -0C(0)Ri' -(CH2 )卜 4 -NRg C(0)NRg Rh ' -(CH2)1.4-OC(0)NRSRh - -(CH2)l.4-NRgS(0)2NRSRh > -(^2)^4-S(0)2Rg、-(CH2)H-S(〇)2NRgRh、_(CH2)卜4-N02、-(CH2)卜4-N3 及-(CHJh-CN;其中Rg與Rh係各獨立選自氫、Cu烷基、Cj_6 鹵烷基、Cb6雜烷基、C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、苯基及 -苯基，且視情況Rg與Rh，當連接至相同氮原子時，係合併以形成3-至6-員環；Ri係選自q _6烷基、（^_6_烷基、 C3_7環烷基、C3_7雜環烷基、苯基及-(CHJij-苯基。G為選自下列組成之組群之成員：-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、 -NHC(=NOH)-、-S(0)2-及-NHS(0)2- » 下標 m與 p 係各獨立為 0 至1之整數。經由合併R1與R2所形成之四氫p比洛、六氫p比咬或高六氫毗啶環係進一步被0至5個Rr取代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、-NRjRk、-SRj、-OR』、-C(0)0Rj、 -C(0)NRjRk、-NHC(0)Rj、-0C(0)Rj、-Rm、-CN 及=0，其中 Rj 與护係各獨立選自氫、Cu烷基、CV6鹵烷基、c2_6烯基、 142242-1 •49· 201018681 C：2·6炔基、（：3·5環烷基及C：3·5雜環烷基，且Rj與Rk，當連接至相同氮原子時，係視情況合併，以形成3-至6-員環；及Rm 係選自C!-6烷基、ChiS烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、c3_ 環烷基及C>5雜環烷基。B係選自下列組成之組群：伸笨基、伸p比咬基、嘴咬基烯、伸塔呼基及伸被p井基，且係被〇至4個RB取代基取代，取代基選自鹵素、-CN ' -N3、-N〇2、 -C(0)ORn、-C(0)NRnR0、-NRnC(0)R0、-NRnC(0)NRnR0、_ORn、 -NRnR。及RP ;其中Rn與係獨立選自氫與匸卜4烷基、Ci4il 烷基、q_4雜烷基、（：3_7環烷基及(：3_7雜環烷基，或當連接_ 至相同氮原子時’ Rn與R。係視情況合併，以形成3_至6_員環’ RP為C! -4烧基、Ci -4鹵烧基、CI3 -7環烧基及C3 - 7雜環烧基’其中位在B之相鄰原子上之任兩個取代基，不包括D 基團，係視情況合併’以形成5-至6-員碳環族、雜環族、芳基或雜芳基環。D為選自下列組成之組群之成員·· -nr3c(o)nr4r5、-nr4r5、-c(o)NR4R5、-0C(0)0R4、_0c(0)nr4r5 、-NR3C(=N-CN)NR4R5、-NR3C(=N-〇R4)NR4R5、-NR3C(=N-NR4)- NR4R5、-NR3C(0)R4、_nr3c(〇)〇r4、 nr3s(〇)2Nr4r5 及 © -NR3S(0)2R4,其中R3係選自下列組成之組群：氫、Ci 6燒基、 Q -6 _烧基及Cz -6稀基，R4與R5係各獨立選自下列組成之組群：氫、Q-6烷基、Ci_6鹵烷基、c2-6烯基、c2 6炔基、c3 1〇環烧基、C3_10雜環烧基、（：6_10芳基及c51〇雜芳基，且R4 與R5，當連接至相同氮原子時，係視情況合併，以形成5_ 至7-員雜環族或雜芳基環；且其中R3、尺4及尺5係進一步被〇至3個RD取代基取代’取代基獨立選自下列組成之組群： 142242-1 •50- 201018681 鹵素、-N〇2、-CN、-NRqRr、-OR5、-SRq、-C(0)0RQ、-C(0)NRqRr、 -NRqc(o)Rr、-NRqc(o)〇Rs、-(CH2)卜 4-NRqRr、-(CH2)卜 4-〇Rq、 -(CH2)H-SRq、-(CH2)卜 4-C(0)0Rq、-(CH2)卜 4-C(0)NRqRr、 -(CH2)卜 4-NRqC(0)Rr、-(CH2)卜 4-NRqC(0)0Rr、-(CH2)卜 4-CN、 -(CHJu-NC^、-S(0)Rr、-S(0)2Rr、=〇及-Rs ;其中 Rq 與 rt 係選自氫、Ci_6烷基、Cn鹵烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、雜烧基、烧基、（1；1 2 3-7雜壞烧基、Cg-io芳基、（1!5-10雜芳基；且Rs，在每一存在處，係獨立選自〇卜6院基、（^.6 鹵烷基、（V6雜烷基、c3-7環烷基、c3-7雜環烷基、c6_10 ^基及(1；5_10雜芳基；且其中D基團及位在B環之相鄰原子上之取代基係視情況合併，以形成5-至6-員雜環族或雜芳基環。在此項具體實施例之某些方面内，若下標m與p均為整數〇 ’則E不為烷基或q-6雜烷基。在此項具體實施例之其他方面内，W係選自圖1A、圖1B、圖1C、圖1D、圖1E 及圖1F中所提出之基團。在此項具體實施例之某些方面 φ 内’ D係選自圖2A與圖2B中所提出基團所組成之組群。在第四十一項具體實施例中，式I化合物係選自下表1中所提出組群之化合物。表1 • 4-(2_(4-(甲磺醯基）苯基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶·4-基）嗎福ρ林 •51 · 1 乙基-3-(4-(4-嗎福 p林基 _6,7-二氮-5Η-ρ比嘻弁[3,4-(1]°¾ 咬 _2_ 2 基）笨基)脲 3 • 4-(3’4-二氫-2H-哌喃斗基）-2-(嘧啶-5-基）-5H-吡咯并[3,4_d]喷 4 142242-1 201018681 啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福p林基-5,6,7,8-四虱？比咬并[3,4-(1]喷咬_2_基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福ν»林基-5,6,7,8-四氫'1比咬并[4,3-(1]嘯咬_2_基）苯基)脲 • 2-(嘯咬-5-基）-4-(四氫-211-0辰喃-4-基）-5Η-ρ比略并[3,4-d]哺咬 -6(7H)-羧酸第三-丁酯 • 4-(4-嗎福啉基-7-(癌啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘴咬_2_

基）苯胺 Q • 2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-(3,4-二氫-2H-喊喃-4-基）_5H_咐嘻并 [3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯 • (S)-l -乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[43_切嘧啶-2-基）苯基)月尿 • 2-(2-胺基嘧啶_5_基）_4_(四氫_2H•哌喃斗基）_5H吡咯并[3,4 d] 嘧啶-6(7H)-叛酸第三-丁酯 • 4-(7-芊基-4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2·基）苯胺參 • 4-(4-嗎福啉基·6_(嘴啶_2_基）_6,7_二氫·5H_吡咯并[3,4 d]嘧啶 -2-基）苯曱酿胺 • 2-(4-胺基苯基）_4_嗎福啉基_5,6_二氫吡啶并[3,4 d]嘧啶 -7(8H)-叛酸第三-丁醋 • 4-(2-(1Η-吲唑-5-基(嘲啶_2_基>5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4 d]嘧啶-4-基）嗎福啉 • N-(3-(4-嗎福淋基-6_(嘧啶_2_基）_6,7_二氫_5H吡咯并[3 4 d]嘴 142242-1 -52- 201018681 咬-2-基）苯基）乙醯胺 • N_(4_(4_嗎福啉基·6_(，啶冬基）_6,7_二氫_5H吡咯并dd]鳴唆-2-基）苯基）乙醢胺 • 2-(4-(甲胺基）苯基）-4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4 (1]哺咬 -7(8H)-緩酸第三-丁酯 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基>4-嗎福啉基—5H_吡咯并[3,4 d]嘧啶 -6(7H)-竣酸甲酯 • 2-(2·胺基嘧啶各基>6-(4-甲氧基苄基）斗嗎福啉基_5H•吡咯 ^ 并[3,4-d]喂啶-7(6H)-酮 • H4-(7-乙醯基_4-(1，4_氧氮七圜斗基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 C3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙月尿 • N-乙基-2-(4-(3-乙基脲基）苯基)冰嗎福啉基_5H-吡咯并[3,4 d] 嘧啶-6(7H)-羧醯胺 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）冬嗎福啉基_5H吡咯并[3,4 d]嘧啶 -6(7H)-缓酸乙醋 φ · 4_(2_(4-(1Η·吡唑小基）苯基）-7_(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉 • N-(4-(6-苄基斗嗎福啉基_7_酮基·6,7_二氫_5H吡咯并[3,4_d]嘧咬-2-基）苯基）乙醯胺 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基各(嘧啶_2基）6,7二氫_5H吡咯并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基郷 • ι’ι-二甲基各(4_(4_嗎福啉基·6·(嘧啶_2基）6,7二氫-讯吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(6-(甲磺醯基）冰嗎福啉基_6,7_二氫-5h_吡咯并 142242-1 •53· 201018681 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • N-(4-(4-嗎福啉基_6_(嘴啶_2_基）_6,7_二氫_5H吡咯并[3如]嘧啶-2-基）苯基）甲烧續醯胺 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(2-羥丙醯基）·4·嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基爾 • 4-(2-(4-(5-甲基-1，3,4-噚二唑 _2_基）苯基）_7_(嘧啶 _2 基）5,6,7 8_ 四氫卩比啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉 • 1-(4-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-7-(嘴啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基}苯基》乙脲瘳 • H4-(6-苄基斗嗎福啉基_6,7_二氫_5H•吡咯并[3,4_d]嘧啶念基）苯基）-3-乙脲 • 1-乙基-3-(4-(7-(嘧啶-2-基）-4-(四氫-2H-·痕喃-4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基;)脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_6_(吡畊_2_基）_5,6,78_四氫吡啶并 [4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7_(嘧啶_2_基）_5,6,78_四氫吡啶并 [3,4♦密啶-2-基）苯基)脲 ® • 1-(4-(4-(1，4-氧氮七圜_4_基）_6_(鳴啶_2_基）_6,7_二氫_5H_吡咯并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3•乙脲 • l’l-一曱基-3-(4-(4-嗎福啉基_7_(鳴啶_2_基）_5 6,7,8四氫吡啶 # [3,4-d]嘧咬-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基·6_(嘧啶_2_基）_5,678_四氫吡啶并 [4,3-d]嘧。定-2-基）苯基胃 • 1-乙基-3-(4-(6-(甲磺醯基）_4_(ι，4_氧氮七圜_4_基）_6,7_二氫_5H_ 142242-1 -54- 201018681 p比咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-(4-(6-(2-胺基嘧啶_4_基）_4-嗎福啉基·6,7-二氫-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • N-(4-(4-嗎福啉基_7_(嘴啶_2_基）_5,67 8_四氫吡啶并[3,4_印嘧咬-2-基）苯基）鳴唆_2_胺 • 2-(4-(3-乙基腺基）苯基）冰(四氫_2H來喃_4基）5H-吡咯并 P，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯 • 2_(4_(3_乙基脲基）苯基M-嗎福啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -6(7H)-緩酸第三-丁酯 • 1-乙基-3-(4-(7-(2-羥基-2-甲基丙醯基嗎福啉基_5,6,7,8_四氫说啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脈 • (z)-2-氰基-1-甲基_3_(4_(4_嗎福啉基丨(痛啶J基)_5,6,7,8_四氣峨啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）胍 • 2-(4-胺基笨基）_6_苄基斗嗎福啉基_5H_吡咯并[3斗屯嘧啶 -7(6H)-網 Q · 1_(4_(6_苯甲醯基斗嗎福啉基_6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶 -2-基）苯基）-3-乙腿 • 1-(4-(7-卞基-4-嗎福啉基_5,6 7,8_四氫吡啶并[3 4_d]嘧啶j美

苯基)-3-乙脲 A • 1-(4-(7-苄基-4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3 4 d]嘧啶么苯基)-3-乙肠 .1-乙基-3-(4|(3-經爷基）_4_嗎福4基_6,7二氣孤比 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • 1-異丙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7_(嗔啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 142242-1 -55- 201018681 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(6-(3-羥苄基）_4_嗎福啉基_6,7_二氫_5H吡咯并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 •⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）各(吡畊_2_基）_5,6,7 8四氫峨啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 •⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_6_(嘧啶_2_基）_5,6,7 8四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-(4-(4-(1，4-氧氮七圜_4-基）-7-(嘴啶_2·基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3_乙脲 • 1-(4-(6-(2-胺基嘧啶_4_基）_4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并 [4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 • 1-(4-(7-(2-胺基嘧啶_4_基）_4-嗎福啉基_5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3_乙脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基·7_(»号唑_4_羰基）_5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-7-0号唑-5-羰基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 • N-(4-(6-苄基-4-嗎福淋基-7-酮基-6,7-二氫-5Η-ρ比洛并[3,4-d]嘯啶-2-基）苯基）甲烷磺醯胺 • 1-乙基-3-(4-(7-(1-曱基六風p比咬-4-基）-4-嗎福11 林基-5,6,7,8-四氫吡啶并P，4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-嗎福》林基-7,8-二氫p比咬并[4,3-d]哺啶-6(5H)-羧酸第三-丁酯 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(1，4-氧氮七圜斗基）-5H-吡咯并 142242-1 • 56· 201018681 [3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯 2 (4-(3-乙基躲基）本基）_4_嗎福u林基_5,6-二氮p比u定并[3,4_d]〇^ 咬-7(8H)-叛酸第三-丁酯 • (E)-2-氰基_ι_乙基_3_(4_(4_嗎福啉基_7-(癌啶·2-基）_5,6,7,8-四氣叶匕π定并[3,4-d]嘧咬-2-基）笨基）胍 • 1-(4-(7-苯甲醯基_4-嗎福啉基—^入心四氫吡啶并口^嘧啶 -2-基）苯基）-3-乙月尿 • 1_環戊基_3_(4-(4-嗎福啉基-6-(痛啶-2-基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 •乙基胺基甲酸4-(7-苯甲醯基斗嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯酯 • 4-(7-苯曱醯基斗嗎福啉基_5,6,7各四氫吡啶并[3,4 d]嘧啶j 基）本基胺基曱酸乙酉旨 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_6_甲基吡啶醯基_5,6,7,8_四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 φ · 乙基冬(4_(6_異菸鹼醯基-4_嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并 [4,3-d]嘧咬-2-基）苯基胃 • 1-乙基_3·(4·㈣㈣醯基_4_嗎福琳基·567,8_四氫咐咬并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)腸 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7_菸鹼醯基_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • L乙基各(4_(4_嗎福啉基_7•曱基吡啶醯基Μ，；四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎^林基_7n比咬醯基_5,6j細氯吨啶 142242-1 •57· 201018681 并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基赚 ’ 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_6·菸鹼醯基_5,6,7,8_四氫吡啶并 [4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 1 1-乙基-3-(4-(7-(5-乙基嘧啶_2_基）_4_嗎福啉基_5,6,7,8-四氫吡咬并P，4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • (S)-l-(4-(6-(2-胺基嘧啶_4·基）_4-(3_甲基嗎福啉基)_5,6,7,8-四氫 p比啶并[4,3<Κ咬-2-基）苯基）_3_乙脲 • 1-乙基-3-(4-(7-(1-曱基-1Η-吡唑-5-羰基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(7-(4-甲氧基嘧啶_2-基）-4-嗎福啉基_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）服 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7七塞唑-2-羰基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • 1-(4-(6-(1-乙醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙月尿 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）4-(3-酮基六氫吡畊-1-基）_5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 • 1-乙基-3-(4-(7-(嗎福啉-4-羰基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并P，4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 2-(4-(3-乙基-1-曱基脲基）苯基）_4_嗎福淋基-5,6-二氫p比咬并 [3,4-d]嘧啶·7(8Η)-羧酸第三-丁酯 •⑸-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-叛酸第三-丁酯 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福琳基-6-(2-苯乙醯基）-5,6,7,8-四氫p比咬并 ^2242-1 -58· 201018681 [4,3-d]嘧啶-2-基）苯基胃 • 1-環戊基-3-(4-(4-嗎福啉基_7•㈣啶·2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基爾 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）冰嗎福啉基_5H_吡咯并[3,4 d]嘧啶 -6(7H)-羧酸苄酯 • 1-乙基-3-(4-(6-(4-甲氧基芊基）冰嗎福啉基_7酮基_6,7二氫 -5H-吡洛并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 ❹•1-(4-(6-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-4-(1，4-氧氮七圜_4_基）_6,7_二氯-5H-吡洛并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脉 • (E)-l-(4-(6-桂皮醢基_4_嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[4 3 d]嘧咬-2-基）苯基)-3-乙月尿 • 2-(4-(3-乙基腺基）苯基）冰嗎福啉基_5,6二氫吡啶并[3,4 d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_嗎福啉基_5,6_二氫吡啶并[3,4 d]嘧啶-7(8H)-羧酸芊酯 φ •⑻小乙基各(4-(7-(2_羥基-2-苯乙醯基）-4-嗎福琳基-5,6,7,8-四氫11比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (R)小乙基-3-(4-(7-(2-羥基-2-苯乙醯基）-4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)月尿 • 1-甲基-N-(4-(4-嗎福p林基_7-(哺咬_2_基）-5,6,7,8-四氫p比咬并 [3,4-d]嘧咬—2-基）苯基）_iH_苯并[d]咪峻-2-胺 • 1-(4-(6-(2-氣基苯甲酿基）_4_嗎福淋基_5,6,7,8-四氫？比咬并 [4,3-d]嘧啶-2-基）笨基)·3_乙脲 • 1-(4-(6-(4-氣基苯甲醢基）_4_嗎福淋基_5，6,7,8-四氫ρ比咬并 142242-1 -59- 201018681 [4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）·3_乙脲 • 1-(4-(4-(1,4-氧氮七園_4·基）_6-(苯續酿基）-6/7-二氫_5Η-ρ比洛并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(4-(三氟甲基㈣啶_2_基）_5 6,7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘲啶-2-基）苯基)脉 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_(ι，4·氧氮七圜_4_基）_5,6_二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸爷醋 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福琳基_7-(4-苯基嘧啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 φ • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基·7_(4-苯基嘧啶_2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 4-(4-嗎福啉基-7-(4-苯基嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d] 咬-2-基）苯基胺基甲酸丁酯 • 4-(4-嗎福啉基-7-(4-苯基嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d] 哺咬-2-基）苯基胺基曱酸丁酯 • 4-嗎福淋基-2-(4-(3-(3-(三氟曱基）苯基）脲基）苯基）_5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯粵 • 4-(2-(1Η-吲唑-5-基）-7-(嘴啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-<1]嘯咬-4-基）嗎福u林 • 4-嗎福淋基-2-(4-(3-(3-(三氟曱基）苯基）脲基）苯基）-5,6·二氣 p比唆并[3,4-d]嘧咬-7(8H)-叛酸第三-丁酯 • 2-(4-(3-乙基服基）苯基）_4_(2·ϋ§)基嗎福淋）-5,6-二氫p比唆并 [3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 • 1-乙基-3-(4-(4-(2-甲基嗎福琳基）_7-(p塞咬-5-叛基）-5,6,7,8-四氫 142242-1 -60- 201018681 峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 • 1-(4-(7-(4-氰基吡啶_2_基）冰嗎福啉基-5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)各乙脲 • 1-(4-(7-(4,6-二f基嘧啶么基）冰嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基)各乙脲 1乙基-3-(4-(7-(5-氟基嘧啶_2_基）_4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡 °定并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基郷

• 1/4-(7-(4,6_二甲基嘧啶冬基）_4_(14氧氮七園斗基）5,6 7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）冬乙脲 1乙基3 (4-(7-(4-甲氧基嘧啶_2_基）氧氮七園基）_ 5,6’7’8-四氫吡啶并[3 4_d]嘧啶_2基）苯基观 •1-(4-(4-(1，4-氧氮七圜斗基）_7_(4_(三氟甲基）嘧啶_2_基）_5,67,8_ 四氫卩比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 • 1-乙基-3-(4-(7-(5-乙基嘧啶么基）_4_(1，4_氧氮七圜斗基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基观 • 1·乙基-3-(4-(7-(5-氟基嘧啶冬基）斗(1，4_氧氮七圜斗基）_ 5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4-切嘧啶_2·基）笨基)腺 • 5-(4-嗎福啉基冬(嘴啶_2_基）_5,6,7,8四氫吡啶并[3,4々嘧啶念基HH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮 • 1-(2-胺基苯基)-3-(4-(4-嗎福淋基_7销咬_2_基）_5,6,7細氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 • N-(4-(4-嗎福啉基-7_(嘧啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶啶-2-基）苯基)-1Η-苯并[d]咪唑_2_胺，嘧 • H2-羥乙基）-3-(4-(4-嗎福啉基_7_(嘧啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶 142242-1 -61 - 201018681 并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脉 • 1-(環丙基曱基）-3-(4-(4-嗎福啉基_7_(嘧啶_2·基>5,6,7,8_四氫 11比咬并[3，4-d]嘧啶-2-基）笨基)脲 • 1-(2-氰基乙基）-3-(4-(4-嗎福啉基_7_(鳴啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-(4-(4-嗎福啉基_7_(癌啶_2_基)_5,6,7,8四氫吡啶并[3,4，d]嘧啶 -2-基）苯基）各(2,2,2-三氟乙基)脲 • N-(4-(4-嗎福啉基_7_(嘧啶冬基）_5,6,7,8•四氳吡啶并[3冬幻嘧啶-2-基）苯基）-iH-咪唑-2-胺 ❹ • 1-(4-(4-嗎福啉基_7-(喊啶-2-基)_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶 -2-基）苯基嗤-2-胺 • 3-曱基-6-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡唆并 [3,4_d]嘧啶-2-基）苯基胺基）嘴啶-2,4(1H,3H)-二酮 • 1,3-二曱基-6-(4-(4-嗎福啉基·7·(嘴啶_2-基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）哺啶_2,4(ih，3H)-二酮 • 1-環丁基-3-(4-(4-嗎福啉基_7-(癌啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 P，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲· • 1-(4-(7-(3-氰基吡啶-2-基）-4-嗎福啉基_5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-乙脲 • 1-(4-(7-(5-亂基p比咬-2-基）-4-嗎福p林基-5,6,7,8-四氫p比咬并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(喹啉-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)脲 • 1-乙基-3-(4-(7-甲醯基-4-嗎福琳基-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d] -62- 142242-1 201018681 咬-2-基）苯基)脉 • 1-(4-(7-乙醯基冰嗎福啉基_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_ 基）苯基)-3-乙脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7_丙醯基_5,6,78_四氫吡啶并[3,4^ 嘧啶-2-基）苯基）脉 • 1-乙基-3-(4-(7-異丁醯基_4·嗎福啉基_5,6,78_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1_乙基曱磺醢基Μ-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并 ® [3,4_d]痛咬-2_基）苯基)脉 • 1-乙基-3-(4-(7-(乙基磺醯基）_4_嗎福啉基_5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基刀-(苯磺醯基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_嗎福琳基_5,6_二氩u比咬并[3,4-d]喊咬-7(8H)-缓酸甲酯 _ · 2-(4-(3-乙基脉基）苯基）·4_嗎福琳基_5,6-二氫p比咬并[3,4-d]嗔咬-7(8H)-緩酸第三-丁酯 • (S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_φ(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 •⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡唆并[3,4-(1] 嘧啶-2-基）笨基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福琳基）-7-(°¾ 咬-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)脲 • 1-環丙基-3-(4-(4-嗎福淋基-7-(嘧咬-2-基）-5,6,7,8-四氫峨啶并 142242-1 •63, 201018681 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基腿 • 6-(4-(4-嗎福啉基_7_(鳴啶_2_基）_5,6J，8_四氫吡啶并[3,4_切嘧啶 -2-基）苯基胺基）喷啶_2 4(1H，3H)_二酮 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7_(吡啶_2•基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-(5-甲基異噚唑各基）_3_(4普嗎福啉基_7 (痛啶_2_基）_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-(4-(7-(2-胺基嘧啶_4_基）_4_(3_甲基嗎福啉基）5,6,7,8四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）·3_乙脲 0 • 4-(2-(2-氣基-1Η-苯并[d]咪唑 _5_基）-7-(嘯啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶冰基）嗎福琳 • 5-(4-嗎福啉基冬(喷啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3 4 d]嘧啶冬基）—氣?朵-2-嗣 • 1-(2仁曱胺基）乙基）_3_(4_(4_嗎福啉基_7 (痛啶·2基>5 6,7,8_ 四氫卩比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 • 1-(2-甲氧基乙基）-3-(4-(4-嗎福啉基_7_(鳴啶_2_基）_5 6 7,8_四氫 p比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)腺 ❹ • 1-(4-(4-嗎福啉基_7领啶冬基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4如嘧啶 -2-基）苯基)-3-新戊基脲 • 1-(2,2-二氟乙基>3_(4_(4_嗎福啉基_7 (喊啶_2基）5,6,7,8四氫 11比咬并[3，4-d]嘧咬-2-基）苯基)脲 • 1-(2-氟基乙基）-3·(4-(4-嗎福啉基冬(嘧啶_2_基）_5,6,78_四氫吡 °定并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 • 2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_嗎福啉基_5,6二氫吡啶并[3,4 d] 142242-1 * 64 - 201018681 嘴咬-7(8H)-基）-4-(三氟甲基）嘴啶_5·羧酸曱酯 • 乙基-3-(4-(4-嗎福V»林基-8-酮基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1], 啶-2-基）苯基)脉 • 6-(7-苄基-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基 >奎唑啉-2-胺 • 1-乙基-3-(2-氟基-4-(4-嗎福啉基_7-(喂啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)月尿 ❹•⑸小乙基各(4-(7-(2-羥基-2_曱基丙醯基）_4_(3_曱基嗎福啉基）~5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 •⑸小乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8·四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 (S) 1乙基3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）_7_终驗酿基_5,6,7,8_四氫峨°定并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 ()乙基3 (4 (4-(3-甲基嗎福琳基）_7七塞0坐_2_幾基）_5,6j，8_ 四氫卩比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 Ο · 1-(1_羥基曱基丙基）各(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）_ 5’6’7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶冬基）苯基观 • Has，2S>2-經基環戊基）_3_(4 (4·嗎福啉基尽㈣啶_2_ 基）-5,6,7’8-四氫吡啶并[3 4_d]嘧啶么基）苯基)脉 • =(4-(6-卞基-4-嗎福琳基_5,6,7,8_四氯p比咬并[4,3铺咬·2基）苯基）3 (1-甲基_2,6-二_基-⑶細氫碟。定基郷 1 I甲基異4 ϋ齡3·(4_(4嗎福琳基(㈣絲)_5,㈣_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)月尿 • !-(異十坐-3-基）_3娜嗎福啦基袍咬_2仙砂四氫 142242-1 -65· 201018681 吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)月尿 • N-乙基·5-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）-1Η-笨并[d]咪唑-2-胺 • (S)-l-(4-(7-(l-乙醯基六氫吡啶_冬基）_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7·(μ甲基六氫吡啶_4_ 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉 • (S)-6-(4-(7-苄基-4-(3-甲基嗎福啉基)_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d] 嘴咬-2-基）苯基胺基)_3-甲基嘧啶_2,4(ih，3H)-二酮 ❹ • (R)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_(3_甲基嗎福啉基）_5,6二氫吡。定并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-敌酸第三-丁酯 • (R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）笨基）月尿 • (R)-l-乙基-3-(4-(7-(2-羥基-2-曱基丙醯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基）脉 • (R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7•菸鹼醯基_5,6J，8四氫叶匕咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)脲 _ (R) 1乙基-3-(4_(4_(3_曱基嗎福啉基塞唑_2羰基）_5 6,7,8· 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 • (R)-l-乙基各(4_(4_(3_甲基嗎福啉基）_7_(嘧啶_2基）5,6,7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脈 • (S)_4-(3~乙基嗎福啉基）_2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_7(8H)_羧酸第三_丁酯 (R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）7 (嘧啶_4基）5,6,78_四 142242-1 -66 - 201018681 氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 •⑻_2_(4·(1_甲基_2,6_二酮基仰細氳嘧啶斗基胺基）苯基）-4-(3-甲基嗎福淋基）_5,6_二氫峨 < 并[3,4_触咬卿)·羧酸第三-丁酯 • (SH-(4-(7-(3·氰基峨d基)邻·甲基嗎福琳基)·5,6,7,8_四氯峨唆并[3+d]嘧啶-2-基）苯基»乙脲 • (SH-(4-(7-乙醯基_4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)_3_乙脲 (S) 1乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）_7_丙醯基_5,6,7,8_四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 (S)、1乙基-3-(4-(7-甲醯基-4-(3- f基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基观 • (R)-l-乙基-3-(4-(6-(2-羥基-2-甲基丙醯基M_(3_曱基嗎福啉基)·5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3_d]嘧啶_2_基）苯基)脉 ()乙基3 (4 (4-(3-甲基嗎福淋基）_6_於驗醯基_5,6,7,8-四氫峨啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • (R)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_(3甲基嗎福啉基）7,8二氫吡咬并[4,3-d]嘧啶_6(5H)_羧酸第三叮酯 • (R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7，8_四氫吡啶并 [4,3-d]嘧咬-2-基）苯基腿 • 1-(4-(4-嗎補琳基_7_(响啶_2基）5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_猶啶 -2-基）笨基)·3_(峨啶_4_基观 • (R)-l-乙基-3-(5-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7侦啶冬基）_5,6,7 8_四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基)吨啶_2_基)脲 142242-1 -67- 201018681 • 2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基_5,6_二氫吡啶并[3,4 d]嘧啶 -7(8H)-叛酸第三-丁酯 • (S)-2-(4-(3-(2,2-二氟乙基)服基）苯基)_4_(3_曱基嗎福淋基)·7,8· 二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5Η)-羧酸第三-丁醋 • (S)-2-(4-(3-(2-羥乙基）脲基）苯基曱基嗎福啉基）7 8_二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三-丁酯 • 1-(4-(7-+ 基-4-嗎福 I»林基-6,7,8,9-四氫-5H-, °定并七圜烯-2-基）苯基）-3-乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-4-(3-甲基嗎福啉❹ 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4-嗎福啉基_5,6_二氫吡啶并[3,4_d] 喊咬-7(8H)-基）-6-甲基嘴咬-4-羧酸曱@旨 • 2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基)_4-嗎福p林基_5,6_二氫u比咬并[3,4_d] 嘧啶-7(8H)-基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福p林基-7-(4-嗎福p林基痛咬_2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • H4-(7-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基）_4·嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡❹ 啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-乙脲 • 2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4-嗎福，林基_5,6-二氫p比咬并[3，4-d] 嘧啶-7(8H)-基）-4-(三氟曱基）鳴啶-5-羧酸 • 2-(2-(4-(3-乙基脉基）苯基）冰嗎福淋基_5,6-二氫p比咬并[3,4-d] 嘴咬-7(8H)-基）-4-(三氟甲基）嘴咬-5-叛酸 • 1-(4-(7-(1-環丙基六氫吡啶_4_基）_4-嗎福啉基_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 142242-1 •68- 201018681 在第四十二項具體實施例中，式j化合物係選自下表2中提出之化合物組群。表2 • 6_(4_(4_嗎福啉基_7_㈣啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[ΜΑ嘧啶 -2-基）苯基胺基）峨啶_2(ih)-酮 • (SH-(4-(7-(4-氰基峨咬·2•基)_4♦曱基嗎福啦基你二^氫峨咬并[3,4-d]嘧啶·2-基）苯基）_3_乙脲 •⑸-吵㈣-氰基咐淀-2-基)-4-(3-甲基嗎福琳基)_5,6,7,8_四氫峨啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3_乙脲 •⑸小(4-(7-(4,6-二甲基嘧啶_2_基）_4_(3_甲基嗎福啉基）_5 6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 •⑸-1-乙基-3-(4-(7-(5-乙基嘧啶冬基）斗(3_甲基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基观 • 6_(4_(4_嗎福啉基_7_(喊咬_2基)_5,6,7 8_四氫吡啶并[认_啶 -2-基）苯基胺基风啶_2(1H)， ❹ · I乙基_3-(4-(4-嗎福啉基-7-(5-硝基嘧啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • 1-(4-(7-(4-胺基-5-氰基嘧啶_2_基）_4_嗎福啉基_5,6,7,8四氫吡唆并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3_乙脲 • 1-乙基-3-(4-(7-(4-羥基環己基嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)膽 • (S)-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(癌啶_2_基）_5 6,7,8_四氮11比唆并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基㈣啶_2,4(1H，3H)_二酮 • (S)-6-(4-(7-(2-羥基-2-甲基丙醯基甲基嗎福啉基）5,6,7,8_ 142242-1 -69- 201018681 四氮咐《咬并[Hd]嘯啶_2_基）苯基胺基）_3_甲基嘧啶 -2,4(1H，3H)-二酮 • (S)-3-甲基_6_(4_(4_(3_甲基嗎福啉基）_7·(遠唑I羰基）5,6 7,8· 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）嘧啶_2,4(1H，3H)_二酮 • (S)-l-(2’2-_敗乙基）·3_(4_(4_(3曱基嗎福啉基）5,6,78_四氫吡咬并[4,3-d]嘧啶-2_基）苯基)脲 • (S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [4,3-d],啶-2-基）苯基腿 (、）乙基3 (4-(4-(3_甲基嗎福淋基）8嗣基_5 6,7,8_四氫峨咬磡并[3,4〇嘧唆-2-基）笨基)脲 •⑸-1-環丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6_(噻唑_2羰基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶_2_基）苯基)脲 • (S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6_菸鹼醯基_5 6,7 8四氫叶b。定并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）·6_(噚唑_5羰基）_ 5,6,7’8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶—2-基）苯基)脲 • (S)-l-環了基-3-(4-(6-(2-經基·2_甲基丙醯基）_4_(3曱基嗎福啉® 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3_d]嘧啶_2基）苯基观 • (S)-l-(4-(6-(2-經基-2-甲基丙酿基)邻_甲基嗎福淋基)5,6 7,8_ 四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）_3-(2_羥乙基)脲 (S) 1環丁基3 (4-(4-(3-甲基嗎福琳基）_6_(嘴咬_2基）_5 6,7 8· 四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 • (S)-l-(2-羥乙基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）各(嘧啶_2基）_ 5,6’7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）月尿 142242-1 •70- 201018681 • 2-(4-(4-嗎福啉基_7_(哺啶_2_基）_5 6,7,8_四氫吡啶并[3,4 d]嘧啶 -2-基）苯基胺基）?比。定_4(1H)__ • l-((lS’2R)-2-羥基環戊基）_3_(4_(4_嗎福啉基_7 (嘧啶_2_基）_ 5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4_d]嘴咬-2-基）苯基)脲 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4十比啶斗基）_5,6_二氫吡啶并[3,4 d] 嘧咬-7(8H)-缓酸第三_丁酯 • 1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基環氧丙烷_3_羰基）_4_嗎福啉基_56,7,8_ 四氫吡啶并P，4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 • 2-(4-(4-嗎福淋基-7-(啦„定_2_基）_5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-(1]癌咬 -2-基）苯基胺基）嘴啶_4(3H)-酮 • (R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6七塞唑_2_羰基）5 6,7 8_ 四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6_(嘴啶_2_基>5,6,7,8_四氫比咬并[4,3-d]嘧咬-2-基）苯基)脉 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福淋基_7-(嘴咬_2_基）-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-d]—氮七圜烯_2_基）苯基)脉 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(鳴啶么基）_6 7 8,9_四氫-5H-嘧啶并[4,5-d]—氮七圜烯_2_基）苯基)腿 •1-(4-(4-(1，4-氧氮七圜_4-基）-7-(嘲啶_2-基）_6,7,8,9-四氫-5只-嘧啶并[4,5-d]—氮七圜烯_2_基）苯基）_3_乙脲 • (S)-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基)_5,6,7,8-四氫p比咬并[3，4-d] 嘧啶-2-基）苯基胺基）痛啶_2,4(1H，3H)-二酮 • (S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基）笨基）_4_(3_曱基嗎福啉基）5 6二氫吡啶并P，4-d]嘴啶-7(8H)-基）_N，N_二甲基乙醯胺 142242-1 -71- 201018681 ⑸1乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福淋基）_7_(曱續酿基）_5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-2-(4-(3-乙基腺基）苯基）_4_(3_甲基嗎福p林基）_5,6二氫叶匕咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H>羧酸甲酯 •⑸-2-(4-(3-乙基脲基）笨基）_4_(3_曱基嗎福啉基）_5,6二氫吡。定并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸乙酯 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_(嘴啶_2_基）_5,67 8_四氫p比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)脲 • 1-(3-經基環丁基)_3_(4_(4_嗎福啉基_7 (嘯啶冬基）_5,6,7 8_四氫鬱 11比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • 1-乙基-3-(4-(7-(5-氟基-4-羥基嘧啶·2_基）_4·嗎福啉基_5,6,7,8· 四氫卩比啶并[3，4-d]嘧啶-2-基）苯基)服 • 1-(4-(7-(5-胺基嘧啶_2_基）_4_嗎福啉基_56,7 8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 • 1-(4-(7-(4-胺基_5_硝基嘧啶_2_基）斗嗎福啉基-5,67,8_四氫吡唆并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 • (S)-3-(乙胺基）-4-(4-(4-(3-曱基嗎福琳基）_7_(痛唆 _2_基）5,6,7,8_ ® 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）環丁各烯^二酮 • (S)-l-(2-氰基乙基）·3普(4♦甲基嗎福啉基）7 (喊啶_2基 5,6’7’8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基观 • (S)-l-(2-羥乙基）_3_(4-(4_(3_ f基嗎福啉基）7_(嘧啶_2基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基赐 • (S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(痛啶 _2 基）5,6,7,8_ 四氫说咬并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基)膽 142242*1 -72- 201018681 • (SH-(2,2-二敦乙基）歸(4_(3_甲基嗎福啉基）7 (嘧啶-2_ 基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)腿 •⑶-H2-氣基乙基）邻仰-甲基嗎福啉基）·7_(㈣冬基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)服 • (S)-l-(2,2-二氟乙基）-3-(4-(4♦甲基嗎福琳基％七塞唾域基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶_2_基）苯基)脲 • (S)-l-(2,2-二氟乙基）各(4_(4_(3_ f基嗎福啉基嘧啶-2_ 基）-5,6’7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 (S) 1乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7七比畊_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)脉 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7_(2_嗎福啉基_2酮基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基赐 • 1-(4-(7-(4-胺基_5_甲基鳴咬_2•基）冰嗎福啉基_5,6,7,8四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)·3_乙脲 • 1-乙基-3-(4-(7-(1-(甲磺醯基）六氫吡啶斗基）_4嗎福啉基 φ -5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶冬基）苯基)服 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7_(六氫吡啶斗基）5,6,7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶冬基）苯基)月尿 •⑸小％丁基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲 • H(lS，2S)-2-羥基環戊基）_3_(4_(4_((s>3•甲基嗎福啉基）5 6 7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 • (S)-l-(2,2-一氟乙基）·3_(4_(4_(3_甲基嗎福啉基）5,6,7,8_四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基)月尿 142242-1 •73· 201018681 • 1-(4-(7-(2-窥基 _2-甲基丙醯基）-4-((S)-3-甲基嗎福 # 基）_5,6,7,8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-((lS,2S)-2-羥基環戊基)脲 (S)-1-(2,2-一 iL 乙基）-3-(4-(7-(2-經基-2-甲基丙酿基）-4-(3-甲基嗎福淋基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • (S)-l-(2-氣基乙基）-3-(4-(7-(2-經基-2-甲基丙醯基）_4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • l-((lS，2S)-2-經基環戊基）·3_(4_(4_(⑻·3_ 甲基嗎福啉基）5,6,7,8_ 四風叶b咬并[3，4-d]嗔咬-2-基）苯基）月尿 • (S)-l-(2,2-二氟乙基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7 8_四氫吡❿ 啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)服 • 1-(4-(7-(2-羥基-2-甲基丙醯基）冰(⑶各甲基嗎福啉基）5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基>3_((1S，2S)_2_羥基環戊基)躲 • (S)-l-(2,2-二氟乙基）-3-(4-(7-(2-羥基_2-曱基丙醯基）·4_(3_曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并p，4_d]嘧啶_2基）苯基)脉 • (S)-l-(2-氟基乙基）-3-(4-(7-(2-羥基_2_甲基丙醯基）斗(3曱基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）笨基)脉 • (S)小環丁基-3-(4-(7-(2-經基_2_甲基丙酿基)邻曱基嗎福啉⑩ 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-如嘧啶_2-基）苯基）月尿 • (S)-l-(2-氟基乙基）-3-(4-(4-(3-甲其〇民坦斗甘、，从 v P甲基嗎祸啉基）_7_菸鹼醯基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-勾嘧啶—2_基）苯基赐 • H(lS，2S)-2-㈣環戊基)_3_(4|(⑸各曱基嗎福淋基終鹼醯基-5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶_2-基）苯基)脲 • (S)-l-(2,2-二氟乙基）-3-(4-(4-(3-甲其〇民技 w， V Ο T基嗎福啉基）_7_菸鹼醯基 -5,6,7,8-四氫ρ比咬并[3，4-d]嘧咬_2-基）苯基郷 142242-1 -74- 201018681 • (S)-l-(2-氰基乙基）_3仰·(3_ f基嗎福这林基》7·於驗酿基 -5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基)腺 •⑶-1-環丁基-3-(4仰_甲基嗎福淋基）_7_於驗喊_5,6,7,8_四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)脲 ()1裏丁基3-(4-(4-(3-甲基嗎福琳基）_7_(峨呼_2基）_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉 • l-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_7_(吡啡么基）5,6,7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘴咬-2-基）苯基)_3-(⑸-四氫呋喃_3_基)脲 •⑶小乙基-3-(4-(7-(5-氟基嘧啶·4_基）_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2—基）苯基观 • (S)-l-(2-氟基乙基）_3_(4_(4_(3_甲基嗎福啉基）7 (吡畊冬基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 • (S)-2-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基)_5,6,7,8_四氩吡啶并[3,4 d]嘧啶冬基）苯基胺基）嘧啶-4(3H)-酮 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7-(嘴啶-4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)脲 • (S)-l-(3-曱基異嘮唑-5-基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7七比4 -2-基）-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d]痛咬-2-基）苯基)脲 • (S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(3-曱基嗎福淋基）_5 6_二氫毗咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-缓酸異丙酯 •⑸-2-(4-(3-乙基脉基）苯基）-4-(3-曱基嗎福u林基）_5,6_二氫p比啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸異丁酯 •⑶-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基)-7-(3-甲基環氧丙烧-3-羰基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉 142242-1 -75- 201018681 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福u林基）_7_(四氫咬喃各幾基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 •⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福p林基）_7_(四氫咬味_2_幾基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)腺 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(4-羥丁基）-4-(3-甲基嗎福淋基）_6,7,8,9-四氫 -5H-嘧咬并[5,4-d]—氮七圜烯-2-基）笨基)脉 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并 [5,4-d]—氮七園烯-2-基）苯基）脉 • (S)-l-(4-(7-甲醯基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并鲁 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-(2-羥乙基)脲 • (S)-l-(4-(7-甲醯基-4-(3-曱基嗎福啉基）_56,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-(2,2,2-三氟乙基)脲 • (S)-l-(4-(7-乙醯基-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6 7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-(2-羥乙基）脲 • (S)-l-(4-(7-乙醯基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5 6 7,8_四氫吡啶并 [3’4-d]’咬-2-基）苯基）-3-(2,2,2-三氟乙基）脲 • (S)-l-(2-羥乙基）·3_(4_(4-(3_甲基嗎福啉基）7丙醯基_5,6,7,8四參氫ρ比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)月尿 • (S)小(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_丙醯基_5 6,7 8四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）各(2,2,2_三氟乙基）膽 ⑸1 (異噚唑-3-基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(嘧啶_2_基）_ 5’6,7’8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脉 •⑸·Κ1-甲基-1H-峨哇·5_基）·3普(4_(3·曱基嗎福啉基）7於鹼醯基-5’6,7’8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基）脉 142242-1 -76- 201018681 • (S)-2-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7-於鹼醯基-5,6,7,8-四氫吡π定并 [3,4-d]喊咬-2-基）苯基胺基）喷咬_4(3Η)_酮 • (S)-l-甲基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7-㈣啶_2_基）_5678_四虱I1比咬并[3,4-d]’唆-2-基）苯基胺基）_ih-1，2,4-三嗤-5(4H)-鲷 • (S)-6-(4-(4-(3-曱基嗎福淋基）_7_於驗醯基_5,6,7,8-四氫p比咬并 [3,4-d]喂咬-2-基）苯基胺基）p比咬_2(邱_酮 • (S)-6-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4 d]嘧啶_2_ 基）苯基胺基 >比咬-2(1H)-酮 • (S)-4-(3-乙基嗎福啉基）_2_(4-(3-(2·羥乙基）腺基）苯基）_5,6_二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(6_甲基嘧啶_4基）_ 5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲 (S) 1乙基3 (4-(7-(5-氟基嘧啶_2_基）_4_(3_甲基嗎福琳基）_ 5’6’7’8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基)脲 •⑶-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(4_(三氟甲基）嘴啶-2· 〇基）-5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 • (s)-l-乙I -3-(4-(7-(4-甲氧基喷唆_2_基）_4_(3_甲基嗎福淋基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基)膽 ⑶1 (2羥乙基）-3-(4-(4-(3- f基嗎福啉基）7·(嘧啶_4·基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶！基）苯基赐 • (SH-(2-氰基乙基）_3_(4仰甲基嗎福啉基叫喊淀斗基）5,6,7,8-四氫峨 < 并[3’4_d]喷唆_2基）苯基)脲 ⑶1 % 丁基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福琳基）7 (喷咬_4·基）_5 6 7 & 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶丨基）笨基)脲，’’ 142242-1 -77- 201018681 • (S)-l-(異崎唾各基）_3_(4普(3_曱基嗎福琳基）7 (鳴咬冬基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脉 •⑸-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）冰(3_異丙基嗎福啉基）5,6•二氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 • (S)-l-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4 (1]嘧啶_2· 基）苯基）-3-(2-羥乙基)月尿 • (S)-2-(4-(7-(2-羥基_2_甲基丙醯基）斗(3_甲基嗎福啉基）·5,6,7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）嘧啶_4(3Η)_酮 •⑸-之-㈣⑽-甲基嗎福啉基^似加四氫嘧啶^-基^冰入心瘳四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）嘧啶_4(3Η)_酮 • (SH-(1-曱基-1Η-吡唑_5·基）·3-(4-(4_(3_甲基嗎福啉基）7 (嘧啶 -2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）笨基郷 •⑸-1-(3-甲基異呤唑絲）·3·(4·(4_(3_甲基嗎福啉基）7㈣啶 _2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）笨基观 • (S)-l-(l-甲基-1H-吡唑_3_基）_3_(4_(4_(3_甲基嗎福啉基）_7_(嘧啶 -2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧咬_2基）苯基脲 • (S)-l-(4-(4-(3-乙基嗎福,林基）_7_(嘴咬_2基邮二心四氫说啶❹ 并[3,4-d]喊咬-2-基）苯基)_3·(2_羥乙基)脲 • (SH_(4_(7·(續基_2_甲基丙醢基)婚甲基嗎㈣基)_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2•基）苯基）·3_(1-甲基_1H吡唑_5_基）脲 (S) 1 (4-(7-(2-經基-2-甲基丙醯基）4-(3-甲基嗎福,林基)_5,6 7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2·基）苯基）·3_(3_甲基異嘮唑_5基）脲 • (5)+(4-(7-(2-羥基念甲基丙醯基）冰(3_甲基嗎福啉基）5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3’4-d]嘧啶冬基）苯基）_3_(1_甲基_1H吡唑各基）腺 142242-1 78- 201018681 • (S)-l-(4-(7-(2-經基-2_甲基丙醯基)_4_(3_甲基嗎福淋基)_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶冬基）苯基）各(異嘮唑冬基)脉 • (SH-(4-(7-(4-氣基]，3,5_三畊_2_基>4 (3曱基嗎福啉基）_ 5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 (S) 1乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(13,5_三畊_2基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 • (S) 1乙基-3-(4-(7-異丙基邻-甲基嗎福啦基你’入心四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 ⑸1乙基-3-(4-(7-異丁基-4-(3-曱基嗎福琳基)_5,6,7,8四氫峨啶并[3,4-d>密啶-2-基）苯基)月尿 • 3-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基）冰(⑸各甲基嗎福啉基）5,6二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）四氫吡咯小羧酸第三丁酯乙基3 (4-(4-((S)-3-曱基嗎福淋基）_7_(四氫峨嘻_3_基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基观 (S) 1乙基各(4-(7-甲基_4-(3- f基嗎福淋基）_請基_5,6,7,8_四氫峨啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1_乙基务(4-(7-(1-甲基-1H_吡唑-4-基磺醯基M-嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,44]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (SH-乙基-3-(2·甲基斗(4_(3_甲基嗎福啉基）_7 (嘧啶_2基）_ 5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7_三甲基乙醯基_5,6,7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 (S) 2-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基鳴啶_2基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3’4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基㈣啶_4(3H)_酮 142242-1 •79· 201018681 • 1乙基-3-(4-(7-(4-氟苯曱醯基）_4_嗎福啉基_5,6,7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-(4-(7-(4-氣基苯甲醯基）·4_嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并 P，4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-乙脲 • 1-乙基-3-(4-(7-(2-曱基菸鹼醯基）_4·嗎福啉基_56,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(7-(6-甲基菸鹼醯基）冰嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶-2-基）苯基)腺 •⑶-1-乙基各(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）·6_(6_曱基嘧啶斗基）·魯 5’6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 •⑸-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4·(3_甲基嗎福啉基）7,8二氫吡咬并[4,3-d]嘧啶-6(5Η)-羧酸異丙酯 • (S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_(3_曱基嗎福啉基）7,8二氫吡啶并[4,3-d]嘴啶-6(5H>羧酸異丁酯 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基)_4_嗎福啉基_5 6_二氫吡啶并[3,4 d]嘧咬-7(8H)-叛酸異丙醋 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基)斗嗎福啉基_5,6_二氫吡啶并[3,4 d]嘧參咬-7(8H)-叛酸異丁酯 • 1-乙基-3-(4-(7-(6-甲基嘧啶_4_基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫峨啶并[3,4-d]嘧啶，2-基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(1-曱基環丙烷羰基H-(3-曱基嗎福啉基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并p，4_d]嘧啶_2_基)苯基)脲 • (S)-l-(4-(7-(l-氰基環丙烷羰基)·4_(3_曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并P，4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 142242-1 -80 - 201018681 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(3-經基-2,2-二曱基丙醯基）_4_(3_曱基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-6-(3-甲基環氧丙按^夢炭基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • 1-(4-(7-(6-氰基吡畊-2-基）-4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • 1-(4-(7-(1-乙醯基四氫吡咯-3·基）_4_(⑶_3_曱基嗎福啉基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3·乙脲 • 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_7_(1_(曱磺醯基）四氫吡口各-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_(1]嘧啶_2_基）苯基)腺 • (S)-l-(4-(7-(l-環丙基六氫吡啶斗基）_4_(3·甲基嗎福啉基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3_乙脲 •⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(四氫_识_哌喃斗基）-5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(7-((R)-2-羥丙醯基）_4_(⑶_3_甲基嗎福啉基 5.6.7.8- 四風p比唆并[3,4-d]喷咬·2_基）苯基)月尿 • 1-乙基-3-(4-(7-_-2-經基了酿基）_4_(⑸冬甲基嗎福啉基）_ 5.6.7.8- 四虱Ρ比咬并[3,4-d]哺咬_2_基）苯基)月尿 • 1_乙基姻⑸冬甲基嗎福啉基)-7-(1-㈣醯基)四氫吡咯各基)-5,6,7,8-四氫P比啶并[⑷]射1基）苯基縣 • (SH-(4-(7-(1-環丙基六氫吡啶斗基M_(3_甲基嗎福啉幻_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基)各乙脲 •⑸小乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福嘛基）_7_(四氮抓展喃_4_基）· 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2•基）苯基)脉 142242-1 • 81 - 201018681 • 1-乙基-3-(4-(7-((R)-2-羥丙醯基）_4_(⑸_3_甲基嗎福啉基）— 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2·基）苯基)脉 • 1-乙基-3-(4-(7-((R)-2-羥基丁醯基）_4_(⑸各甲基嗎福啉基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶—2-基）苯基)脲 • (S)-l-甲基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基>7-(喊啶_2_基）5,6 7 8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(7-((S)-2-羥丙醯基）斗(⑸_3_曱基嗎福啉基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基)脉 • 1-乙基-3-(4-(7-((S)-2-羥基丁醯基）_4_(⑸_3_曱基嗎福啉基❹ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-(4-(7-(6-氣基吡畊-2-基嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并 P，4-d]痛啶-2-基）苯基）-3-乙月尿 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-異丙基冰(3_曱基嗎福啉基）8,基_5 6,7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉 •⑸-1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基鳴„定_4_基>4_(3_甲基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）_7_(2_(三氟甲基）嘴〇定斗® 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲 • (S)-1-(4-(7-(2,6-二甲氧基嘧啶斗基）4 (3甲基嗎福啉基）_ 5.6.7.8- 四氫卩比啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）_3_乙月尿 • 1-(4-(7-(3-氰基吡畊-2-基）_4_嗎福啉基·5,6,7,8四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙月尿 1乙基3-(4-(7-((R)-2-羥基-3-曱基丁醯基）_4_(⑸_3甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 142242-1 -82- 201018681 • (S)-l-甲基-3-(4-(4-(3-甲基％ λ n / * 、ν ν τ吞馬細啉基）嘯啶_4_基）5,6,7,8_四氫峨唆并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基姆 • 1-(4-(7-(3-氯基 p比 p井 _2_ 基）_4-確> & Mm 丞；4馬钿啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3_乙脲 • 1_乙基冬(4-(4_嗎福啉基_7-㈣畊-2-幾基）-5,6,7,8-四氬吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲

• (S)-H5-甲基-辦号二嗤_2_基）_3_(4(4♦甲基嗎福淋基）7_ (嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脉 • 1-乙基-3-(4-(7-(⑶-2·羥基_3·曱基丁醯基）冬(⑸_3曱基嗎福啉基)-5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶2_基）苯基脲 •⑸小乙基冬(4-(7-(2_甲氧基乙醯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）_ 5,6’7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧唆_2_基）苯基)脲 • (S)-l-(4-(7-(2-氰基乙醯基）_4_(3_甲基嗎福啉基”表入心四氫吡咬并[3,4-d]喷咬-2-基）苯基)_3-乙脲 •⑸-1-(4-(6-乙醯基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [4,3-d]嘧啶-2-基）笨基)_3_乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）·6_(曱磺酿基）_5,678_四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-(4-(6-(環丙基磺醯基）邻_甲基嗎福啉基）5 6,7 8_四氫峨咬并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）各乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(6-(2-甲氧基乙醯基）冰(3_曱基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3_d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-6-(4-(7-(2-經基-2-曱基丙醯基M-(3-甲基嗎福啉基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基风啶酮 142242-1 -83· 201018681 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7_(嘧啶_2_羰基）_5,6J，8四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-(4-(6-(2-氰基乙醯基)-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)·3_乙脲 •⑶-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基曱基嘧啶_4基 5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)服 • (S)-l-(l-甲基-1H-外1：唾-4-基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(喊啶 -2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)月尿 • (S)-6-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7-於鹼醯基_5,6,7,8_四氫吡咬并_ [3,4-d]嘴咬-2-基)苯基胺基)p比。井-2(1H)-酮 • (S)-6-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-7-於鹼醯基_5,6 7,8_四氫吡咬并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）p比畊_2(1H)-酮 • 1-乙基-3-(4-(7-(2-((S)-3-氟基四氫峨嘻-μ基）_2_酮基乙基）_ 4-((S)-3-曱基嗎福*林基）_5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-4]嘴〇定_2-基）苯基观 •⑸-2-(4-(3-乙基腺基）苯基）-4-(3-(經曱基）嗎福u林基）·5 6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8Η)-羧酸第三-丁酯 ® • 1-乙基-3-(4-(7-(2-((R)-3-氟基四氫吡咯-1-基）-2-_基乙基）_4_ ((S)-3-曱基嗎福琳基）-5,6,7,8-四氯p比咬并[3,4-d]嘴11定_2_基）苯基)脲 • (S)-l-乙基_3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-6-(曱磺醯基）_6 7_二氫 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉 • 1-(4-(7-(3-氣基吡畊-2-羰基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫晚咬并 [3,4-d]嘧咬-2-基）苯基）-3-乙脲 142242-1 • 84- 201018681 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙醢基）·4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）脲 •⑸-1-乙基-3-(4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯基）_4_(3_甲基嗎福p林基）-5,6,7,8-四氫ρ比唆并[4,3-d]嘯咬-2-基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(5-甲基-1，3,4』号二唑-2-羰基）-4-(3-甲基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)腿 • (S)-6-(4-(4-(3-曱基嗎福 I»林基）-7-(2,2,2-三氟乙基）_5,6,7,8-四氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）峨啶-2(1Η)-_ • (S)-l-乙基-3-(4-(6-(乙基績醯基）-4-(3-曱基嗎福琳基）_6 7_二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 •⑸-N-乙基-2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）乙醯胺 • (S)-2-(2-(4-(3-乙基月尿基）苯基）-4-(3-曱基嗎福淋基）_5,6_二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）醋酸甲酯 • (S)-2-(2-(4-(3-乙基脉基）苯基）-4-(3-甲基嗎福淋基）_5,6-二氫峨啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）-N-(2-羥乙基）乙醯胺 • 1-(4-(7-(5-氣基吡畊_2_基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • (S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_8,8_二甲基_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6·二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7-(2,2,2-三氟乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）各甲基冬(⑸_3_甲基嗎福啉基）_5,6_ 二氫p比啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯 142242-1 •85· 201018681 • (S)-l-(4-(6-(環丙基磺醯基）_4_(3_甲基嗎福啉基）6 7-二氫_5乩峨洛并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基）-3_乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(2_曱基嘧啶冰基> 5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d]嘧咬_2_基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）各(2_甲基嘧啶斗基> 5,6’7,8-四氫卩比咬并[4,3-d]嘧唆_2_基）苯基)月尿 • 1-(4-(7-(4-氣基-6-曱基嘧啶_2_基）_4_嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶·2-基）苯基）_3_乙脲 • 1-(4-(7-(2-氯基-6-曱基嘧啶斗基）_4_嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡_ 啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)·3_乙脲 • 2-(4-(3-乙基脉基）苯基）各甲基冰嗎福琳基_5,6_二氫峨咬并 [3,4-d]嘧啶-7(8H)-缓酸第三-丁酯 • (S)-l-(4-(8,8-二曱基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 P，4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • (R)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）各曱基_4_(⑸_3_曱基嗎福淋基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8Η)-羧酸第三-丁酯 • (S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_8_甲基斗(⑸_3_曱基嗎福啉® 基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8Η)-羧酸第三-丁酯 • (S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）乙醯胺 •⑸-2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）-N-曱基乙醯胺 • (S)-2-(2-(4-(3-乙基脉基）苯基）-4-(3-甲基嗎福'•林基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）-正-丙基乙酿胺 142242-1 •86- 201018681 •⑸-N-環丁基-2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）乙醯胺 • (S)-N-環戊基-2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基>4_(3_甲基嗎福啉基)_ 5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H>基）乙醯胺 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(2-酮基-2-(四氫吡咯 -1-基）乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_(3_甲基嗎福啉基）_5,6二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)·基）醋酸 • (S)-1-(4-(7-(2-胺基乙醢基）_4_(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7 8四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3_乙脲 • l-(4-(7-((R)-2-胺基丙醯基）斗(⑸各甲基嗎福啉基）5,6,7,8四氫峨咬并[3,4-d]嘴咬-2-基）苯基)-3-乙脲 • l-(4-(7-((R)-2-胺基丁醯基M_(⑸·3_甲基嗎福啉基）567,8四氫p比咬并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基)_3_乙服 • 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_7_(四氫吡咯_2•羰基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基观 • 1-乙基-3-(4-(7-(2-(曱胺基）丙醯基）_4_(⑸_3_甲基嗎福啉基> 5’6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d]嘴嚏-2-基）苯基观 • (S)-l-(4-(7-(2-胺基-2-甲基丙醯基）_4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8- 四氫峨啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基乙脲 • (S)-2-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(6_曱基嘧啶斗基）5,6,7,8_四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）鳴咬_4(3H)_酮 • (S)-6-溴基-2-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7·(哺啶 _2•基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）您啶_4(3H)_酮 142242-1 -87- 201018681 •⑸-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(6_甲基嘧啶_4_基）_ 5’6,7,8-四氫1»比啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基胺基）4H-1,2,4-三唑 -5(4H)-酮 • l-(4-(7-((S)-2-胺基丁醯基）冰(⑸_3_甲基嗎福啉基）_5,6,7 8四氛峨唆并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3·乙脲 • (S，E)-2-氰基-1-乙基_3_(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(嘴啶-2-基）-5,6,7,8-四氫p比啶并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基）胍 • 1-乙基-3-(4-((S)-8-甲基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]喷啶-2-基）苯基)腺 ❹ • 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_8,8_二甲基_4_嗎福啉基-5,6二氫吡咬并[3,4-d]嘧啶·7(8Η)-叛酸第三-丁酯 • l-(4-(7-((S)-2-胺基丙醯基Μ·(⑸各曱基嗎福啉基）_567,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)·3-乙脲 • (S)-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6_(甲磺醯基）_6,7_二氯_5H_吡咯并[3,4-d]’咬-2-基）苯基胺基）p比咬_2(ih)-酮 • (S)-2-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_(痛啶_2_基）_5,6 7,8_四氫吡啶并[3,4-d]喊π定_2_基）苯基胺基）嘴咬_4(3H)-酮 ® • 1-乙基-3-(4-((S)-8-甲基-4-((S)-3-曱基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）脉 • 1-乙基-3-(4-(7-(1-曱基-1H-咪唑-2-基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,44]嘧啶-2-基）苯基)脲 (S) 6 (4-(4-(3-甲基嗎福p林基)_7-(6-曱基嘴咬_4_基）-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基胺基）P比啶-2(1H)-酮 • (S)-l-(4-(7-(環丙基磺醢基）_4_(3_甲基嗎福啉基）_5,6,7 8_四氫 142242-1 -88 - 201018681 ρ比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-乙脲 • 1-(4-(4-嗎福啉基_7_(禮啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4(1]嘧啶 -2-基）苯基)脉 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(2_(4_甲基六氫吡畊小基)-2-酮基乙基)_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 • (S)-l -乙基-3-(4-(7-乙基-4-(3-甲基嗎福啉基）_8_酮基_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • 1_乙基；(4-(8-甲基斗嗎福啉基-7-(嘯啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6_(甲磺醯基）_6,7二氫 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)服 (S) 2 (4-(4-(3-甲基嗎福I»林基）_6_(甲續醢基）_6,7_二氫比略并[3,4-d]喷咬-2-基）苯基胺基）鳴咬_4(3h)_酮 • (S)-6-(4-(7-乙醢基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]鳴咬_2_基）苯基胺基)峨咬_2(邱_酮 ❿•⑸-N，N_二乙基-2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶-7(8H)-基）乙醯胺 • (5)-1-(4-(7-(2-(3,3-二氟四氫吡咯小基）_2_酮基乙基）_4_(3甲基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_(1]嘧啶_2_基）苯基)_3_乙脲 • (S)-l-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(嘴啶_2•基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)服 • (S)-6-(4-(7-異丙基斗(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3’4-d]嘧咬-2-基)苯基胺基)吡咬_2(ih)-酮 • (S)-6-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基)_6_(6_曱基嘧啶冬基)·5,6,7,8-四氛 142242-1 •89- 201018681 叶匕淀并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）峨啶-2(1H)-酮 •⑸-8-烯丙基-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-((S)-3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 • (R)-8-烯丙基-2-(4-(3-乙基脲基）笨基）_4-((S)-3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯 •⑸-1-乙基-3-(5-(4-(3-甲基嗎福啉基）·7-(嘧啶_2_基）-5,6,7,8-四氫π比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-基)脲 • (S)-l-乙基-3-(5_(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(6_曱基嘧啶_4·基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基风啶·2基）脲 • (S)-2-(5-(4-(3-甲基嗎福啉基)_7_(6_甲基嘧啶冰基)·5,67,8_四氫 ρ比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基 >比咬_2_基胺基）嘴咬_4(3Η)-酮 • (S)-6-(5-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(6_甲基嘧啶_4·基)5,6,7,8_四氫 p比咬并[3,4-d]咳啶-2-基）p比啶_2-基胺基风啶_2(1H)_酮 • (S)-2-(4-(2-胺基-5-甲基—in-咪唑小基）苯基）_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧咬-7(8H)-竣酸第三-丁酯 • (S)-l-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_㈣啶_2基）5,6,78_四氫吡啶并[3,4-d]哺咬-2-基）苯基)·3_(異哼唑_3_基姆 • (S)-l-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_(鳴啶_2_基）5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘯咬-2-基）苯基；)_3_(5_甲基]基)脲 • (S)-2-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_6_(6_甲基嘧啶_4基）5,67,8四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基胺基㈣啶_4(3H)酮 • 1-乙基-3-(4-(7-(1-曱基環丙烷羰基）4嗎福啉基-5,6,7,8_四氫峨唆并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉 • 1-(4-(7-(1-氰基環丙烷羰基）冰嗎福啉基_5,6,7,8四氫吡啶并 142242-1 •90· 201018681 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • (S)-l-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_(確啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-(環氧丙烷_3_基)脲 • (S>6-(5-(7-甲基-4-(3-曱基嗎福啉基)_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4 d] 唆唆-2-基风咬-2-基胺基）峨咬_2(ih)-_ • (S)-6-(5-(7-甲基-4-(3-甲基嗎福啉基)_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4 d] ’咬-2-基 >比啶-2-基胺基 >比啶_2(ih)-酮 •⑸_6_(5_(7_甲基-4-(3_甲基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d] 嘧咬-2-基风唆-2-基胺基 >比啶_2(ih)-酮 • 1-乙基 _3-(4-((S)-4-((S)-3-曱基嗎福啉基）_8_ 酮基 _5,6 8,9，1〇1〇a_ 六氫嘧啶并[5,4-g]吲畊-2-基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7·(Ρ塞唑 _2_基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)腺 •⑸-1-(4-(7-環戊基-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 φ •⑸小乙基各(4_(4-(3-曱基嗎福啉基）-7-(4-曱基嘧唑-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基赐 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）-7_曱基各酮基-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]癌咬-2-基）苯基)月尿 •⑸-1-(4-(7-環己基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 • (S)-l-(4-(7-(6-氣基嘧啶冰基)-4-(3-甲基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫峨唆并[3,4-d]喊咬-2-基）苯基)_3_乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(6_甲基嘧啶_4-基）- 142242-1 -91- 201018681 6,7,8’9-四氫-5H-’咬并[5,4_d]—氮t圜稀·2基）苯基观 •⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）7_(2曱基嘧啶_4_基）_ 6’7,8,9-四氫定并[⑷]—氮七圜稀2基）苯基郷 ⑶1異丙基_3·(4_(4_(3·甲基嗎福p林基）7. < _2_基）_5,6 7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基）苯基)脉 • 1乙基-3-(4-(7-(2-甲基喷啶_4_基）4_嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）冬(2 2 2三氟乙基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶基）苯基)脲 φ • l-(4-(4-((lS，4S)-2-氧：氮雙環并[221]庚 _5 基）7(鳴啶_2_ 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_(1]嘧啶_2_基）苯基）_3_乙脲 (S) 1乙基3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7 (峨畊_2艘基）_5,6,7,8_ 四氫卩比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基郷 • (S)-6-(5-(7-異丙基冬(3_甲基嗎福啉基）5,6 7 8四氫吡啶并 [3,4-d]嘧咬-2-基风啶基胺基）峨啶_2(1h)__ 1 乙基 3-(4-(7-(3-甲基·ι，2,4-噻二嗤 _5_基）_4_嗎福啉基 _5 6,7 8_ 四氫吡啶并P，4-d]嘧啶-2_基）苯基）腺 ® • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(1-曱基_1H-咪唑_2_基）4 (3_ f基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基爾 • 1乙基-3-(4-(7-(5-曱基吡畊_2_羰基）冰嗎福啉基_5,67,8_四氫 p比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-(4-(7-(6-環丙基嘧啶斗基）_4_嗎福啉基·5,6,7 8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧咬-2-基）苯基)_3·乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(曱磺醯基）_6 7,8,9四 142242-1 •92· 201018681 氫-5H-嘧啶并[5,4-d]—氮七園烯_2_基）苯基赐 • 1-乙基-3-(4-(7-(1-曱基-6-酮基-Μ—二氫吡啶冬基）_4_嗎福啉基-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d]喷咬_2-基）苯基)月尿 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(5_甲基嘧啶_2基）· 5.6.7.8- 四氫p比咬并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基)脉 • l-(4-(4-((lS’4S)-2-氧-5-氮雙環并[2 2丨该_5_基）7 (6_甲基嘧啶 -4-基）-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4__啶·2基）苯基）各乙脲 • l-(4-(4-((lS，4S)-2备5-氮雙環并[221]庚 _5_基）7 (5_氟基嘴啶 -2-基）-5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基)3乙脲 • l-(4-(4-((lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2 2丨谈_5_基）尽(2_甲基嘧啶 -4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基)各乙脲 • μ乙基_3_(4_(7_(3_甲基峨啡辦基）_4_嗎福淋基-5,6,7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • (S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福P林基）_7♦曱基嘯咬斗基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基)服 ❹ ⑶1乙基3 (4_(4-(3-乙基嗎福啉基）-7-(5-敗基痛咬-2-基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲 •⑸小乙基邻仰-曱基嗎福啉基H-(環氧丙烷-3-基）- 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基)膽 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(乙基項酿基）邻甲基嗎福淋基）_5,6,7,8_ 四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶基）苯基）脉 •⑸小乙基各(4-(7—(異丙基磺醯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7’8-四氫峨4并[3,4__咬_2基）苯基脲 (S) 1乙基_3·(4·(7·曱基邻_甲基嗎福♦基）_567,8_四氮峨咬 142242-1 -93· 201018681 并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(5-曱基-l，3,4-崎二哇-2-基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脲 • (S)-l-(4-(7-(5-氰基，塞唑_2_基M-(3_曱基嗎福啉基）5,6,7,8_四氫 p比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 • 1-乙基-3-(4<4-((S)-3-曱基嗎福啉基>7_(四氫呋喃_3_基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶-2-基）苯基)脉 •⑸-1-乙基-3-(4-(7-(異丁基磺醯基）_4_(3_甲基嗎福啉基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 φ • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6_(2_曱基嘧啶斗基）·6,7_ 二氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(6-(5-氟基嘧啶_2_基>4·(3_甲基嗎福啉基）6,7_ 二氫-5Η-吡洛并[3,4-d]嘧咬-2-基）笨基)月尿 •⑸小乙基-3-(4-(7-(3-曱基-以-,塞二嗤_5_基）冰(3_曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）脉 •⑸_6_(4_(7_(1_曱基_出_咪唑_2基）4 (3•曱基嗎福啉基四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基胺基）ρ比啶_2(1Η)__ ® • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）·7_(2,2,2_三氟乙基）_ 5.6.7.8- 四氫咐啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 • (S)-l-(4-(7-(環丙基甲基）_4_(3_曱基嗎福啉基）5,6 7,8四氫吡啶并[3,4-(1½啶-2-基）苯基）各乙脲 • (S) 1乙基3 (4 (4-(3-甲基嗎福P林基）各(6_甲基鳴咬_4_基）〇二氫-5H-被咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)小乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(吡啶_4基甲基）_ 142242-1 •94· 201018681 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基;)苯基)脲 •⑶-1-乙基-3-(4-(7-乙基-4-(3-乙基嗎福啉基）_8_酮基_5,6,7 8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(3-羥基-2,2-二甲基丙基）冰(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四風ρ比淀弁[3,4-d]喷。定-2-基）苯基）月尿 •⑶-7-乙基-4-(3-乙基嗎福啉基>2_(4_(6_酮基· w二氫吡啶_2· 基胺基）苯基)-6,7-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_8(5H)鲷 ❹· Η4·-7·乙酿基-8-甲基-4-(⑸-3-甲基嗎福啉基）·5,6,7,8_四氩吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)冬乙腸 • 1-乙基-3-(4-((R)-4-((S)-3-甲基嗎福啉基你版阳‘六氫嘧啶并[5,4-g]吲畊-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-((S)-4-((S)-3-甲基嗎福啉基”似戈瓜勝六氫嘧咬并[5,4-gH卜井-2-基）苯基)脉 • 1-乙基-3-(4-((R)-7-乙基-8-曱基冰((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8- 四氫卩比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉〇 · 1-乙基冬(4-(⑸_7_乙基-8-甲基~4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • 1_(4-((岭7’8-二甲基_4_((s)-3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)_3_乙脲 • 1·(4-((8)-7’8-二曱基 _4_(；(s)-3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶_2_基）苯基)各乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-乙基·4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲 • (S)小乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-7-(丙基磺醯基）-5,6,7,8- 142242-1 -95- 201018681 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）脉 • (R)-l-乙基-3-(4-(8-甲其 7 〇田a T基-7-(2-甲基嘧啶·4_基）冰嗎福啉基 _5’6’7’8_四氣㈣并[3,4-_咬_2-基）苯基)腿 • (S)-l-乙基-3-(4-(8-甲田： T基-7-(2-甲基嘧啶斗基）_4•嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫峨唆并[3,4·_咬_2基）苯基册 • 1-乙基-3-(4-(8-曱基_7-(2-甲芙嘧岭4 Iz 故 1 T丞嘧啶斗基Μ-嗎福啉基-5,6,7,8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）脲 •⑶小乙基媒(7_(1_甲基_6，基_16二氫峨咬絲）邻甲基嗎福淋基⑹，7,8,氫峨咬并[3,4·定I基〕苯基〉服籲 • 1_(4仰-(爷氧基风咬絲)冰嗎福淋基_5,6,7細氣峨咬并 C3,4-d]喷咬-2-基）苯基）_3_乙月尿 • (SH-乙基各(4-(4-(3_甲基嗎福琳基）_6_(三氟甲基績醯基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4_d]喷咬_2-基）苯基观 • (S)-l-(4-(7-(3,3-一甲基丁基）_4_(3_ f 基嗎福啦基7 8 四氫峨。定并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）各乙脲 • (SH仰_(5_敦基㈣絲）邻甲基嗎福琳基麻Μ·四氫峨啶并[3,4-d]嘧啶_2_基}笨基〉_3_甲膽 Θ • (S)_H4_(7_(6_氣基·2·甲基嘧啶冰基）4 (3甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）各甲脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(6-酮基―丨眷二氫吡啶_2·基）5 6,7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基）脉 • 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-曱基嗎福啉基）_7_((四氫呋喃_3基）甲基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]嘧咬_2_基）苯基）脉 • (S)-l-乙基-3-(4-(6-(1-甲基·1Η-咪唑冬基）_4_(3_甲基嗎福啉 142242-1 -96· 201018681 基)-6,7-二氮·5Η_Ρ比咯并[3,4 d]嘧咬_2基）苯基)膽 • H4-((S)-7-乙酿基_8_甲基_4 ((s) 3甲基嗎福啉基>5,6,7,8·四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）3乙脲 • (SH-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_((6_曱基吡咬_2_基）曱基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_(1]嘧啶_2_基）苯基)脉 • (S)-l-甲基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(2_甲基嘧啶_4_ 基>5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基)脲 •6-(4_”8)-3-曱基嗎福啉基）-5,6,8,9，10,版六氫嘧啶并 [5’4_克：KH2-基）苯基胺基）峨啶_2(111)_酮 ^-㈣⑶冰⑽各甲基嗎福啉基卜挪及瓜勝六氫嘧啶并砂克Η畊-2-基）苯基胺基)ρ比咬酮 • l-(4-((R)-8-烯丙基_4-((S)_3_甲基嗎福啉基）5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]喷咬-2-基）苯基)_3_乙月尿 • l-(4-((S)-8-烯丙基_4-((S)-3-曱基嗎福啉基)_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3_乙脲 0 · 1_(4_((R)·7-乙醯基-8·烯丙基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_ 四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 • l-(4-((S)-7-乙醯基-8-烯丙基_4_(⑸各甲基嗎福啉基>5 6,7,8_四氫'1比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3_乙脲 • 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_7_(((R)·四氫呋喃_3基）甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_((6_曱基吡啶_3_基）曱基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-4-(3-甲基嗎福啉基）-2-(4-(6-酮基-1,6-二氫吡啶_2_基胺基） 142242-1 -97· 201018681 苯基)-5,6-二氫比咬并[3,4-d]嘧咬_7(8H)-叛甲路 • (S)-6-(4-(7-乙基-4-(3-曱基嗎福啉基>5,67,8_四氫吡啶并[344 嘧咬-2-基）苯基胺基)峨咬_2(1H)-酮 •⑸_6_(4_(7_乙基_4_(3_曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[^即嘴咬-2-基）苯基胺基风咬酮 • 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-曱基嗎福啉基）_7_((四氫呋喃々基）甲基)-5,6,7,8-四氫说咬并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基观 • (S)-N-乙基-4-(3-曱基嗎福啉基）_2_(4_(6_酮基_丨，6二氫吡啶·2_ 基胺基）苯基)-5,6-二氫吡啶并[3 4_d]嘧啶_7(8Η)羧醯胺 φ •⑶小乙基-3-(4-(7-(1-乙基-1Η_咪唑冬基）邻甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四虱ρ比咬并[3,4-d]嘴咬-2-基）苯基）脲 •⑶小乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(三氟曱基磺醯基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • 1’乙基-3-(4-(4-((S)-3-曱基嗎福p林基）_7_((⑻四氫唉喃_2基）甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基W((R)_四氫呋喃_2基）曱基卜5,6,7,8-®氫吡咬并[3,4_d],咬_2_基〉苯基爾 Φ •⑸小乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_新戊基_5,6,7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-6-(4-(7-(l-乙基-1H-咪唾-2-基 H-(3_ 甲基嗎福啉基）_5,6,7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）,比啶 -2(1H)-酮 • (S)-2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-(3-甲基嗎福啉基）·5,6_二氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-7(8Η)-羧酸第三-丁酯 • (S)-5-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(2_甲基嘧啶斗基）5,6,7,8_四氫吡 142242-1 -98- 201018681 啶并[3，4-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 • (S)-5-(7-(5-氟基嘧啶_2_基）_4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡 °定并[3,4-d]嘧啶-2-基）嘴啶_2-胺 • (S>5-(7-異丙基-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘴咬-2-基）喷咬_2_胺 • (S)-2-(4-(7-異丙基_4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡咬并 [3,4-d]’。定-2-基）苯基胺基）嘴咬_4(3h)_酮 ❿ ·（S)-l-乙基！(4-(4-(3-甲基嗎福啉基)_8_網基-6,8-二氫-5H-癌咬并[4,5-a]喹畊-2-基）苯基观 • 1-乙基-3-(4-(7-(5-氟基嘧啶-2-基）-4-(4-曱氧基六氫吡啶小基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3 4_d]嘧啶_2•基）苯基）脲 • (S)-2-(4-(7-乙基-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8_四氫吡啶并[3 4_d] 啶-2-基）苯基胺基）喊啶_4(3H)_酮 • 1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基_6_酮基-1，6-二氫吡啶_3_基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脲 ⑩ •⑸_6-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基)-7-(2-曱基嘧啶斗基)-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基胺基）p比啶_2(1H)__ • (S)-6-(4-(7-(5-氟基嘧啶_2_基)冰(3_曱基嗎福啉基)56,78_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基胺基）p比啶-2(1Η)__ • (S)-6-(4-(7-(2-經乙基）冰(3_甲基嗎福啉基）5,6,7 8四氫吡啶并 [3,4-d]嘧咬-2-基）苯基胺基）吡啶_2(邱_酮 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(吡啶_3_基曱基）_ 5,6’7,8-四氫吡啶并p，4_d]嘧啶_2_基）苯基)脉 • (S)-l-(4-(7-((l’3-二氧伍園_2_基）曱基）4 (3甲基嗎福啉基）_ 142242-1 -99- 201018681 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）_3_乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基”表入卜四氫吡啶并口‘幻嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）·7_異丙基_5,6,7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)服 • (S)-l-(4-(7-乙醯基-4-(3-乙基嗎福啉基）_5,6,7,8四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_甲醯基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)服 _ • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）·7_(環氧丙烷各基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基）_4_嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基）邻_甲基嗎福啉基)5,6,7,8_ 四氩吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_((2_甲基吡啶_4基）甲基）-5,6,7,8-四虱峨咬并[3,4-<1]鳴唆-2-基）苯基）脲 ❹ • (S)-l-(4-(7-乙基-4-(3-乙基嗎福啉基）各酮基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]〇f。定-2-基）苯基)-3-(異吟嗤_3_基)月尿 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_(甲磺醯基）5,6 7 8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)脉 •⑸-6-(4-(7-(2-甲氧基乙基）-4-(3-甲基嗎福啉基）_5 6,7 8_四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基风啶 • 1-(4-(7-(5,5-二甲基四氫呋喃_3_基）_4_((s)_3_甲基嗎福琳基）_ 142242-1 •100· 201018681 5’6’7’8-四氫峨α定并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基）3乙脲 • 1-(4-(7-(5,5-二曱基四氫呋喃_3基^ (⑶_3曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶-2-基）苯基）_3-乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4_(7-乙基·4_(3_乙基嗎福啉基⑽从四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_(三氟甲基磺醯基）-5,6,7,8-四氫吡啶并p，4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉 φ •⑻小乙基-3_(4-(6_乙基J，7-二甲基斗(3·曱基嗎福啉基）_6,7_ 二氫-5Η-吡咯并[3,4，d]嘧啶_2_基）笨基)脲 • (S)小乙基-3-(4-(6-乙基-7,7-二甲基_4·(3_甲基嗎福啉基）_6,7_ 二氫-5Η-吨洛并[3,4-d]嘧啶基）苯基)服 • (S)-8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基)_4_(⑸_3曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3’4-d]嘧啶_7(8H)-缓酸第三-丁酯 •⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）·6_(環氧丙烷_3基）_ 5.6.7.8- 四氫叶b °定并[4,3-d]嘧啶_2_基）苯基)月尿 φ · 8_(2_胺基乙基乙基脲基）苯基）-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_7(8H)_羧酸第三丁酯 •⑸小乙基冬(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_(四氫_2H_哌喃斗基）_ 5.6.7.8- 四氫p比咬并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)月尿 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(2-羥基_2_甲基丙基）4 (3甲基嗎福啉基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶冬基）苯基)脲 •⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）7 (嘧啶_2基甲基）_ 5.6.7.8- 四氫π比唆并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲 • (S)-l-(4-(7-(2’2-二氣乙基M分甲基嗎福啉基）5,67,8_四氫吡 142242-1 -101- 201018681 啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 • (S)-4-(3-甲基嗎福啉基）_2_(4_(3_環氧丙烷_3基脲基）笨基）_ 5,6-二氫峨啶并[3,4_d]嘧啶_7(8H)_羧酸第三丁酯 • 5-曱基-N-(4-(4-嗎福啉基_7_(嘧啶_2_基）_5,6,78_四氫吡啶并 [3,4-d]嘴咬-2-基）苯基>4,5-二氫-1H』米唑-2-胺 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基·8_酮基_5,6,8,9，1〇1〇心六氫嘧啶并 [5,4-gH丨畊-2-基）苯基)月尿 • (RH-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基各酮基_5,6,8 9，1〇，1〇a_六氫嘧啶并 [5,4妙?卜井-2-基）笨基)脉參 • (S)-l-(4-(7-(2-第三-丁氧基乙基）4 (3_甲基嗎福啉基）_5,6,7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3_乙脲 • 1-乙基-3-(4-((S)-4-((R)-3-甲基嗎福啉基）_請基 _5,6,8,9，1〇1〇a_ 六氫’咬并[5,4-g]吲畊-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-((R)-4-((R)_3_ 甲基嗎福啉基）8 酮基 _5,6,8,9，1〇 l〇a_ 六氫’唆并[5,4-g]吲畊_2-基）苯基观 • (S)-2-(4-(3-乙基脲基）_1H_吡唑小基）4 (3甲基嗎福啉基）5,6_ 二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-⑽印―羧酸第三丁酯 Φ • 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-曱基嗎福啉基）_7_(1(吡啶_3基）乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶·2基）苯基)脉 1乙基3-(4-(7-(2-甲氧基乙基）_8甲基_4嗎^林基·5,6,7,8_四氫峨啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)腺 • (S)-l-(異％唑-3-基）-3-(4-(7-甲基斗(3曱基嗎福啉基）5 6,7,8_ 四氩吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)脲 •⑸小(4_(7_乙基冰(3_甲基嗎福啦基)-5,6,7,8-四氫，比《定并[3,4-d] 142242-1 -102- 201018681 喷咬-2-基）苯基）-3-(異p号唾基)脉 • (s)-l-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）_3_(4_(7_甲基_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶·2-基）苯基)脲 • (S)-l-(5-曱基-1，3,4-吟二嗤·2—基)_3_(4-(7-甲基-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)月尿 • (S)-l-(4-(7-乙基-4-(3-曱基嗎福啉基)_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4_d] ，啶-2-基）苯基）-3-(1-甲基_1H•吡唑斗基)脲 • (S)-l-(4-(7-乙基-4-(3-甲基嗎福啉基”从心四氫吡啶并卩知] 鳴咬-2-基）本基)-3-(5-甲基-lw』号二u坐_2_基)月尿 • (S)-4-(3-曱基嗎福啉基）_2_(2_酮基4,2_二氫喹啉_6基）_5,6_二氫吡啶并P，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 • (S)-6-(7-異丙基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基 >奎啉-2(1H)-酮 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-7-((四氫-2H-味喃-4-基）曱基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)月尿 φ · l-(4-((S)-8-(氰基甲基）-4-((S)-3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基>3-乙脲 • l-(4-((R)-8-(氰基甲基）-4-((S)-3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-乙脲 • l-(4-((R)-8-(氰基甲基）-7-乙基-4-((S)-3-甲基嗎福淋基）_5,6,7,8-四氫吡啶并P,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • l-(4-((S)-8-(氰基曱基）-7-乙基-4-((S)-3-曱基嗎福淋基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基）-8-甲基-4-嗎福啉基_5,6,7,8_ 142242-1 -103- 201018681 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）脲 • (RH-乙基-3-(4-(7-(2_曱氧基乙基）8甲基斗嗎福啉基_5 6,7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）脉 • (R)-l-乙基-3-(4-(7-(2_曱氧基乙基）各甲基_4嗎福啉基_5,6,7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶冬基）苯基)服 • (S)-l-(4-(7-(2-%丙基乙基）4_(3甲基嗎福啉基）5 6,7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基）_3•乙脉 • (S)-l-(4-(4-嗎福淋基各嗣基_5,6,8,9，1〇靡_六氫嘧啶并[54_幻吲畊-2-基）苯基)_3-丙基脲碜 • (R)小(4_(4_嗎福啉基_8_酮基_5,6,8,9，1〇，1〇&_六氫嘧啶并[5,4_幻呻畊-2-基）苯基)-3-丙基脲 • l-(4-((R)-8-(氰基甲基）_7_異丙基_4_((s) 3曱基嗎福啉基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2·基）苯基）·3_乙脲 • l-(4-((S)-8-(氡基甲基）_7_異丙基冰(⑸_3甲基嗎福啉基）_ 5’6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(1-曱基·2_酮基•二氫吡啶冰基）邻甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并p，4_d]嘧啶_2基）笨基）脉 ® • (SH-(4-(7-異丙基-4-(3-甲基嗎福啉基）_567,8_四氫吡啶并 [3,4-d]癌咬-2-基）苯基)-3-(1-甲基·ιη-ιτ比啥_4_基)月尿 • (S)-l-(4-(7-異丙基-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7 8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-(5-曱基义认嘮二唑_2_基)脉 •⑸-1-(4-(7-異丙基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7 8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘴咬-2-基）苯基)·3-(5-甲基異p号。坐各基)脉 •⑸-1-(4-(4-(3-甲基嗎福琳基基·6,二氫·5Η-〇^咬并 142242-1 •104, 201018681 [4,54>奎p井-2-基）苯基)-3-(環氧丙燒_3-基)脲 • (S，E)-8-(4-乙氧基斗酮基丁 -2-烯基）_2—(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-嗎福淋基-5,6-二氫峨咬并[3,4-(1>密咬-7(8H)-叛酸第三-丁酯 • (R，E)-8-(4-乙氧基-4-酮基丁 -2-烯基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 •⑸-8-(4-乙氧基-4-酮基丁基）_2-(4-(3_乙基脲基）苯基）·4_嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_7(8Η)-幾酸第三-丁酯 • (R)-8_(4-乙氧基_4·酮基丁基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_7(8Η)-羧酸第三-丁酯 • (S)-1-(4-(7-(( 1,3-二氧陸圜-2-基）甲基）_4·(3_甲基嗎福啉基）_ 5,6,7,8-四氩吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3_乙脉 • 1-(4-(7-((1，3-二氧伍園-2-基）甲基）_8_曱基斗嗎福啉基_5,6 7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）·3_乙月尿 •⑸-1-乙基-3-(4-(7-(2-氟基甲基丙基Μ_(3_曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 ❹•⑸_1_乙基_3_(4·(4_(3_甲基嗎福琳基）-7-((2-甲基嘧啶_5_基）曱基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]哺啶_2_基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-((1-甲基_1H•吡唑_5_基）甲基）4 (3甲基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基郷 • (S)-l-(4-(7-異丙基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5 6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3_(異哼唾_3_基)服 •⑸小(4_(7_(从基Μ _2_基)伟f基嗎㈣基)5,6,7,8_四氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基）·3_(異噚唑_3•基)脉 •⑻-2-(3-(羥甲基Η-曱氧笨基)斗(3_甲基嗎福啉基)*二氫 142242-1 -105- 201018681 吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 • (S)-l-(4-(7-甲基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4<| 响咬-2-基）苯基)-3-(5-曱基異噚唑_3-基)脉 • (S)-l-(4-(7-乙基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d] 鳴咬-2-基）苯基)-3-(5-甲基異噚唑_3-基)脉 • 1-乙基-3-(4-(7-(1-甲氧基丙_2_基）斗(⑸_3_甲基嗎福啉基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_8_酮基似幻仙以六氫挪嘧啶并[4,5-a]喳畊-2-基）笨基)脉 • (R)-l-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基各酮基_6 8,9，1〇11，11&_六氫_511_嘧啶并[4,5-a]喹呼-2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）尽(四氫_2H_哌喃各基）_ 5.6.7.8- 四氫峨啶并[3,4-d]嘧咬_2_基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_7_(四氫_2H_哌喃_3基）_ 5’6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d]嘧咬-2-基）笨基)脲 • 1-(4-(4-(3,3-二甲基嗎福啉基）_7 (2甲氧基乙基）5 6 7,8四氫说咬并[3,4-d]嘧啶-2_基）苯基）_3_乙脲 •⑸-2-(4-(1Η-咪唑-2-基胺基）苯基）冰(3甲基嗎福啉基）5 6_二氫说》定并[3,4-d]嘧啶_7(8H)_羧酸第三丁酯 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-((1-二基_1H_<唑_5基）甲基）4 (3甲基嗎福啉基)-5,6,7’8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基)腺 • 1-乙基-3-(4-(7-((R)_2_經丙基）·4•(⑸_3曱基嗎福啉基）_5,67,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）脉 •⑸-1-(4-(7-(2-乙氧基乙基）_4_(3甲基嗎福啉基）5,6,7,8四氫吡 142242-1 -106- 201018681 咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3_乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(3-羥基-3-曱基丁基）-4-(3-曱基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 • 1-乙基-3-(4-(7-((S)-2-羥丙基）_4-((s)-3-甲基嗎福啉基氫卩比啶并 [3,4-d] 嘧啶 -2-基）苯基)脲 • 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-曱基嗎福啉基(⑻-四氫呋喃各基 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 ©· l-(4-(7-(((R)_2,2-二甲基·ι，3_二氧伍圜冰基）甲基）·4_(⑸_3_曱基嗎福琳基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_(1]嘧啶_2_基）苯基）_3_乙脲 • (S)-8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基>4_嗎福啉基_5,6_二氫峨唆并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 • (R)-8-(氰基甲基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基>4_嗎福啉基_5,6_二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-((2-甲基 _l，3-二氧伍園 _2_基）曱基)_4_(3_ 甲基嗎福#基:^^界四氫吡啶并卩+由嘧啶冬基偉基於尿 ❹ •⑸小乙基-3-(4-(7-(2-羥乙基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫峨啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(3-羥丙基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(7-(3-甲氧基丙基）·4-(3_曱基嗎福啉基)_5,6 7 8_ 四氫卩比咬并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基)脉 • (R)-l-(4-(7-((l，3-二氧伍園_2_基）甲基）_8_甲基_4嗎福啉基 -5,6,7,8-四氩吡啶并[3,4_d]嘧啶_2-基）苯基)_3_乙脲 • (S)-l-(4-(7-((l，3-二氧伍圜_2_基）曱基）·8_甲基_4嗎福啉基 142242-1 -107- 201018681 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基）3乙脲 •⑸-4-(2-(1Η·« ·5_基>5,6,7細氫㈣并[3,4啦咬冰基甲基嗎福琳 (S) 1乙基3-(4-(4-(3-曱基嗎福琳基>7_(2·(甲績酿基）乙基）_ 5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基观 •⑶小(4_(4_嗎福啉基各酮基-5,6,8,9，10，10心六氫嘧啶并[5 4—幻呻畊-2-基）苯基)_3_(環氧丙烷_3_基)月尿 • (R)-l-(4-(4-嗎福啉基各酮基_5,6,8,9，1〇，1〇心六氫嘧啶并[5 4_幻十井_2_基）笨基)-3-(環氧丙烷-3-基)脲 •⑸小(4-(4_(3-甲基嗎福啉基）-7-(6- f基嘧啶-4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并P，4-d]嘧啶-2-基）苯基），3_(環氧丙烷_3基)脲 • l-(4-(4-((lR，5S)-3-氧-8-氮雙環并 _8_基）_7 (環氧丙烷-> 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶冬基）苯基）3乙脲 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(1七比啶_3基甲基）六氫吡啶-4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_(1]嘧啶_2_基）苯基)服 • (S)-l-(4-(7-(2-氰基乙基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-乙脲 • (S)-2-(lH-吲哚-5-基）-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6·二氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 • 1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶斗基嗎福啉基_5,6,7,8_四氫口比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 • 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(環氧丙烷_3_基）_5 6 7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 1-(4-(7-胸-2,3-二羥基丙基）-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8-四 142242-1 •108- 201018681 氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）_3_乙脲 • 1-(4-(4-((1R，5S)-3-氧各氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-7-(6-甲基嘧啶 -4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基）冬乙脲 • (S)-N-(4-(7-異丙基冰(3_甲基嗎福啉基）5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘴唆-2-基）苯基）·1Η_咪唑_2胺 • (S) N (4-(4-(3-甲基嗎福啉基(環氧丙烷_3基>5,6,7,8_四氫叶匕咬并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基>1H_咪唑_2_胺 ⑻1乙基3-(4-(7-(3-氟基丙基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6 7,8_四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基)脲 • (S)-3-(2-(4-(3-乙基月尿基）苯基）邻甲基嗎福”林基）5,6二氮说咬并[3,4-d]嘧啶_7(8办基）丙酸甲酯 • H4-(4-((lR，5S)-8-氧-3,氮雙環并[3 2⑴辛_3_基）7 (嘧啶2-基> 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）·3_乙脲 • l-(4-(4-((lR，5S)-8-氧；氮雙環并[3 2 υ辛各基）7 (6_甲基嘧啶 -4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基)冬乙脲 ❹· H4-(4-((lR，5S)-8-氧錢雙環并[3.21]辛_3_基）_7 (環氧丙烷；基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶么基）笨基）·3乙脲 • H4-(4-((lR’5S)-8-氧冬氮雙環并[3 2 η辛各基）·7異丙基 -5,6,7,8-四氬吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）笨基)各乙脲 • 1-乙基-3-(4-(8-甲基斗嗎福啉基_7•(環氧丙烷·3基）_5,6,7,8_四氩峨啶并[3,4-d]嘧啶基）苯基)脲 • (SH-乙基-3-(4-(8-曱基斗嗎福啉基(環氧丙烷_3•基）5 6,7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脉 • (R)-l-乙基-3-(4-(8-甲基斗嗎福啉基^(環氧丙烷_3•基）_5,6,7,8_ 142242-1 -109- 201018681 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)腺 • 1-乙基-3-(4-(4-(2-甲基嗎福啉基）_7_(環氧丙烷_3基）5 6,7,8四氫晚啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • 4-((lR，5S)-8-氧-3-氮雙環并[3.21]辛各基）2 (4_(3•乙基脲基）苯基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_7(8H)-叛酸第三-丁酯 • (S)-4-(2-(lH-啕哚-5-基）_7_(ι_(吡啶_3_基甲基）六氫吡啶_4_ 基:^似芥四氫吡啶并^-由嘧啶-木基丨各甲基嗎福啉 • l-(4-(4-((lR’5S)-3-氡-8-氮雙環并[3.2.1]辛 _8-基）-7-異丙基 -5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基）_3-乙脲 ❹ • 1-乙基-3-(4-(4，-嗎福啉基_6，，8，_二氫_5扎螺[環氧丙烷_3，τ_ρ比啶并[4,3-d]嘧啶]-2’基）苯基郷 • 2·-(4-(3-乙基脲基）苯基M，_嗎福啉基_5，沁螺[環氧丙烷_3 7,吡啶并[4,3-d]嘧啶]-6·(8Ή)-羧酸烯丙酯 • 1-乙基-3-(4-(6，-甲基-4，-嗎福啉基_6，，8，_二氫_5Ή，[環氧丙烷 -3,7’-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-2'基）苯基)月尿 • (S)-l-(4-(7-(6-氣基-2-曱基嘧啶冰基）_4_(3_甲基嗎福啉基）_ 5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基)-3-(異崎唾_3_基赚_ •⑸-1-(4-(7-(2-氣基-6-甲基嘧啶冰基）_4_(3_甲基嗎福啉基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-(異嘮唑各基）脉 • (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_((3_甲基環氧丙烷_3_ 基）甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）·8_(2_羥乙基）_4_嗎福啉基-从-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8Η)-羧酸第三-丁酯 • (S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_8_(2_羥乙基）_4•嗎福啉基_5,6_二 142242-1 201018681 氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三·丁酯 • (R)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_8_(2_羥乙基）_4_嗎福啉基_5,6_二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯 •⑸-1-乙基-3-(4-(8-(2-羥乙基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲 • (R)-l-乙基-3-(4-(8-(2-羥乙基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (S)-l-(4-(7-(2-(二曱胺基）嘴啶斗基）冰(3_甲基嗎福啉基）_ 5,6,7’8-四氫吡啶并[3,4-(j]嘧啶·2-基）苯基)_3_乙脲 •⑸·1-(4-(7-(2,6-二甲氧基嘧啶_4_基）_8_甲基_4_嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • 〇〇-1-(4-(7-(2,6-二甲氧基嘧啶_4_基）各曱基_4_嗎福啉基 ^^，心四氫吡啶并卩+印嘧啶冬基戊基^-乙脲 • (S)-1-(4-(7-(2-氣基-6-甲基嘧啶_4_基）_8_曱基_4_嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • (R)-l_(4-(7-(2-氯基-6-曱基嘧啶-4-基）-8-曱基-4-嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）_3_乙脲 • 1-(4-(7-(2,6-二甲基嘧啶斗基）_4_嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3·乙脲 • (R)-l-(4-(7-(2,6-二甲基嘧啶_4_基）_8•曱基斗嗎福啉基_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 • (S)-l-(4-(7-(2,6-二曱基嘧啶 _4_基）_8-甲基 _4_嗎福啉基 _5 6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲 •⑸-1-(4-(7-(4-氯基-6-甲基嘧啶-2-基）-8-甲基-4-嗎福啉基 142242-1 -111 - 201018681 -5,6’7’8-四氫峨咬并[3,4_d]嘴咬_2_基）苯基)3乙脲 • (R)小(4縣氣基定-2-基）-8-甲基如馬福琳基 -5,6,7’8-四氫峨咬并[3,4删唆_2_基）苯基)_3乙脲 (S) 1 (異可坐3-基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）7 (2_甲基嘧啶斗基)-5,6,7,8-四氫封并[3,4__咬j基）苯基爾 • (SH-異丙基各(4-(4-(3_甲基嗎福琳基>7 (環氧丙燒各基）_5,6,7’8_四氫峨咬并[3,4_触咬j基）苯基脲 •⑸-1侃基丙基>3-(4_(4_(3_甲基嗎福琳基）7 (環氧丙烧各基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基）脉 _ •⑸小(異吟心基）-3傳(3_甲基嗎福琳基m環氧丙院各基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基如尿 • (S)-l-乙基-3-(4-(8-(2-經乙其 a # 匕基>7-(2_甲基哺咬冰基）_4_嗎福啉基-5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2·基）苯基)服 • (RH-乙基-3-(4|(2-經乙基）_7_(2_甲基喷咬_4_基）4嗎福啉基-5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）脲 • (SH_乙基_3_(4仰-經乙基）_7·(2甲氧基乙基）4·嗎福啉基 _5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4‘d]嘧啶2基〉苯基爾參 • (RH-乙基-Η4-(8-(2·經乙基）_7_(2_曱氧基乙基）4·嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基观 • 1-乙基-3-(4-(8-㈣乙基）邻-甲基哺咬_4_基）4嗎福啉基 -5,6,7,8-四氬吡啶并[3,4-d]嘧咬-2-基）笨基）脲參 1-(異嘮唑-3-基）-3-(4-(4，-嗎福啉基 _6，，8|-二虱-5 H-螺[環氧丙烧 -3,7'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-2,基）苯基)月尿 ⑸-1-乙基-3-(4-(8-曱基-7-(6-曱基嘧啶冰基）_4_嗎 142242-1 -112- 201018681 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基观 (RH-乙基-3-(4-(8-甲基_7鲁曱基嘧啶斗基）冰嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）脉 ⑸小乙基-3-(4-(7-(5-氟基嘧啶_2_基)_"基斗嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-(!]嘧啶-2-基）苯基观 (R) -l-乙基-3-(4-(7-(5-氟基嘧啶_2_基）_8_甲基·4·嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫卩比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观 ❹

(S) -H5-甲基-1’3’4-号二嗤_2_基）冬(4_(4_(3曱基嗎福嘛基）； (環氧丙烷-3-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,44]嘧啶_2_ ⑻婚甲基#十坐各基)邻仰_甲基嗎福料)7 (環氧丙燒-3-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶·2基）苯基脲 (SH_(1_曱基_1Η_吡唾冰基）_3 (4仰曱基嗎福啉基^ (環氧丙烷-3-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基观 1-乙基-3-(4-(6’-乙基-4，-嗎福，林基_6，，8，_二氫抓螺[環氧丙烧 -3,7'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-2,基）苯基)脲 • 1-(異嘮唑各基）_3_(4_(6，_甲基冬嗎福啉基_6,，8,二氫_5ή螺 [環氧丙烷-3,7’-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-2,基）苯基脲 ⑻1乙基3-(4-(8-曱基-4-嗎福P林基_7_(喷咬_2_基甲基）_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (R)-l-乙基-3-(4-(8-曱基-4-嗎福啉基_7_(哺啶冬基甲基）_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲 • (R)-l-(4-(7-(5-氰基峨咬_2_基）_8_甲基_4_嗎福啉基_5,6,7,8_四氫 p比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 • 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_7-(⑸-四氫呋喃_3_基）_ 142242-1 •113· 201018681 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶2基）苯基脲 • 1-乙基_3-(4_(4_((S)-3_甲基嗎福p林基）_7_(⑶，κ喃_3基）_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基姆 ()基3 (4 (4 (3_甲基嗎福淋基)-7-(3-酮基環己小稀基)_ 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基观 (S) 1乙基3 (4 (4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(6甲基嗒畊各基）· 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基观 • (SH仰·(3_甲基嗎‘林基）谓氧丙烧各基）娜，心四氳吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基»(環氧丙烷_3基)腺參 • 1乙基-3-(4-(4-(2-(甲氧基甲基）嗎福琳基)·7甲基-5 6 7 8四氳峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉參 (S)-H4-(7-(2,6-二甲基痛咬·4_基）邻_甲基嗎福琳基）5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）冬乙脲

(S)-l-乙基-3-(4-(7·(1-曱基一氮四園_3_基）邻甲基嗎福啉基）-5’6,7,8-四氫峨啶并[3,4-(1]嘧啶_2_基）苯基观 (SH-乙基-3-(4-(7-(1-曱基酮基从二氫吡啶_3基）邻曱基嗎福啉基”爪了界四氫吡啶并卩本切嘧啶冬一一曱基嗎福… 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4·(1]嘧啶_2-基）苯基）脲 1-乙基-3-(4-(7-((S)-2-甲氧基丙基Μ_(⑸各甲基嗎福啉基）_ 5,6,7,8-四氫ρ比咬并P，4-d]鳴唆基）苯基胃 (S)-l-甲基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）·7_(環氧丙烷各基）_ 5,6,7,8-四氫ρ比。定并P，4-d]°^唆_2_基)苯基)月尿氫唉。南 (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(5酮基_2 5_二 142242-1 -114- 201018681 -3-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基)月尿 (R) 8-乙基-2-(4-(3-乙基脉基）苯基)冰嗎福淋基_5,6二氯峨唆并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-缓酸第三_丁醋 •⑸8-乙基-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）斗嗎福啉基-%二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-缓酸第三_丁醋 ()乙基3 (4-(4-(3- f基嗎福淋基）_7 (塔畊_3基）_5 6 7,8_四氫峨D定并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)腿 ⑶1_(4-(7_(6_氯基嗒啩-3_基M-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基>3_乙脲 • (S)-H4-(7-(-氮四圜‘3_基）_4_(3_曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲 • (S)-l-(3’4-二氟苯基)-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基)_7·(環氧丙烷_3_ 基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)腺 •⑶-1-乙基-3-(4-(7-(6-曱氧基嗒畊_3_基）斗(3-甲基嗎福淋基)-5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脲參 ·（s)-h異号嗤_3_基）冬(4_(4_(3_曱基嗎福啉基）_7_(6曱基嘧啶 -4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基爾在第四十三項具體實施例中，本發明化合物係選自圖 3A、圖3B、圖3C、圖3D及圖3E中所提出之組群。在第四十四項具體實施例中，及在第一、第二、第三或第九項具體實施例之某些方面内，A環為選自下列組成之組群之環：嗎福啉斗基、3_⑸曱基_嗎福啉_4•基、3_⑸乙基_ 嗎4¾ p林-4-基。在上述式I中所列舉成員（例如Ri、r2、A、B及D)之具體 142242-1 -115- 201018681 實施例之各種組合，僅提供作為說明目的，意即以說明本發明化合物之某些亞屬’而並非意欲排除其他組合。事實上’上述式I之所列舉成員（例如R1、R2、a、b及功之且體實施例之其隸合料熟練技師利瞭，且亦在本發明之範圍内。亦落在本發明範圍内者為本文中所述之式！或其任何亞屬（例士式I a至11 ’及式I-A至式I s)或物種之活體内代謝產物。本發明包括幻化合物之新陳代謝產物，包括藉由一種過程所製成之化合物’該過程包括使本發明化合物與哺乳⑩ 動物接觸，歷經-段;^以產生其代謝產物之時間。亦落在本發明範圍内者為本文巾所収式！化合物或其任何亞屬（例如式“至〗—〗；及式I-A至式IS)或物種之藥學上可接受前體藥物。 II.B化合物之合成下文實例段落中所示’有熟練技師可藉以製備本發明化σ物與中間物之多種合成途徑。圖式1係說明關於製備本發明化合物之數種方法。於下文所述之各圖式巾，Ρ或Ρ，❹ 厂、保°蒦基，Q為雜原子，X為脫離基，譬如鹵素，（H)Ar 為方基或雜芳基，其係視情況被非干擾性取代基取代，HAr 為雜方基，其係視情況被非干擾性取代基取代，下標n，在存在處’係獨立為〇至2之整數，而非干擾性取代基係 $提供為-R、_R，、士，，及R"，，其中R與_R,係合併以形成包 S氧原子之雜環；或任兩個r基團係合併以形成環。圖式1係說明本發明化合物之合成’其中可使用Suzuki交 142242-1 201018681 叉偶合條件，以媒介嘧啶lb之偶合至芳基二羥基硼烷酯/ 二幾基硼烧’以產生2-芳基取代之㈣衍生物卜關於suzuki 偶合程序之詳細回顧’參閱S喊i，A j 〇rgan〇metaUic Chem 1999, 576, 147-168。1c之去除保護以移除胺基保護基(p)係提供二級胺產物Id，其可隨後被使用於與之親核性取代反應中，於弱鹼例如Hunig氏鹼、三乙胺、吡啶、反2(：〇3存在下’以提供化合物le。圖式1 R"-ox

圖式2係說明在id之二級氮原子上取代之數種方法。例如’ Id與齒化醯’於弱鹼譬如三乙胺存在下之反應，係提供醯胺產物le1 ; Id與氣甲酸酯衍生物，於驗存在下之反應，係提供胺基曱酸酯le2 ; Id與醛在反應性烷基化條件下之反應，係提供三級胺le3，Id與R”"-X之反應，其中X為脫離基，係提供產物le4。 142242-1 -117- 201018681 圖式2

圖式3係說明使嘧啶環2-位置上定位出來之旭基團衍化之數種方法。如本文中所示，硝基化合物le4之氫化作用係提供自由態一級胺衍生物If。然後，可使化合物If與各種親電子劑反應，例如個別為氣化磺醢、異氰酸酯、醯基鹵化物，以提供其相應之磺醯胺Ig1、脲ig2及醯胺Ig3。圖式3

14-2242-1 •118- 201018681

〇二· NR

R_C(0)CI

ig2 ig3 ❹

圖式4係說明一種關於製備可用以製備本發明化合物之 N-雜環稠合嘧啶中間物之方法。在圖式4中，可使n_雜環族石-酮Sa與尿素縮合，以形成嘧啶二酮環產物u環。化合物 li可在以氯化劑例如P0C13處理時，被轉化成二氯產物^。化σ物lj上之氣化物基團以N雜環族胺之置換可產生化合物Ik。於圖式4中’ R基團在反應物/產物上之兩個存在，係視情況合併成為環。因此，例如，在以化合物此表示之某些化合物中’兩個“團可合併，以形成環。因此，化合物lh亦表示化合物lh $雔 ^ 卿此之雙環狀與螺環狀變型。化合物设可藉由圖式1、2及3及太令，丄本文實例中所述之方法，進一步精巧地被製成其他本發明化合物。囷式4

142242-1 -119- 201018681 圖式5係說明一種製備可用於製備本發明化合物之某些 N-雜環族稠合吡啶中間物之方法。可使二酮基_醋化合物u 之羰基與氨（例如得自甲酸銨）縮合，以產生化合物恤，其可使用硝酸鈉進行反應與重氮化，以產生二羥基嘧啶產物 1〇。化合物1〇使用例如P0C13之氣化作用，可產生N-雜環稠合嘯咬產物1P。在圖式5中，R基團在反應物/產物上之兩個存在，係視情況合併成為環。因此，例如在以化合物 11表不之某些化合物中，兩個R基團可合併以形成環。因此，化合㈣亦表示化合物u之雙環狀與螺環狀變型。圖式5

1〇

如圖式6中所示，N-雜環 lj，使用適當氧化劑譬如製成。稠合嘧啶產物1{)亦可藉由化合物過碘酸鈉之直接苄基氧化作用而

圖式6

1p 明N-雜環稠合嘧啶類之合成圖式7係說明關於製備本發 142242-1 -120- 201018681 方法。如此處所概述，可使芳基或雜芳基氰化物lq與氨反應’以產生芳基或雜芳基脒化合物lr，然後，可使其與片酮酯lh縮合，以產生2-芳基或2-雜芳基嘧啶酮產物ls，其可經氯化以產生化合物It。在it上之氣化物以雜環族胺之置換係提供4-N-雜環族取代之產物，意即化合物lu。在圖式7 中’ R基團在反應物/產物上之兩個存在，係視情況合併成為環。因此，例如，在以化合物lh表示之某些化合物中，兩個R基團可合併，以形成環。因此，化合物lh亦表示化 ® 合物lh之雙環狀與螺環狀變型。圖式7

如圖式8中所示，本發明N-雜環稠合嘴咬化合物可藉由

Movassaghi 與 Hill，J. Am. Chem. Soc” 2006，128 (44)，14254-14255 所述之經修改程序製成，其中酮，譬如六氫吡啶_ lv，係與經保護之胺F-NH2反應，以形成烯胺中間物’其係以芳基或 142242-1 • 121 - 201018681 雜方基醯化試劑進行醯甚 & 1 基化，例如氣化對-硝基苯甲醯，以形成醯基-烯胺lx。可传便化合物lx與N_氰基-雜環族化 ly，於三氟甲烷磺酐與2_惫物町興2氯吡啶存在下反應，以稠合料產物iz 〇在圖m 在圖式8中’ R基團在反應物/產物上之兩個存在，係視情況合併成為環。因此物或ly表示之某此化人你Λ 仕以化合、二化σ物中，兩個R基團，若存在於lv 或ly上’則可合併以形成環。因此，化合物_亦表示化合物IV與ly之雙環狀與螺環狀變型。

0 (R)(M

P' nh2 1w N-P'

圖式8 P、NH

P

H(Ar)-C(0)X + 1x ro醫藥組合物

H(Ar)—{

(R)m

除了上文所提供之一或多種化合物（或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物'新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物）以外，關於在人類與動物中調= 雜活性之組合物典型上係含有醫藥載劑、稀釋劑或職形於本文中使用之"組合物"一詞係意欲涵蓋—種以特定量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特定 142242-1 -122- 201018681 篁組合所形成之任何產物。所謂，，藥學上可接受"係指載劑、稀釋劑或賦形劑必須可與配方之其他成份相容，且不會有害於其接受者。為將本發明化合物使用於哺乳動物（包括人類）之治療處理（包括預防治療），通常係將其根據標準醫藥實務調配成醫藥組合物。根據本發明之此方面，係提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物（例如式j、Ia、Ib、〗c、u、 ❹ I_e、W、I-g、W、[A、I-B、I-C、I-D、Ι-Ε、I-F、I-G、I-H、 I-I、I-J、I-K、I-L、i_m、I-N、1-0、Ι-p、I-Q、i_r 及 j_s 化合物），伴隨著藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。典型配方係經由將本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合而製成。適當載劑、稀釋劑及賦形劑係為熟諳此藝者所1知，且包括一些物質，譬如碳水化合物、蠟類、水溶性及/或可溶脹聚合體、親水性或疏水性物質、明膠、油類、溶劑、水等。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑係 G依本發明化合物正被施用之方式與目的而定。溶劑一般係以被熟諳此藝者認為安全（GRAS)以被投予哺乳動物之溶劑為基礎作選擇。一般而t，安全溶劑係為無毒性水性溶劑，譬如水，及其他可溶解或可溶混於水中之無毒性溶劑。適虽水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇（例如托g 400、PEG 300)等，及其混合物。此等配方亦可包含一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氡化劑、不透明化劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、矯味劑及其他已知 142242-1 -123- 201018681 添加劑’以提供藥物（意即本發明化合物或其醫藥組合物）之優美呈現形式，或幫助醫藥產物（意即藥劑）之製造。此等配方可使用習用溶解與混合程序製備。例如，使整體藥物（意即本發明化合物或該化合物之安定化形式，譬如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物）於一或多種上述賦形劑存在下’溶於適當溶劑中。本發明化合物典型上係被調配成醫藥劑型，以提供容易地可控制之藥物劑量’及使得病患能夠順從所開立之服用法。供施用之醫藥組合物（或配方）可以多種方式包裝，依用_ 於投予藥物之方法而定。一般而言，供分佈之物件包括容器，其中已存放呈適當形式之醫藥配方。適當容器係為熟諳此藝者所習知，且包括一些材料，譬如瓶子（塑膠與玻璃）、小袋、安瓿瓶'塑膠袋、金屬圓筒等。容器亦可包括防干擾組裝，以防止不慎進入包裝之内容物中。此外，容器已於其上沉積一份標籤，說明容器之内容物。此標籤亦可包含適當告誡事項。本發明化合物之醫藥配方，可針對各種投藥途徑與類型© 製備。例如可將具有所要純度之本發明化合物（例如式1、 I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、Η、以、！ B、： c、i d、 I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、g、Ι-Ν、[〇、： p、 I-Q、I-R及I-S化合物）視情況與藥學上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或安定劑混合（參閱Remingt〇n:製藥科學與實務： Remington製藥科學與實務(2005)第21版，Uppin_胃_ & 顺ns，Philiddphia，PA)，呈已凍乾配方、經研磨粉末或水溶 142242-1 -124- 201018681 液形式進行調配可經由在環境溫度下，於適當ρΗτ，及 ^所要程度之純度下，與生理學上可接受之載劑混合，意即在所採用之劑量與濃度下對接受者無毒性之載劑。配方之ΡΗ值主要係依化合物之特定用途與漠度而定，但可涵蓋從約3至約8之範圍。在醋酸鹽緩衝劑中，於$下之配方，為適當具體實施例。供此處使用之本發明化合物（例如式j、以、Ib、^、μ、 Ο I e、R、I-g、I_i、I_A、Μ、PC、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、 H、IJ、、π、⑽w、m-P、I-Q、I-RUS 化合 ^車乂佳為無菌。特定言之，欲被用於活體内投藥之配方必 B…、菌的。此種滅菌係容易地藉由經過無菌過濾薄膜過發月之化σ物通常可以固體组合物、經；東乾配方或以水溶液儲存。本發明之醫藥組合物係以—種舆良好醫療實務—致之方式調配、服用及投藥’意即投藥之量、濃度、時間表間三媒劑及途徑。關於此點所考量之因素，包括被治療之特疋病症、被治療之特㈣乳動物、個別病患之臨床症狀、 2之原因、藥劑之傳輸位置、投藥方法、投藥之計劃，執業醫師所已知之其他因素。欲被投予化合物之有效量"係藉由此種考量所支配，且為預防、 =因子所媒介病症所必敎最低量。此種量料係伤主有毒或使得宿主崎地較易於流血之b 作為-般提議’以非經腸方式投予之本發明抑制劑化合 142242-1 -125· 201018681 物之最初㈣上有效量’每劑量係在約⑽刚毫克/公斤之範圍内，意即每天約0.1至2〇毫克/公斤病患體重，直中所使用化合物之典型最初範圍為03至15毫克/公斤/天。可接受之稀釋劑、載劑'賦形劑及安定劑，係在所採用之劑量與濃度下對接受者為無毒性，且包括緩㈣，孽如鱗酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸類；抗氧化劑，包括抗壞錢與甲硫胺酸；防腐劑（譬如氣化十八基二曱基节基錢；氣：六甲雙銨；氣化爷烷氧銨、氣化爷乙氧銨；盼、丁基或节基醇；《基苯曱酸院g旨類，譬如對m基苯甲酸甲醋或丙酯；兒茶酚·，間苯二酚；環己醇；3戊醇；及間甲酚” 低分子量（低於約10個殘基）多肽；蛋白質，譬如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合體，譬如聚乙烯基四氫吡咯酮，胺基酸，譬如甘胺酸、麩醯胺、天冬素、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，譬如EDTA ;糖類，譬如蔬糖、甘露醇、海藻糖或花楸酵；可形成鹽之抗衡離子，譬如鈉；金屬錯合物（例如Zn_蛋白質複合物）；及/或非離子性界面活性劑’譬如tweentm、PLURONICSTM或聚乙二醇 (PEG)。本發明之活性醫藥成份（例如式j、〗_a、pb、I c、I d、 I-e、I-f、Ι-g、Η、ι_Α、I-B、j c、j D、μΕ、π、Μ、沾、 I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、1-0、I-P、I-Q、I-R 及 I-S 化合物）亦可被捕獲在微膠囊中，例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合作用製成’例如羥甲基纖維素或明膠-微膠囊與聚（曱基丙烯酸曱酯）微膠囊，個別在膠態藥物傳輸系統中（例如微 142242-1 -126- 201018681 脂粒、白蛋白微球體、微乳化液、毫微粒子及毫微朦囊）或在巨乳化液中。此種技術係揭示於Remjngt〇n :製藥科學與實務：Remington製藥科學與實務（2005)第21版，Lippincott

Williams & Wilkins 及 Philedelphia，PA 中。可製備本發明化合物（例如式I、I-a、I_b、i-c、Μ、j_e、 I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、 I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、1-0、I-P、I-Q、l_R 及 w 化合物） ❹ 之持續釋出製劑。持續釋出製劑之適當實例包括含有式工化合物之固體疏水性聚合體之半透性基質，此基質係呈成形物件形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋出基質之實例包括聚酯、水凝膠（例如聚（甲基丙烯酸2-羥乙酯）或聚（乙稀醇））、聚内交酯（美國專利3,773,919)、L-麩胺酸與r_L_麵胺酸乙酯之共聚物、不可降解之乙稀-醋酸乙稀酯，可降解之乳酸-乙醇酸共聚物，譬如LUPRON DEP0Ttm(可注射微球體，由乳酸-乙醇酸共聚物與留普内酯（leUpr〇lide)醋酸鹽所組 _ 成），及聚-D-(-)-3-羥丁酸。此等配方包括適合本文中詳述之投藥途徑者。配方可合宜地以單位劑型呈現’並可藉製藥技藝中所習知之任何方法製備。技術與配方一般可參閱Remington :製藥科學與實務：Remington 製藥科學與實務(2005)第 21 版，Lippincott Wiuiams & Wilkins，Philidelphia，PA。此種方法包括使活性成份與構成— 或多種辅助成份之載劑產生結合之步驟。一般而言，配方係經由均勻且密切地使活性成份與液體載劑或細分固體載劑或兩者產生結合而製成’然後若必要則使產物成形。 142242-1 -127- 201018681 適於口服投藥之本發明化合物（例如式I、I-a、U、Lc、 I-d、I-e、I-f、I-g、η、j_a、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、 I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、1-0、I-P、I-Q、i_r 及 i_s 化合物）之配方可被製成不連續單位，譬如丸劑、膠囊、扁囊劑或片劑，各含有預定量之本發明化合物。壓縮片劑可經由在適當機器中壓縮呈自由流動形式之活性成份’譬如粉末或顆粒’視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合而製成。模製片劑可經由在適當機器中模製已使用惰性液體稀釋劑濕潤鑤之粉末狀活性成份之混合物而製成。片劑可視情況經塗覆或刻劃’且視情況經調配，以自其提供活性成份之緩慢或受控釋出。片劑、錠劑、糖錠、含水或油懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊，例如明膠膠囊，糖漿或酏劑，可經製備以供口服使用。欲供口服使用之本發明化合物（例如式 I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、WΗΗ、Ι-Α、I B、I c、 I-D、Ϊ-Ε、uKMw、沾、I L、工 M、】n q 〇參 I-P、I-Q、I-R及I-S化合物）之配方，可根據此項技藝中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用劑，包括增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提供美味製劑。含有活性成份，與適用於製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑混合之片劑，係為可接受。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；粒化與崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻 142242-1 -128- 201018681 酸；黏合劑’譬如殿粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可為未經塗覆〆。已知技術塗覆’包括微包膠，以延遲在胃腸道中之：：：吸附，於是提供涵蓋較長時期之持續一 W如，時間延遲物質，譬如單硬脂酸甘油酯或二硬且古趟月曰酸甘油酉旨，單獨或具有蠟’均可採用。

關於眼睛或其他外部組織例如嘴巴舆皮膚之治療，此等配方較佳係以局部軟膏或乳膏塗敷，其含有活性成份，其量為例如0.075至20% w/w。當經調配在軟膏中時，活性成份可與石蠛或水可溶混軟膏基料—起採用。或者，活性成: 可使用油在水中型乳膏基料被調配在乳膏中。右需要則乳膏基料之水相可包含多經醇，意即具有兩個或多個經基之醇’譬如丙二醇、丁烧u二醇、甘露醇、花楸醇、甘油及聚乙二醇（包括PEG 400)及其混合物局部配方可此期望包含會加強活性成份之吸收或穿透經過皮膚或其他受感染區域之化合物。此種皮膚穿透加強劑之實例包括二甲亞砜與相關類似物。本發明乳化液之油相可自已知成份，以已知方式構成。雖然此相可僅包含乳化劑，但一般期望包含至少一種乳化劑與脂肪或油’或與脂肪與油兩者之混合物。較佳係加入親水性乳化劑’伴隨著親脂性乳化劑，其係充作安定劑。亦較佳係加入油與脂肪兩者。具有或未具有安定劑之乳化劑’係一起構成所謂乳化用蠟，且此蠟伴隨著油與脂肪係構成所謂乳化軟膏基料，其係形成乳膏配方之油性分散 142242-1 -129· 201018681 相。適用於本發明配方之乳化作用劑與乳化安定劑，包括 Tween®60、Span®80、鯨蠟硬脂基醇、苄醇、肉豆蔻基醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。本發明化合物（例如式I、U、I-c、U、I e、I f、I g、 I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、i-K、 I-L、I-M、Ι·Ν、1-0、i-p、[Q、及 μ 化合物）之含水懸浮液含有活性物質，與適用於製造含水懸浮液之賦形劑混合。此種賦形劑包括懸浮劑，譬如羧甲基纖維素鈉、交聯羧曱基纖維素、波威酮（p0vid〇ne)、甲基纖維素、羥丙甲基春纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、西黃蓍樹膠與阿拉伯膠，及分散或潤濕劑，譬如天然生成之磷脂（例如卵磷脂），環氧烷與脂肪酸之縮合產物（例如聚硬脂酸氧化乙烯酯）、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七氧化乙烯鯨蠟醇）、環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐之部份酯之縮合產物（例如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯）。含水懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，譬如對_經基_苯曱酸乙酯或正-丙酯，一或多種著色劑，一或多種矯味劑，及一或多© 種增甜劑’譬如蔗糖或糖精。本發明化合物（例如式I、、Lb、k、U、I f、、 I-i、I-A、I，B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、W、Ι-Κ、 I-L、I-M、I-N、1-0、i_p、】_q、j_R 及 u 化合物）之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，譬如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可使用已於上文提及之適當分散或潤濕劑及懸浮劑’根據已知技藝調配。無菌可注射製劑亦可 142242-1 -130· 201018681 為無菌可注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，譬如在以丁烧_二醇中之溶液，或被製成經康乾粉末。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、料氏溶液及等滲氣㈣溶液n無菌謂發油可以習甩方式被採用作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而古，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單或二酸甘油醋。月S肪酸類’譬如油酸，可同樣地被使用於製備可注 ❿ 射劑。可與載劑物質合併以產生單—劑型之活性成份量，係依 '療之宿主及特定投藥模式而改變。例如，欲供口服投 :人類之按時釋出配方，可含有大約1至麵毫克活性物 ’與適當且合宜量之載劑物質接配，其可從總組合物之改變至約95% (重量：重量)。可製備醫藥組合物以提供易於度量之投藥量。例如，欲供靜脈内灌注之水溶液，每毫升溶液可含有約3至500微克之活性成份，以使得可發生約30毫升/小時速率下之適當體積灌注。適合非經腸投藥之配方包括水性與非水性無菌注射溶之奋其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得該配方與所意欲接受者之血液裝、、灸、々紐· 4之》谷質；以及可包含懸浮劑與增祠劑之水性與非水性I菌懸浮液β 適合局部投藥至眼睛之配方亦包括眼藥水，其中係使活 =份溶解或懸浮於適當載劑中，尤其是供活性成份 :性溶劑。活性成份較佳係以濃度為約〇5至· _，例如、.、、〇·5至10%w/w，例如約l5%w/w，存在於此種配方中。 142242-1 •131- 201018681 適合在口中局部投藥之配方，包括糖錠，其包含活性成份在矯味基礎中，經常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠；軟錠劑，包含活性成份在惰性基礎中，譬如明膠與甘油，或1糖與阿拉伯膠；及漱口水，其包含活性成份在適當液體載劑中。供直腸投藥用之配方可以栓劑呈現，具有適當基料，包括例如可可豆脂或柳酸鹽。適合肺内或鼻投藥之配方具有粒子大小例如在〇1至5〇〇微米之範圍内（包括粒子大小在01與5〇〇微米間之範圍内，_ 呈增量微米’譬如〇.5、i、3〇微米、35微米等），其係藉由快速吸入經過鼻通路或藉吸入經過嘴巴投藥，以達到肺胞囊。適當配方包括活性成份之水性或油性溶液。適合氣溶膠或乾粉投藥之配方可根據習用方法製備，且可伴隨著其起傳輸’譬如迄今用於治療或預防如下文所述病症之化合物。適合陰道投藥之配方可以陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或喷霧配方呈現，其除了活性成份以外，含❿ 有譬如此項技藝中已知適當之載劑。 3 此等配方可被包裝在單位劑量或多劑量容器中，例如密封安親瓶與小玻瓶，且可被儲存於冷;東乾燥（;東乾）條件下，在即將使用之前只需要添加無菌液體載劑，例如注射用水。臨時注射溶液與懸浮液係製自前文所述種類之無菌粉末7、。顆,及片劑。較佳單位劑量配方係為含有活性成份之曰服劑量或單位曰服亞劑量者’如前文敘述，或其適當分率。 142242-1 -132- 201018681 本發明進一步提供獸醫組合物，其包含至少一種如上文定義之活性成份（例如式！ ' u、Ic、Id、le、if、ig、 I-i ' I-A、I-B、K：、沾、沾、I-F、j G、[ H ^: 了工 κ R、I_M、I_N、LO、P、I-Q、I-R及I-S化合物），伴隨著供其使用之獸醫載劑。獸醫載劑為可用於投予該組合物目的之物質，且可為固體、液體或氣態物質，其在其他方面為惰性，或在獸醫技藝上為可接受，並可與活性成份相容。此等獸醫組合物可以非經腸方式、經口方式或藉任何其他 @所要之途徑投予。 IV使用方法於另一方面，本發明係提供本發明化合物（例如式〗、La、 I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、ι-g、w、以、j B、j c、】D、j E、 I-F、I-G、I-H、I-I、i-j、u ' i_l、i_m、I-N、1-0、I-P、I-Q、 I-R及I-S化合物），或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽、前 ❹體藥物，其係抑制mT〇R激酶之活性。於一項具體實施例中’本發明化合物（例如式Ϊ、hUk、Id、Ie、W、 I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、 I-K、I-L、I-M、I-N、1-0、i_P、lq、I-R及I-S化合物）或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽、前體藥物係抑制mT〇RC1與 mTORC2之活性。於另一項具體實施例中，本發明化合物（例如式 I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、i-i、la、i_b、I-C、 I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、1-0、 142242-1 •133- 201018681 I-Ρ及Ι-Q化合物）或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽、前體藥物係抑制mTORCl之活性。於另一項具體實施例中，本發明化合物（例如式 I、I-a、1七、I-c、i_d、e、Μ、^、、 I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、i_f、I-G、I-H、I-I、i_j、[k、j_L、 I-M、I-N、1-0、I-P、I-Q、I_R及w化合物）或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽、刖體藥物係抑制mT〇RC2之活性。於各上述具體實施例中，在一特定方面，本發明化合物（例如式1、鲁 I-a、I-b、I-c、I-d、Ι-e、η、I-g、w、I A、j B、j c、】d ' I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I·】、uk、工 M ' j N ] 〇」p、 I-Q、I-R及I-S化合物）或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物係被調配成醫藥組合物。法本發明進一步提供種在細胞中抑制mTOR活性之方，其包括使該細胞與有效量之本發明活性化合物（例如 I-a、I-b、I-c、W、ϊ-e、、I-g、I4、】A、i b」c 式

I-M、I-N、1-0、

I-D、I-E、I-F、I-G、I_H、I-I、i_j、沾、j L I-P、I-Q、I-R及I-S化合物）或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物接觸。此種方法可於活體外或活體内實施。本發明化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽、前體藥物係可用於治療疾病、症狀及/或病症，包括但不限於特 142242-1 •134· 201018681 徵為PIKK激酶例如mTOR激酶之過度表現者。因此，本發明之另一方面包括治療可藉由抑制mT〇R激酶而被治療之疾病或症狀之方法。於一項具體實施例中，此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物（例如式 I、I-a、I-b、I-c、I-d、Ι-e、K、Lg、H、】_A、J B、I c、 I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、i_j、u、I—L、I-M、I-N、1-0、 I-P、I-Q、I-R及I-S化合物）或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物。於上述具體實施例中，在一特定方面，本發明化合物（例如式I' i_a、工七、k、1-(1、I e、W、^、工i、 I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、Ι-Η、I-I、i_j、ϊ_κ、工 L、 I-M、I-N、1-0、I-P、LQ、及I-S化合物）或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽、前體藥物係被調配成醫藥組合物。μ 本發明化合物可藉適合欲被治療症狀之任何途徑投予。 ❹適當途徑包括口腔、非經腸（包括皮下、肌内、靜脈内、動脈内、皮内、鞘内及硬膜外）、經皮、直腸、鼻、局部（包括面頰與舌下）、陰道、腹膜腔内、肺内及鼻内。對局部^ 疫抑制治療，此等化合物可藉病灶内投藥投予，包括灌注，或者在移植前，使移植物與抑制劑接觸。應明瞭的是|較佳途徑可隨著例如接受者之症狀而改變。在化合物以經口方式投藥之情況下，其可伴隨著藥學上可接受之載劑或賦形劑’被調配成丸劑、膠囊、片劑等。在化合物以非經腸方式投藥之情況下，其可伴隨著藥學上可接受之非經腸媒 142242-1 -135- 201018681 劑一起調配，且呈單位劑量可注射形式，如下文詳述。治療人類病患之劑量可涵蓋從約10毫克至約麵毫克範圍之式I化合物。典型劑量可為約100毫克至約3〇〇毫克該化合物。劑量可-天一次_、每天兩次咖)或更頻繁地投予’依藥物動力學與藥力性質而定，包括特定化合物之吸收 '分佈 '新陳代㈣用及㈣。此外’毒性因素可影響劑量與投藥服用法。當經口投予時，丸劑、膠囊或片劑可每曰或較不頻繁地攝取，歷經所指定之一段時間。服用法可重複多次治療循環。可根據本發明方法治療之疾病與症狀，係包括但不限於在病患中之癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿耳滋海默氏疾病、膽囊纖維變性、病毒疾病、自身免疫疾病、動脈粥瘤硬化、再狹窄、牛皮癖'過敏性病症、發炎、神經病症、激素相關疾病、與器官移植有關聯之症狀、免疫不全病症、破壞性骨質病症、增生病症、傳染性疾病、與細胞死亡有關聯之症狀、凝血酶所引致之血小板聚集、慢性骨髓性白血病（CML)、肝病、涉及τ細胞活化作用之病理學免疫症狀及CNS病症。在一項具體實施例中，人類病患係以本發明化合物（例如式j、I a、I b、Ic、Id、^、W、 H、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、Η、u、、I-L、I-M、I-N、1-0、I-Q、J_R 及 u 化合物）及藥學上 *T接乂之載劑、佐劑或媒劑治療，其中本發明化合物係以可偵測地抑制mT0R激酶活性之量存在。可根據本發明方法治療之癌症包括但不限於乳房、卵 142242-1 201018681 巢、子宮頸、前列腺、睪丸、尿生殖道、食道、喉、神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、胃、皮膚、角質棘皮瘤、肺臟、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC)、小細胞癌、肺臟腺癌、骨頭、結腸、腺瘤、胰臟、腺癌、甲狀腺、濾胞癌瘤、未鑒別之癌、乳頭癌、生殖細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、腎臟癌瘤、髓樣病症、淋巴樣病症、有毛細胞、面頰腔與咽（口腔）、唇部、舌部、 Π部、咽、小腸、結腸-直腸、大腸、直腸、腦部與中梅神經系統、霍奇金(Hodgkin)氏及白血病。可根據本發明方法治療之心血管疾病包括但不限於再狹窄、心臟肥大、動脈粥瘤硬化、心肌梗塞及鬱血性心衰竭。可根據本發明方法治療之神經變性疾病包括但不限於阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏㈣大腦絕血，及因外傷性損傷、楚胺酸醋神經毒性及缺氧所造成之神經變性疾病。 β Υ根據本發明方法治療之炎性疾病包括但不限S風濕性關節炎 '牛皮癖、接觸性皮膚炎及遲發過敏性反應。本發月之另方面係提供本發明化合物，或其立體異構物#幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或樂學上可接受之鹽或前體藥物，用於治療本文中所述之：或症# n有此種疾病或症狀之哺乳動物中，例如人類。 :項具體實施例巾’本發明係提供本發明化合物，或、立體異構物、幾何異構物'互變異構物、溶劑合物、新 142242-1 •137- 201018681 陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，在哺乳動物中用於治療癌症，其包括對有需要之病患投予治療上可接受量之如技術方案i之化合物’其中該癌症係選自下列組成之組群：乳房、卵巢、子宮頸、前列腺、睪丸、尿生殖道、食道、喉、神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、胃、皮膚、角質棘皮瘤、肺臟、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、小細胞癌、肺臟腺癌、骨頭、結腸、腺瘤、膜臟、腺癌、曱狀腺 '據胞癌瘤 '未#別之癌、乳頭癌、生殖細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、腎臟癌瘤、鬱趙樣病症、琳巴樣病症、有毛細胞、面頻腔與咽（口腔）、唇部 '舌部、口部、咽、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、腦部與中枢神經系、統、霍奇金(H〇dgkin)氏及白血病。在上述具體實施例之某些方面，癌症係選自乳房、 NSCLC '小細胞癌、肝癌、淋巴樣病症、肉瘤、結腸直腸、直腸、卵巢、腎臟及白血病。亦提供本發明化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之豳或前㈣物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療本I 中所述之疾病與症狀’在患有此種病症（例如本文中所述之

癌症、神經變性疾病、心灰管疾病、炎性疾病)之溫血動物中’譬如哺乳動物，例如人類。種在哺乳動物中抑制mT〇R激酶活性之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上可接受量之式工化合物或其亞式。於—項具體實施例中，本發明化合物（例如式j、Ia ' j七、 142242-1 -138- 201018681

I_C、I_d、I-e、W、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、 I_G、I-H、W、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、1-0、I-P ' I-Q、I-R 及I-S化合物）或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、 /谷劑σ物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽、前體藥物係作為抗癌劑或作為附加劑使用，以在組合療法中治療癌症。一般熟諳此藝者係能夠容易地測定一種候選化合物是否可治療關於任何特定細胞類型之癌症，單獨或合併。在 φ 此項具體實施例之某些方面内，本發明化合物係與其他治療劑附加使用，包括關於治療癌症之習用手術、放射療法及化學療法。此種化學療法可包含一或多種下列種類之抗癌劑：⑻其他抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如在醫療腫瘤學中使用者’譬如烧基化劑（例如順氣胺鉑、草酸鉑、5碳氯胺鉑、環碌醯胺氮介、本丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、白血福恩（busulphan)、因普洛硫烷（impr〇sulfan)、哌醯硫烷、 ❿提莫坐酿胺（temozolamide)及亞硝基脲類）；抗代謝物（例如真西塔賓（gemcitabine)，與抗葉酸鹽，譬如氟基嘧啶類，例如$ 氟尿嘧啶與提佳弗（tegafiir)、瑞提崔斯得(raltkrexed)、胺甲喋呤、阿拉伯糖胞苷、羥基脲及弗達拉賓（fludarabine));抗腫瘤抗生素（例如蒽環素，例如亞德里亞黴素、博來黴素、多克索紅菌素、道諾黴素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂黴素 -C、達克汀黴素及光神黴素）；抗有絲分裂劑（例如長春花植物鹼，例如長春新鹼、長春花鹼、長春花素及威諾賓 (vinorelbine)，與類紅豆杉物質，例如紅豆杉酵與紅豆杉帖里 142242-1 -139- 201018681 (taxotere)及極狀激酶抑制劑）；及拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣托糖嘗（etoposide)與天尼嘗（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、拓波提肯（topotecan)及喜樹驗）；（b)細胞抑制劑，譬如抗雌激素（例如他摩西吩(tamoxifen)、弗爾威斯傳 (fulvestrant)、托里米吩(toremifene)、瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)及埃氧吩（iodoxyfene))、抗雄激素劑（例如二卡如醯胺（bicalutamide)、弗如醯胺（flutamide)、尼如醯胺（nilutamide) 及環丙氣地孕酮醋酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例如郭捨瑞林（goserelin)、留普瑞林（leuprorelin)及布捨瑞林 ® (buserelin))、孕激素類（例如甲地孕酮醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如安那史°坐（anastrozole)、列特羅吐（letrozole)、玻拉》坐 (vorazole)及約克美斯烧（exemestane))及5- 還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來（finasteride); (c)抗侵入劑（例如c-Src激酶族群抑制劑，例如4-(6-氯基-2,3-亞曱二氧基苯胺基)-7-[2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）乙氧基]-5-四氫哌喃-4-基氧基喹唑啉（AZD0530 ; 國際專利申請案WO 01/94341)與N-(2-氯基-6-曱基苯 Λ 基）-2-{6-[4-(2-經乙基）六氮？比**井-1-基]-2-甲基嘯咬-4-基胺基}遠唑-5-羧醯胺（達沙汀尼伯（dasatinib)，BMS-354825 ; J. Med. Chem·， 2004, 47, 6658-6661)，以及金屬蛋白酶抑制劑，例如馬利制菌素（marimastat)，尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑，或對乙醯肝素酶之抗體）；⑹生長因子功能之抑制劑：例如，此種抑制劑包括生長因子抗體與生長因子受體抗體（例如抗erbB2抗體搓史圖諸馬伯（trastuzumab) [HerceptinTM]、抗-EGFR 抗體片尼圖努馬伯（panitumumab)、抗 142242-1 -140- 201018681 erbBl抗體些圖西馬伯（cetuXimab)[鄂比圖斯（Erbitux)，C225]及由Stem等人，腫瘤學/血液學之重要回顧，2005，第54卷，第 11-29頁所揭示之任何生長因子或生長因子受體抗體）， Avastin® ;此種抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之抑制劑（例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制劑，譬如N-(3-氣基-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎福啉基丙氧基）喳唑啉-4-胺（吉非汀尼伯（gefitinib)，ZD1 839)、N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）p奎β坐琳_4_胺（啊羅提尼伯（erlotinib) ® (Tarceva®)，OSI 774)及 6-丙烯醯胺基-N-(3-氯基-4-氟苯基）-7-(3-嗎福p林基丙氧基）-p奎嗤琳-4-胺（CI 1033)，erbB2赂胺酸激酶抑制劑，譬如拉巴提尼伯（lapatinib)，肝細胞生長因子族群之抑制劑，血小板所衍生之生長因子族群之抑制劑，譬如愛馬汀尼伯（imatinib)，絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑（例如Ras/Raf 發出訊息抑制劑，譬如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼伯（somfenib)(BAY 43-9006))，經過 PI3K (GDC-0941，GDC0980)、 0 MEK (例如 PD 325901，GDC-0973)、AKT 及 / 或 mTOR 激酶（雷帕黴素）之細胞發出訊息之抑制劑，肝細胞生長因子族群之抑制劑，c-kit抑制劑，abl激酶抑制劑、IGF受體（似胰島素生長因子）激酶抑制劑；極光體激酶抑制劑（例如AZD1 152、 PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528 及AX39459)，及環素依賴性激酶抑制劑，譬如CDK2及/或 CDK4抑制劑；（e)血管傷害劑，譬如風車子制菌素A4，及在國際專利申請案 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、 WO 01/92224、WO 02/04434 及 WO 02/08213 中所揭示之化合物； 142242-1 • 141 - 201018681 (g)反有忍義療法，例如私批L七％，_

㈣3,广应“針子所示之標的者’譬如1SIS 几_raS有意義劑；（h)基因療法途徑，包括例

迷行基因❹迷行叫迷行勵⑽譲之修瞻T (基因導引之酵素前體藥物療法）途徑，譬如使用胞嘴咬脫胺基酶胸腺核菩激酶或細菌确基還原酶者，及增加病患對化學療法或放射療法耐藥性之途徑，譬如多抗藥性基因療法’⑴免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免疫性之活體外斑纟壬脚& α ρ 吐、、體内途徑，言如以細胞活素譬如間白素間白血球活素4或粒性細胞巨嗔細胞菌落刺激❹ 因子之轉移感染’降低τ-細胞能量之途徑，使用經轉染免疫細胞譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活素轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑；①蛋白體抑制劑，譬如Velcade@;及㈨Bci_2族群蛋白質抑制劑（例如 ABT-263、ABT_737、〇bat〇dax)。組合療法可以同時或相繼服用法投予。當相繼地投予，此組合可在兩次或多次投藥中投予。合併之投藥包括共同投藥，使用個別配方或單一醫藥配方，與連續投藥，以任® 順序’當兩種（或所有）活性劑同時施加其生物學活性時’其中較佳係有一個時期。任何上述共同投予藥劑之適當劑量係為目前所使用者，且可由於新確認藥劑及其他化學劑或治療法之聯合作用 (增效作用）而被降低。組合療法可提供"增效作用"且証實"增效性"，意即當活性成份一起使用時所達成之作用係大於個別地使用此等化 142242-1 -142- 201018681 :物所造成作k總和。增效仙可在活性成份係為：⑴ =調配且同時在合併之單位劑量配方中投藥或傳輸；⑵ =交#或平行地以個別配方傳輸；或⑶藉由某種其他服去時達成。當μ替療法傳輸時，增效作用可在化合物相繼地投_或傳輸時達成，例如藉由在個別注射器、個別丸劑或膠囊中或在個別灌注劑中之不同注射。一般而言，在交替療法期間’各活性成份之有效劑量係相繼地，意即

連續性地投藥，然而在組合療法中’兩種或多種活性成份之有效劑量係一起投藥。【實施方式】 ν實例此等實例並非意欲限制本發明之範圍，而是對熟練技師提供指示，以製備及使用本發明之化合物、組合物及方法。雖然本發明之特定具體實施例係經描述，但熟練技師將明瞭各種改變與修正可在未偏離本發明之精神與範圍下進行。在所述實财之化學反應可容易地修改，以製備多種本發明之其他mTOR抑制劑，且製備本發明化合物之替代方法係被視為是在本發明之範_。例如，未經舉狀根據本發明化合物之合成，可成功地藉由熟諳此藝者所明瞭之修正進行，例如藉由適當地保護干擾性基團，利用此項技藝中已知而為所述者以外之其他適當試劑及/或藉由施行反應條件之例行修正。或者，於本文中所揭示或此項技藝中已知之其他反應，係被認定為具有製備本發明其他化合物 142242-1 •143- 201018681 之應用性。因此，提供下述實例係為說明而非限制本發明。在下文所述之實例中，除非另有指出，否則所有温度均以攝氏度數提出。試劑係購自市售供應商，譬如Aldrich化學公司、Lancaster、TCI或Maybridge，且使用之而無需進一步純化，除非另有指出。下文所提出之反應一般係於氮或氬之正壓力下，或使用乾燦管（除非另有述及），在無水溶劑中進行，且反應燒瓶典型上係裝有橡膠中隔，經由注射器，引進受質與試劑。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或熱乾燥。某些反應係使用可市購得自Biotage公司或CEM公司之標準微波反應器進行。管柱層析係在具有矽膠管柱之Biotage系統 (製造者·· Dyax公司）上或在矽膠SEP PAK®藥筒（Waters)上進行；或者，管柱層析係使用具有矽膠管柱之ISCO層析系統 (製造者：Teledyne ISCO)進行。iHNMR光譜係被記錄在Varian 儀器上，於400 MHz下操作。1H NMR光譜係以氘化CDC13、 d6-DMS0、CH30D或d6-丙酮溶液獲得（以ppm報告），使用氯仿作為參考標準（7.25 ppm)。當報告吸收峰多重性時，係使用下列縮寫：s(單峰），d(二重峰），t(三重峰），m(多重峰'），br (變寬），dd (二重峰之二重峰），dt(三重峰之二重峰）。偶合常數，當給予時，係以赫茲（Hz)作報告。當可能時，在反應混合物中之產物形成係藉由LC/MS監測，其係在經結合至6140四極質譜儀之Agilent 1200系列LC上進行，使用 Supelco Ascentis Express C18管柱，具有線性梯度為5%-95%乙腈 /水（具有0.1%三氟醋酸於各流動相中），在1.4分鐘内，且保持在95%下，歷經0.3分鐘，或在PE Sciex API 150 EX上進行， 142242-1 -144- 201018681 使用Phenomenex DNYC整塊C18管柱，具有線性梯度為5%-95% 乙腈/水（具有0.1%三氟醋酸於各流動相中），在5分鐘内，且保持在95%下，歷經1分鐘。用以描述所使用之試劑、反應條件或設備之所有縮寫係與每年由有機化學期刊（美國化學學會期刊）所出版之”標準縮寫與頭字語之清單”中所提出之定義一致。除非另有指明，否則於實例中所使用之某些縮寫具有下述意義：MeOH =曱醇，DMSO =二甲亞颯， LDA =鋰二異丙基胺，MsCl =氯化甲烷磺醯，Hex =己烷， ® EtOAc或EA =醋酸乙酯，DCM =二氯曱烷，RT或r.t.=室溫， Boc =第三-丁氧基羰基，DMF =二甲基甲醯胺，（RP)HPLC =(逆相）高壓液相層析法，EDC =-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）-礙化二亞胺，HOBT =羥基苯并三唑，DIPEA =二異丙基乙胺，HATU =六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-：^凡：^'-四甲基錁，丁?八= 三氣醋酸，AcOH =醋酸，Hep或Hept =庚烧，IPA =異丙醇， PyBOP =六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鎸，SFC = ^ 超臨界流體層析。

實例1

142242-1 -145- 201018681

v驟1 b之合成·於2,4-二氣-5H-P比略并[3,4_d㈣咬_6(7H)_ 叛酸第三-丁醋（1.2克’ 4J毫莫耳摘2Et(i4毫升，83毫莫耳）在異丙醇（8毫升）中之混合物内，添力口嗎福淋（〇毫升’ 5.0毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌，直到反應已完成Η小時）為止。使混合物在真空中濃縮，並使所形成之® 殘留物藉急驟式管柱層析純化(4〇% EA/己烷），獲得2氣基斗嗎福啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯⑼（1378 克，98%)。步驟2-c之合成：將化合(〇366毫莫耳）、（4乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯（0.439毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀（〇〇22 毫莫耳）、1M KOAc水溶液(0.55毫升）、1M Na2C03水溶液（0.55 毫升）及MeCN (2毫升）在微波反應管件中混合。將混合物在_ 微波反應中於120 C下加熱25分鐘。以EtOAc萃取（3χ)混合物’並使合併之有機萃液濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化（40% ΕΑ/己烷），獲得2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-嗎福啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯⑹ (149 毫克，83%) : 4 NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.28 (d，J = 8.7, 2H)， 7.38 (d, J = 8.8, 2H), 7.10 (d, J = 8.6, 1H), 6.81 (d, J = 8.8, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.93-3.59 (m, 8H), 3.36-3.29 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2, 3H) ; LC-MS : m/z = +469 (M+H)+。 142242-1 -146- 201018681 步驟3-d之合成：使2_(4_(3_乙基脲基）苯基）_4嗎福啉基_5h_ 吡咯并[3,4_d]嘧啶-6(7H)·缓酸第三-丁酯（C，1.74毫莫耳）溶於二氣甲烷（5毫升）中，然後添加TFA(3毫升）。將混合物於室溫下攪拌2小時。添加異丙醇與甲苯，並使所形成之混合物在真空中濃縮。使所形成之殘留物與甲苯再共沸兩次。將甲醇與二氯曱烷（各4毫升）添加至所形成之殘留物中，接著添加PS-碳酸酯（2.5-3.5毫莫耳N/克樹脂，L45克）^將混合物於室溫下攪拌，直到pH值達到>7㈠小時）為止。過濾混合物，將樹脂以甲醇與二氣甲烷洗滌。使濾液濃縮，以提供 1_乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基)脉，為自由態胺，將其使用於下一步驟。使液份藉逆相 HPLC純化，而得所要之純產物：1 η ^〇〇 MHz，DMSq δ 9.57 (s, 1Η), 8.75 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.9, 2H), 7.50 (d, J = 8.9, 2H), 6.38-6.08 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.72 (s, 8H), 3.24-3.03 (m, 2H), l，〇6 (t, J = 7.2, 3H) ; LC-MS : m/z = +369 (M+H)+。

化合物e之合成：將l-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-6,7-二氫-5H-吡洛并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(d ’ 0.15毫莫耳）、氯基嘧啶(0.21 毫莫耳）及i-PrN2Et(0.6毫莫耳）在DMF(0.6毫升）中，於微波反應管件中混合。將混合物加熱至UOt，並攪拌15分鐘。於 142242-1 -147- 201018681 冷卻至室溫後，將混合物以DMF稀釋。使所形成之混合物藉逆相HPLC純化，而得1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-6-(嘧啶-2-基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（e) : 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1Η), 8.47 (d, J = 4.8, 2H), 8.21 (d, J = 8.8, 2H), 7.51 (d, J = 8.8, 2H), 6.77 (t, J = 2.5, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.78 (m, 8H), 3.20-3.15 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.9, 3H)； LC-MS · m/z = +447 (M+H)+ ° 實例3

1-(4-(6-(2-胺基嘧咬_4_基）_4_嗎福淋基_6,7-二氫-5H-吡洛并 [3,4-d]嘧咬-2-基）苯基）_3_乙脲（ee)之合成：標題化合物係藉由實例2中所述之程序，經由以2_胺基_4_氣基嘧啶取代氣基痛啶而製成：4 NMR (500 MHz, DMSO) <5 8.71 (s，1H)，8.21 (dd，J = 3.9, 8.8, 2H), 7.94 (t, J = 7.5, 2H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.7, 1H), 6.67-6.34 (m, 1H), 6.25-6.17 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.86-4.65 (m, 2H), 3.76 (m, 8H), 3.24-3.04 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC-MS ： m/z = +462 (M+H)+ ° 實例4

f 142242-1 -148 201018681 f之合成：使1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_6,7-二氫-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(d，α〇95毫莫耳）溶於DMF (〇·5毫升）中，然後添加異氰酸乙酯（0.19毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌，直到反應完成為止。以DMF稀釋混合物，接著藉逆相HPLC純化’而得標題化合物：1 η NMR (500 MHz，DMSO) 3 8.75 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.9, 2H), 7.51 (d, J = 8.8, 2H), 6.54-6.46 (m, 1H), 6.24-6.16 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.76 (m, 8H), 3.13 (m, 4H), 1.07 (q, J = 7.2, 6H) ； LC-MS ： m/z = +440 (M+H)+ 〇實例5

g之合成：在室溫下’於1-乙基_3_(4_(4_嗎福淋基_6,7_二氫 -5H-p比洛并[3,4-d]嘴咬-2-基）苯基)脉(d，0.095毫莫耳）、i_prN2Et (0.19毫莫耳）及DMF (0.4毫升）之混合物中，添加氣曱酸字醋 (0.15毫莫耳）。於反應已完成後，將混合物以DMF稀釋，並藉逆相HPLC純化，而得標題化合物：1 η NMR (500 MHz， DMSO) δ 8.73 (s, 1Η), 8.24-8.13 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.6, 2H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.20 (d, J = 5.6, 2H), 4.88 (d, J =31.4, 2H), 4.56 (d, J = 41.6, 3H), 3.82-3.69 (m, 8H), 3.12 (m, 3H), 1.06 (t，J = 7.2, 3H) ; LC-MS : m/z = +503 (M+H)+。實例6 142242-1 -149- 201018681

h之合成：化合物h係根據實例5中所述之程序，藉由以氣曱酸乙酯取代氯甲酸芊酯而製成：旧NMR (500 MHz, DMSO) <5 8.73 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.26-6.15 (m, 1H), 4.82 (d, J = 13.9, 2H), 4.50 (d, J = 15.2, 2H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 8H), 3.19-3.06 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H) ; LC-MS : m/z = +441 (M+H)+。實例7

化合物i之合成：化合物i係根據實例5中所述之程序，藉由以氣化曱基磺醯取代氣甲酸苄酯而製成：NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.69 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.19 (br s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.04-3.76 (m, 8H), 3.20-3.08 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H) ； LC-MS ： m/z = +447 (M+H)+ 〇實例8 142242-1 -150- 201018681

j之σ成.將乙基_3_(4_(4_嗎福啉基_6,7·二氫_5H吡咯并 [3’4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(d，〇 13毫莫耳）與4羥基苯曱醛①21 毫莫耳）在1’2-二氯乙烷（0.4毫升）中混合。將混合物於7〇。匚下 φ攪拌25分鐘，添加然後NaH(OAC)3(0.54毫莫耳卜將混合物於 70C下攪拌1小時。使混合物溶於水（〜〇]毫升）與DMp 〇4 毫升）之混合物中，並藉逆相HPLC純化，而得化合物j: 1h NMR (500 MHz, DMSO) d 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7, 2H), 7.50 (d, J = (d, J = 8.0, 2H), 6.22 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 8H), 3.22-3.02 (m, !z = +475 (M+H)+ 〇 8.8, 2H), 7.41 (d, J = 8.4, 2H), 6.85 (d, J 5.07-4.72 (m, 2H), 4.66-4.31 (m, 4H), 3.79-2H), 1.07 (t, J = 7.1, 3H) I LC-MS · m/z = -i

k之合成：化合物k係根據實例8中所述之程序，藉由以

DMSO) 5 8.72 (s，m)，8.19 (d，j = 8,5, 2H)，7 5〇伯，〗=8 4,邱， 7.34-7.25 (m, 1H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.93-6.82 (m, 1H), 6>22 (m> m) 142242-1 -151· 201018681 4.97-4.75 (m，2H)，4.58-4.39 (m，3H)，3.81-3.66 (m，8H)，3.18-3.10 (m， 2H), 1.08 (d，J = 7.0, 3H) ; LC-MS : m/z = +475 (M+H)+。實例10

m之合成：化合物m係根據實例8中所述之程序，藉由以 N-酿基六氳p比咬酮取代4-經基苯曱路而合成：NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (s, 1Η), 8.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.50 (d, J = 8.8, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.99-4.74 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 8H), 3.12 (m, 3H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.75-1.25 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H) ； LC-MS ： m/z =+494 (M+H)+ ° 實例11

n之合成：化合物n係根據實例1之順序，藉由於步驟i 中’以高嗎福淋取代嗎福啉而合成：1H NMR (500 MHz，DMSO) 5 8·67 (s，1H)，8.17 (d，J = 8.6, 2H)，7.48 (d，J = 8.7, 2H)，6.18 (s，1H)， 4.74 (s，2H)，4.43 (s，2H)，3.87-3.64 (m，6H)，3.64 (s，2H)，3.19-3.05 (m， 142242-1 -152- 201018681 2H)，1.93 (s，2H)，1.47 (s，9H)，1.06 (t，J = 7 2 3H) (M+H)+ 〇 lc-ms ： m/z = +483 實例12

〇之合成：化合物o係根據實例5 甲所述之程序，利用氯化苯磺醯代替氯甲酸芊酯而合成.1 夂· H NMR (400 MHz, DMSO)

^ 8.64 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8, 2H), 7 ^ T λ ·95 ^ J = 7.3, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.8, 2H), 7.45 (d，J = 8 8 2m < v , 631-6.02 (m, 1H), 4.78 (s, 2H) 4.44 (s, 2H), 3.83-3.7 (m, 7H), 3.11 (m 2m i 1 仰，2H)，1.96-1.81 (m，2H)，1.05 (t，J = 7.2, 3H) ; LC-MS : m/z = +553 (m+h)+。

實例13

化甲烷磺醯代替氣甲酴_ _ , 岐卞酯而合成：NMR (400 MHz， DMSO) ά 8.68 (s，1H)，8.16 ° ^ J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.18 p之合成：化合物p传概根據實例5中所述之程序，利用氣 (m，1H)，4.82 (s, 2H)，4.51 、s’ 2H)，3.89-3.75 (m，7H)，3.21-3.10 (m，2H)， 3.06 (s，3H)，1.74 (m，2H) n h (t> j = 7 2> 3H) ； LC-MS ： m/z = +461 1422424 •153- 201018681 (M+H)+。實例14 Ο

q之合成·化合物q係按照實例1 ' 2及11中所概述之程序合成，以提供化合物 q : 1 Ή NMR (4〇〇 DMS〇)占 8 7〇 (s，1H), 8.46 (d, J = 4.7, 2H), 8.20 (d, j = g.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.75 (t, J =4.8, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.3.93-3.8 (m, 6H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.09-1.83 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H) ； LC-MS · m/z = +4β\ (M+H)+ ° 實例15

r之合成：化合物r係一般性地根據實例1、5及11中所概述之程序製成，以提供化合物r: NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.70 (S, 1H), 8.24-8.11 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 7.46-7.31 (m, 5H), 6-2l (s, 1H), 5.19 (d, J = 6.1, 2H), 4.86 (d, J = 37.2, 2H), 4.54 (d, J = 42.2, 2H), 3.94-3.72 (m, 6H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.00-1.85 (m，2H)，1.06 (t, J = 7.2, 3H) ; LC-MS : m/z = +517 (M+H)+。 142242-1 -154- 201018681 實例16

S之合成：化合物s係一般性地根據實例1、8及11中所概述之程序合成，以提供化合物s :七NMR (400 MHz, DMSO) ® 5 8.71 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8, 2H), 7.50 (d, J = 8.8, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.86-4.59 (m, 5H), 4.01-3.67 (m, 14H), 3.12 (m, 3H), 2.77-2.53 (m, 1H), 2.30-2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.75-1.27 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H)； LC-MS : m/z = +508 (M+H)+。實例17

t t之合成：化合物t係使用實例1與2中所述程序合成，惟於實例1步驟2中，使用4-乙醯胺基苯基二經基硼院品吶可酯代替（4-乙基脉基）苯基二羥基硼烧品吶可酯：LC-MS m/z = +418 (M+H)+ ° 實例18 142242-1 -155- 201018681

化合物U之合成：該化合物係使用實例1與2中所述之相同程序合成，惟於實例1步驟2中，使用3_乙醯胺基苯基二經基棚烧品吶可酯代替（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯。實例19

之σ成.化合物v係使用如實例丨與2中所述之程序合成’惟於實m步驟2中’使用4_(3_二曱基脲基）苯基二經基领烧品响可酿代替(4_乙基脲基)苯基二經基魏品㈣。實例20

W之合成：化合物你係程序合成，惟於實例二中實例1與2所述之相同步驟2中’使用4-(3-環戊基脲基）苯基 142242-1 201018681 二羥基硼烷品吶可酯代替（4-乙基脲基）苯基二羥基棚烧品响可S旨。實例21 0

合^之"成：化合物y係使用如實例1與2中所述之相同程序吶可萨惟於實例1步驟2中，使用4_苯甲醯胺二羥基硼烷品代替（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烧品％可醋。實例23 ]42242- -157- 201018681

Z之合成：化合物z係一般性地按照實例丨與？中所述之程序製成’惟於實例1步驟1中’使用2,4·二氣·5,6-二氫峨咬并 [3,4-d]哺咬-7(8Η)·叛酸第三_丁輯代替2,4_二氣_5η㈣并[3闕嘧啶^^了印-叛酸第三汀酯’且在步驟之中使用斗办甲基^心❹ 吟二唑_2_基）笨基二羥基硼烷代替（4_乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯·· ！ H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇)占 8 54 (d，】=8 4,即， 2H), 4.01 (t, J = 5.3, 2H), 3.75 (d, J = 4.6, 4H), 3.54 (d, J = 4.4, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.61 (S, 3H) ； LC/MS-m/z +457 (M+H)+ 〇

8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.09 (d, J = 8.4, 2H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 4.87 (s,

aa之合成：化合物aa係使用一般性地按照實例〗與2中所述之程序合成，惟於實例1步驟1中’使用2,4-二氣_56_二氮叶匕咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯代替2,4-二氣_5H_p比洛并[3,4-d]嘧啶-6(7H)_羧酸第三-丁酯，且於實例1步驟2中，使 142242-1 -158- 201018681 用4-(1Η-吡唑-1-基）苯基二羥基硼烷代替（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d，J = 2.5, 1H), 8.45 (dd, J = 3.7, 6.7, 4H), 7.96 (d, J = 8.7, 2H), 7.80 (d, J = 1.5, 1H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.00 (t, J = 53, 2H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.52 (d, J = 4.5, 4H), 2.78 (s, 2H) ； LC/MS-m/z +441 (M+H)+。實例25

ab之合成：化合物北係使用一般性地按照實例i與2中所述之程序合成’惟於實例1步驟2中’使用2,4_二氣_5,6二氫口比咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-缓酸第三-丁酯代替2,4-二氯-5H-吡洛并[3,4-d]嘧啶_6(7H)-缓酸第三-丁酯，且於實例1步驟2中，使 G 用5-(1η·吲唑）二羥基硼烷品吶可酯代替（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯：iH NMR (400 MHz，DMSO) (5 13.16 (s，1H) 8.80 (s，1H)，8.43 (dd，J = 6.8, 14.4, 3H)，8.20 (s，1H)，7.60 (d，J = 8.8, 1H)， 6.70 (t，J = 4.7, 1H)，4.86 (s，2H)，4.00 (s，2H)，3.76 (s，4H)，3.51 (s，4H)， 2.78 (s，2H) ; LC/MS-m/z +415 (M+H)+。實例26 142242-1 -159- 201018681

ac之合成：化合物ac係使用一般性地按照實例_中所述之程序合成，惟於實例i步驟丄中，使用2,4-二氯_5,6_二氣被咬并[3’4-_唆-7(8H邊酸第三_丁 s旨代替2,4二氣5H+各并P，4-d]㈣_6⑽-叛酸第三_丁画旨，且於實们步驟2中，使用5-(4,4,5’5-四f基-1，3,2_二氧魏園_2_基）1H笨并附唑 -2(3H)-酮代替（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯：i只 NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), l〇.69 (s, 1H), 844 (d> j = 4 ? 2H), 8.05 (d, J = 8.2, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.2, 1H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.48 (s, 4H), 2.76 (s: 2H) ； LC/MS-m/z +431 (M+H)+ 〇實例27

步驟1 - ad之合成：化合物ad係使用實例1中所述之相同程序合成，惟於實例1步驟2中，使用4-硝基苯基二羥基硼烷品吶可酯代替（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯。步驟2 - ae之合成：將4-(2-(4-硝基苯基）-6-(嘴啶-2-基）-6,7-二氫-5H-P比嘻并[3,4-d],咬-4-基）嗎福琳（ad) (336毫克，0.8毫莫 142242-1 -160- 201018681 耳）與SnCl2二水合物（900毫克，4.0毫莫耳）在Et〇H (1〇毫升）中之懸浮液，於100。(：下加熱2小時。在真空中移除溶劑，以Ηζ Ο稀釋，以in NaOH驗化，添加1〇% MeOH/DCM (50毫升），攪拌1小時。分離液層。將有機物質再一次以1〇% Me〇H/DCM (2 X 50毫升）萃取。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，在真空甲濃縮，而得31〇毫克（100%)所要之產物此，為黃色固體。

步驟3 - af之合成：將苯胺ae (7〇毫克，〇 2毫莫耳）、異氰酸丙酯（34微升，0.36毫莫耳）及DIPEA (63微升，0.36毫莫耳）在DMF (1毫升）中之混合物，於室溫下攪拌丨小時。添加二當量（34微升）異氰酸丙酯，將混合物在1〇〇。〇下加熱過夜。使粗產物藉逆相層析純化，而得36毫克（4〇%)所要之產物，為灰白色固體：1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.63 (s，1H)，8.43 (d J = 4.7, 2H)，8.21 (d，J = 8.7, 2H)，7.49 (d，J : 8.7, 2H)，6.69 (t，J = 4.7 1H)，6.20 (t，J = 5.6, 1H)，4.81 (s，2H)，3.98 (s，2H)，3.73 (d，J = 4.4, 4H) 3.47 (d，J = 4.3, 4H)，3.06 (dd，J = 6.7, 12.9, 2H)，2.75 (s，2H)，1.45 (dd j =7.2, 144, 2H)，0.89 (t，J = 7.4, 3H) ; LC/MS-m/z +475 (M+H)+。實例28

ag之合成.化合物ag係使用一般性地按照實例j與π中所述之程序合成，惟於實例1步驟1中，使用2,4-二氣二氣 142242-1 -161 - 201018681 P比咬并[3,4-啦唆_7(8㈣酸第三-丁酉旨代替2,4-二氣-5H-㈣并[3,4 d]鳴疋-6(7H)-緩酸第三_丁醋，且於實例27步驟3中以異氰fee異丙自日取代異丙g旨：lH nmr ( ·ζ，DMS〇) <58.51 (s，1H)，8.43 (d，J = 4.7, 2H)，8.21 (d，j = 8 7, 2H)，7 47 ⑷】=8 7, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 6.06 (d) j = 7.5, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.98 (s, 2H),

3.81-3.70 (m，5H)，3.47 (s，4H)，2.75 (s，2H)，l.ii (d，j = 6.5, 6H); LC/MS-m/z +475 (M+H)+ °

ah之合成：將4-(4-嗎福啉基_6_(鳴啶_2_基）_5,6,7 8四氫吡啶并[4,3-d]鳴咬-2-基）苯胺（50毫克，αΐ毫莫耳）、氣曱酸4_硝基苯酯（20毫克，0.1毫莫耳）及DIPEA (4〇微升，〇 2毫莫耳）在 DCM中之懸浮液’於室溫下攪拌過夜。將乙醇胺（5〇微 0.8毫莫耳）添加至反應混合物中，攪拌15小時。過渡已沉澱之固體，並藉管柱層析純化(ISC〇，12克管柱，5% Me〇H/ DCM (+2% TEA))，獲得31毫克（50%)化合物ah，為灰白色固

體：4 NMR (500 MHz，DMSO) <5 8.81 (s，1H)，8.44 (d，J = 4.7, 2H)

8.22 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6；70 (t, J = 4.7, 1H), 6.27 (t J =5.6, 1H), 4.81 (s, 2H)’ 4.77 (t, J = 5.1，1H)，3.98 (s, 2H), 3.73 (d, J = 4.6， 4H), 3.46 (dd, J = 5.6, 11.1, 6H), 3.17 (q, J = 5.6, 2H), 2.75 (s, 2H).質量實測值-m/z +477 (M+H)+。 142242-1 -162- 201018681 實例30

ai之合成：將光氣（20%，在甲苯中，75微升）添加至4_(4_ 嗎福1»林基-6-(嘲唆-2-基）-5,6,7,8-四氫p比咬并[4,3-d]鳴ί定_2_基）笨 φ 胺（50毫克，0.1毫莫耳）與DIPEA (20微升，0.14毫莫耳）在l，4-二氧陸圜（1.0毫升）中之混合物内。將反應混合物在50°c下加熱45分鐘。於冷卻時，將環丙基曱胺（66微升，0,77毫莫耳）添加至反應混合物中，並將所形成之混合物擾拌1.5小時。過濾已沉澱之固體，以少量DCM洗滌。將固體以少量 H20研製，過濾，乾燥，獲得43毫克（70%)化合物ai，為灰白色固體：1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.70 (s，1H), 8Λ4 (d，J = 4.7, 2H), 8.22 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 6.28 〇 (t, J = 5.6, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.47 (s, 4H), 2.99 (t, J = 6.2, 2H), 2.75 (s, 2H), 0.95 (s, 1H), 0.47-0.40 (m, 2H), 0.19 (q, J = 4.8, 2H) ; LC/MS 質量實測值-m/z +487 (M+H)+。

142242-1 •163· 201018681 aj之合成：化合物aj係按照實例3〇中所述之程序合成，惟使用沒-氰基乙胺代替環丙基曱胺：iH NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.94 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.23 (d, J = 8.8, 2H), 7.52 (d, J = 8.8, 2H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 6.54 (t, J = 5.9, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.47 (s, 4H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 9.4, 15.8, 4H). 質量實測值-m/z +486 (M+H>+。

ak之合成：化合物ak係根據實例30中所述之程序，利用 2,2,2-三氟乙胺代替環丙基甲胺而合成：, H NMR (400 MHz, DMSO) 5 9.02 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.25 (ή τ 〇〇 ^ J = 8.8, 2H), 7.52 (d, J = 8.8, 2H)，6.83 (s, 1H)，6.70 (t，J = 4.7, 1H), 4 82 k ‘ z、s，2H), 3.96 (dd，J = 6.3, 16.5, 4H)，3.74 (s，4H)，3.47 (s，4H)，2.75 (s 2m · T ^ 、’，LC-MS-m/z +515 (M+H)+ 〇實例33

斤述之程序，利用 am之合成：化合物啦係根據實例30中 142242-1 201018681 胺基環丙烷代替環丙基甲胺而合成：iH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.22 (d, J = 8.8, 2H), 7.51 (d, J = 8.8, 2H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 6.46 (d, J = 2.3, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.1, 2H), 3.73 (d, J = 4.4, 4H), 3.47 (d, J = 4.1, 4H), 2.74 (d, J = 6.7, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.44-0.39 (m, 2H) ； LC-MS-m/z +473 (M+H)+ »

實例34

an之合成：化合物an係根據實例30中所述之程序，利用胺基環丁烷代替環丙基曱胺而合成：^ NMR (400 Mlfe， DMSO) <5 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.21 (d, J = 8.8, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 6.48 (d, J = 8.1, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.14 H (dd, J = 8.2, 16.3, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.20 (d, J = 8.4, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.7, 2H) ； LC-MS-m/z +487 (M+H)+ ° 實例35

ao ap 142242-1 165- 201018681

⑽之合成-步驟1:使1-宇基斗_基-3-六氫峨咬敌酸甲醋參 (20.194克’ 71.168毫莫耳）與尿素（9 〇31克，15〇 4毫莫耳）溶於甲醇（150毫升）中。逐滴添加甲醇中之4 63M甲醇鈉（奶毫升）。接著’將反應物於氮氣下加熱至回流，歷經％小時。使反應物冷卻至(Tc ’並過濾，而得白色固體。將其與5〇毫升水一起激烈攪拌30分鐘，然後冷卻至，且過濾獲得6_ 苄基六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶_2,4(1H，3H)_二酮（a〇)，為白色固體 (11.77克，45.7毫莫耳），使其在高真空下乾燥過夜，接著，使用之而無需進一步純化：lH NMR (IVDMSQ5 4()() MHz)<5 7.47-7.07 (m, 5H), 3.56 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.51 (t, 4H), 2.27 (t, J = 5.6, 2H) 〇 ap之合成-步驟2:於裝有攪拌棒之5〇〇毫升圓底燒瓶中’ 將上述二酮（ao) (16.95克，65.88毫莫耳）添加至氣化磷醯 (1.00E2毫升，1070毫莫耳）中，並使溶液於氮氣下回流3小時。在反應已完成後，使用迴轉式蒸發器，使反應混合物濃縮，以移除揮發性物質，且將所形成之殘留物倒入25〇毫 142242-1 •166- 201018681 升冰中。然後，於此混合物中添加3M NaOH至pH 10。接著，將混合物以CH2C12(3x150毫升）萃取。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥’過濾’及濃縮’以提供黃褐色油。使粗製物質溶於二氣甲烷中，並吸附至矽膠上。使此物質藉管柱層析純化（120克管柱，具有〇%至50%醋酸乙酯在己燒中之梯度液）’以提供6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-(1]嘯咬 (ap)，為淡色固體（14.63 克，49.7 毫莫耳）：iH NMR (CDC13,400 MHz) (5 7.41-7.27 (m, 5H), 3.77 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.99 (t, J = 5.8, 2H), 2.81 (t, J = 5.8, 2H)。 aq之合成-步驟3:於裝有擾拌棒之圓底燒瓶中，使上述二氣化物（ap) (1.84克，6.25毫莫耳）溶於二氯甲烷(4〇毫升）中’並使所形成之溶液冷卻至(TC。將氣甲酸仏氣乙酯（081〇毫升’ 7.50毫莫耳）慢慢添加至反應混合物中，且將反應混合物在0 C下擾拌15分鐘。使反應混合物溫熱至室溫’接著回流1小時。反應混合物之LC-MS分析顯示完全轉化成中間〇物胺基曱酸酯。使用迴轉式蒸發器，使反應混合物濃縮，以移除揮發性物質。使所形成之殘留物再溶於20毫升Me〇H 中’並加熱至回流，歷經30分鐘。再一次使用迴轉式蒸發器，使反應混合物濃縮’以提供粗製中間物，自由態胺，如藉LC-MS分析確認。使此粗產物溶於50毫升無水DCM中，並於其中添加3.1克聚合體結合之四烷基碳酸銨（2.5-3.5毫莫耳N/克）與二碳酸二-第三-丁醋（2.45克’ 11.2毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時。過濾反應混合物，以移除樹脂，然後吸附 142242-1 -167- 201018681 至矽膠上。使粗產物藉急驟式層析純化（12克管柱，〇3〇% C在己烧中），以提供2,4-二氣刀，二氫p比咬并喷咬 -6(5H)-羧酸第三-丁酯（aq)，為透明油，其係慢慢地結晶68 克，5.52 毫莫耳）：i η NMR (CDCl3，4〇〇 MHz)占 4況（s, 2H)，3 ⑴ J = 5.9, 2H)，2.97 (t，J = 5.8, 2H)，1.50 (s，9H)。 ar之合成-步驟4 : 2-氣基-4-嗎福琳基_7,8_二氫峨咬并[4,3_d] 哺咬-6(5H)-羧酸第三-丁酯㈣係使用實例1步驟1中所述程序合成：4 NMR (D6-DMSO, 400 ΜΗζ) δ 4.37 (s, 2H)，3.67 (m，4H)， 3.47 (m，6H)，2.63 (t，J = 5.2, 2H)，1.43 (s，9H)。 as之合成-步驟5 : 2-(4-(3-乙基脉基）苯基）-4_嗎福淋基_7,8_ 二氫p比唆并[4,3-d]喷咬-6(5H)-竣酸第三-丁 g旨（as)係按照實例1 步驟2中所述之程序製成：旧NMR (D6-DMSO, 400 MHz) 5 8.67 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.18 (t, J = 5.5, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.78-3.70 (m, J = 4.6, 4H), 3.67 (t, J = 6.2, 2H), 3.44-3.36 (m, J = 4.5, 4H)，3.17-3.05 (m，2H), 2.85 (t，J = 6.2’ 2H)，1.41 (s，9H), 1.06 (t， J = 7.2, 3H)。 at之合成：化合物at係使用實例1步驟3中所述之一般程序合成：4 NMR (D6-DMSO, 400 MHz) 5 8.38 (s，1H)，8.17 (d, J = 8.7, 2H)，7.44 (d，J = 8.7, 2H)，6.01 (s，1H)’ 3.78-3.66 (m，J = 3.7, 8.6, 6H)， 3.44-3.33 (m, 4H), 3.20-3.08 (m, J = 6.4, 13.5, 2H), 2.74 (t, J = 6.0, 2H), 1.07 (t，J = 7·2, 3H)。實例36 142242-1 -168- 201018681

例5中所述之一般程序，經，8'四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2- au之合成：化合物au係使用實例由使1_乙基-3-(4-(4-嗎福淋基-5,6,7,8>* 基）笨基)脲⑻）與氣化苯乙酿反應而合成：lfINMR(IVDMS〇 400 MHz) 5 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7, 2H), 7.45 (d, j = 8.8, 2H), 7.3〇. 7.08 (m, 5H), 6.06-5.97 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.90-3.65 (m, J = 19.9, 8H) 3.49 (br s，4H), 3.07 (q，2H)，2.86 (t，2H)，1·07 (t，j = 7 2, 3H)。實例38

av之合成.化合物av係按照實例5中所述之程序，經由使 1-乙基-3-(4-(4_嗎福林基-5,6,7,8-四氫峨咬并[4,3-(1],咬-2-基）苯基)脲（at)與氣化於驗鹽酸鹽反應而合成：1 η jsjmr (d6 -DMSO, 400 MHz) δ 8.67 (dd, J = 1.6, 4.8, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.84 (d, J = 7.8, 1H), 7.50-7.42 (m, J = 6.3, 3H), 6.08-5.96 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.89-3.72 (m, 3H), 3.68 (s, 4H), 3.39 (s, 4H), 3.23-3.07 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.3, 2H), 1.07 (t, J = 7.2, 3H) ； LC-MS ： m/z = +488 (M+H)+ 〇 142242-1 •169- 201018681 實例39

aw之合成：化合物aw係使用實例5中所述之程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福琳基·5,6,7,8-四氫ρ比嚏并[4,3-d]嘴咬-2-基）苯基)脲（at)與氯化異菸鹼醯鹽酸鹽反應而合成：LC_MS wz = +488.3 (M+H)+。實例40

ax之合成：化合物ax係按照實例5中所述之程序，經由使 1-乙基-3-(4-(4-嗎福琳基-5,6,7,8-四氫11比11定并[4,3-(1]鳴咬-2-基）苯基）脈（at)與氣化2-氣基苯甲醢反應而合成：1 η NMR (D6-DMSO, 400 MHz) (5 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7, 2H), 7.57-7.26 (m, 6H), 6.02 (s, 1H), 4.83-4.65 (m, 1H), 4.29-4.14 (m, 1H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 3H), 3.60-3.34 (m, 5H), 3.24-3.07 (m, J = 6.4, 13.5, 4H), 2.92-2.78 (m, 1H)，1.07 (t，J = 7.2, 3H) ; LC-MS m/z = +521.2 (M+H)+。實例41 142242-1 -170- 201018681

ay之合成：化合物ay係使用實例5中所述之程序，經由使 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3 d],咬基）苯基）膽與氯化4-氯苯甲酿反應而合成：ijj (J)6-DMSO 400 〇 MHz) ^ 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6, 2H), 7.55-7.36 (m, 6H), 6.07.5.96 (m，1H)，4.59 (s，2H)，3.78 (s，3H)，3.68 (s，4H)，3.39 (s，4H) 3 23-3 08 (m 4H)，2.93 (t，J = 6.2, 2H)，1.07 (t，J = 7.1，3H) ; LC_MS : _ = +521 2 (M+H)+ 〇實例42

az之合成.化合物az係使用實例5中所述之程序，經由使 1-乙基-3-(4-(4-嗎福基-5,6,7,8-四氫p比咬并[4,3_d]嘧咬_2_基）苯基）肠⑽與亂化3-本基-2-丙稀酿反應而合成：ijj NMR (Dg-DMSO, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1Η), 8.18 (d, J = 8.7, 2H), 7 67 (d J = 6.7, 2H), 7.51-7.31 (m, 6H), 7.22 (d, J = 15.5, 1H), 6.06-5.96 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 4H), 3.53-3.42 (m, 4H), 3.20-3.06 (m, 3H), 2.98-2.90 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2, 3H) ； LC-MS m/z = +513.3 142242-1 -171 - 201018681 (M+H)+ 〇實例43

ba之合成：化合物ba係使用實例2中所述之程序，經由使 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氳吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（at)與2-氣基嘧啶反應而合成：旧NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.7, 2H), 8.18 (d, J = 8.7, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.66 (t, J = 4.7, 1H), 6.15 (t, J = 5.6, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.2, 2H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 4H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.92 (t，J = 6.1，2H)，1.06 (t，J = 7.2, 3H); LC-MS m/z = +461.3 (M+J)+。

bb之合成：化合物bb係使用實例2中所述之程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（at)與2-氣基吡畊反應而合成：1H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 8.64 (s, 1Η), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.6, 1H), 7.47 (d, J = 8.7, 2H), 6.16 (t, J = 5.6, 1H), 4.70 (s, 2H), 142242-1 -172- 201018681 3.98 (t, J = 6.2, 2H), 3.86-3.72 (in, 5H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3 19-3 〇5 (m 2H), 2.97 (t, J = 6.1, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H) ： LC-MS m/z = +461.3 (M+H)+。實例45

〇 bc be之合成：化合物be係使用實例2中所述之程序，經由使 1-乙基-3-(4-(4-嗎福淋基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3_d]喷咬基）苯基)脲⑽與2-胺基-4-氯基嘴咬反應而合成：LC-MS m/z = +476.2 (M+H) ； 1H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7, 2H)，7.80 (d, J = 6.0，1H), 7.47 (d，J = 8.7，2H), 6.15 (t, J = 5.5，ih), 6.10 (d, J = 6.0, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.93-3.81 (m, J = 10 7 167 3H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, J = 4.3, 4H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.91 Q (t, J = 6.1，2H)，1.06 (t，J = 7.2, 3H)。

經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福》林基_5,6,7,8-四氫p比咬并[4,3-d]癌咬 bd之合成：化合物bd係使用實例5中所述之一般程序， 142242-1 173- 201018681 -2-基）苯基）脲（at)與氣化曱基吡啶醯鹽酸鹽反應而合成： LC-MS ： m/z = +488.3 (M+H)+ ； NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 8.69-8.58 (m, 2H), 8.19 (t, J = 7.7, 2H), 7.95 (t, J = 7.7, 1H), 7.62 (d, J = 7.8, 1H)，7.57-7.43 (m, 3H)，.6.16 (t，J = 5.5, 1H)，4.69 (d，J = 42.1，2H), 4.06 (q, J = 5.3, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.51 (d, J = 23.6, 4H), 3.28-3.22 (m, 15H), 3.20-3.05 (m, 4H), 3.03-2.89 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H)。

be之合成：化合物be係使用實例1步驟1與2中所述之程序’於步驟1中，利用2,4-二氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)- 羧酸第三-丁酯代替2,4-二氣-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-缓酸

第二-丁醋而合成：LC-MS : m/z = +483 (M+H)+ ; 1H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) 5 8.63 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8-8, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.49 (d, J = ,22.0, 6H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.09-1.03 (m4 8H)。實例48 142242-1 -174- 201018681

bf之合成：化合物bf係使用實例1步驟3中所述之一般程序合成：LC-MS: m/z = +383 (M+H)+; 4 NMR (D6-DMSO, 400 MHz) 5 8.66 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.17 (t, J = 5.6,

1H), 3.86 (s, 2H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H)，2.62-2.56 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7·2, 3H)。實例49

❹ bg之合成：化合物bg係使用實例2中所述之一般程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福琳基-5,6,7,8-四氫峨唆并[3,4-d]痛咬 -2-基）苯基）脲與2-氯基嘧啶反應而合成：LC-MS : m/z = +461 (M+H)+； NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.7, 2H), 8.21 (d, J = 8.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 6.16 (t, J = 5.5, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.73 (d, J = 4.5, 4H), 3.47 (d, J =4.4, 4H), 3.19-3.02 (m，2H)，2.75 (s，2H)，1.06 (t，J = 7·2, 3H)。實例50 142242-1 175 201018681

bh Ο

bh之合成：化合物bh係使用實例2中所述之一般程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并P，4-d]嘧啶 -2-基）苯基)脲與2-胺基-4-氣基嘧啶反應而合成：LC-MS : m/z = +476 (M+H)+ ； NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.08-11.82 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.8, 2H), 6.75-6.60 (m, 1H), 6.24-6.12 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.13-3.82 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.86-2.74 (m，2H)，1.06 (t, J = 7.2, 3H)。實例51

bi之合成：化合物bi係使用實例5中所述之一般程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲與氯化苯甲醯反應而合成：LC-MS m/z = +487.2 (M+H)+； NMR (400 MHz, D6-DMS0) δ 10.12-9.97 (m, J = 23.6, 2H), 9.35 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0, 1H), 6.97 (d, J = 8.7, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.40-3.24 (m, J = 6.3, 13.6, 7H), 3.17 (s, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 1.20 (t，J = 7.2, 3H)，0.97 (t, J = 7.2, 2H)。 142242-1 • 176· 201018681 實例52

❹ 切之合成：化合物bj係使用實例5中所述之-般程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福淋基挪細氮㈣并[3 4触咬-2-基）苯基）脲與氯曱酸苄酯反應而合成：lc/ms = +517 (M+H)+； ^ NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 2H), 7.48 (d, J = 8.0, 2H), 7.44-7.31 (m, 5H), 6.17 (d, J = 5.5, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.55 (d, J = 23.3, 2H), 3.73 (br s, 4H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.49 (br s, 4H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H)，1.06 (t, J = 7.2, 3H)。實例53

❹ bk之合成：化合物bk係使用實例5中所述之一般程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶 -2-基）苯基）脲與氯化甲基吡啶醯鹽酸鹽反應而合成：LC-MS m/z = +488 (M+H)+ ； :H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.06-8.87 (m, 1H), 8.71-8.61 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.7, 1H), 8.11 (d, J = 8.7, 1H), 8.03-7.92 (m, J = 7.8, 1H), 7.71 (d, J = 7.7, 1H), 7.63-7.46 (m, J = 8.5, 3H), 142242-1 -177- 201018681 6.45 (br s, 1H), 4.83 (d, J = 22.3, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.94-2.70 (m, 2H)，1.14-0.97 (m，3H)。實例54

bm之合成：化合物bm係使用實例5中所述之一般程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福淋基-5,6,7,8-四氮p比咬并[3,4-<1]嘴咬 -2-基）笨基)|尿與氣化菸鹼醯鹽酸鹽反應而合成：LC-MS m/z = +488 (Μ+Η)+ ； NMR (400 MHz, D6-DMSO) 5 8.89-8.48 (m, J = 15.9, 19.2, 4H), 8.40-8.05 (m, 3H), 7.97 (d, J = 7.8, 1H), 7.68-7.27 (m, J = 5.1, 7.7, 4H), 6.16 (s, 1H), 4.91-4.38 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.58-3.44 (m, 7H)，3.17-3.05 (m，3H)，2.87-2.69 (m，3H), 1.06 (t, J = 7·1, 4H)。實例55

bn之合成：化合物bn係使用實例5中所述之一般程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福琳基_5,6,7,8-四氳ρ比唆并[3,4-d]嘴咬 -2-基）笨基)脲與氯化異於驗醢鹽酸鹽反應而合成：LCMS : m/z = +488 (M+H)+ ； JH NMR (400 MHz, D6-DMSO) 5 8.96-8.84 (m, 142242-1 -178- 201018681 1H)，8.80 (s，2H), 8.25-8.03 (m，2H)，7.65 (d，J = 5 8, 2H)，7 59_7.43 (m， 2H), 6.38 (br s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.58-4.45 (πΐ) 1H), 3.88-3.57 (m, J = 33.2, 9H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.0, 3H)。實例56

❹ bo之合成：化合物bo係根據實例8中所述之一般程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福ρ林基-5,6,7,8-四氫p比咬并p，4_d]〇g。定 -2-基）苯基)脉與Ν-甲基六氫吡啶酮反應而合成：LC_MS : _ = +480 CM+H)+。

實例57

bp bp之合成：化合物bp係按照實例丨與5中所述之程序製成，伴隨著以下修正’於實例i步驟【中，使用高嗎福淋代替馬福林在實例5中’使用氯化乙醯代替氣甲酸爷醋： 142242-1 •179- 201018681 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.3, 2H), 7.47 (d, J = 7.8, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.55 (d, J = 32.6, 2H), 3.80 (d, J = 2.6, 6H), 3.73-3.54 (m, 4H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s，2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H) ; LC-MS : m/z = +439 (M+H)+。實例58

bq之合成：化合物bq係按實例57中所述合成：l η nmr (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6, 2H), 7.64-7.19 (m, 7H), 6.14 (t, J = 5.5, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.77 (m, 6H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.19-2.95 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.05 (t, J =7.2，3H) ; LC-MS : m/z = +531 (M+H)+。實例59

br之合成

MHz，DMSO) 5 8.62 (s，m)，8_43 (d，J = 4.7, 2H)，8·ΐ8 ⑼】=8.7, 2h) 142242-1 -180- 201018681 7.67-7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.68 (t, J = 4.7, 1H), 6.16 (t, J = 5.5, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.78 (m, 6H), 3.66 (t, J = 5.5, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H)； LC-MS : m/z = +475 (M+H)+。實例60

e bs之合成：化合物bs係按照實例1步驟1與2中所述之程序合成，伴隨著以下修正，於步驟1中，使2,4-二氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三-丁酯與3S-3-甲基嗎福啉反應：LC-MS : m/z = +497 (Μ+Η)+ ; β NMR (D6-DMSO, 400 MHz) <5 8.66 (s，1H)，8.18 (d，J = 8.8, 2H)，7.48 (d，J = 8.8, 2H)，6.18 (s，1H)， 4.47 (d, J = 16.0, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.88 (d, J = 11.4, 2H), 3.76-3.35 (m, 7H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.2, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H)，1.06 (t，J = 7.2, 3H)。 bt之合成：實例61

化合物bt係藉由實例1步驟3中所述之程序， 142242-1 -181· 201018681 自化合物 bs 合成：LC-MS: m/z = +397 (M+H)+; 1H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7, 2H), 7.46 (d, J = 8.7, 2H), 6.17 (t, J = 5.5, 1H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.75-3.52 (m, 5H), 3.48-3.33 (m, 2H), 3.17-2.93 (m, 4H), 2.73 (t, J = 6.0, 2H), 1.21 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H)。實例62

bu之合成：化合物bu係按照使用實例2中所述之一般程序’經由使（S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）脲㈣與2-氣基嘧啶反應而合成： LC-MS ： m/z = +475.3 (M+H)+ ； ^ NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.7, 2H), 8.17 (d, J = 8.7, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.65 (t, J = 4.7, 1H), 6.18 (t, J = 5.5, 1H), 4.93 (d, J = 16.1, 1H), 4.75 (d, J φ =16.1, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.3, 1H), 3.79-3.60 (m, 3H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.1, 2H), 1.27 (d，J = 6.6, 3H)，1.06 (t, J = 7.2, 3H)。 142242-1 實例63

bv 201018681 bv之合成：化合物bv係使用實例2中所述之程序，經由使（S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d] 嘧啶-2-基）苯基）脲（bt)與2-胺基-4-氣基嘧啶反應而合成： LC-MS ： m/z = +490 (M+H)+ ； !H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7, 2H), 7.80 (d, J = 6.0, 1H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.17 (t, J = 5.5, 1H), 6.09 (d, J = 6.0, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.69 (d, J = 15.9, 1H), 4.57 (d, J = 16.1, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.85-3.39 (m, 7H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), L29 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H)。實例64

Θ bw之合成：化合物bw係使用實例2中所述之一般程序，經由使（S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [4,3-d]喷啶-2-基）苯基）脉㈣與2-氣基吡呼反應而合成： LC-MS ： m/z = +475 (M+H)+ ； !H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7, 2H), 7.85 (d, J = 2.6, 1H), 7.47 (d, J =8.8, 2H), 6.17 (t, J = 5.5, 1H), 4.76 (d, J = 16.1, 1H), 4.61 (d, J = 16.1, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.96-3.84 (m, 3H), 3.78 (d, J = 8.6, 1H), 3.66 (t, J =9.8, 3H), 3.56-3.42 (m, 3H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.1, 2H), 1.27 142242-1 •183- 201018681 (d，J = 6.6, 4H)，1·〇6 (t，J = 7.2, 3H)。實例65

bz ca bz之合成-步驟1:化合物bz係按照實例1步驟i與2中所述之程序，經由使2,4-二氣-5,6-二氫p比咬并[3,4-d]喷咬_7(8H)-缓酸第三-丁酯（bx)與3S-3-甲基嗎福淋反應而合成，藉由步驟1以形成化合物：LC-MS: m/z = +497 (M+H)+; 1 H NMR QD6 400 MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.15 (t, 1H), 4.55-4.31 (m, 2H)，4.17-4.03 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.4, 1H), 3.74-3.53 © (m, 5H), 3.49-3.33 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)，1.25 (d，J = 6.6, 3H)，1.06 (t，J = 7.2, 3H)。 ca之合成：化合物ca係藉由實例1步驟3中所述之一般程序合成：LC-MS: m/z = +397 (M+H)+; 1 H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7, 2H), 7.47 (d, J = 8.7, 2H), 6.22 (t, 1H) 4.13-4.01 (m, 1H), 3.91-3.48 (m, 8H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 3H), 1.22 (d, J = 142242-1 •184- 201018681 6.6, 3H)，1.06 (t，J = 7.2, 3H)。

❹ cb之合成：化合物cb係使用實例2中所述之一般程序，經由使（S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（ca)與2-氯基嘧啶反應而合成： LC-MS ： m/z = +475 (M+H)+ ； 1H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) d 8.68 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.20 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 6.19 (t, J = 5.6, 1H), 4.90 (d, J = 18.7, 1H), 4.73 (d, j

=18.7，1H)，4.19-4.06 (m, 2H)，3.94-3.76 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 4H) 3.50-3.36 (m，1H)，3.17-3.06 (m，2H)，2.80-2.68 (m，2H)，1.25 (d，J = 6 6, 3H)，1.06 (t，J = 7.2, 3H)。

cc之合成：化合物cc係使用實例2中所述之一般程序，經由使⑸小乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基>5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4姻啶么基）苯基）脉㈣與2_胺基斗氯基嘧啶反應而合 142242-1 •185· 201018681 成：LC-MS : m/z = +490 (M+H)+ ; β NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.82 (d, J = 6.0, 1H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.22-6.12 (m, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.71 (d, 1H), 4.59 (d, J = 18.3, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.87 (d, J = 11.2, 2H), 3.76-3.51 (m, 6H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H)。實例68

cd之合成：化合物cd係一般性地按照實例1、2及5中所述之合成程序合成：LC-MS : m/z = +491 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 7.03 (d, J = 3.3, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.95-4.60 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.49 (s, 4H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)，1.06 (t, J = 7.2, 3H)。實例69

142242-1 •186 201018681 ce之合成：化合物ce係一般性地按照實例1、2及5中所述之合成程序合成：LC-MS : m/z = +478 (M+H)+ ; ^ NMR (400 MHz, DMSO) d 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.6, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.02-4.54 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.49 (s, 4H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.94-2.70 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H)。實例70

cf之合成：化合物cf係一般性地按照實例1、2及5中所述之合成程序合成：LC-MS: m/z = +478 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz’ DMSO) 5 8.66 (d，J = 4.3, 2H)，8.57 (s，1H)，8.19 (s，2H)，7.48 (d, J = 8.5,

2H), 6.17 (s, 1H), 5.18-5.02 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.48 (s, 4H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H)。

142242-1 -187 201018681 eg之合成：化合物eg係一般性地按照實例1、2及5中所述之合成程序合成：LC-MS m/z = +491 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.51 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (m, 9H), 3.49 (s, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.1, 3H) ° 實例72

eh之合成：化合物Ch係一般性地按照實例1、2及5中所述之合成程序合成：LC-MS : m/z = 455 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.65-6.49 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.89-4.63 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (m, 5H), 3.48 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.70-2.59 φ (m, 1H)，1.26 (d，J = 6.5, 3H)，1.06 (t, J = 7.2, 3H)。實例73

ci之合成：化合物ci係一般性地按照實例1、2及5中所述 142242-1 -188- 201018681 之合成程序合成：LC-MS : m/z = 573 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz， DMSO) δ 8.67 (d, J = 12.3, 1H), 8.45 (d, J = 5.8, 1H), 8.22 (d, J = 8.7, 1H), 8.10 (d, J = 8.7, 1H), 7.50 (d, J = 8.7, 1H), 7.43 (d, J = 8.7, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.91-4.60 (m, 1H), 4.59-4.35 (m, 1H), 4.28-3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.47 (m, 8H), 3.15 (m, 2H), 2.91-2.57 (m, 2H), 2.38 (d, J = 9.5, 3H), 1.06 (q, J = 7.3, 3H)。

實例74

cj

cj之合成：化合物cj係一般性地按照實例1、2及5中所述之合成程序合成：LC-MS: m/z = +496 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.16 (t, J = 5.6, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.47 (s, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 3.11 (dd, J = 7.0, 12.9, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H)。實例75

ck cm 142242-1 -189· 201018681 cm之合成：將2·(對_胺基苯基）4嗎福啉_7 (2_嘧啶）_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶(ck) (〇.〇46〇克’ 〇118毫莫耳）、氰基碳亞胺酸二苯醋_91克，αΐ64毫莫耳）及異丙醇⑽毫升）口併在9〇 C下加熱，並攪拌5小時。添加異丙醇（〇 354毫升），且將混合物在90t下攪拌過夜。添加另外之氰基碳亞胺酸二苯醋（0.04M克，0.174毫莫耳），並將混合物在9〇t：下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，然後添加乙胺鹽酸鹽 (0.292克，3.58毫莫耳），接著為N，N_二異丙基乙胺（〇 823毫升，4.72宅莫耳）。將混合物在5〇°c下加熱，且授拌3天。蒸發揮發性物質’及使殘留物經過石夕膠層析（4克，〇_i〇% Me〇H 在二氣曱炫中），然後藉HPLC純化，提供所要之產物cm (0.0077 克 ’ 13%). LC-MS . m/z = +485 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.30 (d, J = 8.6, 2H), 7.35 (d, J = 8.6, 3H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (d, J = 4.5, 4H), 3.50 (d, J = 4.5, 4H), 3.28 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.12 (t, J = 7.1, 3H)。

cn之合成：化合物cn係按照實例75中所述之程序製成： 142242-1 •190- 201018681 LC-MS ： m/z = +471 (M+H)+ 〇實例77

co之合成：化合物co係按照實例1與2中所述之程序製 © 成：LC-MS : m/z = +468 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz, DMSO) 5 9.85 (s, 1Η), 8.53 (d, J = 4.8, 2H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.27 (d, J = 8.8, 2H), 7.89 (d, J = 8.8, 2H), 6.89 (t, J = 4.8, 1H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.99 (s，2H), 3.74 (s，4H), 3.49 (s，4H)，2.76 (s, 2H)。實例78

cp之合成：化合物cp係一般性地按照實例27步驟1與2中所述之程序製成：LC-MS: m/z = +390 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz， DMSO) δ 8.43 (d, J = 4.7, 2H), 8.05 (d, J = 8.6, 2H), 6.68 (t, J = 4.7, 1H), 6.60 (d, J =： 8.6, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.3, 2H), 3.81-3.66 (m, 4H), 3.43 (d，J = 4.4, 4H)，2.72 (s, 2H)。 142242-1 •191- 201018681 實例79

cq之合成：化合物cq係如下文所述合成：LC-MS: m/z = +402 (M+H)+ ； !h NMR (500 MHz, DMSO) (5 8.13 (d, J = 8.6, 2H), 7.37 (d, J =6.7, 2H), 7.31 (d, J = 7.0, 3H), 6.69 (d, J = 8.5, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.64 (s, 2ii)，3.73 (m, 10H)。步驟1 : 1-芊基-4,5-二酮基四氫吡咯-3-羧酸乙酯（cs)之合成

-

CS 將乙醇中之21%乙酵鈉（21:79，乙醇鈉：乙醇，56.0毫升）逐滴添加至片芊胺基丙酸乙酯（22.178克，〇_1〇7〇〇莫耳）與草酸一乙S曰（15.0毫升，〇 11〇莫耳）之混合物中。將反應混合物在室溫下㈣1小時。使反應混合物濃縮，然、後添加水（約毫升）。將混合物攪拌5分鐘，接著添加1Μ Ηα，直到阳 1▲為t將混合物真空過渡。收集固體，並在真空中乾燥過夜乂後自乙醇結晶，而得所要之產物⑼946克，75%)。步驟2 . 4-胺基小苄基_5_酮基_2 5二氫iH吡咯各羧酸乙酯 (ct)之合成 142242-1 201018681

將上述醋（2〇.94·6克，0.080169莫耳）、甲酸錢（10.192克， 0.16163莫耳）及乙醇（loo.o毫升）合併，然後在78°c下授拌3 天。使反應混合物蒸發，經過矽膠充填柱過濾，使用Et〇Ac ❹ 作為溶劑。蒸發濾液’並使所形成之固體自乙醇結晶成化合物 ct (15.975 克，76%)。步驟3 : 2-胺基-6-苄基-4-羥基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧咬-7(6H)-酮 (cu)之合成

將乙醇中之21%乙醇鈉（21:79 ’乙醇鈉：乙醇，13518毫升）添加至乙酵（306,75毫升，5.2536莫耳）中之胍鹽酸鹽（29492 克，0.30871莫耳）内，接著為胺ct。然後，將反應混合物在 78°C下授拌3天。冑反應混合物漠縮，接著添加水⑽毫升）。將混合物攪拌’直到全部物質已溶解為止。逐滴添加醋酸，直到PH5為止。然後，將混合物真空過遽，以熱爾研製滤液，接著冷卻至室溫，及真空過攄，物 cu (8.721 克，55%)。步驟4 : 6-字基*二羥基_5H•吡咯并[3,悄嘧啶_7_•酮㈣之合成 142242-1 -193- 201018681

將2胺基6-下基-4-經基-5H-哺洛并[3,4_d减咬_7_酮（8 721 克，0侧3莫耳）與水(道7毫升，咖莫耳）混合，並將混合物在赋下加熱。慢慢添加濃肥，直到試樣溶解為止。使混合物在9(TC下冷卻，然後，逐滴添加水(68 〇5毫升，3 j78 莫耳）中之亞硝酸納（7.044克，〇.贿莫耳）。將反應混合物在

90。。下攪拌1小時’接著真空熱過濾’以提供產物cv (3187 克，36%)。步驟5 . 6-下基-2,4-二氣-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（cw) 之合成

將6-卞基-2,4-二羥基_5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（cv) 0 (0.569克’ 0.00221莫耳）、氣化磷醯（8 5〇毫升，〇〇912莫耳）及 N，N-—乙基苯胺（0.530毫升，0.00333莫耳）合併，且將混合物在106 C下加熱’並授拌過夜。將反應混合物倒入冰中，以 CHzCl2萃取3次。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及濃縮。使所形成之殘留物經過矽膠層析（8〇克，〇_5〇% EtOAc在己烷中），獲得化合物cw (0.405克，62%)。步驟6 : 6-芊基-2-氣基斗嗎福啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-酮（cx)之合成 142242-1 -194- 201018681

-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（cw) (0.125 丙醇（2.90毫升）、Ν,Ν-二異丙基乙胺 ❺ (0.150毫升’ 0.861毫莫耳）及嗎福啉（〇〇556毫升，〇 638毫莫耳）混合，並將混合物攪拌3〇分鐘。使反應混合物濃縮。使所形成之殘留物經過矽膠層析（4〇克，〇 5% Me〇H在二氣甲烷中）’獲得化合物cx (0.126克，86%)。步驟7 : 6-节基-4-嗎福啉基_2_(4·硝基苯基）_5H-吡咯并[3,4-d]

將6-爷基-2,4-二氯_5jj 克，0.000425莫耳）、異嘧咬-7(6H)-酮（cy)之合成

CX 〇y 將4-硝基苯基二羥基硼烷品吶可酯（0.136克，0.546毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀⑼（0.046克，0.040毫莫耳）、碳酸鈉(0.0720 克，0.000679莫耳）及醋酸鉀（0.0660克，0.672毫莫耳）合併，經氮滌氣二次。添加無水乙腈（2.30毫升）中之化合物cx (0.153克，0.444毫莫耳），接著為脫氧水（1.20毫升）。將反應物使用Biotage微波反應器在300瓦特，120°C下微波15分鐘。以CH2 C1〗與H2 0稀釋反應混合物，以CH2 Cl2萃取三次。使合 142242-1 •195· 201018681 併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物經過矽膠層析（12克，0-5% MeOH在二氣甲烷中）。濃縮溶離份，並以熱EtOH研製，然後冷卻至室溫，過濾，及以二氣曱烷中之10% MeOH洗滌，獲得化合物cy (0.049 克，26%)。步驟8 : 6-苄基-4-嗎福啉基-2-(4-胺基苯基）-5H-吡咯并[3,4-d] 鳴咬-7(6H)-酮（cz)之合成

將6-苄基-4-嗎福啉基-2-(4-硝基苯基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-酮（cy) (0.112克，0.260毫莫耳）、氯化亞錫二水合物（0.310 克，1.36毫莫耳）及乙醇（2.00毫升）合併，且於80°C下攪拌1 小時。將混合物以H20與二氣甲烷中之10% MeOH稀釋，以二氣甲烷中之10% MeOH萃取3次。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得化合物cz (0.083克，80%): LC-MS ： m/z = +434 (M+H)+ ； lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.6, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.6, 2H), 4.64 (d, J = 27.1，4H)，3.80-3.60 (m, 11H)。實例80 142242-1 -196· 201018681

化合物da之合成：化合物da係使用實例5中戶斤述之一般程序，經由使2-(4-胺基苯基），6_爷基-4-嗎福啉基-5H-说咯并[3,4_d] 嘧啶-7(6H)-酮（cz)與氣化甲烷磺醯反應而合成：LC-MS: m/z = 480 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 8.8, 1H), 7.67-7.50 (m, 4H), 7.41-7.25 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.74 (d, J =10.1，4H), 3.06 (s, 2H)，2.56-2.45 (m, 7H)。

db之合成：化合物db係藉由實例27步驟3中所述之一般程序’經由使6-苄基-4-嗎福淋基-2-(4-胺基笨基）-5H-p比略并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（cz)與異氰酸乙酯反應而合成：Lc_Ms : m/z = +503 (M+H)+； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8 25 (d J = 8,8, 2H)，7.50 (d，J = 8.8, 2H)，7.25 (d，J = 8.6, 2H)，6.92 (d，J = 8 6 2H)，6.19 (s，1H)，4.68 (s，2H)，4.61 (s，2H)，3.73 (d，J = 5.6 UH) 3.19-3.05 (m，2H)，1.07 (t, J = 7.2, 3H)。 142242-1 •197_ 201018681 實例82

A dc之合成：化合物dc係使用實例5中所述之程序，經由使 6-爷基-4-嗎福啉基-2-(4-胺基笨基）-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶_7(6H)_ 酮（cz)與氣化乙醯反應而合成：LC-MS : m/ζ = +444 〇Μ+Ιί>+ ; 'H NMR (400 MHz, DMSO) (5 10.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.7, 2H), 7.70 (d, J = 8.7, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.3, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.74 (m, 8H), 2.07 (d, J = 2.9, 3H)。實例83

dd —Ο 步驟1 : 2-氣基傅甲氧基爷基）冰嗎福淋基_5h:峨 [3’4-d]鳴啶_7(6H)_酮之合成咯并 2-氯基-6-(4-甲氧基芊基）斗嗎福啉基_5h -7(6H>酮之合成係藉由按照如實例π步驟序合成，惟於步驟1中，使用1-(4-甲氧基^ 氫吡咯-3-羧酴7 u

-吡咯并[3,4-d]嘧啶照如實例79步驟1至6中所述之程使用1-(4-甲氧基芊基）_4,5·二酮基四 -4,5-二酮基四氫吡咯_3羧酸乙 142242-1 201018681 步驟2 : dd之合成：化合物dd係使用實例1步驟2中所述之知·程序’經由使2-乳基-6-(4-甲氧基卞基）-4-嗎福p林基-5H_ 叶匕略并[3,4-d]嘧啶-7(6H>酮與2-胺基嘧啶-5-基二羥基硼烷反應而合成。實例84 η

步驟1 :三丁基（3,6-二氫-2Η-旅喃-4-基）錫烷（dg)之合成 ^°Ν 1.)/7-Bu3SnH, LDA [I THF, -78°C 丫 2.) MsCI, NEt3 ° 0oC 至 r.t. 7-16%

df 在〇°c下’於圓底燒瓶中，將己烷中之25厘正_丁基鋰（677 © 毫升’ 17.〇毫莫耳）添加至N，N-二異丙基胺（2.39毫升，17.1毫莫耳）在四氫呋喃（80毫升）中之溶液内。將反應物攪拌1〇分鐘，並添加氫化三-正_丁基錫（4 18毫升，15 5毫莫耳）。將所形成之混合物在(TC下攪拌10分鐘。然後，使反應物冷卻至 -78°C，且添加四氫-4H-哌喃斗酮（1.4毫升，15.0毫莫耳）。將所形成之混合物攪拌15分鐘，並添加三乙胺（15 9毫升，114 毫莫耳）與氯化甲烷磺醯(4·77毫升，61.6毫莫耳）。將混合物攪拌，同時，使其溫熱至室溫，接著再攪拌3〇分鐘。然後，將混合物以300毫升己烷稀釋，且以3χι〇〇毫升乙腈洗滌。 142242-1 -199- 201018681 接著，使己烷相於矽膠上濃縮，及藉急驟式層析純化（100% 己烷至25% EtOAc/己烷，40克管柱），而得錫酸鹽dg，為無色油（955 毫克，17%) : iH NMR (500 MHz, CDC13) δ 5.95-5.65 (m， 1H), 4.26-4.07 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.3, 2H), 2.29 (dt, J = 2.6, 7.7, 2H), 1.55-1.44 (m，6H)，1.38-1.24 (m，8H)，0.98-0.83 (m，21H)。步驟2 : 2-氯基-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯（di)之合成

dg dh di 於微波燒瓶中，添加錫試劑dg (197毫克，0.53毫莫耳）、 2,4-二氣-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯（dh) (150毫克，0.52毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（60毫克，0.05毫莫耳）。將反應物在130°C下微波20分鐘。使反應混合物於矽膠上濃縮，並藉急驟式層析純化（100%己烷至80% EtOAc/己烷，12 克管柱），而得115毫克（66%)所要之產物（di)，為白色固體： 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.58 (d, J = 29.4, 1H), 4.80 (d, J = 26.6, 2H), 4.72-4.56 (m, 2H), 4.49-4.29 (m, 2H), 3.92 (dt, J = 5.3, 10.7, 2H), 2.66 (d, J = 1.6, 2H), 1.53 (d, J = 6.8, 9H); LC-MS: m/z = +340/338 (M+H)+。步驟3 : 2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-(3,4-二氫-2H-哌喃-4-基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯（de)之合成.化合物de 係根據實例1步驟2中所述之一般程序，經由使2-氣基-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三 142242-1 -200- 201018681 -丁酯與2-胺基嘧咬-5-基二羥基硼烧反應而合成。LC_MV 111/2 =397 (M+H)+。實例85

dj之合成：化合物dj係根據實例1步驟2中所述之一般程序，經由使2-氯基-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-5,6-二氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯與（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯反應而合成：1H NMR (500 MHz，DMSO) (5 8·70 (s， 1Η), 8.27 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.8, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.81-4.49 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.06-2.87 (m, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.08 (t, J = 7.2, 3H) ; LC-MS : m/z = +468 (M+H)+。

dk之合成：化合物dk係根據實例1步驟2之順序’經由使 2-氯基-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶 -7(8H)-羧酸第三-丁酯與（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯反應而合成：1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.80 (s，1H)，8.45 (d， 142242-1 •201 - 201018681 J = 4.7, 2H), 8.26 (d, J = 8.8, 2H), 7.53 (d, J = 8.8, 2H), 6.71 (t J = 47 1H), 6.28 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (t, J = 5.4 2H), 3.21-3.05 (m，3H)，2.96 (s，2H)，2.60 (s，2H), l.〇6 (t，j = 7 2, 3H); LC-MS : m/z = +458 (M+H)+ ° 實例87

dm之合成：使烯烴dk (65毫克，0.14毫莫耳）溶於乙醇（5 毫升，80毫莫耳）中。添加10%鈀/碳（15毫克），並將混合物於氫大氣下在室溫下攪拌過夜。添加另外之鈀/碳（915毫克）’使混合物再氫化過夜。將混合物過濾，且使濾液濃縮。使所形成之殘留物藉HPLC純化，而得所要之產物dm : ! η NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.72 (s, 1H), 8.44 (t, J = 4.5, 2H), 8.28 (d, J = 8.8’ 2H)，7.55 (t，J = 13.6, 3H), 6.70 (t，J = 4.7, 1H)，6.19 (t, J = 5.5, 1H),瘳 4.93 (d，J = 7.7, 2H)，4.11 (t，J = 5.7, 2H)，3.96 (s，2H)，3.49 (t，J = 11.1， 2H), 3.24-3.03 (m, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.94 (d, J = 8.7, 2H), 1.65 (d, J = 11.6, 2H)，1.07 (t，J = 7·2, 3H) ; LC/MS : m/z = +460 (M+H)+。實例88

142242-1 -202- 201018681 dn之口成·化合物dn係根據實例】中所述之程序，於步驟1中，利用7·爷基从二氯-5,6,7,8_四氫_并[3,4姻唆，且於步驟2中，利用咁晗>3 # ^ τ〜用比疋-3,基二經基垸合成：LCMS: _ =+465 (M+H)+ 〇實例89

do do之合成·化合物do係根據實例1中所述之程序，於實例1步驟1中’利用6-芊基_2,4_二氯_6,7_二氫-5H-吡咯并[3,4-d] 喷。定合成：LC-MS : m/z = +459 (M+H)+。

(SM-(4-(7-乙醯基_4-(3-曱基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4'd]嘴啶-2-基）苯基>3-乙脲(dp)之合成：化合物dp係根據實例5中所述之程序，經由使⑸小乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8~四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基)脉與氣化乙醯反而製成。LC-MS : m/z = +439 (M+H)+。實例91 142242-1 201018681 N %

(S) 1乙基3 (4-(4-(3-甲基嗎福淋基）冬（甲續醯基）_5,6,7,8,四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)脉(dq)之合成係根據實例5中所述之程序，經由使⑻+乙基_3_(4_(4 (3甲基嗎福啉

基）-5’6,7’8-四氫吡啶并[3,44]嘧啶-2-基）苯基）脉與氣化甲烷磺醯反應而製成。LC-MS : m/z = +475 Ol+ny。

(S)-l-(4-(7-乙醯基-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡咬并 « [3,4-d]痛咬基）苯基）-3-乙脲（dr)之合成：化合物dr係根據實例5中所述之程序’經由使⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福淋® 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）脲與氣化丙醯反應而製成 LC-MS ： m/z = +439 (M+H)+ 0 實例93

(ds) 142242-1 -204 201018681 (S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基)_5,6_二氫叶匕啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）-N，N-二甲基乙醯胺（ds)之合成：將 (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]喷啶-2-基）苯基观(0.086毫莫耳）、N，N-二異丙基乙基胺（〇·26毫莫耳）、碘化鉀(0.06毫莫耳）在DMF (0.4毫升）中混合，然後添加2-氣-Ν，Ν-二甲基乙醯胺。將混合物於室溫下授拌〜3小時’並使產物藉逆相HPLC純化，而得所要之產物。LC-MS * m/z = +482 (Μ+Η). 〇 ❹

實例94 η

⑸-1-乙基-3-(4-(7-(2-曱氧基乙醯基甲基嗎福啉基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(dt)之合成：化合物 dt係根據實例5中所述之程序，經由使⑶小乙基_3_(4_(4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）脲與2_ 曱氧基氯化乙醯反應而製成。LC-MS : m/z = +469 (M+H)+。實例95

⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(6-甲基嘧啶-4-基）_ 142242-1 -205- 201018681 物d’二❸比咬并[3’4_触咬越）苯基)脲_之合成：化合甲I:、!據實例2中所述之程序，經由使⑸小乙基-3-(4-(4-(3-土^知啦基)_5,6,7,8_四氫峨咬并糾㈣咬·2·基）苯基)脉與氣基嘧啶反應而製成。LC-MS : m/z = +489 (M+H)+。實例96

-基3 (4 (4-(3-曱基嗎福淋基）_7_(2曱基〇密咬冬基）_ 5,6,7,8-四H定并[3,4_d]哺咳_2_基）苯基)脉_之合成：化合物（v)係根據實例2中所述之程序，經由使⑶小乙基各㈣心 (甲基馬福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3，冬⑴嘧啶_2基）苯基）脲與2_曱基-4-氣基嘧啶反應而製成。LCMS : — = +489 _H)+。

H H (dw) 實例97 (s)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_㈣啶冰基）_5,6,7,8_四氣吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(dw)之合成：化合物（dw)係根據實例2中所述之程序，經由使⑶_μ乙基_3 (4_(4 (3甲基嗎福琳基）-5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）脲與4-氣基鳴 °定反應而製成。LC-MS : m/z = +475 (Μ+Η)+。 142242-1 •206- 201018681 實例98

⑸-1-乙基-3-(4-(7-曱醯基_4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫毗啶并[3’4-d]嘧啶_2_基）笨基)服(dx)之合成：化合物肽係根據實例213中所述之程序’經由使⑶小乙基_3_(4_(4_(3甲基嗎福啉 © 基）_5’6,7,8-四氫吡啶并C3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲與甲酸反應而製成。LC-MS : m/z = +425 (M+H)+。

(S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(3-曱基嗎福淋基）_5,6_二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸乙酯（dy)之合成：化合物dy係根據實例5中所述之程序’經由使⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并P，4-d]嘧啶-2-基）苯基）腺與氣曱酸乙酯反應而製成。LC_MS : 111/2 = +469 (M+H)+。實例100 142242-1 -207- 201018681

K Η (dz) (S)-l-乙基-3-(4-(7-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯基）_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）脲（必）之合成：化合物dz係根據實例5中所述之程序，經由使⑸小乙基 -3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲與2-(2-甲氧基乙氧基）氯化乙醯反應而製成。LC_MS : ® m/z = +513 (M+H)+ 〇實例101

5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）_3_乙脲（ea)之合成：化合物ea係根據實例2中所述之程序，經由使（s)-l-乙基 -3_(4_(4-(3-甲基嗎福啦基）_5,6,7,8-四氫'1比°定并[3,4-(1]°密11定-2-基）苯基)服與2,6-二甲氧基斗氣基嘧啶反應而製成。LC-MS : m/z =+535 (M+H)+ ° 實例102 142242-1 -208- 201018681

(S)-l-(4-(7-(環丙基曱基M-(3-曱基嗎福啉基>5,6,7,8-四氫吨啶并[3,4〇嘧啶_2_基）苯基>3-乙脉(eb)之合成：化合物eb係根據實例8中所述之程序’使(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福琳基）-5,6,7,8-四氫毗啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉與環丙基醛反應而合成。LC-MS : m/z = +451 (M+H)+。實例103 ：x

⑸_1_(4·(7-(環丙基磺醯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫 ⑩比咬并[3’4_d]’咬-2-基）苯基）-3-乙脲（ec)之合成：化合物ec係根據實例5中所述之程序，經由使（S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎細啉基）-5’6,7’8-四氫吡啶并[3,4(1]嘧啶_2_基）苯基）脲與氣化環丙基碩醯反應而製成。LC-MS : m/z = +501 (M+H)+。實例104

142242-1 201018681 1-(4-(6-笨甲酿基-4-嗎福〃林基-6,7-二氫-5H-p比嘻并[3,4_d]續。定 -2-基）苯基)-3-乙脲(ed)之合成：化合物ed係根據實例5中所述之程序’經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-6,7-二氫、51^比哈并 P，4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲與氯化苯曱醯反應而製成。LC_MS : m/z = +501 (M+H)+。實例105

2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-嗎福啉基_511_吡咯并[3,4 d]嘴啶 -6(7H)-羧酸曱酯（ee)之合成：化合物ee係根據實例5中所述之程序’經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_6,7-二氫-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉與氣曱酸甲酯反應而製成。LCMS : m/z = +427 (M+H). 〇實例106

⑸小(4-(7-(1-乙醯基六氫吡啶斗基）斗(3曱基嗎福啉基> 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）_3•乙脲（ef)之合成：化合物ef係根據實例8中所述之程序，使⑸小乙基_3 (4_(4 (3甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫峨啶并[3 4 d]嘧啶_2_基）苯基）脲與乙醯基六氫吡<-4-酮反應而合成。lc_ms:心=+522 (M+H)+。 142242-1 -210. 201018681 實例107

Η H (eg) (S) 1乙基·3_(φ(4_(3_甲基嗎福啉基f基六氫吡啶斗

基>5,6,7,8-四氫P比咬并咬蝴笨基爾㈣之合成：化口物eg係根據實例8巾所述之程序，使⑸+乙基卻仰-甲基嗎細淋基）-5,6,7,8_四氫咐咬并[3,4__咬1基）苯基瓣與^ 甲基六氫⑽-4,反應而合成eLC_Ms:-:顺⑽卿。實例108

⑸小(4_(7_(3_氰基吡啶_2基）4 (3曱基嗎福啉基）5,6 7 8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2_基）苯基）_3_乙脲(eh)之合成：化合物吮係根據實例2中所述之程序，經由使⑶小乙基_3_(4_(4_(3_甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吨啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基）脲與3氰基 -2-氣 1»比唆反應而製成。LC-MS : m/z = +499 (M+H)+。實例109 142242-2 201018681

⑸_1_(4_(7-(4_氰基p比咬-2-基M-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2_基）苯基）_3_乙脲（ei)之合成：化合物以係根據實例2中所述之程序，經由使⑶小乙基_3 (4_(4 (3甲基嗎福啉基）-5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）脲與4氰基 -2-氯基吡啶反應而製成。LC_MS :疏=+499 (M+H)+。

實例110

(ej) (S)-l-(4-(7-(5-氛基p比啶_2_基）4 (3甲基嗎福啉基）5,67,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶丨基）苯基)_3_乙脲（ej)之合成：化合物句係❹ 根據實例2中所述之程序，經由使（s)小乙基_3 (4 (4 (3曱基嗎祸淋基）-5,6,7,8-四氫，比啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）脲與5氰基氯峨咬反應而製成。LC-MS : m/z = +499 (M+H)+。實例111 142242·2 •212- 201018681 .〇 Ν '

π (ek)

⑸小(4_(7_(4,6_二曱基鳴啶絲）邻甲基嗎福啉基你Μ— 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基>3_乙脲（ek)之合成：化合物 ek係根據實例2中所述之程序，經由使⑶小乙基_3_(4 (4 (3•甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)腺與4,6_ 一曱基-2-氯ρ比咬反應而製成。LC-MS : m/z = +503 (M+H)+。實例112

⑸-1-乙基-3-(4-(7-(5-乙基嘧啶-2-基）-4-(3-甲基嗎福啉基）一 5,6,7,8-四氩峨唆并[3,4-d]嘴咬-2-基）笨基)脲(el)之合成：化合物 el係根據實例2中所述之程序，經由使⑸小乙基-3-(4_(4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲與4-乙基-2-氯吡啶反應而製成。LC-MS : m/z = +499 (M+H)+。實例113 142242-2 •213- 201018681

(S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8Η)-羧酸甲酯（em)之合成：化合物em係根據實例5中所述之程序’經由使（S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）脲與氣甲酸甲酯反應而製成。LC-MS : m/z = +455 (M+H)+。 Η (em) 實例114

Η H (en) (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(2_嗎福啉基-2-酮基乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（en)之合成：化合物en係根據實例93中所述之程序，經由使⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡咬并p，4-d]嘧啶-2-基）笨基）月尿與嗎福淋-4-氣化碳醯反應而製成。LC_MS : m/z = +482 (M+H)+ 0 實例115 142242-2 214- 201018681

⑸-1-乙基-3-(4-(7-(5-氟基嘧啶-4-基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_ 5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（eo)之合成：化合物eo係根據實例2中所述之程序，經由使⑸小乙基_3_(4_(4_(3_ 甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉與

Η H (ep) 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（ep)之合成：化合物ep係根據實例2 中所述之程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘯啶-2-基）苯基）脉與4-氣吡啶反應而製成。 LC-MS : m/z = +461 (M+H)+ ° 實例117

Η Η (eq) 142242-2 -215 201018681 (S)-2-(4-(3-乙基脉基）苯基)姆甲I嗎福淋基)·5,6二氮咐唆并Ρ，4懒咬-7(8職❹丙酯㈣之合成：化合物叫係根據實例5中所狀程序，經由使⑶小乙基邱㈣甲基嗎福琳基)-5,6,7,8-四氫,比咬并[3,4·_咬_2_基）苯基)脉與氣甲酸異丙醋反應而製成 ^ LC-MS : m/z = +483 (μ+η)+。實例118

⑸-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）冰(3_甲基嗎福啉基）5,6二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸異丁酯（er)之合成：化合物 er係根據實例5中所述之程序，經由使⑸4乙基_3 (4_(4 (3甲基嗎福啉基）-5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脲與氣甲酸異丁 0曰反應而製成。LC-MS : m/z = +497 〇i+H；)+。實例119

(s)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6普曱基嘧啶斗基）_ 5’6’7’8-四氫峨咬并[4,3-cl]嘧啶-2-基）苯基)脲㈣之合成：化合物 es係根據實例2中所述之程序，經由使⑸小乙基_3_(4_(4 (3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-(1]嘧啶-2-基）苯基）脲與6_ 142242-2 -216- 201018681 曱基_4_氯吡啶反應而製成。LC-MS : m/z = +489 (M+H)+。實例120

⑶-2-(4-(3-乙基脲基）苯基)-4-(3-甲基嗎福啉基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸異丙酯㈣之合成：化合物et係根據 ® 實例5中所述之程序，經由使（S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）脲與氣甲酸異丙酉旨反應而製成。LC-MS : m/z = +483 (M+H)+。實例121

(S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基)_4_(3_甲基嗎福啉基)7,8二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸異丁酯（eu)之合成：化合物邱係根據實例5中所述之程序，經由使⑸小乙基各(4_(4_(3_甲基嗎福啉基）-5’6,7’8-四氫吡啶并[4,3_d]嘧啶_2基）苯基）脲與氣曱酸異丁 S旨反應而製成。LC-MS : m/z = +497 。實例122 142242-2 •217· 201018681

(S) 1-乙基·3·(4·(7·(2·甲氧基喷咬_4基）_4_(3甲基嗎福琳基）_ 5’6,7,8-四氫峨咬并[3,4柳咬_2基）苯基)脉㈣之合成··化合物ev係根據實例2中所述之程序，經由使⑻小乙基各(4_(4_(3_ 甲基嗎祸啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4 d]嘧啶_2基）苯基）脲與

2-甲氧基~4_氣峨咬反應而製成。lc_ms :疏=+5〇5 實例123

⑶-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(2_(三氟曱基）嘧啶_4_ 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脲（ew)之合成：化合物ew係根據實例2中所述之程序，經由使⑸小乙基_3 (4 (4參 (3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4_如嘧啶_2_基）苯基）脉與2_三氟曱基斗氯吡啶反應而製成。LC-MS: in/z = +543 (M+H)+。 142242*2 實例124

0 (ex) -218· 201018681 ⑸-1-(4-(7-(2-氰基乙醯基）_4_(3_甲基嗎福啉基）_5 6,7,8_四氫吡 °定并[3’4-d]嘯咬_2·基）苯基）各乙脲㈣之合成：化合物级係根據實例5中所述之程序，經由使⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福林基）-5’6’7’8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）脒與氣化2氰基乙酿反應而製成。LC-MS : m/z = +464 (M+H)+。實例125

()1 (4 (6乙醯基冰(3_曱基嗎福琳基）_5,6，入8_四氫峨咬并 [4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲(ey)之合成：化合物巧係根據實例5中所述之程序，經由使（S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-5’6,7’8-四氫吡啶并[4,3_d]嘧啶_2基）苯基）脉與氯化乙醯反應而製成。LC-MS : m/z = +439 (M+H)+。

(S) 1乙基3-(4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯基）_4(3_甲基嗎福林基）5,6,7’8四氫吡啶并[4,3_如嘧啶·2_基）苯基）脲（沒）之合成化σ物ez係根據實例5中所述之程序，經由使⑸-1-乙基 3 (4 (4 (3 曱基嗎福♦基)·5,6,7,8_®ί^»^[4,3·<1]Κ24) _ 實例126 142242-2 -219- 201018681 苯基）脲與2-(2-曱氧基乙氧基）氣化乙醯反應而製成。！^-^^: m/z = +513 (M+H)+。

(S)-l-乙基-3-(4-(7-(5-甲基-1，3,4-哼二唑-2-羰基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（fa)之合成：化合物fa係根據實例213中所述之程序，經由使⑸-1-乙基 -3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲與5-甲基-1,3,4-崎二唑-2-羧酸反應而製成。LC-MS: m/z =+507 (M+H)+。

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福p林基）-6-(2-甲基嘴咬-4-基）-5,6,7,8-四氫峨唆并[4,3-d]嘴咬-2-基）苯基）月尿（fb)之合成：化合物 fb係根據實例2中所述之程序，經由使⑸_ι_乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）朋I與2-曱基4-氯ρ比咬反應而製成。LC-MS : m/z = +489 (M+H)+。實例129 142242-2 -220· 201018681

(S)-8-烯丙基-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（fci);與 (R)-8-浠丙基-2-(4-(3-乙基脉基）苯基）-4-((S)-3-曱基嗎福p林

基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（fc2)之合成：化合物fc1與fc2係根據實例2步驟2中所述之程序，經由使8-稀丙基-2-氯基-4-((S)-3-曱基嗎福淋基）-5,6-二氫p比咬并 [3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯與（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯反應而製成。將非對映異構物藉對掌性管柱層析分離。LC-MS : m/z = +537 (M+H)+。實例130

1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基環丙烷羰基）_4_嗎福啉基_5 6 7,8_四氫峨°定并[Wd]1变啶—2-基）苯基)脲⑽之合成：化合物fd係根據實例213中所述之程序，經由使μ乙基_3_(4_(4_嗎福p林基_5 6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4〇嘧啶-2-基）苯基）脲與丨·甲基環丙烷羧酸反應而製成。LC-MS : m/z = +465 (M+H)+。實例131 142242-2 -221 - 201018681

1-(4-(7-(1-氰基環丙烷羰基）_4_嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）笨基）_3_乙脉(fe)之合成：化合物fe係根據實例213中所述之程序，經由使μ乙基各(4_(4_嗎福啉基_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲與1-氰基環丙烷羧酸反應而製成。LC-MS : m/z = +476 (M+H)+。鲁實例132

Η H (ff) 1-乙基-3-(4-(7-(2-甲基嘧啶-4-基）-4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫毗疋并[3’4-d]嘴咬_2_基）苯基）脲⑼之合成：化合物係根據實例2中所述之程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲與2-甲基斗氣吡啶反應而製成。LC-MS : m/z = +475 CM+H)+。

(fg) 142242-2 222· 201018681 (SH-乙基-3-(4-(4-(3- f基嗎福啉基>7_(5甲基嘧啶_2基）_ 5,6,7’8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶丨基）苯基)脉(您之合成··化合物 fg係根據實例2 t所述之程序，經由使⑸]乙基_3_(4_叫3甲基馬細啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4 d]嘧啶_2_基）苯基）脲與5_ 甲基2氣叶b11定反應而製成。LC_MS :响：+489 (M+H)+。

(S)-2-(2-胺基嘧啶_5_基）斗(3_曱基嗎福啉基）_5,6二氫吡啶并 [3’4-_咬-7_身酸第三_丁西旨㈣之合成：化合物&係根據實例2步驟2中所述之程序，經由使8_稀丙基_2·氯基_4·(⑶ 甲基嗎福啉基）·5,6-二氫吡啶并P，4-d]嘧啶_7(8H)_羧酸第三_丁醋與5_(4’4,5,5·四甲基-1，3,2.二氧删伍圜-2-基）t定·2-胺反應而

製成。LC-MS : m/z = +428 (M+H)+ 〇實例135

(S) 5-(4-(3-曱基嗎福啉基）·7_(2_甲基嘧啶·4基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3’4-d]嘧啶么基）嘧啶_2_胺⑼之合成：化合物£1係根據實例2中所述之程序，經由使⑸-5-(4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6 7,8_ 142242*2 -223- 201018681 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺與2-甲基-4-氣基峨咬反應而製成。LC-MS : m/z = +420 (M+H)+。

(S)-5-(7-(5-l 基，咬-2-基）-4-(3-曱基嗎福 p林基啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）癌啶-2-胺（fj)之合成：化合物fj係根據實例2中所述之程序，經由使⑸-5-(4-(3-曱基嗎福啉基）·5 6 7,8 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）鳴啶-2-胺與2-甲基-4-氣吡唆反應而製成。LC-MS : m/z = +424 (M+H)+。

實例137

(S)-5-(7-異丙基-4-(3-甲基嗎福琳基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-(1] 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺（fk)之合成：化合物fk係根據實例2中所述之程序，經由使⑸-5-(4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）癌啶-2-胺與2-溴丙烷反應而製成。LC-MS : m/z = +370 (M+H)+ 〇實例138 142242-2 •224- 201018681

(S)-4-(3-甲基嗎福ρ林基）_2_(4_(3-環氧丙炫-3-基脉基）苯基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（fl)之合成：化合物fl係根據實例30中所述之程序，經由使（S)-2-(4-胺基苯基)-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6_二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8H)_羧酸第三 -丁酯與環氧丙烷-3-胺反應而製成。LC-MS: m/z = +525 (M+H)+。實例139 η

(S)-2-(lH-峭哚-5-基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并 I；3,4-d]嘧啶-7(8Η)-羧酸第三-丁酯（fm)之合成：化合物fm係根

Q 據實例2步驟2中所述之程序，經由使8_烯丙基_2_氣基 -4-((S)-3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]哺啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯與1H-4嗓-5-基二羥基硼烷反應而製成。LC_MS : m/z = +450 (M+H)+ ° 實例140 142242*2 -225- 201018681 ,0

Ο 人 (fn) 1-乙基-3-(4-(7-(2-曱氧基嘧啶-4-基）-4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基）脲（fn)之合成：化合物fn係根據實例2中所述之程序，經由使^乙基各(4 (4_嗎福啉基_5,6,7,8_

四氫吡啶并,[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲與2-曱氧基_4_氣吡啶反應而製成。LC-MS : m/z = +491 (M+H)+。

1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基·7_(環氧丙烷-3-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基)脲(f〇)之合成：化合物f0係根據實例8 中所述之程序，經由使1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡® 咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲與環氧丙炕-3·酮反應而製成。 LC-MS : m/z = +439 (M+H)+。實例142

H H (fp) 142242-2 -226- 201018681 1-環戊基-3-(4-(4-嗎福淋基-7-(嘧啶_2-基）_5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）脉(fp)之合成：化合物fp係一般性地按照實例1與2中所述之程序製成，惟於實例i步驟j中，使用 2’4-一氯-5,6-一虱p比咬并[3,4-d]嘲咬-7(8H)-缓酸第三-丁酯代替 2’4-二氯-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯，且於步驟2中’使用1-環戊基_3-(4-(4,4,5,5-四甲基H2-二氧硼伍圜_2· 基）苯基尿代替（4-乙基脲基）苯基二羥基棚烷品吶可酯： LC/MS-m/z +501.3 (M+H)+。

fs

勾 fr 化合物fs之合成：步驟1 - fr之合成：使化合物fq (參閱實例145) (18〇毫克，〇 0.44毫莫耳）溶於四氫呋喃（3.00毫升，37.0毫莫耳）中。以一份添加N，N-二異丙基乙胺（2.00E2微升，U5毫莫耳），接著為氣甲酸乙酯（85微升’ 0.89毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌 1小時’然後’將其在室溫下搜拌過夜。使粗製物質於碎膠上旋轉蒸發’接著’使其接受管柱層析，使用具有〇%至5〇% 醋酸乙酯在己烷中之梯度液之4克管柱。合併含有產物之溶離份’及在減壓下蒸發，而得所要之物質（fr) : 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 833 (d, J = 8.7, 2H), 7.46 (d, J = 8.6, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.61 (t, J = 5.2, 2H), 142242-2 -227- 201018681 3.55-3.46 (m, 4H), 2.73-2.63 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.1, 3H) 〇步驟2-化合物fs之合成：使化合物fr(149毫克，〇3〇8毫莫耳）溶於二氣曱烷（2.0毫升，31毫莫耳）中，並以一份添加三氟醋酸(0.50毫升，6.5毫莫耳）。藉由迴轉式蒸發移除揮發性物質，且將所形成之殘留物（油狀物）以Et2〇洗滌，其產生白色固體沉殿物。濾出沉澱物，接著溶於(^2(：12與]^(^中，及在至溫下’與0.16克PS-碳酸g旨樹脂（2.5-3.6毫莫耳N/克）一起攪拌1小時。濾出樹脂’並以CI^Cl2洗滌。然後，使濾液濃縮成白色固體’使用之而無需進一步純化。將粗製物質置於反應小玻瓶中，並添加二氯甲烧（1.5毫升，23毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（160微升，0.92毫莫耳），接著為氣化苯甲醢（50.0微升，0.431毫莫耳）。將反應物在室溫下授拌j 5 小時。以5毫升水使反應淬滅，且分離液層。以另外之ch2 Cl2 (3x5毫升）萃取水相，合併有機物質，及在減壓下移除揮發性物質，獲得黃褐色固體。將此固體以0.5毫升DMF研製，過濾，並以少量水洗滌。這獲得純白色粉末產物fs : 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (s, 1Η), 8.34-8.08 (m, J = 32.8 Hz, 2H), 7.62-7.44 (m, 7H), 4.79-4.44 (m, J = 74.2 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.57-3.43 (m, 5H), 2.81-2.73 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz，3H). LC-MS : m/z = +488.3 (M+H)+。實例144 142242-2 -228* 201018681

1-(4-(7-爷基-4-嗎福啦基-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d]喷η定_2_基）苯基）-3-乙脉(ft)之合成：化合物ft係一般性地按照實例35中所述之程序製成，惟於實例35步驟1中，使用1-苄基冰鲷基六氫p比0定-4-叛酸甲醋代替1-爷基-4-酮基-3-六氫p比咬緩酸甲酯’並省略步驟3 (以致使N-苄基並未被交換成N_B⑽： LC/MS-m/z +473.3 (M+H)+ ° 實例145

2-(4-胺基苯基)-4-嗎福淋基-5,6-二氫p比咬并[3,4-d]喊咬-7(8H)-羧酸第三-丁酯（fq)之合成：化合物fq係一般性地按照實例i * 與2中所述之程序製成，惟於步驟1中，使用2,4-二氯-5,6-二氫π比啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯代替2,4-二氣-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯，且於步糠2中，使用 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺代替（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯。LC/MS-m/z +412.3 (M+H)+。實例146 142242-2 -229- 201018681

2-(4-(3-(3-氣苯基）脲基）苯基）·4-嗎福啉基·5,6-二氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-7(8Η)-羧酸第三-丁酯⑽之合成：化合物係一般性地按照實例143中所述之程序製成，惟於步驟1中，使用 1-氣基-3-異氰酸基苯代替氯甲酸乙醋。LC/MS-m/z +565.3 (M+H>+。

實例147

0 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(吟唑-5-羰基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d],啶-2-基）苯基）脲（fv)之合成：使⑸小乙基_3 (4_(4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（71毫® 克，0.18毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（6 〇E1微升，〇 34毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醢胺（1.〇毫升，13毫莫耳）中。將呤唑 -5-叛酸（30.0毫克，0.265毫莫耳）、丨_經基苯并三唾（27 8毫克， Λ Η

0.206毫莫耳）及N-(3-二甲胺基丙基）_NL乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（49.9毫克’ 0.260毫莫耳）稱出置於小玻瓶中，並添加胺類溶液’接著’將反應物挽拌過夜。藉過濾移除所形成之沉澱物’且以H20洗滌。使所形成之固體藉逆相册⑴純化： 142242-2 •230- 201018681 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.98-4.54 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 1H), 4.00-3.54 (m, 7H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.92-2.65 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) LC-MS : m/z = +492.2 (M+H)+ 0

實例148

(S)-l-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氯ι»比唆并[3,4-(1]喷°定-2-基）苯基)|尿(fw)之合成：化合物fw係一般性地按照實例147中所述之程序製成，惟使用 1-甲基-lH-p比唾-5-缓酸代替17号嗤-5-缓酸。LC/MS-m/z +505.3 (M+H)+ 〇

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福"林基）-7-菸鹼醯基_5，6,7,8四氮吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲㈣之合成：化合物fx係一般性地按照實例147中所述之程序製成，惟使用氣化菸鹼鹽酸鹽代替嘮唑_5_羧酸、1-羥基笨并三唑及N_(3二甲胺基丙 142242-2 • 231 - 201018681 基）-Ν^乙基碳化二亞胺鹽酸鹽e +5〇23 (M+H)+。實例150 0

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7十塞唑_2_羰基）5,6,78_四氳吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(fy)之合成：化合物fy係一般性地按照實例147中所述之程序製成，惟使用u違哇冬❿ 氯化碳酿㈣W _5·賴、丨·㈣料三錢恥_二甲胺基丙基）-N’·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。LC/MS m/z樣3 (祕)+。實例151

(fz)

()2 (4 (3乙基腿基）笨基)_4_(3_甲基嗎福琳基)·5 6_二氮峨咬并陶錢擊)遍酸第三叮醋㈣之合成：化合物色係一般性地按照實例1中所述之程序製成，惟於實m步驟i中，使用2’4 一氯-5,6-一氫吨嘴并[3,4__唆·7畔缓酸第三·丁醋代替2,4-二氣抓比略并[3,4 d]㈣侧邊酸第三·丁酯，且使用3Rj甲基嗎料㈣嗎料：應魏3 (腿)+。實例152 142242-2 -232- 201018681

(R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4 d] 嘧啶-2-基）苯基）脉(ga)之合成：化合物ga係一般性地按照實例1中所述之程序製成，惟於實例i步驟i中，使用2,4_二氣 _5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯代替2,4-二氣 -5H-峨咯并[3,4-d]嘧咬-6(7H)-緩酸第三_丁酯，且使用3尺_3_曱基嗎福琳代替嗎福琳：LC/MS-m/z； +397 J 。實例153

CX

(R)-l-乙基-3-(4-(7-(2-羥基-2-曱基丙醯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫咐啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基观㈣之合成：化合物gb係一般性地按照實例丨與丨耵中所述之程序製成，惟於實例1步驟1中，使用2,4-二氣-5,6-二氫吡啶并p，4_d]嘧啶 -7(8H)-羧酸第二-丁酯代替2,4-二氯-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶羧酸第三-丁酯’且使用3R_3_曱基嗎福啉代替嗎福啉。此外，於實例147中，使用2-羥基異丁酸代替哼唑_5_羧酸： LC/MS-m/z +483·3 (M+H)+。實例154 142242-2 .233· 201018681

參 (RH-乙基·3·(4·(4·(3_Ψ基嗎福灿叫㈣基_5,咖四氮被咬娜基）苯㈣㈣合成：化合物___般性地按照實例1與147中所述之程序製成，惟於實例i步驟丄中，使用2,4-m㈣并[认d]m(8職酸第三_ 丁醋代替2，m比洛并[3,4啦以叫缓酸第三丁醋，且使用3R-3-甲基嗎福琳代替嗎福琳。此外，於實例159 中，使用氣化於驗鹽酸鹽代㈣唾錢酸q經基苯并三唑及叫二甲胺基丙基）-N，_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽：謂^ +502.3 (Μ+ίί)+。

齡乙基邻_(4·(3-甲基嗎福琳基）_7侦唾_2省基）5,6,7, 四氫峨咬并[3,4-d]㈣_2_基）苯基观㈣之合成：化合物^ 一般性地按照實例1與147中所述之程序製成，惟於實例步驟1中’使2,4-二氯-5,6-二氫吨咬并[3,4__咬_7__羧g 第匕丁西曰代替2,4-一氣-5H-峨略并[3,4_啦咬_6(7H)竣酸第三丁 S曰且使用3R-3-甲基嗎福啉代替嗎福啉❶此外，於實办

實例155 α h ^(gd) 142242-2 -234- 201018681 ⑼中，使用坐-2-氣化碳酿代替吟唆讀酸、丄經基苯并三嗅及N-(3-二曱胺基丙基）_N,_乙基破化^亞胺鹽酸鹽： LC/MS-m/z +508.3 (M+H)+ 〇實例156

Λ "H (ge) 攀（RH-乙基邱仰-甲基嗎福啉基）_7侦咬冬基）_5 6 7 8四氫吨咬并[3,4卿咬-2-基）笨基)腺㈣之合成：化合物ge係一般性地按照實例1與2中所述之程序製成，惟於實例1步驟丄中，使用2,4二氣-5,6-二氫峨咬并[Μ铺淀_7(册)缓酸第三_ 丁 Sa代替2’4-一氣-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶_6(7H)_羧酸第三丁酯，且使用3R-3-甲基嗎福啉代替嗎福啉：+475.3 (M+H)+ 〇

(R)-l-乙基-3-(4-(6-(2-羥基·2-曱基丙醯基）斗(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3_d]嘧啶_2基）苯基姆（gf)之合成^匕合物gf係一般性地按照實例35與147中所述之程序製成，惟於實例35步驟4中，使用3R_3_甲基嗎福啉代替嗎福啉。於實 142242-2 -235· 201018681 例147中，此外’使用2-羥基異丁酸代替嘮唑冰竣酸：lc m/z +483.3 (M+H)+。實例158

(R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-6-菸鹼醯基_5678四& 峨啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）笨基）朋I之合成：化合物辟係—般= 地按照實例35與147中所述之程序製成，惟於實例％步驟4 中’使用3R-3-甲基嗎福1*林代替嗎福淋。此外，於實例⑷中使用2-羥基異丁酸代替氯化菸鹼，使用鹽酸鹽代替号唾$ 叛酸' 1-羥基苯并三唑及N-(3-二甲胺基丙基）_N,_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽：LC/MS-m/z +502.3 (M+H)+。

(R)-2-(4-(3-乙基脉基）苯基）-4-(3-甲基嗎福淋基）_7,8-二氫p比唆并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-叛酸第三-丁酯（gh)之合成：化合物gh係一般性地按照實例35中所述之程序製成，惟於步驟4中，使用 3R-3-甲基嗎福淋代替嗎福α林·· LC/MS-m/z +497.3 (Μ+Η>+。實例160 142242-2 •236- 201018681 (gi) (R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[4,3⑴ 嘧啶-2-基）苯基）脲(gi)之合成：化合物gi係一般性地按照實例35中所述之程序製成，惟於步驟4中，使用3R_3甲基嗎福淋代替嗎福 p林：LC/MS-m/z +397.2 (；M+H)+。

實例161

CX

❹

(R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）·6·(1Ι塞唑 _2_羰基）_5 6,7,8_ 四氫峨咬并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（gj)之合成：化合物u係一般性地按照實例35與147中所述之程序製成，惟於實例35 步驟4中’使用3R-3-甲基嗎福啉代替嗎福啉。此外，於實例 147中，使用l，3-p塞唑-2-氯化碳醯代替噚唑_5_羧酸、^經基苯并二唾及N-(3-一甲胺基丙基）-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽： LC/MS-m/z +508.2 (M+H)+ 〇實例162 142242-2 •237- 201018681

(R)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6七密啶_2_基）5,6,78_四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基;)脉之合成：化合物妇係一般性地按照實例35與2中所述之程序製成，惟於實例35步驟 4中，使用3R-3-曱基嗎福啉代替嗎福啉：LC/MS m/z +475 2 (M+H)+ 〇

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7-㈣畊-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脈妙)之合成：化合物玫係—般性地按照實例65與66中所述之程序製成’惟於實例66中，_ 使用2-氣基吡畊代替2-氣基嘧啶，且反應係在130。(：下進行2 小時：LC/MS-m/z +475.2 (M+H)+。

142242-2 -238 - 201018681 ⑶-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6_(3_甲基環氧丙烷_3_幾基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3_d]嘧啶_2基）苯基)膽㈤）之合成：化合物gi係一般性地按照實例35與147中所述之程序製成，惟使用3甲基環氧丙烧_3_幾酸代替号峻缓酸，且於實例Μ? 中，使m魏〇_(7_氮苯并三m)_N，N，N,，N，•四甲基錄代替1-經基苯并三唾與队(3_二甲胺基丙基）N，_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽.LC/MS-m/z +49i；3 (M+H)+ 〇實例165

π (gm) ⑸1乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）_6•(環氧丙院_3•基)_5 6 π 四氫峨咬并[例錢-⑷苯基叫㈣之合成：化合物牌係一般性地按照實例35與8中所述之程序製成，惟於實例8

G 中，使用環氧丙燒抑代替4雀基笨甲酸·· lc/ms她 (M+H)+ 〇實例166 142242-2 201018681

⑸-3-乙基嗎福啉氫溴酸鹽（gp)之合成：步驟1 - (S)-N-(l-羥基丁 _2_基）-4-甲苯磺醯胺（gn):使（2S)-2-胺@ 基丁 -1-醇（2.1毫升’22毫莫耳）與三乙胺（3.8毫升，27毫莫耳）溶於二氣甲烷（30毫升，500毫莫耳）中，並將溶液在0。(：下攪拌5分鐘。然後’添加氣化對-甲苯磺醯(4.3克，22毫莫耳），且將反應混合物攪拌，及允許溫熱至室溫。以水使反應淬滅，並分離液相。以1X50毫升DCM萃取水相。將合併之有機相以IN HC1 (50毫升）、飽和NaHC03 (50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得白色固體。使粗製物質在醚/己烧中結晶，獲得⑸·Ν-(1-羥基丁 -2- ® 基）-4-乙苯磺醯胺’為白色固體：iH NMR (400 MHz, DMSO) <5 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 1.61-1.39 (m, 1H), 1.19 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; LC-MS : m/z = 244 (M+H)。步驟2 - (S)-3-乙基-4-曱苯續酿基嗎福淋（g〇):使化合物gn (800毫克，3毫莫耳）溶於二氣曱烷（20毫升）中，並添加三乙 142242-2 -240- 201018681 胺（0.92毫升，6.6毫莫耳）❶將混合物在0°c下攪拌1〇分鐘。逐滴添加已溶於二氯甲烷（1〇毫升）中之三氟甲烷磺酸二苯基（乙烯基）锍（1.25克，3.45毫莫耳），歷經5分鐘。將混合物攪拌，同時，使其溫熱至室溫過夜。添加飽和水溶液，且分離液相。以2X30毫升DCM萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。使濾液於矽膠上濃縮，並藉急驟式層析純化（100%己烷至6〇% Et〇Ac/己烷），獲得⑸_3乙基-4-甲本確醯基嗎福淋（g〇)，為白色固體：1 η Nmr (400 MHz， ® CDC13) δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.44-3.19 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.67 (dtd, J = 28.6, 14.0, 7.4 Hz, 2H), 1.31-1.12 (m, 2H)，0.97-0.84 (m，3H) ; LC-MS : m/z = 270 (M+H) 〇步驟3 -⑸-3-乙基嗎福琳氫溴酸鹽（纽）：使化合物g〇 (22〇毫克’ 0.82毫莫耳）與齡（150毫克’ 1.6毫莫耳）溶於醋酸中之 4.1M溴化氫（2.4毫升）内’並將溶液於室溫下攪拌過夜。將 φ 反應混合物倒入醚中’且藉過濾收集已沉澱之固體，及以醚洗滌’以提供（S)-3-乙基嗎福淋氫溴酸鹽（gp)，為白色固體：屮 NMR (400 MHz，CDC13) δ 3.77-3.60 (m，3H)，3.60-3.44 (m，2H)， 3.44-3.19 (m，3H)，1.67 (dtd，J = 28.6, 14.0, 7.4 Hz，2H)，1.31-1.12 (m， 2H)，0.97-0.84 (m，3H)。實例167

(S)-3-異丙基嗎福啉氫溴酸鹽（gq)之合成：化合物gq係根據 142242-2 -241 - 201018681 實例166中所述之程序製成，但於實例166步驟1中，使用 ⑸-2-胺基-3-曱基丁小醇代替（2S)_2_胺基丁小醇：LC MS : = +130 (M+H)+ 〇實例167

(S)-4-(3-乙基嗎福啉基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-5,6-二氫吡啶® 并[3,4-d]嘧咬-7(8H)-羧酸第三-丁酯（gr)之合成：化合物gr係使用實例65中所述之一般程序合成，但於實例65步驟1中，使用（S)-3-乙基嗎福p林氫溴酸鹽代替嗎福淋：LC-MS : m/z = +511 (M+H)+ 〇實例168

Η H (gs) (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福琳基）-7-(喊b定_2_基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(gS)之合成··化合物gs係使用實例2中所述之一般程序，經由使⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）脲與2-氣基嘧啶反應而合成：LC-MS : m/z = +489 (M+H)+。實例169 142242-2 -242- 201018681

(gt) ⑶-4-(3-乙基嗎福啉基）-2-(4-(3-(2-羥乙基）脲基）苯基）_5,6_二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（g〇之合成：化合物 gt係使用實例30中所述之一般程序合成’惟使用乙醇胺代替環丙基甲胺：LC-MS : m/z = +527 (M+H)+。

❹ ❹ 142242-2 實例171

' (S) 1-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_(嘴啶_2_基）_5,6,7,8四氫吡啶并[3,4-d]嘴咬_2_基）苯基)各(異号唾_3基風㈣之合成：化合物 -243- 201018681 gv係使用實例30中所述之一般程序合成，惟使用異噚唑_3_ 胺代替環丙基曱胺：LC-MS : m/z = +528 (M+H)+。實例172

X

⑸-1-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_(嘧啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]哺咬-2-基）苯基）-3-(5-曱基-l，2,3-吟二唑-4-基）脲（gw)之@ 合成.化合物gw係使用實例3〇中所述之一般程序合成，惟使用5-曱基-1，2,3-噚二唑斗胺代替環丙基曱胺：LC-MS : m/z = +528 (M+H)+。實例173

⑶小(4-(4-(3·乙基嗎福啉基）-7-(鳴啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_(環氧丙烷_3_基)脲(gx)之合成：化合物gx係使用實例30中所述之一般程序合成，惟使用環氧丙烷各胺代替環丙基甲胺：LC-MS : m/z = +517 (M+H)+。實例174 142242-2 -244- 201018681

(S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）-7-(2-甲基嘧啶_4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并p，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gy)之合成：化合物gy係使用實例2與實例30中所述之一般程序合成，惟於實例2中，使用4-氣基-2-甲基嘧啶代替2-氯基嘧啶，且於實例 3〇中’使用環丁胺代替環丙基甲胺：LC-MS: m/z = +529 (M+H)+。實例175

(s)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7_(5_氟基嘧啶_2_基）_ 5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）脲（gz)之合成：化合物gz係使用實例2與實例3〇中所述之一般程序合成，惟於實例2中，使用2-氣基-5-氟基嘧啶代替2_氣基嘧啶，且於實例 30中，使用乙胺代替環丙基甲胺：LC_MS: Wz = +5〇7 (M+H)+。

142242-2 -245 201018681 (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福淋基）-7-(2,2,2-三氟乙基）-5，6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(ha)之合成：化合物ha係使用實例5中所述之一般程序合成，但經由使⑸小乙基 -3-(4-(4-(3-乙基嗎福淋基）_5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）脲與1，1，1-三氟-2-碘化乙烷反應，代替氣曱酸芊酯： LC-MS ： m/z = +493 (M+H)+ = 實例177

⑸-6-溴基-2-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）嘴啶_4(3H)_酮（hb)之合成：化合物hb係使用實例2、216及218中所述之一般程序製成： LC-MS ： m/z = +591 (M+H)+ >

(S)-2-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7-(嘧啶_2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并P’4-d]嘧咬-2-基）苯基胺基）嘯咬_4(3H)-酮（he)之合成：化合物 he係使用實例2、216及218中所述之一般程序製成：lc_mS: m/z = +512 (M+H)+ ° 142242-2 -246- 201018681 實例179 η

(S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）·4_(3-異丙基嗎福啉基)5 6·二氫比啶并[3,4-d]嘧啶-7(8Η)-羧酸第三-丁酯（hd)之合成：化合物μ 係使用實例65中所述之一般程序合成，但於實例纪步驟丄 ® 中，使用（S)·3-異丙基嗎福啉氫溴酸鹽（ca)(參閱實例167)代替嗎福 p林：LC-MS : m/z = +525 (M+EQ+ » 實例180

(S)-2_(4_(3-(2遍乙基）脲基）苯基M-(3-甲基嗎福啉基）-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)_羧酸第三_丁酯（hg)之合成：步驟1 - (S)-4-(3-曱基嗎福啉基)_2_(4_硝基苯基)_7,8_二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三_丁酯:化合物he係使用實例 1中所述之相同程序合成，惟於實例丄步驟2中，使用4硝基 142242-2 -247- 201018681 苯基二羥基硼烷品吶可酯代替（4_乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯。步驟2 - (S)-2-(4-胺基苯基M_(3_甲基嗎福啉基）_7,8_二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三·丁酯（hf):化合物吐係使用實例 29步驟2中所述之一般程序製成，惟使用⑶斗(3曱基嗎福啉基）-2-(4-硝基本基）-7,8-二氫吡咬并[4,3-d]嘴咬_6(5Η)-叛酸第三- 丁酯。步驟3 -⑸-2-(4-(3-(2-羥乙基）脲基）苯基）斗(3_曱基嗎福啉基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三叮酯（hg):化合馨物hg係使用實例30中之一般程序製成，惟使用乙醇胺代替環丙基甲胺：LC/MS : m/z = +513 。實例181

⑶-1-(2,2-二氟乙基）-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫响% 咬并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)臊⑽之合成：化合物w係使用實例30中所述之一般程序合成，惟使用2,2_二氟乙胺代替環丙基甲胺，並使用實例1步驟3中所述之程序：LC_MS: = +433 (M+H)+ 〇實例182 142242-2 -248- 201018681

(S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福p林基）-5,6,7,8-四氫p比咬并 [4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(hj)之合成：化合物hj係使用實例30 中所述之一般程序合成，惟使用環丁胺代替環丙基甲胺，並使用實例1步驟3中所述之程序：LC-MS: m/z = +423 (M+H)+。

實例183

。CX

⑸-1-環丁基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-6-(4唑-5-羰基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脉（hk)之合成：化合物hk係使用實例1、5、27及30中所概述之一般程序合成：以:-肘呂·· m/z = +518 (M+H)+ ° 實例184 η

(S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-6七塞唑-2-羰基）-5,6,7,8-四氫说啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(hi)之合成：化合物hi係 142242-2 -249- 201018681 使用實例1、5、27及30中所概述之一般程序合成：LC MS ·· m/z = +518 (M+H)+ °

⑸_ 1-(2,2-二氟乙基）-3-(4-(4-(3-曱基嗎福琳基）_6_( p塞唾-2-幾基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）笨基）脲(hm)之合成：化合物hm係使用實例1、5、27及30中所概述之一般程序合成：LC-MS : m/z = +544 (M+H)+ 〇實例186

(S)-l-(2-羥乙基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-6-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-钔嘧啶-2-基）苯基）脲（1!11)之合成：化合物hn係使用實例1、2、27及30中所概述之一般程序合成： LC-MS ： m/z = +491 (M+H)+ 〇實例187 142242-2 -250- 201018681

xK,J〇 (ho) (S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福琳基）-6-(嘧啶_2美）5 6 7 8四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(ho)之合成：化合物比係使用實例1、2、27及30中所概述之一般程序合成：lc ms ·· m/z = +501 (M+H)+ °

實例188

(S)-l-(2,2-二氟乙基）-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_6_(嘴啶_2基） 5,6’7’8-四氫吨咬并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基观(hp)之合成··化合

物hp係使用實例i、2、27及3〇中所概述之一般程序合成： LC-MS ： m/z = +511 (M+H)+ 〇實例189

⑸-1-環丁基-3-(4-(6-(2-羥基冬曱基丙醯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫P比啶并[4,3-d]嘧啶_2_基）苯基)脲(hq)之合成：化 142242-2 -251 - 201018681 合物hq係一般性地按照實例i、力與兕及丨们中所述之程序製成，惟於實例}步驟i中，使用（s)1環丁基·3 (4 (4 (3曱基嗎福〃林基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶_2_基）苯基)脲代替2,4- 二氣-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶·6(7Η)羧酸第三丁酯，且使用％各甲基馬福琳代替嗎福淋。此外，於實例147中，使用2羥基異丁酸代替噚唑 _5_羧酸：LC/MS-m/z +509 (M+H)+。實例190

⑸-1-(4-(6-(2-羥基-2-甲基丙醯基）_4_(3_甲基嗎福啉基）5,6,7,8_ 四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶·2-基）苯基）_3_(2_羥乙基）脲（hr)之合成.化合物hr係一般性地按照實例丨、27與3〇及147中所述之程序製成，惟於實例1步驟，使用⑸小(2_羥乙基）3(4_ (4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[4,3 d]嘧啶_2基）苯基）脲代替2,4-二氣-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_6(7H)-叛酸第三-丁酯，® 且使用3S-3-甲基嗎福琳代替嗎福啉。此外，於實例147中，使用2-羥基異丁酸代替嘮唑！羧酸：LC/MS m/z +499 (M+H)+。實例191 142242-2 -252- 201018681

1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-8-酮基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]喷咬-2-基）苯基)脲(hw)之合成：步驟1 - 2,4-二氯-8-酮基-5,6-二氫峨唆并[3,4-d]嘴咬-7(8H)-叛酸第三-丁酯（ht):將已溶於醋酸乙酯（4〇毫升，500毫莫耳）中之2,4-二氣-5,6-二氫吡啶并-[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯 (hs ’ 1.5克，4.9毫莫耳）添加至四氧化釕（i.〇E2毫克，0.64毫莫耳）與水中之0.47M過碘酸鈉（49毫升）之混合物内。將混合物在室溫下激烈攪拌過夜。然後，使反應物於水與Et〇Ac 之間作分液處理。以Et0Ac萃取水相。使合併之有機相以硫酸錢脫水乾燥’過濾，於矽膠上濃縮，並藉急驟式層析純化（100%己烷至1〇〇% Et〇Ac)，獲得化合物ht，為白色固體： ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.14-4.00 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 1.57 142242-2 -253- 201018681 (d，J = 3.1 Hz，5H) ; LC-MS : m/z = +319 (M+H)+。步驟2 - 2-氣基-4-嗎福琳基-8-酮基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘴咬-7(8H)-羧酸第三-丁酯（hu):使2,4_二氣_8_酮基_5,6_二氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（ht) (500毫克，2毫莫耳）溶於DMF (60毫升’ 700毫莫耳）中，並在〇。(：下，於此溶液中，以一份添加N，N-二異丙基乙胺（550微升，3.1毫莫耳），接著為嗎福啉（160微升’ 1.9毫莫耳）^將所形成之溶液攪拌，並允許溫熱至室溫過夜。添加水，且以2X50毫升EtOAc萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得淡黃色固體：1只1^11(400]\«^,€〇(：13)53.93(8,211)，3.86-3.74 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 3H), 2.83 (s, 2H), 1.56 (d, J = 3.4 Hz, 12H)； LC-MS : m/z = +370 (m+H)+。步驟3 - 2-氣基-4-嗎福p林基-6,7-二氫u比咬并[3,4-d]鳴咬-8(5H)-酮（hv):使2-氣基-4-嗎福淋基-8-酮基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶 -7(8H)-叛酸第三-丁酯（hu) (31〇毫克，〇 84毫莫耳）溶於w二氧陸圜中之4M氣化氫（21毫升）内。將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘’然後濃縮，以提供產物，為白色固體，使用之而無需純化：LC-MS : m/z = +270 (；Μ+ϋ>+。步驟4 - 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-8-酮基-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘴啶-2-基）苯基)脉(hw):將2-氣基-4-嗎福啉基-6,7-二氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-8(5H)-酮（hv) (200毫克，0.5毫莫耳）、[4-乙基脲基）苯基]二羥基硼烷品吶可酯（189毫克，0.651毫莫耳）及肆 (三苯膦）把（63毫克’ 0.054毫莫耳）稱重置於微波小玻瓶中。添加乙腈（1.2毫升）、水中之i.oom碳酸鈉（0.6毫升）及水中之 142242-2 -254- 201018681 l.OOM醋酸鉀（0.6毫升），並將混合物加熱至11〇〇c，歷經15 分鐘。添加水’且以2X20毫升醋酸乙酯萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，並藉逆相jjpLC 純化，以提供化合物 hw: 1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.70 (s，1H)， 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (dd, J =Π.9, 6.4 Hz, 1H), 3.81-3.68 (m, 4H), 3.56-3.43 (m, 4H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), l.〇6 (t, J = 7.2 Hz, 3H)； LC-MS： m/z = +397 (M+H)+ 〇實例192

(s)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-8-酮基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(hx):化合物hx係使用實例191中所述之一般程序合成，惟於步驟2中，使用3S-3-曱基嗎福啉代替嗎福啉：LC-MS : m/z = +411 (M+H)+。 Η H (hx) 實例193

142242-2 •255- 201018681

(S)-l-乙基-3-(4-(7-甲基-4-(3-甲基嗎福啉基）-8-酮基-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(㈤之合成：步驟1 - (S)-2-氣基-7-曱基-4-(3-曱基嗎福琳基)-6,7-二氫p比咬并[3,4-d]嘧啶-8(5H)-_ (hz):使⑸_2-氣基_4-(3-甲基嗎福啉基）_6,7_ 二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(5H)-酮（hy) (80毫克，0.2毫莫耳）溶於 N，N-二曱基曱醯胺（2毫升）中，並於反應混合物中添加破酸鉋（100毫克，0.4毫莫耳）。將所形成之混合物在5(rc及氮大氣下攪拌30分鐘，然後添加碘化甲烷（16微升，〇 26毫莫耳）’且將反應物於50°C下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫。添加水，並以3X20毫升DCM萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在矽膠上濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（100% DCM至1〇% Me〇H/DCM)，獲得化合物 hz : LC-MS : m/z = +384 (M+H)+。步驟2 - (S)-l-乙基-3-(4-(7-甲基-4-(3-曱基嗎福啉基）各酮基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶·2_基）苯基）腺⑽：化合物ia係按照如實例1步驟2中所述之類似程序製成，惟使用化合物匕代替2-氣基-4-嗎福琳基_5Η-ι»比略并[3,4-d]嘴咬-6(7H)-緩酸第三· 丁酯（b)。LC-MS : m/z = 425 (Μ+ίί)+。實例194 142242-2 -256- 201018681

(S)-l-乙基-3-(4-(7-異丙基-4-(3-曱基嗎福啉基）各酮基-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(ib)之合成：化合物ib係使用實例193中所述之一般程序合成，惟於步驟1中，使用 2-硬化丙烷代替碘甲烷：LC-MS : m/z = +453 (M+H)+。 ❹ 實例195

(S)-l-乙基-3-(4-(7-乙基-4-(3-甲基嗎福啉基）-8-酮基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3+d]嘧啶-2-基）苯基）脲⑽之合成：化合物ic係使

用實例193中所述之一般程序合成，惟於步驟1中，使用碘化乙烧代替峨曱烧：LC-MS : m/z = +439 。

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）-7-甲基-8-酮基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(id)之合成：化合物id係使 142242-2 -257- 201018681 用實例191與193中所述之—般程序合成，惟於實例i9i步驟 2中’使用3S-3_乙基嗎福啉代替嗎福啉：LC-MS : m/z = +439 (M+H)+ 〇實例197

N η Η (ie) (S)小乙基-3·(4_(7_乙基冰(3_乙基嗎福啉基）·8酮基_5,6,78_四氩吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（ie)之合成：化合物ie係使用實例191與193中所述之一般程序合成，惟於實例193步驟 2中使用3S-3-乙基嗎福ο林代替嗎福淋，且於實例丨93步驟1 中’使用碘化乙烷代替碘曱烷：LC_MS : _ = +453 (M+H)+。

(S)-7-乙基-4-(3-乙基嗎福啉基）-2-(4-(6-酮基-1，6-二氫吡咬_2· 基胺基）笨基)-6,7-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(5H>酮（if)之合成：化合物if係使用實例191、201及193中所述之一般程序合成，惟於實例191步驟2中，使用3S-3-乙基嗎福啉代替嗎福淋，且於實例193步驟1中’使用碘化乙烷代替碘曱烷：LC_MS : m/z = +475 (M+H)+ » 142242-2 -258- 201018681 實例199

(S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基m_(3_(羥曱基）嗎福啉基y，6二氫峨咬并[3,4-_唆_7(8H)_缓酸第三丁西旨（ig)之合成：化合物每係使用實例65中所述之一般程序合成，惟於步驟^，使用 3S-3-經甲基嗎福蛛鹽酸鹽代替财甲基嗎财：π· ^ =+513 (M+H)+。

()乙基3 (4-(4-(3-甲基嗎福啉基）·7_(環氧丙烷_3_基）·5 6,7,8_ 四氫❹并[3,4-d]㈣_2·基）苯基)雜)之合成：將（SH_6基 (((甲基馬福啦基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）脉(ca) (ΐ·〇克，2.5毫莫耳）、3-環氧丙酮（〇.91毫升，13 毫莫耳）及二乙醯氧基删氫化納（17克，81毫莫耳）在以·二氣乙烷(25毫升’ 32〇毫莫耳）中之混合物，於㈣码下搜丨時.、彳後，使混合物冷卻下降，並傾倒在稀NaHC03 中。分離有機相與水才目。以2Χ5〇毫升觀萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾'，及濃縮。使粗製固 142242-2 201018681 體藉急驟式層析純化（100% DCM至5% MeOH/DCM)，以提供產物 ih，為淡黃色固體：iH NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.61 (s，1H)， 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 34.1, 22.2 Hz, 6H), 3.43 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.69 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06 (t，J = 7.2 Hz，3H) ; LC-MS : m/z = +453 (M+H)+。實例201 Θ 參

Η Η (ϋ) l-(4-(4-((lR，5S)-8-氧-3-氮雙環并[3 21]辛_3_基）_7_(環氧丙烷各基）-5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）各乙脲⑼之合成：化合物ii係使用實例65與2〇〇中所述之一般程序合成，

惟於實例65步驟1中，使用（lR，5S)-8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽代替財甲基嗎福m .鄉如册。G

142242-2 -260- 201018681

2-(4-(3-乙基脲基）苯基>4-(吡啶-4-基>5,6_二氫吡咬并[3,4 d] 嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（ik)之合成：步驛1 - 2-氣基-4-(峨啶-4-基）-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]〇^咬 Q -7(8H)_叛酸第三-丁酯（ij):使4_(三丁基錫烷基风啶（247毫克， 0.671毫莫耳）、2,4-一氣-5,6- —鼠地α定并-[3,4-d]喷咬_7(811)-羧_酸第三-丁酯（bx)(200毫克，〇·6毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（〇)(76毫克，0.066毫莫耳）溶於1，4-二氧陸圜（7毫升）中。將反應物在 130 C下微波20分鐘。使反應混合物於石夕勝上濃縮，並藉急驟式層析純化（100%己烷至80% EtOAc/己烷），獲得化合物 ij ’ 為白色固體· LC/MS : m/z = +347.8 (M+H)+。步驟2 - 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4七比啶·4-基）_5,6-二氫吡啶 © 并[3,4'd]嘧啶_7(8H)-羧酸第三-丁醋（ik):將2-氯基-4-0比啶-4-基）-5,6-二氫吡唆并[3,4-d],咬-7(8H)-叛酸第三-丁醋（ij) (77毫克’ 0.22毫莫耳）、[4-乙基脉基]苯基]二羥基硼炫品吶可酯（77 毫克’ 0.26毫莫耳）及肆（三苯膦）把⑼（26毫克，〇〇22毫莫耳）稱重置於微波小玻瓶中。將乙腈（〇 5毫升）、水中之1〇〇M碳酸納（0,2毫升）及水中之i 〇〇M醋酸鉀（〇·2毫升）添加至反應小玻瓶中’並將混合物加熱至u〇〇c，歷經15分鐘。以15毫升水稀釋所形成之混合物，且以EtOAc (3 X 15毫升）萃取。 142242-2 -261- 201018681 使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮至矽膠上，及藉急驟式層析純化（100% DCM至15% Me0H/DCM)，獲得化合物 ik，為黃色固體：iH nmR (400 MHz, DMSO) <5 8.76 (dd，J = 4.4, 1.6 Hz，2H)，8.72 (s，1H)，8.27 (d，J = 8.8 Hz, 2H)，7.74 (dd，J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ； LCMS ： m/z = +475 (M+H)+ 〇

實例203

(S)-2-(4-(3-乙基脲基）_1H_吡唑基）_4_(3曱基嗎福啉基）5,6_ · 二氫说戍并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（in)之合成：步驟1 - (S)-4-(3-甲基嗎福啉基）_2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯⑼：使⑸_2_氣基 -4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁醋（by) (150毫克，0.41毫莫耳）與4_硝基_1H^唑（69毫克，0.61毫莫耳）溶於甲苯(2.0毫升）中。於此混合物中添加碳酸鉀（11〇毫克’ 0.81毫莫耳）。將所形成之混合物於微波 142242-2 -262- 201018681 中在140°C下加熱20分鐘’然後，添加水以使反應淬滅。藉過慮收集已沉澱之固體’以水洗滌，並在真空下乾燥過夜，獲得化合物il，為白色固體，將其使用於下一步驟無需純化：LCMS : m/z = +446 (M+H)+ 〇步驟2 -⑸-2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基）-4-(3-曱基嗎福淋基）_5,6- 二氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（im):於微波小玻航中’添加乙醇（0.3毫升）與水（1.〇毫升）中之⑶_4_(3_甲基嗎福17林基）-2-(4-硝基-1H-吡峻-1-基）-5,6-二氫吡咬并[3,4-d]喊咬 ® -7(8H)_叛酸第三-丁酯⑼（150毫克，0.34毫莫耳）、鐵（188毫克’ 3.37毫莫耳）、氯化銨(72.0毫克，ι·35毫莫耳）。將混合物在80 C下加熱10分鐘。將混合物傾倒在飽和NaHC〇3上，並以DCM (2X20毫升）萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之化合物如，為淡黃色固體’將其使用於下一步驟無需純化：LCMS : = +416 (M+H)+ 〇 φ 步驟3 -⑸-2普(3·乙基脲基HH-p比唑-1-基甲基嗎福啉基）-5,6-二氫被咬并[3,4-d]嘧啶·7(8Η)-竣酸第三-丁酯㈣：使 ⑶-2-(4-胺基-1Η-吡唑-1-基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6·二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-緩酸第三-丁酯（im) (125毫克，〇.3〇1毫莫耳）與異氰酸乙酯（140微升’ 1.8毫莫耳）溶於N，N_二甲基曱酿胺（3毫升）中，並將混合物在75°C下攪拌1小時。使粗產物藉逆相HPLC純化’獲传化合物nin”，為白色固體：1 η NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.18 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 18.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 142242-2 •263 - 201018681 3.77-3.50 (m, 6Η), 3.51-3.36 (m, 3Η), 3.18-3.01 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.04 (s, 3H) ； LCMS ： m/z = +487 (M+H)+ 〇實例204

X

步驟1 - 2-氯基-4-(1-羥基-2-甲基丙_2_基胺基）_5,6_二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_7(8H)_羧酸第三_丁酯⑽：使2,4二氣-5 6二氫吡啶并-[3,4-d]嘧啶_7(8H)_羧酸第三_丁酯㈣（2 〇克，6 6毫莫耳） 142242-2 •264- 201018681 溶於N，N-二甲基曱醯胺（40毫升）中。添加N，N-二異丙基乙胺 (2.3毫升’ 13毫莫耳），接著為2-胺基-2-甲基-1-丙醇（530微升’ 9.9毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜。於反應混合物中添加水’並以2X20毫升DCM萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在矽膠上濃縮.藉急驟式層析純化（100%庚烷至1〇〇% Et0Ac)，獲得化合物i〇，為黃色固體：NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.02 (s, 1H)，4.42 (d，J = 11·6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 29.0 Hz, 6H), 1.47 (dd, J = 17.8, ® n.7 Hz，12H) ; LCMS : m/z = +357.8 (M+H)+。步驟2 - 4-(1-(2-溴基乙氧基）-2-甲基丙_2-基胺基)-2-氯基-5,6-二氫p比咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（ip):使2-氯基-4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基胺基）_5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（io) (1.1克’ 3.1毫莫耳）溶於DCM中，並在(TC下，於反應混合物中，添加油中之NaH (6:4，氫化鈉：礦油，925 毫克）°將所形成之混合物在〇〇c下授拌5分鐘，然後，將三 φ 氟甲烷磺酸(2-溴基乙基）二笨基锍(5.1克，12毫莫耳）添加至其中。將反應物在(TC下攪拌2小時，接著溫熱至室溫，且於室溫下攪拌2小時，然後至回流，歷經6小時。使反應混合物冷卻，並以飽和氣化銨使反應淬滅。分離液相。以dcm 萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在矽膠上濃縮，並藉急驟式層析純化（1〇〇%庚烷至7〇% EtOAc/庚院），獲得化合物ip，為白色固體： CDCI3) . 4.41 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J , 5.6 Hz, 2H)! 3.57 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 5.4 HZ, 2H), 1.59-1.42 142242-2 -265- 201018681 (m，15H) ; LCMS : m/z = +364.8 (M+H)+。步驟3 - 2-氣基-4-(3,3-二曱基嗎福琳基）_5,6_二氫峨咬并 [3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（iq):使4_(1_(2_填基乙氧基）2_ 曱基丙-2-基胺基）-2-氣基-5,6- 一風p比咬并[3,4-d]喷咬_7(8H)-叛酸第三-丁酯（ip) (680毫克’ 1.5毫莫耳）溶於N_甲基四氫峨嘻酮（2毫升）中’並添加碘化鈉（22毫克，0.15毫莫耳）。將反應混合物攪拌5分鐘，然後，於其中添加油中之NaH (6:4，氫化鈉：礦油，120毫克）。將所形成之混合物在9〇〇c下攪拌4小時’接著冷卻至室溫，將水添加至反應混合物中，並參以2X25毫升DCM萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過滤，於石夕膠上濃縮，及藉急驟式層析純化庚烷至 100% EtOAc〇，以提供化合物iq，為白色固體：LCMS : m/z = +383.8 (M+H)+。步驟4 - 4-(2-氯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-3,3-二甲基嗎福啉鹽酸鹽⑻：使2-氣基_4-(3,3-二甲基嗎福啉基）_5,6_ 一氫〃比咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯⑽（230毫克，0.60 毫莫耳）溶於1,4-二氧陸園中之4M氣化氫（7.51毫升）内，並將® 溶液於室溫下攪拌3〇分鐘。然後，使溶液濃縮，獲得化合物江’為黃色固體，使用之而無需純化：LCMS : Wz = +283 8 (M+H)+ 〇步驟5-4_(2-氣基-7-(2-甲氧基乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1] 喊咬-4-基）_3,3-二甲基嗎福啉（is):使4_(2_氯基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]鳴咬_4_基二曱基嗎福啉鹽酸鹽⑻（238毫克，〇.746毫莫耳）溶於N-曱基四氫吡咯酮（1.5毫升，15毫莫耳） 142242-2 -266- 201018681 中’並添加N’N-二異丙基乙胺（390微升，2.2毫莫耳），接著為乙烷1-溴基-2-曱氧基（1.40E2微升，149毫莫耳）。將反應混合物在65 C下攪摔過夜，然後冷卻至室溫，將水添加至反應洛液中’且以3X20毫升DCM萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得化合物"is”，使用之而無需純化：LCMS : m/z = +341.8 〇M+H)+。步驟6 - 1-(4-(4-(3,3-二甲基嗎福啉基）_7_(2_甲氧基乙基）_ 5,6,7,8-四氳吡啶并[3,4_d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脲⑻：將4-(2-氣 ® 基·7-(2-甲氧基乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-3,3-二甲基嗎福啉(is) (200毫克’ 0.6毫莫耳）、[4-乙基脲基]苯基]二羥基硼烷品吶可酯（2.0E2毫克，〇.7〇毫莫耳）及肆（三苯膦）紀 ⑼（68毫克’ 0.059毫莫耳）稱重置於微波小玻瓶中。於反應小玻瓶中，添加乙腈（1毫升）、水中之1〇〇M碳酸鈉（〇 6毫升）及水中之1.00M醋酸鉀（0.6毫升），並將所形成之混合物加熱至110°C，歷經15分鐘。以水使反應混合物淬滅，且以2χ2〇 ^ 毫升DCM萃取水相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及在矽膠上濃縮。藉急驟式層析純化（1〇〇% DCM至1〇%

MeOH/ DCM) ’獲得化合物"it" ’為白色固體：1 η NMR (400 MHz， DMSO) (5 8.63 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.73 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.81-2.55 (m, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ； LCMS ： m/z = +469 (M+H)+ 〇實例205 142242-2 -267- 201018681

化合物iw之合成：步驟1 _ (S)-2-(4-(3-環丁基脲基）苯基）冰(3_甲基嗎福啉基）_ 5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(811)_幾酸第三_丁酯（iv):標題化合物係藉由實例30之程序製成，於實例3〇中，以（s) 2 (4_胺基苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基>5,6_二氫吡啶并[3,4 d]嘧啶_7(8H)緩酸第三-丁酯（iu)取代4_(4_嗎福啉基_6_(嘧啶_2基）5,678_四氫 p比咬并[4,3-d]喷咬-2-基）苯胺，且以環丁基胺取代環丙基甲胺。LC-MS : m/z = +524 (M+H)+。步驟2 - (S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡 «定并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉（iw)之合成標題化合物iw係藉由實例1中之步驟3之程序製成。LC-MS : m/z = +424 (M+H)+ 〇

(S)-l-(2,2-二氟乙基）-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(ix)之合成：化合物ix係藉由實例205之程序製成，以二氟乙胺取代環丁基胺。LC-MS : m/z = 142242-2 -268 - 201018681 +433 (M+H)+。實例207

0H (iy) 基環戊基）-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_

四氫被咬并[3,4-d]嘧啶·2_基）苯基)脲(iy)之合成：化合物以係藉由實例205之程序製成，以（1S，2S)_2_胺基環戊醇取代環丁基胺。LC-MS : m/z = +433 (M+H)+。實例208

N〇2 n〇2

化合物jd之合成：步驟1 -⑸-4-(3-曱基嗎福啉基)-2-(4-硝基苯基)-5,6-二氬吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（iz)之合成··標題化合物iz 係藉由實例1中之一般程序製成，惟於實例1步驟2中，使用4-硝基苯基二羥基硼烷品吶可酯代替（4-乙基脲基）苯基二 142242-2 -269- 201018681 羥基硼烷品吶可酯。LC-MS : m/z = +456。步驟2 -⑶-3-曱基-4-(2-(4-硝基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d] 嘧啶-4-基）嗎福啉鹽酸鹽（ja)之合成：將HC1在二氧陸圜中之溶液（4.0M ’ 50毫升）添加至化合物iz (3.30克，7.24毫莫耳）中’並將混合物攪拌2小時。於反應溶液中添加醚（1〇〇毫升），且藉過濾收集沉澱物，以醚沖洗，及在高真空下乾燥，而得2.74克（90%)標題化合物ja，為無色固體：1 η NMR (400 MHz, MeOD) ά 8.67-8.49 (m, 2Η), 8.41-8.24 (m, 2H), 4.48-4.32 (m, 3H), 4.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96-3.68 (m, 5H), 3.59-3.41 (m, 2H), 3.13-2.90 (m，2H)，1.42 (t, J = 15.2 Hz, 3H) ; LC-MS : m/z = +356。步驟3 -⑸-2-羥基-2-甲基-1-(4-(3-曱基嗎福啉基）-2-(4-硝基苯基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）丙-1-酮（jb)之合成：將得自步驟2之產物ja (212毫克，0.54毫莫耳）以2-羥基異丁酸 (112毫克’ 1.08毫莫耳）、HOBT (150毫克，1.08毫莫耳）、EDC (210毫克’ 1.08毫莫耳）及DIPEA (0.47毫升，2.7毫莫耳）在DMF (4.0毫升）中處理18小時。使混合物在減壓下濃縮，並將殘留物以醋酸乙酯（30毫升）稀釋，且以IN NaOH (3 X 1〇毫升）洗滌。將合併之水相以醋酸乙酯（1 X 10毫升）萃取。以飽和 NH4 Cl (3 X 5毫升）洗務合併之有機相。將合併之水相以醋酸乙酯（1 X 5毫升）萃取。使合併之有機相以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得266毫克（94%)標題化合物jb，為油狀物： NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.9

Hz, 2H), 4.97 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.88-3.48 (m, 8H), 2.85-2.64 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 11H), 1.37 (d, J = 142242-2 •270- 201018681 9.2 Hz，3H)，LC-MS : m/z = +442 〇步驟4 - (S)-l-(2-(4-胺基苯基)-4-(3-甲基嗎福啉基)_5,6-二氫吡咬并[3,4-d]喷啶_7(8H)_基>2_羥基_2_甲基丙小酮⑽之合成. 於燒瓿中’將得自步驟3之產物负（210毫克，0.46毫莫耳）、 10%把/碳（50毫克）及甲醇（15毫升）之混合物在真空下抽氣，並以A回填（3x) ’接著，於1大氣壓之％下激烈攪拌3小時。經過0.45微米濾器過濾混合物’然後濃縮，而得194毫克標 ©題化合物jc，具有90%純度（90%產率），將其直接使用於下一步驟無需純化。LC-MS : m/z = +426。步驟5 -⑶小環丁基_3_(4_(7·(2-羥基·2-曱基丙醯基)-4-(3-甲基嗎福啦基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（jd)之合成.化合物jd係按照實例3〇之一般程序製成，以步驟4之產物（化合物jc)取代4-(4-嗎福啉基_6-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫外匕咬并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯胺，且以環丁基胺取代環丙基甲胺。LC-MS : m/z = +510。

Q 實例209 oh (je) 1-(4-(7-(2-經基_2_甲基丙醯基）_4_((s)-3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-((lS,2S)-2-羥基環戊基）脲 (je)之合成：化合物je係藉由實例2〇8之一般程序製成，以 (1S，2S)_2_胺基環戊醇取代環丁基胺。LC-MS: m/z = +539 (M+H)+。 142242-2 •271- 201018681 實例210

(jf) (S)-l-(2-氟基乙基）_3_(4-(7-(2-羥基-2-甲基丙醯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（jf)之合成：化合物jf係藉由實例208之一般程序製成，以2-氟基乙胺取代環丁基胺。LC-MS : m/z = +501 (M+H)+。 _ 實例211

⑸-1-(2,2-二氟乙基）各(4-(7-(2-羥基-2-曱基丙醯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（jg)之合成：化合物jg係藉由實例208之一般程序製成，以2_氟基乙胺取代環丁基胺。LC-MS : m/z = +519 。實例212 142242-2 •272· 201018681

化合物i之合成：步驟1 -⑶-2-(4-(4-(辛氧基）嘧啶_2_基胺基）苯基）_4_(3甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8H)羧酸第三丁酯⑽之合成·將化合物iu (1〇〇毫克，〇 24毫莫耳）、苄氧基)2氣基嘧啶(57毫克，0.26毫莫耳）、pdDBA2(7毫克，0 012毫莫耳）、第三-丁醇納（32毫克，ο.%毫莫耳）、2_二環己基膦基_2，_(N，N_ 二曱胺基）聯苯(6毫克，0.015毫莫耳）在甲苯(2.4毫升）中之混 G 合物，以N2滌氣5分鐘，然後，於微波反應器中在120°C下加熱20分鐘。使所形成之暗色混合物經過棉花過濾，濃縮至矽藻土上，並使殘留物層析：ISCO 12克（矽膠）管柱，DCM 中之0-30%醋酸乙酯，而得1〇5毫克（70%)標題化合物jh，為黃色固體：iH NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.35 (d，J = 8.6 Hz，2H)， 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54-7.29 (m, 5H), 6.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.69 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.89-3.67 142242-2 -273- 201018681 (m, 4H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.33 (d，J = 6.8 Hz, 3H) ; LC-MS : m/z = +610 (M+H)+。步驟2 - (S)-4-(3-甲基嗎福啉基）-2-(4-(6-酮基-1，6-二氫嘧啶-2-基胺基）苯基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 Φ)之合成.將含有得自步驟1之產物jh (105毫克，0.17毫莫耳）、20% Pd(OHV碳(40毫克）、醋酸(0.25毫升）及THF (5毫升）之混合物之燒瓶抽氣，並以H2再充填（3χ)，接著，於1大氣壓之Η?下激烈授拌18小時。使混合物經過石夕藻土過濾，然後濃縮，而得94毫克（84%)標題化合物ji : 1 η NMR (400 MHz, ® CDC13) δ 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (s, 2H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.87-3.36 (m, 8H), 2.77-2.42 (m, 2H), 1.64-1.45 (m, 9H), 1.34 (dd, J = 6.1 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 15.6 Hz, 5H) ； LC-MS ： m/z = +520 (M+H)+ ° 步驟3 -⑶-2-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基)-5,6,7,8-四氫峨咬并[3，4-d] 嘧咬-2-基）苯基胺基）痛咬-4(3H)-酮（jj)之合成·標題化合物 jj係藉由實例1中之步驟3之程序製成。LC-MS : m/z = +420參 (M+H)+ 〇實例213

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福〃林基）-7-(3-曱基環氧丙燒^ _3_幾 -274· 142242-2 201018681 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶“2-基）苯基）脲（]1)之合成. 將（S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4<] 嘧啶-2-基）苯基)脲(jk).HCl(lll毫克，〇·26毫莫耳）、3-甲基環氧丙烷-3-羧酸（36毫克，0.31毫莫耳）、HATU (195毫克，0.51 毫莫耳）、DIPEA (0.25毫升，1.28毫莫耳）及DMF (1.5毫升）之混合物，於室溫下攪拌12小時。使混合物於醋酸乙酯（1〇毫升）與1N HC1 (10毫升）之間作分液處理。分離液相，並以醋酸乙酯（2 X ® 5毫升）萃取水相。將合併之有機相以IN NaOH (2 X 4毫升）

洗滌’以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉HPLC 純化，而得21毫克標題化合物丑，為無色固體。lC-MS : m/z =+495 (M+H)+。實例214

Η H (jm) ⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(四氫呋喃_2_羰基）_ 5,6,7’8-四氫被咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（jm)之合成：標題化合物jm係藉由實例213中所述之程序製成，以四氫呋喃_2· 羧酸取代3-甲基環氧丙烷_3_羰酸。LC-MS: m/z =+495 (M+H)+ ° 實例215 142242-2 -275- 201018681

(s) 1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(四氫呋喃_3_羰基）_ 5’6’7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶-2-基）苯基)脲（jn)之合成.標題化0物扣係藉由實例213之程序製成，以四氫呋喃-3-羧酸取代3甲基環氧丙烷冬羧酸。LC-MS : m/z = +495 (M+H)+。

吡疋并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基）嘧啶_2_胺鹽酸鹽⑼之合成：將 ⑸姆㈣爷氧基）嘴。定-2-基胺基）苯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）5,6 一氫吡啶并[3 4_d]嘧啶_7(8H)羧酸第三丁酯他）（在實例212中製成）（26〇毫克，〇 36毫莫耳）在Me〇H p 〇毫升）中之 /谷液以一氧陸園中之4.0M HC1 (3.0毫升）處理1小時。使溶液濃縮*得標題化合物ji，為灰白色固體。lc-娜心=+別 142242-2 -276- 201018681 (M+H)+ 〇步驟2 - (S)-(2-(4-(4-(苄氧基）痛啶-2-基胺基）苯基；)_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）(吡啶-3-基）甲酮 (j〇)之合成.將步驟1之產物ji (100毫克，0.18毫莫耳）、DIPEA (〇·13毫升，〇.73毫莫耳）及DCM (1·2毫升）之溶液，以氣化菸驗醯鹽酸鹽（40毫克’ 2.2毫莫耳）處理3小時。以DCM (2〇毫升）稀釋溶液，以〇.1NHC1(3x5毫升）洗滌。將合併之水相 ©以DCM (1 X 5毫升）萃取。使合併之有機相以Na2s〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得94毫克（84%)標題化合物j〇，為固體：LC-MS : m/z = +615 (M+H)+。步驟3 - (S)-2-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基)-7-於鹼醯基-5,6,7,8-四氫比咬并[3,4-d]嘴咬-2-基）苯基胺基）响咬_4(3H)-酮（jp)之合成：標題化合物jp係藉由實例212步驟2之一般程序製成。LC-MS : m/z = +525 (M+H)+。

(S)-2-(4-(7-(2-經基_2-曱基丙醯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫p比°定并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基胺基）嘧啶·4(3Η)-酮（jq>之合成：標題化合物jq係藉由實例2〇8步驟3與實例212步驟2之一般程序製成。LC-MS : m/z = +506 (M+H>+。實例218 142242-2 •277- 201018681

⑸-2-(4-(4-(3-甲基嗎福p林基）_7-(喷咬-2-基）-5，6,7,8-四氫p比唆并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）嘧啶_4(3H)-酮（js)之合成：將 ⑸-4-(苄氧基）-N-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）嘴啶_2-胺⑻50毫克（0.08毫莫耳）在AcOH (0.5毫升）中之溶液，以AcOH中之33% HBr (0.5毫® 升）處理3小時。使溶液在減壓下濃縮，並使殘留物藉逆相 HPLC (RPHPLC)純化，而得標題化合物 js : LC_MS : jjj/z = +498 (M+H)+。

(S)-2-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）7 (1，4 5,6四氫嘧啶_2基）5,6 7 8_

四氫吡啶并[3’4-d]嘧啶_2_基）苯基胺基）嘧啶_4(3H)酮⑻之合成.標題化合物jt係藉由實例216步驟3之程序製成，惟使反應進行 2 天。LC_MS : = +5()2 (M+H)+。實例220 142242-2 -278- 201018681

⑸-2-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-7-(6-甲基嘧啶-4-基）-5,6,7,8-四氫峨啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）痛啶-4(3H)-酮（ju)之合成：標題化合物ju係藉由實例2、實例206步驟1及實例218之一般

程序製成：LC-MS : m/z = +512 (M+H)+。實例221

(S)-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(6_曱基嘧啶冰基）_5 6,7 8_四氫 π比唆并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基胺基风啶_2(ih)_酮（jv)之合成. ❿ 142242-2 標題化合物扣係藉由實例220之一般程序製成：LC-MS: m/z = +511 (M+H)+ 〇實例222

⑸-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6_(6_曱基嘧啶_4_基）56,7,8_四氫 ’比啶并[4’3-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）吡啶-2(1H)-鲷（jw)之合成： -279· 201018681 標題化°物·係藉由實例220之-般程序製成：LC-MS·· m/z = +511 (M+H)+。

⑸_2_(4-(4·(3_甲基嗎福啉基)-6-(6-甲基嘧啶-4-基）-5,6,7,8-四氫 p比咬并[4,3-d]喷咬_2_基）苯基胺基）嘧啶_4(3H)酮诉）之合成：標題化合物扛係藉由實例220之程序製成。LC-MS : m/z = +512 (M+H)+ 〇

實例224

(S)-l-乙基-3-(4-(7-(3-羥基-2,2-二曱基丙基）-4-(3-曱基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲㈣之合成：將 ⑶小乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(3_甲基環氧丙烷各羰基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）脉⑼（實例213) (3〇毫克，0.061毫莫耳）、硼烷（0.5毫升，1〇M，在THF中，〇.5毫莫耳）及THF (1.5毫升）之溶液，於回流下加熱7小時。添加另外之硼烷（0.3毫升，1.0M，在THF中，0.3毫莫耳），並將溶液於回流下加熱15小時。於冷卻至室溫後，添加飽 142242-2 •280· 201018681 和NaHCOdI毫升）與3%過氧化氫水溶液（1毫升），且將混合物激烈攪拌3小時。以IN NaOH (20毫升）稀釋混合物，並以醋酸乙酯（3 X 10毫升）萃取。將合併之有機相以鹽水〇 χ 1〇毫升）洗蘇，以Na〗SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉RP-HPLC純化，而得8毫克（26%)標題化合物，為無色固體.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23-8.09 (m，2H)，7.53-7.36 (m，2H)， 4.29-4.08 (m, 1H), 3.93 (d, J = 1U Hz, 1H), 3.86-3.61 (m, 6H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94-2.77 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.32 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24-1.06 (m, 3H), 0.95 (s, 6H)； LC-MS ： m/z = +483 (M+H)+ 〇實例225

l-(4-(7-(((R)-2,2-二曱基·1，3-二氧伍圜-4-基）曱基）_4_(⑸_3·甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲(jz) 之合成.將⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫p比定并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲鹽酸鹽（jk) (270毫克，〇·69毫莫耳）、（S)-(2,2-二曱基-1，3-二氧伍園-4-基）甲基4-苯磺酸甲酯（377 毫克’ 132毫莫耳）、填化鈉（1〇4毫克，〇·69毫莫耳）、DIPEA (0.48 毫升’ 2.8毫莫耳）及DMF (1.0毫升）之溶液，在ii(TC下加熱 22小時。使混合物於醋酸乙酯與飽和NaHC〇3之間作分液處理。分離液相，並以醋酸乙酯萃取（2χ)水層》使合併之有機 142242-2 -281· 201018681 相以NaaSO4脫水乾燥，過濾，且濃縮至矽藻土上，及使殘留物層析：ISCO 12克管柱，DCM中之0-20% IPA，而得228毫克（64%)標題化合物jz，為灰白色固體：LC_MS : wz = +511 (M+H)+ 〇實例226

1-(4-(7-’-2,3-二經基丙基）·4·((5)·3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫说咬并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）各乙脲（ka)之合成：使 l-(4-(7-(((R)-2,2-二甲基{3-:氧伍園斗基）甲基>4 (⑸_3甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_(1]嘧啶_2_基）苯基）_3_乙脲啦） (50毫克，0.10毫莫耳）、1Ν Ηα (〇 2〇毫升，〇 2毫莫耳）及水(〇 5 毫升）之溶液在室溫下保持24小時。使混合物藉RpHpLC純化，而得28毫克（60%)標題化合物ka，為無色固體：LC MS :❹ m/z = +471 (M+H)+。實例227

(S)-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）7 (嘧啶_2基）5,67,8_四 142242-2 •282- 201018681 并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基胺基）吡啶_2(1H)-酮(kb)之合成· 標題化合物kb係藉由實例218之一般程序製成：LC-MS: m/z = +497 (M+H)+ 〇

實例228

(kc)

W1 2、二甲胺基）乙基）-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫峨啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(kc)之合成.標題化合物kc係藉由實例3〇之一般程序製成，以N，N_二甲基_12_乙二胺取代環丙基曱胺。LC-MS : m/z = +504 。

實例229

吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(kd)之合成：標題化合物藉由實例30之一般程序製成，以2_甲氧基乙胺取代環丙基曱胺。LC-MS : m/z = +491 (M+H)+。 (kd) -283- 1 _(2_甲氧基乙基）-3-(4-(4-嗎福》林基-7-(哺咬-2-基）_5,6,7,8-四氫實例229 2 142242-2 201018681

(ke) H2-羥基-2-甲基丙基）-3-(4-(4-嗎福琳基-7-(嘴咬-2-基）-5,6,7,8-四氫咐咬并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基)脲㈣之合成：標題化合物係藉由實例30之一般程序製成，以丨胺基_2甲基丙_2醇取代環丙基曱胺。LC-MS : m/z = +505 (M+H)+。實例231

1-(2,2-二氟乙基）_3_(4_(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫 51比咬并[3,4-d]嘧啶·2_基）苯基脲⑽之合成：標題化合物肚係藉由貫例30之一般程序製成，以2,2-二氟乙胺取代環丙基甲胺。LC-MS : m/z = +497 (M+H)+。實例232

(kg) 1_(2_氣基乙基）-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4_d]嘧啶-2-基）笨基)脲(kg)之合成：標題化合物kg係藉 142242-2 201018681 由實例30之一般程序製成，以2-氟基乙胺鹽酸鹽取代環丙基甲胺。LC-MS : m/z = +479 (M+H)+。

CT 實例233 η Ν…

Η Η (kh)

1-(1-髮基_2_甲基丙·2-基）-3-(4-(4-嗎福p林基-7-(喊咬_2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脲肿）之合成：標題化合物kh係藉由實例3〇之一般程序製成，以2_胺基·2_甲基 -1-丙醇取代環丙基甲胺。LC MS: μ = +505⑽+印十。

實例234 η

Η 义·χ> OH (ki) l-((lS，2S)-2-經基環戊基）_3_(4_(4_嗎福啉基_7_(癌啶_2_基 5,6,7,8'四氮峨。定并[3,4_d]嘧啶-2-基）苯基)脲(ki)之合成：標題化。物ki係藉由實例3〇之一般程序製成，以（is，2s)_反式_2_胺基環戊醇鹽酸鹽取代環丙基曱胺。LC-MS : m/z = +517 (M+H)+。實例235 142242-2 201018681

1-(3-甲基異噚唑-5-基）-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶·2-基）苯基）脲(kk)之合成.標題化合物kk係藉由實例3〇之一般程序製成，以3-曱基異哼唑-5-胺取代環丙基曱胺。LC-MS : m/z = +514 (M+H)+。實例236

N

1-(異号唑-3-基）-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(kl)之合成：標題化合物记係藉由實例30之一般程序製成，以異吟。坐_3_胺取代環丙基曱胺。LC-MS : m/z = +500 (M+H)+。實例237

142242-2 -286- 201018681

步驟1 - 1-(4-(4-嗎福p林基-7-(喊咬-2-基）-5,6,7,8-四氫p比咬并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-(3-酮基環丁基)脉(kn)之合成.標題化合物kn係藉由實例30之一般程序製成’以一氮四圜-3，酮 ❹ 鹽酸鹽取代環丙基曱胺。LC-MS : m/z = +501 (M+H)+。步驟2 - 1-(3-經基環丁基）-3-(4-(4-嗎福琳基-7-(嘴咬-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并P，4-d]嘧啶-2-基）苯基爾(ko)之合成·於化合物kn (100毫克，0.2毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之溶液内，分次添加NaBH4 (15毫克，0.4毫莫耳）。在室溫下1.5小時後，添加另外之NaBH4 (15毫克）’將所形成之溶液於室溫下擾拌過夜。將更多NaBH4 (15毫克）添加至反應混合物中。4小時後，藉由逐滴添加丙酮使其淬滅。使其在真空中濃縮，並 © 藉RP-HPLC純化，而得標題化合物k〇。1H NMR (400 MHz， DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.21 (d, J = 8.8, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 6.43 (d, J = 7.8, 1H), 5.05 (d, J = 5.7, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.2, 2H), 3.83-3.70 (m, 5H), 3.64 (dd, J = 15.1, 7.5, 1H), 3.47 (d, J = 4.3, 4H), 2.75 (t, J = 5.0, 2H), 2.55 (ddd, J = 15.7, 7.0, 2.8, 2H), 1.68 (ddd, J = 17.1, 8.8, 2.8, 2H). LC-MS ： m/z = +503 (M+H)+ 〇實例238 142242-2 -287- 201018681

2-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（kq)之合成：將4-溴基-2-氟苯胺（570毫克，3.0毫莫耳）、雙品吶可酯二羥基硼烷酯（1.14克，4.5毫莫耳）、PdCl2(dppf)CH2Cl2加成物（245毫克，0.3毫莫耳）及KOAc (883毫克，9.0毫莫耳）在 DMSO (10毫升）中之混合物，以滌氣5分鐘。然後，將其在80°C下加熱7小時。於冷卻後，將混合物以h2 〇 (3〇毫升）與EtOAc (30毫升）稀釋。使混合物經過矽藻土之短墊片過濾。分離液層，並以EtOAc (30毫升）再萃取水層。將合併之 EtOAc以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮至矽藻土上，及層析.ISCO 12克管柱，己烷中之i_1〇%醋酸乙酯，而知· 785毫克（100%)標題化合物，為灰白色固體。m NMR (4〇〇 MHz’ DMSO) δ 7.18 (dd，J = 7.9, 1.2, 1H)，7.13 (dd，J = 12.1，1.0, 1H)， 6.71 (dt, J = 12.1，6.1，1H)，5.58 (s，2H)，1.25 (s，12H). LC-MS : m/z = 142242-2 -288- 201018681 +238 (M+H)+。步驟1 - 2-(4-胺基-3-氟苯基）-4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（kr)之合成：標題化合物kr係藉由按照實例1步驟2中之一般程序製成，以2-氣基-4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-7(811)-羧酸第三-丁酯（]〇))取代 2-氯基-4-嗎福啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酉旨’且以2-1基-4-(4,4,5,5-四中基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基）苯胺 (kq)取代（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烷品吶可酯。1H NMR (400 ® MHz, DMSO) (5 7.91-7.83 (m, 2H), 6.79 (t, J = 8.8, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.44 (d, J = 4.4, 4H), 2.64 (s, 2H), 1.45 (s, 9H). LC-MS : m/z = +430 (M+H)+。步驟2 - 2-(4-(3-乙基脲基)-3-氟苯基)-4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯（ks)之合成.將得自步驟1之2-(4-胺基-3-氟苯基)-4-嗎福林基-5,6-二氫吨咬并[3,4-d]鳴啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（kr) (2〇〇毫克，〇.5毫莫耳）、異氰酸乙 φ 酯（55微升，0.7毫莫耳）及DIPEA(122微升，0.7毫莫耳）在DMF (3毫升）中之混合物，於100。〇下加熱過夜。添加另外之異氰酸乙酯（55微升），並將反應物在4(TC下持續加熱過夜。於真空中移除溶劑’且使用KCO矽膠管柱，25克管柱，DCM中之0-20% EtOAc層析，而得1〇7毫克（40%)標題化合物ks。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.24-8.11 (m, 2Η), 8.09-8.00 (m, 1H), 6.88 (d, J = 3.1, 1H), 5.13 (t, J = 5.4, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.61 (t, J = 5.3, 2H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.67 (t, J = 4.9, 2H), 1.51 (s，9H)，1.21-1.16 (m，3H). LC-MS : m/z = +501 (M+H)+。 142242-2 .289- 201018681 步驟3 - 1-乙基-3-(2-氟基-4-(4-嗎福啉基·5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]’咬-2-基）本基）膽（kt)之合成：標題化合物kt係藉由按照實例1步驟3中之一般程序製成。將其以粗製使用無需進一步純化。LC-MS : m/z = +401 (M+H)+。步驟4 - 1-乙基-3-(2-氟基-4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(kw)之合成·將1-乙基 -3-(2-氟基-4-(4-嗎福”林基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)腺⑽（83毫克’ 0.2毫莫耳）、2-氣基嘧啶(47毫克，0.4毫莫耳）及DIPEA (110微升，〇.6毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之混© 合物’於100°C下加熱過夜。使其藉RP-HPLC純化，而得標題化合物 kw。4 NMR (500 MHz，DMSO) 5 8.43 (d，J = 4.7, 3H)， 8.27 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 20.4, 10.9, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.49 (s, 4H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.07 (t, J = 7.2, 3H). LC-MS : m/z = +479 (M+H)+。實例239

142242-2 -290- 201018681

步驟1 - (s)-4-(3_甲基嗎福啉基)-2-(4-硝基苯基)-5,6-二氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（iz)之合成.標題化合物 iz係藉由按照實例1步驟2中之一般程序製成，以（s)_2_氣基 φ _4-(3-曱基嗎福琳基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（by)取代2-氣基-4-嗎福啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧咬 -6(7H)-羧酸第三-丁酯，且以4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基）-1，3,2- 二氧爛伍圜取代（4-乙基脲基）苯基二羥基硼炫品吶可酯。 LC-MS : m/z = +456 (M+H)+ ° 步驟2 - (S)-3-曱基-4-(2-(4-硝基苯基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d] 嘧啶-4-基）嗎福啉(ja)之合成.將（S)-4-(3-曱基嗎福啉基）-2-(4-硝基苯基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯㈣ ® (2.0克，4·4毫莫耳）以TFA/DCM (1:1，30毫升），在室溫下處理1.5小時。於真空中移除溶劑。使殘留物再溶於DCM (15〇毫升）中’以10% NaHC〇3水溶液洗滌。將鹼性水層再一次以 DCM(150毫升）萃取。使合*iDCM在真空中濃縮，接著為尚真空’而得1.62克（100%)暗色固體。LC_MS : jjj/z = +356 (M+H)+。步驟3 - (S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基）-7七比畊-2-基）-5,6,7,8-四氫被唆并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉（kx)之合成標題化合物 142242-2 -291 - 201018681 kx係藉由按照實例238步驟4中之一般程序製成，以2_氣基峨 p井取代 2-氣基嘴咬。LC-MS : m/z = +434 (M+H)+。步驟4 - (S)-4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-〇比畊-2-基）-5,6,7,8-四氫 p比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯胺(ky)之合成.將（S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基）-7-〇比畊-2-基）-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d]嘧咬-4-基）嗎福啉(kx) (395毫克，0.9毫莫耳）與SnCl2二水合物（1.04克，4.5 毫莫耳）在EtOH (15毫升）中之混合物，於95它下加熱丨5小時。使反應混合物冷卻，在真空中濃縮。使粗製殘留物懸浮於H2〇 (1〇〇毫升）中，以IN NaOH水溶液鹼化，在10% MeOH/ Θ DCM (100毫升）申攪拌45分鐘。單離有機相，並將水層以1〇% MeOH/DCM (100毫升）萃取。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，而得3〇〇毫克黃色固體。 LC-MS ： m/z = +404 (M+H)+ ° 步驟5 - (S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基^㈣畊-之-基”似芥四氫吡啶并卩’叫嘧啶冬基戊基观㈣之合成. 標題化合物kz係藉由實例3〇之一般程序製成，以胺基環丁烧取代環丙基甲胺。LC-MS : m/z = +5(n制+11)+。 ® 實例240

l-(4-(4-((S)-3-曱基嗎福p林基）_7_(p比p井_2_基）_5,6,7,8_四氫说咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3-((S)-ra氫呋喃_3_基）脲⑽之合成： 142242-2 -292· 201018681 標題化合物la係藉由實例30之一般程序製成，以⑸-四氫咬喃-3-胺甲苯-4-磺酸鹽取代環丙基曱胺。LC-MS : m/z = +517 (M+H)+ 〇實例241

(S)-l-(2-氟基乙基）_3·(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(吡畊-2-基）-5,6,7,8·四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(lb)之合成：標題化合物lb係藉由實例30之一般程序製成，以2_氟乙胺鹽酸鹽取代環丙基甲胺。LC-MS : m/z = +493 CM+H；)+。實例242

⑻-H3_甲基異唠唑-5-基）-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-7-(吡畊 -2-基）-5,6’7’8-四氫咐啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基)服⑽之合成：標題化合物1C係藉由實例30之一般程序製成，以5_胺基_3_ 曱基異咢坐取代環丙基曱胺。LC-MS : m/z = +528 (M+H)+。實例243 142242-2 201018681

(S)-l-(l-曱基-1H-P比峻-5-基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福琳基）_7_(嘯咬 -2-基^似各四氫吡啶并以-幻嘧啶冬基译基观⑽之合成. 標題化合物係藉由實例30之一般程序製成，以（s)冰(4(3甲基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯胺（Id)取代4-(4-嗎福啉基_7_(喷啶_2_基）_5,6,7,8-四氫吡啶并瘳 [4,3-d]鳴咬-2-基）本胺’且以5-胺基_i_甲基_ih-p比嗤取代環丙基甲胺。LC-MS : m/z = +527 (M+H)+。實例244

H H (If) (S)-l-(3-曱基異噚唑·5_基）各(4_(4_(3_甲基嗎福啉基）7 (喷啶參 -2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）腺⑽之合成標題化合物If係藉由實例30之一般程序製成，以（s)冰(4_(3_ 曱基嗎福啉基）_7_(嘧啶_2_基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯胺取代4-(4-嗎福啉基-7_(嘧啶_2_基>5,6,7 8_四氫吡啶并 [4’3-d]嘧啶-2-基）苯胺，且以5-胺基-3-曱基異崎唑取代環丙基甲胺。LC-MS : m/z = +528 (M+H)+。實例245 142242-2 -294- 201018681

(S)-l-(l-甲基·1H_吡唑_3基）_3_(4_(4_(3_甲基嗎福啉基）_7_(嘯唆 -2-基）-5,6,7’8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脲(lg)之合成：標題化合物1g係藉由實例30之一般程序製成，以（S)-4-(4-(3-曱基嗎福啉基）'7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶么基）苯胺取代4-(4-嗎福啉基-7-(喊啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [4’3-d]嘧啶-2-基）苯胺，且以μ甲基_出_吡唑_3胺取代環丙基曱胺。LC-MS : nVz = +527 (Μ+Η)+。實例246

(S)-l-(l-曱基-1Η-吡唑-4-基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7_(嘧啶 -2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲㈣之合成：標題化合物lh係藉由實例30之一般程序製成，以（幻冰屮仏甲基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯胺取代4-(4-嗎福啉基·7-(嘧啶_2_基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [4,3-d]嘲咬-2-基）苯胺’且以1-甲基_出_?比κ胺取代環丙基甲胺。LC-MS ·· m/z = +527 (M+H)+ 〇實例247 142242-2 •295· 201018681

()((7 (2經基_2_曱基丙酿基）_4_(3_甲基嗎福淋基）_5,6j，8_ 四氫比疋并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）月尿 ⑻之〇成.化合物1i係藉由實例208之一般程序製成，以5_ 胺基小曱基4Η·吡唑取代環丁基胺。LC-MS : m/z = +535 (M+H)+ ° 實例248

(S)-l-(4-(7-(2-經基_2_甲基丙醯基）4 (3甲基嗎福啉基）5 6,7,8_ 四氯峨咬并[3,4-d]痛啶冬基）苯基）_3_(3_甲基異嘮唑_5基）脲❿ 之合成：化合物lj係藉由實例2〇8之一般程序製成，以5_胺基-3-甲基異呤唑取代環丁基胺。LC MS : = +536 (M+H)+。實例249

Η H (lm) (S)-l-(4-(7-(2-經基甲基丙醯基）_4_(3_曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_ 142242-2 201018681 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-(1-曱基-1H-吡唑-3-基）脲 (lm)之合成：化合物lm係藉由實例208之一般程序製成，以 1-甲基-1H-P比 ®坐-3-胺取代環丁基胺。LC-MS: m/z = +535 (M+H)+。實例250

又A (In) Η ❹ (S)-l-(4-(7-(2-羥基-2-甲基丙醢基)-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫咐啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）各(異呤唑各基）脲㈣之合成.化合物In係藉由實例208之一般程序製成，以3-胺基異 $ °坐取代環丁基胺。LC-MS : m/z = +522 (M+H)+。

實例251

6)-1-(1曱基411_吡唑_5_基）3_(4_(4 (3甲基嗎福淋基菸鹼基~5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基)脲帅之合成：步驟1 -⑸-(4-(3-曱基嗎福啉基）_2_(4_硝基苯基）-5,6-二氫毗 142242-2 •297- 201018681 啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）(吡啶-3-基）曱酮（1〇)之合成：化合物lb 係藉由實例216步驟2之一般程序製成，以（s)-3-甲基-4-(2-(4-確基苯基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福淋（ja)取代 (S) 4-(^•氡基）_n_(4-(4-(3-甲基嗎福p林基）_5,6,7,8-四氫？比咬并 [3’4-d]嘧啶_2_基)苯基)嘧啶·2_胺鹽酸鹽。LC MS :疏=+461 (M+H)+ 〇步驟2 - (S)-(2-(4-胺基苯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H>基）㈣啶各基）甲酮（lp)之合成：化合物lp 係藉由實例239步驟4之一般程序製成。LCMs: Wz = +43i⑩ (M+H)+ 〇步驟3 - (S)-l-(l-曱基-基）-7-於鹼醯某_5.6J.8-四食 1H-吡唑_5_基）_3_(4_(4_(3_甲基嗎福啉签广於鹼醯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基观（⑹ 之合成：標題化合物lq係藉由實例3〇之一般程序，使用5 胺基小甲基-1H-吡唑製成。LC-MS : m/z = +554 實例252

142242-2 201018681 1乙基-3-(4-(7-(1-甲基_ih_吡唑_4_基續醯基）-4-嗎福啉基 5,6,7’8四氫P比啶并[3,4_d]嘧啶_2·基）苯基)脲（lu)之合成：步驟1 - 4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺醯基）-2-(4-硝基苯基）-5,6,7’8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_4基）嗎福啉⑽之合成：化合物Is係藉由實例216步驟2之一般程序製成，以⑶·3•甲基 -4-(2-(4-硝基苯基）_56,7,8_四氫吡啶并[3,4_切嘧啶_4_基）嗎福啉 (ΐΓ)取代⑻-4_(字氧基）-Ν·(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3’4-d]嘧啶-2-基）苯基）嘧啶-2-胺鹽酸鹽，且以氯化丨_甲基 -1H-吨唾冬續酿取代氣化菸鹼醯鹽酸鹽。LC_MS^ = +486 (M+H)+。步驟2 - 4-(7-(1-曱基-1H-吡唑-4-基磺醯基)-4-嗎福啉基-5,6,7,8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯胺⑻之合成··化合物lt係藉由實例239步驟4之一般程序製成。lc-MS : m/z = +456 (M+H；)+ ^ 步驟3 - 1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基確醯基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲㈣之合成： φ 標題化合物1u係藉由實例238步驟2之一般程序製成。 LC-MS : m/z = +527 (M+H)+。實例253 142242-2 •299· 201018681

(S)-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_於鹼醯基_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基风畊_2(1印_酮（ly)之合成：步驟1 - (S)-2-(4-(6-(字氧基风畊_2_基胺基）苯基甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8H)_叛酸第三-丁酯㈣之合成·化合物lv係藉由實例212步驟1之一般程序，經由以 6-氣基-2-(爷氧基）吡畊取代4_(苄氧基）_2氯基嘧啶而製成。 LC-MS : m/z = +610 (M+H)+ 〇步驟2 - (S)-6-(亨氧基)_N-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫峨咬并[3,4-d]鳴咬-2-基）苯基）峨畊胺（iw)之合成.將得自步驟1之（S)-2-(4-(6-(苄氧基风畊_2_基胺基）笨基）4 (3甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三_ 丁酯（lv) 142242-2 -300- 201018681 (568毫克’ 0.9毫莫耳）以4N HC1/二氧陸圜（1〇毫升），在室溫下處理1.5小時。以醚稀釋反應混合物，攪拌15分鐘。過濾沉澱物’以趟洗滌，並乾燥，而得53〇毫克（1〇〇%)化合物lw，為 HC1 鹽。LC-MS : m/z = +511 (Μ+ίί；)+。步驟3 -⑶-(2-(4-(6-(爷氧基）Ρ比畊-2-基胺基）苯基)冬(3-甲基嗎福淋基）-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8H)_基）(吡啶_3基）曱綱 (lx)之合成.化合物lx係藉由實例251步驟1之一般程序製成’以（S)-6-(苄氧基）-N-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡咬 ® 并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）峨畊-2-胺(hv)取代（S)-3-曱基-4-(2-(4-硝基本基）-5,6,7,8-四鼠I»比咬并[3,4-d]喷咬-4-基）嗎福p林。LC-MS : m/z = +615 (M+H)+。步驟4 - (S)-6-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_菸鹼醯基_5,6,7,8_四氫叶匕啶并[3,4-d]嘧。定-2-基）苯基胺基）说畊_2(ih)-酮（ly)之合成：使得自步驟3之⑸-(2-(4-(6-(节氧基）P比p井_2_基胺基）苯基）_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）(吡啶-3-基） ❿ 曱酮㈣（5〇毫克，〇·〇8毫莫耳）溶於AcOH (0.75毫升）中。於此溶液中添加33% HBr/AcOH (0.55毫升，3.0毫莫耳），於室溫下攪拌過仪。將其以MeOH稀釋，在真空中濃縮，藉^p_jjpLc 純化’而得17宅克（40%)標題化合物iy。lc-MS : m/z = +525 (M+H)+ 〇實例254 142242-2 -301 - 201018681

-(S)-6-(亨氧基）_n_(4_(4-(3-曱基嗎福琳基）_7_(鳴啶_2- 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并P，4-d]嘧啶-2-基）苯基风畊_2_胺（iz)之合成：化合物lz係藉由實例238步驟4中之一般程序製成。 LC-MS . m/z = +588 (M+H)+。步驟2 -⑸-6-(4-(4-(3-甲基嗎福ρ林基）-7-(°¾咬-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）吡畊-2(1H)-酮（ma)之合成：標題化合物ma係藉由實例253步驟4之一般程序製成。 LC-MS ： m/z = +498 (M+H)+

众實例255

η

Η 142242-2 •302- 201018681

(S)_6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(6-曱基嘧啶-4-基）-5,6,7,8-四氫峨唆并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基胺基风畊-2(lH)-_ (mf)之合成：步驟1 - (S)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-(3-甲基嗎福啉基>5,6-二氫峨咬并[3,4-d]嘧啶_7(8H)-羧酸第三-丁酯（mb)之合成：標題化合物mb係藉由按照實例1步驟2中之一般程序製成，以⑸_2_ 氯基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6_二氫吡啶并p+d]嘧啶_7(8H)-叛酸第三-丁酯取代2-氣基-4-嗎福啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -6(7H)-竣酸第三-丁酯，且以2_胺基p比咬_5_二經基爛烧品吶可醋取代（4-乙基腺基）苯基二經基蝴烧品吶可酯。1 η nmR (5〇〇 MHz, DMSO) (5 8.85 (d, J = 2.1, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.3, 1H), 6.48 (d, J = 8.7, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.44 (t, J = 27.5, 2H), 4.08 (d, J = 6.9, 1H), 3.86 (d, J = 11.7, 1H), 3.67 (d, J =： 2.7, 1H), 3.60 (dd, J = 11.8, 3.7, 4H), 3.45- 3.39 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.44 (d, J = 8.7, 9H), 1.24 (d, J = 6.7, 3H). LC-MS ： m/z = +427 (M+H)+ 〇步驟2 - (S)-2-(6-(4-(苄氧基)咳啶_2-基胺基）峨啶-3-基)-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁 g旨 (me)之合成.藉由實例253步驟1之一般程序製成，以⑸_2_ (6-胺基吡啶-3-基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6_二氫吡啶并[3,4_d]哺淀-7(8H)-叛酸第三_丁酯取代⑸_2_(4_胺基苯基）_4_(3_曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁醋，且以 142242-2 -303· 201018681 4-(苄氧基)-2-氣基嘧啶取代6-氣基-2-(爷氧基）说畊。LC-MS : m/z = +611 (M+H)+ ° 步驟3 - (S)-4-(爷氧基)-N-(5-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-基）嘧啶-2-胺（md)之合成.化合物md係藉由實例253步驟2之一般程序製成，以獲得化合物 md 之 HC1 鹽。LC-MS : m/z = +511 (M+H)+。步驟4 - (S)-4-(苄氧基)-N-(5-(4-(3-甲基嗎福淋基)-7-(6-曱基, 啶-4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）p比啶-2·基）嘴啶-2-胺（me)之合成：化合物me係藉由按照實例238步驟4中之一⑩ 般程序製成’以4-氣基-6-甲基嘧啶取代2-氣基嘧啶。LC-MS : m/z = +603 (M+H)+。步驟5 -⑸-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(6-曱基嘧啶-4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）p比畊_2(ih)-酮 (mf)之合成.標題化合物mf係藉由實例253步驟4之一般程序製成。LC-MS : m/z = +513 (M+H)+。實例256

⑸-6-(5-(4-(3-甲基嗎福啉基）·7·(6-甲基嘧啶_4_基）-5,6,7,8-四氫口比咬并[3,4-d]痛咬-2-基）峨啶·2_基胺基风啶_2(邱_酮（mg)之合成.標題化合物mg係藉由實例255之一般程序，經由以 2-(爷氧基）-6-漠基吨咬取代4-(芊氧基）_2_氯基嘧啶而製成。 142242-2 -304- 201018681 LC-MS : m/z = +512 (M+H)+。

實例257

(S)-l-乙基-3-(5-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-基)脲(ml)之合成：

步驟1 - 1-乙基-3-(5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜：2-基）叶b 咬-2-基)脲（mi)之合成：將5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚伍圜-2- 基）峨啶-2-胺（mh) (500毫克’ 2毫莫耳）與異氰酸乙酯（2〇〇微升’ 2.5毫莫耳）在DCM (20毫升）中之混合物，於室溫下授拌過夜。添加另外之異氰酸乙酯（400微升），再攪拌24小時。使反應混合物濃縮至矽藻土上，並使用ISCO矽膠管柱，12 克管柱，0-5% MeOH/DCM層析，而得475毫克(70%)白色固體，為產物 mi。1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 9.38 (s，1H)，8.55 (d，J = i 〇 1H)，7.91 (dd，J = 8.2, 1.8, 1H)，7.46 (s，1H)，6.65 (d，J = 8·3, 1H)，3.41 142242-2 -305- 201018681 (qd，J = 7.2, 5.6, 2H)，1.33 (s，12H)，1.24 (dd，J = 8.2, 6.3, 3H). LC-MS : m/z = +292 (M+H)+ » 步驟2 -⑸-2-(6-(3-乙基脲基）?比咬-3-基）-4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘯啶-7(8H)-缓酸第三-丁酯（mj)之合成· 化合物mj係藉由實例255步驟1之一般程序，經由以1- 乙基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基V比啶-2-基）脲 (mi)取代5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍園-2-基风啶-2-胺而製成。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 9.43 (s，1H)，9.18 (d，J = 2.0, 1H)， 8.52 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.6, 1H), 4.66 (d, J = 18.7, 1H), 4.52 (d, J = 18.7, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.85-3.68 (m, 4H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.7, 3H), 1.27 (dd, J = 11.8, 4.5, 3H). LC-MS ： m/z = +498 (M+H)+ 〇步驟3 - (S)-l-乙基-3-(5-(4-(3-曱基嗎福p林基）-5,6,7,8-四氮p比唆并[3,4-d]嘲咬-2-基）ρ比咬基）脲（她）之合成· 將得自步驟2 之產物mj以4N HC1/二氧陸圜（1〇毫升），在室溫下處理i小時。將其以醚稀釋。濾出沉澱物，以醚洗滌，及在高真空下乾燥，而得210毫克（100%)黃色固體，化合物她，為HC1 鹽。將其以粗製物質使用無需進一步純化。LC-MS: m/z = +399 (Μ+Η)+ ο 步驟4 -⑸-1-乙基-3-(5-(4-(3- f基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基风啶_2_基）脲（ml)之合成標題化合物ml係藉由實例255步驟4之一般程序，且使用2-氯基嘧啶製成。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 9.43 (s，1H)，9.10 (d， 142242-2 •306- 201018681 J = 1.9, 1H), 8.49 (dd, J = 8.8, 2.3, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8, 1H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 4.89 (d, J = 18.8, 1H), 4.75 (d, J = 18.8, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 16.3, 8.0, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6.6, 3H), 1.14-1.10 (m, 3H). LC-MS ： m/z = +476 (M+H)+ °

實例258

⑸-1-乙基-3-(5-(4-(3-曱基嗎福啉基）-7-(6-甲基嘧啶~4-基）- 5,6’7’8-四氫峨唆并[3 4_d]嘧啶·2·基风啶_2_基)脲(mm)之合成：化合物mm係藉由實例257之一般程序，使用4_氣基_6曱基嘧咬製成。LC-MS : rn/z = +490 (m+H)+。

音在I丨9AQ

142242-2 201018681

1-乙基-3-(4-(7-(1-曱基-1H-味嗤-2-基）冰嗎福啉基·5 6,7,8,氮吡啶并P，4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(mr)之合成：步驟1 - N-甲基-4-嗎福啉基-2-(4-硝基苯基)_5,6_二氫吡啶并 [3,4-d]嘴咬-7(8H)-碳硫醯胺(mn)之合成：在室溫下，於4 (2 (4 硝基苯基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_4-基）嗎福啉⑽（486⑩ 毫克，1.4毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内，逐滴添加異硫氰基甲烷(208毫克，2.8毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液。於3.5小時後，LCMS顯示反應緩慢地進行。添加另外之異硫氰基甲烷（104毫克）。將其在室溫下攪拌48小時。將其以h2〇稀釋。濾出固體，以H2〇洗滌，乾燥，獲得443毫克（75%) 所要之化合物mn，為淡黃色固體。1h NMR (500 MHz，DMSC〇 δ 8.58-8.53 (m, 2H), 8.38-8.33 (m, 2H), 7.93 (d, J = 4.2, 1H), 4.91 (s, 2H), Q 4.04 (t, J = 5.1, 2H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 4H), 2.96 (d, J = 4.1, 3H)，2.76 (t, J = 5.1，2H). LC-MS : m/z = +415 (M+H)+。步驟2 - (E)-N-甲基-4-嗎福p林基-2-(4-确基苯基)-5,6-二氮p比咬并[3,4-d]嘧啶_7(8H)_碳醯胺基硫代酸甲酯氫碘酸鹽（mo)之合成.使得自步驟1之化合物mn (443毫克，1.1毫莫耳）懸浮於DMF (8毫升）中。於此懸浮液中，逐滴添加蛾化甲烧（166 微升’ 2.7毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液。將所形成之混 142242-2 - 308- 201018681 合物於室溫下攪拌18小時。於真空中移除DMF。將殘留物在H2〇中研製。渡出固體，以Ηζ〇洗務，及在高真空下乾燥，而得568毫克（95%)所要之化合物mo，為HI鹽β 1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.55 (d, J = 9.0, 2H), 8.37 (d, J = 9.0, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.76 (d, J = 4.5, 4H), 3.60 (d, J = 4.4, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.93 (s，2H)，2.66 (s，3H). LC-MS : m/z = +429 (M+H)+。步驟3 - 4-(7-(1-甲基_1H-咪唑-2-基）-2-(4-硝基苯基）-5,6,7,8-四虱峨咬并[3,4-d]响β定_4_基）嗎福淋（mp)之合成：在室溫下，於得自步驟2之產物mo (260毫克，〇.5毫莫耳）在吡啶(3毫升）中之溶液内’逐滴添加2,2-二乙氧基乙胺（82微升，0.6毫莫耳）。將所形成之溶液在115乞下加熱3.5小時。使反應混合物冷卻後，使其在真空中濃縮。將殘留物以2Ν Ηα水溶液 (2.5毫升）處理’並加熱至回流，歷經1小時。然後，使反應溶液冷卻，且以H20稀釋，以飽和NaHC03水溶液使呈鹼性，以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機物質以硫酸鎂脫 φ 水乾燥’過濾，濃縮至矽藻土上，及層析（ISCO，12克管柱， 0-5% MeOH/EtOAc)，而得113毫克（57%)所要之化合物mp，為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.59-8.53 (m，2H)，8.32-8.26 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.4, 1H), 6.74 (d, J = 1.4, 1H), 438 (s, 2H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.62-3.56 (m, 7H), 3.38 (t, J = 5.4, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H). LC-MS : m/z = +422 (M+H)+ ° 步驟4 - 4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡咬并[3+d]嘧啶-2-基）苯胺（mq)之合成：化合物mq係藉由實例 239 步驟 4 之一般程序製成。iH NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.03 (d， 142242-2 -309- 201018681 J = 8.6, 2H), 6.93 (d, J = 1.3, 1H), 6.63 (d, J = 1.3, 1H), 6.59 (d, J = 8.7, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.45 (d, J = 4.2, 4H), 3.18 (t, J = 5.0, 2H), 2.78 (d, J = 4.9, 2H). LC-MS ： m/z = +392 (M+H)+ 〇步驟5 - 1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（mr)之合成.標題化合物係藉由實例238步驟2之一般程序製成iH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.48 (d, j = 8.8 2H), 6.93 (d, J = 1.3, 1H), 6.63 (d, J = 1.4, 1H), 6.17 (t, J = 5.6, m), 4.21 (s, 2H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.49 (d, J = 4.4, 4H), 3.2〇 (t, j = 5.1, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.8, 2H), 1.06 (t, J ^ 7 2> 3H). LC-MS : m/z = +463 (M+H)+。實例260

(S)-6-(4-(7-曱基-4-(3-曱基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫p比咬并[3 4_d] 嘴咬-2-基）苯基胺基）ρ比唆-2(1H)-酮（mu)之合成： 142242-2 -310- 201018681 步驟1 -⑸-6-(亨氧基）_Ν_(4·(7· ▼基斗(3_甲基嗎福啉基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）吡啶_2胺（mt)之合成：使（S)-6-(爷氧基)_N_(4_(4，(3_甲基嗎福啉基)_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基风啶_2_胺（ms) (1〇〇毫克，〇 2毫莫耳）溶於DMF (2毫升）與DIPEA (159微升，0.9毫莫耳）中。在室溫下’於此溶液中添加Mel (14微升，0.2毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下攪拌4小時。將其以h2〇稀釋，以EtOAc (2 X 10 笔升）萃取。將合併之有機物質以鹽水洗務，以硫酸錢脫水乾燥’過濾’在真空中濃縮，而得100毫克（100%)標題化合物 mt。LC-MS : m/z = +524 (M+H)+。步驟2 - (S)-6-(4-(7-甲基-4-(3-甲基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]°f咬-2-基）苯基胺基）p比咬_2(ih)-酮（mu)之合成：在室溫下，於得自步驟1之產物mt (1〇〇毫克，〇.2毫莫耳）在CHC13 (2毫升）中之溶液内，逐滴添加曱烷磺酸(470微升，7.2毫莫耳）。3小時後’添加另外之甲烷磺酸（225微升），於室溫下 ^ 攪拌過夜。將其以H20稀釋，以飽和NaHC03使反應淬滅， ❹ 以DCM (2 X 10毫升）萃取。使合併之DCM萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，及藉RP-HPLC純化’而得12.3 毫克（10%)標題化合物 mu。LC-MS : m/z = +434 (M+H)+。

142242-3 •311 - 201018681 ⑸-6-(4-(4-(3-曱基嗎福p林基）·5，6,7,8-四氫p比唆并[3，4-d]^咬_2_ 基）苯基胺基)p比咬-2(1H)-嗣（mw)之合成：化合物mw係藉由實例260步驟2之一般程序製成。LC-MS : m/z = +420 (M+H)+。實例262

(S)-6-(4-(7-異丙基_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4_d]嘯啶基）苯基胺基 >比啶-2(1H)-酮（my)之合成：步驟1 -⑸-6·(宇氧基）-N-(4-(7-異丙基-4-(3-曱基嗎福啉基）- 5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]喊咬-2-基）苯基风咬-2-胺（mx)之合成. 化合物mx係藉由實例26〇步驟1之一般程序，且使用碘化異丙烧代替碘化曱烷而製成。LC-MS : m/z = +552 (M+H)+。步驟2 -⑶-6-(4-(7-異丙基-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡。定并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基胺基）p比啶_2(ih>酮（my)之合成：化合物my係藉由實例253步驟4之一般程序製成。LC-MS : m/z = +462 (M+H)+ 〇實例263

H H (mz) (S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1Η-咪唑-2-基）-4-(3-甲基嗎福啉基> 142242-3 201018681 5,6,7,8-四氫P比咬并[3,4_d]0密唆_2_基）苯基）脲（mz)之合成：化合物mz係藉由實例259之一般程序製成，以（S)-3-甲基嗎福啉取代嗎福淋。LC-MS : m/z = +477 (；Μ+Η〇+。

(S)-6-(4-(7-(l-甲基-1H-咪唑-2-基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基风啶-2(1H)-酮（nc)之合成：步驛 1 - (S)-6-(爷氧基）-Ν-(4-(7-(1-甲基-1H-D米嗤-2-基）-4-(3-曱基嗎福琳基）-5,6,7,8-四氫ρ比咬并[3,4-d]癌咬-2-基）苯基 >比咬-2-胺（nb)之合成· 化合物nb係藉由實例255步驟2之一般程序，並使用得自實例263之（S)-4-(7-(l-甲基-1H，咪唑-2-基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯胺與2-漠基-6-苄氧基 p比咬製成。LC-MS : m/z = +589 (M+H)+。步驟2 - (S)-6-(4-(7-(l-甲基-1H-咪唾-2-基)-4-(3-甲基嗎福琳基)_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基 >比啶_2(ih)-酮（nc) 142242-3 -313- 201018681 之合成.化合物nc係藉由實例253步驟4之一般程序製成。LC-MS ·· m/z = +499 (M+H)+。實例265

X”1 _^

nd 1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基-1，2,4-嘍二唑-5-基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（ne)之合成：步驟1 - 5-氯基-3-甲基-1,2,4-違二唑（nd)之合成：使乙脒鹽酸鹽（1克，10毫莫耳）與次氯硫酸三氣甲酯（1.2毫升，10毫莫耳）在DCM (10毫升）中之混合物冷卻至-5°C，逐滴添加6N NaOH水溶液（8.8毫升，50毫莫耳）。將所形成之混合物在〇 C下授拌30分鐘，然後使其溫熱至室溫。分離兩相，並將水溶液以DCM萃取。將合併之DCM以鹽水洗條，以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，而得半油物質948毫克 (66%)。直接使用粗產物nd，無需進—步純化。步驟2 - 1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）-4-嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉㈣之合成將卜乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基)脲(bf) (100毫克，0.3毫莫耳）與5_氣基冬曱基丄以遠二唑 (nd) (200毫克，i毫莫耳）在DIPEA (2〇〇微升，i毫莫耳）與Et〇H (2毫升）中之混合物，於貌下加熱過夜。使其在真空中濃縮，並藉RP-HPLC純化，而得7毫克（6%)標題化合物此。m 142242-3 -314- 201018681 NMR (400 MHz，DMSO) (5 8.66 (d，J = 10.1，1H)，8.19 (t，J = 9.4, 2H)， 7.48 (t, J = 9.4, 2H)，6.17 (s，1H)，4.57 (d，J = 9.5, 2H)，3.73 (s，6H)，3.46 (s，4H)，3.11 (s，2H)，2.83 (s，2H)，2.66 (s，2H)，2.32 (d，J = 10,3, 3H)， 1.08-1.00 (m，3H). LC-MS : m/z = +481 (M+H)+。

❹ ⑶-1-乙基-3-(4-(7-(3-曱基-1，2,4-嘍二唑-5-基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲㈣之合成：化合物nf係藉由實例264之一般程序製成。LC_MS : m/z =功汜 (M+H)+ 〇

1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-曱基嗎福啉基）_7-((四氫呋喃_3_基）甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（ng)之合成. 於⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d] 嘴啶-2-基）苯基)脲鹽酸鹽（ca) (174毫克，〇 4毫莫耳）與四氫呋喃-3-羧曱醛（55微升’ 〇·6毫莫耳）在THF (3毫升）中之懸浮液内’分次添加Na(OAc)3BH。2小時後，添加更多醛（18微升） 142242-3 -315· 201018681 與氫化硼（71毫克）’並將所形成之混合物攪拌1小時。藉由添加MeOH與數滴AcOH使反應混合物淬滅，及在真空中濃縮。使粗製固體再溶於HiO中，以EtOAc (4 X 1〇毫升）萃取。使合併之EtOAc以硫酸鎮脫水乾燥，過遽，及藉j^p_jjpLc純化’而得110毫克（57%)化合物ng，為黃色固體。iH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.16 (t, J = 5.5, 1H), 4.13 (d, J = 6.6, 1H), 3.87 (d, J = 113, 1H), 3.80-3.39 (m, 12H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 3H), 2.55 (d, J = 8.6, 1H), 2.46 (d, J = 7.4, 2H), 1.98 (td, J = 12.7, 7.7, 1H), 1.57 (td, J = 13.5, 7.1, 1H), 1.24 (d, J = 6.6, 3H), 1·〇6 (t，J = 7.2, 3H)_ LC-MS : m/z = +481 (M+H)+。實例268

1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福琳基）-7_(((R)-四氫吱喃-3-基）甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（ng1)之合成. 標題化合物ng1係藉由實例267中之產物ng使用對掌性管柱之分離而獲得。LC-MS : m/z = +481 (M+H)+。實例269

142242-3 •316 201018681 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_7·((⑸-四氫呋喃_3_基）甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(ng2).標題化合物ng2係藉由實例267中之產物ng使用對掌性管柱之分離而獲得。LC-MS : m/z = +481 (M+H)+。實例270

1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-曱基嗎福啉基(四氫呋喃-2_基）甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉⑽之合成：步驟1 -(四氫呋喃-2-基）曱基4-苯磺酸甲酯（nh)之合成：在室溫下’於（四氫呋喃-2-基）甲醇（1毫升，1〇毫莫耳）在TEA (2.1 毫升’ 15毫莫耳）與DCM (20毫升）中之溶液内，慢慢地添加氣化對-甲苯磺醯。將所形成之透明溶液於室溫下攪拌過夜。將其以DCM (30毫升）稀釋，以〇.5N HC1、10% NaHC03洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，及層析： ISCO，40克管柱，0-20% EtOAc/庚烷，獲得2.4克（90%)化合物 nh，為透明油。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.80 (d，J = 8.3, 2H)， 7.34 (d, J = 8.1, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.83-3.69 (m, 2H), 2.44 (d, J = 7.3, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.67 (ddd, J = 20.8, 11.5, 6.7, 1H). LC-MS : m/z = +257 (M+H)+。步驟2 - 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福淋基）-7-((四氫吱喃-2-基）曱基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲㈣之合 142242-3 -317· 201018681 成.化合物ni係藉由N-烧基化作用在實例265中之一般程序製成。1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.63 (s，1H)，8.16 (d，J = 8.7, 2H), 7.47 (d, J = 8.7, 2H), 6.16 (t, J = 5.5, 1H), 4.13 (d, J = 6.5, 1H), 4.05 (dd, J = 12.4, 6.0, 1H), 3.88 (d, J = 11.3, 1H), 3.78 (dt, J = 9.8, 5.0, 2H), 3.73-3.55 (m, 6H), 3.41 (t, J = 12.0, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.74 (d, J = 10.3, 1H), 2.70-2.55 (m, 5H), 1.98 (dt, J = 11.9, 7.4, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.55 (td, J = 16.2, 7.8, 1H), 1.24 (d, J = 5.1, 3H), 1.07 (t, J = 7.2, 3H). LC-MS ： m/z = +481 (M+H)+ = 實例271

1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福p林基）-7-(((R)-四氫p失喃-2-基）甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（ni1)之合成：標題化合物ni1係藉由實例270中之產物ni使用對掌性管柱之分離而獲得。LC-MS ·· m/z = +481 (M+H)+。實例272

1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-7-(((S)-四氫呋喃-2-基）曱基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]嘴咬-2-基）苯基）脲（ni2)之合成. 142242-3 -318· 201018681 標題化合物ni2係藉由實例270中之產物ni使用對掌性管柱之分離而獲得。LC-MS : m/z = +481 (M+H)+。

⑽ (S)-l-乙基-3-(4-(7-(1-乙基-1H-咪《坐-2-基）-4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基)脉(nj)之合成：化合物nj係藉由實例236之一般程序，經由以異硫氰基乙烷取代異硫氰基曱烷而製成。LC-MS : m/z = +491 (M+H)+。實例274

(nk) ⑸-6-(4-(7-(1-乙基-1H-咪唑-2-基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）吡啶-2(1H)-酮（nk)之合成：化合物nk係藉由實例264之一般程序，經由以異硫氰基乙烷取代異硫氰基曱烷而製成。LC-MS : m/z = +513 (M+H)+。實例275 142242-3 •319- 201018681

να. -I nl nm (S)-l-(4-(7-((l’3-二氡伍園_2基）曱基）_4_(3曱基嗎福啉基）_ 5,6’7,8-四氮卩比咬并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基）-3-乙脲(nm)之合成：標題化合物胃係藉由實例225之一般程序製成。LC_MS: rn/z =+483 (M+H)+。實例276

l-(4-(7-((S)-5,5-二甲基四氫呋喃_3_基）_4_(⑸_3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_(1]嘧啶_2_基）苯基）_3_乙脲（11〇1);與 l-(4-(7-((R)-5,5-二曱基四氫呋喃-3_基）_4_(⑸冬曱基嗎福啉基）_ 5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（no2)之合成：化合物no1與no2係藉由實例267之一般程序，經由以5,5-二甲基一風咬°南-3(2H)-S^取代四氫p夫喃-3-敌甲路而製成，接著為對掌性分離，獲得產物η〇ι與n〇2 ^ LC-MS : m/z = +495 (M+H)+。 142242-3 • 320- 201018681 實例277

(S)-l-(4-(7-((l，3-二氧陸圜_2-基）甲基）-4-(3-甲基嗎福啉基）_ ❹ 5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]喷咬-2-基）苯基）-3-乙脲（np)之合成：化合物np係藉由實例225之一般程序，經由以2-(氣基甲基)-1，3_ 二氧陸圜取代⑸-(2,2-二曱基-1,3-二氧伍圜-4-基）甲基4-苯磺酸曱酯而製成。LC-MS : m/z = +497 (M+H)+。實例278

nq

1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_7_(⑶_四氫_2H_旅味_3_ 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲細丨）；與μ乙基 -3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-7-((R)_ 四氫-2Η-哌喃 _3_ 基）_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉（nr2)之合成·化合物y 與β係藉由實例276之一般程序製成，而得產物&與一： LC-MS : m/z = +481 (M+H)+。 142242-3 •321 · 201018681 實例279

(S)-l-乙基-3-(4-(6-乙基-7,7-二甲基-4-(3-甲基嗎福啉基）_6,7_二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基爾(oa)之合成：步驟1 - 5,5-二甲基-4-酮基四氫吡咯-i，3-二羧酸μ第三_丁基 3-甲酯（nt)之合成·在冰水浴溫度下，於2-(第三-丁氧羰基胺基）-2-曱基丙酸曱酯（ns) (6.5克，3〇 ]毫莫耳）與丙烯酸曱酯 (3.0毫升’ 33.2毫莫耳）在THF (75毫升）中之溶液内，分次添加第三-丁醇鉀（4.1克，36.2毫莫耳）。使所形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌24小時。將庚烷添加至混合物中，且藉過遽收集固體，以醚洗條，脫水乾燥。使粗製固體在3% AcOH水溶液與醚中進行分液處理，及分離。將水層再一次以縫萃取兩次。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮’而得所要之化合物nt，為透明淡黃色油’使用之而無需進一步純化。LC-MS : m/z = +272 (M+H)+。步驟2 - 4-胺基-5,5-二曱基-1H-吡咯-1，3(2H，5H)-二羧酸1-第三_ 丁基3-曱酯（nu)之合成.將得自步驟1之化合物nt (841毫 142242-3 -322· 201018681 克，3.1毫莫耳）以醋酸銨(2.4克，31毫莫耳），在MeOH (10毫升）中，於85°C下處理過夜。於真空中移除溶劑，並將粗製殘留物以EtOAc稀釋，以10% NaHC03、水及鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得588 毫克（70%)粗產物nu，為灰白色固體。使其繼續進行無需進一步純化。LC-MS : m/z = +271 (M+H)+。步驟3-7,7-二曱基-2,4-二酮基-3,4,5,7-四氫-1沁吡咯并[3,4-(1] 喊咬-6(211)-幾_酸第三-丁醋（nv)之合成.於化合物nu (586毫 Ο 克，2.2毫莫耳）與吡啶(700微升，8.7毫莫耳）在DCM (15毫升）中之溶液内，在N2& 0°c下，逐滴添加20%光氣/甲苯溶液（1.7 毫升，3.2毫莫耳）。使反應物在0°C下保持30分鐘，並在室溫下3小時。使其以冰浴冷卻，慢慢添加NH4OH水溶液（9 毫升，65毫莫耳）。將所形成之混合物在70°C下加熱48小時。將其以水稀釋，以DCM萃取兩次。使水層凍乾，而得 203毫克（33%)粗製化合物nv，為乳黃色固體，使其繼續進行無需進一步純化。LC-MS : m/z = +282 (M+H)+。 ❿ 步驟4-7,7-二曱基-6,7-二氫-111-吡咯并[3,4-(1]嘧啶-2,4(311，511)-二酮（nw)之合成.將化合物nv以4N HC1/二氧陸圜處理，而得化合物 nw，為 HC1 鹽。LC-MS : m/z = +182 (M+H)+。步驟5 - 6-乙基-7,7-二甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -2,4(3H，5H)-二酮（nx)之合成.化合物nx係藉由實例267之一般程序，使用乙醛製成。LC-MS : m/z = +210 (M+H)+。步驟6至8 -⑸-1-乙基-3-(4-(6-乙基-7,7-二甲基-4-(3-曱基嗎福啉基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（oa)之合成· 142242-3 -323 - 201018681 化合物oa係藉由實例35步驟2 - 5之一般程序，自化合物nx 開始而製成。1Η NMR (400 MHz，DMS0) <5 8.63 (s，1Η)，8.19 (d, J = 8.7, 2H)，7.46 (d，J = 8.7, 2H)，6.14 (t，J = 5.5, 1H)，4.44 (s，1H)，4.10-4.00 (m, 2H), 3.92 (d, J = 12.4, 2H), 3.69 (dd, J = 26.7, 10.0, 2H), 3.51 (t, J = 10.6, 1H), 3.36 (d, J = 6.2, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.68 (d, J = 7.3, 2H), 1.26 (d, J = 6.7, 3H), 1.20 (d, J = 4.5, 6H), 1.13 (t, J = 7.1, 3H), 1.06 (t, J =7.2, 3H). LC-MS : m/z = +439 (M+H)+。實例280

(S)-l-乙基-3-(4-(7-((2-甲基-i，3-二氧伍圜_2_基）甲基）_4_(3_曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）脲（〇c)之合成：步驟1 - (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(2·酮基丙基）_ 5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（ob)之合成：化合物0b係藉由實例225之一般程序製成，以氣丙酮取代⑸_(2,2_ 甲基-1，3-一氧伍園-4-基）甲基4-苯確酸曱酯。1 η NMR (500 142242-3 • 324- 201018681 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, J = 8.7, 2H), 7.36 (d, J = 8.7, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.4, 1H), 4.08 (dd, J = 8.5, 4.9, 1H), 3.94 (d, J = 11.2, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.52 (ddd, J = 13.7, 10.8, 3.2, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.65 (ddd, J — 11.8, 7.6, 4.1, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7, 3H), 1.16 (t, J = 7.2, 3H). LC-MS ： m/z = +453 (M+H)+ 〇步驟2 - (S)-l-乙基-3-(4-(7-((2-甲基-1，3-二氧伍圜_2_基）甲基）_ 4-(3-曱基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡唆并[3,4-(1]喷咬-2-基）苯基） ® 脉（〇c)之合成.於加蓋小玻瓶中，將化合物〇b (500毫克，1 毫莫耳）、1，2-乙烧二醇（500微升，9毫莫耳）及荅_2_續酸(7〇毫克，0.3毫莫耳）在甲苯(5毫升）中之混合物，於油浴中在 110°C下加熱過夜。使粗製混合物濃縮至矽藻土上，層析： ISCO，25克管柱’ 0-5% IPA/DCM，獲得所要之（〇，使其再一次藉 RP-HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s，1H)， 8.15 (d, J = 8.7, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.18 (t, J = 5.6, 1H), 4.13 (d, J ⑩=6.8, 1H), 3.91 (d, J = 3.1, 5H), 3.72 (t, J = 15.5, 2H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 13Λ, 6.5, 2H), 2.81 (d, J = 5.4, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC-MS ： m/z = +497 (M+H)+ ° 實例28Γ

(od) 142242-3 -325 201018681 l-((lS，2R)-2-羥基環戊基）-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(〇d)之合成.標題化合物od係藉由實例30之一般程序製成，以（lR，2S)-2-胺基環戊醇取代環丙基曱胺。LC-MS : m/z = +517 (M+H)+。實例282

1-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧咬 -2-基）苯基）各(吡啶-4-基郷(oe)之合成：標題化合物（oe)係藉由實例30之一般程序製成，以吡啶_4_胺取代環丙基甲胺。 LC-MS : m/z = +510 (M+H)+。實例283

H H (of)

(S)-l-(5-曱基-1，3,4-呤二唑_2_基）各(4_(4_(3·甲基嗎福啉基）_ 7-(嘧啶-2-基>5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_(1]嘧啶_2_基）苯基）腺（的之合成.標題化合物” 〇f”係藉由實例30之一般程序製成，以 ⑸_4_(4_(3_甲基嗎福啉基）_7_(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4_d]嘧啶基）笨胺取代4_(4-嗎福啉基-6-(嘧啶_2·基>5,6,7,8_ 四氫被咬并[4,3,咬_2_基）苯胺，且以5甲基- 142242-3 -326· 201018681 胺取代環丙基甲胺。LC-MS : m/z = +529 (M+H)+。實例284

Cbz 〇g 〇h 01 °i 2,4-二氣-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-d]—氮七園烯·7(6Η)-羧酸苄酯（〇j)之合成： ^ 步驟丨·5-酮基一氮七圜烷-1，4-二羧酸1-苄基4-乙酯（〇h)之合成：在-30°C及Nz下，於4-酮基六氫吡啶-1-羧酸苄酯（og) q 〇當量）在無水乙醚中之溶液内，經由注射泵，同時添加醚中之重氮醋酸乙酯（1.3當量）與三氟化硼醚化物（2.〇當量速度· 4,0毫升/小時）。在添加後’將反應溶液於_3〇〇c下再授拌1小時’並使其慢慢溫熱至室溫。將有機溶液藉由30% K〇H溶液、水及鹽水洗滌，直到溶液之最後pH值為pH〜7 止使有機相藉由硫酸鎮脫水乾燥，蒸發，及在梦膠管柱 ❿ 上藉層析純化，而得所要之產物oh (50%產率），為無色油： 'H NMR (400 MHz, CD30D) 5 7.31 (m, 5H), 4.15 (m, 2H), 3.74-3.50 (m, 2H)，2.74 (m，6H), 2·03 (m，2H)，1.23 (t，J = 7·1，3H) ; LC-MS m/z = 276 (M+H)。步驟2 - 2,4-二酮基-3,4,5,6,8,9-六氫-1H-嘧啶并[4,5-d]—氮七園烯-7(2H)-緩酸苄酯（〇i)之合成：在室溫下，於5_酮基一氮七圜炫· -1，4-二缓酸1-苄基4-乙酯（oh) (2.00克，6.26毫莫耳）與尿素 (0.752克’ 12.5毫莫耳）在曱醇（12毫升）中之溶液内，逐滴添加曱醇中之4·37Μ甲醇鈉（2.87毫升），並將黃色溶液於叫下 142242-3 -327- 201018681 加熱至回流，歷經1小時，接著在5〇t：下過夜。粗製產物於石夕膠管柱上之純化，獲得所要之產物oi (634毫克，32%產率），為白色固體：1H NMR (400 MHz，CD3 OD) <5 7.45-7.21 (m，5H)， 5.11 (S, 2H), 3.70-3.33 (m, 4H), 2.69-2.52 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 2H)； LC-MS m/z = 316 (M+H) ° 步驟3 - 2,4-二氯-8,9-二氫-5H-嘴咬并[4,5_d] —氮七圜稀 -7(6H)-竣酸苄(〇j)之合成：在室溫下，於2 4_二酮基_3,4 5,6,8,9_ /、氫-1H-喊咬并[4,5-d]—氮七圜烯-7(2H)-緩酸苄酯（〇i) (265毫克’ 0.840毫莫耳）與4-二甲胺基p比咬(76.1毫克，〇,623毫莫耳）在1’4-二氧陸圜（1.6毫升）中之懸浮溶液内，添加氣化鱗醯 (0.801毫升，8.59毫莫耳），並將溶液於4〇t：下攪拌過夜，接著為冰水淬滅《以pH~8下之二氣曱烷進行萃取，且將有機層藉由水與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發。粗產物藉由矽膠管柱之純化，獲得產物〇j(19l毫克，65%產率），為白色固體：iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.37 (m，5H)，5.18 (s 2H)，3.71 (m，4H)，3.14 (m，4H) ; LC-MS m/z = 352 (M+H)。實例285

1-(4-(7-苄基-4-嗎福啉基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-d]~氣七園烯-2-基）苯基）-3-乙脲（〇1)之合成：步驟1 - 4-(7-苄基-2-氣基-6,7,8,9_四氫-5H-嘧啶并[5,4_d]—氣 142242-3 201018681 七圜烯-4-基）嗎福琳（ok)之合成：化合物ok係按照實例1步驟 1中之一般程序製成，以7-爷基-2,4-二，氣-6,7,8,9-四氳-5H-♦咬并[4,5-d]—氮七圜稀（rk)取代2,4-二氣-5H-P比洛并[3,4-d]嘧咬 -6(7H)-羧酸第三-丁酯。獲得標題化合物〇k (59%產率），為白色粉末：4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.38-7.24 (m，5H)，3.84-3.70 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.35-3.23 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.60 (m, 2H) ； LC-MS m/z = 359 (M+H) ° 步驟 2 - 1-(4-(7-爷基-4-嗎福 p林基-6,7,8,9-四氣β定并[5,4-d] ® —氮七圜烯-2-基）苯基）-3-乙脲(ol)之合成：化合物（〇l)係按照實例1步驟2中之一般程序製成，以4-(7-芊基-2-氣基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-d]—氮七圜烯-4-基）嗎福啉取代2-氯基-4-嗎福啉基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯。獲得所要之產物〇1 (51%產率），為白色固體：iH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1Η), 8.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 6.17 (t, J = 5.6, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.62 (s, ^ 2H), 3.24 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H) ； LC-MS m/z = 487 (M+H) ° 實例286

°j om on 〇〇 (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福淋基）-6,7,8,9-四氳咬并 [5,4-d]—氮七圜烯-'2-基）苯基）脲（〇〇)之合成： 142242-3 -329- 201018681 步驟1 - (S)-2-氣基-4-(3-甲基嗎福啉基）-8,9-二氫-5H-嘧啶并 [5,4-d]—氮七園烯_7(6H)_叛酸爷酯（〇m)之合成：使2,4_二氯_8,9_ 二氫-5H-嘧啶并[5,4-d]—氮七圜烯-7(6H)-羧酸苄酯（oj) (143毫克’ 0.406毫莫耳）與S-3-曱基嗎福啉（48.6毫克，0.480毫莫耳）溶於二甲亞砜（1.60毫升）中，並添加N，N_二異丙基乙胺（〇.14 毫升’ 0.80毫莫耳）^將混合物於5〇。(：下攪拌過夜。在自反應混合物移除揮發性物質後，使粗製殘留物於矽膠管柱上藉層析純化，其獲得標題化合物om (96.2毫克，74%產率，以轉化率為基準），為白色固體：iH NMR (400 MHz，CDC13) ® 5 7.41-7.29 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 3.92-3.14 (m, 11H), 3.03 (m, 2H), 2.78 (m，2H), 1.32-1.16 (d，J = 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS m/z = 417 (M+H)。步驟2 -⑶-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_8,9_ 二氫-5H-嘧啶并[5,4-d]—氮七園烯-7(6H)-羧酸苄酯（on)之合成：化合物"on"係按照實例285中之步驟2之一般程序製成，以⑶-2-氣基-4-(3-甲基嗎福啉基）-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-d] 一氮七園烯-7(6H)-羧酸苄酯取代4-(7-芊基-2-氯基-6,7,8,9-四氫 -5m咬并[5,4-d]—氣七園烯-4-基）嗎福琳：LC-MS m/z = 545 (M+H) 〇步驟3 - (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-d]—氮七圜烯-2-基）笨基）脲（〇〇)之合成.於 ⑸-2-(4-(3-乙基脉基）苯基）-4-(3-甲基嗎福，林基）-8,9-二氫啶并[5,4-d]—氮七園烯-7(6H)-羧酸芊酯（on) (61毫克，o.ii毫莫耳）在四氫吱味（16.0毫升）與醋酸（1.0毫升）中之溶液内，添加20%氫氧化鈀/碳（63毫克）。將反應溶液以氫滌氣三次， 142242-3 -330· 201018681 並於室溫及i大氣壓之咏下搜拌過夜。在過滤及純化後，獲得所要之產物⑻（29毫克，63%產率），為自色粉末：1hnmr (400 MHz, CDC13) (5 8.36 (d, J = 8.2, 2H), 7.36 (d, J = 8.3, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.34 (m, 18H), U9 (m, 6H) ； LC-MS m/z = 411 (M+H) 〇實例287

⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基甲基嘧啶_4_基 6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-d]—氮七園烯_2_基）苯基）脉（op)之合成：化合物op係按照實例2中之一般程序製成，以⑶小乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）·6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5，4-d] — 氮七圜烯-2-基）苯基）脲取代1-乙基_3_(4-(4-嗎福啉基-6,7-二氫 φ _5H-吡咯并[3,4-d]嘴啶-2-基）苯基）脲，且以4-氯基-6-曱基嘧啶取代2-氯基嘧啶。獲得所要之產物op (36%產率），為白色粉末：4 NMR (500 MHz，DMS0) 5 8.70 (s，1H)，8.42 (s，1H), 8.20 (d，J =8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.10-3.62 (m, 9H), 3.52 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.21-3.02 (m, 5H), 2.88 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ； LC-MS m/z = 503 (M+H) ° 實例288 142242-3 -331 - 201018681

1-乙基-3-(4-(4-嗎福琳基-7-(喊咬-2-基）-6,7，8,9-四氫-5H-嘴咬并[4,5-d]—氮七圜烯-2-基）苯基)脲(os)之合成：步驟 1 - 4-(2-氣基-7-(嘴咬-2-基）-6,7,8,9-四氫咬并[4,5-d] 一氮七囿烯-4-基）嗎福淋（〇r)之合成.化合物"or”係按照實例285步驟1中之一般程序製成，以2,4-二氣-7-(嘧啶_2_ 基)-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-d]—氮七園烯取代7-芊基_2,4-二氣-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-d]—氮七圜烯：LC-MS m/z = 347 (M+H) 〇步驟2 - 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-6,7,8,9-四氫 -5H-嘧啶并[4,5-d]—氮七圜烯-2-基）苯基）脲（os)之合成：化合物os係按照實例285步驟2中之一般程序製成，以4-(2-氣基 -7-(喊啶-2-基）-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-d]—氮七圜烯-4-基）嗎福啉（or)取代4-(7-苄基-2-氣基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-d] — 氮七圜烯-4-基）嗎福啉：LC-MS m/z = 475 (M+H)。實例289

〇t OU ow 6-(爷氧基）-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基）吡啶-2-胺（ow)之合成：將第三-丁醇鈉（556毫克，5.78毫莫 142242-3 -332- 201018681 耳）、2-二環己基膦基_2·-(Ν,Ν-二甲胺基)聯苯(98毫克，0.25毫莫耳）、雙（二苯亞甲基丙酮）鈀⑼（96毫克，0.17毫莫耳）、 4-(4,4,5,5-四甲基—1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（〇11)(1.00克，4.57 毫莫耳）及2-溴基-6-苄氧基吡啶(ot) (1.10克，4.15毫莫耳）在第三-丁醇（20毫升）中混合，將其藉由經氮滌氣數分鐘。將暗橘色混合物在120°C下微波15分鐘，並藉由10%檸檬酸（水溶液）使反應淬滅。於矽膠管柱上純化後，獲得所要之產物ow (1.08克’ 65%產率），為稍微褐色固體：iH nmr (400 MHz， ϋ W CDG13) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.9 Hz’ 1H)，5.37 (s, 2H)，1.34 (s, 12H) ; LC-MS m/z = 403 (M+H)。實例290

0

(S)-l-(2-氟基乙基）_3_(4_(4_(3_甲基嗎福啉基）7_菸鹼醯基 -5,6,7,8-四氫吡啶并p，4_d]嘧啶-2-基）苯基)脲（ox): 步驟1 - (S)-(4-(3-曱基嗎福淋基)-2-(4-確基苯基）_5,6-二氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）〇比啶-3-基）曱酮⑽之合成.於⑸-3-曱基-4-(2-(4-硝基苯基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-£1]嘧啶-4-基）嗎 142242-3 -333- 201018681 福淋（ja) (101毫克，〇·258毫莫耳）與4-二曱胺基吡啶（5.〇毫克’ 0.041毫莫耳）在M_二氧陸圜（12毫升）、乙腈（1 2毫升）及N，N-一異丙基乙胺（〇 20毫升’ 1.1毫莫耳）中之黃色懸浮溶液内，添加氣化菸鹼鹽酸鹽（551毫克，〇 3〇9毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜，並以NaHC〇3使反應淬滅，接著以氯仿萃取。使有機層蒸發至乾涸，且使殘留物藉層析純化，其獲得所要之產物1〇 (112毫克，94%產率），為黃色固體： ^ NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.81 (s, 1H), 8.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.39 (m，2H)，8.24 (d，J = 6.4 Hz，2H)，7.99-7.80 (m，1H)，7.43 (dd，J = 7.4, 5.0 β

Hz, 1H), 5.21-4.51 (m, 2H), 4.26-3.44 (m, 9H), 2.83 (bs, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz，3H) ; LC-MS m/z = 461 (M+H)。步驟2 - (S)-(2-(4-胺基苯基)-4-(3-甲基嗎福淋基）_5,6_二氫吡咬弁[3,4-d]鳴β定-7(8H)-基）(u比唆-3-基）甲酮（ip)之合成· 將氣化亞錫，二水合物（495毫克，2.17毫莫耳）與（s)-(4-(3-曱基嗎福11 林基）-2-(4-石肖基本基）-5,6-二氫u比咬并[3,4-d]哺咬-7(8H)_ 基）〇比咬-3-基）曱酮（1〇) (201毫克，0.435毫莫耳）在乙酵（7.0毫升）中混合。使燒瓶在100°C下保持2小時。於乙醇之蒸發後，® 將黃色固體殘留物以氣仿與NaHC03 (水溶液）稀釋，並將混合物於室溫下撲:拌20分鐘。於分離及萃取後，合併有機層，且藉由鹽水洗滌至pH 7。移除溶劑，獲得黃色固體lp (21〇毫克）’將其施用於下一步驟’無需進一步純化：ijj NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.92- 7.78 (m, 1H), 7.49-7.30 (m, 1H), 6.69 (bs, 2H), 5.11-4.50 (m, 2H), 4.19-3.38 (m, 11H), 2.75 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ； LC-MS m/z = 431 142242-3 -334- 201018681 (M+H) 〇步驟3 - (S)-l-(2-氟基乙基）_3·(4_(φ(3_甲基嗎福啉基）_7_菸鹼醯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_(1]嘧啶_2-基）苯基）腿（0幻.於 (S)-(2-(4-胺基苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6_二氫吡啶并[3 4_d] 嘧啶-7(8H)-基）(峨啶-3-基）甲_ (ip) (60.0毫克，〇116毫莫耳）與二乙胺（0.018毫升，0.13毫莫耳）在ι，4-二氧陸圜（〇 90毫升）中之懸浮溶液内，添加甲苯中之1.9〇M光氣（0.14毫升），並將混合物在室溫下攪拌2小時’然後於5〇°C下45分鐘。將2-氟 ® 基乙胺鹽酸鹽（57.6毫克’ 0.578毫莫耳）與三乙胺（o.io毫升， 0.72毫莫耳）添加至反應混合物中，且於室溫下攪拌*小時。以NaHC〇3 (水溶液）使反應淬滅，及以CHC13萃取。粗產物之純化’獲得所要之產物ox (22.8毫克，37.9%產率），為微黃色粉末：4 NMR (400 MHz，DMSO) (5 8.81 (s，1H)，8.74 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.70 (dd，J = 4.8, 1.6 Hz，1H)，8.17 (m，2H)，7.97 (dt，J = 7.8, 1.8 Hz’ 1H)，7,58-7.37 (m，3H)，6.45 (s，1H), 4.89-4.47 (m，3H)，4.40 (m，1H)， φ 4-15 (m, 1H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.80-3.34 (m, 9H), 2.78 (bs, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz，3H) ; LC-MS m/z = 520 (M+H)。

1-乙基-3-(4-(7-(2-甲基菸鹼醯基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氮竹匕咬并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基)脲(〇y)之合成··化合物〇y係按照實 142242-3 • 335- 201018681 例213中之一般程序獲得，以2_甲基菸鹼酸取代3曱基環氧丙烷-3-羧酸，且以1_乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,67,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲鹽酸鹽㈣取代⑶小乙基_3 (4 (4♦甲基嗎福啉基>5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲鹽酸鹽（jk)。獲得所要之產物oy (74毫克，58%產率），為白色固體：4 NMR (400 MHz，DMSO) (5 8.64 (s，1H)，8.20 (m, 2H)，7.42 (m， 2H), 6.15 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.49 (m, 5H), 3.20-3.04 (m，2H)，2.76 (m, 2H), 2.53 (s, 3H,與 DMSO 吸收峰重疊）， 1.06 (t，J = 7.1 Hz，3H) ; LC-MS m/z = 502 (M+H)。 _ 實例292

Η H (oz) 1-乙基-3-(4-(7-(6-甲基菸鹼醯基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(oz)之合成：化合物oz係按照實

實例294

H H (pa) 1-(4-(7-(4-氯基苯曱酿基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲(pa)之合成：化合物pa按照實例 142242-3 -336- 201018681 5中所述之一般程序，經由使ι_乙基_3_(4_(4_嗎福啉基_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）躲鹽酸鹽與氣化4_氣苯甲醯反應而製成：LC-MS m/z = 521 (M+H)。實例295

1-(4-(7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吨咬并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲(pb)之合成：化合物pb係按照實例287中所述之一般程序’經由使^乙基冬(4_(4嗎福〃林基 -5,6,7,8-四風ρ比°定并[3,4-d]嘲咬-2-基）苯基）脉鹽酸鹽與2_氣基 _4,6-— 甲基定反應而製成：LC-MS m/z = 489 (M+H)。實例296

1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基）-4-嗎福啉基_5,6,7,8-四氫峨唆并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(pc)之合成.在室溫下，於1_乙基 -3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲鹽酸鹽（bf) (51毫克，0.13毫莫耳）在N，N-二異丙基乙胺（7.0E1 微升，0.40毫莫耳）與N-曱基四氫P比哈酮（0.80毫升，8.3毫莫耳）中之溶液内，添加1-溴基-2-曱氧基乙烷（3.〇El微升，0.32 142242-3 -337- 201018681 毫莫耳）。將反應物在80〇c下微波30分鐘。於純化後，獲得 30.6 毫克白色粉末 pc (52% 產率）：1 η NMR (400 MHz，DMSO) <5 8.63 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.28 (S, 3H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS m/z = 441 (M+H卜實例297

(S)-l-乙基-3-(4-(7-(1-甲基環丙院羰基）_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(pd)之合成：化合物pd係按照實例213中之一般程序製成，以μ甲基環丙烷缓酸取代3-甲基環氧丙烷_3-羧酸：LC-MS m/z = 479 (Μ+Η)。實例298

(S)-l-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基）_4_(3_曱基嗎福啉基）_5 6,7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(pe)之合成：化合物pe係按照實例2%中之一般程序製成，以⑸小乙基_3 (4_(4 (3甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）脲鹽酸鹽取代1-乙基-3-(4-(4-嗎福淋基_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-142242-3 - 338- 201018681 基）笨基)脉鹽酸鹽：LC-MS m/z = 455 (M+H)。

iu Pf mw 步驟1 -⑶-2-(4-(6-(爷氧基)峨啶_2-基胺基）苯基)-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氳吡啶并[3,4-d]喷啶-7(8H)-緩酸第三-丁酯（pf) 之合成.化合物pf係按照實例212步驟1中之一般程序獲得，以2-(芊氧基）-6-溴基吡啶取代4-(芊氧基）-2-氯基嘧啶：LC-MS m/z = 609 (M+H) ° 步驟2 - (S)-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基)_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d] ’ β疋-2-基）本基胺基风咬_2(ih)-酮（mw)之合成.在0°C下，於（S)-2-(4-(6-(爷氧基风啶_2-基胺基）苯基）_4_(3_甲基嗎福啉基）-5’6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯_ (57毫〇克，0·094毫莫耳）在二氣甲烷（3.0毫升）中之溶液内，添加二氣甲烧中之1.0M二漠化爛（〇,47毫升）’其立即產生黃色沉澱物。使反應物在0°c下保持1小時，接著在室溫下4小時。藉由MeOH使反應淬滅，接著蒸發所有揮發性成份。使黃色殘留物純化，而得所要之產物（18 4毫克，47%產率），為黃色固體：4 NMR (400 MHZ，DMSO)占 9.01 (s，1H)，8.20 (d，J = 9.2 Hz， 2H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.19-3.50 (m, 9H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.00-2.77 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.38-1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H)； LC-MS m/z 142242-3 •339- 201018681 =419 (M+H)。

實例300

by ow pf (S)-2-(4-(6-(芊氧基）吡啶_2-基胺基）苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（pf)之合成.在N2下，於(S)-2-氣基-4-(3-曱基嗎福啉基)·5,6-二氫吡啶® 并[3’4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（by) (54毫克，0.15毫莫耳）、 6-(芊氧基）-N-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）叶匕啶-2-胺（ow)(在實例289中製成，61毫克，0.15毫莫耳）、肆（三苯膦）纪⑼（11.7毫克，0.0101毫莫耳）、碳酸鉀（26 8毫克，〇194 毫莫耳）及醋酸鉀（19.9毫克，0.203毫莫耳）之混合物中，添加乙腈（0.56毫升）與水（0.23毫升）。將反應物在12(rc下微波

20分鐘。於蒸發溶劑後，使殘留物於^夕膠管柱上純化獲得所要之產物（80毫克，90%產率），為稍微褐色粉末。 1H-NMR、TLC及LC-MS係與實例299中者相同。

(S)-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-菸鹼醯基_5 6,7,8_四氫吡啶并 142242-3 -340- 201018681 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基风啶_2(1H)_gjg㈣之合成：

步驟1 - (S)-(2-(4-(6-(苄氧基）吡啶_2_基胺基）苯基)_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8H)_基）(吡啶冬基）甲酮 (pg)之合成：化合物pg係按照實例212步驟1中之一般程序獲得，以2-(苄氧基>6-溴基吡啶取代4_(苄氧基)2氯基嘧啶，且以⑸-(2-(4-胺基苯基M_(3_甲基嗎福啉基）5,6二氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）（吡啶_3基）甲酮取代⑸‘2 (4胺基苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6_二氫吡啶并[3 4 d]嘧啶-7(8印綾酸第二-丁醋：LC-MS m/z = 614 。步驟2⑸6 (4 (4-(3-甲基嗎福淋基)_7_於驗酿基四氫吡啶并[3,4_d]嘧咬-2-基）苯基胺基）吡啶qm)-酮（ph)之合成：化合物ph係按照實例212步驟2中之一般程序製成，以 (SH2♦(啦氧幻峨以基誠）苯基）邻甲基嗎福啦基)-5’6-二氫峨啶并[3,4_d]嘧咬_7(叫基）⑽啶基）甲_ 代⑸蝴4-(竿氧基）切_2_基胺基）苯基）邻-甲基嗎福淋基)-5,6-二氫㈣并[3,4個咬_7(8職酸第三_丁醋故

142242-3 •341 · 201018681

⑸_6_(4-(7_(2_經基-2-曱基丙醯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8- 四氫吡°疋并[3,4-d]嘧啶基）苯基胺基）吡啶_2(1H)_酮（pj)之合成：步驟-⑸_6-(亨氧基）·ν_(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫 ρ比疋并[3,4-d]喷咬-2-基）苯基）峨咬_2_胺鹽酸鹽（ms)之合成· _ 該化合物係按照實例2〇5步驟2中之一般程序製成，以 (S)-2-(4-(6-(罕氧基）吡啶-2-基胺基）苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫峨咬并[3,4_d]嘧啶_7(8H)羧酸第三丁酯（pf)取代 ⑸-2-(4-(3-環丁基脲基）苯基）_4_(3_ f基嗎福啉基）_5 6_二氫吡啶并[3,4-d]喷咬-7(8H)-羧酸第三 _丁酯：LC_MS jjj/z = 5〇9 (M+H)。步驟2 - (S)-l-(2-(4-(6-(苄氧基风啶_2_基胺基）苯基)-4-(3-甲基嗎福琳基）-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8氏_基）_2_羥基_2_曱基丙-1-嗣（pi)之合成.化合物pi係按照實例208步驟3中之一 © 般程序製成，以⑸-6-(字氧基)_N_(4_(4_(3_甲基嗎福啉基)_5 6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）吡啶_2_胺鹽酸鹽（ms)取代 (S)-3-甲基-4-(2-(4-頌基苯基）_5,6 7,8_四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_4_ 基）嗎福ρ林鹽酸鹽：LC-MS m/z = 595 (M+EQ。步驟3 - (S)-6-(4-(7-(2-羥基_2·曱基丙醯基）斗(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶_2-基）苯基胺基）峨啶_2(111)- 酮（Pj)之合成：化合物pj係按照實例299步驟2中之一般程序 142242-3 -342- 201018681 製成’以（S)-l-(2-(4♦(苄氧基)峨啶_2_基胺基）苯基)_4_(3_甲基嗎福淋基）-5,6-二氫吡啶并p，4-d]嘧啶-7(8H)-基）-2-羥基-2-甲基丙 -1-綱（pi)取代（S)-2-(4-(6-(爷氧基）吨啶_2_基胺基）苯基）-4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯： LC-MS m/z = 505 (M+H)。實例303

ms Pk pi ⑸-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7-(2,2,2-三氟乙基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]喊咬-2-基）苯基胺基风咬綱（pi)之合成：步驟1 - (S)-6-(爷氧基)-N-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基)_7-(2,2,2-三氟乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基>比啶_2-胺（1^) 之合成.在室溫下，於（S)-6-(节氧基）-N-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基风啶_2_胺鹽酸鹽 ® (ms) (51毫克，0.094毫莫耳）在乙腈（1.0毫升）與n，n-二異丙基乙胺（〇.1〇毫升’ 0.57毫莫耳）中之溶液内，添加三氟曱烷磺酸三氟乙醇酯（0.020毫升，0.14毫莫耳），並將反應混合物於 140 C下微波30分鐘，接者添加第二份三氟甲烧績酸三氟乙醇酯（0.030毫升，0.21毫莫耳）。將所形成之反應混合物於14〇 °C下微波20分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，且藉由 NaHC〇3、水及鹽水洗務，直到pH 7為止。在以硫酸鎮脫水乾燥後矣發橘色有機溶液。使殘留物於;g夕膠管柱上純化， 142242-3 -343- 201018681 而得所要之產物（pk) (61毫克，110%產率），為黃色粉末：iH NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (m, 5H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.06-3.80 (m, 4H), 3.80-3.47 (m, 4H), 3.20 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ； LC-MS m/z = 591 (M+H)。步驟2 -⑶-6-(4-(4-(3-甲基嗎福vr林基）-7-(2,2,2-三氟乙基）- 5.6.7.8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）p比啶-2(1H)-酮（pi) ® 之合成.化合物pl係按照實例218中之一般程序製成，以 (S)-6-(芊氡基）-N-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）·7_(2,2,2-三氟乙基）- 5.6.7.8- 四氫《τ比咬并[3,4-d]哺咬-2-基）苯基）吋匕唆_2-胺取代 (S)-4-(爷氧基）-N-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(嘧啶·2_基）_5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）癌啶_2-胺：LC-MS m/z = 501 (M+H) 〇

(S)-6-(4-(7-(2-甲氧基乙基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6 7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）p比啶_2(1H) _ (pn)之合成：

步驟1 - (S)-6-(苄氧基）-N_(4_(7_(2_曱氧基乙基)_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,44]嘧啶冬基）苯基）吡啶_2胺（pm) 142242-3 '344- 201018681 之合成：化合物pm係按照實例296中之一般程序製成，以 (S)-6-(苄氧基）-N-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3’4-d]’啶-2-基）苯基风啶_2-胺鹽酸鹽（ms)取代乙基_3_(4_(4_ 嗎福琳基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲鹽酸鹽：LC-MS m/z = 567 (M+H) 〇步驟2 - (S)-6-(4-(7-(2,甲氧基乙基)-4-(3-甲基嗎福啉基)_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）吡啶_2(ih)-酮（pn)之合成：於⑸-6_(苄氧基）·Ν_(4-(7-(2-甲氧基乙基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）峨啶-2-胺（pm) (91 毫克’ 0.16毫莫耳）在甲醇（20.0毫升）與醋酸乙酯（1〇〇毫升）中之溶液内’添加Lindlar氏觸媒（22毫克）與20% Pd(OH)2/碳 (3〇毫克）。將反應混合物以h2滌氣，並將反應懸浮液於室溫及1大氣壓Η?下攪拌過夜。接著過濾反應混合物，且藉由蒸發移除濾液。使粗產物純化，而得所要之產物pn (37 9 毫克’ 50%產率），為灰色粉末：1 η NMR (400 MHz, DMSO) 5 φ 10·19 (bs> 1H), 9.02 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (bs, 2H), 7.41 (t> J = 7.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.88 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.78-3.34 (m, 9H), 3.28 (s, 3H), 2.84-2.55 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ； LC-MS m/z = 477 (M+H) ° 實例305 142242-3 *345- 201018681

(S)-6-(4-(7-(2-羥乙基）-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吨咬并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）P比啶-2(1H)-酮（pq)之合成： ❻ 步驟1 - (S)-6-(节氧基)-N-(4-(7-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并|；3,4-(1]嘧咬_2-基）苯基）p比咬-2-胺（p〇)之合成：化合物p0係按照實例296中之一般程序製成，以（S)-6-(字氧基）-N-(4-(4-(3-曱基嗎福啦基）-5,6,7,8-四風ρ比咬并[3,4-d]鳴咬-2-基）苯基）p比咬_2_胺鹽酸睡 (ms)取代1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘯唆 -2-基）苯基)脲鹽酸鹽，且以（2-溴基乙氧基）(第三_丁基）二甲基碎炫取代1-';臭基-2-曱氧基乙院：LC-MS m/z = 667 (M+H)。 ❺ 步驟2 -⑸-2-(2-(4-(6-(爷氧基)p比咬-2-基胺基）苯基）_4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）乙醇（pp)之合成.於⑸-6-(爷氧基）-N-(4-(7-(2-(第三-丁基二甲基石夕烧基氧基）乙基）-4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基 > 比啶-2-胺（po) (413毫克’ 0.619毫莫耳）在二氣甲烷（9.〇毫升）與甲醇（4.0毫升）中之溶液内，添加ι，4-二氧陸圜中之 4.0M氣化氫（4.50毫升），並將黃色溶液於室溫下攪拌2.5小 142242-3 -34(5- 201018681 時。自反應混合物蒸發揮發性物質，獲得黃色固體pp，將其藉由醚洗務兩次。使用粗產物pp無需進一步純化：LC ms m/z = 553 (M+H)。步驟3 - (S)-6-(4-(7-(2-羥乙基)-4-(3-曱基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫 p比。定并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基比啶_2(iH)_酮之合成：化合物pq係按照實例3〇4步驟2中之一般程序製成，以 (S)-2-(2-(4-(6-(爷氧基）咐啶_2_基胺基）苯基）_4_(3_甲基嗎福啉基）-5,6-二氫p比啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）乙酵（pp)取代⑸_6-(苄 ® 氧基）-N-(4-(7-(2-甲氧基乙基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]痛啶-2-基）苯基）p比啶_2_胺：LC-MS m/z = 463 (M+H)。

竹匕咬并[3,4-d],啶-2-基）苯基胺基风啶酮(ps)之合成：步驟1 - (S)-6-(爷氧基)_^(4_(7_(5_氟基嘧啶_2_基)_4_(3·甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_(1]嘧啶-2-基）苯基）11比啶-2-胺扣) 之合成··化合物pr係按照實例287中之一般程序製成，以 ⑸-6-(爷氧基）-N-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧咬-2-基）苯基）吡咬_2_胺(ms)取代⑸小乙基_3_(4_(4_(3_甲基嗎福琳基）-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-d]—氮七園烯-2-基）苯 142242-3 -347- 201018681 基）脲’且以2-氣基-4-氟基嘧啶取代4_氣基_6曱基嘧啶：LC_MS m/z = 605 (M+H) ° 步驟2 - (S)-6-(4-(7-(5-氟基嘧啶_2-基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）吡啶_2(1H>酮（ps) 之合成.化合物Ps係按照實例304步驟2中之一般程序製成’以（S)-6-(卞氧基)-N-(4-(7-(5-氟基嘧啶-2-基)4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d]嘴咬-2-基）苯基风咬-2-胺（pr)取代 (S)-6-(爷氧基）-N-(4-(7-(2-甲氧基乙基）4-(3-曱基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫p比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）峨啶-2-胺：LC-MS⑮ m/z = 515 (M+H) °

V 丫實例307

(S)-6-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(2_甲基嘧啶斗基）_5,6,78_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基比啶_2(1印_酮（pu)之合成：粵化合物pu係根據實例306中所概述之程序，經由中間化合物 ⑸-6-(卞氧基）-N-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）_7_(2_甲基嘴咬_4_ 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基>比啶_2-胺巾〇與化合物 ms 製成：LC-MS m/z = 511 (M+H)。實例308 142242-3 •348- 201018681

1-乙基-3-(4-(7-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氫吡啶_2_基）-4-嗎福啉基 -5,6,7,8-四虱p比咬并[3,4-d]嘯π定-2-基）苯基)躲φν)之合成：在室溫下’於1-乙基-3-(4-(4-嗎福p林基-5,6,7,8-四氫1»比咬并[3,4-(1]嘴淀 -2-基）苯基）脲⑽（115毫克’ 0.300毫莫耳）在n，N-二甲基甲醯 ® 胺（2.00毫升）與N，N-二異丙基乙胺（0.104毫升，〇._毫莫耳）中之溶液内，添加6-氣基-1-甲基吡啶_2(1H)-酿I (129毫克，〇.9〇毫莫耳）。使反應物於140°C下保持過夜，接著為rphplc純化。獲得所要之產物pv (6.4毫克，4.4%產率），為白色粉末： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1Η), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.19-6.10 (m, 2H), 6.01 (d, J = 6.6, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.24-3.06 (m, ❹ 4H)，2 86 (s，2H)，1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS m/z = 490 (M+H)。實例309

(S)-l-乙基-3-(4-(7-(1-甲基_6_酮基以二氫吡啶_2_基）邻曱基嗎福淋基^表^-四氫吡啶并卩^嘧啶么基戍基）^^) 之合成：該化合物係按照實例3〇8中之一般程序製成以 (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_5 6,7,8_四氫吡啶并[3 4 d]嘧 142242-3 -349- 201018681 咬-2-基）笨基）脲取代^乙基各(4_(4_嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]喷咬·2-基）苯基)脲：LC-MS m/z = 504 (M+H)。實例310

1-乙基-3-(4-(7-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-基）-4-嗎福淋基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（px)之合成，該❿ 化合物係按照實例289中之一般程序製成，以1_乙基_3_(4_(4_ 嗎福琳基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）脲取代 4-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二氧硼伍園_2-基）苯胺，且以5-溴基-μ 甲基吡啶-2(1Η)-酮取代2-溴基-6-苄氧基吡啶 :LC-MS m/z = 490 (M+H)。實例311

py 1-乙基-3-(4-(4-嗎福淋基-7-(6-酮基-1,6-二氫 p比啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(pz)之合成：步驟1 - 1-(4-(7-(6-(爷氧基)峨啶-2-基)-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（py)之合成·化合物py 係按照實例289中之一般程序製成，以1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉 142242-3 -350· 201018681 基-5,6,7,8-四氫被啶并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基）脲取代4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園·2_基）苯胺：LC_MS心=566如+h)。步驟2 - 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_7_(6_酮基-冰二氫吡啶_2_ 基“{^^-四氫说啶并似⑷嘯咬冬基彡苯基爾㈣之合成. 化合物pz係按照實例304步驟2中之一般程序製成，以 1-(4-(7-(6-(爷氧基）p比咬_2_基）_冬嗎福琳基_5,6,7,8_四氫ρ比咬并 [3,4-d]’咬-2-基）笨基)·3-乙脲取代⑶_6作氧基)_N_(4_(7_(2_甲氧基乙基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4(1]嘧啶_2_ ® 基）苯基 >比 °定-2-胺：LC-MS m/z = 476 (M+H)。實例312

1-乙基-3-(4-(4-(4-曱氧基六氫吡啶小基）_7_㈣啶_2_基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(qd)之合成：步驟1 - 2-氯基-4-(4-甲氧基六氫吡啶小基）-5,6-二氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（qa)之合成.化合物qa係按照實例285步驟1中之一般程序製成，以2,4-二氯-5,6-二氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯取代7-芊基-2,4-二氯 142242-3 -351· 201018681 -6,7,8,9-四氫-5m咬并[4,5-d]—氮七圜稀，且以4-甲氧基六氫吡啶取代嗎福啉：LC-MS m/z = 383 (M+H)。步驟2 - 2-(4-(3-乙基脲基）苯基)-4-(4-甲氧基六氫吡啶小基)_ 5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯（qb)之合成. 化合物qb係按照實例285步驟2中之一般程序製成，以2-氣基-4-(4-甲氧基六氫p比咬·ι_基）_5,6_二氫p比咬并[3,4-d]嘯咬 -7(8H)-缓酸第三-丁酯_取代4-(7-苄基-2-氯基-6,7,8,9-四氫-5H-癌。定并[5,4-d]—氮七圜稀-4-基）嗎福淋：LC-MS m/z = 511 (M+H)。步驟3 - 1-乙基-3-(4-(4-(4-甲氧基六氫吡啶_ι_基)_5,6,7,8-四氫叶匕啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（qC)之合成.化合物取係按照實例205步驟2中之一般程序製成，以2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-(4-甲氧基六氫p比咬_ι_基）_5,6_二氫p比咬并[3,4_d]嘯咬 -7(8H)-羧酸第三-丁醋（qb)取代⑸_2_(4_(3_環丁基脲基）苯基）-4-(3-甲基嗎福琳基）-5,6-二氫p比咬并[3,4-d]嘯咬-7(8H)-叛酸第三-丁酯：LC-MS m/z = 411 (M+H) 〇步驟4 _ 1-乙基-3-(4-(4-(4-曱氧基六氫吡啶小基）_7_(嘧啶_2_ 基）-5,6,7,8-四氫峨啶并[3,4-(1]嘧啶_2-基）苯基）脲的(1)之合成該化合物係按照實例287中之一般程序製成，以i乙基 _3·(4-(4-(4-曱氧基六氫吡啶小基”幻各四氫吡啶并卩+由嘧啶 -2-基）苯基）脲（qc)取代⑸]-乙基_3_(4_(4_(3_曱基嗎福啉基）_ 6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-d]—氮七圜烯、2·基）笨基）脲，且以2_ 氣基嘧啶取代4-氣基-6-曱基嘧啶：LC_MS m/z = 489 (M+H)。實例313 142242-3 • 352- 201018681

kP qe qf 2氯基8甲基_4_嗎福琳基_5,6_二氫峨σ定并dd]嘴咬_7(8h)_ 羧酸第三-丁酯（qe)與2_氯基_8,8_二甲基斗嗎福啉基_5,6二氫吡啶并[3’4-d]嘧啶_7(8H)_羧酸第三_丁醋（qf)之合成在_78χ：下，於2-氯基-4-嗎福啉基_5,6-二氳吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-竣 0 酸第二_丁酯（dP) (501毫克’ 1.41毫莫耳）在四氫呋喃（14毫升）中之溶液内，添加戊烷中之17]^第三_丁基鋰（11毫升），其會造成橘色溶液《使反應物於_78t：下保持40分鐘，然後注入碘化甲烷（0.44毫升，7.1毫莫耳）。使溶液於_78。(：下再保持 40分鐘’接著以水使反應淬滅。藉由二氣甲烷稀釋混合物，將其藉由水與鹽水洗滌，直到pH 7為止。於蒸發後，使殘留物於矽膠管柱上純化。獲得2-氣基-8-甲基-4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（qe) (452毫克， ® 87% 產率），為白色固體：iH NMR (500 MHz, CDC13) (5 5.02 (bs， 1H), 4.26 (bs, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.89 (bs, 1H), 2.75 (bs, 1H), 2.46 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.50 (d，J = 7.0 Hz，3H), 1.48 (s, 9H) ; LC-MS m/z = 369 (M+H)。獲得 2-氯基-8,8-二甲基-4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-7(811)-羧酸第三-丁酯（qf) (44毫克，8%產率），為白色固體：1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.87-3.73 (m, 4Η), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.50 (s, 9H) ； LC-MS m/z = 383 142242-3 •353 - 201018681 (M+H)。

1-乙基-3-(4-(8-曱基-4-嗎福啉基-7-(嘴啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]喷咬-2-基）苯基)脲(qi)之合成：步驟1 - 2-(4-(3-乙基脉基）苯基)-8-曱基-4-嗎福啦基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（qg)之合成.化合物® qg係按照實例285步驟2中之一般程序製成，以2-氣基-8-甲基 -4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-缓酸第三-丁酯冰）取代4-(7-苄基-2-氣基-6,7,8,9-四氫-511-嘧啶并[5,4-(1]一氮七園烯-4-基）嗎福琳：LC-MS m/z = 497 (M+H)。步驟2 - 1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-嗎福琳基-5,6,7,8-四氫p比唆并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲鹽酸鹽（qh)之合成.化合物qh係按

照實例201步驟2中之一般程序製成’以2-(4-(3-乙基脲基）苯A 參基）-8-曱基-4-嗎福琳基-5,6-二氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯（qg)取代⑶-2-(4-(3-環丁基脲基）苯基）-4-(3-甲基嗎福味基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯：LC-MS m/z = 397 (M+H) 〇步驟3 - 1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-嗎福啉基-7-(鳴啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）月尿（qi)之合成.化合物φ 係按照實例287中之一般程序製成，以μ乙基_3_(4_(8_曱基_4_ 嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-£1]嘧啶-2-基）苯基）脲鹽酸鹽 142242-3 -354- 201018681 (qh)取代（S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福琳基）-6,7,8,9-四氫-5m 啶并[5,4-d]—氮七圜烯-2-基）苯基)脲，且以2-氯基嘧咬取代4-氯基_6·甲基喷咬：LC-MS m/z = 4乃（M+H) »將兩種對掌異構物藉對掌性HPLC分離。

實例315

1-乙基-3-(4-(7-(5-氟基嘧啶_2-基）-8-甲基-4-嗎福啉基_5,6,7,8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）脲（qj)之合成化合物由係掩照實例314步驟3中之一般程序製成，以2_氣基_5·氟基嘧咬取代2-氣基喊咬：LC-MS m/z = 493 (M+H)。

實例316

qe qk 1-乙基-3-(4-(7-(2-曱氧基乙基）各甲基斗嗎福啉基_56,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲(qk)之合成：化照實㈣中之:般程序製成，以一㈣二：啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）脉鹽酸鹽咏）取代1乙基3 (4 (4-嗎福淋基·5,6 7,8四氫吡啶并[3,4 d]嘧啶^基）苯基）脉鹽酸鹽。將兩種對掌異構物藉對掌性HPLC分離： 142242-3 -355- 201018681 LC-MS m/z = 455 (M+H)。

實例317

ql 2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-8,8-二甲基-4-嗎福啉基-5,6-二氫响咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-缓酸第三-丁酯（ql)之合成：該化合物係按照實例285步驟2中之一般程序製成，以2-氯基-8,8-二甲基_4_ ® 嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（qf) 取代4-(7-苄基-2-氯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-d]—氮七圜稀 -4-基）嗎福淋：LC-MS m/z = 511 (M+H)。實例318

化合物qt之合成：步驟1 - 1-(4-乙氧基斗酮基丁基）_1H•咪唑_2_羧酸乙酯（qn)之合成.於咪唑-2-羧酸乙酯（qm) (29〇毫克，2 〇毫莫耳）與4溴基丁酸乙酯（0.35毫升，2·4毫莫耳）在N，N_二曱基曱醯胺（4 〇毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀（330毫克，2.4毫莫耳），並使此合物在10(TC下保持過夜。於移除dmf後，藉由醋酸乙 142242-3 -356- 201018681 酯稀釋殘留物，將其藉由水與鹽水洗務，直到pH 7為止。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，且蒸發至乾涸，及使殘留物於矽膠管柱上藉層析純化，其獲得所要之產物qn (472毫克’ 93%產率）’為無色膠黏性油：1 η nmr (4〇〇 mhz，CDC13) δ 7.16 (s, 1Η), 7.09 (s, 1H), 4.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.45-4.35 (q, J = 7.1

Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 (p, J = 7.1

Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ； LC-MS m/z = 255 (M+H) ° 步驟2 - 8-羥基-5,6-二氫咪唑并[丨头幻吡啶冬羧酸乙酯（q〇)之合成.在室溫下，於氫化鈉（26.7毫克，U1毫莫耳）在四氫呋喃（11毫升）中之懸浮溶液内，添加1-(4_乙氧基_4酮基丁基）-1Η-咪唑-2-羧酸乙酯（qn) (237毫克，0.932毫莫耳）在四氫呋喃（11毫升，140毫莫耳）中之溶液。將數滴無水乙醇添加至反應混合物中，並使混合物保持攪拌過夜。以11〇八(：與咏〇使反應淬滅，接著添加NaHC〇3至pH〜7。使反應混合物在真空中濃縮，且以醋酸乙酯稀釋粗製殘留物，將其以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發，而得粗產物职（12〇毫克，62%產率）。將粗製物直接使用於下一步驟：LC-MS m/z =209 (M+H) ° 步驟3_化合物叩之合成：使醋酸銨(781毫克，10.1毫莫耳）與8-羥基-5,6-二氫咪唑并吡啶_7羧酸乙酯向〇)⑵丨毫克，1.01毫莫耳）溶於甲醇（3〇毫升）中，並將透明微黃色溶液在85 C下攪拌過夜。自反應混合物移除曱醇溶劑，且藉由醋酸乙酯稀釋殘留物，將其藉由NaHC03、水及鹽水洗滌。 142242-3 •357· 201018681 於有機相之蒸發後，使粗製粉末（19〇毫克，8.02毫莫耳，90% 產率’ LC-MS m/z = 208 (M+H))溶於吡啶（0.30毫升，3.67毫莫耳）與二氣曱烷(6.6毫升）中’接著在〇°c及n2下，添加甲苯中之2.25M光氣（0.61毫升）。將反應物在下攪拌3〇分鐘，並在室溫下3小時後，於〇它下添加水中ΐ5·3Μ氫氧化銨（3.6 毫升）’且反應混合物轉變成褐色懸浮液。將反應混合物於〇 C下再擾拌30分鐘，及室溫，歷經2小時，並在8〇t下加熱過夜。將所有揮發性物質在減壓下自反應混合物移除，且將粗製黃色粉末產物qp使用於下一步驟，無需進一步純❺ 化 * LC-MS m/z = 205 (M+H)。步驟4_qr之合成.將粗製黃色粉末qp (5.00克，6 u毫莫耳）與1,4-二氧陸圜（2.9毫升）及氣化碟醯（35毫升’ 374毫莫耳）混合。將反應溶液在l5〇t下微波3〇分鐘。使所形成之褐色懸浮溶液在KOH-冰中淬滅至pH 8_9。藉由CHCl3萃取水層，並將有機層藉由水與鹽水洗滌至pH 7，且藉由硫酸鎂脫水乾燥。於有機層之蒸發後，使粗製殘留物於矽膠管柱上藉層析純化，其獲得所要之產物qr(812毫克，42%產率，© 歷經二個步驟）’為白色固體：iH NMR (5⑻MHz，CD%)占7 38 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H)； LC-MS in/z = 241 (M+H) 〇步驟5 - qs之合成.化合物qs係按照實例285步驟1中之、般程序合成，以qr取代7-节基_2,4-二氯_6,7,8,9_四氫-5H-,啶并[4,5-d]—氮七困烯：LC-MS m/z = 292 (M+H)。步驟6 - qt之合成.該化合物係按照實例285步驟2中之 142242-3 -358- 201018681 一般程序合成，以化合物qs取代4_(7苄基_2氯基_6,7,89四氫 -5H-嘧啶并[5,4-d]—氤七圜烯-4-基）嗎福啉：LC_MS —ζ = 42〇 (M+H)。實例319

qv

化合物qv之合成：步驟1 - qu之合成·化合物qu係按照實例286步驟1中之一般程序製成，以化合物qr取代2,4_二氣_8,9二氫_5H嘧啶并 [5,4-d卜氮七圜烯-7(6H)-緩酸芊酯：LC-MS m/z = 306 (M+H)。步驟2 - qV之合成化合物qv係按照實例285步驟2中之一般程序合成，以qU取代4_(7_苄基-2_氣基_6,7,8,9_四氫_511_嘧咬并[5,4_d]—氮七圜烯-4-基）嗎福啉：LC-MS m/z = 434 (M+H)。實例320

-qw之合成· 化合物qw係按照實例300中之一般程序製成’以qu取代（s)_2_氯基斗(3_甲基嗎福啉基)_5,6_二氫吡咬并[3,4<|嘴啶·7(8H)_缓酸第三_丁酯。獲得所要之產物qw (56% 產率）’為微黃色粉末：β NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.52 (d， ❹ 142242-3 -359 - 201018681 J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.45 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.25-4.02 (m, 2H), 3.98-3.74 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.57-3.40 (m, 2H), 3.12-2.94 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ； LC-MS m/z = 546 (M+H) 〇步驟2 - qx之合成.化合物qx係按照實例304中之一般程序製成，以qw取代⑸-6-(亨氧基）-N-(4-(7-(2-甲氧基乙基）·4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）?比咬 -2-胺。獲得所要之產物qx (66%產率），為灰色粉末：]h NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1Η), 9.24 (s, 1H), 8.38 (d, J = g 8 Hz? 2h), 7.92 (bs, 2H)，7.63-7.40 (m，2H), 7.25 (s, 1H)，6.43 (s，1H), 6·11 (s，1H), 4.42-4.18 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.99 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 9.0 Hz，1H), 3.81-3.66 (m，2H), 3.64-3.52 (m，2H)，3.15 (t, J = 6 8 Hz，2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; LC-MS m/z = 456 (M+H)。實例321

步驟1 - 1-(4-乙氧基·4_酮基丁基）_1H•吡唑_3,5_二缓酸二乙西旨化合物rc與rd之合成： 142242-3 • 360- 201018681 (qz)之合成：化合物qz係按照實例318步驟1中之一般程序製成，以1H-P比岐-3,5-二羧酸二乙酯（qy)取代咪唾_2_羧酸乙酯： LC-MS m/z = 327 (M+H)。步驟2 - 4-經基-6,7-二氫p比唾并[i，5-a>比咬_2,5-二叛酸二乙酯 (ra)之合成.標題化合物ra係按照實例318步驟2中之一般程序製成’以1-(4-乙氧基-4-酮基丁基比唾_3,5_二羧酸二乙酯（qz)取代1-(4-乙氧基-4-酮基丁基）_ih-咪唾_2_叛酸乙酯： LC-MS m/z = 281 (M+H) ° 步驟3 - rb之合成：標題化合物由係按照實例gig步驟3中之一般程序製成’以4-羥基-6,7-二氫吡唑并154吡啶_2,5-二羧酸二乙酯（ra)取代8-羥基-5,6-二氫咪唑并吡啶_7_羧酸乙酯：LC-MS m/z = 277 (M+H) 〇步驟4 -扣與出之合成.化合物江與纪係按照實例318步驟4中之一般程序製成，以化合物出取代化合物亚：LCMS m/z =個別為 266 與 313 (M+H)。實例322

化合物rf之合成步驟1 - re之合成：化合物re係按照實例286步驟i中之一

LC-MS m/z = 331 (M+H) ° 142242-3 -361 - 201018681 步驟2 - rf之合成：化合物rf係按照實例285步驟2中之一般程序合成，以化合物re取代4-(7-苄基-2-氣基-6,7,8,9-四氫-5H- ’咬并[5,4-d]—氮七圜稀_4_基）嗎福P林：lC-MS m/z = 459 (M+H) 〇實例323

步驟1 -邙之合成：化合物rg係按照實例320步驟1中之一般程序製成’以化合物re取代化合物qU : LC-MS m/z = 5Ή (M+H) 〇步驟2 - rh之合成：化合物rh係按照實例320步驟2中之一般程序製成，以化合物rg取代化合物qW : LC-MS m/z = 481 (M+H) 〇 ❹

實例324 Ο EtO^C

步驟1 - ri之合成：化合物ri係按照實例286步驟1中之一般程序製成，以化合物rd取代2,4-二氯-8,9-二氫-5H-嘧啶并 [5,4-d]—氮七圜烯-7(6H)-羧酸苄酯：LC-MS m/z = 378 (M+H)。步驟2 - rj之合成.化合物rj係按照實例285步驟2中之一 142242-3 -362- 201018681 般程序合成，以化合物ri取代4-(7-苄基-2-氯基-6,7,8,9-四氫-5H- 嘧啶并[5,4-d]—氮七園烯-4-基）嗎福啉：LC-MS m/z = 506 (M+H) 〇實例325

7-下基-2,4-二氯_6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-d]—氮七圜烯（rk) 之合成.化合物rk係按照實例284中所述之一般程序製成， ❹ 利用1 •下暴六氫吡啶4-酮作為起始物質代替4-酮基六氫吡疋1 竣酸卞酯（Og) : LC-MS m/z = 308 (M+H)。實例326

oq 2,4- 氣'7-(嘧啶-2-基）_6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-d]—氮七圜歸（〇q)之人 V 0成.該化合物係按照實例284中所述之一般 (嘴咬-2-基）六氫ρ比咬-4-_作為起始物質代 _基一氮七圜烷-4-羧酸乙酯：LC-MS m/z = 296 程序製成，利用μ 替L苄基-5 (Μ+Η) 〇 r\ 實例327

0 Η Η 00 142242-3 201018681 (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-7-(2-曱基嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-d]—氮七園烯_2_基）苯基）脲（rm)之合成：化合物rm係按照實例287中之一般程序製成，以4-氯基-2-曱基嘧啶取代4-氯基-6-甲基嘧啶：LC-MS m/z = 503 (M+H) 〇實例328

〇〇 m (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福琳基）_7-(甲績醯基）_6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-d]—氮七圜烯-2-基）苯基)脉㈣之合成：在〇 C下’於⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福p林基）_6,7,8,9-四氫-5H-啦啶并[5,4-d]—氮七園烯-2-基）苯基)脲(〇〇) (99.9毫克，〇,243毫莫耳）在氣仿（1.0毫升）與1，4-二氧陸圜（3·〇毫升，38毫莫耳）中之懸浮溶液内’添加N，N-二異丙基乙胺（0.127毫升，0.730毫莫耳）與氣化甲烷磺醯（0.0226毫升，0.292毫莫耳）。1分鐘後，® 發現透明溶液，並將反應物於室溫下攪拌過夜。藉由添加 MeOH使反應混合物淬滅’移除揮發性物質。使粗製殘留物純化，提供所要之產物m (43.6毫克，37%產率），為白色粉末：1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.64 (s，1H)，8.20 (d，J = 8.8 Hz，2H)， 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.89-3.60 (m, 4H), 3.41

(m，6H)，3.24-3.05 (m，5H)，2.98-2.85 (m，5H，含有在 2.90 ppm 下之單峰關於 3H)，1.15 (d，J = 6.4 Hz, 3H)，1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS 142242-3 -364- 201018681 m/z = 489 (M+H)。實例329

ro (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）·7_(嘧啶_2-基）-6,7,8,9-四氫 -5H-嘧啶并[4,5-d]—氮七園烯_2-基）苯基爾(φ)之合成：化合物 0 卬係按照實例288中之一般程序製成，使用化合物oq，且以 (S)-3-甲基嗎福啉取代嗎福淋：LC_MS jjj/z = 489 (m+H)。實例330

Φ 1-(4-(4-(1，4-氧氮七園-4-基）-7-(鳴啶-2-基）-6,7,8,9-四氫-5&嘧啶并[4,5-d]—氮七圜烯-2-基）苯基）_3_乙脲（φ)之合成.該化合物係按照實例288中之一般程序製成，使用化合物oq ’且以 M-氧氮七圜烷取代嗎福啉：LC_MS jn/z = 489 (M+H)。實例331

(S)-l-(2,2-二氟乙基）-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-7-於鹼醯基 -5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲㈣之合成：化合 142242-3 -365- 201018681 物rq係按照實例290步驟3中之一般程序製成，以2,2_二氟乙胺取代2-氟基乙胺鹽酸鹽：LC-MS m/z = 538 (M+H)。 201018681 實例332

(S)-l-(2-氰基乙基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_菸鹼酿基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲⑻之合成：化合物rr係按照實例290步驟3中之一般程序製成，以尽氰基乙胺® 取代2-氟基乙胺鹽酸鹽：LC-MS m/z = 527 CM+H)。

(S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）·7-菸鹼醯基-5,6,7,8-四氫晚咬并[3,4-d]嘧啶-2~基）苯基）脲㈣之合成：化合物rs係按❹ 照實例290步驟3中之一般程序製成，以胺基環丁烧取代2-氟基乙胺鹽酸鹽：LC-MS m/z = 528 (M+H)。 142242-3 實例334

CX

l-((lS，2S)-2-羥基環戊基）各(4_(4_(⑸各甲基嗎福啉基）_7_於鹼 •366· 201018681 醯基-5’6,7,8-四氫吡啶并[34<1嘧啶_2_基）苯基）脉的之合成：化合物rt係按照實例29〇步驟3中之一般程序製成，以（is，2s)_ 反式胺基環戊醇鹽酸鹽取代2-氟基乙胺鹽酸鹽：LC-MS m/z =558 (M+H) ° 實例335

乙基3 (4 (7-(4-氟本曱酿基）_4_嗎福u林基_5,6,7,8-四氯ρ比唆并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(ru)之合成：化合物m係按照實例5 中所述之一般程序，經由使μ乙基_3_(4_(4_嗎福啉基_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲鹽酸鹽與氣化4_氟苯甲醯反應而製成：LC-MS m/z = 505 (M+H)。

實例3360, (rv) (S)-l-(4-(7-(l-氰基環丙烷羰基)_4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]癌咬-2-基）苯基）-3-乙脲(rv)之合成：化合物以係按照實例213中之一般程序製成，以μ氰基環丙烷羧酸取代3-甲基環氡丙烷-3-羧酸：LC-MS m/z = 490 (M+H)。實例337 142242-3 -367- 0· 201018681

(S)-l-乙基-3-(4-(7-(3-經基-2,2-二曱基丙酿基）__4·(3_曱基嗎福琳基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉㈣）之合成：化合物rw係按照實例213中之一般程序製成，以經基三曱基醋酸取代3-曱基環氧丙烷-3-羧酸：LC-MS m/z = (M+H) 〇實例338

η η (rx) (S)-l-乙基-3-(4-(7-(3-甲氧基丙基）-4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6,7,8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基尿（rx)之合成··化合物rx係按照實例296中之一般程序製成，以（s)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲鹽酸鹽取代1-乙基-3-(4-(4-嗎福淋基-5,6,7,8-四氫11比咬并[3,4-<1]鳴'1定-2-基）苯基）脉鹽酸鹽，且以1-溴基-3-曱氧基丙烷取代1-溴基-2-曱氧基乙烷：LC-MS m/z = 469 (M+H)。實例339

Η H (ry) 142242-3 •368- 201018681 (S)-l-乙基-3-(4-(7-(2-經乙基）-4-(3-甲基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶·2-基）苯基）脲（ry)之合成：於⑶·卜乙基 -3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基”幻各四氫吡啶并似⑷嘧啶冬基）苯基)脉（301毫克，0.759毫莫耳）在乙腈（13毫升）、N_甲基四氫吡咯酮（0.44毫升）及N，N_二異丙基乙胺（〇 4〇毫升，2 3毫莫耳）中之懸浮液内，添加（2_溴基乙氧基）_第三_丁基二甲基矽烷（0.82毫升，3.8毫莫耳），並使反應物在5(rc下保持過夜。 LC-MS顯示反應已完成（所要之峰值^ = 555 (M+H))。使黃色 ❹溶液儘可能蒸發至乾涸，接著在二氣甲烷（6.0毫升）與甲醇 (3·0毫升）中稀釋。然後添加M-二氧陸園中之4.0M氣化氫（5.7 毫升），並將黃色溶液於室溫下攪拌25小時。移除溶劑，且使殘留物純化’獲得最後產物7 (於兩個步驟後，174 4 毫克，52%產率），為灰白色粉末：lH NMR (4〇〇 MHz，dms〇) δ 8.65 (s, 1Η), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), ❹ 3.75-3.48 (m, 8H), 3.40 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.80-2.53 (m, 6H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ； LC-MS m/z = 441 (M+H) 〇 142242-3 實例340

h H (rz) (S)-l-乙基各(4-(7-(3-羥丙基）斗(3_甲基嗎福啉基）_5,6 7 8_四氫吡啶并[3’4-d]嘧啶_2-基）苯基）踩（ΓΖ)之合成：化合物κ係一般 •369- 201018681 性地按實例339中所述製成，使用（2-溴基丙氧基)-第三-丁基二曱基矽烷：LC-MS m/z = 455 (M+H)。實例341

(S)-l-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-2-酮基-1，2-二氫峨咬-4-基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（sa)之合成·該化合物係按照實例308中之一般程序製成，以_ 142242-3 (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福琳基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基）脲取代1_乙基_3_(4_(4-嗎福琳基_5,6,7,8-四氫？比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉，且以4_氣基小甲基吡啶_2(1H)酮取代 1-甲基叶1：唆-2(1H)-酮：LC-MS m/z = 504 (M+H)。實例342

Η H (sb) 1-乙基-3-(4-(7-(5-氟基嘧啶_2-基）_4-(4-甲氧基六氫吡啶小基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基)脲（此）之合成：該化合物係按照實例287中之一般程序製成，以丨_乙基各(4 (4_ (4-甲氧基六氬吡啶-1-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4<|嘧啶-2-基）笨基）脲取代（S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_6,7,8,9-四氫 -5H-嘧啶并[5+d]—氮七園烯_2_基）苯基）脲，且以2_氣基_5氟 -370- 201018681 基嘧啶取代4-氣基-6-曱基嘧啶：LC-MS m/z = 507 (M+H)。

(sc)

1-乙基-3-(4-(8-甲基-7-(2-甲基嘧啶-4-基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫〃比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉（sc)之合成：化合物sc係按照實例314步驟3中之一般程序製成，以4-氣基-2-甲基嘧啶取代 2-氣基嘧啶：LC_MS = 489 (M+H)。實例344

1-乙基-3-(4-(8-甲基-7-(6-甲基嘧啶-4-基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8- 四氮峨咬并[3,4_d]嘧啶-2-基）苯基)脲（Sd)之合成：化合物Sd係〇按照實例314步驟3中之一般程序製成，以4-氣基-6-甲基嘧啶取代2-氣基嘧啶：LC_MS _二4的（M+H)。實例345

(se) 1_(4_(7'(2,6'二曱基嘧啶斗基）-8-甲基-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫比咬并[3,4-d]嘧咬_2_基）苯基）_3_乙脲⑽之合成：化合物se係 142242-3 •371 · 201018681 按照實例314步驟3中之-般程序製成，以4-氯基-2,6-二曱基 ’咬取代2-氣基嘴啶：LC_MS = 5〇3 (m+h)。實例346

1-乙基-3-(4-(7-(2-曱氧基嘧啶_4_基）—8_曱基_4_嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲⑻之合成：化合物sf係按照實例314步驟3中之一般程序製成，以4_氯基_2_❹ 甲氧基嘧啶取代2-氣基嘧啶：LC-MS m/z = 505 (M+H)。實例347

1-(4-(7-(2,6-二曱氧基嘧啶-4-基）-8-甲基-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四風？比π定并[3,4-d]嘯咬-2-基）苯基）-3-乙腺（sg)之合成：化合物Sg❹ 係按照實例314步驟3中之一般程序製成，以4-氣基-2,6-二甲氧基嘧啶取代2-氣基嘧啶：LC-MS m/z = 535 (M+H)。實例348

N \ H (sh) 1-(4-(7-(2-氣基-6-甲基嘴咬-4-基）-8-甲基-4-嗎福淋基-5,6,7,8- 142242-3 -372- 201018681 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（sh)之合成：化合物 sh係按照實例314步驟3中之一般程序製成，以2,4-二氣-6-甲基嘧啶取代2-氣基嘧啶：LC-MS m/z = 523 (M+H)。實例349

❹ 1-(4-(7-(4-氣基-6-甲基痛咬-2-基）-8-甲基-4-嗎福ρ林基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（si)之合成：化合物 si係按照實例314步驟3中之一般程序製成，以2,4-二氣-6-甲基嘧啶取代2-氣基嘧啶：LC-MS m/z = 523 (M+H)。

1-(4-(7-((1,3-二氧伍圜-2-基）甲基）各甲基-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（sj)之合成：化合物 sj係按照實例296中之一般程序製成，以1-乙基-3-(4_(8-甲基冰嗎福琳基-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]喊咬-2-基）苯基）脲鹽酸鹽取代1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲鹽酸鹽，且以2-(溴基曱基)-1,3-二氧伍園取代1-溴基-2-甲氧基乙烷。關於此反應，亦添加催化量之碘化鈉： LC-MS m/z = 483 (M+H) ° 142242-3 •373- 201018681 實例351 〇〕

N

Ο 人 H (Sk) 1乙基3 (4-(8-曱基-4-嗎福淋基-7-(環氧丙烧_3_基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3’4-d]嘧啶_2_基）苯基）脲（sk)之合成··將3環氧丙酮 (〇.38毫升，5·2毫莫耳）與1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-嗎福啉基 5,6’7’8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2·基）苯基)脲鹽酸鹽⑽1毫克， 1.04耄莫耳）在12-二氣乙烧（6 2毫升）與N，N二異丙基乙胺參 (〇.73毫升，4.2毫莫耳）中混合。將反應物於7〇。(：下攪拌1小時，並在80 C下30分鐘。將三乙酿氧基硼氫化鈉（〇 71克，3 3 毫莫耳）添加至反應物中，且將混合物在8〇它下攪拌3〇分鐘。以NaHC〇3與水使反應混合物淬滅，將其藉由CHC13萃取。合併有機層，藉由水與鹽水洗滌（最後pH〜9)，以硫酸鎂脫水乾燥’及蒸發。使殘留物純化，而得所要之產物sk (269 毫克，57%產率），為白色粉末：1 η (4〇〇 DMS占 8.62 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (m, 3H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.04 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.81-3.64 (m, 5H), 3.54-3.35 (m, 4H), 3.17-3.03 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ； LC-MS m/z = 453 (M+H) 〇實例352 142242-3 -374- 201018681

(SH-乙基-3-(4-(7-(4-羥丁基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-6,7,8,9-四氫 -5H-嘧咬并[5,4_d]—氮七圜烯_2_基）苯基姆⑼之合成：在⑶小乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-d] — ❹ 氮七圜烯-2-基）苯基沾尿（實例286步驟3)之合成期間，標題化合物si (白色粉末），係以副產物獲得，此係由於在長期儲存期間，THF之氧化作用所致：旧NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.62 (m, 1H)，3.89-3.55 (m，6H)，3.39-3.15 (m，5H)，2.98-2.52 (m，7H), 1.74 (m 8H), 1.33-1.02 (m, 6H) ； LC-MS m/z = 483 (M+H) 〇實例353

SO 142242-3 -375· 201018681 ⑸-1-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7·(6_甲基嘧啶斗基）5,678_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-(環氧丙烷·3_基观⑽之合成：步驟1 - (S)-2-氯基~4-(3-甲基嗎福啉基)_5,6_二氫吡啶并[3,4 d] 嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（by)之合成：化合物by係一般性地按照實例1中所述之程序製成，惟於實例1步驟1中，使用 2.4- 二氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯代替 2.4- 二氣-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯，且使用 ⑸-3-甲基嗎福啉代替嗎福啉。於急驟式層析後，⑸2氣基 -4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第❿ 三-丁酯係以 86% 產率單離。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.57 (d， J = 19.2, 1H), 4.42 (d, J = 19.2, 1H), 4.07 (bs, 1H), 3.92 (d, J = 22, 1H), 3.79-3.54 (m, 5H), 3.53-3.34 (m, 2H), 2.59 (bt, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (d, J =6.8, 3H). LC/MS-m/z +369.3 (M+H)+ ° 步驟2 - (S)-4-(3-甲基嗎福啉基)-2-(4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯㈣之合成：化合物iz係按照實例1中所述之程序製成’惟於步驟2中，使用4-硝基苯基二羥基硼烷品吶可酯代替（4-乙基脲基）苯基二羥基硼烷® 品吶可酯。化合物iz係在藉急驟式層析純化（20_50% EA/庚烷梯度液溶離）後’以86%產率單離。1H NMR (4〇0 MHz, CDC13 ) (5 8.51 (d, J = 8.9, 2H), 8.26 (d, J = 8.9, 2H), 4.63 (dd, J = 55.9, 18.8, 2H), 4.07 (bs, 1H), 3.92 (d, J = 8.4, 1H), 3.86-3.37 (m, 7H), 2.71 (bt, 2H), 1.50 (s，9H), 1.35 (d，J = 6.8, 3H). LC/MS-m/z +456.1 (M+H)+。步驟3 -⑶-3-曱基-4-(2-(4-硝’基苯基）-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d] 嘧啶-4-基）嗎福啉(ja)之合成··化合物ja係按實例1中所述製 142242-3 •376- 201018681 成，伴隨著以下修正，TFA去除保護係於〇°下進行，並溫熱至室溫。處理係自實例1中所述者修改，如下述-於迴轉式蒸發器上移除揮發性物質後，將所形成之油以Et2〇洗條，其產生淡黃色沉澱物。過濾沉澱物，在真空下乾燥，轉移至500毫升錐形瓶，且溶於~200毫升醋酸乙酯中。將Et〇Ac 溶液以〜100毫升飽和NaHC〇3處理，及將兩相溶液激烈授拌 30分鐘’接著轉移至分液漏斗。分離液層，並將飽和NaHC〇3 層以另外之EtO Ac萃取兩次。合併EtOAc層，以無水硫酸納 ® 脫水乾燥’過濾、’及在迴轉式蒸發器上濃縮至乾涸，而產

生黃色 / 橘色泡沫物（ja)。97% 產率（500 MHz，CDC13) δ 8.51 (d，J =8.7, 2H)，8·25 (d，J = 8.7 Hz，2H)，4.08 (表觀 q，J = 8.7, 2H)，3.96 (d，J =11.1, 1H), 3.81 (d, J = 11.1, 1H), 3.72 (dt, J = 18.4, 6.22H), 3.55 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.66 (bt, 3H), 1.36 (d, J = 6.8, 3H). LC/MS-m/z +356.1 (M+H)+ 〇步驟4 -⑸-3-甲基-4-(7-(6-甲基嘧啶-4-基）-2-(4-硝基苯基）-φ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉（sm)之合成：化合物 sm係一般性地按實例2製成，惟將⑸各甲基_4_(2_(4_硝基苯基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉（1.0當量）在DMF (5.0毫升）與4-氣基-6-曱基嘧啶（ι·2當量）、碳酸鈉（3.24當量）中混合’並加熱至80。’歷經8小時。於冷卻至室溫後’固體物質形成，將其以叫〇洗滌，藉過濾收集，及在真空下乾燥。將固體轉移至125毫升錐形瓶，溶於醋酸乙酯（~75毫升）中，轉移至125毫升分液漏斗，以水（1χ)、以鹽水（ιχ)洗滌’脫水乾燥（NazSO4)，過濾’及濃縮，獲得淡黃色粉末， 142242-3 -377- 201018681 使其進一步在真空下乾燥。將粗製物質弧使用於下一反應。LC/MS-m/z +448.4 (M+H)+ 〇步驟5 - (S)-4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7·(6_甲基嘧啶·4基）5 6 7 8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯胺（sn)之合成：化合物如係以下述方式製成，使（S)-3-甲基-4·(7-(6-甲基嘧啶-4-基）·2_(4_硝基苯基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉q3〇毫克， 0.29毫莫耳）懸浮於乙醇(0·35毫升)/水(〇 79毫升）中並以氣化銨（62毫克，4.0當量）與鐵粉（· 325網目，81毫克，5〇當量）處理。將14/20圓底燒瓶裝上攪拌棒與回流冷凝管，且置於參經預熱之80°C油浴中。將反應混合物加熱至8〇°c，並攪拌。當移除液份時，將暗色漿液在80〇c下激烈攪拌i小時又15分鐘，且藉LCMS分析顯示起始物質之完全轉化成產物如。使反應物濃縮，以移除乙醇，以二氣曱烷與少量甲醇稀釋，音振〜5分鐘，及經過矽藻土墊過濾。將矽藻土墊以二氣甲烷與少量曱醇沖洗。將濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液處理，轉移至分液漏斗，並分離液層。將水層另外以醋酸乙酯萃取(2x)，合併有機萃液，脫水乾燥（硫酸鎂），且經過矽藻土參墊過濾。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，使粗製殘留物溶於少量二氯曱烷中，及置於高真空下，造成固體之形成，使其進一步在高真空下乾燥。獲得12〇毫克粗產物sn (1〇〇%)，且使用之而無需進一步純化。iHNMR(4〇〇MHz，c〇cl3) 3 854 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.64 (dt, J = 29.9, 22.3, 2H), 4.26-3.39 (m, 11H), 2.72 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)，1.32 (d, J = 6.8, 3H). LC/MS-m/z +418.5 (M+H)+。 142242-3 - 378 - 201018681 步驟6 -⑸-1-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(6_甲基嘧啶冬基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基）_3_(環氧丙烷冬基）腺 (s〇)之合成：化合物so係以下述方式製成，使苯胺中間物（59 毫克，0.14毫莫耳）溶於無水12_二氣乙烷（3 〇毫升，〇〇5m) 中，以三乙胺（69微升，3.5當量）處理，冷卻至〇。，並以一份添加三光氣（42毫克’ 1.〇當量）^在添加三光氣時，反應混合物從橘色轉變成暗帶紅色。在〇。〇下5分鐘後’將燒瓶裝上回流冷凝器，置於經預熱7〇<t下之油浴中，於7〇1下攪 ®拌1小時，然後冷卻至室溫。將3-環氧丙胺HC1 (93毫克，4.7 ‘量）置於20耄升閃爍瓶中，且經由以dmp (0.5毫升）、dipea (〇·2毫升）處理，轉化成其自由態驗，及音振~5分鐘。將 DIPEA/環氧丙烷溶液吸取至巴斯德吸量管中，以一份添加至紅色反應混合物中’並將反應混合物於室溫下挽拌21小時。LCMS顯示環氧丙烷尿素已形成。將反應混合物以〜5〇毫升醋酸乙酯稀釋’轉移至125毫升分液漏斗，且以水洗滌 φ (乳化液形成）。慢慢地分離液層，及將水層以醋酸乙酯（2 X 15毫升）再萃取。合併醋酸乙酯萃液，以鹽水洗滌ιχ，經過30毫升30F燒結過濾漏斗過濾’以移除一部份帶紅色不溶性固體，及濃縮至乾酒。藉RP HPLC純化，產生5 4毫克化合物so (loo%純度，紫外光吸收，在254毫微米下）。lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.76 (s, 1Η), 8.45 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H) 4.92-4.57 (m, 5H), 4.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.23-3.83 (m, 3H), 3.84-3.51 (m, 5H), 3.43 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.70 (bt, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8, 3H). 142242-3 -379· 201018681 LC/MS-m/z +517.3 (M+H)+

實例354 ο Me-S-N

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福林基）-6-(曱確酿基）-6,7-二氫 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（sp)之合成：標題化合物sp 係藉由實例1與2中所述之程序，經由於實例1中，以⑸_3-甲基嗎福琳取代嗎福啉，且在實例2中，以氣化曱烷磺醯取代氣基喷啶而製成：LC-MS : m/z = +461 (M+H)+。實例355

Η H (sq) ⑶'1-乙基-3-(4-(6-(乙基項醯基）_4-(3-甲基嗎福淋基）-6,7-二氫 -5H-吨洛并[3,4_d]嘯„定_2_基）苯基）脉㈣之合成：標題化合物叫❻ 係藉由實例1與2中所述之程序，經由於實例1中，以（s)_3_ 甲基嗎福淋取代嗎福啉，且在實例2中，以氣化乙烷磺醯取代氣基哺。定而製成：LC-MS : m/z = +475 (M+H)+。實例356

142242-3 •380· 201018681 ⑶-1_(4-(6_(環丙基磺醯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）_6,7_二氫_5H_ 比各并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3_乙脉（sr)之合成：標題化合物 sr係藉由實例1與2中所述之程序，經由於實例i中，以（s)_3_ 甲基嗎福啉取代嗎福啉，且在實例2中，以氣化環丙烷磺醯取代氣基痛咬而製成：LC-MS : m/z = +487 (M+H〇+。實例357 〔〇

N

(RH-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6_(甲磺醯基）_6,7二氫 -5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶冬基）苯基）脉扭）之合成：標題化合物贫係藉由實例1與2中所述之程序，經由於實例1中，以（R)_3_ 甲基嗎福啉取代嗎福啉，且在實例2中，以氣化曱烷磺醯取代氣基嘧啶而製成：LC-MS : m/z = +461 〇M+H)+。

λ 實例358

⑸'甲基嗎福啉基）-6-(甲磺醯基）-6,7-二氫-5Η-吡咯并[3,4-d]喷贫-2-基）苯基胺基）P比啶酮⑽之合成：標題化合物su係藉由實例丨、2、實例27步驟1與2及實例212步驟1 與2中所述之程序’經由於實例1中，以甲基嗎福啉取代嗎福啉，且在實例2中，以氣化甲烷磺醯取代氣基嘧啶而 142242-3 -381- 201018681 製成：LC-MS : m/z = +483 (M+H)+。實例359

9 ..^Τι N

(sv) ⑸-2-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-6-(甲罐醯基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）嘴啶_4(3H)-酮（sv)之合成：標題化合物sv係藉由實例1、2、實例27步驟1與2及實例212步驟1 與2中所述之程序，經由於實例1中’以（s) 3甲基嗎福啉取β 代嗎福啉，且在實例2中，以氣化曱烷磺醯取代氣基嘧啶而製成：LC-MS : m/z = +484 (Μ+Η)+。實例360

〇 Ν人Ν〜 H H (sw) 1-(4-(4-((15，傅2·氧_5·氮雙環并[2.2狀j基）_7_(嘴啶_2基）參 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2_基）苯基）各乙脲（sw)之合成：標題化合物sw係藉由實例1與2中所述之程序，經由於實例 1中，以2,4-二氣-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8印_羧酸第三_ 丁酯取代2,4-二氣-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶_6(7H)_羧酸第三丁酯，且以氣化（lS，4S)-2-氧-5-偶氮尼亞雙環并[2 2庚烷取代嗎福淋而製成：LC-MS ·· m/z = +473 。實例361 142242-3 -382- 201018681

l-(4-(4-((lS，4S)-2-乳-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5_基）_7_(6_甲基癌咬 -4-基）-5,6,7,8-四氳p比咬并[3,4-d]嘲咬-2-基）苯基）_3_乙脲⑽之合成：標題化合物sx係藉由實例1與2中所述之程序，經由於實例1中’以2,4-一氯-5,6-一風p比咬并[3,4-d]鳴唆-7(8H)-缓酸第二-丁醋取代2,4-二氣-5Η-ρ比洛并[3,4-d]嘯唆-6(7H)-竣酸第三-丁酯，且以氯化（lS，4S)-2-氧-5-偶氮尼亞雙環并[2 2 u庚烷取代嗎 (sx)

福淋，及在實例2中，以4-氣基-6-甲基嘴咬取代氣基喊唆而製成：LC-MS : m/z = +487 (M+H)+。實例362

Η H (sy) ® 1-(4_(4_((1祕)-2·氡-5_氮雙環并[2.2.1]庚-5-基）-7-(5-氟基嘧啶 -2-基）-5,6,7,8-四氫响啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)3•乙脲㈣之合成：標題化合物sy係藉由實例丨與2中所述之程序，經由於實例1中，以2,4-—氯_5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁醋取代2,4-二氯_5H_吡咯并[3,4_d]嘧啶_6(7H)_羧酸第三丁酯，且以氣化（lS，4S)-2-氧-5-偶氮尼亞雙環并[2.2.1]庚烷取代嗎福啉，及在實例2中，以2-氯基-5-氟基嘧啶取代氯基嘧啶而製成.LC-MS : = +491 (M+H)+。 142242-3 -383- 201018681 實例363

1__(1S，4S>2·氧錢雙環并[2.2·υ庚-5-基甲基㈣ -4-基)-5’6,7’8·四氫㈣并_終2基）苯基)_3乙脉㈣之合成：標題化合物兑係藉由實例！與2中所述之程序，經由於實例！中，以2’4-二氯*二氫吡啶并[3，“]嘧啶娜羧酸第三-丁酯取代2,4-二氣-5H-吡咯并陶嘧啶_6叫羧酸第三丁醋，且以氣化（lS，4S)-2-氧-5_偶氮尼亞雙環并[2 2^庚烷取代嗎福淋’•及在實例2中，以4_氣基_2•甲基心取代氣基㈣而製成：LC-MS : m/z = +487 (M+H)+。實例364

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）·6-(2_曱基嘧啶冰基）_6 7_ 二氫-5Η<咯并[3,4_d]嘧啶冬基）笨基）脉⑽之合成：標題化合物ta係藉由實例1與2中所述之程序，經由於實例1中，以 (S)-3-甲基嗎福淋取代嗎福琳，且在實例2中，以4氣基_2_曱基嘯咬取代氣基鳴咬而製成：LC-MS : m/z = +475 (M+E〇+。實例365 142242-3 -384- 201018681 Ο Ν '

❹ (S)-l-乙基_3_(4_(6_(5_氟基嘧啶_2_基）4_(3甲基嗎福啉基）6,7_ 二氫-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脲㈣之合成：標題化合物*係藉由實例1與2中所述之程序，經由於實例1中，以 (S)-3-甲基嗎福啉取代嗎福啉’且在實例2中，以2氣基_5氟基痛咬取代氣基嘧°定而製成：LC-MS : m/z = +479 (M+H)+。實例366

N人N〜 Η H (tC) (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_6_(6_曱基嘧啶_4_基）_67_ ❹ 二氫-5H-P比咯并[3,4_d]嘴啶-2-基）苯基观⑽之合成··標題化合物tc係藉由實例1與2中所述之程序，經由於實例1中，以 ⑶-3-曱基嗎福琳取代嗎福，林，且在實例2中，以4_氣基_6-甲基喊咬取代氣基嘧啶而製成：LC-MS : m/z = +475 (M+H)+。實例367

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_6_(三氟甲基磺醯基）_6,7_ 二氫-5H-峨嘻并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（td)之合成：標題化合 142242-3 •385· 201018681 物td係藉由實例丨與2中所述之程序，經由於實例1中，以 ⑸-3-甲基嗎福u林取代嗎福琳’且在實例2中，以氣化三氟甲烧磺酿取代氣基嘧啶而製成：LC_MS : Wz = +515 (M+H)+。實例368

(S)-l-乙基-3-(4-(6-(1-曱基-1H-咪唑-2-基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉⑽之合成：標題化合物係藉由實例1、實例259步驟1-5及實例27步驟1與2 中所述之程序，經由於實例1中，以（S)-3-甲基嗎福啉取代嗎福啉，在實例259步驟1中，以（S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉取代（s)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-圯嘧啶-4-基）嗎福啉，且於實例27步驟2中’以異氰酸乙酯取代異氰酸丙酯而製成：

LC-MS : m/z = +463 (M+H)+ 〇實例369

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(三氟曱基磺醯基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉⑹之合成：標題化合物tf係藉由實例1與2中所述之程序，經由於實例1中，以 142242-3 - 386 · 201018681 2.4- 二氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯取代 2.4- 二氯-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯，且以⑸-3-曱基嗎福啉取代嗎福啉’及在實例2中，以氣化三氟甲烷磺醯取代氣基嘧啶而製成：LC-MS : m/z = +529 (M+H)+。實例370

步驟1 ·化合物tg-快速與tg-緩慢之合成：化合物tg-快速與 tg-緩慢係藉由 J. Am. Chem. Soc.，2006, 128 (44)，14254-14255 中所述之經修改程序，且經由實例208中所述之程序，使用 ❹ 3-(N-(4-曱氧基芊基）-4-硝基苯甲醯胺基）_8-氮雙環并[3.2.1]辛 -2-烯-8-羧酸烯丙酯與（s)-3-甲基嗎福啉_4_甲腈製成，以產生粗製N-烯丙氧基羰基乙脲產物中間物（未示出）（4〇〇毫克， 0.90毫莫耳）’使其溶於THF (4.0毫升）中，在(TC下，添加 Pd(PPh3)4(100毫克，〇.〇9毫莫耳）與嗎福啉（4.0毫升，40毫莫耳）。於0°C下攪拌15分鐘後，將混合物以CH2C12(5毫升）與 5% HCI水溶液稀釋，直到酸性為止。於分離後，以飽和 NaHC03水溶液使水相鹼化，並以CHCl3萃取(4χ)。然後，使 142242-3 •387· 201018681 合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使殘留物純化，且藉由逆相HPLC分離，獲得純所要之產物tg-快速與tg-緩慢，其絕對立體化學尚待指定：（tg-快速，較快速溶離之異構物）：iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.29 (d，J = 8.6, 2H)， 7.34 (d, J = 8.6, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.8, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.39 (d, J = 13.3, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 18.1, 5.5, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.78 (dd，J = 15.3, 6.4，1H), 1.17 (t，J = 7.5, 6H); LC-MS: m/z = +423 (M+H)+ ; (tg-缓慢’較缓慢溶離之異構物）：l h NMR (400 MHz, ® CDC13) δ 8.29 (d, J = 8.6, 2H), 7.34 (d, J = 8.6, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.34 (d, J = 5.8, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 4.00-3.83 (m, 3H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 11.3, 2.5, 1H), 3.45 (ddd, J = 13.6, 10.0, 3.5, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 18.4, 4.9, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.31-2.14 (m, 2H), 2.01 (t, J = 9.1, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.6, 3H), 1.17 (t, J = 7.2, 3H) ; LC-MS : m/z = +423 (M+H)+。步驟2 -化合物th-快速與th-緩慢之合成：在已溶於Ch3CN (7.96毫升）中之二級胺類tg_快速與tg_緩慢之非對映異構混© 合物内，添加氰基硼氫化鈉（151毫克，241毫莫耳），且在室溫下攪拌5分鐘後，添加曱醛水溶液（〇 3〇毫升，4 〇毫莫耳，37% w/w)。將混合物激烈攪拌6小時，以冰醋酸（〇4〇毫升）使反應淬滅，濃縮，以IN NaOH洗滌，並以Et〇Ac萃取 (3x)。然後，使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S〇^，過濾，及濃縮。使殘留物純化，且藉由逆相hpLC分離，獲得純所要之產物（af+ag)，其絕對立體化學尚待指定··他_快速，較 142242-3 - 388 · 201018681 ❿ 快速溶離之異構物）：1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.60 (s，1H)， 8.15 (d，J = 8.8, 2H)，7.46 (d，J = 8.8, 2H)，6.15 (t，J = 5.7, 1H)，3.97 (d，J =6.5, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.76-3.55 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 3H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.30 (dd, J = 11.9, 5.9, 1H), 2.19 (s, 4H), 1.84 (t, J = 10.8, 1H), 1.62 (d, J = 12.8, 1H), 1.36 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H) ; LC-MS : m/z = +437 (M+H)+ ; (th-緩慢，較緩慢溶離之異構物）：iH NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.65 (s，1H)，8.16 (d，J = 8.8, 2H)， 7.46 (d, J = 8.8, 2H), 6.16 (t, J = 5.6, 1H), 4.01-3.82 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.16-3.01 (m, 3H), 2.33 (td, J = 11.9, 5.8, 1H), 2.16 (s, 4H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.09-1.02 (m, 6H) ； LC-MS ： m/z = +437 (M+H)+ 〇實例371

化合物ti-快速與ti-緩慢之合成··化合物ti_快速與緩慢係藉由實例370中所述之程序，經由於步驟2中，以乙醛取代曱路而製成：LC-MS : m/z = +451 (M+H)+。實例372

142242-3 -389 201018681 化合物tj-快速與tj-緩慢之合成：化合物tj-快速與tj-緩慢係藉由實例370中所述之程序，經由於步驟2中，以環氧丙烷 -3_酮取代曱醛而製成：LC-MS ·· m/z = +479 (M+H)+。實例373

化合物tk-快速與緩慢之合成：化合物&快速與&緩慢係藉由實例370步驟1中所述之程序，且按實例2中所述，經由以氣化環丙烷磺酿取代氣基嘧啶而製成：lc ms := +527 (M+H). 〇 Ο

0 Λ

Ν ‘Ν Ν

耳例374 I. tl-緩慢化合物tl-快速與t!_緩愒妨丄也漫之5成.化合物tl-快速與tl-緩慢係藉由實例370中所述之程序， ^ 71 β ^ 1按貫例2中所述，經由以氣化甲烷磺醯取代氣基嘧啶製成.LC-MS. m/z = +501 (Μ+Η)+。實例375 142242-3 201018681

化合物tm之合成：化合物tm係藉由實例wo中所述之程序’且按實例2中所述’經由於實例2中，以2-峨化丙院取代氯基嘧啶而製成。最後產物係以非對映異構物之1:1混合物單離：LC-MS : m/z = +465 (M+H)+。

實例376 η

Ο Λ Ν' (tn) 化α物to之合成：化合物係藉由實例37〇與實例2中所述之程序製成。最後產物係以非對映異構物之㈣合物單離.LC-MS : m/z = +501 (M+H)+。

ΝΤ'Ν' H H (tp) 苯基灿 24二盡56 實例1與2中所述之程序，經由以 Μ 風咐唆并[3,4烟咬-7_羧酸第=·丁酯取代 2,4-二氣-5Η-吡咯并π a 矛—丁自曰取代并[3,4-d]嘧啶·6(?H>羧酸第三丁酯，且於實 142242-3 -391, 201018681 例1中，以3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽取代嗎福啉，及在實例370步驟2中，以環氧丙烷-3-酮取代甲醛而製成： LC-MS ： m/z = +465 (M+H)+ 〇實例378

l-(4-(4-((lR，5S)-3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-7-(6-甲基嘧啶 -4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲⑽之合® 成：化合物tq係藉由實例1與2中所述之程序，經由以2,4-二氣-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁 i旨取代2,4-二氯-5H-p比略并[3,4-d]响咬-6(7H)-羧酸第三-丁酯，且於實例1 中’以3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽取代嗎福琳，及在實例2中’經由以4-氣基-6-曱基嘧啶取代氯基嘧啶而製成： LC-MS : m/z = +501 (M+H)+。實例379

l_(4-(4-((lR’5S)-3-氧-8-氮雙環并[3.21]辛 _8_ 基）7 異丙基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3_乙脲⑽之合成··標題化合物tr係藉由實例1與2中所述之程序，經由以2,4二氣 -5,6-二氫峨咬并P，4-ci]嘧啶·7(8Η)_羧酸第三_丁酯取代2,4二氯 142242-3 -392· 201018681 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_6(7H)_羧酸第三-丁酯，且於實例1中，以3-氧-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽取代嗎福啉，及在實例2 中’經由以2-峨化丙烷取代氣基嘧啶而製成·· LC-MS : m/z = +451 (M+H)+。實例380

❹

1-乙基-3-(4-(5-嗎福啉基_2-(，号唑斗羰基）-1，2,3,4-四氫異喹啦 -7-基）苯基）脲(ts)之合成：於無水n，N-二曱基曱醯胺（0.460毫升’ 0.00594莫耳）中之号唑_4_羧酸（0.0106克，0.0000937莫耳）内’添加1-羥基苯并三唑（〇·〇125克，0.0000925莫耳），接著為 Ν-(3-二甲胺基丙基）_Ν，_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇〇184克， 0.0000960莫耳），然後為Ν Ν_二異丙基乙胺（〇〇286毫升， 0.000164莫耳），接著為！乙基各(4_(4_嗎福啉基_5,678_四氫响啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(0.0242克，0.0000633莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應溶液濃縮，並藉HPLC純化。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (d, J = 14.3, 2H), 8.59 (d, J = l.〇, iH)j 8.20 (t, J = 9.1, 2H), 7.49 (d, J = 7.4, 2H), 6.22 (t, J = 5.5, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.73 (d, J = 4.3, 4H), 3.49 (d, J = 4.3, 4H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.77 (d, J = 26.3, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +478.2 (M+H)+ 〇實例381 142242-3 -393 - 201018681

1-乙基-3-(4-(2-(2-羥基-2-曱基丙醯基）-5-嗎福啉基-l，2,3,4-四氫異p奎琳-7-基）苯基）脉⑽：將（2_羥基異丁酸（〇〇388克， 0.000373莫耳）、乙基_3_(4_(4-嗎福啉基_5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2,基）苯基）脲（o.ioo克，0.000261莫耳）、1-羥基苯并三嗤（0.0513克，0.000380莫耳）及N，N-二曱基甲醢胺（1.80毫升， 0.0232莫耳）合併，攪拌5分鐘，然後，於混合物中，添加N-(3-二甲胺基丙基）·ΝΓ-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.0727克，0.000379 莫耳），接著為Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.1140毫升，0.0006545莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，經過矽膠層析（12克，0-5% MeOH在二氯曱烷中），及藉HPLC純化。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (s, 1Η), 8.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.17 (t, J = 5.6, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.70 (d, J = 32.5, 5H), 3.48 (d, J = 4.1, 4H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.70 (d, J = 24.2, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.12-0.99 (m, 3H). LC/MS-m/z +469.3 (M+H)+ ° 實例382

142242-3 • 394 201018681

(R)-l-乙基-3-(4-(2-(2-羥基-2-苯乙醯基）-5-嗎福啉基-1，2,3,4-四氫異喳啉-7-基）苯基）脲(tv):將（R)-2-羥基-2-苯基醋酸（0.0137 克’ 0.0000900莫耳）、1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(0.0251克，0.0000656莫耳）、1-羥基苯并三唑（0.0133克，0.0000984莫耳）及N，N-二曱基甲醯胺（0.46 毫升’ 0.0059莫耳）合併，攪拌5分鐘，並於此反應混合物中，添加N-(3-二甲胺基丙基）-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.0177 克’ 0.0000923莫耳），接著為N，N-二異丙基乙胺（0.0286毫升， ® α000164莫耳）。將反應混合物攪拌過夜，並濃縮，且藉HPLC 純化。4 NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.70 (s，1H)，8.16 (dd，J = 15.3, 8.7, 2H), 7.51-7.24 (m, 7H), 6.19 (t, J = 5.5, 1H), 5.83 (d, J = 27.0, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.77-4.34 (m, 2H), 3.69 (t, J = 11.3, 4H), 3.65-3.39 (m, 4H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 17.9, 9.1, 1H), 1.05 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +517.3 (M+H)+。實例383

(S)-l-乙基-3-(4-(2-(2-羥基-2-苯乙醯基）-5-嗎福啉基-i，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）苯基）脲(tv2) ··將⑸-2-羥基-2-苯基醋酸(0.0143 克，0.0000940莫耳）、1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（0.0252克，0.0000659莫耳）、1-幾基苯并三嗤（0.0127克，0.0000940莫耳）及N，N-二曱基甲醯胺（0.46 142242-3 -395 - 201018681 毫升，0.0059莫耳）合併，且攪拌5分鐘。於反應混合物中，添加N-(3-二甲胺基丙基）_n，_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇.0175 克’ 0.0000915莫耳）’接著為n，N-二異丙基乙胺（0.0286毫升， 0.000164莫耳），並將所形成之溶液攪拌過夜。使反應溶液濃縮，及藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.70 (s，1H)， 8·16 (dd，J = 15.3, 8.7, 2H)，7.51-7.23 (m，7H)，6.19 (t，J = 5.6, 1H)，5.83 (d, J = 30.5, 1H), 5.53 (d, J = 8.0, 1H), 4.78-4.33 (m, 2H), 3.71 (d, J = 3.7, 4H), 3.65-3.41 (m, 4H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 18.0, 9.0, 1H)，1.05 (t，J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +517.3 (M+H)+。實例384

1-乙基-3-(4-(5-嗎福啉基-2-(嘧唑-2-羰基）-1,2,3,4-四氫異喹淋 -7-基）苯基）脉（tw)之合成：於無水N，N-二曱基甲醯胺（1.80毫升’ 0.0232莫耳）中之1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7，8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(0.101克，0.000264莫耳）内，添加無水吡啶（0.111毫升，0.00137莫耳），接著為1,3-嘧唑-2-氯化碳醯(0.0818克，0.000554莫耳）。將反應溶液攪拌過夜。使試樣濃縮’經過矽膠層析（12克，0-10% MeOH在二氣甲烷中），並藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) <5 8,71 (s，1H)，8.20 (t，J = 8.5, 2H), 8.11 (q, J = 2.9, 2H), 7.49 (dd, J = 8.7, 4.7, 2H), 6.19 (d, J = 2.9, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.87 (d, J = 4.9, 1H), 3.80-3.68 142242-3 -396- 201018681 (m, 4H), 3.49 (d, J = 4.1, 4H), 3.12 (p, J = 6.6, 2H), 2.82 (d, J = 23.8, 2H), 1.06 (t, J = 7.is 3h) LC/MS-m/z +494.2 (M+H)+ 實例385

N-(4-(5-嗎福啉基_2_(嘧啶-2-基）-1,2,3,4-四氫異喹啉_7-基）笨

步驟1 - 1-(2-胺基苯基)-3-(4-(4-嗎福淋基-7-(喷咬-2-基)-5,6,7,8- 四氫峨啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)硫脲之合成：於氣仿（〇.94〇毫升’ 0.0117莫耳）中之4-(4-嗎福啉基-7-(喷啶-2-基）-5,6,7,8-四氫咐咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯胺（0.099克，0.00025莫耳）内，添加等體積之飽和NaHC〇3，添加氯仿（0.240毫升，0.00300莫耳）中之一氣化碳硫經酿(0.030毫升，0.00039莫耳），並將反應混合物攪拌1小時’接著’將液層分離，以飽和NaC1洗滌氯仿層兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。於此粗製混合物中’添加無水二氣曱烷(5.00毫升，0.0780莫耳），接著為1,2-苯二胺（0.0275克，0.000254莫耳）。將試樣授拌3〇分鐘，但無產物形成。於反應混合物中，添加無水甲醇(5 〇〇毫升， 0.123莫耳），且將所形成之溶液攪拌過夜，其產生產物，如藉LC-MS質量峰貫。使粗製反應混合物濃縮，經過石夕膠層析（4克，0-5%MeOH在二氯甲烷中），及藉HpLC純化。lH NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 142242-3 •397· 201018681 2H), 8.28 (d, J = 8.7, 2H), 7.69 (d, J = 8.6, 2H), 7.11 (dd, J = 7.8, 1.3, 1H), 6.97 (t, J = 7.4, 1H), 6.75 (d, J = 8.0, 1H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 6.57 (t, J = 7.5, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.3, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.54-3.47 (m, 4H), 2.77 (d, J = 4.9, 2H). LC/MS-m/z +540.2 (M+H)+ 步驟2 -化合物tw之合成：將1-(2-胺基苯基）_3_(4_(4_嗎福啉基-7-(嘴啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）硫脲 (0.053 克 ’ 0.000098 莫耳）、黃色氧化汞⑼（〇〇45〇克，〇〇〇〇2〇8 莫耳）、OctasulfUr (0.0061 克，0.000024 莫耳）及乙醇(2.00 毫升， 0.0342莫耳）合併，接著在78°C下加熱2小時，然後經過碎藻❹ 土過濾’及淡縮。將氧化汞(II) (0.0658克，0.000304莫耳）、 Octasulfur (0.0111 克，0.0000433 莫耳）及乙醇（2 〇〇毫升，〇〇342 莫耳）再一次添加至試樣中’在78t下加熱丨小時，經過矽藻土過濾，濃縮，提供所要之產物，使其藉jjpLC純化。】H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1Η), 8.45 (d, J = 4.3, 2H), 8.32 (d J = 8.2, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3, 2H), 7.35 (d, J = 21.2, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.49 (s, 4H), 2.76 (s, 2H). LC/MS-m/z +506.3 (M+H)+ 參實例386

(tz) N-(4-(4-嗎福啉基(嘧啶_2_基）5 6,7,8_四氫吡啶并[3,4 d]嘧啶 -2-基）苯基HH-咪唑-2-胺（ty);與丨-…⑷嗎福啉基_7 (嘯啶_2_ 142242-3 •398- 201018681 基）-5,6,7,8-四氫峨唆并[3,4_d]嘧啶_2·基）笨基）_1H味唑丨胺㈣之合成：步驟1 _ 1-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶么基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2_基）苯基）硫脲之合成：於氣仿（〇94〇毫升，莫耳）中之4-(4-嗎福啉基_7_(嘧啶_2_基）_5,6,7,8四氫吡啶并 [3’4-d]鳴咬-2-基）苯胺（0.0968克’ 〇.〇〇0248莫耳）内，添加氯仿 (0.240毫升，0.00300莫耳）中之等體積飽和NaH(：〇3與二氯化碳硫羥醯（0.030毫升，0.00039莫耳）。將所形成之溶液攪拌3〇分鐘，然後，將液層分離。以飽和1^(：：1洗滌氣仿層兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。於粗製殘留物中添加無水甲醇（3.00毫升，α〇740莫耳），接著為甲醇中之7〇M氨 (0.110毫升）^將所形成之溶液攪拌3小時，然後添加更多無水二氣甲烷（3.00毫升，0.0468莫耳）與甲醇中之7.0M氨（〇11〇毫升）。將反應混合物攪拌過夜。隔天早上，將甲酵中之7〇M 氨（o.iio毫升）與無水二氯曱烷(300毫升，00468莫耳）添加至 H 反應混合物中，並所形成之溶液攪拌3小時。使試樣真空過遽’且將固體以二氯甲燒洗滌。1H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇)占 8.44 (d，J = 4.7, 2H)，8.29 (d，J = 8.6, 2H)，7.58 (d，J = 8.6, 2H)，6.70 (t，J =4.7, 1H)，4,83 (s，2H)，3.99 (t，J = 5.2, 2H)，3.73 (d，J = 4.3, 4H), 3.50 (d， J = 4,4, 4H)，2.77 (s，2H). LC/MS-m/z +449/2 (M+H)+。步驟2 - 4-(4-嗎福啉基_7_(嘧啶_2_基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]’咬-2-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸曱酯之合成：於無水甲醇（2.00毫升’ 0.0494莫耳）中之1(4-(4-嗎福淋基-7-(嘴啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）硫脲（0.0696克， 142242-3 -399- 201018681 0.000155莫耳）内，添加碘化曱烷（〇〇111〇毫升，〇〇〇〇1783莫耳）’並將所形成之混合物攪拌3〇分鐘。於反應混合物中，添加丙酮（2.00克’ 0.0344莫耳），且將混合物攪拌過夜。於反應混合物中，添加更多碘化甲烷（0 〇111〇毫升，〇.〇〇〇1783 莫耳），並將反應溶液在40。(：下加熱，且攪拌2天，接著進一步添加碘化甲烷(0.330毫升，0.00530莫耳）。將反應溶液於 40°C下再攪拌1小時。使反應溶液濃縮，及在矽膠上層析（4 克 ’ 0-10% MeOH 在二氣甲烷中）。1 η NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.43 (t，J = 7.5, 2H)，8.37 (d，J = 4.7, 2H)，7.22 (d，J = 8.1，2H)，6.55 (t， J = 4.7, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.3, 2H), 3.88-3.82 (m, 4H), 3.55- 3.50 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.1, 2H), 2.62 (s, 3H). LC/MS-m/z +463.3 (M+H)+ ° 步驟3 -化合物ty與tz之合成：於1-丙醇（5.00毫升，0.0669 莫耳）中之4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3’4-d]’咬-2-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯（〇〇7〇克，〇〇〇〇15 莫耳）内，添加乙胺，2,2-二乙氧基-(0.0664毫升，0.000454莫耳）’在97°C下加熱2小時。於此段時間，將另一份乙胺，2,2-二乙氧基-(0.0222毫升，0.000152莫耳）添加至反應混合物中，且於97。(：下攪拌1小時。在此段時間後，將另一份乙胺，2,2_ 二乙氧基-(0.0222毫升，0.000152莫耳）添加至反應混合物中，及在97。(：下加熱6小時。使反應混合物濃縮，並在真空中乾燥過夜。使粗產物在下冷卻，接著添加水中之ι〇〇Μ氯化氫（2.00毫升），使其慢慢溫熱至室溫，攪拌6小時，然後倒入冰中，且於冰溶液中，添加飽和NaHC03，直到pH值為 142242-3 -400- 201018681 大約9止。將水溶液以二氣甲烷中之l〇% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供粗產物，使其經過矽膠層析（4克，0-10% MeOH在二氣甲烷中），並進一步藉HPLC純化。1-(4-(4-嗎福<»林_基-7-(°¾咬-2-基）-5,6,7,8-四氮p比咬并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基）-1Η-咪唑-2-胺（tz). 4 NMR (400 MHz， DMSO) δ 8.44 (t, J = 6.7, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7, 2H), 6.93 (d, J = 1.5, 1H), 6.71 (t, J = 4.7, 1H), 6.59 (d, J = 1.5, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.1, 2H), 3.74 (d, J = 4.5, 4H), 3.52 (d, J = 4.4, 4H), ® 2·79 (s，2H). LC/MS-m/z +456.2 (M+H)+ ;與 N-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘴啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）-111-咪唑-2-胺 (ty). LC/MS-m/z +456.2 (M+H)+ ° 實例387 ·〇

N

3-甲基-6-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（ua)之合成：將 4-(4-嗎福<»林基-7-(°¾唆-2-基）-5,6,7,8-四氯1?比咬并[3,4-(1]嘴咬-2-基）苯胺（0.0183克，0.0000470莫耳）、6-氯基-3-甲基嘧啶 -2,4(1H，3H)-二酮(0.0080 克，0.000050 莫耳）、N，N-二乙基苯胺 (0.0163 毫升，0.000103 莫耳）及醋酸(0.0040 毫升，0.000070 莫耳）合併，且將反應混合物在190°C下加熱30分鐘。使粗產物經過矽膠層析（4克’ 0-10% MeOH在二氯甲烷中），並藉HPLC純 142242-3 -401 - 201018681 化。1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 11.19 (s，1H)，9.04 (s, 1Η)，8·44 (d，J =4.7, 2H)，8.34 (t，J = 6.8, 2H)，7.33 (d，J = 8.6, 2H)，6.70 (t，J = 4.7, 1H)， 5.04 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.0, 2H), 3.73 (d, J = 4.4, 4H), 3.50 (d, J = 4.2, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.76 (s, 2H). LC/MS-m/z +514.2 (M+H)+

1,3-二甲基-6-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶

并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（ub)之合成.將4-(4-嗎福I»林基-7-(喊咬-2-基）-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]哺啶-2-基）苯胺（0.0587克，0.000151莫耳）、6-氯基-1，3-二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（0.0287 克，0.000164 莫耳）、N，N-二乙基苯胺 (0.0480 毫升，0.000301 莫耳）及醋酸（0.01200 毫升，0.0002110 莫耳）合併’且將反應混合物在190°C下加熱3.5小時。使反應溶液經過石夕膠層析（4克’ 0-10% MeOH在二氣甲烧中），並藉 HPLC 純化。1h NMR (400 MHz, DMSO)占 8.68 (s，1H)，8.45 (d，J = 4.7, 2H), 8.38 (d, J = 8.6, 2H), 7.34 (d, J = 8.6, 2H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 4.86 (d, J = H.7, 3H), 4.00 (t, J = 5.1, 2H), 3.74 (d, J = 4.4, 4H), 3.51 (d, J = 4.2, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.77 (s, 2H). LC/MS-m/z +528.2 (M+H)+ 142242-3 -402· 201018681 實例389

H (uc) 6-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶_2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶 -2-基）苯基胺基）》密啶-2,4(1H,3H>二酮㈣之合成：將4-(4-嗎福啉基-7-(濟啶-2-基）-5,6,7,8-四氫峨啶并[3,4_d]嘧啶-2-基）苯胺 (0.0626 克，0.000161 莫耳）、6-氯基尿鳴唆（0.0243 克，0.000166 莫耳）' N，N-二乙基苯胺（0.0512毫升，0.000322莫耳）及醋酸 (0.01280毫升，0.0002251莫耳）合併，且將反應溶液在i9〇°C下加熱30分鐘。使反應溶液經過矽膠層析（4克，〇_1〇% Me〇H 在二氯甲烷中）。使合併之溶離份濃縮，並將所形成之物質在DMF中配成漿液’過濾’濃縮，及藉HpLC純化。1 η (400 MHz，DMSO) 5 10.37 (s，1H)，9.21 (s，1H)，8.44 (d，J = 4.7, 2H)， 8.33 (d, J = 8.7, 2H), 7.32 (d, J = 8.6, 2H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 6 62 (s 1H), 4.89 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.0, 2H), 3.73 (d, J = 43, 4H)j 3.50 (d, J = 4.2, 4H), 2.77 (s, 2H). LC/MS-m/z +500.2 (M+H)+ 實例390

5-(4_嗎福淋基-7-(痛唆-2-基）-5,6,7,8-四氫p比π定并p，4_d]嗦咬2 1422424 .403- 201018681 基）二氫p朵-2-酮（ud)之合成：步驟1 · 4-嗎福啉基-2-0酮基二氫㈤哚-5-基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯之合成：將5-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜·2-基）二氫峭哚-2-酮（0.133克，0.000513莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（0.0380克，0.0000329莫耳）、碳酸鈉（0.073 克’ 0.00069莫耳）及醋酸鉀（0.094克，0Ό0096莫耳）合併，且將反應溶液經氮滌氣三次。於反應溶液中，添加無水乙腈 (2.00毫升’ 0.0383莫耳）中之2-氯基-4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3’4-d]嘧啶-7(8Η)-羧酸第三-丁酯（0.150克，0.000423莫耳），❿ 接著為脫氧水（1.20毫升’ 0.0666莫耳）’並將所形成之混合物於Biotage微波下，在300瓦特，12〇。(：下微波30分鐘，然後，於油浴中在90。<：下加熱過夜。將反應溶液以h2〇稀釋，以二氣曱烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’濃縮，經過矽膠層析(4〇克，〇_5% MeOH在二氣甲烷中）。將此物質使用於下一步驟，無需進一步純化。LC/MSm/z +452.2 (M+H)+ 步驟2 - 5-(4-嗎福淋基_5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）二_ 氫Θ丨嗓-2-酮之合成：將4-嗎福淋基_2_(2_酮基二氫啕嗓_5_ 基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-缓酸第三-丁酯（CU42克， 0.000314莫耳）與1，4-二氧陸圜中之4 〇M氯化氫（2 3毫升）合併，且振盪2小時，然後濃縮，並在真空中乾燥過夜。將粗製物質以飽和NaHC03稀釋’且以二氯甲烷中之1〇% Me〇H萃取6次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮。將所形成之物質使用於下一步驟，無需進—步純化。LC/MSm/z +352 2 142242-4 -404- 201018681 步驟3 -化合物ud之合成：將5-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）二氫吲哚-2-酮（0.083克，0.24毫莫耳）、2-氯基嘧啶（0.0406克，0.354毫莫耳）、N，N-二甲基甲醯胺（4.00 毫升，51.6毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（0.164毫升，0.945毫莫耳）合併，且將反應混合物於CEM微波下，在300瓦特， 120°C下微波30分鐘，及真空過濾。1 η NMR (400 MHz，DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.24 (d, J = 8.2, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.92 (t, J = 10.8, 1H), 6.70 (t, J = 4.7, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.2, ® 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (d, J = 4.4, 4H), 2.75 (dd, J = 8.8, 3.8, 2H). LC/MS-m/z +430.2 (M+H)+。實例391

N NH2(ue) 6-(7-芊基-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4〇嘧啶-2-基 >奎

步驟1 - (6-漠基u奎β坐《τ林_2_亞胺基）二羧酸二_第三_丁醋之合成：將6-溴基喹唑啉-2-胺（0.492克，0.00220莫耳）、二碳酸二 -第三-丁酯（2.4513克’ 0.011232莫耳）及4-二甲胺基峨啶（0.0151 克’ 0.000124莫耳）合併，且將所形成之混合物以加熱搶加熱，直到其係為均勻止。使試樣經過矽膠層析（8〇克，〇_2〇% EtOAc在己烧中）’並使用於下一步驟無需進一步純化。ipj NMR (400 MHz, CDC13) ^ 9.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0, 1H), 8.00 (dd, J 142242-4 -405- 201018681 =9.0, 2.1, 1H), 7.91 (d, J = 9.0, 1H), 1.48-1.39 (m, 24H). LC/MS-m/z +426.0 (M+H)+。步驟2 - (6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）喹唑啉-2-亞胺基）二羧酸二-第三-丁酯之合成··將參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（0.0100克，0.0000109莫耳）與（2-聯苯基）二環己基膦 (0.0120克，0.0000342莫耳）合併，且將反應溶液經氮滌氣三次，並於其中添加無水1，4-二氧陸圜（1.40毫升，0.0179莫耳），及將所形成之溶液於室温下攪拌10分鐘。於不同燒瓶中，將得自步驟1之溴化物中間物（0.218克，0.000514莫耳）、雙品吶可酯二羥基硼烷酯（0.1580克，0.0006222莫耳）及醋酸鉀 (0.0880克，0.000897莫耳）合併，將其經氮滌氣三次。然後，於此反應混合物中添加1,4-二氧陸圜（1.40毫升，0.0179莫耳）。接著，將鈀混合物經由注射器添加至溴化物溶液中，並將所形成之混合物在80°C下加熱，且攪拌過夜。使反應混合物經過矽藻土過濾，濃縮，及經過矽膠層析（12克，0-20% EtOAc在己烷中），提供所要之產物。LC/MS-m/z +472.2 (M+H)+ 步驟3 -化合物ue之合成：將得自步驟2之二羥基硼烷酯 (0.0440 克，0.0000933 莫耳）、肆（三苯膦）鈀（0) (0.0288 克， 0.0000249莫耳）、碳酸鈉（0.0125克，0.000118莫耳）及醋酸鉀 (0.0199克，0.000203莫耳）合併，且將所形成之溶液經氮滌氣三次。於反應混合物中，添加無水乙腈（0.370毫升，0.00708 莫耳）中之4-(7-芊基-2-氯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉(0.0275克，0.0000797莫耳），接著為脫氧水(0.210毫升，0.0116莫耳），並將所形成之溶液於Biotage微波下，在300 142242-4 -406- 201018681 瓦特，150°C下微波15分鐘。將反應溶液以H20稀釋，以二氣甲烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及經過矽膠層析（4克，0-10% MeOH在二氯曱烷中）。將試樣在DMF中配成漿液，過濾，濃縮，並藉HPLC純化。 ln NMR (500 MHz, DMSO) <5 9.23 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.8, 1H), 8.57 (dd, J = 8.9, 1.9, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.2, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.77-3.65 (m, 6H), 3.59-3.51 (m, 5H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.68 (d, J = 4.9, 2H). LC/MS-m/z +454.2 鬚(M+H)+ 實例392

6-(4-(6-苄基-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（uf)之合成：將4-(6-苄基 -4-嗎福淋基_5,6,7,8-四氫《1比咬并[4,3-(1]嘯唆-2-基）苯胺（〇,〇379 克 ’ 0.0000944 莫耳）、醋酸鈀（II) (0.0038 克，0.000017 莫耳）、碳酸铯(0.0697克，0.000214莫耳）、4,5-雙（二苯基膦基）_9,9_二曱基二苯并哌喃（0.0208克，0.0000359莫耳）及6-氯基-3-曱基鳴啶-2,4(1H，3H)-二酮（0.0239克，0.000149莫耳）合併，且將反應混合物經氮務氣三次，接著添加無水1,4-二氧陸園（0.700毫升， 0.00897莫耳）。將反應溶液於CEM微波下，在300瓦特，160 °C下微波40分鐘。使反應混合物濃縮，經過矽膠層析（〇_1〇% 142242-4 -407- 201018681

MeOH在二氯甲烷中），及藉HPLC純化。^ NMR (500 MHz， DMSO) δ 8.83 (s, 1Η), 8.30 (d, J = 8.6, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.4, 4H), 7.29 (dd, J = 8.6, 4.5, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.67 (dd, J = 11.3, 7.1, 6H), 3.44 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.86 (d, J = 5.7, 2H), 2.78 (t, J = 5.8, 2H). LC/MS-m/z +526.3 (M+H)+。實例393

H (ug) 5-(4-嗎福，林基-7-(哺咬-2-基）-5,6,7,8-四氫？比淀并[3,4-(1]嘴。定-2-基）-1Η-苯并[d]p米嗤-2(3H)-酮（ug)之合成：步驟1 - 4-嗎福啉基-2-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-敌酸第三-丁酯之合成：將5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑 -2(3H)-酮（0.270克，0.00104莫耳）、肆（三苯膦）飽⑼（〇〇716克， 0.0000620莫耳）' 碳酸鈉（0·140克，0.00132莫耳）及醋酸卸（〇155 克，0.00158莫耳）合併，且將反應混合物經氮滌氣三次，接著添加無水乙腈（6.50毫升，0.124莫耳）中之2_氣基斗嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,冬d]嘧啶_7(8Η)_缓酸第三丁酯（〇 3〇〇克， 0.000845莫耳）與脫氧水（3.6〇毫升，〇 2〇〇莫耳）。將反應物於 Biotage微波下，在300瓦特，12(rc下微波15分鐘，然後，在油浴中於90 C下加熱，並攪拌過夜。在隨著固體形成期間，將反應溶液以％〇與二氣甲烷稀釋。使試樣經過布氏漏斗 142242-4 -408- 201018681 過濾，且將水層以二氣甲烷萃取三次。合併固體與有機萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及經過矽膠層析（4〇克，0-10%MeOH在二氣甲烷中）。將所形成之物質使用於下一步驟，無需進一步純化。+453 3 。

步驟2 - 5-(4-嗎福淋基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d],咬-2-基）-1H-苯并[d]咪嗤-2(3H)-酮之合成：將4-嗎福琳基_2_(2_酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唾-5-基）-5,6-二氫吡唆并[3,4-d]鳴咬-7(8H)-竣酸第二丁 Sa (0.382克，0.000844莫耳）與1，4-二氧陸園中之4.0M ® 氯化氫（6.5〇毫升）合併，且振盪2小時。將反應混合物以飽和NaHC〇3與二氣甲烷中之10% MeOH稀釋，並以二氣甲烷中之10% MeOH萃取水層6次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮。將所形成之物質使用於下一步驟，無需進一步純化。步驟3 -化合物ug之合成：將5-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（0.297 克，0.843 毫莫耳）' 2-氣基嘧啶(0.145克，1.27毫莫耳）、N，N-二曱基甲醯胺 i (10.0毫升，129毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（0.588毫升，3.38 ❹ 毫莫耳）合併。將反應溶液於CEM微波下，在300瓦特，120 °C下微波30分鐘。過濾反應溶液，並以二氯甲烷洗滌。 LC/MS-m/z +431.2 (M+H)+ 實例394

H (uh) 142242-4 -409- 201018681 N-乙基-5-(4-嗎福<»林基-7-(癌》定-2-基）-5,6,7,8-四氫p比嚏并[3,4-d] 嘴咬-2-基）-1Η-苯并[d]e米唾-2-胺（uh)之合成：步驟1 - 4-(2-(2-氣基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）_7·(嘧啶_2_基）· 5,6,7,8-四氫p比唆并[3,4-d]喷咬-4-基）嗎福琳之合成：將5_(4_嗎福淋基-7-(°¾咬-2-基)-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-(1]癌咬-2-基）-111-苯并 [d]咪嗅-2(3H)-鲷（0.225克’ 0.000523莫耳）與氣化磷醯（2 3〇毫升’ 0.0247莫耳）合併，在i〇6°C下加熱過夜。使反應溶液冷卻至室溫，濃縮’添加冰，添加5M NaOH，直到pH13為止，以二氯曱烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’濃縮，及經過矽膠層析（4克，0-10% MeOH在二氯甲烧中）。LC/MS-m/z +449.2 (M+H)+ 步驟2 -化合物Uh之合成：將4-(2-(2-氣基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-4-基）嗎福淋 (0.054克，0.00012莫耳）與乙胺鹽酸鹽（0.4678克，0Ό05737莫耳）合併，然後添加乙醇（0.320毫升，0.00548莫耳），接著為n，N-二異丙基乙胺（2.40毫升，0.0138莫耳）。將反應混合物在16〇 °C下加熱，並攪拌過夜。使反應混合物濃縮，經過矽膠層析（4克，0-10% MeOH在二氣甲烷中），並藉HPLC純化。七NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.3, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.3, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.2, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.48 (d, J = 4.4, 4H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.76 (d, J = 5.0, 2H), 1.19 (t, J = 7.1, 3H). LC/MS-m/z +458.3 (M+H)+ 實例395 142242-4 -410· 201018681

N

6-(4-(6-苄基-4-嗎福淋基-5,6,7,8-四氫峨咬并[4,3-(!]嘧咬-2-基）苯基胺基）-3-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（ui)之合成：將4_(7_爷基 -4-嗎福淋基-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d],咬-2-基）苯胺（0.0500 克，0.000124 莫耳）、醋酸鈀(II) (0.0043 克，0.000019 莫耳）、碳 ® 酸鉋（0.0921克，0.000283莫耳）、4,5-雙（二苯基膦基）_9,9_二甲基二苯并哌喃（0.0255克，0.0000441莫耳）及6-氣基-3-曱基嘧啶 _2,4(1H，3H)-二酮(0.0321克，0.000200莫耳）合併，經氮滌氣三次，添加無水1,4-二氧陸圜（0.88毫升，0.011莫耳），將反應物於 CEM微波下，在300瓦特，120°C下微波160分鐘。使反應混合物藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10.36 (s，1H)，8.53

(s, 1H), 8.27 (d, J = 8.7, 2H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 15.1, 7.8, 3H), 5.01 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 9.7, 5.0, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.50 (d, J = 4.4, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 18.0, 4.8, 4H). LC/MS-m/z +528.3 (M+H)+

的-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(嘧啶_2-基)-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）喷啶_2,4(1H，3H)-二嗣⑽之 142242-4 -411 - 201018681 合成：化合物uj係按照如實例387中所述之類似程序製成。 lU NMR (400 MHz, DMSO) <5 10.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.32 (d, J = 8.7, 2H), 7.31 (d, J = 8.7, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.91 (d, J = 18.7, 1H), 4.76 (d, J = 18.8, 1H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.76-3.55 (m, 4H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +526.3 (M+H)+ 實例397

將 2-羥基異丁酸(0.0112 克，0.000108 莫耳）、（S)-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基胺基）嘴啶-2,4(1H，3H)-二酮（0.0325 克，0.0000723 莫耳）、1-羥基苯并三唑（0.0155克’ 0.000115莫耳）及N，N-二甲基甲醯胺（2.00毫升，0.0258莫耳）合併，攪拌15分鐘，添加Ν-(3-二曱胺基丙基）-Ν·-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.0210克，o.oooiio莫耳），接著為Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.0314毫升，0.000180莫耳），並授拌過夜。使反應混合物濃縮’經過矽膠層析（4克，（MO% MeOH 在二氯甲烷中），及藉HPLC純化。4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.85 (s, 1Η), 8.29 (d, J = 8.7, 2H), 7.33 (d, J = 8.7, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.14 (d, J = 6.6, 1H), 3.89 (d, J = 11.5, 1H), 3.65 (dt, J = 25.6, 12.2, 4H), 3.43 (t, J = 12.0, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.69 (d, J = 13.4, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.27 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +536.3 (M+H)+ 142242-4 -412 ‘ 201018681 實例398 λ

⑸-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(ρ塞唑-2-羰基）-5,6,7,8-四氫π比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）癌啶-2,4(1Η,3Η)-二酮⑽ 之合成：於無水Ν，Ν-二曱基曱醯胺（2.00毫升，0.0258莫耳） ® 中之⑸-3-甲基-6-(4-(4-(3-曱基嗎福ν林基）-5,6,7,8-四氫ρ比咬并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）嘧啶_2,4(1Η，3Η)_二酮（0.0325克， 0.0000723莫耳）内，添加無水吡啶(0.030毫升，0.00037莫耳），接著為1,3-喳唑-2-氣化碳醯(0.0300克，0.000203莫耳Ρ將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，經過矽膠層析（4克， 0-10% MeOH在二氣甲烷中），然後藉HPLC純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1Η), 8.69 (s, 1H), 8.32 (t, J = 7.8, 2H), 8.13-8.04 A (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.3, 4.7, 2H), 5.50 (dd, J = 75.0, 18.3, 1H), 5.04 (d, ❹ J = 2.8, 1H), 4.79 (dd, J = 47.1, 18.7, 1H), 4.67-4.28 (m, 1H), 4.17 (d, J = 6.1, 1H), 4.05-3.73 (m, 2H), 3.73-3.55 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 17.5, 7.1, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 (d, J = 22.7, 2H), 1.28 (d, J = 6.7, 3H). LC/MS-m/z +561.2 (M+H)+ 實例399 142242-4 -413- 201018681

⑸-3-曱基-6-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4 (1] 嘧啶-2-基）苯基胺基）喷啶_2,4(1H，3H)-二酮（um)之合成：步驟1 - (S)-2-(4-(l-曱基_2,6-二酮基-1，2,3,6-四氫嘧啶-4-基胺基）苯基)-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯之合成：將⑸_2_(4_胺基苯基）_4-(3_曱基嗎福啉φ 基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶·7(8Η)-叛酸第三，丁酯（0.231克， 0.000543莫耳）、醋酸鈀(II) (0·0242克，0.000108莫耳）、碳酸铯 (0.366克’ 0.00112莫耳）、4,5-雙（二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（0.1208克，0.0002088莫耳）及6-氣基-3-甲基嘧啶 -2,4(1Η，3Η)-二酮(0.0922克，0.000574莫耳）合併，經氮滌氣三次，然後添加無水1,4-二氧陸園（3.80毫升，0.0487莫耳ρ將反應物於CEM微波下，在200瓦特，l〇〇°C下微波30分鐘。使反應混合物濃縮，及經過矽膠層析（40克，0-5% MeOH在二氣曱® 烷中）。4 NMR (400 MHz，DMSO) <5 8.64 (s，1H)，8.30 (d，J = 8.7， 2H), 7.30 (d, J = 8.7, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.47 (q, J = 18.4, 2H), 4.14 (d, J = 6.8, 1H), 3.87 (d, J = 11.7, 1H), 3.72-3.56 (m, 5H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.67 (d, J = 1.8, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (t, J = 8.5, 3H). LC/MS-m/z +550.3 (M+H)+ 步驟2 -化合物um之合成：將（S)-2-(4-(l-曱基-2,6-二酮基 •1，2,3,6-四氫痛啶-4-基胺基）苯基）·4-(3-甲基嗎福琳基）-5,6-二氫 142242-4 -414- 201018681 吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（0.196克，0.000357莫耳）與1，4-二氧陸圜中之4.0M氣化氫（5.00毫升）混合，並攪拌2 小時。使混合物濃縮，以飽和NaHC03稀釋，且以二氣甲烷中之10% MeOH萃取三次。使水層凍乾，在MeOH中配成漿液，真空過濾，及藉HPLC純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.95 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.7, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.7, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.11 (d, J = 6.4, 1H), 3.88 (d, J = 11.1, 3H), 3.71 (dd, J = 113, 2.8, 1H), 3.65-3.56 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H), o 2.87-2.80 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +450.2 (M+H)+ 實例400

❿ 3_(乙胺基）+(4-(4-((S)-3-曱基嗎福啉基）-7-(嘴啶-2-基）-5,6,7,8- (un) 四氫说啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）環丁烷-l，2-二酮（un)之合成：步驟1 -⑶-3-乙氧基-4-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基)-7-(嘧啶_2_基)-5,6,7,8-四氫峨啶并[3,4_d]，啶冬基）苯基胺基）環丁 _3烯必二酮之合成：使（S)-4-(4-(3-甲基嗎福啉基)-7-(鳴啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯胺（0.0660克，0.000164莫耳）懸浮於乙醇（5.00毫升，〇.〇856莫耳）中，然後添加34_二乙氧基_3_ 環丁烯-1，2-二酮（0.0242毫升，〇〇〇〇164莫耳），並攪拌過夜。 142242-4 -415- 201018681 添加3,4-二乙氧基-3-環丁烯q，2_二酮（〇〇242毫升，〇〇〇〇164莫耳）與三乙胺（0.0456毫升，0.000327莫耳），且攪拌過夜。使反應混合物濃縮’及經過矽膠層析（12克，〇_5% Me〇H在二氯曱烧中）。使反應混合物再一次懸浮於乙醇（5·〇〇毫升， 0.0856莫耳）中，接著添加3,4-二乙氧基_3_環丁烯_u_二酮 (0.0121 宅升，0.0000818 莫耳）與三乙胺 _228 毫升，0.000164 莫耳）。將反應混合物搜拌3小時，然後濃縮，並經過石夕膠層析（12克，0-5% MeOH在二氣甲烷中）。將所形成之物質使用於下一步驟’無需進一步純化。iH NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 8.43 (d, J = 8.7, 2H), 8.37 (t, J = 4.8, 2H), 8.00 (d, J = 23.9, 1H), 7.40 (d, J = 8.5, 2H), 6.55 (dd, J = 9.1, 4.3, 1H), 5.09 (dd, J = 18.8, 6.9, 1H), 4.99-4.74 (m, 3H), 4.27 (dt, J = 12.9, 4.9, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.96 (d, J = 11.2, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.75 (td, J = 11.0, 2.9, 1H), 3.69 (dd, J = 11.3, 1.8, 1H), 3.62 (d, J = 13.8, 1H), 3.54 (ddd, J = 13.7, 10.7, 3.2, 1H), 2.83-2.65 (m, 2H), 1.55 (t, J = 7.1, 3H), 1.34 (t, J = 5.2, 3H). LC/MS-m/z +528.3 (M+H)+

步驟2 -化合物un之合成：將（S)-3-乙氧基-4-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）環丁 -3-烯-1,2-二酮（0.087克，0.00016莫耳）、乙胺鹽酸鹽 (0.0780克，0.000956莫耳）及乙醇（8.00毫升，0.137莫耳）合併，然後添加三乙胺（0.230毫升，0.00165莫耳），並攪拌過夜。使反應混合物濃縮，及經過矽膠層析（12克，0-5% MeOH在二氣甲烷中）。1 H NMR (400 MHz，DMSO) 5 9.83 (s，1H)，8.44 (d，J = 4.7, 2H), 8.31 (d, J = 8.7, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5, 2H), 6.69 (t, J 142242-4 -416- 201018681 =4.7, 1H), 4.90 (d, J = 18.7, 1H), 4.75 (d, J = 18.6, 1H), 4.14 (t, J = 9.3, 2H), 3.85 (dd, J = 20.6, 7.2, 2H), 3.74-3.55 (m, 6H), 3.44 (t, J = 11.9, 1H), 2.75 (s，2H)，1.31-1.15 (m, 6H). LC/MS-m/z +527.3 (M+H)+。實例401 ：x

⑸-1-(2-氰基乙基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氩吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(uo)之合成：於無水1，4-二氧陸園（2.00毫升，0.0256莫耳）中之（S)-4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯胺 (0.0501 克，0.000124 莫耳）内，添加三乙胺（0.0190 毫升，0.000136 莫耳），接著為曱苯中之20%光氣（1:4，光氣：甲苯，0.080 毫升）。將反應混合物在50°C下加熱1小時。使反應混合物 φ 冷卻至室溫’接著添加万-氰基乙胺（0.0546毫升，0.000744莫耳）。將反應混合物攪拌3天。使反應混合物濃縮，並藉HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.98 (s，1H)，8.44 (d，J = 4.7, 2H)， 8.22 (d, J = 8.8, 2H), 7.52 (d, J = 8.8, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 6.62 (t, J =5.9, 1H), 4.90 (d, J = 18.6, 1H), 4.73 (d, J = 18.7, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.60 (t, J = 9.1, 3H), 3.43 (d, J = 11.6, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +500.2 (M+H)+ ° 實例402 142242-4 -417- 201018681 ,Ο.

N 人 n"^〇H (up) (S)-l-(2-#呈乙基）_3·(4_(4♦甲基嗎福啉基）7,(嘴唆_2基）· 5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基）脲（叩）之合成：於無水1,4-二氧陸圜（2.00毫升’ 〇〇256莫耳）中之⑸_4 (4_(3甲基嗎福淋基）-7-(痛啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,44]嘧啶-2-基）苯胺

(0.0501克’ 0.000124莫耳）内’添加三乙胺（0〇19〇毫升，0000136 莫耳）’接著為甲苯中之20%光氣（1:4，光氣：曱苯，0.080 毫升）。將反應混合物在50。(：下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著添加乙醇胺(0.0450毫升，0.000745莫耳）。將反應混合物攪拌3天。使反應混合物濃縮，並藉HPLC純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.80 (s，1H)，8.44 (d，J = 4.7, 2H)， 8.21 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 6.27 (t, J =5.5, 1H), 4.89 (d, J = 18.6, 1H), 4.74 (dd, J = 14.1, 8.8, 2H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.93-3.76 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.3, 2.4, 1H), 3.60 (t, J = 9.1, 3H), 3.50-3.37 (m, 3H), 3.17 (q, J = 5.6, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +491.2 (M+H)+ 實例403

1422424 -418 201018681 ⑶-1-環丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(嘧啶_2_基）_5 6 7各四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(Uq)之合成：於無水丨，4_二氧陸圜（2.00毫升，0.0256莫耳）中之（S)-4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_ (嘯啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯胺（0.0501克， 0.000124莫耳）内，添加三乙胺（ΟΌ19〇毫升，〇〇〇〇136莫耳），接著為曱苯中之20%光氣（1:4，光氣：甲苯，〇〇8〇毫升）。將反應混合物於〇°C下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加胺基環丁烷（0.0638毫升，0.000745莫耳）。將反應混合物擾拌3天。使反應混合物濃縮，並藉HPLC純化。 1H NMR (400 MHz, DMSO) <5 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.7, 2H), 8.20 (d, J = 8.8, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 6.51 (d, J = 8.1, 1H), 4.89 (d, J = 18.7, 1H), 4.72 (d, J = 18.7, 1H), 4.21-4.03 (m, 3H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.2, 2.7, 1H), 3.60 (t, J = 9.2, 3H), 3.41 (t, J = 12.7, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.20 (dt, J = 14.3, 5.1, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.60 (ddd, J = 21.1, 13.6, 8.3, 2H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +501.3

實例404

(S)-l-(2,2-二 |L 乙基）-3-(4-(4-(3-曱基嗎福淋基）-7-(°¾ 咬-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(ur)之合成：於無水 1，4-二氧陸囷（2.00毫升，0.0256莫耳）中之（S)-4-(4-(3-甲基嗎福 142242-4 -419- 201018681

啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯胺 (0.0501 克，0.000124 莫耳）内，添加三乙胺（0.0190 毫升，0.000136 莫耳），接著為曱苯中之20%光氣（1:4，光氣：曱笨，0.080 毫升）。將反應混合物在50°C下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加2,2-二氟乙胺（0.0604毫升，0.000876莫耳）。將反應混合物攪拌3天。使反應混合物濃縮，並藉HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) <5 8.94 (s，1H)，8.44 (d，J = 4.7, 2H), 8.23 (d, J = 8.8, 2H), 7.51 (d, J = 8.8, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 6.57 (t, J =6.0, 1H), 6.07 (tt, J = 56.1, 3.8, 1H), 4.90 (d, J = 18.7, 1H), 4.73 (d, J = 18.7, 1H), 4.18-4.04 (m, 3H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.3, 2.5, 1H), 3.65-3.48 (m, 5H), 3.41 (dd, J = 17.7, 8.1, 1H), 3.17 (d, J = 3.4, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +511.2 (M+H)+ 實例405

(S)-l-(2-氟基乙基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(嘧啶_2_基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基观㈣之合成：於無水 1，4-二氧陸圜（2.00毫升’ 0.0256莫耳）中之⑶-4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-7-(,啶-2-基”幻芥四氫吡啶并口糾㈣啶冬基戊胺 (0.0501克’ 〇細124莫耳）内’添加三乙胺①〇19〇毫升，_〇136 莫耳），接著為甲苯中之20%光氣（]_:4，光氣：曱苯，0.080 毫升）。將反應混合物在50°C下加熱1小時。使反應混合物 142242*4 -420- 201018681 冷卻至室溫，然後添加2-氟基乙胺（0.0534克，0.000762莫耳），接著為三乙胺（0.1140毫升，0.0008179莫耳）。將反應混合物攪拌3天。使反應混合物濃縮，並藉HPLC純化。LC/MS-m/z +493.2 (M+H)+

⑸-1-(4-(7-甲醯基-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-(2-羥乙基）脲（ut)之合成：於無水1,4-二氧陸圜（2.00毫升，0.0256莫耳）中之⑸-2-(4-胺基苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧甲醛（0.100 克，0.000283莫耳）内，添加三乙胺（0.0434毫升，0.000311莫耳），接著為甲苯中之20%光氣（1:4，光氣：甲苯，0.170毫升）。將反應混合物在50°C下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加乙醇胺（0.1020毫升，0.001690莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並藉HPLC純化。LC/MS-m/z +441.2 (M+H)+ 實例407

142242-4 •421 - 201018681 (S)-1-(4-(7-甲醯基-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘴咬·2_基）苯基）各(2,2,2·三氟乙基观㈣之合成：步驟1 - (S)-4-(3-甲基嗎福啉基)-2-(4-硝基笨基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(811)-¾曱醛之合成：將⑸_3_甲基_4_(2_(4_硝基苯基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]嘧咬-4-基）嗎福淋（0.302克，0.850 毫莫耳）、2-(1Η-苯并三唑-1-基四曱基四氟硼酸錁 (0.439克’ 1.37毫莫耳）及甲酸(0.0510毫升，1 35毫莫耳）合併，然後添加無水N，N-二曱基曱醯胺(4.00毫升，51.6毫莫耳），接著為N，N-二異丙基乙胺（〇·88〇毫升，5.05毫莫耳）。將反應混合物於55°C下加熱2小時’濃縮’並經過矽膠層析（4〇克，0-5% MeOH 在二氣曱烧中）。LC/MS-m/z +384.1 (M+H)+ 步驟2 - (S)-2-(4-胺基苯基)-4-(3-曱基嗎福啉基)_5,6-二氫吡啶并[3,4-d]喷啶-7(8H)-羧甲醛之合成：使四氫呋喃（2〇〇毫升， 0.246莫耳）與曱醇（1〇.〇毫升，0.247莫耳）中之⑸-4-(3-甲基嗎福ρ林基）-2-(4-硝基苯基）-5,6-二氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧曱酸（0.313 克 ’ 0.000816 莫耳）使用 H-Cube 與 10% Pd/C，在 1 毫升 / 分鐘流率下氫化。LC/MS-m/z +354.4 (Μ+Η)+ 步驟3 -化合物uv之合成：於無水丨,4_二氧陸圜（2 〇〇毫升， 0.0256莫耳）中之（S)-2-(4-胺基苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧甲醛（0.100克，0.000283莫耳）内，添加三乙胺（0.0434毫升，0.000311莫耳），接著為甲苯中之2〇% 光氣（1:4 ’光氣：甲苯，0.170毫升）。將反應混合物在5(rc 下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加2,2 2_ 三氟乙胺（0.1340毫升，0.001703莫耳）。將反應混合物攪拌過 142242-4 -422- 201018681

夜。使反應混合物濃縮，並藉HPLC純化。iHNMRGOOMHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.8, 2H), 6.81 (d, J =6.5, 1H), 4.66-4.39 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (ddd, J = 31.8, 19.1, 10.1, 3H), 3.78-3.53 (m, 6H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 1.25 (t，J = 7·4，3H). LC/MS-m/z +479.2 (M+H)+

實例408

⑸-1-(4-(7-乙酿基-4-(3-曱基嗎福p林基）-5,6,7,8-四氫p比淀并 [3,4-d]喊咬-2-基）苯基)-3-(2-經乙基)脲(uw)之合成：於無水1,4-二氧陸園（2.00毫升，0.0256莫耳）中之⑸-1-(2-(4-胺基苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）乙酮 (0.100克，0.000272莫耳）内，添加三乙胺（0.0416毫升，0.000299 ❹莫耳），接著為甲苯中之20%光氣（1:4，光氣：甲苯，0.1580 毫升）。將反應混合物在50°C下加熱1小時》使反應混合物冷卻至室溫，然後添加乙酵胺（0.0986毫升，Q.00163莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並藉HPLC純化》4 NMR (500 MHz，DMSO) δ 8.80 (d，J = 5.5, 1H)，8.18 (dd，J = 8.7, 3.1, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.69-4.57 (m, 2H), 4.48 (d, J = 18.7, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.88 (d, J = 9.4, 1H), 3.62 (ddd, J =22.1, 21.5, 8.2, 6H), 3.46 (t, J = 5.7, 2H), 3.17 (dd, J = 11.1, 5.5, 2H), 2.75 (s，1H)，2.63 (s, 1H)，2.09 (d，J = 27.2, 3H)，1.31-1.21 (m, 3H)。 142242-4 .423- 201018681 實例409

(S)-l-(4-(7-乙醯基-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]咳啶_2-基）苯基）-3-(2,2,2-三氟乙基)脉(ux)之合成：步驟1 - (S)-l-(4-(3-甲基嗎福啉基)-2-(4-确基苯基)-5,6-二氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）乙酮之合成：於無水n，N-二曱基曱醯_ 胺（4毫升，50毫莫耳）中之(s)-3-曱基-4-(2-(4-硝基笨基)-5,6,7,8-四氫p比啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉（0.301克，0.847毫莫耳）

内’添加N，N-二異丙基乙胺（0.44毫升，2.5毫莫耳），接著為氯化乙醯（0.0900毫升，1.26毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並經過矽膠層析（40克，〇_5% Me〇H 在二氣甲烷中）。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.55 (t，J = 8.6, 2H)， 8.29 (dd，J = 9.0, 2.3, 2H)，4.68 (d，J = 8.9, 1H)，4.16-4.02 (m，1H)，3.97 (dd, J = 10.7, 7.5, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 3H), 3.68-3.50 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 25.0, 5.1, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 3H). LC/MS-m/z +398.1 (M+H)+ 步驟2 - (S)-l-(2-(4-胺基苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6_二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）乙酮之合成：將⑻小…仏甲基嗎福淋基）-2-(4-硝基苯基)-5,6-二氫p比啶并[3,4-d]嘧咬-7(8H)-基）乙酮 (0.297 克，0.00〇747 莫耳）' 鈀 / 碳 1〇% (01:0 9，鈀：碳黑，〇 149 克）及乙醇（1〇·〇毫升’ 0.171莫耳）於N2下合併，然後以h2滌 142242-4 -424- 201018681 氣’並授拌3小時，接著以N2滌氣，經過石夕藻土過濾，及濃縮。LC-MS顯示不完全轉化《將反應混合物以N2滌氣，添加鈀/碳10% (0.1:0.9，鈀：碳黑，0.147克）與乙醇（1〇.〇毫升’ 0.171莫耳），以氫滌氣，且在氫大氣下授拌過夜。將反應混合物以N2滌氣’添加石夕藻土’經過石夕藻土過滤，經過盤式過濾器過濾，及濃縮》將所形成之物質使用於下一步驟，無需進一步純化。LC/MS-m/z +368.2 (Μ+Η)+ 步驟3 -化合物ux之合成：於無水1，4-二氧陸圜（2.00毫升， ❹ .0.0256莫耳）中之（S)-l-(2-(4-胺基苯基）-4-(3-曱基嗎福琳基）-5,6· 二氫吡咬并[3,4-d]喷咬-7(8H)-基）乙酮（0.100克，0.000272莫耳）内，添加三乙胺（0.0416毫升，0.000299莫耳），接著為甲苯中之20%光氣（1:4 ’光氣.曱苯’ 0.160毫升）。將反應混合物在50°C下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加 2,2,2-三氟乙胺（0.1280毫升，0.001627莫耳）。將反應混合物擾拌過夜。使反應混合物濃縮，並藉HPLC純化。1H NMR (400 ^ MHz, DMSO) δ 9.01 (d, J = 5.1, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 2.7, 2H), 7.52 (d, J = 8.4, 2H), 6.82 (t, J = 6.4, 1H), 4.74-4.43 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 3H), 3.64 (ddd, J = 19.4, 16.7, 9.4, 6H), 3.43 (d, J = 21.0, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.33-1.22 (m, 3H). LC/MS-m/z +493.2 (M+H)+ 實例410 142242-4 -425- 201018681

⑶-1-(2-羥乙基）_3_(4_(4_(3_甲基嗎福啉基）冬丙醯基Μ，”四氫峨啶并[3,4~d]喷咬-2-基）苯基)脉㈣之合成：於無水14_二氧陸圜（2.00毫升，0.0256莫耳）中之⑶小(2 (4胺基苯基）邻甲基嗎福啉基)-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8H)_基）丙小酮（〇1〇〇克，0·000262莫耳）内，添加三乙胺（0.0402毫升，0.000288莫❹ 耳），接著為甲苯中之20%光氣（1:4，光氣：甲苯，〇 15〇毫升）。將反應混合物在50°C下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加乙醇胺（0.0950毫升，0.00157莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並藉HPLC純化。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1Η), 8.18 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.6, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.47 (d, J = 18.2, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.4, 1H), 3.70 (d, J = 11.5, 2H), 3.61 (d, J = 11.7, 3H), ^ 3.44 (d, J = 16.7, 3H), 3.17 (dd, J = 11.3, 5.7, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.45 (dd, J = 14.7, 7.6, 2H), 1.26 (d, J = 6.2, 3H), 1.04 (dd, J = 15.4, 7.6, 3H). LC/MS-m/z +469.3 (M+H)+ 實例411

142242-4 -426 201018681

(S)-l-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-丙醯基-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3’4-d]’咬_2-基）苯基）-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(uz)之合成：化合物 uz係根據實例409之相同途徑合成。iH NMR (500 MHz, DMSO) ^ 8.98 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.7, 2H), 7.51 (d, J = 8.5, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 18.8, 11.9, 2H), 4.48 (d, J = 18.2, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.98-3.84 (m, 3H), 3.70 (d, J = 10.4, 2H), 3.62 (d, J = 11.0, 4H), 3.44 (d, J = 14.1, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.5, 3H), 1.04 (dd, J = 15.4, 7.6, 3H). LC/MS-m/z +507.3 (M+H)+ 實例412

Η H (va)

(S)-l-(異呤唑-3-基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5’6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉（va)之合成：於無水1,4-二氧陸圜（1.50毫升，0.0192莫耳）中之⑸-4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯胺 (0.0795 克，0.000197 莫耳）内，添加三乙胺（0.0302 毫升，0.000217

莫耳）’接著為曱苯中之20%光氣（1:4，光氣：甲苯，0.120 毫升）。將反應混合物在50°C下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加3-胺基異p号唑（0 0874毫升，0.00118莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並藉 HPLC 純化。1H NMR (500 MHz，DMSO) <5 9.69 (s, 1H)，9.12 (s，1H)， 8.74 (d, J = 1.6, 1H), 8.44 (d, J =： 4.7, 2H), 8.28 (d, J = 8.7, 2H), 7.57 (d, J 142242-4 -427- 201018681 =8.7, 2H)，6.87 (d，J = 1.7, 1H)，6.69 (t，J = 4.7, 1H), 4.91 (d，J = 18.6, 1H), 4.75 (d, J = 18.7, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 17.0, 9.4, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 3H), 3.43 (t, J = 10.8, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.26 (d，J = 6.7, 3H). LC/MS-m/z +514.2 (M+H)+。

(S)-l-曱基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基)-7-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基)-1^2,4-三唑-5(4H)-銅（vb)之合成：步驟1 -⑶-1-苯氧基羰基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(嘴啶 -2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并p，4-d]嘧啶-2-基）苯基）硫脲之合成：將丙酮（0.200毫升，0.00272莫耳）中之碳氯酸苯酯（0.1450毫升， 0.001156莫耳）慢慢添加至丙酮（〇 78〇毫升，〇〇1〇6莫耳）中之硫基氰酸鉀（0.1180克，0.001214莫耳）内。將反應混合物於56 C下加熱10分鐘，然後冷卻至室溫，添加至丙酮（5 00毫升， 0.0681莫耳）中之（s)-4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(鳴啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨胺(0.158克，0.000392莫耳）内，並授拌過夜。將反應混合物真空過濾。使濾液濃縮，且經過石夕膠層析（12克’ 0-100% EtOAc在己烧中）。將經純化之溶離份與先前過濾之固體合併。將反應混合物使用於下—步驟，無需進一步純化。iH NMR (400 MHz, DMSO) <5 10.45 (s，1H), 142242-4 -428- 201018681 9.29 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.7, 2H), 8.31 (d, J = 8.7, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.6, 2H), 6.78-6.72 (m, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 4.90 (d, J = 18.6, 1H), 4.74 (d, J = 18.6, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (t, J = 12.5, 2H), 3.64 (dt, J = 29.5, 10.2, 4H), 3.44 (d, J = 11.6, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +583.2 (M+H)+ 步驟2 -⑸小甲基-N-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并C3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺甲基硫代醯基）肼羧醯胺之合成··於無水四氫呋喃（3.40毫升，0.0419莫耳）中 ® 之步驟1之苯酯（0.265克，0.000455莫耳）内，添加N-曱基肼 (0.0242毫升’ 0.000455莫耳），並攪拌過夜。添加N-甲基胼 (0.0484毫升’ 0.000910莫耳），且攪拌4小時。使反應混合物濃縮，並經過矽膠層析（12克，0-10% MeOH在二氯甲烷中）。 !H NMR (400 MHz, DMSO) <5 12.55 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.7, 2H)，8.34 (d，J = 8.7, 2H)，7.83 (d，J = 8,7, 2H)，6.69 (t，J = 4.7, 1H)， 5.18 (s, 2H), 4.92 (d, J = 18.9, 1H), 4.77 (d, J = 18.6, 1H), 4.15 (dd, J = φ 15.6, 10.5, 2H), 3.88 (d, J = 7.6, 2H), 3.65 (dt, J = 27.2, 10.3, 4H), 3.44 (t, J = 10.5, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.27 (d, J = 6.7, 3H). LC/MS-m/z +535.4 (M+H)+ 步驟3-化合物vb之合成：將（S)-l-甲基-N-(4-(4-(3-曱基嗎福 p林基）-7-(°¾唆-2-基）-5,6,7,8-四氫ρ比咬并[3,4-(!]嘴唆-2-基）苯基胺曱基硫代醯基）胼羧醯胺（0.113克，0.000211莫耳）與乙醇（3.7 毫升’ 0.063莫耳）合併，並將反應物在CEM微波下，於3〇〇瓦特’ 150°C下微波30分鐘。使反應混合物經過妙膠層析 (0-5% MeOH在二氣甲烧中），及藉HPLC純化。^ NMR (400 142242-4 •429· 201018681 MHz, DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.7, 2H), 8.22 (d, J = 8.8, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 4.88 (d, J = 18.7, 1H), 4.73 (d, J = 18.7, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.91-3.79 (τη, 2H), 3.70 (dd, J = 11.3, 2.6, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 6.5, 3H), 3.43 (d, J = 11.3, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +501.2 (M+H)+ 實例414

(S)-l-(2-經乙基）-3-(4-(4-(3-曱基嗎福淋基）-7-( 咬-4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(vc)之合成：於無水1,4-二氧陸園（1.50毫升，0.0192莫耳）中之（S)-4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7-(嘧咬-4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯胺 (0.0700克’ 0.000173莫耳）内，添加三乙胺（0.0266毫升，〇〇〇〇191 莫耳）’接著為甲苯中之20%光氣（1:4，光氣：甲苯，0.100 毫升）。將反應混合物在5〇°C下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加乙醇胺（〇·〇628毫升，〇〇〇1〇4莫耳）。將反應混合物授拌過夜。使反應混合物濃縮，並藉jjPLC純化。1 H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.82 (s，1Η)，8.56 (s，_，8.22 (dd， J = 13.0, 7.3’ 3H)，7.49 (d，J = 8.8, 2H)，6.96 (d，J = 5.4, 1H)，6.30 (t，J = 5.6, 1H)，4.76 (d，J = 18.6, 1H)，4.64 (d，J = 18.3, 1H)，4.13 (d，J = 6.9, 1H)，4.01 (d，J = 12.8, 1H)，3.88 (d，J = 11.5, 1H)，3.80-3.57 (m，5H)，3.45 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6.7, 3H). LC/MS-m/z 142242-4 -430- 201018681 +491.2 (M+H)+ 實例415

μ Η Η (vd) ❹ ⑸-1-(2-氰基乙基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）_?_(嘴咬_4_基）_ 5,6,7,8-四氫ρ比唆并[3,4-d]鳴咬-2-基）苯基）脲（V(j)之合成：於無水1,4-二氧陸園（1.50毫升，0.0192莫耳）中之（s)_4-(4-(3-甲基嗎福11 林基)-7-(痛唆-4,基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-切嘧啶-2-基）笨胺 (0.0700克’ 0.000173莫耳）内，添加三乙胺（0.0266毫升，〇〇〇〇191 莫耳）’接著為甲笨中之20%光氣（1:4，光氣：甲苯，o.ioo 毫升）。將反應混合物在50°C下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加/3-氰基乙胺（0.0764毫升，0.00104莫

耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.94 (s，1H)，8.56 (s, 1H)， 8.22 (d, J = 8.8, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8, 2H), 6.96 (d, J = 5.5, 1H), 6.58 (t, J = 5.9, 1H), 4.76 (d, J = 18.3, 1H), 4.65 (d, J = 18.0, 1H), 4.13 (d, J = 6.6, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.88 (d, J = 11.3, 1H), 3.81-3.55 (m, 7H), 3.46-3.32 (m, 1H), 2.74 (d, J = 10.3, 2H), 2.70 (t, J = 6.4, 2H), 1.26 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +500.3 (M+H)+ ° 實例416 142242-4 •431- 201018681

(ve) (S)-l-環丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(嘧啶斗基）_56,78四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(ve)之合成：於無水丨头二氧陸圜（1.50毫升，0.0192莫耳）中之⑻斗(4_(3_曱基嗎福啉基）7_ (0¾咬-4-基）-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d]鳴嚏-2-基）苯胺（0.0700克， 0.000173莫耳）内，添加三乙胺（0.0266毫升，〇·〇〇〇ι91莫耳），接著為曱苯中之20%光氣（1:4，光氣：甲苯，o.loo毫升）。將反應混合物在50 C下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加胺基環丁烷(0.0892毫升，0.00104莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。LC-MS顯示主要產物。使反應混合物濃縮’藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.65 (s，1H)，8.56 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 16.1, 7.5, 3H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.96 (d, J = 6.2, 1H), 6.57 (d, J = 7.6, 1H), 4.76 (d, J = 18.0, 1H), 4.64 (d, J = 18.3, 1H), 4.15 (dt, J = 15.6, 7.8, 2H), 4.00 (dd, J = 16.4, 8.3, 1H), 3.87 (d, J = 11.3, 1H), 3.80-3.57 (m, 5H), 2.75 (s, 2H), 2.20 (dt, J = 14.1, 5.0, 2H), 2.1〇 (ddd, J = 10.1, 7.6, 3.6, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.73 (dt, J = 11.9, 9.7, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +501.3 (M+H)+ 實例417 142242-4 -432- 201018681

⑶小(異呤唑各基）-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-7_(嘧啶_4_基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脉(vf)之合成：於無水 M-二氧陸圜（1.50毫升，0.0192莫耳）中之（S)_4-(4-(3-甲基嗎福 ❹啉基）-7-(嘧啶-4-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯胺 (0.0700克’ 0.000173莫耳）内，添加三乙胺（〇〇266毫升，〇〇〇〇191 莫耳）’接著為甲苯中之20%光氣（1:4，光氣：甲苯，〇1〇〇毫升）。將反應混合物在50°C下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加3-胺基異噚唑（0.0770毫升，〇.〇〇104莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並藉 HPLC 純化。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H)，9.16 (s, 1H)， 8.77 (d，J = 1.6, 1H)，8.67 (s，1H)，8.29 (t，J = 7.5, 3H)，7.58 (d，J = 8.8, φ 2H), 7.11 (d, J = 6.4, 1H), 6.88 (d, J = 1.7, 1H), 4.85 (d, J = 18.4, 1H), 4.74 (d, J = 18.5, 1H), 4.15 (d, J = 6.1, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.92-3.82 (m, 3H), 3.76-3.54 (m, 4H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.27 (d, J = 6.7, 3H). LC/MS-m/z +514.2 (M+H)+ 實例418

142242-4 ，433 201018681 (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）·7_(1，3,5_三畊 _2_基）5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(vg)之合成：步驟1 -⑻小㈣普氯基_u，5:畊冬基M_(3_曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲之合成：將 (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基)_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4_出嘧咬-2-基）本基）脉(0.128克’ 0.245毫莫耳）與2,4-二氣-i，3,5-三p井 (0.0596克，0.397毫莫耳）合併，然後添加N，N_二甲基甲醢胺 (1.60宅升，20.7毫莫耳）’接著為n，N-二異丙基乙胺（0.0802毫升，0.460毫莫耳）。將反應混合物攪拌2小時。使反應混合物濃縮’並經過石夕膠層析（12克，0-5% MeOH在二氣甲烧中）。 LC/MS-m/z +510.5 (M+H)+ 步驟2-vg之合成：將（S)-l-(4-(7-(4-氣基-l,3,5-三畊-2-基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲(0.147 克，0.000288 莫耳）、鈀/碳 10% (〇.ι:〇.9，鈀：碳黑， 0.116克）及甲醇（10.0毫升，0.247莫耳）於N2下合併，然後以氫滌氣’在65°C下加熱，並攪拌過夜。將反應混合物以N2 滌氣，添加矽藻土，經過矽藻土過濾，經過盤式過濾器過濾，濃縮’及藉 HPLC 純化。1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.71 (s， 1H), 8.67 (d, J = 2.0, 2H), 8.20 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.21 (t, J = 5.6, 1H), 4.91 (d, J = 18.6, 1H), 4.77 (d, J = 18.6, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.87 (d, J = 12.5, 2H), 3.69 (d, J = 8.4, 1H), 3.66-3.56 (m, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.7, 3H), 1.06 (t, J = 7*2, 3H). LC/MS-m/z +476.2 (M+H)+ 〇實例419 142242-4 -434- 201018681 ：x

(S)-l-乙基-3-(2-甲基-4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_7_(嘧啶_2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2•基）苯基)脉(vh)之合成：步驟1 - (S)-2-(4-胺基-3-甲基苯基；)-4-(3-甲基嗎福啉基)-5,6-二氫p比咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯之合成：將卻_2_氯 ® 基_4_(3_甲基嗎福琳基）-5,6-二氫峨咬并[3,4-d]略唆-7(8H)-叛酸第二-丁醋（0.363 克 ’ 0.000983 莫耳）、2-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧伍圜基）苯胺（0.275克，0.00118莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（0.05680 克，4.915E-5 莫耳）、碳酸鈉（0.1563 克，（X001474 莫耳）及醋酸鉀（0.1447克’ 0.001474莫耳）合併，經氮滌氣三次，添加無水乙腈（5.29毫升，0.101莫耳），接著為脫氧水(3.〇4 毫升’ 0.169莫耳），於90。(：下加熱，並攪拌過夜。將反應混 ❹ 合物以水稀釋’以CH2C12中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及經過矽膠層析（12〇克，〇_5〇% EtOAc 在己烧中）。LC/MS-m/z +440.4 (M+H)+ 步驟2 -⑸-2-(4-(3-乙基腺基）-3-曱基笨基)4-(3-曱基嗎福淋基）-5,6-一虱p比唆并[3,4-d]嘴咬-7(8H)-緩酸第三_丁醋之合成：於無水N，N-二甲基甲醯胺（5.50毫升，71.0毫莫耳）中之（s)_2_(4_ 胺基-3-曱基苯基)-4-(3-甲基嗎福啉基)-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]鳴咬-7(8H)-叛酸第三-丁酯（0.357克’ 0.812毫莫耳）内，添加n，n_ 二異丙基乙胺（0.212毫升，1.22毫莫耳），接著為乙烷，異氮 142242-4 -435- 201018681 酸基-(0.0958毫升’ L22毫莫耳），在4(rc下加熱，並攪拌過夜。使反應混合物濃縮，且經過矽膠層析（12克，〇_1〇〇% Et〇Ac 在己烷中）。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.20 (d，J = 6.6, 2H)，7,57 (d, J = 7.3, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.84-4.62 (m, 2H), 4.54 (d, J = 18.6, 1H), 4.06 (d, J = 5.4, 1H), 3.96 (d, J = 11.2, 1H), 3.86-3.66 (m, 4H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.30 (p, J = 6.9, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.36 (t, J = 12.9, 3H), 1.14 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +511.6 (M+H)+ 步驟3 -⑸-1-乙基-3_(2-曱基_4_(4_(3_曱基嗎福啉基）_567,8四氫吡咬并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基)脲之合成：於二氣曱烧（5 〇毫升，78毫莫耳）中之⑸-2-(4-(3-乙基脲基)-3-曱基苯基）冰(3-曱基嗎福琳基）-5,6-二氫峨咬并[3,4-d]嘧咬-7(8H)-叛酸第三-丁酯 (0.115克’ 0.225毫莫耳）内，添加三氟醋酸(5.〇毫升，65毫莫耳）’並攪拌1小時。LC-MS顯示主要產物，且無起始物質。使反應混合物濃縮，並再溶於二氣甲烷中，添加PS_碳酸酯，及振盪過夜。將反應混合物過濾，以飽和NaHC03稀釋，以二氯曱烷中之10% MeOH萃取3次，以飽和NaHC03洗滌三次’ 以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及濃縮。iHNMR(400MHz, CDC13) δ 8.26-8.14 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.76-4.56 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 11.2, 2.9, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.34-3.23 (m, 2H), 3.15 (dt, J = 12.0, 5.0, 1H), 3.00 (dt, J = 13.7, 7.1, 1H), 2.65 (t, J = 5.2, 2H), 2.35 (d, J = 4.7, 3H), 1.32 (d, J = 6.7, 3H), 1.13 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +411.3 (M+H)+ 步驟4 -化合物vh之合成：將（s)-l-乙基-3-(2-曱基-4-(4-(3-甲 142242-4 201018681 基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫毗啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉（0.043 克，0.10毫莫耳）與2-氯基嘧啶(0.0121克，0.106毫莫耳）合併，經氮滌氣三次’添加N，N-二曱基曱醯胺（1.50毫升，19.4毫莫耳）與N，N-一異丙基乙胺（0.0730毫升，0.419毫莫耳）。將反應物在CEM微波下，於2〇〇瓦特，120°C下微波30分鐘。使反應混合物濃縮，並藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.43

(d，J = 4.7, 2H)，8.12-7.99 (m，3H)，7.72 (s，1H)，6.67 (dt，J = 10.9, 5.0, 2H)，4_90 (d，J = 18.7, 1H)，4.73 (d，J = 18.7, 1H)，4.14 (dd，J = 17.9, 5.1， 2H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 11.2, 2.5, 1H), 3.61 (d, J = 12.1, 3H), 3.43 (dd, J = 18.5, 7.5, 1H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H), 1.08 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +489.3 (M+H)+ 實例420

1-乙基-3-(2-甲基-4-(4-嗎福啉基_7·三甲基乙醯基-5,6,7 8_四氫叶匕σ疋并[3,4-d]喷咬-2-基）苯基）脲(vi)之合成：於無水ν，ν·二甲基甲酿胺（1.00毫升’ 12.9毫莫耳）中之μ乙基-3-(4-(4-嗎福啉基 -5’6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基)脲(0.042克，0.11毫莫耳）内’添加N，N-二異丙基乙胺（0.0574毫升，〇.330毫莫耳），接著為氣化2,2-二曱基丙醯(0.0204毫升，0.166毫莫耳）。將反應混合物攪拌3天。使反應混合物濃縮，並藉jjplc純化。 !Η NMR (400 MHz, DMSO) <5 8.65 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.48 (d, 142242-4 -437- 201018681 J = 8.8, 2H)，6.16 (t，J = 5.5, 1H)，4.61 (s，2H)，3.81-3.68 (m，6H)，3.49 (d J = 4.5, 4H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.69 (d, J = 12.7, 2H), 1.27 (s, 9H), l.〇6 (t J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +467.3 (M+H)+ 實例421

2-(4-(3-乙基脲基）苯基)-4·嗎福啉基-5，6-二氫吡啶并[3,4_d]喷咬-7(8H)-緩酸異丙酯（Vj)之合成：於無水n，N-二甲基甲醯胺 (1·〇〇毫升，12.9毫莫耳）中之1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(0.087克，0.23毫莫耳）内，在〇°C下，添加N，N-二異丙基乙胺（0.1190毫升，0.6832毫莫耳），接著為甲苯中之1.0M氣甲酸異丙酯（0.340毫升）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應混合物濃縮，及藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.66 (s，1H)，8.18 (d， J = 8.8, 2H)，7.48 (d，J = 8.8, 2H)，6.18 (t，J = 5.5, 1H)，4.84 (dt，J = 12.5, 6.2, 1H)，4.49 (s，2H)，3.79-3,68 (m，4H)，3.55 (s，2H)，3.47 (d，J = 4.4, 4H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.0, 2H), 1.24 (d, J = 6.2, 6H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +469.3 (M+H)+ 實例422 142242-4 -438- 201018681 Ο

G

2-(4-(3-乙基脉基）苯基）_4·嗎福琳基_5,6-二氫吡啶并[3,4-(1]喊咬-7(8Η)-羧酸異丁酯（vk)之合成：於無水ν，Ν-二甲基曱醯胺 (1.00毫升’ 12.9毫莫耳）中之μ乙基_3_(4_(4_嗎福啉基_56,78四氩被唆并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(〇.0867克，0.227毫莫耳）内，在〇°C下，添加N，N-二異丙基乙胺（0.1190毫升，0.6832毫莫耳），接著為氣曱酸異丁酯（0.0442毫升，0.341毫莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應混合物濃縮，及藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) (5 8.67 (s，1H)，8.18 (d, J = 8.8, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.18 (t, J = 5.6, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.5, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.47 (d, J = 4.3, 4H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.92 (dp, J = 13.2, 6.6, 1H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H), 0.93 (d, J = 6.7, 6H). LC/MS-m/z +483.3 (M+H)+

1-乙基-3-(4-(7-(6-甲基嘧啶-4-基）-4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉(vi)之合成：使無水N，N二曱基曱醯胺（1.00毫升，0.0129莫耳）中之^乙基各(4_(4_嗎福啉基 142242-4 -439- 201018681 -5,6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)腺(0.0499 克，0.000130 莫耳）於0 C下冷卻，然後添加氫化納在礦油中之分散液 (3:2，氫化鈉：礦油，0.0109克），溫熱至室溫，擾拌1〇分鐘，添加4-氣基-6-曱基嘧啶（0.0196克，0.000152莫耳），在6〇。〇下加熱3小時。LC-MS確實顯示一部份產物存在，但大量起始物質仍殘留。將反應混合物於60°C下加熱，並授摔過夜。將反應混合物過濾’及藉HPLC純化。1H NMR C400 MHz， DMSO) 5 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.16 (t, J = 5.6, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.79-3.68 (m, 4H), 3.48 (d, J = 4.4, 4H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +475.3 (M+H)+ 實例424

1-(4-(7-(6-氣基p比〃井-2-基）-4-嗎福淋基-5,6,7,8-四氫p比咬并 P，4-d]嘧唆-2-基）苯基）-3-乙脉（vm)之合成：將1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4<1嘧啶-2-基）苯基)脲（0.0513克， 0.134毫莫耳）與6-氣基吡畊-2-甲腈（0.0326克，0.234毫莫耳）合併，然後添加無水N，N-二甲基甲醯胺（0.910毫升，11.8毫莫耳），接著為N，N-二異丙基乙胺（0.0456毫升，0.262毫莫耳）。將反應物在Biotage微波下，於300瓦特，120°C下微波30分鐘。使反應混合物藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.76 (s， H H (vm) 142242-4 201018681 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.18 (t, J = 5.5, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.3, 2H), 3.74 (d, J = 4.4, 4H), 3.50 (d, J = 4.3, 4H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +486.2 (M+H)+

實例425

1-(4-(7-(6-氣基吡畊-2-基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧咬-2-基）苯基）冬乙脲(vn)之合成：將1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫p比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉（0.0499克， 0.130毫莫耳）與2,6-二氣吡畊（0.0311克，0.209毫莫耳）合併，然後添加無水N，N-二甲基甲醯胺（0.911毫升，11.8毫莫耳），接著為N，N-二異丙基乙胺（0.0456毫升，0.262毫莫耳）。將反應物在CEM微波下，於200瓦特，120°C下微波30分鐘。使反應混合物藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.65 (s，1H)， 8.40 (s，1H)，8.22 (d，J = 8.8, 2H)，7.90 (s，1H)，7.49 (d，J = 8.8, 2H)，6.17 (t, J = 5.5, 1H), 4.69 (d, J = 16.4, 2H), 3.86 (t, J = 5.1, 2H), 3.79-3.69 (m, 4H), 3.49 (d, J = 4.3, 4H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +495.2 (M+H)+ 實例426 142242-4 •441 · 201018681

1-(4-(7-(3-氰基峨？井-2-基）-4-嗎福淋基-5,6,7,8-四氫p比。定并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（vo)之合成：將1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（0.0506克， 0.132毫莫耳）與3-氯基吡_ -2-甲腈(0.0338克，0.242毫莫耳）合併，然後添加無水N，N-二曱基甲醯胺（0.910毫升，11.8毫莫_ 耳），接著為Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.0456毫升，0.262毫莫耳）。將反應物在CEM微波下，於200瓦特，120°C下微波30分鐘。使反應混合物藉 HPLC 純化。1H NMR (500 MHz, DMSO) <5 8.80 (s， 1H), 8.50 (d, J = 2.2, 1H), 8.21 (d, J = 8.7, 2H), 8.15 (d, J = 2.2, 1H), 7.50 (d, J = 8.7, 2H), 6.30 (t, J = 5.5, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.74 (d, J =4.3, 4H), 3.49 (d, J = 4.2, 4H), 3.12 (dt, J = 13.8, 7.1, 3H), 2.85 (s, 2H), 1.06 (t，J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +486.2 (M+H)+。

實例427

ο 人

(νρ) 1-(4-(7-(3-氯基吡畊-2-基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲(νρ)之合成：將1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（0.0496克， 142242-4 -442- 201018681

0.130毫莫耳）與2,3-二氣吡畊（0.0204毫升，0.196毫莫耳）合併，然後添加無水N，N-二曱基曱醯胺（0.910毫升，11.8毫莫耳），接著為N，N-二異丙基乙胺（0.0456毫升，0.262毫莫耳）。將反應物在CEM微波下，於200瓦特，120°C下微波30分鐘。使反應混合物藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) <5 8.64 (s，1H)， 8.30 (d, J = 2.5, 1H), 8.21 (d, J = 8.8, 2H), 8.01 (d, J = 2.5, 1H), 7.49 (d, J =8.8, 2H), 6.15 (t, J = 5.6, 1H), 4.55 (d, J = 15.7, 2H), 3.82-3.63 (m, 6H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). 實例428

Η H (yq) 1-乙基-3-(4-(4-嗎福p林基-7-(P比井-2-幾基）-5,6,7,8-四氫p比咬并 [3,4-d；^ «定-2-基）苯基）月尿(vq)之合成：於無水n，N-二曱基甲酿胺（0.610毫升’ 0.00788莫耳）中之1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（0.0493 克，0.000129 莫耳）内，添加N，N-二異丙基乙胺(0.0684毫升，0.000393莫耳），在〇°C下冷卻’添加吡啡-2-氣化碳醯（0.0312克，0.000219莫耳），溫熱至室溫’並攪拌過夜。使反應混合物藉HPLC純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.98-8.91 (m，1H)，8.80 (dd，J = 5.3, 2.6, 1H)，8.74 (d，J = 1.4, 1H)，8.64 (d，J = 12.3, 1H)，8.18 (dd，J = 34.9, 8.7, 2H)，7.47 (dd，J = 20.0, 8.8, 2H)，6.20-6.09 (m，1H)，4.75 (d，J = 25.1， 142242*4 -443- 201018681 2H)，3.88 (t，J = 5.0，1H)，3.79-3.60 (m, 5H)，3.49 (d，J = 4.0, 4H)， 3.18-3.02 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.06 (dd, J = 13.3, 7.0, 3H). LC/MS-m/z +489.2 (M+H)+。實例429

⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）冬（甲磺醯基）_5,6,7,8_四氫p比咬并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）|尿（vr)之合成：於無水N，N_二甲基甲醯胺（1.60毫升，20.7毫莫耳）中之⑸小乙基_3_(4 (4_(3_ 曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）脲鹽酸鹽（0.1000克，0.2310毫莫耳）内，添加NN_二異丙基乙胺 (0.161毫升，0.924毫莫耳），接著為氣化曱烷磺醯①〇268毫升， 0.346毫莫耳）^將反應混合物攪拌2小時。使反應混合物藉 HPLC 純化。iH NMR (500 MHz, DMSO) <5 8.69 (s，1H)，8.19 (d，J -8.7, 2H)，7.49 (d，J = 8.8, 2H)，6.18 (t，J = 5.5, 1H)，4.23 (dd，J = 31.8 14.8, 2H)，3.97-3.91 (m，1H)，3.88 (d，J = 1U，1H)，3.72 (dd，J = 11.4, 2·7. 1H), 3.62 (dd, J = 10.0, 7.5, 3H), 3.49-3.38 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H) 3.03 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.3, 2H), 1.22 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2. 3H). LC/MS-m/z +475.2 (M+H)+ 〇實例430 142242-4 201018681

(S)-l-(4-(6-(環丙基磺醯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（vs)之合成：於無水N，N_ 二甲基甲醯胺（1.60毫升，20.7毫莫耳）中之（s)-l-乙基_3_(4_(4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫p比淀并[4,3-d]喷咬-2-基）苯基）脲鹽 ® 酸鹽（αι_克，0.2310毫莫耳）内，添加N，N_二異丙基乙胺 (0.161毫升’ 0.924毫莫耳）’接著為氯化環丙燒確醯(〇〇354毫升’ 0.347毫莫耳）。將反應混合物攪拌2小時。使反應混合物藉 HPLC 純化。1H NMR (500 MHz，DMSO)占 8.69 (s，1H)，8.19 (山 J = 8.8, 2H)，7.49 (d，J = 8.8, 2H)，6.18 (t，J = 5.6, 1H)，4.31 (q，J = 15.1, 2H), 3.89 (dd, J = 12.2, 9.2, 2H), 3.75-3.52 (m, 5H), 3.44 (d, J = 5.〇, 2H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.99 (d, J = 3.7, 2H), 2.75-2.66 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6, 〇 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H), 0.93 (dt, J = 13.8, 5.5, 4H). LC/MS-m/z +501.2 (M+H)+ 〇

⑸小乙基-3-(4-(6-(2-甲氧基乙醯基M_(3甲基嗎福啉基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶_2_基）苯基)脉(vt)之合成：於無水 142242-4 -445- 201018681

(4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[4 3_(1]嘧啶_2_基）苯基）脲鹽酸鹽（0.1000克，0.2310毫莫耳）内，添加NN_二異丙基乙胺（0.161毫升，0.924毫莫耳），接著為甲氧基氯化乙醯(〇〇316〇毫升，0.3465毫莫耳）。將反應混合物攪拌2小時。使反應混合物藉 HPLC 純化。LC/MS-m/z +469.2 (M+H)+。實例432

1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(嘲啶-2-羰基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(vu)之合成：於無水N，N_二甲基甲醯胺（0.910毫升’ 0.0118莫耳）中之嘧啶-2-羧酸鈉（0.0229克， 0.000157莫耳）内，添加1-羥基苯并三唑（0.0313克，0.000232莫耳）’接著為N-(3-二甲胺基丙基）-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (〇·〇4〇9克’ 0.000213莫耳），然後為Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.0570 毫升’ 0.000327莫耳），接著為μ乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(0.0493克，0.000129莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物在下加熱，並攪拌4天。使反應混合物濃縮，經過碎膠層析（4克，040% MeOH在二氣甲烷中），及藉HpLC純化。iH Nmr (500 MHz， DMSO) δ 8.99-8.94 (m, 1Η), 8.68 (d, J = 17.8, 1H), 8.24-8.06 (m, 2H), 7.66 (td, J = 5.0, 2.2, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 6.22-6.11 (m, 1H), 4.77 (s, 142242-4 201018681 1H), 4.38 (s, 1H), 3.89 (d, J = 5.2, 1H), 3.72 (dd, J = 10.3, 5.7, 4H), 3.49 (dd, J = 19.3, 4.3, 4H), 3.40 (d, J = 5.3, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.69 (s，1H)，1.13-0.98 (m，3H). LC/MS-m/z +489.2 (M+H)+。

(S)-l-(4-(6-(2-氰基乙醯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫吡 °定并[4,3-d]鳴咬-2-基）苯基）_3-乙脲(vv)之合成：於無水n，N-二曱基甲醢胺（1.60毫升，0.0207莫耳）中之氰醋酸（0.0300克， 0·000353莫耳）内’添加1-羥基苯并三唑（0.0488克，0.000361莫耳），接著為N-(3-二甲胺基丙基)_n，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (0.0721克，〇.〇〇〇376莫耳）’然後為n，N-二異丙基乙胺（0.161毫升，0.000924莫耳），接著為（S)小乙基_3_(4_(4_(3_曱基嗎福啉基)_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）苯基)脲鹽酸鹽（o.iooo克， 0.0002310莫耳）。將反應混合物在4〇°c下加熱，並攪拌4天。使反應混合物濃縮，再一次經過矽膠層析（12克，0-10% MeOH 在二氣甲烷中）’及藉HPLC純化。1H NMR (500 MHz, DMSO) (5 8.69 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.18 (t, J = 5.6, 1H), 4.65 (d, J = 15.7, 1H), 4.51-4.38 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.80-3.56 (m, 5H), 3.44 (dd, J = 19.8, 12.6, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 1.25 (t, J = 5.4, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +464.2 (M+H)+。 142242-4 -447- 201018681 實例434

1-(4-(7-(3-氣基吡畊-2-羰基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡咬并 [3,4-d]嘧咬-2-基）苯基）-3-乙脲（vw)之合成：於無水二氣甲烧 (1.50毫升，0.0234莫耳）中之3-氣基吡畊-2-羧酸（0.0648克， 0.000409莫耳）内，逐滴添加n，N-二甲基甲醯胺（0.00200毫升， 0.0000258莫耳），接著為氯化草酿(0.040毫升，0.00047莫耳）。將反應混合物攪拌3小時，然後濃縮，添加μ乙基各(4_(4_嗎福琳基-5,6,7,8-四氫叶b咬并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基）脉（0.102克， 0.000267莫耳）、N，N-二甲基甲醯胺（1.80毫升，0.0232莫耳）及 N，N-二異丙基乙胺（0.180毫升，0.00103莫耳），並授拌過夜。過濾、反應混合物，並藉HPLC純化。1H NMR (400 MHz，DMSC〇 δ 8.76 (dd, J = 5.6, 2.5, 1H), 8.70-8.60 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 39.6, 8.8, 2H), 7.47 (dd, J = 23.6, 8.8, 2H), 6.17 (dd, J = 13.2, 5.7, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.91 (t, J = 5.4, 1H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.54-3.41 (m, 5H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.1, 1H), 2.69 (t, J = 5.0, 1H), 1.06 (q, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +523.2 (M+H)+ ° 實例435 142242-4 -448- 201018681

1-(4-(7-(5-氯基吡畊-2-基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并 [Hd]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（vx)之合成：合併1·乙基_3_(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（0.0507 克’ 0.132毫莫耳）與2,5-二氣吡畊（0.0320克，0.215毫莫耳），然後添加無水N，N-二曱基曱醯胺（0.910毫升，11.8毫莫耳），接著為N，N-二異丙基乙胺(0.0456毫升，0.262毫莫耳）。將反應物在CEM微波下，於200瓦特，120°C下微波30分鐘。使反應混合物藉 HPLC 純化。1H NMR (500 MHz，DMSO)占 8.67 (s，1H)， 8.30 (d, J = 2.5, 1H), 8.21 (d, J = 8.7, 2H), 8.02 (d, J = 2.5, 1H), 7.49 (d, J =8.8, 2H), 6.17 (t, J = 5.6, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 6H), 3.50 (d, J =4.3, 4H), 3.12 (dt, J = 14.1, 7.1, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +495.2 (M+H)+

1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(2,2,2-三氟乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(vy)之合成：步驟1 - 4-(2-(4-硝基苯基）-7-(2,2,2-三氟乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶 142242-4 -449- 201018681 并[3’4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉之合成：將4_(2_(4_硝基苯基）_5,6 7,8· 四氫ρ比啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉（o.ioi克，0.296毫莫耳）、二氟甲燒續酸三氟乙醇酯（0.169毫升，1.17毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（0.306毫升’ 1.76毫莫耳）、無水乙腈（1.5〇毫升， 28.7毫莫耳）及無水N，N-二曱基曱醯胺（1.5〇毫升，19.4毫莫耳）合併’將反應物在CEM微波下，於200瓦特，140°C下微波20分鐘。使反應混合物濃縮，並經過矽膠層析（12克，〇_4〇% Et0Ac 在己烷中）。1H NMR (500 MHz，CDC13) <5 8.54 (d，J = 8.5, 2H), 8.28 (d, J = 8.2, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 18.8, 9.2, 2H), 2.95 (d, J = 5.1, 2H), 2.80 (s, 2H). LC/MS-m/z +424.2 (M+H)+ 步驟2 - 4-(4-嗎福啉基-7-(2,2,2-三氟乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘴啶-2-基）笨胺之合成：將4-(2-(4-硝基苯基）-7-(2,2,2-三氟乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉（0.0800克， 0·000189 莫耳）、鈀 / 碳 10% (0.1:0.9，鈀：碳黑，0.1038 克）及曱醇（20.0毫升，0.494莫耳）於N2下合併，然後以氫滌氣，在65 °C下加熱’並攪拌過夜。將反應混合物以N2滌氣，添加矽藻土’經過矽藻土過濾，及濃縮。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (d, J = 8.6, 2H), 6.58 (d, J = 8.6, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 7H), 2.86 (d, J = 5.3, 2H), 2.67 (s, 3H). LC/MS-m/z +394.2 (M+H)+ 步驟3 -化合物vy之合成··於無水n，N-二曱基曱醯胺（2.00 毫升’ 25.8毫莫耳）中之4-(4-嗎福啉基-7-(2,2,2-三氟乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯胺（0.0743克，0·189毫莫 142242-4 -450- 201018681 耳）内，添加N，N-二異丙基乙胺（0.0494毫升，〇 284毫莫耳），接著為乙烷，異氰酸基—（0.0224毫升，〇.285毫莫耳），在4(rc 下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫’添加N，N_二異丙基乙胺（0.0494毫升，0.284毫莫耳）與乙烷，異氰酸基_(〇〇224 毫升，0.285毫莫耳），並於室溫下攪拌過夜。將反應混合物在40 C下加熱6小時。LC-MS顯示無改善。將n，N-二異丙基乙胺（0.0988毫升，0,567毫莫耳）與乙烷，異氰酸基_ (〇 0446毫升，〇.568毫莫耳）添加至反應混合物中。將反應混合物於40 C下攪拌過夜《添加n，N-二異丙基乙胺（0.0988毫升，0.567毫莫耳）與乙烷，異氰酸基-(0.0446毫升，0.568毫莫耳），並在 4〇°C下攪拌6小時。添加n，N-二異丙基乙胺（0.0988毫升’ 0.567 毫莫耳）與乙烷，異氰酸基-(0.0446毫升，0.568毫莫耳），且於40°C下攪拌過夜。添加n，N-二異丙基乙胺（0.0988毫升，0.567 毫莫耳）與乙烷，異氰酸基-(0.0446毫升，0.568毫莫耳），並在40°C下攪拌4小時。使反應混合物濃縮，及藉HPLC純化。 ❿ ^ NMR (500 MHz, DMSO) <5 8.66 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.17 (t, J = 5.5, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.45 (dt, J = 20.2, 7.3, 6H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.2, 2H), 2.70 (d, J = 5.1, 2H)，1.05 (t，3H). LC/MS· m/z +465.2 (M+H)+。實例437 142242-4 •451- 201018681

1-(4-(7-(4-氯基-6—曱基嘧啶_2_基）_4·嗎福啉基_5 6 7 8四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基）_3·乙脲⑽1);與ι_(4_(7_(2-氣基_6_甲基嘧啶-4-基）-4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲(vz2)之合成：合併μ乙基冬(木(4_嗎福啉基_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（0.0506克，0J32毫莫耳）與2,4-二氯-6-甲基嘧啶(0.0360克，0.221毫莫耳），然後添加無水N，N_二曱基甲醯胺（0.910毫升，11.8毫莫耳），接著為N，N_ 二異丙基乙胺（0.0456毫升，0.262毫莫耳）。將反應物在CEM 微波下，於200瓦特，i20<t下微波30分鐘。使反應混合物濃縮，經過矽膠層析（4克，（MOO% EtOAc在庚烷中），然後藉 HPLC純化。1-(4-(7-(4-氯基-6-曱基嘴咬-2-基）-4-嗎福琳基_；5,6,7,8-四風p比咬并[3,4-d]嘴咬-2-基）苯基）-3-乙脉（vz1) : 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1Η), 8.21 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.15 (t, J = 5.6, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.53-3.41 (m, 4H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.2, 2H), 2.34 (s, 142242-4 -452- 201018681 3H)，1.07 (t，J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +509.2 (M+H)+ ; 1-(4-(7-(2-氯基 -6-甲基嘧啶-4-基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)-3-乙脲(vz2) : 4 NMR (500 MHz，DMSO) <5 8.63 (s，1H)， 8.21 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.16 (t, J = 5.6, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.56-3.43 (m, 4H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.6, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +509.2 (M+H)+

(wa) ⑸-l-(4-(8,8-二甲基-4-(3-甲基嗎福p林基）-5,6,7,8-四氫I»比咬并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲(wa)之合成：步驟1 - (S)-2-(4-(3-乙基月尿基）苯基）-8,8-二甲基-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁醋之合成：將⑸-2-氣基-8,8-二甲基-4-(3-甲基嗎福淋基)-5,6-二氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（0.133克，0.000335莫耳）、 [4-乙基腿基]苯基]二經基领烧品，可醋（0.1248克，0,0004301 莫耳）、肆（三苯膦）纪⑼（0.0378克，0.0000327莫耳）、碳酸納 (0.05327 克，0.0005026 莫耳）及醋酸鉀（0.0548 克，0.000558 莫耳）合併，經氮條氣三次，添加無水乙腈（2.800毫升，0.05361莫耳）’接著為脫氧水（1.70毫升，0.0944莫耳），且於9(TC下加熱，並攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋， 142242-4 -453 - 201018681 以二氣甲烧中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮’經過矽膠層析（12克，0-10% MeOH在二氣甲烧中）’及藉 HPLC 純化。1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.68 (s，1H)， 8.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.17 (t, J = 5.6, 1H), 4.11 (d, J =6.7, 1H), 3.87 (d, J = 11.5, 1H), 3.69 (dd, J = 11.3, 2.6, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 18.0, 8.2, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.64 (d, J = 4.0, 2H), 1.75 (d, J = 1.0, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +525.3 (M+H)+ 〇步驟2 -化合物wa之合成：於二氣甲烷（2.00毫升，0.0312 莫耳）中之（S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_8,8_二f基冰(3_甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 (0.0861克’ 0.000164莫耳）内’添加三氟醋酸(0.38毫升，0.0049 莫耳）。將反應混合物攪拌1小時。使反應混合物濃縮，以飽和NaHC03稀釋’以二氯曱烷中之1〇% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥’過濾’濃縮，及藉HPLC純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (s, 1Η), 8.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.17 (t, J = 5.5, 1H), 4.02 (d, J = 6.9, 1H), 3.86 (d, J = 11.1, 1H), 3.70 (dd, J = 11.2, 2.5, 1H), 3.61 (t, J = 11.0, 2H), 3.44 (dd, J = 22.6, 9.4, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.55 (t, J = 5.1, 2H), 1.40 (d, J = 6.9, 6H), 1.22 (d，J = 6.6, 3H), 1.06 (t，J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +425.2 (M+H)+。實例439 142242*4 -454· 201018681

¥ (R)-2-(4-(3-乙基脲基）笨基）各甲基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）- 5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（wbi);與 ⑸-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_8_甲基_4·(⑶_3_甲基嗎福啉基）5,6_ 二氫峨啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（wb2)之合成：步驟1 - 2-氣基-8-甲基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基>5,6-二氫吡啶并[3’4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯之合成：於無水四氫吱喃 (13.0毫升’ ι.60Ε2毫莫耳）中之⑸_2_氣基_4_(3_曱基嗎福啉基)_ ❹ 5’6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（0.4986克， U52毫莫耳）内，在-78°C下，逐滴添加己烧中之1.6M正-丁基鋰（5,00毫升）。將反應混合物於-78。〇下攪拌45分鐘，然後逐滴添加碘化甲烷（0.500毫升，8 〇3毫莫耳）。將反應混合物在-78 C下攪拌1小時，接著添加H2〇，以CH2Cl2萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及經過矽膠層析（4〇克，〇-25% EtOAc 在己烷中）：LC/MS-m/z +383.2 (M+H)+。步驟2 -化合物_1與純2之合成：將2-氣基_8甲基斗(⑸各曱基嗎福啉基）「5,6_二氫吡啶并[3 4切嘧啶_7(8H)羧酸第三丁 142242-4 •455- 201018681 醋（0.288克，α〇〇〇752莫耳）、屮乙基脲基]苯基]二經基硼烷品吶可酯（0.2685克，0.0009253莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（〇〇885 克，0.0000766莫耳）、碳酸鈉（αΐ236克，〇〇〇1166莫耳）及醋酸鉀（0.1260克，0.001284莫耳）合併，經氮滌氣三次，添加無水乙腈（6.50毫升，0.124莫耳），接著為脫氧水(3.8〇毫升，〇211 莫耳），並於90 C下加熱，且攪拌丨小時。將反應混合物以水稀釋，以一氣甲燒中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，濃縮，經過矽膠層析（4〇克，〇_5% Me〇H在二氣甲烧中）’藉HPLC純化，並將非對映異構物藉由sfc分參離：R-非對映異構物（wb1) : 1H NMR (500 MHz，DMSC〇 (5 8.64 1H), 8.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.14 (t, J = 5.6, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.14 (d, J = 6.8, 1H), 4.05 (dd, J = 10.6, 5.3, 1H), 3.87 (d, J = 10.3, 1H), 3.80 (dd, J = 11.2, 2.8, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 17.2, 9.2, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.5, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 9H), 1.07 (dt, J = 15.1, 7.3，6H). LC/MS-m/z +511.3 (M+H)+; S-非對映異構物（wb2): NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.14 (t, J = 5.6, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.03 (dt, J = 16.0, 6.0, 3H), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.3, 8.8, 1H), 3.57 (dt, J = 11.5, 6.7, 2H), 3.17 (d, J = 5.2, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.44 (d, J = 15.2, 2H), 1.49 (d, J = 6.7, 3H), 1.47-1.44 (m, 9H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +511.3 (M+H)+。實例440 142242-4 -456- 201018681

1-曱基-4-(4-(7-(6-甲基嘧啶-4-基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基）笨基胺基）-1Η-咪唑-2(3H)-酮（wc)之合成：化合物wc係以如實例413中所述之類似方式製成：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 1Η), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8, 2H), 7.46 (d, J = 8.8, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.74 (d, J = 18.5, 1H), 4.64 (d, J = 18.2, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.0, 1H), 3.77 (d, J = 5.5, 1H), 3.70 (d, J = 8.4, 1H), 3.67-3.57 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.74 (d, J = 5.1, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7, 3H). LC/MS-m/z +515.2 (M+H)+

⑸-2-氰基-l-乙基_3_(4_(4_(3_曱基嗎福淋基）_7 (嘧啶基）_ 5’6’7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脈（wd)之合成：將 (S)-4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_(嘧啶_2_基）_5,6,7,8_四氫峨咬并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯胺（0.0328克，0.0000813莫耳）、氣基碳亞胺酸二苯酯（0.0643克，0.000270莫耳）及異丙醇（〇 56〇毫升， 0.00732莫耳）合併，於9〇°c下加熱，並攪拌6小時，然後冷 142242-4 -457- 201018681 卻至室溫，添加乙胺鹽酸鹽（0·235克，0.00288莫耳）與ν,Ν-二異丙基乙胺（0.566毫升，0.00325莫耳），在50°C下加熱，且授拌3天。使反應混合物濃縮，並藉HPLC純化。iH NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 1Η), 8.44 (d, J = 4.7, 2H), 8.28 (d, J = 8.6, 2H), 7.35 (d, J = 8.6, 3H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 4.91 (d, J = 18.6, 1H), 4.75 (d, J = 18.6, 1H), 4.13 (dd, J = 12.1, 6.5, 2H), 3.92-3.B0 (m, 2H), 3.73-3.57 (m, 4H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.5, 3H)，1.12 (t, J = 7·1, 3H). LC/MS-m/z +499.2 (M+H)+。實例442

1-乙基-3-(4-((S)-8-曱基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_7_(嘧啶_2_ 基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲（we)之合成：步驟 1 - 1-乙基-3-(4-((S)-8-曱基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8- 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉：於二氯曱烷（16〇毫升， 0.0250莫耳）中之（S)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）·8_甲基_4_(⑸_3甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-cl]嘧啶-7(8Η)-羧酸第三-丁酯 (0.068克，0.00013莫耳）内，添加三氟醋酸(〇31毫升，〇〇〇4〇莫耳）。將反應混合物攪拌1小時。使反應混合物濃縮，以飽和NaHC〇3稀釋，以二氣甲烷中之1〇% Me〇H萃取三次以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉HpLC純化。 +411.3 (M+H)+ 〇 142242-4 、458· 201018681 步驟2 -化合物we之合成：將丨_乙基_3_(4_(⑸_8_甲基_4_((s)_3_ 甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氩1»比咬并[3,4-(1]嘧唆-2-基）苯基）月尿 (0.0225 克，〇,〇〇〇〇548 莫耳）、2-氣基嘧啶(0.0131 克，〇.〇00114 莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（ο.οθιο毫升，〇.〇〇01〇96莫耳）及無水 Ν’Ν-二甲基曱醯胺（0.600毫升，〇〇〇775莫耳）合併，並將反應物在CEM微波下，於2〇〇瓦特，12〇。(：下微波1小時。使反應混合物濃縮’經過矽膠層析（4克，0-10% MeOH在二氣甲烷中），及藉 HPLC 純化。LC/MS-m/z +489.3 (M+H)+

實例443 λ

(S)-6-(4-(7-乙酿基-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 P，4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基风啶_2(1H)-酮（wf)之合成：步驟1 -⑸-1-(2-(4-(6-(节氧基）吡啶-2-基胺基）苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基>5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）乙酮之合成：於無水Ν，Ν-二甲基曱醯胺（i.oo毫升，12.9毫莫耳）中之 ⑸-6-(苄氧基）-Ν-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 P，4-d]嘧啶-2-基）苯基）吡啶_2_胺（0.100克，0.197毫莫耳）内，添加N，N-二異丙基乙胺（〇.1〇毫升，0.59毫莫耳），接著為氣化乙醯(0.0210毫升，0.295毫莫耳）。將反應混合物攪捽過夜。使反應混合物濃縮，並經過矽膠層析（4克，0-5% MeOH在二氣甲烧中）。1H NMR (400 MHz，DMSO) 6 9.33 (s，1H)，8.20 (dd，J = 8.8, 142242-4 -459- 201018681 3.5, 2H), 7.68 (dd, J = 8.8, 4.6, 2H), 7.54 (t, J = 7.8, 1H), 7.47 (d, J = 7.3, 2H), 7.39 (t, J = 7.3, 2H), 7.33 (d, J = 7.1, 1H), 6.47 (d, J = 7.8, 1H), 6.27 (d, J = 7.8, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.74-4.52 (m, 2H), 4.45 (d, J = 18.8, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.89 (d, J = 11.5, 1H), 3.67 (dd, J = 33.8, 13.0, 6H), 2.75 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.12 (d, J = 1.9, 3H), 1.33-1.20 (m, 3H). LC/MS-m/z +551.4 (M+H)+ 步驟2 -化合物Wf之合成：將⑸小(2_(4_(6_(爷氧基）p比啶_2_ 基胺基）苯基）-4-(3-甲基嗎福淋基）_5,6-二氫吡咬并[3,4_d]嘧咬 -7(8H)-基）乙酮（0.098 克 ’ 0.00018 莫耳）、鈀 / 碳 1〇% (0.1:0 9，鈀：碳黑，0.103克）、無水甲醇(5.00毫升，0.123莫耳）及醋酸(0.300 毫升’ 0.00528莫耳）於氮氣下合併，然後以氫滌氣，在65〇c 下加熱’並攪拌過夜。將反應混合物以氮滌氣，添加矽藻土’經過矽藻土過濾，濃縮，及藉HPLC^化。iHNMR(4〇〇 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1Η), 9.13 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.42 (t, J = 7.9, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.71-4.43 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.88 (d, J = 11.2, 1H), 3.82-3.56 (m, 5H), 3.44 (dd, J = 26.9, 16.5, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (t, J = 5.9, 3H). LC/MS-m/z +461.2 (M+H)+ 實例444

(S)-6-(4-(7-異丙基-4-(3-甲基嗎福vt林基）_5,6,7,8-四氫ν»比咬并 142242-4 -460- 201018681 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基）吡啶-2(1H)-酮（wg)之合成：化合物 wg係根據實例443之相同途徑合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.42 (t, J =7.9, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.00 (d, J = 7.3, 1H), 4.13 (d, J = 6.6, 1H), 3.88 (d, J = 12.2, 1H), 3.65 (ddd, J = 30.6, 14.7, 6.5, 6H), 3.42 (d, J = 11.3, 1H), 2.87 (dt, J = 12.9, 6.4, 1H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.59-2.53 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4, 3H), 1.08 (d, J = 6.5, 6H). LC/MS-m/z +461.3 (M+H)+ 實例445

⑸-2-(4-(2-胺基-5-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（Wh)之合成： Ο 步驟1 _ 1-(4-溴苯基）-5-曱基-1H-咪唑-2-胺之合成：使無水 N，N-二曱基甲醯胺（12毫升，15〇毫莫耳）中之溴苯基）硝酸胍（0.992克’ 3.58毫莫耳）於〇。(：下冷卻，然後逐滴添加ν，Ν· 二異丙基乙胺（1.90毫升，10.9毫莫耳），接著為無水Ν，Ν_二甲基甲醯胺（12毫升，15〇毫莫耳）中之氣丙酮（〇 258毫升，324 毫莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌6天。將反應混合物倒入冰中，以二氯甲烷萃取三次’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及經過矽膠層析（12克，〇_1〇%Me〇H 在二氯甲烷中）。lH NMR _ MHz, CDC13) 5 7.62-7.56 (m，2H)， 142242*4 -461 · 201018681 7.29-7.22 (m, 2H), 6.38 (d, J = 1.0, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.16-2.07 (m, 3H). LC/MS-m/z +252.3 (M+H)+ ° 步驟2 - 5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四曱基-i，3,2-二氧棚伍園-2-基）苯基）-1Η-咪峻-2-胺之合成：將雙品吶可酯二經基棚炫酯（0.216 克’ 0.850毫莫耳）、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（Π)，與二氯甲烷之複合物（1:1) (0.231克，0.283毫莫耳）及醋酸钟（0.184克’ 1.87毫莫耳）合併，經氮務氣三次，添加無水二甲亞颯（2.00毫升，28.2毫莫耳）中之ΐ-(4-溴苯基)_5_甲基-1Η-咪唑-2-胺（0.138克，0.547毫莫耳），於8(rC下加熱，並攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋，且以二氣甲燒中之1〇% MeOH 萃取三次。使水層凍乾，以二氣甲烷中之1〇% Me〇H配成漿液’過濾’及濃縮。將所形成之物質使用於下一步驟，無需進一步純化。LC/MS-m/z +218.0 (M+H)+ 步驟3 -化合物wh之合成：將5-曱基-1-(4-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-一氧棚伍圜-2-基）笨基）-1Η-ρ米。坐-2-胺（0.164 克，0.000548 莫耳）、肆（三苯膦）把(〇) (0.0931克，〇,〇〇〇〇8〇6莫耳）、碳酸鈉 (0.0887 克 ’ 0.000837 莫耳）及醋酸钟（0.1061 克 ’ 0.001081 莫耳）合併’經氮滌氣三次，添加無水乙腈(4·6〇毫升，0.0881莫耳）與脫氧水（2.80毫升，0.155莫耳）中之⑸-2-氣基-4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（0.219 克’ 0.000594莫耳），並將反應物在CEM微波下，於200瓦特， 120 C下微波30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以二氣甲烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’濃縮，經過矽膠層析（12〇克，0-5% MeOH在二氣曱燒 142242-4 -462- 201018681 中），及藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.38 (t，J = 8.8, 2H), 7.53 (d, J = 8.7, 2H), 6.62 (d, J = 1.0, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.52 (t, J = 15.6, 2H), 4.16 (d, J = 6.7, 1H), 3.89 (d, J = 10.8, 1H), 3.72-3.57 (m, 5H), 3.45 (dd, J = 17.3, 7.1, 2H), 2.68 (d, J = 6.6, 2H), 1.99 (d, J = 0.9, 3H), 1.45 (d, J = 7.9, 9H), 1.27 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +506.3 (M+H)+ 實例446

1-乙基-3-(4-((R)-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-8-酮基-5,6,8,9，10,10a-六氫嘴啶并[5,4-g]吲畊-2-基）苯基）脉（wi1);與1-乙基-3-(4-((S)-4_((S)-3_甲基嗎福啉基）-8-酮基-5,6,8,9，10，10a-六氫嘧啶并[5,4-g] 呻畊-2-基）苯基)脲(wi2)之合成：步驟1 - 8-烯丙基_2-氣基-4-((S)-3-曱基嗎福啉基)-5,6-二氫吡峻并[3’4-d]嘧啶_7(8H)-羧酸第三-丁酯之合成：於無水四氫吱。南（10.0毫升’ 123毫莫耳）中之⑸_2_氣基_4_(3_曱基嗎福啉基）_ 5,6'二氫P比咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（0.5037克， 1366毫莫耳）内，在-78X：下，逐滴添加己烷中之1.6M正-丁基鋰（1.10毫升）。將反應混合物於-78eC下攪拌1小時，然後 142242-4 •463· 201018681 逐滴添加3-溴丙烯（0.350毫升，4.04毫莫耳）。使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。慢慢添加水，接著，將混合物以二氣甲烷萃取三次。使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’濃縮，及經過矽膠層析（12克，0-30% EtOAc在庚烷中）。 LC/MS-m/z +409.1 (M+H)+ 步驟2-2-氣基-8-(3-羥丙基）-4-((8)-3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫 p比啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯之合成：於無水四氫呋喃（10.8毫升，0.134莫耳）中之8-烯丙基-2-氣基-4-((S)-3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯® (0.504克’ 0.00123莫耳）内，在〇t：下，逐滴添加四氫呋喃中之1.0M鄉烷-THF複合物（6.16毫升）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫’並攪拌過夜。使反應混合物於〇°c下冷卻，然後添加四氫呋喃中之1.0M硼烷·THF複合物（6.16毫升）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫’且攪拌2小時。然後添加1〇毫升5〇% H2〇2與10毫升1M NaOH ’並將混合物攪拌1小時，接著以二氣甲烷萃取三次。使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮’及經過矽膠層析（12克，〇_则％ Et〇Ac在庚烷中）。❹ LC/MS-m/z +427.3 (M+H)+ 步驟3 - 2-氣基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_8_(3_酮基丙基）_5 6_二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-缓酸第三-丁酯之合成：使無水二氣甲烷（10.0毫升，0.156莫耳）中之2_氣基_8_(3_羥丙基）4 ((s) 3_ 甲基嗎福淋基）-5,6-二氫吡咬并[3,4_d]嘧咬-7(8H)-羧酸第三-丁酯（0.387克，0,000906莫耳）在〇t下冷卻，然後添加氣鉻酸吡錠（0.423克，0.00196莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫， 142242-4 -464· 201018681 並攪拌4小時。使反應混合物濃縮，且經過矽膠層析（4〇克， 0-50% EtOAc 在庚炫中）。LC/MS-m/z +425.1 (M+H)+ 步驟4 - 3-(7-(第三-丁氧羰基）_2-氯基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基）丙酸之合成：於無水第三-丁醇（10,0毫升’ 0.104莫耳）中之2_氣基_4_(⑶_3_曱基嗎福啉基）-8-(3-酮基丙基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁醋（0.193克’ 0.000454莫耳）内，添加四氫呋喃中之2.0M 2- 曱基-2-丁烯（11.0毫升），然後逐滴添加水（2 〇〇毫升，〇 U1莫耳）中之亞氣酸鈉（0.132克，0.00146莫耳）與相等體積之填酸鹽緩衝劑。將反應混合物攪拌過夜。藉由添加1M HC1使反應混合物酸化至pH3，以二氣曱烷中之1〇% MeOH萃取三次。使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及經過矽膠層析（12 克 ’ 0-10% MeOH 在二氯曱烷中）。LC/MS-m/z +441.4 (M+H)+ 步驟5 - 3-(2-氣基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基)-5,6,7,8-四氫吡啶并 φ [3,4-d]咳啶各基）丙酸之合成：於二氯甲烷（5.00毫升，0.0780 莫耳）中之3-(7-(第三-丁氧羰基）_2_氣基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5’6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基）丙酸（0.172克，0.000390 莫耳）内，添加三氟醋酸(0.90毫升，0.012莫耳），並攪拌4小時。LC-MS顯示主要產物。使反應混合物濃縮，且使用於下一步驟，無需進一步純化。LC/MS-m/z +3411 (M+H)+。步驟6 - 2-氯基-4-((S)-3-曱基嗎福啉基）-5,6，10，10a-四氫，咬并[5,4-gH卜井-8(9H)-酮之合成：於無水n，N-二甲基甲醯胺（11.〇毫升’ 0.142莫耳）中之3-(2-氣基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基)_5,6,7,8_ 142242-4 -465- 201018681 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基）丙酸(o.iio克，0.000323莫耳）内，添加PyBOP (0.546克，0,00105莫耳），接著為Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.282毫升，0.00162莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，以二氣甲烷中之10% MeOH與水稀釋，以二氯甲烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，並經過矽膠層析（12克，0-5% MeOH在二氣曱烷中）。 LC/MS-m/z +323.3 (M+H)+ 步驟7 -化合物wi1與wi2之合成：將[4-乙基脲基]苯基]二羥基硼烷品吶可醋（0.1127克，0.0003884莫耳）、肆（三苯膦）把（〇) ® (0.0382 克，0.0000330 莫耳）、碳酸鈉（0.0584 克，0.000551 莫耳）及醋酸鉀（0.0582克，0.000593莫耳）合併，經氮滌氣三次，添加無水乙腈（2.80毫升，0.0536莫耳）中之2-氣基-4-((S)-3-曱基嗎福啉基）-5,6，10，10a-四氫嘧啶并[5,4-g]吲畊-8(9H)-酮（0.104克， 0.000322莫耳），接著為脫氧水（1.60毫升，0.0888莫耳），並將反應物在CEM微波下，於200瓦特，120°C下微波30分鐘。將反應混合物以水稀釋，以二氣曱烷中之10% MeOH萃取三次。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，胃經過矽膠層析（12克，庚烷中之0-100% EtOAc，然後轉換成二氣甲烷中之10% MeOH)，藉HPLC純化，且將非對映異構物藉由SFC分離。R-非對映異構物（wi1): 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.65 (s, 1Η), 8.19 (d, J = 8.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.7, 2H), 6.15 (t, J = 5.6, 1H), 4.68 (t, J = 8.2, 1H), 4.11 (dt, J = 18.0, 9.1, 2H), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 32.3, 16.4, 6.7, 3H), 3.13 (ddd, J = 14.1, 10.8, 6.2, 2H), 2.91 (t, J = 10.1, 1H), 2.80-2.56 (m, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.88 142242-4 -466- 201018681 (dt，J = 19.2, 9.7, 1H)，U0-1.01 (m，6H). LC/MS-m/z +451.2 (M+H)+ ;與 S-非對映異構物（Wi2): i H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.69 (s，1H)， 8.18 (d, J = 8.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.19 (t, J = 5.6, 1H), 4.66 (t, J =8.1, 1H), 4.09 (dd, J = 12.5, 5.2, 1H), 3.97 (d, J = 6.5, 1H), 3.85 (d, J = 11.2, 2H), 3.70 (t, J = 10.2, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.28 (d, J = 11.4, 1H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.91 (t, J = 10.5, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 21.1, 8.9, 1H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 1H), 1.86 (dt, J = 20.1, 9.9, 1H), 1.45 (d, J = 6.7, 3H), 1.09-1.03 (m, 3H). LC/MS-m/z +451.2 (M+H)+ 〇實例447

N

(3)-1-(4-(7-(6-氯基嘧啶-4-基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（wj)之合成：將⑸-1-乙基 _ -3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(0.196克，0.376毫莫耳）、4,6-二氣嘧啶(0.112克，0.752 毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（0.150毫升，0.861毫莫耳）及無水N，N-二曱基甲醯胺（U毫升，14毫莫耳）合併，將反應物在 CEM微波下，於200瓦特，12〇°C下微波20分鐘。使反應混合物濃縮，並經過矽膠層析（40克，0-10% MeOH在二氯甲烷中），及藉 HPLC 純匕〇 1H NMR (500 MHz，DMSO) 5 8.69 (s，1H)，8.41 (s， 1H), 8.20 (d, J = 8.7, 2H), 7.50 (d, J = 8.7, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.20 (t, J = 5.6, 1H), 4.72 (s, 3H), 4.12 (s, 1H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.88 (d, J = 9.4, 1422424 •467- 201018681 1H), 3.80 (s, 1H), 3.64 (dt, J = 25.7, 10.3, 4H), 3.43 (t, J = 12.6, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6.7, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +509.2 (M+H)+ 〇實例448

Η H (wl) (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-7-(2,2,2-三氟乙基）_5,6,7,8- ® 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(wl)之合成：於無水n，N-二甲基甲醯胺（2.40毫升，31.0毫莫耳）中之⑶-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 (0.139克，0.341毫莫耳）内，添加n，N-二異丙基乙胺（0.0892毫升’ 0.512毫莫耳），接著為乙烷，異氰酸基-(0.0402毫升，0.512 毫莫耳）。將反應混合物攪拌4小時，添加N，N-二異丙基乙胺（0.0892毫升，0.512毫莫耳）與乙烷，異氰酸基·（0.0402毫升，0.512毫莫耳）’並攪拌過夜。使反應混合物濃縮，經過® 矽膠層析（12克’ 0-5% MeOH在二氣甲烷中），及藉HPLC純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.62 (s，1H)，8.15 (d，J = 8.7, 2H)， 7.47 (d，J = 8.8, 2H)，6.14 (t，J = 5.6, 1H)，4.14 (d, J = 6.5, 1H)，3.90-3.75 (m, 3H), 3.73-3.56 (m, 4H), 3.42 (q, J = 10.1, 3H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 10.9, 5.3, 1H), 2.82 (dd, J = 11.3, 5.9, 1H), 2.69 (s, 2H), 1.24 (d, J =6.6, 3H)，1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +479.2 (M+H)+。實例449 142242-4 • 468· 201018681

⑶-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-7-〇比啩_2-幾基）-5,6,7,8-四

氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(wm)之合成：於無水N，N_: 甲基甲醯胺（1.00毫升，0.0129莫耳）中之⑻小乙基_3_(4_(4_(3_ 甲基嗎福林基）-5,6,7,8-四氫ρ比咬并[3,4-d]哺η定_2_基）苯基）脲 (0.085克’ 0.00021莫耳）内，添加Ν，Ν-二異丙基乙胺（〇 1120毫升，0Ό006430莫耳）’在〇°C下冷卻，添加吡畊-2-氣化碳醯 (0.0508克，0.000356莫耳），於0°C下攪拌30分鐘。將反應混合物過濾，並藉 HPLC 純化。1H NMR (500 MHz，DMSO) <5 8.95 (dd， J = 8.4, 1.3, 1H)，8.81 (dd，J = 7.1，2.5, 1H)，8.75 (d，J = 3.9, 1H)，8.68 (d， J = 15.6, 1H), 8.17 (dd, J = 43.7, 8.7, 2H), 7.48 (dd, J = 25.1, 8.8, 2H), 6.18 (dt, J = 11.1, 5.6, 1H), 4.85 (d, J = 18.5, 1H), 4.72 (d, J = 7.4, 1H), 4.11 (d, φ J = 5.5, 1H), 3.88 (d, J = 9.3, 1H), 3.78-3.54 (m, 6H), 3.43 (t, J = 12.3, 1H), 3.11 (dq, J = 14.5, 7.2, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (q, J = 7.3, 3H). LC/MS-m/z +503.2 (M+H)+。實例450

142242-4 • 469· 201018681 1-乙基-3-(4-(7-(5-曱基吡畊-2-羰基）-4-嗎福啉基_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(wn)之合成：於無水n，n-二甲基曱醯胺（L80毫升’ 0.0232莫耳）中之5-甲基吡畊-2-羧酸 (0.0490克，0.000355莫耳）内’添加μ羥基苯并三唑（〇 0547克， 0.000405莫耳）’接著為N_(3_二曱胺基丙基>N，乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.0797克，0.000416莫耳），然後為N，N_二異丙基乙胺（0.114毫升，0.000654莫耳）’接著為μ乙基_3_(4_(4_嗎福啉基 -5,6,7,8-四氫ρ比咬并[3,4-d]喷咬_2-基）苯基）脲（0.1007克， 0.0002633莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物真空過濾’以DMF洗滌，然後以水洗滌。1 η NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J = 3.3, 1H), 8.64 (d, J = 12.5, 2H), 8.26-8.10 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 18.5, 8.7, 2H), 6.15 (dd, J = 13.1, 5.8, 1H), 4.74 (d, J = 15.5, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 14.7, 4.6, 5H), 3.48 (d, J = 3.9, 4H), 3.18- 3.03 (m, 2H), 2.75 (d, J = 13.1, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.06 (dd, J = 12.5, 7.1, 3H). LC/MS-m/z +503.2 (M+H)+ 〇實例451

1-(4-(7-(6-環丙基嘧啶-4-基）-4-嗎福啉基_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（wo)之合成：將〗·乙基_3_(4-(4-瑪福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶_2-基）苯基)脲(0.0597克， 142242*4 -470. 201018681

1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基吡啡-2-羰基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫 Ο p比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(wp)之合成：於無水N，N-二曱 0.156毫莫耳）、4_氣基-6-環丙基嘧啶（0.046克，0.30毫莫耳）、 N，N-二異丙基乙胺（0.0570毫升，0.327毫莫耳）及無水N，N-二甲基甲醯胺（0.84毫升’ 11毫莫耳）合併，將反應物在CEM微波下’於200瓦特，120°C下微波20分鐘。使反應混合物藉HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.70 (s，1H)，8.37 (s，1H)，8.21 (d， J = 8.8, 2H), 7.50 (d, J = 8.8, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.21 (t, J = 5.5, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.73 (d, J = 4.5, 4H), 3.48 (d, J = 4.3, 4H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H), 1.02-0.88 基曱醯胺（1.80毫升，0.0232莫耳）中之3-甲基吡畊-2-羧酸 (0.0501克，0.000363莫耳）内，添加1_羥基苯并三唑（〇〇58〇克， 0.000429莫耳），接著為N-(3-二甲胺基丙基)_N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.0765克，0.000399莫耳），然後為ν,Ν-二異丙基乙胺(0.1150毫升，0.0006602莫耳），接著為ι_乙基_3_(4-(4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（0.1021克， 0.0002670莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.73-8.60 (m，2H)，8.55 (s， 142242*4 -471 - 201018681 1H), 8.17 (dd, J = 43.9, 8.8, 2H), 7.47 (dd, J = 25.7, 8.8, 2H), 6.22-6.10 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.3, 1H), 3.78-3.66 (m, 4H), 3.56-3.37 (m, 6H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.06 (q, J = 7.3, 3H). LC/MS-m/z +503.2 (M+H)+ 實例453

1-乙基 _3-(4-((R)-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6,8,9,10，10&-六氫嘧啶并[5+g]吲畊-2-基）苯基）脲（wq1);與 1-乙基-3-(4-((S)-4-((S)-3-曱基嗎福啉基）-5,6,8,9，10，1(^-六氫嘧啶并[5,4$>5丨畊-2-基）苯基）脲（wq2)之合成：將[4-乙基脲基]苯基]二羥基硼烷品吶可酯 (0.287 克，0.000989 莫耳）、（3S)-4-(2-氣基-5,6,8,9，10，1(^-六氩嘧啶并[5,4-g]啕畊-4-基）-3-甲基嗎福啉(0.251克，0.000813莫耳）、肆 (三苯膦）把⑼（0.04696克，4.064E-5莫耳）、碳酸鈉（0.138克， 0.00130莫耳）及醋酸鉀（0.145克，0.00148莫耳）合併，經氮滌氣三次，添加無水乙腈（7.00毫升，0.134莫耳），接著為脫氧水（4.00毫升’ 0.222莫耳），於90°C下加熱，並攪拌過夜。添加肆（三苯膦）鈀(0) (0.062克，0.000054莫耳）、碳酸鈉（0.059克， 0.00056莫耳）、醋酸鉀（0.061克，0.00062莫耳）、乙腈（3.50毫升’ 0.0670莫耳）。將反應混合物在120°C下加熱8小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以二氣甲燒中之 MeOH萃取二次，以硫酸鎮脫水乾燥，過滤，濃縮，並經過 142242-4 •472- 201018681 ❿ 矽膠層析（12克，0-10% MeOH在二氣曱烷中），藉HPLC純化，且將非對映異構物藉由SFC分離。R-非對映異構物（wq1): NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.16 (t, J = 9.2, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.18 (t, J = 5.5, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.86 (d, J = 11.2, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H)V 3.65-3.54 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 15.5, 7.5, 1H), 1.84-1.71 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.6, 3H), 1.12 (t, J = 7.2, 2H). LC/MS-m/z +437.2 (M+H)+ ; S-非對映異構物（wq2) : 4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.17 (t, J = 5.3, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.87 (d, J = 11.2, 1H), 3.77 (d, J = 7.7, 1H), 3.64 (dd, J = 19.2, 10.4, 4H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 14.5, 8.1, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.69 (d, J = 10.8, 1H), 2.35 (d, J = 8.5, 1H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.6, 3H), 1.07 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +437.2 (M+H)+。實例454

l-(4-((R)-7-乙醯基-8-曱基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8-四氫 142242-4 -473- 201018681 p比咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）_3-乙脲(wr1);與l-(4-((S)-7-乙醯基 -8-甲基-4-(⑸各曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶 -2-基）苯基）-3-乙脲（wr2)之合成：於無水n，N-二甲基甲醯胺 (2.00毫升，25.8毫莫耳）中之μ乙基-3-(4-(8-甲基-4-((S)-3-甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基)脲(0.172克， 0.419毫莫耳）内’添加N，N_二異丙基乙胺（〇 219毫升，126毫莫耳），接著為氣化乙醯(0.0448毫升，0.630毫莫耳）。將反應混合物授拌2小時。使反應混合物藉HPLC純化，且將非對映異構物藉由SFC分離。R-非對映異構物（wri) : 1 η NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.69 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6, 2H), 7.48 (d, J = 8.6, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.88 (d, J = 12.3, 2H), 3.71 (d, J = 10.8, 1H), 3.58 (dd, J = 23.8, 11.1, 2H), 3.13 (dd, J = 13.5, 6.4, 2H), 3.06-2.91 (m, 3H), 2.71 (t, J = 14.7, 1H), 2.38 (d, J = 39.3, 1H), 2.12 (d, J = 6.4, 3H), 1.58 (d, J = 6.8, 1H), 1.47-1.42 (m, 3H), 1.13 (t, J = 7.2, 3H) 1 〇6 (t J -

7.1，3H)，LC/MS-m/z +453.2 (M+H)+ ;與 S-非對映異構物（wr2) : !H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.74 (d，J = 3.7, 1H)，8.20 (dd，J = 8.8, 2.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.7, 2H), 6.23 (t, J = 5.4, 1H), 4.14 (s, 1H) 3 91 (d j — 29.0, 2H), 3.80 (d, J = 11.3, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 16 3 7 5 2H), 3.20-3.08 (m, 5H), 3.03-2.87 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 1H) 2 13 (d J - 9.6, 3H), 1.59 (d, J = 6.8, 1H), 1.45 (d, J = 6.9, 2H), 1.16 (t, J = 7 2 6H) 1.11-1.00 (m，6H) 〇實例455 142242-4 •474- 201018681

1-乙基-3-(4-((R)-7-乙基-8-甲基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(wsi);與ι_乙基-3-(4-((S)-7-乙基-8-曱基-4-(〇3-曱基嗎福淋基）_5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-钔嘯啶-2-基）苯基）脲（ws2)之合成：於無水n，n_二甲基甲醯胺 (2.00毫升’ 25.8毫莫耳）中之（1—乙基_3_(4-(8-甲基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫p比唆并[3,4-d]»密啶-2-基）苯基）脲（0.172 克’ 0.419毫莫耳）内’在(Tc下，添加乙醛（〇 0236毫升，0.420 毫莫耳）。將反應混合物於〇。(：下攪拌5分鐘，添加三乙醯氡基硼氫化鈉（0.182克，0.859毫莫耳），接著為醋酸①〇476毫升， 0.838毫莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物以1M NaOH稀釋，以二氣甲烧中之Me〇H 萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及濃縮。使反應混合物再溶於已在0°C下冷卻之無水N，N-二曱基曱醯胺（2.00毫升’ 25.8毫莫耳）中，然後添加乙醛〇236毫升，〇 42〇毫莫耳）。將反應混合物於Ot下攪拌5分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.181克，0.854毫莫耳），然後為醋酸(〇〇476毫升， 0.837毫莫耳）。將反應混合物攪拌3天。將反應混合物以【μ NaOH稀釋，以二氣甲烷中之10%Me〇H萃取三次，以硫酸鎢脫水乾燥，過濾，濃縮，藉HPLC純化，且將非對映異構物藉由SFC分離。R非對映異構物（W): 142242-4 -475- 201018681 DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.19 (t, J = 5.6, 1H), 4.12 (d, J = 6.7, 1H), 3.87 (d, J = 11.1, 1H), 3.73 (dd, J = 11.3, 2.7, 1H), 3.64-3.49 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.80 (dq, J = 14.5, 7.3, 1H), 2.67 (t, J = 7.4, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6, 3H), 1.18 (d, J = 6.6, 3H)，1.14 (t，J = 7.2, 3H)，1.06 (t，3H). LC/MS-m/z +439.3 (M+H)+ ;與 S-非對映異構物（ws2) : iH NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.65 (s，1H)， 8.17 (d, J = 8.7, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.19 (t, J = 5.5, 1H), 4.08 (d, J =6.7, 1H), 3.86 (d, J = 11.3, 1H), 3.71-3.55 (m, 5H), 3.39 (d, J = 11.4, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 11.6, 4.7, 1H), 2.74 (dq, J = 14.3, 7.2, 1H), 2.69-2.53 (m, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6, 3H), 1.29 (d, J = 6.6, 3H), 1.13 (t，J = 7.2, 3H), 1.07 (t，3H)。實例456

l-(4-((R)-7,8-二甲基_4-(⑸各甲基嗎福啉基）_5,6 7,8_四氮吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3_乙脲（wti);與(⑸_7,8_二曱基 -4-((S)-3-甲基嗎福琳基）_5,6j,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（wt2)之合成：化合物奶1與wt2係以如實例455中所述之類似方式製成。r_非對映異構物（研1) : 1H NMR (400 MHz， DMSO) (5 8.62 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.14 (t, J = 5.5, 1H), 4.14 (d, J = 6.7, 1H), 3.87 (d, J = 10.8, 1H), 3.77 (dd, J = 142242-4 -476- 201018681 11.3, 2.7, 1H), 3.66-3.37 (m, 6H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.92 (d, J = 11.1, 1H), 2.82 (t, J = 12.6, 1H), 2.38 (d, J = 12.9, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.48 (d, J =6.6, 3H), 1.19 (t, J = 7.2, 3H), 1.12 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +425.2 (M+H)+ ; S-非對映異構物（wt2): 1H NMR (400 MHz，DMSO) <5 8.63 (s，1H)，8.17 (d，J = 8.7, 2H)，7.47 (d，J = 8.8, 2H)，6.17 (t，J = 5.5, 1H)， 4.05 (d, J = 6.9, 1H), 3.86 (d, J = 10.2, 1H), 3.77 (d, J = 13.5, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 15.0, 9.1, 1H), 2.41 (d, J = 12.5, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.6, 3H), 1.38 (d, J = ® 6.7, 3H), 1.25-1.12 (m, 7H). LC/MS-m/z +425.2 (M+H)+ 實例457

6-(4-((R)-4-((S)-3-曱基嗎福啉基）-5,6,8,9，10，10a-六氫嘧啶并 [5,4-g]吲畊-2-基）苯基胺基）吡啶 _2(1H)-酮（wu1);與 6-(4-((S)-4-(⑸-3-甲基嗎福啉基)_5,6,8,9，10，1(^-六氫嘧啶并[5,44]吲畊-2-基）苯基胺基）p比咬-2(1H)-嗣（wu2)之合成：步驟1 - 2-氯基-8-(3-羥丙基）-4-((S)-3-甲基嗎福啉基)-5,6-二氫 p比咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁酯之合成：於無水四氫咬喊（126.0毫升’ 1.553莫耳）中之8-烯丙基-2-氣基-4-((S)-3-甲基嗎福琳基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8Η>·羧酸第三-丁酯 (7·042克，0.01722莫耳）内，在〇°C下，逐滴添加兒茶盼棚烧 (9.00毫升’ 0.0844莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫， 142242-4 -477- 201018681 並攪拌過夜。使反應混合物於〇。〇下冷卻，然後逐滴添加四氫吱喃中之1.0M硼烷-THF複合物（52.0毫升）。使反應混合物慢慢溫熱，LC-MS顯示約50%轉化率。使反應混合物在〇它下冷卻’逐滴添加四氫呋喃中之1〇M硼烷_THF複合物（34 〇毫升）’使其慢慢溫熱至室溫’並攪拌過夜。使反應混合物於0C下冷卻，接著添加50%過氧化氫與1〇0毫升1M NaOH，授拌1小時，然後以二氣甲烷中之10% Me〇H萃取三次，以硫酸錢脫水乾燥’過濾’濃縮，經過矽膠層析（12〇克，〇_1〇〇% EtOAc 在庚烧中）。LC/MS-m/z +427.1 (M+H)+ ❿ 步驟2 - 2-氯基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基)_8_(3_(甲磺醯基氧基）丙基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三丁酯之合成.使無水一氣甲烧(27.0毫升，0.422莫耳）中之2-氣基-8-(3_ 羥丙基）-4-((S)-3-甲基嗎福啉基>5,6_二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶 -7(8H)-羧酸第三-丁酯（1.999克，0.004682莫耳）於〇。〇下冷卻，逐滴添加三乙胺（1.30毫升，0.00933莫耳），接著為氣化甲烷磺醯（0.52毫升，0.0067莫耳）。將反應混合物在下攪拌i 小時。使反應混合物濃縮，並經過石夕膠層析（8〇克，❹

MeOH 在二氣曱烷中）。LC/MS-m/z +505.1 (M+H)+ 步驟3 - (3S)-4-(2-氣基-5,6,8,9，10，1(^-六氫嘧啶并[5,4_幻吲啡_4_ 基)-3-曱基嗎福啉之合成：於無水二氯甲烷（22〇毫升，〇343 莫耳）中之2-氣基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基曱磺醯基氧基）丙基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三_ 丁酯（1 915 克，0.003792莫耳）内’在（TC下，逐滴添加三敗醋酸（9 〇〇毫升，0.117莫耳p使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌2 5 142242-4 -478 · 201018681 小時。濃縮反應混合物，且經真空泵乾燥，然後再溶於已在〇°c下冷卻之無水二氣曱烷（110.0毫升，1716莫耳）中，逐滴添加二乙胺（1.80毫升，0.0129莫耳），於〇°c下攪拌丨小時。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應混合物在o°c下冷卻，接著逐滴添加三乙胺（180毫升，〇〇129莫耳）。將反應混合物於〇。(：下攪拌i小時。濃縮反應混合物，及經過石夕膠層析（80克，0-10% MeOH在二氣甲烧中）。使反應混合物以二氣甲烷中之10% MeOH與飽和NaHC03再溶解，以二氣甲烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過渡’及濃縮。LC/MS-m/z +309.3 步驟 4 - 6-(爷氧基）-N-(4-(4-((S)-3-甲基嗎福啉基)-5,6,8,9，10，10a- 六氫痛唆并[5,4-gh?丨畊-2-基）苯基）吡啶_2_胺之合成：將 (3S)-4-(2-氯基-5,6,8,9，10，10阻-六氫嘧咬并[5,4-层]叫丨畊~4-基)_3-曱基嗎福啉（0.2513 克，0.0008138 莫耳）、6_(苄氧基）_队(4_(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧蝴伍園-2-基）苯基）?比咬_2_胺（0.397克，0.000987 莫耳）、肆（三苯膦）纪⑼（0.088克，0.000076莫耳）、碳酸鈉（0.131 克，0.00124莫耳）及醋酸鉀（0.135克，0.00138莫耳）合併，經氮滌氣三次’添加無水乙腈（7.00毫升，〇 134莫耳），接著為脫氧水(4.00宅升’ 0.222莫耳）’於i2〇°C下加熱，並授摔過夜。將反應混合物以水稀釋’以二氣曱烷中之1〇% Me〇H萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，濃縮，及經過矽膠層析（4〇克，0-10% MeOH在二氣甲烷中）。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.34 (d, J = 8.6, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 3.7, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 13.0, 5.9, 3H), 7.32 (t, J = 7.2, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.8, 1H), 142242-4 -479- 201018681 6.31 (d, J = 7.9, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.95 (d, J = 11.2, 1H), 3.90-3.71 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.2, 2.9, 1H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.16-2.91 (m，2H), 2.82 (d，J = 10.7, 2H), 2.61 (dd，J = 29.9, 11.8, 2H)， 1.92 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.6, 1H), 1.26 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +549.4 (M+H)+ 步驟5 -化合物wui與wu2之合成：將6_(芊氧基）_n (4 (4 (⑸-3_ 曱基馬福琳基吡啶-2-胺於氮氣下滌氣，然後添加2〇%氫氧化鈀/碳（2:8，氫氧化鈀：碳黑’ 0.189克），接著為無水甲醇（7 〇〇毫升，173❹ 毫莫耳）' 醋酸(0.70毫升，12毫莫耳）及無水四氫p夫畴（7 〇〇毫升，86.3毫莫耳），以氫滌氣，在65〇c下加熱，並於氫大氣下攪拌過夜。將反應混合物以氮滌氣，添加矽藻土，經過梦藻土過濾，濃縮，藉HPLC純化，且將非對映異構物藉由 SFC 分離。R-非對映異構物（wui) : 1 η NMR (4〇〇 MHz，DMSC)) δ 10.23 (s, 1Η), 9.08 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.42 (t, J =7.9, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.99 (d, J = 7.8, 1H), 4.07 (d, J = 6.9, 1H), 3.87 (d, J = 11.8, 1H)，3.77 (d，J = 7.6, 1H)，3.71-3.57 (m，4H)，3.44-3.36 (m，1H)，粵 2.99-2.84 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.1, 2H), 2.69 (d, J = 7.9, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +459.2 (M+H)+ ; S-非對映異構物（wu2) : i H NMR (4〇〇 MHz, DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.41 (t, J = 7.9, 1H), 6.30 (d, J = 6.3, 1H), 5.99 (d, J = 7.9, 1H), 4.11 (d, J = 6.5, 1H), 3.87 (d, J = 11.0, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H)，3.44 (d，J = 4.8’ 2H)，2.97 (dd，J = 14.1，10,4, 2H)，2.87-2.76 (m, 1H), 142242.4 -480· 201018681 2.75-2.59 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 16.4, 6.9, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.20 (t, J = 11.0, 3H)。實例458

l-(4-((R)-7-乙酿基-8-烯丙基-4-((S)-3-甲基嗎福p林基）-5,6,7,8-四 ® 氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲(wv1);與l-(4-((S)-7-乙酸基-8-稀丙基-4-((S)-3-甲基嗎福I»林基）-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d] 嘴咬-2-基）苯基）-3-乙腺(wv2)之合成：步驟1 - 8-稀丙基-2-(4-(3-乙基膽基）苯基）-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯：將& 稀丙基-2-氯基-4-((S)-3-甲基嗎福林基)-5,6-二氫ρ比咬并[3,4-d]喷啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（1.3636克，0.0033346莫耳）（得自實例 ❹ 446)、[4-乙基脲基）苯基]二羥基硼烷品吶可酯（ι·192克， 0.004108莫耳）、肆（三苯膦）把(0) (0.339克，0.000293莫耳）、碳酸鈉（0.543克，0.00512莫耳）及醋酸針（0.534克，0.00544莫耳）合併，經氮滌氣三次，添加無水乙腈（29.0毫升，0.555莫耳），接著為脫氧水（16.0毫升，0.888莫耳），於90°C下加熱，並授掉過夜。將反應混合物以水稀釋，以二氣甲規中之10% MeOH萃取三次’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’濃縮，及經過矽膠層析（120克’ 0-5% MeOH在二氣曱烷中），提供所要之產物。LC/MS-m/z +537.4 (M+H)+ 142242-4 •481 - 201018681 步驟2 - 1-(4-(8_烯丙基斗(⑸_3甲基嗎福啉基）5,67,8四氫吡疋并[3’4-d]嘧啶-2-基）笨基）_3_乙脲之合成：於二氣曱烷（18 〇毫升，0.281莫耳）中之8_稀丙基_2 (4 (3乙基踩基）苯基⑷⑸各甲基嗎福啉基)-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8H)羧酸第三丁酉曰（1.624克’ 0.003026莫耳）内，慢慢添加三氟醋酸(7 〇〇毫升， 0.0908莫耳）。將反應混合物授拌2小時。LC_MS顯示反應已完成。使反應混合物濃縮，以飽和NaHC〇3稀釋，以飽和 NaHC03萃取二次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，藉HpLC 純化，且將非對映異構物藉由SFC分離❶R_烯丙基非對映異❹ 構物：泊 NMR (400 MHz，DMSO) 6 8.66 (s，1H)，8.18 (d，J = 8.7, 2H)， 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.16 (t, J = 5.6, 1H), 5.91 (td, J = 17.2, 7.2, 1H), 5.07 (dd, J = 24.7, 13.7, 2H), 4.09 (d, J = 7.0, 1H), 3.87 (d, J = 11.0, 2H), 3.76 (d, J = 8.6, 1H), 3.58 (dd, J = 19.7, 9.3, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.12 (dt, J =12.9, 5.6, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 15.0, 7.5, 3H), 1.12 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H), 0.93 (t, J = 7.1, 1H). LC/MS-m/z +437.2 (M+H)+ ;與S稀丙基非對映異構物：ih NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, ^ 2H), 6.16 (t, J = 5.5, 1H), 5.92 (td, J = 17.1, 7.1, 1H), 5.08 (dd, J = 24.0, 13.5, 2H), 4.03 (d, J = 6.4, 1H), 3.85 (t, J = l〇.〇, 2H), 3.74-3.57 (m, 4H), 3.19-3.07 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.68 (d, J = 4.7, 2H), 2.43 (dd，J = 18.9, 11.4, 2H), 1.34 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H)。步驟4 -化合物wv1與wv2之合成：使無水n，N-二甲基甲醯胺（15.0毫升，194毫莫耳）中之1-(4-(8-烯丙基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）各乙脲（1.253 142242-4 •482- 201018681 克’ 2.870毫莫耳）於〇°c下冷卻’然後逐滴添加N，N_:異丙基乙胺（1.500毫升，8.611毫莫耳），接著為氣化乙醯（0.31毫升， 4.4毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，經過石夕膠層析（120克’ 0-5% MeOH在二氯甲烧中），藉HPLC 純化。將非對映異構物藉由SFC分離。R-非對映異構物 (wv1 ):^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1Η), 8.19 (dd, J = 8.7, 3.2, 2H), 7.49 (d, J = 8.7, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.84 (ddd, J = 34.3, 17.1, 7.6, 1H), 5.37 (dd, J = 9.2, 4.1, 1H), 5.16-4.93 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.95-3.81 (m, 參 2H), 3.70 (t, J = 11.1, 1H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 34.7, 13.2, 2H), 2.68 (ddd, J = 23.1, 18.5, 9.0, 2H), 2.42 (dd, J = 14.4, 7.2, 2H), 2.09 (d, J = 16.1, 3H), 1.45 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H), 0.93 (t, J = 7.1, 2H). LC/MS-m/z +479.2 (M+H)+ ；與 S 非對映異構物（wv2) : iH NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.69 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 4.2, 2H), 7.49 (d, J = 8.7, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.03-5.67 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 9.1, 4.1, 1H), 5.20-4.93 (m, 2H), 4.14 (s, ❹ 1H), 3.91 (dd, J = 22.7, 10.4, 2H), 3.80 (d, J = 10.7, 1H), 3.62 (d, J = 10.3, 1H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.24 (d, J = 11.5, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 27.1, 12.9, 2H), 2.81-2.57 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.10 (d, J = 12.9, 3H)，1.14-1.01 (m, 6H), 0.93 (t，J = 7.1，1H)。實例459

N 、N、0 Η H (ww) -483- 142242-4 201018681 ⑸-6-(4-(7-乙基-4-(3-甲基嗎福琳基）-5，6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d] 鳴0定-2-基）苯基胺基）p比咬_2(1H)-酮（ww)之合成：步驟1 - (S)-l-(2-(4-(6-(节氧基）峨啶-2-基胺基）苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）乙酮之合成：於無水N，N-二甲基曱醯胺（2.00毫升，25.8毫莫耳）中之 (S)-6-(节氧基）-N-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)峨啶-2-胺（0.202克，0.397毫莫耳）内，添加N，N-二異丙基乙胺（〇.2〇毫升，1.2毫莫耳），接著為氯化乙醯（0.0420毫升’ 0.591毫莫耳）。將反應混合物攪拌丨5小時。® LC-MS顯示主要產物。使反應混合物濃縮，並經過石夕膠層析（12 克，0-5% MeOH 在二氣甲烷中）。LC/MS-m/z +549.1 (M+H)+ 步驟2 - (S)-6-(字氧基）-N-(4-(7-乙基-4-(3-甲基嗎福淋基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺：於無水四氫呋喃（2‘4毫升，0.030莫耳）中之（S)-l-(2-(4-(6-(苄氧基）峨啶_2-基胺基）苯基）-4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6-二氫p比β定并[3，4_d]嚷咬 -7(8H)-基）乙酮（0.1732克，0.0003145莫耳）内，在〇°C下，逐滴添加四氫呋喃中之1·0Μ硼烷-THF複合物（ι·〇毫升）。使反應眷混合物溫熱至室溫’並擾拌2小時。使反應混合物於下冷卻’然後添加1M HC1，直到反應混合物停止起泡為止，接著添加1M NaOH，直到pHIO為止。將反應混合物以二氣甲烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過渡，濃縮，並經過石夕膠層析（12克’ 0-100% EtOAc在庚炫中）。 LC/MS-m/z +537.4 (M+H)+ ° 步驟3 -化合物ww之合成：將⑸_6_(节氧基）_N_(4(7乙基 142242-4 -484- 201018681 -4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基） π比咬-2-胺（0.082克’ 0.15毫莫耳）於氮氣下滌氣，然後添加2〇% 氫氧化把/碳(2:8 ’氫氧化鈀：碳黑，〇.065克），接著為無水曱醇（2.20毫升，54.3毫莫耳）、醋酸(0.21毫升，3.7毫莫耳）及無水四氫呋喃（2.20毫升，27.1毫莫耳），以氳蘇氣，在40 °C下加熱’並於氫大氣下攪拌過夜。將反應混合物以氮滌氣，添加矽藻土，經過矽藻土過濾，濃縮，經過矽膠層析 (12克，0-10% MeOH在二氯甲烷中），及藉HPLC純化。1 η NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1Η), 9.06 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.42 (t, J = 7.9, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.00 (d, J = 7.1, 1H), 4.14 (d, J = 5.9, 1H), 3.89 (d, J = 10.8, 1H), 3.72 (d, J = 8.7, 1H), 3.63 (d, J = 12.3, 4H), 3.45 (dd, J = 32.9, 14.4, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H), 1.12 (t, J = 7.1, 3H). LC/MS-m/z +447.2 (M+H)+ 實例460

(S)-2-(4-(6-(苄氧基）吡啶_2-基胺基）苯基）-4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6—二氫吡啶并P，4-d]嘧啶-7(8H)-羧甲醛（wx)之合成：將 ⑶-6-(爷氧基）_n_(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]喷啶-2-基）苯基Μ啶-2-胺（0.2684克，0.5277毫莫耳）、 2_(1Η_笨并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基四氟硼酸錁（0.226克，0.704 毫莫耳）及甲酸（0.0294毫升，0.779毫莫耳）合併，然後添加無 142242-4 -485 * 201018681 水N，N-二甲基甲醯胺（2‘20毫升，28.4毫莫耳），接著為N，N_: 異丙基乙胺（0.507毫升’ 2.91毫莫耳）。將反應混合物撲拌1 小時，然後濃縮’並經過矽膠層析（12克，0-5% MeOH在二氣甲烷中）。1H NMR (500 MHz，DMSO) <5 9.33 (s，1H)，8.20 (dd，J = 7.4, 5.2, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.9, 1H), 7.47 (d, J = 7.7, 2H), 7.39 (t, J = 7.5, 2H), 7.32 (t, J = 7.2, 1H), 6.47 (d, J = 7.9, 1H), 6.27 (d, J =7.7, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.58 (dt, J = 18.2, 12.9, 2H), 4.41 (d, J = 19.0, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.89 (d, J = 11.5, 1H), 3.80-3.51 (m, 5H), 3.44 (s, 1H), 2.73 (s, 1H)，2.69 (s，1H)，1.30-1.18 (m，3H). LC/MS-m/z +537.4 (M+H)+。❿ 實例461

(S)-4-(3-甲基嗎福琳基）-2-(4-(6-酮基-1，6-二氫p比咬-2-基胺基）苯基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-缓曱醛（wy)之合成··將 (S)-2-(4-(6-(芊氧基）吡啶_2_基胺基）苯基）_4_(3_曱基嗎福啉參基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧甲醛（0.066 克，0.00012 莫耳）、把/碳10% (0.1:0.9，把：破黑，〇〇94克）、無水甲醇（3 3〇毫升，0.0815莫耳）及醋酸(〇 21毫升，0.0037莫耳）於氮氣下合併，然後以氫滌氣，在40°C下加熱，並授拌過夜。將反應混合物以氮滌氣，添加矽藻土，經過矽藻土過濾，濃縮，及藉 HPLC 純化。1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO) <5 10.23 (s，1H)，9.14 (s， 1H), 8.31-8.16 (m, 3H), 7.76 (s, 2H), 7.42 (t, J = 7.8, 1H), 6.31 (s, 1H), 142242-4 -486- 201018681 6.00 (d, J = 8.1, 1H), 4.69-4.39 (m, 2H), 4.07 (d, J = 5.4, 2H), 3.89 (d, J = 11.1, 1H), 3.75-3.38 (m, 4H), 3.18 (d, J = 4.4, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.66 (d, J =12.1，1H), 1.27 (t，J = 6.4, 3H). LC/MS-m/z +447.2 (M+H)+。實例462

(S)-6-(4-(7-甲基-4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d] 鳴咬-2-基）苯基胺基）ρ比咬-2(1Η)-酮（wz)之合成：步驟1 - (S)-6-(苄氧基>N-(4-(7-甲基-4-(3-甲基嗎福啉基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺之合成：於無水四氫吱喃（2.50毫升，0.0308莫耳）中之⑸-2-(4-(6-(爷氧基）竹匕啶-2-基胺基）苯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6_二氩吡啶并 [3,4-d]哺咬-7(8H)-叛甲酸（0.183克’ 0.000341莫耳）内，在〇。〇下，逐滴添加四氫呋喃中之1.0M硼烷-THF複合物（1.00毫升）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。使反應混合物於〇 C下冷卻，然後添加1M HC1，直到反應混合物停止起泡為止，接著添加1M NaOH，直到ρΗ1〇為止。將反應混合物以二氯甲烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，並經過矽膠層析(4〇克，庚烷中）。 LC/MS-m/z +523.4 (M+H)+。步驟2 -化合物wz之合成：將⑸·6_(节氧基)_N (4 (7甲基斗〇甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2基）苯基）吡啶 142242-4 -487· 201018681 -2-胺（0.099克’ 0.19毫莫耳）於氮氣下滌氣，然後添加2〇%氳氧化鈀/碳（2:8，氫氧化鈀：碳黑，〇〇927克），接著為無水甲醇（2.80毫升’ 69.1毫莫耳）、醋酸⑴26毫升，4 6毫莫耳）及無水四氫呋喃（2.80毫升，34.5毫莫耳），以氫滌氣，在4〇 °C下加熱，並於氫大氣下攪拌過夜。將反應混合物以氮滌氣，添加石夕藻土，經過石夕藻土過濾，濃縮，經過石夕膠層析

(12克，0-10% MeOH在二氣甲烷中），及藉HPLC純化。iHNMR (400 MHz, DMSO) <5 10.24 (s，1H)，9·09 (s，1H)，8.19 (d，J = 8.8, 2H)， 7.74 (s, 2H), 7.41 (t, J = 7.9, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.99 (d, J = 7.6, 1H), 4.13 ® (d, J = 6.8, 1H), 3.89 (d, J = 11.3, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 21.7, 11.0, 4H), 3.44 (d, J = 17.4, 2H), 2.74-2.60 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.25 (d，J = 6.6, 3H). LC/MS-m/z +433.2 (M+H)+。實例463

H H (xa) ⑸-6-(4-(7-異丙基-4-(3-甲基嗎福基）-5,6,7,8-四氫p比咬并 [3,4-d]嘧啶-2-基）苯基胺基)吡啶-2(1H)-酮（xa)之合成：步驟1 -⑸-4-(字氧基）-N-(4-(7-異丙基-4-(3-曱基嗎福p林基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺之合成：於無水N，N-二甲基甲醯胺（2.00毫升，25.8毫莫耳）中之⑸_4_(爷氧基）-N-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫I»比咬并卩冬由喷咬 -2-基）苯基）嘧啶-2-胺（0.193克’ 0.379毫莫耳）内，添加队队二 142242-4 -488 * 201018681 異丙基乙胺（0.193毫升，ui毫莫耳），接著為碘化異丙烷 (0.0760毫升，0.760毫莫耳）。將反應混合物在5〇艺下加熱，並攪拌過夜。使反應混合物濃縮，且經過矽膠層析（4〇克， 0-5% MeOH 在二氯甲烧中）。LC/MS-m/z +552.4 (M+H)+。步驟2 -化合物xa之合成：將⑸冬(苄氧基）_N (4 (7異丙基 -4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）笨基）嘧啶-2-胺（0，186克，0.337毫莫耳）於氮氣下滌氣，然後添加 20%氫氧化鈀/碳（2:8，氫氧化鈀：碳黑，〇14克），接著為 ® 無水甲醇（4.85毫升’ 1.20E2毫莫耳）、醋酸(0.46毫升，8.1毫莫耳）及無水四氫呋喃（4.85毫升，59.8毫莫耳），以氫滌氣，在40°C下加熱’並於氫大氣下攪拌過夜。將反應混合物以氮滌氣，添加矽藻土，經過矽藻土過濾，濃縮，經過矽膠層析（12克，0-10% MeOH在二氣甲烷中），及藉HPLC純化。 XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1Η), 8.24 (d, J = 8.7, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5, 2H), 5.86 (d, J = 5.7, 1H), 4.14 (d, J = ❹ 6.4, 1H), 3.87 (d, J = 11.3, 1H), 3.75-3.56 (m, 7H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.88 (dt, J = 13.0, 6.5, 1H), 2.74-2.63 (m, 3H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6, 3H), 1.08 (d, J = 6.5, 6H). LC/MS-m/z 4462.2 (M+H)+ ° 實例464

(S)-2-(4-(7-乙基-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1] 142242-4 •489- 201018681 嗜咬-2-基）苯基胺基）嘧啶_4(3H)_酮（xb)之合成：步驟1 - (S)-l-(2-(4-(4-(爷氧基）喊唆-2-基胺基）苯基）_4_(3_曱基嗎福淋基）-5,6-二氫吡啶并p，4-d]嘧啶-7(8H)-基）乙酮之合成：於無水N’N-二曱基甲醯胺（2.00毫升，25.8毫莫耳）中之 ⑶-4-(爷氧基）-N-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-2-基）笨基）嘧啶_2_胺（0.223克，0.438毫莫耳）内，添加N，N-二異丙基乙胺（0.22毫升，1.3毫莫耳），接著為氣化乙醯（0.0468毫升，0.658毫莫耳）。將反應混合物搜拌2小時。使反應混合物濃縮’並經過碎膠層析（4〇克，〇_8% Me〇H在❿ 二氯甲烷中）。】H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.35 (t，J = 9.1，2H)， 8.19 (d，J = 5.6, 1H)，7.69 (t，J = 7.9, 2H)，7.46 (d，J = 7.2, 2H)，7.37 (dt，J =21.2, 6.9, 3H)，7‘16 (s，1H)，6.29 (d，J = 5.7, 1H), 5.44 (s，2H)，4.68-4.63 (m，1H)，4.00 (dd，J = 32.7, 18.4, 3H)，3.87-3.45 (m，7H)，2.70 (t, J = 14.9， 2H), 2.22 (s, 3H), 1.41-1.30 (m, 3H). LC/MS-m/z +552.2 (M+H)+ 步驟2 -⑸-4-(爷氧基）-N-(4-(7-乙基-4-(3-甲基嗎福啉基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）嘴唆-2-胺之合成：於無水四氫呋喃（5.00毫升，〇_〇616莫耳）中之（S)-l-(2-(4-(4-(节氧® 基）0¾咬-2-基胺基）苯基）-4-(3-曱基嗎福琳基）-5,6-二氫p比咬并 [3,4-d]嘴咬-7(8H)-基）乙酿1 (0.223 克，0.000405 莫耳）内，在〇°c 下，逐滴添加四氫呋喃中之1.0M硼烷-THF複合物（1.20毫升）。使反應混合物溫熱至室溫，並搜拌過夜。使反應混合物於〇 °C下冷卻，然後添加1M HC1 ’直到反應混合物停止起泡為止，接著添加1M NaOH，直到pHIO為止。將反應混合物以二氣曱烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過 -490- 142242-4 201018681 渡辰縮’及經過石夕勝層析（12克，0-50% EtOAc在庚烧中）。 LC/MS-m/z +538.1 (M+H)+ 〇步驟3 -化合物xb之合成：將⑸斗(爷氧基）善(4_(7_乙基斗(3_ 曱基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）哺咬 -2-胺（0.066克，0.12毫莫耳）於氮氣下滌氣，然後添加2〇%氫氧化把/碳（2.8 ’氫乳化把·碳黑，o.ioi克），接著為無水甲醇（3.6毫升，89毫莫耳）、醋酸(0.18毫升，3 2毫莫耳）及無水四氫吱喃（3.6毫升’44毫莫耳）’以氫滌氣，在4〇它下加熱，並於氫大氣下攪拌過夜。將反應混合物以氮滌氣，添加矽薄土 ’經過矽藻土過濾，濃縮’經過矽膠層析（12克，〇_1〇% MeOH在二氯甲烷中）’及藉hpLC純化。lH NMR (4〇〇 MHz， DMSO) δ 8.23 (d，J = 8.7, 2H)，7.77 (t，J = 9.4, 3H)，5.85 (d，J = 5.9, 1H)， 4.15 (d, J = 6.5, 1H), 3.87 (d, J = 10.8, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.62 (dd, J =16.9, 7.9, 4H), 3.55-3.35 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 3H), 1.25 (d，J = 6.6, 3H)，1,11 (t，J = 7.1，3H)· LC/MS-m/z +448.2 (M+H)+。實例465

(S)-l-乙基_3_(4_(4_(3_乙基嗎福啉基異丙基_5,6,7,8_四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脉(xc)之合成：步驟1 -⑶-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福v林基）_5,6,7,8_四氫比咬并[3,4-d]嘧啶_2_基）苯基）脲之合成：於二氯甲烷（2〇〇毫升， 142242-4 -491 - 201018681 0.312莫耳）中之⑶_4_(3_乙基嗎福啉基）2 (4 (3乙基脲基）苯基)-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8H)叛酸第三_丁酯（1 _克， 0.003251莫耳）内，添加三氟醋酸(5〇〇毫升，〇〇649莫耳）。將反應混合物攪拌1.5小時。使反應混合物濃縮，再溶於二氣曱烧中之10% MeOH内，然後添加飽和NaHC03，以二氣甲烧中之10%MeOH萃取8次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉 HPLC 純化。4 NMR (400 MHz, DMSO) 5 8·61 (s，1H)，8.14 (d， J = 8.7, 2H), 7.46 (d，J = 8.7, 2H)，6.14 (t，J = 5.5, 1Η)，3.92 (s，1H)， 3.88-3.75 (m, 4H), 3.66 (dd, J = 20.5, 8.7, 2H), 3.55 (t, J = 1U, iH), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.74 (t, J = 8.2, 1H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H), 0.82 (t, J = 7.4, 3H). LC/MS-m/z +411.2 (M+H)+ 步驟2 -化合物xc之合成：於無水n,N-二甲基甲醯胺（1.30 毫升，16.8毫莫耳）中之⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福，林基）_ 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.097克，0.24毫莫耳）内，添加N，N-二異丙基乙胺（0.1270毫升，0.7291毫莫耳），接著為碘化異丙烷（0.0488毫升，0.488毫莫耳）。將反應混合物在50°C下加熱，並攪拌過夜。使反應混合物藉HPLC純化。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1Η), 8.15 (d, J = 8.7, 2H), 7.46 (d, J = 8.7, 2H), 6.16 (t, J = 5.5, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.85 (d, J = 10.7, 1H), 3.77 (d, J = 11.4, 1H), 3.68 (t, J = 13.3, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.40 (t, J = 11.0, 1H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.57 (d, J = 15.4, 1H), 1.89-1.63 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5, 9H), 0.94 (t, J = 6.3, 1H), 0.82 (t, J = 7.4, 3H). LC/MS-m/z +453.2 (M+H)+ 142242*4 -492· 201018681 實例466

(S) 1 (4-(7-乙醯基冬乙基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并 [3’4 d]嘧啶基）苯基）_3-乙脲（xd)之合成：於無水N，N二曱基甲醯胺（3.00毫升，38.7毫莫耳）中之⑸小乙基_3_(4_(4_(3_乙基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯基)脲（〇 251克，〇.611毫莫耳）内’添加N，N-二異丙基乙胺（0.310毫升，1.78毫莫耳），接著為氣化乙醯(0.0650毫升，0.913毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物藉jjPLC純化。i H nmr (4〇〇 MHz, DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.6, 2H), 7.48 (d, J = 7.9, 2H), 6.22 (d, J = 6.1, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 82.7, 18.2, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.85 (d, J = 11.1, 1H), 3.78 (d, J = 11.6, 1H), 3.67 (d, J = 7.4, 2H), 3.45 (dd, J = 38.1, 25.8, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 47.0, 37.1, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.78 (ddd, J = 27.5, 13.8, 7.0, 2H), 1.06 (t, J =7.2, 3H), 0.83 (dd，J = 12.0, 7.4, 3H). LC/MS-m/z +453.2 (M+H)+。

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福p林基）-7·甲酿基-5,6,7,8-四氫口比 142242-4 -493· 201018681 咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）肠⑽之合成：將⑸小乙基 -3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4(1]嘧啶_2_基）苯基)脲(0.248克’ 0.604毫莫耳）、2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3,3-四曱基四氟硼酸錁（0.263克，0.819毫莫耳）及曱酸(0.0346毫升’ 0.917毫莫耳）合併，然後添加無水N N_二甲基甲醯胺（2.5〇毫升’ 32.3毫莫耳）’接著為n，N-二異丙基乙胺（0.583毫升， 3.35毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物藉 HPLC 純化。iH NMR (400 MHz，DMSO) <5 8.64 (s，1H)，8.23 (d，J = 20.5, 1H), 8.17 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.16 (t, J = 5.1, 1H), 4.64 (dd, J = 18.2, 11.9, 1H), 4.41 (dd, J = 73.9, 18.2, 1H), 3.91 (d, J = 17.0, 1H), 3.84 (d, J = 11.1, 1H), 3.76 (dd, J = 15.6, 12.5, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.59-3.36 (m, 3H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.85-2.58 (m, 2H), 1.91- 1.65 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H), 0.89-0.77 (m, 3H). LC/MS-m/z +439.2 (M+H)+ 〇

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福淋基）-7-(環氧丙烷_3基）5,6,7,8· 四氮峨咬并P，4-d]鳴咬-2-基）苯基）膽（功之合成：於無水n，n 二甲基曱醯胺（0.593毫升，7.66毫莫耳）中之⑻小乙基各吟& (3-乙基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d]喷唆_2_基）苯某）脲 (0.0500克，am毫莫耳）内，在(rc下，添加3_環氧丙嗣（(J〇88i 142242-4 -494- 201018681 毫升，0.122毫莫耳）。將反應混合物於5〇°c下攪拌1〇分鐘，然後在o°c下冷卻，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉（005163克， 0.2436毫莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且攪拌過夜。使反應混合物經過盤式過濾器過濾，及藉jjPLC純化。 NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.61 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7, 2H), 7.46 (d, J = 8.7, 2H), 6.15 (t, J =： 5.5, 1H), 4.64 (t, J = 6.2, 2H), 4.59-4.50 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.86 (d, J = l〇.7, m), 3.78 (d, J = 11.2, 1H), 3.74-3.60 (m, 4H), 3.55 (t，J = 10.9, 1H)，3.43 (d, J = 10.4, 1H)，3.35 (d, J = 17.0, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.68 (d, J = 11.2, 1H), 2.60 (d, J = 15.2, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 1.87-1.67 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H), 0.83 (t, J = 7.4, 3H). LC/MS-m/z +467.2 (M+H)+ 〇實例469

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_7-(曱磺醯基）_5,67,8_四氫吡咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脉(xg)之合成：於無水凡队二曱基甲醯胺（0.60毫升，7.7毫莫耳）中之（s)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-2-基）苯基）月尿 (0.0499克’ 0.122毫莫耳）内’添加n，N-二異丙基乙胺（0.0636 毫升’ 0.365毫莫耳），接著為氣化甲烷磺醯（0.01410毫升， 0.1822毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時，然後接受純化。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1Η), 8.16 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, 142242-4 -495- 201018681 J = 8.8, 2H), 6.18 (t, J = 5.5, 1H), 4.32 (dd, J = 36.6, 17.0, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.85 (d, J = 10.7, 1H), 3.79 (d, J = 11.4, 1H), 3.68 (dd, J = 20.5, 8.8, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.43 (t, J = 11.0, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H), 0.83 (t, J = 7.4, 3H). LC/MS-m/z 4489.2 (M+H)+ 〇實例470

Η H (xh) (S)-l-乙基-3-(4-(7-乙基-4-(3-乙基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫吡咬并[3,4-d]哺咬-2-基）苯基)腺(xh)之合成：於無水四氫吱喃（2.10 毫升，0.0259莫耳）中之⑸-1-(4-(7-乙醯基-4-(3-乙基嗎福淋基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（0.106克， 0.000234莫耳）内，在〇°c下，逐滴添加四氫呋喃中之i.om硼烷-THF複合物（0.92毫升）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。使反應混合物於〇°C下冷卻，然後滴加約1毫升1M HC1，接著添加1M NaOH，直到pHIO為止。將反應混合物以二氣甲烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮’經過矽膠層析（12克，0-5% MeOH在二氣甲烷中），及接受純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.61 (s，1H)，8.15 (d，J = 8.7, 2H), 7.46 (d, J = 8.8, 2H), 6.15 (t, J = 5.5, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.85 (d, J =10.4, 1H), 3.78 (d, J = 11.3, 1H), 3.74-3.62 (m, 3H), 3.55 (t, J = 11.2, 142242-4 -496- 201018681

1H), 3.40 (t, J = 13.4, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 3H), 2.43 (d, J = 9.0, 1H), 1.76 (ddt, J = 38.0, 13.8, 7.1, 2H), Lll (t, J =7.1, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H), 0.82 (t, J = 7.4, 3H). LC/MS-m/z +439.2 (M+H)+ 〇實例471

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）-7-(三氟曱基磺醯基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲⑽之合成：於無水 N，N-二甲基甲醯胺（0.60毫升，7.7毫莫耳）中之⑸小乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(0.0473克，0.115毫莫耳）内，添加N，N-二異丙基乙胺（0.0636 毫升，0.365毫莫耳）’接著為氣化三氟甲烷磺醯（〇〇194〇毫升’ 0.1822毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並經過石夕膠層析(4克’庚烧中之〇_i〇〇% EtOAc，接著為二氯甲烷中之10% MeOH)。單離三氟甲烷磺醯胺，並藉 HPLC純化。⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基嗎福淋基）_7_(三氟甲基績醯基）-5,6,7,8-四氳吡咬并[3,4-d]嘧咬-2-基）苯基)脲⑽：1 η NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (s, 1Η), 8.16 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.18 (t, J = 5.6, 1H), 4.68-4.52 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 26.3, 11.2, 3H), 3.69 (t, J = 12.6, 3H)，3.54 (t, J = 11.1，ih)，3.49-3.38 (m, 1H)，3.18-3.06 (m，2H)，2.87 (s，1H)，2.75 (d，J = 16·4, 1H)，1·80 (dd，J = 142242-4 -497- 201018681 7.4, 3H). LC/MS-m/z

11.3, 6.9, 2H)，1.06 (t，J = 7.2, 3H)，0.83 (t，J +543.2 (M+H)+ 實例472

5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4<]嘧啶_2·基）苯基)脉㈨）之合成：於無水 N，N-二曱基曱醯胺（0.850毫升，n.〇毫莫耳）中之⑸^乙基各(4-(4-(3-乙基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4(1]嘧啶_2_基）苯基）脲（0.0714克，0.174毫莫耳）内，在〇〇c下，添加四氫_4H_ 哌喃-4-酮（0.0160毫升，0.174毫莫耳）。將反應混合物於5(rc 下擾拌10分鐘，然後在〇eC下冷卻，並添加三乙醢氧基硼氫化鈉（0.0788克，0.372毫莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫’並授拌過夜。使反應混合物經過盤式過濾器過濾，濃縮，經過矽膠層析（40克，0-10% MeOH在二氣甲烷中），及藉 HPLC 純化。LC/MS-m/z +495.3 (M+H)+ 實例473

(xk) 5-甲基-N-(4-(4-嗎福淋基-7-(0¾咬-2-基）-5,6,7,8-四氫p比咬并 142242-4 -498- 201018681 [3,4-d]癌咬-2-基）笨基χ5·二氫_ih_味咬_2_胺咏）之合成：步驟1 - 1-(2-胺基丙基）_3_(4_(4_嗎福啉基_7 (喊啶_2基)5,6 7 8_ 四氳峨唆并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）硫脲之合成：於無水1>4_二氧陸園（10.0毫升，0.128莫耳）中之4-(4-嗎福啉基-7-(嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_2_基）苯胺（0.258克，0.000662 莫耳）内，添加三乙胺（0.11毫升，0.00080莫耳），接著為二氯化碳硫羥醢（0.060毫升，0.00079莫耳）。將反應混合物在5〇 °C下加熱1小時❶使反應混合物冷卻至室溫，然後極快速地添加1,2-二胺基丙烷（12〇毫升，〇〇14〇莫耳）。將反應混合物攪拌1小時’然後濃縮，且經過矽膠層析(4〇克，二氣曱烷中之 0-10% MeOH ’ 接著為 6:2:1:1 EtOAc :丙酮：MeOH :水）。 LC/MS-m/z +506.1 (M+H)+ 步驟2-化合物xk之合成：於無水乙醇（12〇毫升，〇 2〇6莫耳）中之1-(2-胺基丙基）-3-(4-(4-嗎福啉基-7-(喷啶-2-基）-5,6,7,8-四氩p比啶并[3，4-d]嘧啶-2-基）苯基)硫脲(0.293克，0.000579莫耳） φ 内，添加氧化汞(Π) (0.260克，0.00120莫耳卜將反應混合物在室溫下授拌8小時《將反應混合物於4〇°c下加熱，並攪拌過夜。將反應混合物在50°C下加熱，且搜拌過夜。將反應混合物於78°C下加熱8小時。使反應混合物冷卻至室溫，並攪拌6天。將反應混合物在78°C下加熱8小時。使反應混合物冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，經過盤式過濾器過濾，濃縮，及藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) <5 8.43 (d, J = 4.7, 2H), 8.17 (d, J = 8.5, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.69 (t, J = 4.7, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.82-3.70 (m, 5H), 3.46 (s, 5H), 2.92 (s, 142242-4 499· 201018681 1H), 2.75 (s, 2H), 1.15 (d, J = 6.1, 3H). LC/MS-m/z +472.2 (M+H)+ 實例474

(R)-l-乙基-3-(4-(4-嗎福淋基-8-酮基-5,6,8,9，10，10牡-六氫嘯咬并 [5,4-g]吲畊-2-基）苯基）脲（xl1);與（s)-i_乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-8-酮基-5,6,8,9，10，10a-六氫嘧啶并[5,4-g]啕畊-2-基）笨基）脲（xl2)之合成：將2-氯基-4-嗎福啉基-5,6，10，1(^-四氮嘧啶并[5,44]吲畊 -8(9H)-酮（0.232克，0.000751莫耳）、[4-乙基脲基）苯基]二羥基硼烷品吶可酯（0.284克’ 0.000979莫耳）、肆（三苯膦）鈀（0) (0.0541 克，0.0000468 莫耳）、碳酸鈉（0J22 克，0.00115 莫耳）及醋酸鉀（0.118克，0.00120莫耳）合併，經氮滌氣三次，添加無水乙腈(6.00毫升，0.115莫耳），接著為脫氧水（3.80毫升，0.211 莫耳），於90°C下加熱’並攪拌過夜。將反應混合物以水稀❿ 釋，以二氣曱烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，濃縮，經過矽膠層析（12克，庚烷中之〇_5〇% EtOAc，接著為二氣甲烷中之5% MeOH)，藉HPLC純化，且經由SFC 分離出對掌異構物。對掌異構物1 1H NMR (400 MHz, DMSO) ^ 8.65 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.15 (t, J = 5.5, 1H), 4.68 (t, J = 8.2, 1H), 4.11 (dd, J = 12.4, 5.0, 1H), 3.78 (dd, J = 8.9, 6-2, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.91 (t, J = 10.2, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.57-2.43 142242-4 -500- 201018681 (m，2H)，2.35-2.22 (m，1H)，1.93-1.80 (m，1H)，1.06 (t，J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +437.2 (M+H)+ ;對掌異構物 2 1H NMR (400 MHz， DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.7, 2H), 6.15 (t, J = 5.4, 1H), 4.68 (t, J = 8.0, 1H), 4.11 (dd, J = 12.6, 5.3, 1H), 3.78 (dd, J =8.8, 6.3, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 11.9, 5.3, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.91 (t, J = 12.3, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 2H), 2.37-2.21 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.06 (t, J =7.2, 3H). LC/MS-m/z +437.2 (M+H)+ 〇實例475

化合物xm1與xm2之合成：步驟1 - 8-(2-胺基乙基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_(⑸_3_甲基 Q 嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁醋：於無水甲醇（61.9毫升’ 1.53莫耳）中之8-(氰基甲基)_2-(4·(3-乙基脉基）苯基）-4-(⑸-3-曱基嗎福淋基）-5,6-二氫p比咬并[3，4-d]嘴 °定-7(8H)-緩酸第三-丁酯（0.656克，0.00122莫耳）内，在氮氣下，添加氫氧化銨（1.1毫升’ 0Ό29莫耳）與阮尼鎳（2毫升漿液）。將反應混合物以氫滌氣，於50°C下加熱，並在氫大氣下授摔過夜。將反應混合物以氮蘇氣’添加碎藻土，經過梦萍土塾過滤’濃縮’及藉 HPLC 純化。LC/MS-m/z +540.3 (M+H)+ 步驟2 -化合物xm1與xm2之合成：將8-(2_胺基乙基）2 (4 (3 142242-4 -501 - 201018681 乙基脲基）苯基)-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_5,6_二氫吡啶并[3,4 d] 嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（〇.351克，〇〇〇〇65〇莫耳）與丨，木二氧陸園中之4.0M氣化氫(5.0毫升）合併，且振盪3小時。然後濃縮反應混合物❶LC-MS顯示主要產物’但一部份pph3〇存在。使反應混合物經真空泵乾燥過夜。於反應混合物中，添加無水四氫呋喃（35.0毫升，〇·432莫耳），接著為NN二異丙基乙胺（1.10毫升，0.00632莫耳）。使反應混合物在〇〇c下冷卻，然後逐滴添加已在無水甲苯(3 6毫升，〇〇34莫耳）中稀釋之甲苯内之20%光氣（1:4，光氣：甲苯，0.35毫升）。使反© 應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應混合物濃縮’經過矽膠層析（40克’ 0-10% MeOH在二氣曱烷中，註：反應混合物係於管柱上形成條紋），藉HPLC純化，且將非對映異構物藉由SFC分離。R非對映異構物（xmi) : 1 η NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1Η), 8.19 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.47 (d, J = 3.6, 1H), 6.15 (t, J = 5.6, 1H), 4.51 (d, J = 11.6, 2H), 4.20 (d, J = 6.4, 1H), 3.88 (d, J = 8.9, 1H), 3.80 (d, J = 8.9, 1H), 3.62 (d, J = ❹ 11.8, 1H), 3.51 (q, J = 11.9, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.23-3.06 (m, 3H), 2.66 (dt, J = 23.0, 11.1, 3H), 2.56-2.42 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 1H), 1.12-1.02 (m，6H). LC/MS-m/z +466.2 (M+H)+ ; S-非對映異構物（xm2): ^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7, 2H), 7.47 (d, J = 8.8, 2H), 6.45 (d, J = 3.6, 1H), 6.17 (t, J = 5.5, 1H), 4.48 (d, J = 11.5, 2H), 4.04 (d, J = 6.2, 1H), 3.89 (dd, J = 25.8, 11.9, 2H), 3.73-3.52 (m, 3H), 3.21-3.08 (m, 3H), 2.76 (d, J = 11.3, 1H), 2.71-2.42 (m, 4H), 2.41-2.31 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.6, 3H), 1.07 (q, J = 6.9, 3H). LC/MS- 142242-4 -502- 201018681 m/z +466.2 (M+H)+

實例476

1 1-乙基-3-(4-((R)-4-((R)-3-甲基嗎福啉基）_8-酮基-5,6,8,9，10，10a-六氫嘧啶并[5,4-g]吲畊-2-基）苯基）脲（χηΐ);與μ乙基_3-(4-((S)-4-((R)-3-甲基嗎福啉基）_8·酮基_5,6,8,9，10，10&-六氫嘧啶并[5,4-呂] p弓丨p井-2-基）本基）|尿(χη2)之合成：化合物w與χη2係類似實例 474中所述之方法製成。r_非對映異構物（χηι) ·· 1 η NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.16 (t, J = 5.5, 1H), 4.66 (t, J = 8.0, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 5.1, 1H), 3.97 (d, J = 6.2, 1H), 3.84 (d, J = 9.5, 2H), 3.70 (t, J = 10.3, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.91 (t, J = 10.4, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 20.0, 8.0, 1H), 2.57-2.41 (m, 22H), 2.36-2.22 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 19.6, 9.7, 1H), 1.44 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +451.2 (M+H)+ ; S-非對映異構物（xn2) : in NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.15 (t, J = 5.5, 1H), 4.68 (t, J = 8.1, 1H), 4.12 (dd, J = 12.2, 5.5, 2H), 3.91-3.74 (m, 2H), 3.63-3.43 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.91 (t, J =10.4, 1H), 2.81-2.56 (m, 3H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 16.6, 8.8, 1H), 1.88 (dt, J = 19.4, 9.7, 1H), 1.07 (dd, J = 12.7, 6.7, 6H). LC/MS-m/z +451.2 (M+H)+。 142242-4 •503- 201018681 實例477

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）_7_((四氫_2H哌喃I基）甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶_2_基）苯基）脲（如）之合成：於無水N，N-二甲基甲醯胺（1〇〇毫升，12 9毫莫耳）中之 (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3，4 d]喷啶-2-基）苯基)脲(0.100克，0.252毫莫耳）内，在〇<t下，添加四氫-2H-哌喃-4-羧甲醛（0.02752毫升，0.2522毫莫耳）。將反應混合物於50°C下攪拌15分鐘，然後在〇〇c下冷卻，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.1069克，0.5044毫莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫’且攪拌2小時。LC-MS顯示主要產物。使反應混合物濃縮’經過矽膠層析⑼克，〇_5% Me〇H在二氣甲烷中），及藉 HPLC 純化。1H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇) 5 8 62 (s，m)， 8.15 (d, J = 8.7, 2H), 7.46 (d, J = 8.7, 2H), 6.16 (t, J = 5.5, 1H), 4.13 (d, J =6.7, 1H), 3.85 (t, J = 9.0, 3H), 3.70 (d, J = 9.0, 1H), 3.61 (dd, J = 12.3, 4.0, 4H), 3.52-3.31 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.34 (d, J = 7.3, 2H), 1.90 (d, J = 73, 1H), 1.66 (d, J = 12.6, 2H), 1.28-1.10 (m，5H)，1.06 (t，J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +495.3 (M+H)+。實例478 142242-4 -504- 201018681

(R)-8-(氰基曱基)-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁醋（χρι);與 ⑸各(氰基甲基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（xp2)之合成：步驟1 - 2-氣基-8·(氰基甲基）_4_(⑸_3_甲基嗎福啉基）5,6_二氣11比咬并[3,4-d]鳴啶-7(8H)-缓酸第三-丁酯之合成：於無水四 ® 風咬喃（ll.o毫升’ 136毫莫耳）中之⑸-2-氣基-4-(3-甲基嗎福啉基)_5’6_二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（1.004克， 722毫莫耳）内，在-78°C下，逐滴添加己烧中之1.6M正-丁基經（2.7〇毫升）。冑反應混合物於-78。(：了撥拌1小時，然後逐滴添加演基乙腈（0‘49〇毫升，7.03毫莫耳使反應混合物 1¾ tt酿熱至室溫’並攪拌過夜。將水逐滴添加至反應混合物中，接签丨V — & na 考乂一氯甲烷萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾很縮，及經過矽膠層析（12〇克，〇 5〇% Et〇Ac在庚烷中）。 142242-4 201018681 LC/MS-m/z +408.4 (M+H)+ 步驟2 -化合物xp1與xp2之合成··將2_氣基_8 (氰基甲基）-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）-5,6-二氫p比咬并[3,4-d]喊咬_7(8H)-缓酸第三-丁酯（0.494克，0.00121莫耳）、[4_乙基脲基）苯基]二羥基硼烷品吶可酯（0.471克，0.00162莫耳）、肆（三苯膦）把⑼ (0.1019 克，8.818E-5 莫耳）、碳酸鈉（0.205 克，0.00193 莫耳）及醋酸鉀（0.205克’ 0.00209莫耳）合併，經氮滌氣三次，添加無水乙知（10.0毫升’ 0.191莫耳）’接著為脫氧水（6.00毫升，0.333 莫耳），於90°C下加熱’並攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫’且擾摔2天。將反應混合物以水稀釋，以二氣曱烧中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，經過石夕膠層析（40克，0-100% EtOAc在庚烧中），藉HPLC純化，且藉由SFC分離出非對映異構物。 R 非對映異構物（xp1) 1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.67 (s，1H)， 8.24 (d, J = 8.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.7, 2H), 6.16 (t, J = 5.6, 1H), 5.17 (t, J =6.0, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.88 (d, J = 9.0, 1H), 3.80 (d, J = 9.2, 1H), 3.63 (d, J = 11.2, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.41 (d, J = 11.5, 1H), 3.13 (dt, J = 14.0, 6.3, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.52 (d, J = 15.1, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +536.3 (M+H)+ ； S 非對映異構物（xp2) iH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.7, 2H), 6.16 (t, J = 5.5, 1H), 5.13 (t, J =5.8, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.05 (d, J = 7.1, 1H), 3.94 (d, J = 13.3, 1H), 3.87 (d, J = 10.7, 1H), 3.69 (t, J = 10.3, 1H), 3.61 (d, J = 11.2, 1H), 3.54 (d, J = 10-6, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.83 (t, J = 142242-4 -506 ~ 201018681 10.8, 1H)，2.55-2.39 (m，2H)，1.47 (d, J = 9.1，12H)，1.06 (t，J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +536.3 (M+H)+ 〇實例479

1-(4-((尺)-8-(氰基曱基）-4-((5)-3-甲基嗎福*>林基）-5,6,7,8-四氫|7比啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲(xq1);與l-(4-((S)-8-(氰基曱基）-4-((S)-3-甲基嗎福》林基）-5,6,7,8-四氫p比咬并[3,4-d]啦咬-2-基）苯基）-3-乙脲（xq2)之合成：將8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基朋I基）苯基）-4-(⑸-3-甲基嗎福淋基)-5,6-二氫峨咬并[3,4-d]嘴咬-7(8H)-羧酸第三·丁酯（0.599克，0.00112莫耳）與1,4-二氧陸園中之 4.0M氣化氫(8.5毫升）合併，並振盪2·5小時，然後濃縮，以飽和NaHC03稀釋，以二氯甲烷中之10% MeOH萃取三次，以 ❹ 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，藉HPLC純化，且將非對映異構物藉由SFC分離。R非對映異構物(xq1): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.16 (t, J = 5.6, 1H), 4.21-4.05 (m, 2H), 3.89 (d, J = 11.0, 1H), 3.75 (d, J = 9.1, 1H), 3.60 (dd, J = 20.1, 9.2, 2H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 5H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +436.2 (M+H)+; S 非對映異構物（xq2) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.7, 2H), 7.47 (d, J = 8.7, 2H), 6.15 (t, J = 5.5, 1H), 4.09 (d, J = 5.9, 2H), 3.87 (d, J = 10.4, 1H), 3.74-3.57 142242-4 -507- 201018681 (m, 4H), 3.38 (t, J = 10.6, 1H), 3.16-2.98 (m, 5H), 2.78 (d, J = 8.1, 1H), 2.69 (d, J = 14.5, 1H), 2.57-2.39 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +436.2 (M+H)+ ° 實例480

1-(4-(7-乙醯基-8-(氰基甲基）-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_5 6 7,8_ © 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（ΧΓ)之合成：於無水 Ν，Ν-二曱基甲醯胺（1.00毫升，12.9毫莫耳）中之^(4^(氰基甲基M-(⑸-3-曱基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-<1]喷咬_2-基）苯基）-3-乙脲（0.100克，0.230毫莫耳）内，添加n，N-二異丙基乙胺（0.120毫升，0.689毫莫耳），接著為氣化乙醯（〇〇246毫升， 0.346毫莫耳）。將反應混合物攪拌4小時。使反應混合物濃縮，並經過矽膠層析（12克，0-5% MeOH在二氣甲院中）。 LC/MS-m/z +478.5 (M+H)+。參實例481

l-(4-((R)-8-(氰基甲基）_7_乙基冰(⑸_3_甲基嗎福啉基）5 6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)_3_乙脲(xsi);與(⑸_8_(氰 142242-4 •508- 201018681 基甲基）-7-乙基-4-((S)-3-甲基嗎福u林基）-5,6,7,8-四氫比咬并 [3,4-d]喷咬-2-基）苯基）-3-乙脲（xs2)之合成：於無水四氫吱〇南 (1.00毫升’ 0.0123莫耳）中之1-(4-(7-乙醯基-8-(氰基曱基）-4-嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（0.051 克，0.00011莫耳）内，在〇°C下，逐滴添加四氫呋喃中之lom 硼烷-THF複合物（0.320毫升）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫’並授拌過夜。使反應混合物在〇°C下冷卻，然後滴加約 1毫升1M HC1 ’接著添加1M NaOH，直到pHIO為止。將反應混合物以二氯甲烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’濃縮’藉HPLC純化，且將非對映異構物藉由 SFC 分離。R 非對映異構物（xs1) : 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.64 (s，1H)，8.19 (t，J = 11.3, 2H)，7.48 (d，J = 8.7, 2H)，6.15 (t，J = 5.3, 1H)，4.19 (d，J = 6.6, 1H)，3.90 (d，J = 11.6, 1H)，3.75 (d，J = 12.2, 2H)， 3.60 (dd, J = 25.9, 11.5, 3H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.10 (ddd, J = 24.6, 15.3, 9.3, 3H), 2.86 (dt, J = 14.5, 7.2, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.59 ^ (dd, J = 13.2, 6.9, 2H), 2.55-2.39 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6, 3H), 1.08 (dt, J =14.3，7.1，6H). LC/MS-m/z +464.2 (M+H)+ ; S 非對映異構物（xs2) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.15 (t, J = 5.5, 1H), 4.14 (d, J = 6.8, 1H), 3.88 (d, J = 10.3, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H)，3.39 (t, J = 11.0, iH), 3.14 (ddd， J = 19.9, 12.1，6.1，4H)，3.07-2.98 (m，1H)，2.84 (dq，J = 13.9, 7.0, 1H)， 2.59 (ddd，J = 21.5, 15.3, 8.2, 4H)，1.34 (d，J = 6.6, 3H), 1.08 (dt，J = 14.3, 7.1，6H). LC/MS-m/z +464.2 (M+H)+ 〇實例482 142242*4 • 509- 201018681

Ο ο 人〆 ν^ν Η Η (Xt1)與 (R)-l-(4-(4-嗎福啉基各酮基_5,68,9，1〇，1〇&_六氫嘧啶并[54_幻 W呼-2-基）苯基）-3-丙基脲（xti);與⑸小(4普嗎福啉基_8_酮基 -5,6,8,9’10，1(^-六氫嘧啶并[5,4_§]115丨畊-2-基）苯基）_3-丙基脲(对2) 之合成：化合物（xt1)與（xt2)係使用如實例474與476中所述之類似方法製成。對掌異構物1: !H NMR (400 MHz，DMSO)占8.64 ® (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.19 (t, J = 5.7, 1H), 4.68 (t, J = 8.2, 1H), 4.11 (dd, J = 12.6, 5.2, 1H), 3.78 (dd, J = 8.9, 6.4, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 17.9, 4.8, 2H), 3.31 (d, J = 12.7, 2H), 3.06 (dd, J = 13.0, 6.6, 2H), 2.91 (t, J = 10.6, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4, 3H). LC/MS-m/z +451.2 (M+H)+ ；

對掌異構物 2 : 1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.64 (s, 1H)，8.20 (d，J ❹ =8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 12.4, 5.1, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.31 (d, J = 5.5, 2H), 3.06 (d, J = 6.2, 2H), 2.91 (t, J = 11.7, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.86 (dt, J = 19.9, 10.0, 1H), 1.45 (d, J = 7.1, 2H), 0.88 (t, J = 7.4, 3H). LC/MS-m/z +451.2 (M+H)+ 實例483 142242-4 -510- 201018681

l-(4-((R)-8-(氣基甲基）-7-異丙基-4-((S)-3-甲基嗎福啉基）_ 5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）各乙脲（xul);與1(4_ ((S)-8-(氰基甲基）-7-異丙基-4-((S)-3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫叶匕°定并[3,4-d]’唆-2-基）苯基）-3-乙脲（xu2)之合成：於無水Ν，Ν· 二曱基甲醯胺（1.600毫升，20.66毫莫耳）中之氰基甲 (XU2) ❹

基）-4-((S)-3-甲基嗎福淋基)-5,6,7,8-四氫p比咬并p，4_d]鳴咬_2_基）苯基）-3-乙脲(0.0947克，0.217毫莫耳）内，添加Ν,Ν—二異丙基乙胺（(M200毫升，0.6888毫莫耳），接著為碘化異丙烷(〇〇46〇毫升，0.460毫莫耳）。將反應混合物在5〇〇c下加熱，並攪拌過夜。將反應混合物於8(TC下加熱，且攪拌過夜。將反應混合物在90°C下加熱過夜。添加碘化異丙烷（〇115〇毫升， 1.150毫莫耳）與N’N-二異丙基乙胺（〇 12⑻毫升，〇 6889毫莫耳）。將反應混合物於12〇°C下加熱，並攪拌4天。使反應混合物濃縮，且經過矽膠層析（40克，〇_5% Me〇H在二氣曱烷中）’藉HPLC純化，且藉由SFC分離出非對映異構物。非對映異構物 1 LC/MS-m/z +478.3 (M+H)+;非對映異構物 2 LC/MS m/z +478.2 (M+H)+ 〇實例484 142242-4 -511- 201018681

(R)-8-(4-乙乳基_4-嗣基丁基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_嗎福淋基-5,6-二氫地唆并[3,4-d]嘲咬-7(8H)-叛酸第三-丁酯（χνι);與 ⑸-8-(4-乙氧基-4-酮基丁基）-2-(4-(3-乙基脉基）苯基）_4_嗎福淋基-5,6-二氫说咬并[3,4-d],咬-7(8H)-叛酸第三·丁酯（xv2)之合成：步驟1 - 8-婦丙基-2-氣基-4-嗎福p林基-5,6-二氫p比。定并[3,4-d] 嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯之合成：於無水四氫呋喃（5592毫升’ 689.5毫莫耳）中之2-氯基-4-嗎福琳基_5,6-二氫p比咬并 [3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（5.00克，14.1毫莫耳）内，在 -78°C下，逐滴添加己院中之1.6M正-丁基鐘（14毫升）。將反應混合物於-78°C下攪拌1小時，然後逐滴添加3-溴丙烯（3.2〇毫升，36.9毫莫耳）。將反應混合物攪拌，使其慢慢溫熱至至溫’並擾拌過夜。將反應混合物以水稀釋，以CH2C12萃 142242-4 -512- 201018681 取二次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，及經過矽膠層析（120 克 ’ 0-30% EtOAc 在庚炫中）。1 η NMR (400 MHz，CDC13) δ 5.83 (td, J = 16.8, 7.9, 1H), 5.04 (t, J = 14.4, 3H), 4.30 (s, 1H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.57-2.37 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). LC/MS-m/z +395.3 (M+H)+ 〇步驟2 (E)-2-氯基-8-(4-乙氧基-4-酮基丁 _2-烯基)-4-嗎福啉基 -5,6-一氫p比咬并[3,4-d]嘴咬-7(8H)-緩酸第三-丁酯之合成··將8_ 烯丙基-2-氣基-4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（1.000克，0.002532莫耳）與第2代Grubbs觸媒 (0.1202克，0.0001416莫耳）合併，經氮滌氣三次，添加無水 1，2-二氯乙烷(47.0毫升，0.596莫耳）與丙烯酸乙酯（1.5〇毫升， 0.0138莫耳），於80°C下加熱，並攪拌3天。使反應混合物濃縮，且經過石夕膠層析（120克’ 0-30% EtOAc在庚烧中）。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.96 (dd, J = 16.0, 8.1, 1H), 5.84 (d, J = 15.9, 1H), ❹ 5.14 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.1, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 9.0, 6.4, 2H), 3.63 (d, J = 11.8, 2H), 3.38 (dd, J = 13.1, 3.9, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.72 (d, J = 60.1, 3H), 2.43 (d, J = 14.2, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1, 3H). LC/MS-m/z +467.4 (M+H)+ 步驟3 - (E)-8-(4-乙氧基-4-酮基丁 -2-烯基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-叛酸第三-丁 S旨之合成：將[4-乙基脉基]苯基]二經基棚炫(品响可醋 (0.621 克，0.00214 莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（〇_i〇8l 克，9.355E-5 莫耳）、碳酸鈉（0.263克，0.00248莫耳）及醋酸鉀（0.262克， 142242-4 -513- 201018681 0.00267莫耳）合併，經氮滌氣三次，添加無水乙腈（14 〇毫升， 0.268莫耳）中之（E)-2-氣基-8_(4-乙氧基-4-酮基丁 _2_烯基）_4_嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8H)羧酸第三丁酯⑴777 克，0·00166莫耳接著為脫氧水(8.50毫升，0.472莫耳），於 90C下加熱，並攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋，以二氣甲烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，經過矽膠層析⑽克，〇_1〇〇% Et〇Ac在庚烷中），藉HPLC純化’且經由SFC分離出對掌異構物。對掌異構物1 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1Η), 8.21 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, ® J = 8.7, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.15 (t, J = 5.6, 1H), 5.92 (d, J = 13.6, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.11 (d, J = 6.1, 3H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.72-3.53 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.19-3.05 (m, 3H), 2.92 (s, 1H), 2.85-2.64 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.1，3H)，1.06 (t，J = 7·2, 3H). LC/MS-m/z +595.3 (M+H)+ ;與對掌異構物 2 4 NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.65 (s，1H), 8.21 (d，J = 8.7, 2H)，7.48 (d，J = 8.7, 2H)，7.02 (s，1H)，6.15 (s，1H)，5.90 (s，1H), 5.01 (s, 1H)’ 4.11 (d，J = 6.7, 3H)，3.76 (s，2H)，3.63 (dd，J = 22.3, 9.0, 4H)，3.29 (s, 2H), 3.18-3.04 (m, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.86-2.67 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.0, 3H), 1.06 (t, J = 7.1, 3H). LC/MS-m/z +595.3 (M+H)+ 步驟4-化合物xvi與xv2之合成：將（E)_8-(4-乙氧基-4-酮基丁 -2-烯基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-嗎福啉基·5,6-二氫吡啶并 [3,4-d]嘧啶-7(8Η)-羧酸第三-丁酯（0.841克，0.00141莫耳）、鈀/ 碳10% (0上0.9，鈀：碳黑，0.213克）及乙醇（45.0毫升，0.771 莫耳）於氮氣下合併，然後以氫滌氣，在65°C下加熱，並於氫大氣下攪拌過夜。將反應混合物以氮滌氣，添加矽藻土， 142242-4 • 514- 201018681 經過石夕藻土過濾、，濃縮，經過碎膠層析（12克，〇_i〇〇% EtOAc 在庚烷中）’藉HPLC純化，且經由SFC分離出對掌異構物。對掌異構物 1 1H NMR (400 MHz，DMSO) <5 8.65 (s，1H)，8.19 (d，J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.15 (t, J = 5.6, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 14.1, 7.0, 3H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.57 (d, J = 10.7, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.80 (d, J = 10.7, 1H), 2.46-2.29 (m, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H), 1.12-0.99 (m，3H). LC/MS-m/z +597.3 (M+H)+ ;對掌異構物 2 4 m 、 V NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.14 (t, J = 5.6, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1, 3H), 3.78 (dd, J = 8.8, 6.3, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 3.03-2.72 (m, 3H), 2.47-2.30 (m, 3H), 2.13 (d, J = 12.5, 1H), 1.72 (d, J = 8.4, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). LC/MS-m/z +597.3 (M+H)+ ° 實例485

(R)-l-乙基-3-(4-(4-嗎福淋基-8-酮基-6,8,9，10，11，11^-六氫-511-嘴啶并[4,5-a]喳畊-2-基）苯基)脲(xw1);與⑸-1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉基-8-酮基-6,8,9，10，11，113-六氫-511-嘧啶并[4,5-&>奎畊-2-基）苯基）脲(xw2)之合成：將8-(4-乙氧基4-酮基丁基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-嗎福，林基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三- H2242-4 -515- 201018681 丁酯（0.847克，0.00142莫耳）與1,4-二氧陸園中之4.0M氣化氫 (11.0毫升）合併’並振盪2小時。LC-MS顯示主要產物，伴隨著微量酸存在。然後濃縮反應混合物，並經真空泵乾燥3〇分鐘。接著，將無水曱苯(68.0毫升，0.638莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（2.50毫升，0.0144莫耳）添加至反應混合物中。將反應混合物於80°C下加熱，並攪拌過夜。使反應混合物濃縮’經過矽膠層析（40克，0-5% MeOH在二氯曱烷中），藉HPLC 純化’且經由SFC分離出對掌異構物。對掌異構物1 1 η NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1Η), 8.20 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.7, 2H), 6.14 (t, J = 5.6, 1H), 4.75 (d, J = 8.3, 1H), 4.57 (d, J = 6.2, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.71-3.54 (m, 4H), 3.34 (dd, J = 12.8, 6.4, 2H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.74 (d, J = 10.9, 2H), 2.69-2.43 (m, 2H), 2.42-2.20 (m, 2H), 1.88 (d, J = 24.0, 2H), 1.60 (d, J = 8.4, 1H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +451.2 (M+H)+ ;對掌異構物 2 NMR (400 MHz, DMSO) ά 8.64 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 2H), 6.14 (t, J = 5.5, 1H), 4.75 (dd, J = 12.4, 3.8, 1H), 4.57 (dd, J = 10.9, 3.9, 1H), 3.78 (dd, J = 8.9, 6.4, 2H), 3.72-3.51 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.74 (d, J = 11.3, 2H), 2.69-2.43 (m, 2H), 2.42-2.20 (m, 2H), 1.88 (d, J = 20.4, 2H)，1.69-1.52 (m，1H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +451.2 (M+H)+。實例486

142242-4 -516- 201018681 (5)-2-(4_(111-咪唑-2-基胺基）苯基）-4-(3-曱基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（xx)之合成：步驟1 - N-(4-溴苯基）-1Η-咪唑-2-胺之合成：將對-漠基苯胺 (1.111克，0.006458莫耳）與2-氯基咪唑(0.753克，0.00734莫耳）合併，經氮滌氣三次，添加甲烷磺酸(0.82毫升，0.013莫耳）與N-甲基四氫吡咯酮（Π.0毫升，0.114莫耳），於95°C下加熱，並攪拌過夜。將反應混合物在100°C下加熱，且攪拌2天。將反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷中之10% MeOH萃取三次。使水層凍乾，經過矽膠層析（120克，0-10% MeOH在二氣甲烷中），及藉 HPLC 純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0, 2H), 7.33 (d, J = 9.0, 2H), 6.74 (s, 1H)，6.64 (s，1H). LC/MS-m/z +238.0 (M+H)+。步驟2 - N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基）-1Η-咪嗤-2-胺之合成：將N-(4-溴苯基）-1Η-咪唑-2-胺（0.0398克，0.167 毫莫耳）、雙品吶可酯二羥基硼烷酯（0.0805克，0.317毫莫耳）、 φ [丨’广雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀(II)，與二氣甲烷之複合物（1:1) (0.0238克，0.0291毫莫耳）及醋酸鉀（0.0733克， 0.747毫莫耳）合併’經氮滌氣三次，添加無水ν,ν—二甲基曱醯胺（2·00毫升，25.8毫莫耳），於80°C下加熱，並攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋’並以二氯曱院中之Me〇H萃取二次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。將反應混合物使用於下一步驟，無需進一步純化。LC/MS-m/z +286.3 (M+H)+。步驟3 -化合物xx之合成：將⑸_2_氣基斗(3_甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（0.0648 142242-4 •517· 201018681 克’ 0.000176莫耳）、肆(三苯膦）把(〇) (〇〇〗4克，〇·_〇12莫耳）、碳酸鈉（0.0286克，0.000270莫耳）及醋酸卸（0.0346克，0.000352 莫耳）合併’經氮滌氣三次’添加無水乙腈（2 8毫升，〇〇54 莫耳）中之N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）·ιη-咪唑-2-胺（0.0477克，0.000167莫耳）與脫氧水（1.70毫升，0.0944 莫耳）（註：一部份二羥基硼烷酯粗製物質並未完全溶解），於90°C下加熱’並攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋，以 CH2C12中之10% MeOH萃取三次’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮’經過矽膠層析（12克，0-5% MeOH在二氣甲烷中），及藉 HPLC 純化。4 NMR (400 MHz, DMSO) (5 10.83 (s，1H)，8.91 (s， 1H), 8.16 (d, J = 8.7, 2H), 7.44 (d, J = 8.7, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.87 (d, J = 10.1, 1H), 3.70 (d, J = 8.7, 1H), 3.60 (d, J = 11.1, 4H), 3.43 (d, J = 11.8, 2H), 2.66 (d, J = 6.3, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t, J = 10.4, 3H). LC/MS-m/z +492.2 (M+H)+ 實例487

142242-4 • 518 201018681 (R)-8-(氰基甲基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）-4-嗎福啉基_5,6_二氫说咬并[3,4-d]嘧啶-7(8H)_羧酸第三_丁酯（xyi);與⑸各(氰基甲基）-2-(4-(3-乙基脲基）苯基）_4_嗎福琳基_5,6_二氫吡啶并 [3,4-d]响啶-7(8H)-竣酸第三_丁酯（xy2)之合成：

步驟1 - 2-氣基_8-(氰基甲基)-4-嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并 [3’4-d]’咬-7(8H)-緩酸第三_丁酯之合成：於無水四氫呋喃（24〇毫升’ 3.0E3毫莫耳）中之2_氣基斗嗎福啉基·5,6_二氫吡啶并 [3,4-d]’啶·7(8Η)-羧酸第三-丁酯（2.000克，5.636毫莫耳）（註：在此濃度下’反應混合物仍未iOO%溶於溶液中，但其中大部份係溶解）内’在_78它下，逐滴添加己烷中之16M正丁基經（5.50毫升）。將反應混合物於_78°c下攪拌1小時，然後逐滴添加 >臭基乙腈（U)0毫升’ 14.4毫莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌3天。將水逐滴添加至反應混合物中’接著以二氣甲烷萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮’及經過矽膠層析（330克，0-30% EtOAc在庚烷中）。1h NMR (500 MHz, CDC13) (5 5.15 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 9.0, 6.2, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.56 (s, 1H), 1.51 (s, 9H). LC/MS-m/z +394.0 (M+H)+ 步驟2 -化合物xyi與xy2之合成：將2_氯基_8_(氰基曱基）_4_ 嗎福啉基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯 (0.803克’ 0.00204莫耳）、[4-乙基脲基]苯基]二羥基硼烷品吶可酯（0.778克’ 0.00268莫耳）、肆（三苯膦）把（〇)⑴148克， 0.000128莫耳）、碳酸納（0.334克，0.00315莫耳）及醋酸鉀（0.330 克，0.00336莫耳）合併，經氮務氣三次，添加無水乙腈（17 〇 142242-4 -519- 201018681 毫升，0.325莫耳）’接著為脫氧水（lo.o毫升，0.555莫耳），於90°C下加熱，並攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋，以二氣甲烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’濃縮’經過矽膠層析(4〇克，0-100% EtOAc在庚烷中），藉HPLC純化’且將對掌異構物藉由SFC分離。對掌異構物1 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1Η), 8.24 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 6.19 (t, J = 5.5, 1H), 5.16 (t, J = 5.9, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.73-3.55 (m, 4H), 3.34 (m, 3H), 3.17-2.90 (m, 4H), 2.82 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.2, 1H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +522.2 (M+H)+ ;對掌異構物 2 i h NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s， 1H)，8.24 (d, J = 8.8, 2H)，7.49 (d，J = 8.8, 2H)，6.19 (t，J = 5.6, 1H)，5.16 (t, J = 5.9, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.78 (dd, J = 8.7, 6.2, 2H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.41-3.25 (m, 3H), 3.17-2.90 (m, 4H), 2.84 (d, J = 11.0, 1H), 1.47 (d, J = 9.3, 9H), 1.14 (t, J = 7.2, 1H), 1.09-1.01 (m, 3H). LC/MS-m/z +522.3 (M+H)+ 實例488

(S)-4-(2-(lH-吲哚_5_基”似芥四氫吡啶并卩+切嘧啶冬基）^ 甲基嗎福啉（xz)之合成：將2_(1H_蚓哚_5_基）_4_嗎福啉基_5,6_ 二氫峨咬并[3,4-d]嘧啶_7(8H)_羧酸第三-丁酯（0.199克，0.000443 莫耳）與1,4-二氧陸園中之4 〇M氯化氫（3 4毫升）合併，並振盪 142242-4 •520- 201018681 2小時，然後濃縮，以二氯甲烷中之1()% MeOH與飽和NaHC03 稀釋，以二氯甲烷中之10% Me〇Ii萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥’過濾’濃縮，及經真空泵乾燥過夜，並藉HPLC純化。 ^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.4, 1H), 7.42 (d, J = 8.6, 1H), 7.36 (t, J = 2.7, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.10 (d, J = 6.7, 1H), 3.95-3.78 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 11.3, 2.8, 1H), 3.68-3.50 (m, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.55 (d,

J = 11.2, 2H), 1.25 (t, J = 10.2, 3H). LC/MS-m/z +350.2 (M+H)+ 實例489

(R)-l-(4-(4-嗎福淋基-8-酮基-5,6,8,9，10，10a-六氫》^ 咬并[5,4_g] 吲畊-2-基）苯基）-3-(環氧丙烧-3-基)脲(ya1);與（S)-1-(4-(4-嗎福u林基-8-_基-5,6,8,9，10，1(^-六氫癌咬并[5,4$]吲畊-2-基）苯基)-3-(環氧丙烷-3-基）脲（ya2)之合成：於無水1,2-二氣乙烷（3.6毫升，

45毫莫耳）中之2-(4-胺基本基）-4-嗎福p林基_5,6，1〇，1〇&-四氫嘴啶并[5,4$]啕畊-8(9H)-嗣(0.103克，0.282毫莫耳）内，在〇°c下，添加三乙胺（0.152毫升，1.09毫莫耳），接著為三光氣（〇〇326 克’ 0.110毫莫耳）。將反應混合物在〇C下授掉5分鐘，然後於70 C下加熱40分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，接著添加環氧丙烷-3-胺鹽酸鹽（0.0935克，0.853毫莫耳），並在室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮’經過矽膠層析（4〇克，〇_5% 142242-4 -521 - 201018681

MeOH在二氣甲烷中），藉HPLC純化，且經由SFC分離出對掌異構物。對掌異構物1 4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s， 1Η), 8.20 (d, J = 8.7, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 7.02 (d, J = 6.5, 1H), 4.87-4.60 (m, 4H), 4.44 (t, J = 5.9, 2H), 4.11 (dd, J = 12.7, 5.1, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.63-3.49 (m, 2H), 2.91 (t, J = 10.3, 1H), 2.76 (dt, J = 14.2, 6.9, 2H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.59-2.44 (m, 3H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.2, 1H). LC/MS-m/z +465.2 (M+H)+ ;對掌異構物 2 4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s，1H)， 8.20 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.8, 2H), 7.08 (d, J = 6.6, 1H), 4.84-4.63 ® (m, 4H), 4.44 (t, J = 5.8, 2H), 4.11 (dd, J = 12.6, 5.2, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.91 (t, J = 10.3, 1H), 2.76 (ddd, J = 21.6, 15.3, 6.4, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.57-2.41 (m, 3H), 2.36-2.21 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H)，1.08 (t, J = 7.2, 1H). LC/MS-m/z +465.2 (M+H)+。實例490

⑸-1-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）·7_(ρ比啶各基甲基）_5,6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲（yb)之合成：於⑸小乙基 -3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）·5，6,7,8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(0.0995克，0.251毫莫耳）中添加丄々比咬_3_基曱基）六氫吡啶-4-酮（0.0486克，0.255毫莫耳）^然後，將反應混合物在 70 C下加熱40分鐘。接著，使反應混合物於〇它下冷卻，並 142242-4 -522- 201018681 添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.1118克，0.5275毫莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫’且攪拌3天。將反應混合物以水稀釋，以二氣甲烷中之10% MeOH萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，蒸發，經過矽膠層析（12克，二氣曱烷中之0-10%

MeOH ;接著為 6:2:1:1 EtOAc :丙酮：水：MeOH)，及藉 HPLC 純化。4 NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.61 (s，1H)，8.49 (d，J = 1.7, 1H)， 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.15 (d, J = 8.8, 2H), 7.71 (d, J = 7.8, 1H), 7.46 (d> J = 8.8, 2H), 7.36 (dd, J = 7.7, 4.8, 1H), 6.15 (t, J = 5.6, 1H), 4.12 (d, J =6.5, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.77-3.53 (m, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.0, 2H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 3H), 2.39 (t, J = 11.3, 1H), 2.01 (t, J = l〇.8, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.6, 3H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H). LC/MS-m/z +571.3 (M+H)+。實例491

2-(2-(4-(3-乙基-脉基）苯基)-4-嗎福1*林基_5,6_二氫p比咬并[3，以] 癌咬-7(8H)-基）-6-曱基鳴咬-4-叛酸(yd)之合成：將NaOH (10%， 5毫升）與MeOH (5毫升）之混合溶劑中之2-(2-(4-(3-乙基脲基)-苯基）-4-嗎福〃林基-5,6-二氫p比咬并[3,4-d]喷咬_7(8H)-基）-6-曱基嘧啶-4-羧酸曱酯（yc) (0.25毫莫耳）於室溫下攪拌過夜。以稀 HC1使混合物中和至pH=6，並以醋酸乙自旨萃取三次。使合併 142242-4 -523· 201018681 之有機相以Na2S04脫水乾燥’及濃縮，而得5〇·6毫克2-(2-(4-(3-乙基-脲基）苯基）冬嗎福淋基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸（yd) : 1H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) (5 8.18 (d, J = 8.8, 2H), 7.51 (d, J = 8.0, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.69 (S, 4H), 3.41 (s, 4H), 3.09 (t, J = 7.2, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)，1.04 (t，J = 7.2, 2H) ; LC-MS : m/z = +519 (M+H)+。實例492

1-乙基-3-(4-(7-(4-經基-環己基）-4-嗎福琳基-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(ye);與1_乙基-3-(4-(7-甲基斗嗎福啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-钔嘧啶-2-基）苯基）脉洲之合成：將化合物1 (200毫克’ 0.52毫莫耳）與4_羥基環己酮（979毫克， 0.85毫莫耳）在DCE/DMF之混合溶劑（3:5，1〇毫升）中之混合物於70-8(TC及A下攪拌20分鐘。使溶液冷卻至〇它，並添加@ NaBH(OAc)3 (366.5毫克，1.75毫莫耳），且將混合物在7〇 8叱及A下攪拌1小時。在高真空下濃縮溶液，並使殘留物溶於DCM (10毫升）中，及濾出不溶性固體。使母液以無水 NaaSO4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，使其藉逆相純化，獲得1-乙基-3-(4-(7-(4-羥基-環己基>4_嗎福啉基_5 6,7,8_ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶冬基）苯基郷(ye) (55 6毫克，22%)與^ 乙基_3_(4_(7_甲基_4·嗎福啉基_5,6,7,8_四氫峨啶并[糾]嘧啶么 142242-4 -524- 201018681 基）苯基)脲(yf) (67.5 毫克）。41 之1 H NMR (D6-DMSO, 400 MHz): (5 9.41 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4, 2H), 7.46 (d, J = 8.8, 2H), 6.74-6.70 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 6H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 4H), 2.40 (s, 1H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.60-1.47 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.2, 3H). LC-MS ： m/z = +481 (M+H)+ 〇實例493

(S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基）-7-(2-(曱磺醯基）乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基)脲(yg)之合成：將 (S)-l-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎福淋基）-5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-(1]鳴啶-2-基）苯基)脲(ca) (0.35毫莫耳）、甲基-績醯基乙烯（3.5毫莫 φ 耳）、DIPEA(1毫升）在THF/DMF之混合溶劑（30毫升，10:1)中之混合物於40°C下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉製備型TLC純化（己烷：醋酸乙酯=1:2)，獲得48.2毫克（產率：27%) (S)-l-乙基，3-(4-(4-(3-曱基嗎福啉基)-7-(2-(曱磺醯基）乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）脲(yg)。1Η NMR (D6-DMSO, 400 MHz) ： δ 8.60 (s, 1Η), 8.13 (d, J = 7.2, 2H), 7.44 (d, J = 7.2, 2H), 6.12 (t, J = 2.5, 1H), 4.18-3.33 (m, 11H), 3.19-2.63 (m, 11H), 1.20 (d, J = 6.8, 3H), 1.04 (t, J = 7.2, 3H). LC-MS ： m/z = +503 (M+H)+ 〇 142242-4 •525- 201018681 實例494

Q，rV 0..

yh Ο

ΒΗ3 MegS yi

Cl .1

Cl yj

F F

❺ ⑶-1-(4-(7-(2,2-二氟乙基）-4-(3-曱基嗎福啉基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲(yk)之合成：步驟1 - (S)-l-(2-氣基-4-(3-甲基嗎福淋基）_5,6_二氫吡唆并 [3,4-d]嘧咬-7(8H)-基）-2,2-二氟乙酮（yi)之合成··將（s)_4_(2-氣基 -5,6,7,8-四氫峨咬并[3,4-d]嘧啶-4-基）-3-甲基嗎福啉鹽酸鹽（yh) (300毫克’ 1.0毫莫耳）、二氟醋酸（192毫克’ 2 〇毫莫耳）、眷 DIPEA (1毫升）及HATU (500毫克’ 1.3毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液於室溫下攪拌過夜。LC_MS顯示反應已完成，並將混合物倒入水中，且以Et〇Ac萃取。使Et〇Ac層以無水 NadO4脫水乾燥’及濃縮，而得粗製物，使其藉逆相純化，獲得所要之產物（280毫克，85%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) ： δ 6.23-5.95 (m, 1Η), 4.70-4.54 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 5H), 3.49-3.35 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 142242-4 •526- 201018681 1.31 (d，J = 9.6, 3H). LC-MS : m/z = +496 (M+H)+。步驟2 - (S)-4-(2-氯基_7-(2,2-二氟乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并 [3,4-d]哺啶-4-基)-3-曱基嗎福啉(yj)之合成：於⑸小(2_氣基_4_(3_ 甲基嗎福啉基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基）-2,2-二氟乙酮（yi) (270毫克，0.78毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液内，在〇°C及N2下，逐滴添加硼烷-硫化二甲烷複合物（2M，3 8 毫升）。將所形成之溶液於室溫下攪拌5小時。LC_MS顯示反應已完成’在Ot：下，逐滴添加HC1 (1M)至反應溶液中’ 直到pH <2為止。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，過渡，並以EtO Ac萃取。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至水溶液中，直到pH >9為止，然後以EtOAc萃取。將合併之EtOAc層以鹽水洗滌，以無水NasSO4脫水乾燥，及濃縮，而得所要之化合物yj (160毫克，58%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。LC-MS : m/z = +333 (M+H)+。步驟3 -⑶-l-(4-(7-(2,2-二氟乙基)-4-(3-甲基嗎福淋基）_5,6,7,8_ φ 四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）苯基）-3-乙脲（yk)之合成：使化合物⑶冰(2-氯基-7-0二氟乙基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-印嘧啶 -4-基）-3-曱基嗎福啉（yj) (15〇毫克，0.45毫莫耳）、i_乙基 -3-(4-(4,4’5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基)脲（15〇毫克， 0.52 毫莫耳）、k2C03(124 毫克 ’ 0.9 毫莫耳）及 Pd(PPh3)4(40 毫克）在MeCN : H2〇 (3:1 ’ 4毫升）中之混合物於ii〇°C及％下接受微波照射1小時。然後，使混合物冷卻至室溫，經過石夕藻土過濾，及濃縮。將殘留物以水洗滌，並藉逆相HPLC純化，而得化合物 yk (143.2 毫克，69%): 1H NMR (D6 -DMS0, 400 MHz): 142242*4 -527- 201018681 6 8.64 (s, 1Η), 8.15 (d, J = 8.8, 2H), 7.45 (d, J = 8.8, 2H), 6.25-6.16 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.88-3.56 (m, 8H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.4, 3H), 1.06-1.03 (m, 3H). LC-MS ： m/z = +461 (M+H)+ » 實例495

⑸-4-(3-曱基嗎福I»林基）-2-(2-酮基-1,2-二氫p奎琳-6-基）-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯（yn)之合成：步驟1 - 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）喹啉-2(1H)-酮（ym)之合成：將6-溴基喹啉-2(1H)-鲷（yl) (4.1克，18.4毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（14克，55.2毫莫耳）、KOAc (3.6克， 36.8毫莫耳）及Pd(dppf)Cl2(600毫克，0.82毫莫耳）在60毫升 DMF中之混合物於80_9(rc及N2下攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，及濃縮。將殘留物以水、己烷醚洗滌’並於EtOAc中再結晶，獲得化合物ym (1 8克，37%)。 LC-MS ： m/z = +272 (M+H)+ ° 步驟2 (S)-4-(3-曱基嗎福p林基）_2-(2-酮基_ι，2_二氫邊p林_6_ 基）-5,6-二氩吡啶并[3,4_d]嘧啶_7(8H)_羧酸第三丁酯（yn)之合 142242-4 •528 · 201018681 成：使化合物"by" (880毫克，2.4毫莫耳）、化合物ym (540毫克，2.0毫莫耳）、K2CO3(550毫克，4毫莫耳）及Pd(PPh3)4(75 毫克，0.064毫莫耳）在MeCN/H20 (3:1，10毫升）中之混合物於110°C及N2下接受微波1小時。使混合物冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，及濃縮。將殘留物以水與MeCN洗滌，獲得化合物 yn (1.0 克，52%)。1HNMR(D6-DMSO, 400MHz): 5 11.87 (s，1H)，8.54 (d，J = 1.6, 1H)，8.40 (d, J = 1.6, 1H)，7.33 (d，J = 8.4, 1H)， 6.48 (d, J = 9.6, 1H), 4.58-4.32 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.70-3.51 (m, 5H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (t, J = 6.8, 3H). LC-MS : m/z = +478 (M+H)+ » 實例496 化合物之生物學評估： a.活體外mTOR激酶檢測

mTOR酵素之激酶活性係藉由在含有ATP、MnCl2及經螢光標識之 mTOR 受質（例如 GFP-4E-BP1 (Invitrogen，產物 #PR8808A)) 之反應混合物中培養經純化之重組酵素（mTOR(1360-2549)+ GBL，自行製備）而進行評估》反應係經由添加铽標識之磷醯基-專一抗體（例如Tb-標識之抗-p4E-BPl T37/T46 (Invitrogen，產物 #PR8835A))、EDTA 及 TR-FRET 緩衝溶液（Invitrogen，產物 #PR3756B)而被停止。產物形成係藉由時間解析螢光共振能轉移（TR-FRET)而被檢出，其係當經磷醯基化之受質與經標識之抗體係緊密接近時發生，此係由於磷醯基-專一性結合所致。酵素活性係被度量為在TR-FRET訊息上之增加，使用 Perkin Elmer Envision 板讀取器。此項檢測係在 384-井 Proxiplate 142242-4 -529- 201018681

Plus (Perkin Elmer.產物#6008269)中，使用下列擬案進行：化合物活性係在10點劑量曲線中，於最高最後濃度為10 /zM下開始測試。在進一步以檢測緩衝液稀釋之前，將其連續性地在100% DMSO中稀釋。將含有0.25 nM mTOR+GBL酵素， 400 nM GFP-4E-BP1, 8 μΜ ATP, 50 mM Hepes pH 7.5, 0.01% Tween 20, 10 mM MnCl2, 1 mM EGTA，1 mM DTT，1% DMSO (+/-化合物）之反應混合物（8微升）在室溫下培養30分鐘。然後，添加含有 2 nM Tb-抗-p4E-BPl抗體與10 mM EDTA稀釋之TR-FRET緩衝劑之8微升溶液，並培養30分鐘，以終止反應。將板以Envision ® 板讀取器掃描。Ki值係在檢測探測器中計算，使用關於Ki 表觀測定之Morrison ATP-競爭性緊密結合方程式。 b.活體外磷醯基·ΑΚΤ絲胺酸473細胞檢測此檢測係度量ΑΚΤ絲胺酸-473磷醯化作用在已經以表皮生長因子（EGF)刺激之人類前列腺腺癌衍生之PC-3 (ATCC CRL-1435)細胞中之待測化合物之抑制。 PC-3細胞系係被保持在經補充10% FBS，2 mM麩醯胺及10 ❹ mM HEPES pH 7.4 之 RPMI1640 培養基中，於 37°C 下’在 5% C02 潮濕培養器中。將細胞在384-井板中，於7,000個細胞/井下’接種在50微升生長培養基中。24小時之後，移除生長培養基，且以未含有FBS之RPMI1640置換。將細胞以10種濃度之待測化合物或供對照用之單獨DMSO處理（最後DMSO濃度0.5%)，且在37 °C下培養30分鐘。然後，將細胞以1〇〇毫微克/毫升EGF (最後濃度）刺激10分鐘。對照組之一個行列係未以EGF刺激’ 142242-4 •530- 201018681 以發現經刺激與未經刺激細胞間之信號比例。ίο分鐘之後，移除化合物與刺激培養基，且以含有蛋白酶抑制劑與磷酸酶抑制劑之25微升溶胞緩衝劑置換。此緩衝劑含有清潔劑，以致使細胞瓦解。在完成細胞瓦解之後，將20微升溶胞產物轉移至以AKT之抗體塗覆之MesoScale Discovery 384 井 4-滴試板（MesoScale Discovery (MSD)產物 K211CAD-2)，其已預先以Tris緩衝鹽水中之3%牛血清白蛋白阻斷。在溶胞產物轉移至MSD板之後，於溶胞產物中之AKT係於經塗覆之抗 ® 體上，藉由在振盪器上，於4°C下培養16小時而被捕獲。在捕獲步驟之後，將板洗滌，接著以經S473磷醯基化之AKT 之抗體培養兩小時，其係與磺酸基標記共軛。當接近MSD 板底部上之電極時，此標記會給予信號。將經標記之抗體結合至所捕獲之蛋白質係允許在MSD讀取器上偵測。 EC5〇係被定義為特定化合物達成所度量S473 AKT磷醯化作用程度之50%降低下之濃度。EC50值係使用MDL檢測探測 ^ 器3.0.1.8，以可變斜率吻合S狀曲線計算而得。實例497 在下文表3中，係提供某些本發明化合物針對mTOR激酶之生物學活性。某些本發明化合物係在mTOR激酶檢測（實例90中所述）中顯示Ki值$ 100 nM。在mTOR檢測中具有Ki $ 100 nM之化合物，其實例係於表2中示為具有mTOR活性程度=1。某些其他本發明化合物係在mTOR激酶檢測中顯示Ki值>100nM且S5微莫耳濃度。在mTOR檢測中具有Ki > 100 nM且$ 5微莫耳濃度之化合物，其實例係於表3中示為 142242-4 -531 · 201018681 具有mTOR活性程度=2。某些其他本發明化合物係在mTOR 激酶檢測中顯示Ki值> 5微莫耳濃度且S 10微莫耳濃度。表3 142242-4 -532- 201018681

結構 mTOR 活性程度结構 mTOR 活性程度。〔:〕 1 又0 l：S^N^V/^N Η Η 1 X Ν/Α 。0 〇 Η Η 1 Η Η 1 0 +Υ°^χχι^ Η Η 1 n^nAxij Η Η 1 0 H〇LAp. 〇 Η Η 2 。0 Η Η 1 0 α°^Λ^ Η Η 1 Q 0 Η Η 1 0 Χτ^Αχ^ Η Η 1 1 1 142242-4 •533- 201018681 結構 mTOR 活性程度結構 mTOR 活性程度 0 Η Η 1 0 Η Η 1 κ 0 Η Η 1 0 Η Η 1 rf 〇 Η Η 1 0 Η Η 1 Η Η 1 Η Η 1 0 Η Η 1 0 Χγ^ΑχΙα Η Η 1 〇 0 Η Η 1 0 Η Η 1 0 ；raVxj Η Η 1 η 〇 rA Η Η 1 0 Η Η 1 0 CTNa^a 人 J Η Η 1 •534- 142242-4 201018681 結構 mTOR 活性程度結構 nTOR 活性程度 Η Η 1 ν。α. 〇 Η Η 1 0 h(>ci^〇ju Η Η 1 0, ΗΝ^Υ^Ν Η Η 1 0 Η 2 0 Η Η 1 Ν 9 O~〇0^yy。 2 Λ 0·. Ό'νΛά Η Η 1 0 CKCW Η 1 2 c α Η Η 1 0 Η Η 1 α·, 打0Vh Η Η 1 Η 2 CX O^Vi 〇 Η Η 1 0 啪， 2 0、 Η Η 1 -535- 142242-4 201018681 結構 mTOR 活性程度結構 mTOR 活性程度 0 Cr°\v 2 α. Η Η 1 0 2 0 Η Η Ν/Α 0 Η 2 0 《VAcxIa Η Η 1 0 α°Λχ>=° Η 2 0 Η Η 1 0 2 0 Η Η 1 0 cr°^a/. 2 0 1 0 a°V^ 2 1 Η Η 1 1 Η Μ 1 -536· 142242-4 201018681

❿ 結構 mTOR 活性程度结構 mTOR 活性程度 1 0 Ct^AdjO Η 1 Cr°^a/^〇 1 0 CTc6xx, 2 Η Η 1 0 一0 2 0 HfOi Ν 0 Η Η 2 Η 2 η。〇 Η Η 1 κ 0 ^•〇0L Η Η 1 。0 Η Η 1 0 cT^a， 2 。0 ο^οόν^ 〇 Η Η 2 0 一0 2 142242-4 -537- 201018681 结構 mTOR 活性程度結構 mTOR 活性程度 α。〔） 0 Η Η 1 2 。0 Η Η 1 °^αΛ^ Η Κ 2 。0 cr^oVi。 Η Η 1 Η Η 2 ^ 0 0 Η Η 1 Η Η 2 ^ 0 〇又(广' Η Η 1 Η Η 2 0 1 實例498 在下文表4中，係提供某些本發明化合物針對實例496中所述之mTOR激酶檢測之生物學活性。 -538 - 142242-4 201018681 ❹ 表4 化合物 Κΐ (_ 化合物 Κΐ (—) 〇 bH H H 0.009 〔X HXiN^aNxj Χ3 Η Η 0.004 0 乂 Άα' 0 Η Η 0.002 〇 ο 、ν^〜όη3 (’N〇*aXTF Η Η 0.032 CKi^a，》 Η Η 0.041 2 0.753 Η 0.252 η。〔:〕 Η Η 0.052 0 Η 0.636 〔。〕 Ν αΝα^αρ 0.022 0 。丫〇 Η Η 0.005 0、奴Vi ο 人 Ν' Η Η 0.0042 142242-4 -539· 201018681 表2中所提出之舉例本發明化合物（表2之最初468種化合物）針對實例496中所述之mTOR激酶檢測之生物學活性係提供於下文（Ki，以 //M 表示）：0.00655, 0.00565, 0.002, 0.00395， 0.00135, 0.01985, 0.00555, 0.09705, 0.00255, 0.00655, 0.0035, 0.0937， 0.12365，0.01445, 0.0356, 0.05555, 0.04655, 0.25435, 0.0428, 0.01555， 0.0036，0.07315，0.0664，1.11565，0.01665，0.0019，0.02445，0.0223， 0.0062, 0.00275, 0.00635, 0.0345, 0.01535, 0.00415, 0.00345, 0.0039, 0.00125, 0.0305, 0.0017, 0.00175, 0.009, 0.0134, 0.00295, 0.0009, 0.0047， 0.00285, 0.0021，0.03185, 0.00925, 0.00165, 0.00705, 0.0025, 0.02775，® 0.1147, 0.01875, 0.0066, 0.01285, 0.00225, 0.0042, 0.00255, 0.0061, 0.0018, 0.0017, 0.00295, 0.0064, 0.00535, 0.0037, 0.0056, 0.0016, 0.00145, 0.00145, 0.00365, 0.0032, 0.00185, 0.00235, 0.00215, 0.0016, 0.00205, 0.0131, 0.06425, 0.00095, 0.00495, 0.00095, 0.0049, 0.0009, 0.0044, 0.0007, 0.05805, 0.0011, 0.0029, 0.0024, 0.0124, 0.0014, 0.00265, 0.00325, 0.01715, 0.00275, 0.0006, 0.0023, 0.0038, 0.0008, 0.0715, 0.0023, 0.00085, 0.00505, 0.03865, 0.00405, 0.002, 0.0004, 0.05395, 0.0023, 0.002, 0.0006, 0.00225, 0.0017, 0.0071, 0.0114, 0.01465, 0.0222, 0.00985, 0.02425, 0.0726, 0.00405, 0.0004, 0.0077, 0.011, 0.0092, 0.00505, 0.0047, 0.0093, 0.01805, 0.0084, 0.0099, 0.00625, 0.0015, 0.0031, 0.003, 0.0462, 0.01195, 0.00365, 0.00575, 0.0197, 0.01015, 0.00345, 0.00315, 0.0013, 0.00245, 0.0031, 0.01575, 0.0149, 0.00205, 0.00645, 0.0026, 0.00505, 0.00375, 0.0015, 0.00505, 0.00655, 0.0091, 0.00445, 0.0029, 0.00405, 0.0109, 0.0068, 0.00665, 0.0243, 0.002, 0.01085, 0.02205, 0.0007, 0.00095, 0.023, 0.02145, 0.0108, 0.07455, 0.01055, 0.0056, 0.0038, 0.0029, 0.0177, 142242-4 -540- 201018681 0.00215, 0.0058, 0.0042, 0.01885, 0.0073, 0.0118, 0.0034, 0.0181，0.0328, 0.00745, 0.00815，0.00235，0.00925, 0.0526，0.0167，0.00925，0.0228, 0.031，0.0058, 0.00665, ΝΑ, 0.00685, 0.00525, 0.0054, 0.0045, 0.00245, 0.06335，0.0339, 0.02485, 0.0315, 0.02025, 0.01975，0.00075, 0.00505, 0.00525, 0.01995，0.0338，0.0736，0.0149，0.0384，0.00245，0.00075, 0.0021, 0.00285, 0.0013, 0.0084, 0.00865, 0.01745, 0.022, 0.0067, 0.0062, 0.00195, 0.00185, 0.00965, 0.012, 0.0031, 0.00695, 0.00405, 0.01525, 0.02545, 0.02985, 0.03305, ΝΑ, 0.01935, 0.56695, 0.00345, 0.0111, ® 0.00245, 0.00455, 0.00465, 0.00235, 0.0457, 0.3027, 0.02135, 0.0011, ΝΑ, 0.00465, 0.0023, 0.0126, 0.05125, 0.00375, 0.00395, 0.0042, 0.0102, 0.00545, 0.00615, 0.0098, 0.0023, ΝΑ, 0.0064, 0.0014, 0.0076, 0.00505, 0.0067, 0.00325, 0.0011, 0.01695, 0.0211, 0.0316, ΝΑ, 0.01545, 0.0039, 0.0029, 0.00505, 0.00425, 0.02035, 0.00685, 0.0044, 0.0052, 0.00445, 0.0088, 0.00305, 0.00305, 0.00345, 0.00215, 0.00605, 0.0061, 0.00335, 0.00385, 0.0037, 0.00205, 0.0025, 0.0008, 0.0045, 0.0075, 0.0078, 0.00345, © 0.00715, 0.00185, 0.0029, 0.005, 0.00225, 0.01365, 0.00475, 0.00175, 0.0986, 0.0054, 0.0339, 0.00365, 0.00325, 0.004, 0.0032, 0.00465, 0.0098, 0.00505, 0.0023, 0.007, 0.00685, 0.0221, 0.0023, 0.00165, 0.00475, 0.0021, 0.00185，0.0054，0.00245，0.00305，0.00225，0.0049，0.00125，0.0019, 0.00625, 0.00365, 0.0041，0.1445, 0.0017, 0.1105, 0.08505, 0.076, 0.71805, 0.00435, 0.0038, 4.3262, 0.00215, ΝΑ，0.00145, 0.00275, 0.00185, 0.00275, 0.0019, 0.0046, 0.00375, 0.0012, 0.0009, 0.001，0.01375, 0.0032, 0.00395, 0.0009, 0.0015, 0.0028, 0.0047, 0.00605, 0.00285, 0.0017, 0.0019, 0.0055, 0.0038, 0.00235, 0.00995, 0.0041，0.01605, 0.0057, 0.0179, 0.0749, 0.0038, 142242-4 -541 - 201018681 0.00635，0.00925，0.00615，0.0124，0.20935，0.1005，0.0037，0.00785, 0.0081, 0.00965, 0.61265, 0.0094, 0.01235, 0.0023, 0.00335, 0.00615, 0.0249, 0.01035, 0.0369, 0.6528, 0.56695, 0.0118, 0.0059, 0.01885, 0.0066, 0.00405, 0.0281，0.0193, 1.627, 0.00805, 0.0176, 0.009, 0.0033, 0.0046, 0.0014, 0.0107，0.03685，0.0067，0.01145，0.05255，0.28655，0.03755, 0.11915, 0.00615, 0.0128, 0.0089, 0.0081，0.00585, 0.0044, 0.0061，0.2272, 0.00305，0,0043，0.0154，0.00235，0.0089，0.00865，0.00675，0.20495, 0.01235，0.00875，0.006，0.0055，0.0143，0.00485，0.00495，0.00695, 0.0086，0.00625，0.00285，0.00315，0.00295，0.0029，0.00775，0.0068, 0.14125, 0.00405, 0.00355, 0.01555, 0.0251，0.0064 及 ΝΑ。【囷式簡單説明】圖1、圖1Β、圖1C、圖1D、圖1Ε及圖1F係說明以式i表示之某些特定W基團。圖2A與圖2B係說明以式I表示之某些特定D基團。圖3A '圖3B、圖3C、圖3D、圖3E及圖3F係說明某些式I 化合物。 142242-4 542-

Claims

201018681 七、申請專利範圍一種式I化合物

R2 N B—D (1); 或其藥學上可接受之鹽，其中在式〗中， ❹ A為5-至8-員雜環，具有⑴個獨立選自N、〇D之雜原作為環頂點，且具有〇至2個雙鍵；視情況經祠合至A之雜環者係為6_員芳基環或5·至6員雜芳基環，具有 1至3個選自N、ms之雜原子；且其中a環及（若存在時）左稍合至其上之6_員芳基環或5_或6員_芳基環係進一步被〇至5個RA取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-c(〇)〇Ra、_c(0)NRaRb、视^ ' 〇c(〇)Rc 〇Ra •SRa ^ -S(0)2RC . .S(〇)Rc . _Rc . .(CH2)l.4-NRaRb . .(ch2)i.4- NR C(0)R、-(Ch2)卜 4_〇Ra、_(CH2)H _SRa、⑼2RC 、-(ch2v4-s(o)rc、處素、F、C1、Br、r、-%、_cn及 -N3 ’其中RlRb係各獨立選自氫、Ci 6院基、Ci6齒烧基、q_6雜烷基、C2-6烯基、C2 6炔基、C3s 6環烷基、苯基及苯基），且視情況…與妒和其每一個所連接之氮原子一起，係合併以形成3_至7_員雜環，包含 1至2個選自N、〇及S之雜原子；RC係選自烧基、 Cn齒烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、c3_6環烷基、笨基及 -(CH2)〗·4(苯基）’且經連接至5_至8_員雜環中之相同原子之任兩個取代基係視情況合併，以形成3至5員碳環族 142242-4 201018681 或3至5-員雜環，被0-3個RA取代基取代； Ri與R2係和彼等所連接之原子合併，以形成5-至8-員飽和雜環，包含-N(W>-作成環頂點之一，其中W係以式i表示 E-(F)m-(G)p-!. i 其中E為選自下列組成之組群之成員：氫、C6-10芳基、C5_10 雜芳基、C3-ίο環烧基、C3-ίο雜環烧基、Ci 烧基及Ci 雜烷基；且其中E係獨立被0至5個鲈取代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、F、Cl、Br、I、-NRdRe、® -SRd、-ORd、-C(0)0Rd、-C(0)NRdRe、-C(0)Rd、-NRdC(0)Re、 -0C(0)Rf、-NRdC(0)NRdRe、-0C(0)NRdRe ' -C(=NORd)NRdRe、 -NRd C(=N-CN)NRd Re、-NRd S(0)2 NRd Re、-S(0)2 Rd、-S(0)2 Nrd Re 、-Rf、-N02、-N3、=0、-CN ' -(CH2 h. 4 -NRd Re、-(CH2)卜 4 -SRd ' -(^2)^4-0^ ' -(^)^4-0(0)0^ ' -(CH2)1.4-C(0)NRdRe ' -(CH2 h - 4-C(0)Rd、-(CHduNRdCXCORe、-0C(0)Rf、 -(CHdH-NRdCXCONRdRe、-0C(0)NRdRe、 C(=NORd)NRdRe、-(CH2：h-4-NRdC(=N-CN)NRdRe、-(CH2)H-NRdS(0)2NRdRe ' -(^2)^4-8(0)2^ ' -(CH2)1.4-S(0)2NRdRe ' -(CH2)1-4-N02、-(CH2)1-4-N3及-(CH2)1 — 4-CN;其中Rd與Re 係各獨立選自氫、（：卜6烷基、C卜6 A烷基、（^_6雜烷基、 C2_6烯基、C2-6炔基、c3_7環烷基、c3_7雜環烷基、苯基及-(CHJiM-苯基，且視情況Rd與Re，當連接至相同氮原子時，係合併以形成3-至6-員雜環，包含1至2個選自 N、Ο及S之雜原子；Rf係選自（：卜6烷基、<^_6ί烷基、 142242-4 -2- 201018681 C2_6烯基、C2_6炔基、（：3_7環烷基、（：3-7雜環烷基、苯基及-(CHDi-4-苯基；且其中位在E之相鄰原子上或位在其相同原子上之任兩個取代基係視情況合併，以形成5-至6-員碳環狀或雜環狀環； F為選自下列組成之組群之成員：Cu伸烷基、C2-6伸烯基、C2_6伸炔基及CV6雜伸烷基；其中F係獨立被0至 3個RF取代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、F、Cl、Br、I、-NRgRh、-SRg、-ORg、-C(0)ORg、 -C(0)NRgRh、-NRSCCCORi、，0(：(0)圮、-NRgC(0)NRgRh、 -0C(0)NRSRh、NRgS(0)2NRgRh、-S(0)2Rg、-S(0)2NRgRh、-Ri、 -N02、N3、=0、-CN、-(CHjH-NRgRh、-(CHjH-SRg、 > -(0^)^4-0(0)0^ ' -(CH2)1.4-C(0)NRgRh ' -(CH2 )卜 4 -C(0)Rg、-(CH2)卜 4 -應 C(0)Rh、-(CH2)! — 4 -0。(0)圮、 -(CHdH-NRgQC^NRgRh、-(CHjH-OQCONRgRh、_(CH2)卜4-NRgS(0)2NRgRh、-(CHdH-SCOhRg、-(CH2 )^4-5(0)2 NRgRh、 -(CHJwNC^、-(CH2)l4-N3 及-(CH2)卜4-CN;其中 Rg 與 Rh 係各獨立選自氫、（：卜6烷基、C卜6i烷基、Ci — 6雜烷基、 C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、苯基及-(CH2)卜4-苯基，且視情況Rg與Rh，當連接至相同氮原子時，係合併以形成 3-至6-員雜環，包含1至2個選自N、0及S之雜原子；圮係選自Q-6烷基、Ci-6_烷基、C3_7環烷基、C3.7雜環烷基、苯基及-(CHJk苯基； G為選自下列組成之組群之成員：-C(O)-、-OC(O)-、 -NHC(O)-、-NHC(=NOH)-、-S(〇)o-2_ 及-NHS(0)2-; 142242-4 .¾. 201018681 下標m與p係各獨立為〇至〗之整數，· 其中經由合併R1與R2所形成之5_至8_員雜環進一步視情況包含1個其他雜原子’選自Ν、〇Λ8所組成之組群，且係被0至5個RR取代基取代，取代基選自下列組成之組群：函素、F、a、Br、I、-NRjRk、_SRj、_〇Rj、c(〇)〇Rj、 -C(0)NRJR^ . -NHC(0)Ri > -〇C(〇)Rj . .R^ . _CN ^ -(CH2)l .4-CN ^ . -(CH2)1.4NRjRk > . C(0)NRjRk、C24 伸烯基 _c〇2Rj、& * 伸烯基 _c ⑼咖^ ' =〇、=S及：=N-CN，其中Ri與Rk係各獨立選自氫、烷❹ 基、c〗-6 _烷基' c2_6烯基、C2 6炔基、& 一雜環烷基' 苯基及-(CH^-^Ph)，且Rj與Rk，當連接至相同氮原子時，係視情況合併，以形成3至6員雜環，包含1至2個選自N、〇及s之雜原子；且Rin係選自& 6 烷基、（^·6函烷基、c2_6烯基、C2_6炔基' C3 7環烷基、 C3·7雜環烷基及-(CH2；^_4_(Ph)，且其中當Ri與R2係合併以形成單環狀5-至8-員雜環時，則經連接至單環狀5_至 8-員雜環中之相同或相鄰原子之任兩個取代基係視情礬況合併，以形成3-至7_員環烷基環、3_至7員雜環烷基環或5-至6-員雜芳基環，包含丨至2個選自N、〇&s之雜原子’且係被〇至3個Rr取代基取代； B為選自伸苯基與5_至6_員伸雜芳基所組成之組群之成員，且係被0至4個RB取代基取代，取代基選自鹵素、F、 C1 Βγ、ί、_CN、-N3、-N〇2、-C(0)〇Rn、_c(〇)NRnR〇、 -NRnC(0)R〇、-NRnC(0)NRnR0、-ORn、-NRnR〇、_(CH2)i 4_ 142242-4 201018681 C(0)0Rn、-(CH2)卜 4-C(〇)NRnR〇、-(CHih^-OR11、 -(Ci^H-NRnR0、-(CH2)卜 4-SRP 及 RP ;其中 Rn 與 R〇係獨立選自氫與Cm烷基、烷基、Ci 6雜烷基、c26烯基、 C2-6炔基、C：3·7環烷基、€3_7雜環烷基、苯基及_((：112)1 4_ (苯基），或當連接至相同氮原子時，Rn與R。係視情況合併，以形成3-至6-員雜環，包含2至2個選自N、〇&s 之雜原子；RP為Cp6烷基、（：卜6南烷基、c2 — 6烯基、C2-6 _ 炔基、C3_7環烷基、C3_7雜環烷基、苯基及_((^2)卜4_(笨基），其中位在B之相鄰原子上之任兩個取代基，不包括D基團，係視情況合併，以形成5至6_員碳環族、雜環族 '芳基或雜芳基環，被〇_2個rb取代基取代； D為選自下列組成之組群之成員：_NR3 C(〇)NR4R5、_NR4R5、 -C(0)NR4R5、_0C(0)0R4、_0c(0)nr4r5、_nr3c(=n cn)nr4r5、 _NR3C(=N-OR4)NR4R5、-NR3C(=N-NR4)NR4r5、_nr3C(〇)r4、 -NR3c(〇)〇R4、，其中 r3係選自 ❿ 下列組成之組群：氫、C1_6烷基' q_6鹵烷基及c2_6烯基； R4與R5係各獨立選自下列組成之組群：氫、C16焼基、q 6 鹵烷基、c：2_6烯基、C2_6炔基、c：3_10環烷基、C3 i〇雜環烷基、C6_10芳基及C5_10雜芳基，且R4與R5，當連接至相同氮原子時’係視情況合併’以形成5-至7-員雜環族或雜芳基環’包含1至3個選自N、Ο及S之雜原子，作為環頂點，且被0-3個RD取代基取代；且其中R3、r4及r5係進一步被〇至3個RD取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、F、Cl、Br、I、-N02、-CN、-NRqRr、、_SRq、 142242*4 201018681 -C(0)0Rq 、-C(0)NRqRr、-NRqC(0)Rr、-NRqC(0)0Rs 、 -(CH2),.4-NRq^ ^ -(0^)^4-0^ ' -(0^),.4-8^ > c(o)〇Rq、_(Ch2 )卜4 _c(0輝q Rr、_(CH2 }i 4 _NRq c(〇)Rr、(Ch2 )卜4 NRqC(0)〇Rr、_(CH2)卜 4_CN、_(CH2：h 4_N〇2、_s(〇)Rr、s(〇)2Rr、 =0及-RS ;其中Rq與Rr係選自氫、Ci6烷基、Ci 6i烷基、 C2-6烯基、c2-6炔基、CV6雜烷基、c3.7環烷基、c3_7雜環燒基、C6_10芳基、C5_10雜芳基；且RS，在每一存在處，係獨立選自Cl-6烷基、Ci-6_烷基、c3_7環烷基、c3-7雜環烧基、匚6_1〇芳基及〇：5_10雜芳基；且其中D基團及位在3環© 之相鄰原子上之取代基係視情況合併，以形成5_至6員雜環族或雜芳基環，包含1至3個選自N、〇及s之雜原子，作為環頂點，且被0-3個rd取代基取代。 2.如請求項丨之化合物，其中A為5至8員環，且係進一步被〇至3個RA取代基取代’取代基選自下列組成之組群： -C(0)〇Ra ' _C(〇)NRaRb、_NRaRb、〇c(〇)RC、〇Ra、货、s⑼ jc、 -S(0)Rc、-RC、_(CH2)14_NRaRb、_(CH2)i * 〇Ra、鹵素、F、〇、 Br、I、_n〇2、-CN及-Ns ’其中Ra與Rb係各獨立選自氫、Ch ® 烷基、C1M鹵烷基、q·4雜烷基及（：3_6環烷基，且視情況 Ra與Rb和其每一個所連接之氮原子一起，係合併以形成3_ 至6-員雜環；把係選自Ci_4烷基、q *鹵烷基、Q 6烯基、 A·6炔基、c：3·6環烷基、苯基及_(09[2)1 4(苯基）； B係選自下列組成之組群··伸苯基、伸吡啶基、嘧啶基烯、伸嗒啡基及伸吡畊基，且係被〇至4個舻取代基取代，取代基選自 _ 素、F、a、Br、I、-CN、-N3、-N02、-C(0)0Rn、 142242-4 -6- 201018681 -C(0)NRnR°、-NRnC(0)R0、-NRnC(0)NRnR0、-ORn、-NRnR〇及 RP ;其中Rn與R°係獨立選自氫與C卜4烷基、（V4 _烷基、 (：卜4雜烷基、C3_7環烷基及(：3_7雜環烷基，或當連接至相同氮原子時，Rn與R°係視情況合併，以形成3-至6-員環；RP 為烷基、烷基、C3-7環烷基及C3_7雜環烷基； D為選自下列組成之組群之成員：-NR3C(0)NR4R5、 -NR4R5 ' -C(0)NR4R5 ' -0C(0)NR4R5 ' -NR3C(=N-CN)NR4R5 ' -nr3c(o)r4、-nr3c(o)or4、-nr3s(o)2nr4r5 及-nr3s(o)2r4，其中R3係選自下列組成之組群：氫、CV6烷基、鹵烷基及C2-6烯基；R4與R5係各獨立選自下列組成之組群：氫、 Cl- 6烧基、Cl- 烧基、匚2- 6稀基、C2- 6快基、C3- 7環娱•基、 c3_7雜環烷基、C6-10芳基及C5_10雜芳基，且R4與R5，當連接至相同氮原子時，係視情況合併，以形成視情況經取代之5-至7-員雜環族或雜芳基環，包含1至3個選自N、0及S 之雜原子，作為環頂點；且其中R3、R4及R5係進一步被0 至3個RD取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、F、Cl、Br、I、-N〇2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、 -0(0)0^ ^ -C^NR^R1 ^ -NR^CCO)^ ' -NR^C^OR8 > -(^2)^4-NRQRr、-_(CH2)卜 4-0Rq、-(CH2)卜 4-SRq、-(CH^H-C^ORq、 -(CH2)卜4-C(0)NRqRr、-扣灿+聊即敗、-(CH2)H_NRqC(0)0Rr 、-(CH2)卜 4-CN、-(CH^h-NOz、-S(0)Rr、-S(0)2Rr、=0 及-Rs ; 其中Rq與圯係選自氫、Ch烷基、（v4鹵烷基、c2_6烯基、 c2-6炔基、cv4雜烷基、（：3_7環烷基、c3_7雜環烷基、c6_10 芳基、c5-1()雜芳基；且Rs，在每一存在處，係獨立選自（^_4 142242-4 201018681 烷基、c^4齒烷基、c：3·7環烷基、C3 7雜環烷基' c6芳基及 C5_6雜芳基；且其中D基團及位在B環之相鄰原子上之取代基係視情況合併，以形成視情況經取代之5至6員雜環族或雜芳基環，包含丨至3個選自！^、〇及5之雜原子，作為環頂點。 3·如請求項2之化合物，其中A環為選自下列組成之組群之環.嗎福啉-4-基、3-甲基-嗎福啉_4-基、乙基·嗎福啉斗基、 3- 異丙基-嗎福啉_4_基、3,3-二甲基-嗎福啉_4·基、3,4_二氫_2H_ 哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、四氫_2H-哌喃斗基、κ _ 巩氮七圜-4-基、六氫吡啶小基基、3-氧-8-氮雙環并基、3_異丙基_嗎福啉斗基、 4- 甲氧基•六氫吡啶-1-基，且係視情況被！至2個#取代基取代’取代基選自下列組成之組群：_c(〇)〇Ra、_c(〇)NRaRb、娜妒、_〇Ra、货、卻)#、s(〇)Re Re、_ 素、f、〇、、I、-N〇2、-CN及％，其中Ra與Rb係各獨立選自氫、q 6 烷基Cl'6函烷基、Cl-6雜烷基、C：2-6烯基及(：3_6環烷基，其中視情況Ra與Rb和其每一個所連接之氮原子一起，係合® 併以形成3-至6-員環，且RC係選自Ci_6烷基、& 6_烷基、 2 -6烯基、& _6環炫基，及B為視情況經取代之基團，選自視情況經取代之伸苯基、伸嘧啶基及伸吡啶基。 4.如請求項3之化合物，其中a環係視情況被1至2個#取代基取代，取代基選自NRaRb、-〇1^及_RC。如請求項1之化合物，其中B為視情況經取代之環，選自下列組成之組群：1，4-伸苯基、2,5_伸吡啶基及2,4_伸吡啶基。 142242*4 201018681 6.如請求項1之化合物，其中式〗化合物係具有亞式，選自下列組成之組群：

其中RR係選自下列組成之組群：鹵素、F、C1、Br、I、_Rm、 -(CH2)1M-CN 、_(CH2 )^4-0¾ R> 、_(CH2)HC(0)NRjRk 、 _(CH2)H〇Rj、-(CH2)HNRjRk、C2_4伸烯基-C〇2Rj、C2 4伸烯基-C(0)NRjRk及=0;且rb係選自下列組成之組群：ρ、C1、〇 Br、b CN、Ν02及RP，其中RP係選自Cl_6院基、υ烷基、C2_6烯基及C2-6炔基。 7.如請求項1之化合物’其中式〖化合物係具有亞式，選自下列組成之組群 142242-4 201018681

其中Rr係選自下列組成之組群：鹵素、F、C1、Br、1及-Rm ; 且Rb係選自下列組成之組群：F、Cl、Br、I、CN、N02 及RP，其中Rp係選自Cp6烷基、Ch鹵烷基、C2_6烯基及C2-6 炔基。 142242-4 •10- 201018681 8. 9. 10. 如請求項6或7之化合物，其中〇係、選自下列組成之組群： -NR3C(0)NR4R5、_nr4r5、_c_r4r5、nr3c(=ncn)nr4r5、 -NR3C(0)R4 . -NR3C(0)0R4a-NR3S(0)R4 〇如請求項6或7之化合物，其中D為視情況經取代之基團，選自柳〇：(_^與_服¥•，其中Rn r%r5係各獨立為視情況經取代之基團，選自下列組成之組群：氫、c^ 烷基、C^6雜烷基、Cl_6南烷基、& 7環烷基、& 7雜環烷基、Cm芳基及（：5_1〇雜芳基，且r4與r5，當連接至相同氮原子時，係視情況合併，以形成視情況經取代之孓至7_ 員雜環族或雜芳基環。如請求項9之化合物，其中D為_NR4R5，其中R4為氫或烷基，且R5為視情況經取代之基團，選自視情況經取代1之3 仏-10芳基、（：5-10雜芳基及ς：3·7雜環基烷基。 11. ❹ 如請求項10之化合物，其中〇為_nr4r5，其中R4為氫或& 3 烷基，且R5為視情況經取代之CL7雜環基烷基，選自下列組成之組群： (RD)〇-3v1 V nh

(R°)〇-3

(R〇)〇-3 Η

(RVa 其中、、·£連接至Cs·7雜環烧基環中之一或多個氮或碳環了貝點之氫原子係視情況被Rd取代基置換，取代基選自下列組成之組群·· F、Cl、Br、I、-NR<1 Rr、_〇Rq 及 RS。 142242-4 • 11 - 201018681 12,如請求項η之化合物，其中RS係選自下列組成之組群：

13. 如請求項9之化合物，其中〇為^^4圮，其中r4與r5係合併以形成視情況經取代之5_員雜芳基環，選自下列組成之組群··吡咯基、吡唑基、咪唑基及三唑基。 14. 如δ月求項9之化合物，其中D為_NR3 c(〇)nr4r5，其中r3為氫；R4與R5係各獨立為視情況經取代之基團，選自下列組成之組群：氫、Cl_6烷基、Ci 6鹵烷基、q 6雜烷基、環烷基、C：3·7雜環烷基、5_至6_員雜芳基及視情況經取代之苯基。 15. 如請求項14之化合物，其中圮與圮之一為氫。 16. 如請求項15之化合物，其中心心各為氫，且r5為視情況經取代之基團，選自Cl4烷基與Ci6_烷基。 17. 如請求項16之化合物，其中r5係選自下列組成之組群 142242^4 •12· 201018681 X ch3 \ t CH2F ύ t ^CHFz 1 V"^0、ch3 1 1 1 /-ch3 ch3 cf3 V^Vs^,n'ch3 J^OH H(3C〇H OH 及 CH, 18. 如請求項17之化合物，其中R5為乙基。 19. 如請求項14之化合物’其tR3#R4係各為氫或烧基，且R5為視情況經取代之基團，選自下列組成之組群：視情況經取代之異噚唑-3-基、異哼唑_4_基、異噚唑_5_基、噚唑 2基、亏嗤-4-基、喝 β坐_5-基、？比嗅_3_基、p比嗤冬基、p比嗤 -5-基、1，2,3』号二唑-4-基、1，2,3-吃二唑-5-基、l，3,4-呤二唑-2-基、1，3,4-〃号二嗤-5-基、2-p比唆基、3-p比淀基、4-ρ比咬基、5- 外匕啶基、環丁基、環戊基、環己基、2-氧七園基、3-氧七圜基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基及笨基。 _ 20·如請求項19之化合物，其中R5係獨立被〇至3個取代基取代’取代基選自 F、Cl ' Br、I、-CN、-NRqRr 及-ORq。 21.如請求項20之化合物，其中R5係選自下列組成之組群

142242-4 -13- 201018681 '^~Ο~0η -\~C° ，!"0〇 vP 、XX 丨 ~〇 nh2 及。 22. 如請求項1、6或7之化合物’其中在式i中，e為視情況經取代之基團，選自下列組成之組群：C6 i〇芳基、c5-1〇雜 ^基、C^8雜環烧基及〇3·8環烧基；f為視情況經取代之基團，選自下列組成之組群：（^_4伸烷基、c2.4伸烯基、Ci 4 雜伸烧基，G係選自下列組成之組群：_c(〇)_、-〇c(0)-、 -NHC(O)-、-S(〇)2-、-NHS(0)2-;且下標 111與{)係各獨立為〇至 1之整數。 23. 如請求項22之化合物，其中在式i中，ε為視情況經取代之基團’選自下列組成之組群：視情況經取代之p比唆基、喷咬基、喹啉基、吡畊基、嗒畊基、笨基、吡咯基、吡唑基、吃啥基、嘍唑基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基、咬喃基、三畊基、V»塞二唑基、咪唑基、環丁基 '環丙基' 環戊基、環己基、吡啶酮基、四氫呋喃基、四氫旅喃基、二氧伍園基、四氫嘧啶基及四氫哌喃基；F為視情況經取代之基團’選自下列組成之組群：Ch伸烷基、c2_4伸稀基、C! _4雜伸烧基，G係選自下列組成之組群：_c(〇)_、 -OC(O)-、-NHC(O)-、-S(0)2-、_NHS(0)2-;且下標111與卩係各獨立為0至1之整數。 24. 如請求項23之化合物，其中E為CV10芳基、（：5_1〇雜芳基、 C3 - 8雜環烧基及C3 · 8環烧基’選自下列组成之組群 142242-4 •14- 201018681

其中經連接至C6-10芳基、C5-10雜芳基、Γ C 援、PJtT基rK 3-8雜環烧基及 C3-8%烷基環中之一或多個氮或蓋情況被RE取代基置換。貝點之風原子係視 25. 如請求項22之化合物，其中下標係各為1。 26. 如请求項22之化合物，其中下標m為〇，而下 27. 如請求項1、6或7之化合物’其中w係選自圖P為1。 min 防圖Μ、圖iB、圖c、圖ID、圖1E及圖IF中所提出之基團。 28.如請求項1、6或7之化合物所提出之基團。其令D係選自圖2八與圖邡中 142242*4 -15- 201018681 29.如清求項1之化合物，其中該化合物具有結構，選自表1、表2、圖3A '圖3B、圖3c、圖30及圖3E中所提出之組群化合物。 30. —種醫藥組合物，其包含式I化合物或其亞式，及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 31. 種如凊求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療癌症。如。月求項31之用途，其中該癌症係選自下列組成之组群：乳房、印巢、子宮頸、前列腺、睪丸、尿生殖道、食道、⑩ 喉 '神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、胃、皮膚、角質棘皮瘤、肺臟、表皮樣癌 '大細胞癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、小細胞癌、肺臟腺癌、骨頭、結腸、腺瘤、胰臟、腺癌、曱狀腺、濾胞癌瘤、未鑒別之癌、乳頭癌、生殖細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、腎臟癌瘤、髓樣病症、淋巴樣病症、有毛細胞、面頰腔與咽（口腔）、唇部、舌部、口部、咽、小腸、結腸_直腸、大腸、直腸、腦部與中樞神經系統、霍奇金(H〇dgkin)氏及白血病。© 33.如請求項32之用途，其中該癌症係選自乳房、、小細胞癌、肝癌、淋巴樣病症、肉瘤、結腸直腸、直腸、印巢、腎臟及白血病。 %如請求項33之用途 35.如請求項34之用途其中藥劑包含另一種化學治療劑其中該哺乳動物為人類。，該藥劑係 36. —種如請求項i之化合物於藥劑製造上之用途在哺乳動物中抑制mT0R激酶之活性。 142242-4 、16- 201018681 37. 如請求項36之用途，其中該如請求項1之化合物係選擇性地抑制mTORCl，勝過mTORC2。 38. 如請求項36之用途，其中該如請求項1之化合物係選擇性地抑制mTORC2，勝過mTORCl。 ❿ 142242-4 - 17-