MX2007001399A - Compuestos que inhiben pirrolopirimidina multi-cinasa aril-amino sustituidas. - Google Patents
Compuestos que inhiben pirrolopirimidina multi-cinasa aril-amino sustituidas.Info
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Abstract
Los compuestos representados por la formula (I): (ver formula (I)), o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de por lo menos dos de los Abl, Aurora-A, Blk, c-Raf, CSRC, Src, PRK2, FGFR3, Flt3, Lck, Mekl, PDK-1, GSK3??, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII, Tie-2, IGF-IR, Ron, Ret, y KDR cinasas en animales, incluyendo humanos, para el tratamiento y/o la prevencion de varias enfermedades y condiciones como el cancer.
Description
COMPUESTOS QUE INHIBEN PIRROLOPIRIMIPINA ULTI-CINASA ARIL- AMINO SUSTITUIDAS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención esta dirigida a compuest g, pirrolopírimidína novedosos, sus sales y composiciones que los comprenden. En particular, la presente invención esta dirigida a compuestos pirrolopirimidina aríl-amino sustituidas novedosos que inhiben la actividad de por lo menos dos de las cinasas Abl, Aurora-A, BIk, c-Raf, cSRC, Src, PRK2, FGFR3, Flt3, Lck, Mek1, PDK-1 , GSK3ß, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII, Tie-2, Ret, IGF-1 R, Ron, y KDR en anímales, que incluyen humanos, para el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades y condiciones tales como cáncer. Las células pueden emigrar o dividirse no inapropiadamente si las señales para división o motilidad no se pueden detener. Esto puede ocurrir si el sistema complejo de proteínas de control y mensajeros, que cargan la señal en el sistema actina va oblicuo. Un factor de control es la proteína Ab1 proto-oncógena, una tirosina cinasa. Esto se implica en cáncer, que incluye leucemia. En consecuencia, es deseable identificar inhibidores de Ab1. La familia de cinasa Aurora es un regulador de segregación de cromosoma que regula la estructura y función de centrosomas y aguja mitótíca. Un miembro, la cinasa Aurora A, se ha mostrado por jugar un papel
en tumorigenesis - que se localiza en un punto de inflamación cromosomal, 20q13, frecuentemente amplificado en una variedad de canceres humanos tales como aquellos de colon, ovárico, pecho y páncreas. Aparece que la sobreexpresión de cinasa Aurora-A sola es suficiente para causar aneuploide en células epiteliales diploide. La sobre-expresión de la cinasa Aurora-A en células NIH3T3 resulta en aneuploide centrosoma. De esta manera, es deseable, identificar inhibidores de Aurora-A. Brevemente después del nacimiento, los ratones expresan una forma mutante, activada de linfomas monoclonales masivos, de forma BIk, y mueren. (S.V. Desiderio ath. Hughs Medical Institute). De esta manera, es probable que BIk regule la proliferación celular. Además, los experimentos con antisentido BIk aparecen para implicar la cinasa BIk con la inhibición del crecimiento y apóptosis. (X.Yao and D.W. Scott, Proc. Nat. Acad. Sci. 90:7946-7950(1993)). De esta manera, es deseable identificar inhibidores de BIk. C-Raf es una cinasa regulada de señal extracelular y un efector corriente ariiba de Ras. Este funciona para suprimir la apóptosis y regular la diferenciación celular. Así, la sobreexpresión puede conducir a la supresión injustificada de apóptosis y diferenciación celular no registrada. Así, es deseable identificar los inhibidores de c-Raf. La tirosina cinasa citoplásmica cSRC, o c-SRC, se involucra en la trayectoria de transducción de señal y se eleva en las líneas celulares de cáncer de pecho. De manera similar, el Src de involucra en la regulación del
crecimiento y transformación celular. Así la sobre-expresión de Src o cSRC puede conducir a la proliferación en exceso. De esta manera, es deseable indentíficar inhibidores de Src o c-SRC. La proteína cinasa cinasa 2 relacionada c, o PRK2, medía la organización citoesqueletal. Se ha implicado en la promoción de la activación dependiente de PDK1 de Akt, con lo cual la regulación de la progresión ciclo celular, crecimiento celular, supervivencia celular, motilidad celular y adhesión, traslación de mARN en proteína y angiogénesis. De esta manera, es deseable identificar inhibidores de PRK2. FGFR3 y Tie-2 son receptores de tirosinas cinasas que se cree que son importantes mediadores de angiogénesis de tumor. Por ejemplo, las mutaciones de PGFR3 frecuentemente se ven en células cancerígenas de vesícula. El Tie-2 es un receptor de proteína encontrado en células que revisten los vasos sanguíneos. Cuando se activan mediante factores de crecimiento secretados por células tumorales, el Tie2 activa las paredes celulares de vasos para separar y hacer crecer nuevos capilares. De esta manera, es deseable identificar inhibidores de FGFR3 o Tie-2. El Flt3, también es conocido como "receptor 3 de factor de crecimiento celular endotelial vascular" o VEGFR-3, se cree que asiste en el desarrollo vascular importante a la angiogénesis. De esta manera, es deseable identificar inhibidores de Flt3. Lck, conjuntamente con Fyn, es una cinasa Ser implicada en cáncer, que incluye cáncer de pecho y colon. En consecuencia, es deseable identificar inhibidores de Lck.
Mek 1 es una cinasa en la trayectoria de Ras fuertemente implicada en muchos canceres, que incluyen cáncer de pecho, colon, y ovárico. De esta manera, es deseable identificar inhibidores de Mek1. PDK-1 es una cinasa que activa la trayectoria de señalización P13K/PKB, que frecuentemente no es. acoplada y separada de la trayectoria de EGFR. En particular, una etapa de fosforilación de PDK-1 es esencial para la activación de PKB (D.R. Alessi et al., Curr. Biol., 7:26-269 (1997)). De manera adicional, PDK-1 activa otras cinasas oncógenas tales como PKA, cinasa p90 S6 ribosomal (RSK), cinasa p70 S6 (S6K), suero y cinasa activada con glucocorticoide (SGK), cinasa-2 relacionada con PKC (PRK-2) y MSK-1 (R.M. Biondi et al., Biochem. J., 372-1-13(2003)). De esta manera la inhibición de PDK-1 se puede multiplicar efectiva en el tratamiento de cáncer y tumores, que incluyen cáncer de glioblastoma, melanoma, próstata, carcinoma endometrial, pecho, ovárico, y de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), debido a que PDK-1 regula varias trayectorias oncogénicas. En consecuencia es deseable identificar compuestos que inhiben PDK-1. La cinasa GSK3ß se cree que juega una parte fuerte en canceres tales como cáncer de pecho, ovárico, pancreático y de próstata. De esta manera, es deseable identificar compuestos que inhiben GSK3ß. La división celular involucra las trayectorias de señalización del exterior e interior de la célula. Las señales viajan en las trayectorias y regulan varias actividades de genes de control de ciclo celular. Las células de cáncer tienen mis-regulación de dichas trayectorias de señal y genes de control - con
lo cual se conduce a división celular inapropiada o descontrolada. La sobre-expresión de oncógenos (proteínas que señalan células para la proliferar) es una mis-regulación. El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un oncógeno, que se sobre-expresa en canceres tales como canceres de cerebro, pecho, gastrointesfinal, pulmón, ovárico y próstata. Existen inhibidores de EGFR selectivos que se investigan para el uso contra el cáncer. Por ejemplo, el compuesto 4-aniIinoquinazolina Tarceva® inhibe solamente la cinasa EGFR con alta potencia, aunque puede inhibir la tranducción de señal de otras cínasas del receptor que probablemente heterodimerizan con EGFR. No obstante, otros compuestos que inhiben EGFR se necesitan. La cinasa p70S6K de serina-treonína esta en el extremo de una trayectoria que controla el crecimiento celular y frecuentemente se activa en muchos tumores, que incluyen canceres uterino, adenocarcinoma, mieloma, y de próstata. De esta manera, es deseable identificar compuestos que inhiben p70S6K. El BMX es una tirosina cinasa involucrada en la diferenciación inducida por interleucina-6 de células de cáncer de próstata. Este juega un papel en la apóptosis inducida por EGF de células de cáncer de pecho, y se expresa en leucemias de granocitos y mieloide, así como otros canceres. De esta manera es deseable identificar compuestos que inhiben BMX. La proteína cinasa inducida por glucocorticoide y suero ("SGK") es un objetivo corriente arriba en la trayectoria de P13K Akt, se cree que juega una parte en canceres tales como el cáncer de pecho y próstata. De esta
manera, es deseable identificar compuestos que inhiben SGK. La proteína cinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina ("CaMKII") modula indirectamente la señalización mediada por Fas en glioma. Por lo tanto la inhibición de CaMK II puede ser efectiva en el tratamiento de glioma. Véase, Bao Feng Yang et al., J. Biological Chemistry, 278:7043-7050(2003)). De esta manera, es deseable identificar compuestos que inhiben CaMKII. Ret es un proto-oncógeno implicado en muchos canceres tales como cáncer de tiroide. Así, es deseable identificar compuestos que inhiben Ret. Las proteínas tirosina cinasas del receptor endotelial celular específico tales como KDR y Tie-2 median el procedimiento angiogéico, y así son involucrados en el soporte de la progresión de canceres y otras enfermedades que involucran la vascularicación adecuada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularizacíón coroidal debido a la degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía de premadurez, hemangiomas infantiles). De esta manera, es deseable identificar compuestos que inhiben KDR. Ron (recepteur d'origine natais) es un receptor de tírosina cínasa que es parte de la familia proto-oncógeno MET. La inhibición de Ron se ha mostrado por conducir a una disminución en la proliferación e inducción de apóptosis. De esta manera es deseable identificar inhibidores de Ron. El IGF-1R (receptor de factor de crecimiento similar a insulina
tipo 1) realiza importantes papeles en la división, desarrollo, y metabolismo celular y en su estado inactivado, juega un papel importante en la oncogénesis y supresión de apóptosis. El IGF-1R es conocido por ser sobreexpresado en un número de lineas celulares cancerígenas (sobreexpresíón de IGF-1 R se enlaza a la acromegalia y al cáncer de la próstata). En contraste, la baja-regulación de la expresión IGF-1 R se ha mostrado por resultar en la inhibición de tumorigenesís y una apóptosis incrementada de células tumorales; De esta manera, es deseable identificar compuestos que inhiben IGF-1 R. Algunos canceres desarrollan resistencia a ciertos inhibidores de cinasa sobre el tiempo y tratamiento. La resistencia a un inhibidor de cinasa particular se puede mediar por una pérdida de supresión de una enzima en un punto de derivación en la trayectoria de cínasa. La pérdida de supresión puede conducir a la activación inapropiada de una trayectoria paralela, a partir de la trayectoria original. De esta manera, es deseable identificar compuestos que inhiben por lo menos dos cinasas a fin de proveer compuestos que son más eficaces que un compuesto objetivo muy especifico precisamente que inhibe solamente una cinasa. En particular, es deseable identificar compuestos que inhiben por lo menos dos de las cinasas Abl, Aurora-A, BIk, c-Raf, cSRC, Src, PRK2, FGFR3, Flt3, Lck, Mek1 , PDK-1 , GSK3ß, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII, Tie-2, Ret, IGF-1 R, Ron, y KDR en animales, que incluyen humanos para el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades y condiciones tales como cáncer.
La patente de E.U.A. No, 6,232, 320, la publicación de patente internacional Nos. WO 00/75145 y 99/62908 describe la adhesión celular que inhibe los compuestos anti-ínflamatorios. La publicación de patente internacional No. 03/080064 describe inhibidores de cinasa. La patente de E.U.A. No. 6,713,474 describe pirrolopirimidinas como agentes terapéuticos. La patente de E.U.A. No. 6,541 ,481 describe derivados bicíclicos sustituidos útiles como agentes anticancerígenos. T. Peng et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 43:298-303 (2003) describe 3D-QSAR y el receptor que modela los inhibidores de tirosina cinasa con el modelo de receptor de átomo flexible (FLARM). La publicación de patente internacional No. WO 98/43973 describe productos intermedios y el método para la producción de derivados de pirimidina. La patente de E.U.A No. 6,610,847, la publicación de patente internacional Nos. WO 99/65908 y WO 99/65909 describe compuestos p¡rrolo[2,3-d]pirimidina. La patente de E.U.A. No. 6,635,762 describe compuestos monociclito-7H-pirroIo[2,3-djpirímidína. La publicación de patente internacional No. WO 02/30944 describe conjugados de nuceobase fluorescente que tiene enlazadores aniónícos. La publicación de patente internacional No. WO 04/009600 describe 1-heterociclialquil-3-sulfonilazaíndol o derivados de azaíndol como ligandos de 5-hidroxitr¡ptamina-6. La publicación de patente internacional No. WO 04/007479 describe derivados de 3-guanidinocarbonil-1-heteroaril-indol. La publicación de patente internacional No. WO 03/101990 describe 1-(aminoalquil)-3-sulfon¡lazaindoles como ligandos 5-hidrox¡triptamina-6.
La publicación de patente internacional No. WO 02/096909 describe la resolución óptica de (1-bencil-4-metilpíperidin-3-il)-metilamina y su uso para la preparación de derivados de pirrólo 2,3-pirimidina como inhibidores de proteína cinasa. La publicación de patente internacional No. WO 02/50306 describe los procedimientos para la determinación de la actividad biológica de los inhibidores de tirosina cinasa del receptor de factor de crecimiento epidérmico. La publicación de patente internacional No. WO 02/41882 describe la combinación que comprende un agente de disminución de la actividad de VEGF y un agente de disminución de la actividad EGF. La publicación de patente internacional No. WO 03/000187 describe pirazolo- y pirrolo-pirimidinas novedosas. La publicación de patente internacional No. WO 02/057267, la patente de E.U.A Nos. 6,686,366, 6,680,324 y 6,673,802 describe compuestos específicos a receptores de adenosina A1 , A2A, y A3. La publicación de patente internacional No. WO 01/47507 describe combinaciones de un inhibidor del receptor de tirosina cinasa con un compuesto orgánico capaz de unir a la glicoproteína a-1 acida. La publicación de patente internacional No. WO 04/013141 describe piridinas y pirimidinas condensadas con actividad de TIE2 (TEK). La publicación de patente internacional No. WO 04/014850 describe aminopirímidínas sustituidas como antagonistas de neuroquinina. La publicación de patente internacional No. WO 03/000695 describe pirrolopirimidinas como inhibidores de la proteína cinasa. La patente de E.U.A. No. 6,187,778 describe 4-am¡nopirrol(3,4-d)pirimidínas como
antagonistas del receptor Y neuropéptido. La patente de E.U.A. No. 6,140,317, 6,140,332 y 6,180,636 describe pirrolopirimidinas. La patente de E.U.A. Nos. 6,696,455, 6,537,999 y 5,877,178 describe derivados de pirimidina. La patente de E.U.A. No. 5,958,930 describe derivados de pirrólo pirimidina y furo pirimidína. La publicación de patente internacional No. 03/000688 describe la preparación de azaindoles como inhibidores de proteína cínasa. La publicación de patente internacional Nos. WO 03/018021 y WO 03/018022 describe pirimidinas para el tratamiento de trastornos relacionados con IGF-1 R, la publicación de patente internacional No. WO 02/092599 describe pirrolopirimídinas para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de tirosina cinasa IGF-1 R, la publicación de patente internacional No. WO 01/72751 describe pirrolopirimidinas como inhibidores de tirosina cinasa, la publicación de patente internacional No. WO 00/71129 describe inhibidores de pirrolotriazina de cinasas. La publicación de patente internacional No. WO 97/28161 describe pirrolo[2,3-d]pírimidinas y su uso como inhibidores de firosina cinasa. Aunque los compuestos antícancerígenos descritos anteriormente han hecho una contribución significante a la técnica existe una necesidad de mejorar los farmacéuticos anticancerígenos con mejor selectividad o potencia, toxicidad reducida, o algunos efectos secundarios.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos representados por la fórmula (I):
o estereoisómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, son inhibidores de por lo menos dos de las cinasas Abl, Aurora-A, BIk, c-Raf, cSRC, Src, PRK2, FGFR3, Flt3, Lck, Mek1 , PDK-1 , GSK3ß, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII, Tíe-2, Ret, Ron, IGF-1 R y KDR en animales, que incluyen humanos, para el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades y condiciones tales como cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe compuestos de fórmula
00 o su sal farmacéuticamente aceptable en donde X es N o C-CN;
N—
Z es hetarilo, -alquilo d-6-O-alquilo C?-6, -alquilo C?_0-(heterociclílo), -alquilo C0-6-(hetarilo), -C(O)-alquilo C0-6, -C(O)-alquilo C0-6-O-alquilo C0-6, -C(O)-alquiIo C0-6-O-alquilo C?-6-O-alquilo C0-ß, -C(O)-alquilo C0-6- N(alquilo C0-6)(alquilo CM), -C(O)-alquilo C0-6-(heterociclilo), -C(O)-alquilo Co-ß- (heterociclilo)-C(O)-alquilo C0-6, -C(O)-alquilo Co-6-((hetarilo), -S(O)2-alquílo C0-
6, -S(O)2-N(alquiIo C0-6)(alquilo Co-ß), o -S(O)2-(hetarilo), en donde cualquiera de alquilo, heterociclilo, o hetarilo se sustituye opcionalmente con 1-6 de halo,
OH, alquilo C0-6-O-alquilo C0-6, -alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo Co-ß), -C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo Co-e), -C(O)-alquilo Co-6-(heteroc¡cl¡lo), o alquilo de Co-6 independientes; o Z es
alquilo C Q.g alquilo C p.g
en donde el enlace ondulado es el punto de unión, y en donde los radicales piperazina o morfolina se sustituyen opcionalmente con 1-6 grupos alquilo de C0-6 independientes; Y es -C(alquilo C0-6)(alquilo Co-e)-; -N(alquilo C0.6)-, -N(alquilo C0- 6)-alquilo d-6, O, S > N-alquílo C2-6-N-(alquilo C0-6)(alquilo C0-6), >N-alquilo C2- 6-O-alquilo C0-6, >N-alquilo C?-6-C(O)-NH-alquilo C0-6, o >N-alquílo C2-6-N-C(O)-alquilo d-6; y R1 es arilo, hetarilo, o heterociclilo, sustituido opcionalmente con
1-6 de sustituyentes halo, -CN, -OH, -alquilo de C0-6, -cicloalquílo de C3-?0, -haloalquilo de C?.6, -alquinílo de C2-6, -N(alquilo C0-6)(alquilo Co-ß), -C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo C0-6), -C(O)-alquilo Co-6-(heteroc¡clilo), -alquilo C?.6-C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo C0-6), -O-alquilo C0-6- (heterociclilo), -alquilo C0-6-O-alquilo C0-6, alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo C0- e), -O-alquilo C0-6-(hetarilo), -S(O)2-N(alquílo C0-6)(alquilo CO-T), arilo, hetarilo o heterociclilo, o sustituidos con un oxo(=O) usando un enlace de anillo arilo, hetarilo o heterociclilo, en donde cualquiera de los sustituyentes se sustituye opcionalmente con 1-6 de halo, CN, OH, alquilo C0-6-O-alquilo C0-6, -alquilo C0-
6-N(alquilo C0-6)(alquilo Co-ß), -C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquílo Co-ß), - C(O)-alquilo Co-6-(heterocicl¡lo), o alquilo de Co-6 independientes. Se prefiere que X sea N. Se prefiere que Cy sea ™\__/M Se prefiere que Y sea -N(alquilo C0-6)-- Los ejemplos de R1 incluyen, pero no se limitan a, los siguientes
grupos, en donde el enlace ondulado se conecta a Y:
Los ejemplos de Z incluyen, pero no se limitan a, los siguientes grupos, en donde la línea punteada se conecta a Cy:
El peso molecular de los compuestos de fórmula (I) preferiblemente es menor de 800, más preferiblemente menor de 600. En el primer aspecto, la presente invención esta dirigida a un compuesto representado por la fórmula (I), o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde X es N y las otras variables son como se describen anteriormente. En una modalidad de este primer aspecto, la presente invención esta dirigida a un compuesto representado por la fórmula (I), o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde X es N, Cys es ^ , y las otras variables son como se describen anteriormente.
En otra modalidad del primer aspecto, la presente invención esta dirigida a un compuesto representado por la fórmula (I), o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde X es N, Y es -N(alquilo Co-e)-, y las otras variables son como se describen anteriormente. En un segundo aspecto, la presente invención esta dirigida a un compuesto representado por
o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es -alquilo de C0-6, -alquilo C2.6-N-(alquílo C0-6)(alquilo Co-ß), -alquilo
C2-6-O-alquilo C0-6, -alquilo C?-6-C(O)-NH-alquílo C0-6, o alquilo C2-6-N-C(O)-alquilo C-?-6, y las otras variables son como se describen anteriormente para la fórmula (I). En una modalidad del segundo aspecto, la presente invención esta dirigida a un compuesto representado por
o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable en donde se selecciona del siguiente cuadro:
o un estereisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, la presente invención esta dirigida a un compuesto representado por
o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es -alquilo de C0-6, -alquilo C2.6-N-(alquilo C0-6)(alquilo Co-ß), -alquilo
C2-6-O-alquilo C0-e, -alquilo C?-6-C(O)-NH-aIquilo C0-e, o alquilo C2-6-N-C(0)-alquilo C -6, y las otras variables son como se describen anteriormente para la fórmula (I). En una modalidad del tercer aspecto, la presente invención esta dirigida a un compuesto representado por:
en donde se selecciona del siguiente cuadro:
o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable. En un cuarto aspecto, la presente invención esta dirigida a un compuesto representado por la fórmula (I), o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde Y-R1 es
y las otras variables son como se describen anteriormente.
En un quinto aspecto, la presente invención esta dirigida a un compuesto representado por la fórmula (I), o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde X es C-CN y las otras variables son como se describen anteriormente. En una modalidad de este quinto aspecto, la presente invención esta dirigida a un compuesto representado por la fórmula (I), o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde X es C-CN,
Cy es f~ — > y 'as otras variables son como se describen anteriormente. En otra modalidad del quinto aspecto, la presente invención esta dirigida a un compuesto representado por la fórmula (I), o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde X es C-CN, Y es -N(alquilo Co-6)-, y las otras variables son como se describen anteriormente. Los compuestos de la presente invención incluyen:
Mientras los grupos preferidos para cada variable generalmente se han indicado posteriormente separadamente para cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los que varias de cada variable en la fórmula (I) se seleccionan de los grupos indicados preferidos, más preferidos, más preferidos especialmente o particularmente para cada variable. Por lo tanto, esta invención tiene la intención de incluir todas las combinaciones de grupos indicados preferidos, más preferidos, más preferidos especialmente y particularmente. Los compuestos de la presente invención incluyen: éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-tiazol-5-ilfenilamino)- 7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-6- il]-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1 -carboxílico; terc-butilamida del acido 4-[4-(4-fluoro-3-tiazol-5-ilfenilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1H-irmdazol-2-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1 H-imidazol-2-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirim¡din-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-imidazol-1-ilfenilamino)-7H-p¡rroIo[2>3-d]pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; terc-butilamida del acido 4-[4-(4-fluoro-3-irmdazol-1-llfenilamino)-
7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-feniIamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilazetidin-3-ilmetil)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilazetidin-3-ilmetil)-fen¡lamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-¡l}-3,6-dih¡dro-2H-piridino-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilazetidin-3-iloxi)-fenilam¡no]-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il}-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilazetidin-3-iloxi)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il}-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(4-metilp¡perazin-1-ilmetil)-fen¡lamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1-carboxíllco; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-¡lmetil)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-
carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1 -metil-1 , 2,3,6-tetrahidrop¡ridin-4-¡l)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-fenilamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-¡l)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il}-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il)-fen¡lamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; éster terc-butilico del ácido (S)-4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilpirrolidin-3 -il)-fenilamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-6-il}-3,6-d¡hidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del acido (S)-4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido (R)-4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilpirrolidin- 3-il)-fenilamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; terc-butilamida del ácido (R)-4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilpirrolidin-3-
il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; {4-[4-(Benzot¡azol-6-¡lam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1-il}-(2,2,4-trimetilpiperazin-1-il)-metanona; {4-[4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-metanona; {4-[4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-metanona; {4-[4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il]-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1-il}-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-il]-metanona; {4-[4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-(4-terc-butilpiperazin-1-il)-metanona; benzotiazol-6-il-[6-(3,6-dihidro-2H-[1 ,2,]bipiridinil-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI]-amina; benzotiazol-6-il-[6-(1-tiazol-2-il-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il]-amina; benzotiazol-?-il-tß-íl-oxazol^-il-I ^.S.e-tetrahidropiridin^-i ^H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-fenil-3H-bencimidazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-6-¡l]-3,6-dih¡dro-2H-piridino-1-carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-fenil-3H-bencimidazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-¡l]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-carbamoilfenil)-3H-
bencimidazol-5-ilam¡no]-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-carbamoilfenil)-3H-bencimidazoI-5-ilamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-aminoetil)-3H-bencimidazol-5-¡lamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-d¡hidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3(2-aminoetil)-3H-bencim¡dazol-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-dimetilaminoetil)-3H-bencimidazol-d-ilaminol^H-pirrolop.S-dlpirimidin-e-ilJ-S.e-dihidro^H-piridino-l -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-dimetilaminoetil)-3H-bencimidazol-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-d¡hidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-acetilaminoetil)-3H-bencimidazol-5-ilamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-acetilaminoetil)-3H-bencimidazol-5-¡lamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamlno)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-d¡hidro-2H-pirid¡no-1 -carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-metilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-¡lamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-fenil¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-fenil¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-carbamoilfenil)-¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il}-3,6-d¡hidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-carbamoilfenil)-imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-ilam¡no]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il}-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-dimetilaminoetil)-imidazo[1 ,2-a]p¡r¡din-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-dimetilaminoetil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-acetilaminoetil)-imidazo[1 ,2-
a]piridin-6-ilamino]-7H-pirrolo[2?3-d]pipmidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-acetilaminoetil)-¡midazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-dimetilaminometilimidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-6-il]-3,6-d¡hidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-d¡metilaminometilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(7-aminometil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(7-aminometil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(7-aminometil-1 -metil-1 H-indazol-5-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il]-3I6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(7-aminometil-1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(7-dimetilaminometil-1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(7-dimetilaminometil-1 H-indazol-5-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(7-dimetilaminometil-1 H-indazol-5-¡Iamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(7-dimetilaminometil-1 H-indazol- 5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[7-(2-dimetilaminoetil)-1 H-indazol-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(2-dimetilaminoetil)-1 H-indazol-5-ilam¡no]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il}-3)6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[7-(2-dimetilaminoetil)-1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(2-dimetilaminoetil)-1-metil- 1 H-indazol-5-ilamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l}-3,6-dih¡dro-2H-piridino-1-carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(imidazo[1 ,5-a]piridin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(imidazo[1 ,5-a]piridin-6-ilamino)- 7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-metilimidazo[1 ,5-a]piridin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metilimidazo[1 ,5-a]piridin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2I3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(1-metilimidazo[1 ,5-a]piridin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-p¡ridina-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1-metilimidazo[1 ,5-a]piridin-6- ¡Iamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]-pirimid¡n-6-¡l]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(¡midazo[1 ,5-a]pir¡din-7-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(¡midazo[1 ,5-a]piridin-7-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-metilimidazo[1 ,5-a]piridin-7-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metilimidazo[1 , 5-a]]piridin-7-ilam¡no)-7H-p¡rrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dih¡dro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(1-metilimidazo[1 ,5-a]piridin-7-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirim¡din-6-il]-3,6-d¡hidro-2H-pirid¡na-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1-metilimidazo[1 ,5-a]piridin-7-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1-dimetiIetil)-amida dei ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-6-il]-3,6- dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-amida del ácido 4-[4-(1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico;
(2-metoxi-1 ,1-dimetiletil)-amida del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-¡l]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; (2-metoxi-1 ,1-dimetiletil)-amida del ácido 4-[4-(1 -metil-1 H-indazol-5-¡lamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1-carboxílico; (2-dimetilamino-1 ,1-dimetiletil)-amida del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; (2-dimetilamino-1 ,1-dimetiletil)-amida del ácido 4-[4-(1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-6-¡l]-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1-carboxílico; (1 ,1-dimetil-2-pirrolidin-1-iletil)-amida del ácido 4-[4-(benzotiazol-d-ilamino^H-pirrolo^.S-djpirimidin-d-ill-S.e-dihidro^H-piridino-l -carboxílico; (1 ,1-dimetil-2-pirrolid¡n-1-ilet¡l)-amida del ácido 4-[4-(1 -metil-1 H-indazoI-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1-carboxílico; (1 ,1-dimet¡l-2-morfolin-4-iletil)-amida del acido 4-[4-(benzotiazol-6-¡lamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; (1 ,1-dimetil-2-morfolin-4-iletil)-amida del ácido 4-[4-(1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1-carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(1 H-indol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(quinolin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-
d]pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; (hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-¡l)-{4-[4-(imidazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-metanona; (hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-{4-[4-(3-metil-3H-benzoimidazol-5-¡lam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il]-3,6-d¡hidro-2H-piridin-1-il}-metanona; (hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-{4-[4-(1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-d¡hidro-2H-piridin-1-il}-metanona; {4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il}-(hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-metanona. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, "alquilo" así como otros grupos que tiene el prefijo "alq" tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanilo, alquenilo, alquinilo, y lo similar, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o sus combinaciones. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y lo similar. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que tienen por lo menos un enlace carbono-carbono ¡nsaturado. Como se usa aquí, por ejemplo, "alquilo de C0-4" se usa para significar un alquilo que tiene de 0-4 átomos de carbono - esto es, 0, 1 , 2, 3, 4 carbonos en una configuración recta o ramificada. Un alquilo que no tiene carbono es hidrógeno cuando el alquilo es un grupo terminal. Un alquilo que no tiene carbono es un enlace directo cuando el alquilo es un grupo con
puente (que conecta). Como se usa aquí, el símbolo ">" en el frente de un átomo de nitrógeno se refiere a dos enlaces diferentes del mismo átomo (no un enlace doble al nitrógeno). Los términos "cicloalquilo" y "anillo carbociclico" significan carbociclos que no contienen heteroatomos, e incluyen carbociclos mono-, bi-y tricíclicos saturados, así como sistemas fusionados y con puente. Dichos sistemas de anillo fusionados pueden incluir un anillo que es parcialmente o totalmente ¡nsaturado, tal como un anillo de benceno, para formar sistemas de anillo fusionado, tal como carbociclos benzofusionados. El cicloalquilo incluye dichos sistemas de anillos fusionados como sistemas de anillo espirofusionados. Los ejemplos de anillos cicloalquilo y carbociclico incluyen grupos cicloalquilo de C3-10, particularmente grupos cicloalquilo de C3-8, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo, y decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno y lo similar. El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "carbamoilo" a menos que se especifique de otra manera significa -C(O)-NH- o -NH-C(O)-. El término "arilo" es bien conocido para químicos. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, más preferiblemente fenilo. El término "hetarilo" es bien conocido por químicos. El término incluye anillos heteroarilo de 5 o 6 miembros que contienen 1-4 heteroátomos
elegidos de oxígeno, azufre y nitrógeno en los cuales el oxígeno y azufre no son siguientes uno con otro. Los ejemplos de dichos anillos heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazolilo. El término "hetarilo" incluye anillos hetarilo con sistemas de anillo carbociclico fusionado que son parcialmente o totalmente ¡nsaturados, tal como un anillo de benceno, para formar un hetarilo benzofusionado. Por ejemplo, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, y lo similar. El término "hetarilo" también incluye sistemas de anillo 5-6, 5-5, 6-6 fusionado, que poseen opcionalmente un átomo de nitrógeno en una unión de anillo. Los ejemplos de los anillos hetarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolopirimidinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[4,5-bjpiridina, pirrolo[2,1-f][1 ,2,4]triazinilo, y lo similar. Los grupos hetarilo se pueden unir a otros grupos aunque sus átomos de carbono o el heteroátomo(s), si es aplicable. Por ejemplo, el pirrólo se puede conectar en el átomo de nitrógeho o cualquiera de los átomos de carbono. A menos que se indique de otra manera, los términos "anillo heterociclico", "heterociclilo" y "heterociclo" son equivalentes, e incluyen anillos saturados o parcialmente saturados de 4-10 miembros, por ejemplo 5 miembros que contienen de 1-4 heteroétomos elegidos de oxígeno, azufre, y nitrógeno. Los heteroátomos de azufre y oxígeno no son unidos directamente uno a otro. Cualquiera de los heteroatomos de nitrógeno en el anillo se
pueden sustituir opcionalmente con alquilo de C1-4. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxapano, oxocano, tietano, tiazolidina, oxazolidina, oxazetidina, pirazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina, azepano, 1 ,4-diazapano, azocano, [1 ,3]dioxano, oxazolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina y lo similar. Otros ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen las formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. De esta manera, tetrahidrotiofeno-1 -oxido, tetrahid rotiofeno-1 ,1-dioxido, tiomorfolina-1 -oxido, tiomorfolina-1 ,1 -dióxido, tetrahidrotiopiran-1-óxido, tetrahidrotiopiran-1 ,1 -dióxido, tiazolidina-1 -oxido, y tiazolidina-1 ,1-dióxido también se consideran por ser anillos heterocíclicos. El término "heterocíclico" también incluye sistemas de anillo fusionado y pueden incluir un anillo carbocíclico que es parcialmente o totalmente ¡nsaturado, tal como un anillo benceno, para formar heterociclos benzofusionados. Por ejemplo, 3,4-dihidro-1 ,4-benzodiox¡na, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y lo similar. Los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más centro asimétricos y de esta manera dan origen a diastereomeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los diastereómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La fórmula anterior (I) se muestra sin una
estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, las mezclas de estereoisómeros así como estereoisómeros aislados específicos también se incluyen. Durante el curso de los procedimientos sintéticos usados para preparar dichos compuestos, o al usar procedimientos de racemización o epimerizacíón conocidos por aquellos expertos en la técnica, los productos de dichos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros. Cuando un tautómero del compuesto de fórmula (I) existe, la presente invención incluye cualquiera de los tautomeros posibles y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas, excepto donde se especifique de otra manera específicamente. Cuando el compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables existen en la forma de solvatos o formas polimórficas, la presente invención incluye cualquiera de los solvatos posibles y formas polimórficas. Un tipo de un solvente que forma el solvato no esta limitada particularmente siempre que el solvente es farmacológicamente aceptable. Por ejemplo, agua, etanol, propanol, acetona o lo similar se puede usar. La invención también incluye una composición farmacéutica que se comprende de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición esta comprendida de un portador
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica de un compuesto de fórmula (1), o su sal farmacéuticamente efectiva. Además, dentro de esta modalidad preferida, la invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad mediante la inhibición de glicogen fosforilasa, que resulta en el tratamiento profiláctico o terapéutico de diabetes, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertensión, aterosclerosis o isquemia de tejido, por ejemplo, isquemia de miocardio que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica del compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convencientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de dichas bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre (ico y oso), férrico, ferrroso, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y sales similares. Particularmente preferidos son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas de origen natural y sustituidas sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de
las cuales las sales se pueden formar incluyen arginina, betaina, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y lo similar. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y lo similar. Los ácidos particularmente preferidos son cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. Ya que los compuestos de fórmula (I) tienen la intención de uso farmacéutico preferiblemente se proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo por lo menos 60% puros, más adecuadamente por lo menos 75% puros especialmente por lo menos 98% puros (% no es en un peso para bases en peso). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención
comprenden un compuesto representado por la fórmula (I), o su sal farmacéuticamente efectiva, como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen aquellos adecuados para administración oral, rectal, tópica y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del huésped particular, y naturaleza y severidad de las condiciones para las cuales el ingrediente activo esta siendo administrado. Las composiciones son preferiblemente adecuadas para administración oral. Las composiciones farmacéuticas pueden ser presentadas convenientemente en formas de dosificación unitaria y preparadas mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. En la práctica, los compuestos de fórmula (l), o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo a técnicas de formación de compuesto farmacéuticas convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (que incluye intravenosa). De esta manera, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar presentes como unidades discretas adecuadas para administración oral tal como cápsulas, obleas o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones se pueden presentar como un polvo, granulos,
como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua, o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además para las formas de dosificación común expuestas anteriormente, los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente efectivas, también se pueden administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro. Las composiciones se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, dichos métodos incluyen una etapa de puente en asociación del ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan por mezclado uniformemente e íntimamente del ingrediente activo con los portadores líquidos o portadores sólidos divididos finamente o ambos. El producto entonces puede formarse en la presentación deseada. De esta manera, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden incluir en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos. El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido, o gas. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, térra alba, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son suero
de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva, y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. En la preparación de las composiciones de forma de dosificación oral, cualquier medio farmacéutico conveniente se emplea. Por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservativos, agentes colorantes, y lo similar se pueden usar para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elíxires y soluciones; mientras los portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación, y lo similar se pueden usar para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración las tabletas y cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas con lo cual se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, las tabletas se pueden revestir mediante técnicas acuosas y no acuosas estándar. Una tableta que contiene la composición de esta invención se puede preparar mediante comprensión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluente inerte, superficie activa o agente de dispersión. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante moldeo en una máquina adecuada, una mezcla de compuestos en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte. Cada
tableta preferiblemente contiene de cerca de 0.05 mg a cerca de 5 g de ingrediente activo en cada oblea o cápsula preferiblemente contiene de cerca de 0.05 mg a cerca de 5 g de ingrediente activo. Por ejemplo, una formulación que tiene la intención de ser para administración oral a humanos puede contener de cerca de 0.5 mg a cerca de 5 g de agente activo, compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador, que puede variar de cerca de 5 a cerca de 95% de la composición total. Las formas de dosificación unitarias generalmente contendrán de cerca de 1 mg a cerca de 2 g del ingrediente activo, usualmente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1000 mg. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de compuestos activos en agua. Un agente tensioactivo adecuado se puede incluir tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilengllcoies líquidos, y sus mezclas en aceites. Además, se puede incluir un preservativo para prevenir el crecimiento perjudicial de microorganismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser fluida efectivamente para fácil inyectabilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento, de esta manera, preferiblemente se deben preservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacteria y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol, (por ejemplo, glicerol propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y sus mezclas adecuadas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, capa de polvo, o lo similar. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para el uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar, utilizando un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, vía métodos de procesamiento convencional. Como un ejemplo, una crema o ungüento se prepara al mezclar el material hidrófilo y agua, junto con cerca de 5% en peso a cerca de 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en donde el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen mantequilla de cacao y otros materiales
usualmente usados en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente por primero mezclar la composición con el portador o portadores suavizados o fundidos seguidos por el enfriamiento y formación en moldes. Además de los ingredientes del portador anteriormente mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, como apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, reguladores de pH, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes de superficie activa, espesantes, lubricantes, preservativos (que incluyen anti-oxidantes) y lo similar. Además, otros adyuvantes se pueden incluir para poner la formulación ¡sotónica con la sangre del recipiente intentado. Las composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, también se pueden preparar en polvo o en forma de concentrado líquido. En general, los niveles de dosificación en el orden de cerca de
0.01 mg/Kg a cerca de 150 mg/Kg del peso del cuerpo por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente, o de manera alternativa cerca de 0.5 mg a cerca de 7 g por paciente por día. Por ejemplo, el cáncer de pulmón se pueden tratar efectivamente mediante la administración de cerca de 0.01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso del cuerpo por día, o de manera alternativa cerca de 0.5 mg a cerca de 3.5 g por paciente por día. De manera similar, el cáncer de pecho se puede tratar efectivamente mediante la administración de cerca de 0.01 a 50 mg del
compuesto por kilogramo del peso del cuerpo por día, o de manera alternativa, cerca de 0.5 mg a cerca de 3.5 g por paciente por día. Es entendible, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, peso del cuerpo, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, y la severidad de la terapia a la que se sometió la enfermedad particular. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar en el tratamiento de enfermedades o condiciones en las cuales las cinasas Abl, Aurora-A, BIk, c-Raf, cSRC, Src, PRK2, FGFR3,
Flt3, Lck, Mek1 , PDK-1 , GSK3ß, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII, Tie-2,
Ret, Ron, IGF-1R, R, o KDR juegan un papel. De esta manera, la invención también provee un método para el tratamiento de una enfermedad o condición en la cual las cinasas Abl, Aurora-A, BIk, c-Raf, cSRC, Src, PRK2, FGFR3, Flt3, Lck, Mek1, PDK-1 , GSK3ß, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII, Tie-2, Ret, Ron, IGF-1 R o KDR juegan un papel que comprende una etapa de administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable. Las enfermedades o condiciones en las cuales las cinasas Abl, Aurora-A, BIk, c-Raf, cSRC, Src, PRK2, FGFR3, Flt3, Lck, Mek1 , PDK-1 , GSK3ß, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII, Tie-2, Ret, Ron, IGF-1 R o KDR
juegan un papel que incluye canceres de pulmón, pecho, próstata, pancreático, cabeza y cuello, así como leucemia. La invención también provee un método para el tratamiento de canceres de pulmón, pecho, próstata, páncreas, cabeza, cuello o sangre que comprende una etapa de administración a un sujeto en necesidad de este de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (1) o su sal farmacéuticamente efectiva. La invención también provee un método para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de pecho, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, o leucemia en un humano que demuestra dicho cáncer que comprende una etapa de administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable. La invención también provee un método para tratamiento de canceres de pulmón, pecho, próstata, páncreas, cabeza, cuello, o sangre que comprende una etapa de administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente efectiva. La invención también provee el uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, en el tratamiento de una condición como se define anteriormente. La invención también provee el uso de un compuesto de fórmula (I), o si sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una condición como se define anteriormente. En los métodos de la invención el término "tratamiento" incluye tanto tratamiento terapéutico como profiláctico. Los compuestos de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos. Los otros compuestos terapéuticamente activos pueden ser para el tratamiento de la misma enfermedad o condición como los compuestos de fórmula (1) o una enfermedad o condición diferente. Los compuestos terapéuticamente activos se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o separadamente. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar con otros compuestos activos para el tratamiento de canceres de pulmón, pecho, próstata, páncreas, cabeza, cuello, o sangre - por ejemplo AVASTIN, IRESSA, TARCEVA, ERBITUX, o cisplatina. Los compuestos de fórmula (l) también se pueden administrar en combinación con AVASTIN, IRESSA, TARCEVA, ERBITUX, o cisplatina. Los compuestos de fórmula (I) pueden exhibir propiedades ventajosas comparadas con inhibidores de cinasa conocidos, por ejemplo, los compuestos pueden exhibir solubilidad mejorada así mejoran las propiedades de absorción y biodisponibilidad. Además los compuestos de fórmula (I) pueden exhibir propiedades ventajosas adicionales tales como inhibición reducida de enzimas P450 citocroma, que significan que son menos probables de causar interacciones fármaco-fármaco adversas que los inhibidores de
cinasa conocidos.
Experimental Esquema 1 - esquema 5, los ejemplos e intermedios sirven para demostrar como sintetizar los compuestos de esta invención, pero en manera no limitante de la invención. Se usan las siguientes abreviaciones: RMN resonancia magnética nuclear LC/MS espectrometría de masa de cromatografía líquida LDA diisopropilamida de litio DCM diclorometano THF tetrahidrofurano MeCN acetonitrilo DMSO dimetiisulfóxido BOC o Boc t-butiloxicarbonilo PyBrop hexafluorofosfato de bromotri(p¡rrolidino)fosfonio DMF N,N-dimetilformamida PS-DIEA diisopropiletilamina soportada por polímero EDCI o EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HOBt 1 -hidroxibenzotriazol DMAP 4-dimetilaminopiridina HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetramet¡luronio-hexafluorofosfato
Ex ejemplo TLC cromatografía de capa fina Min o mins minuto(s) Hr, hrs, o h hora(s) RT, rt o r.t temperatura ambiente Rt, o tR tiempo de retención
Descripción de la química
El compuesto de fórmula I-A es igual al compuesto de fórmula ti , en donde X=N, Cy = X -x y Y, R1 , y Z son como se definenen
anteriormente para la fórmula (I).
El compuesto de fórmula 1-B es igual al compuesto de fórmula en donde X = N, Cy = , YR1 = NR1 R2, y R1 , R2, y Z son
como se definen anteriormente para la fórmula (I). El esquema 1 posterior describe cuales compuestos de fórmula I-A se pueden sintetizar.
ESQUEMA 1
El compuesto de fórmula II es comercialmente disponible o se puede prepararar por métodos descritos en la literatura (por ejemplo, J. Chem. Soc. 1960, 131-138; J. Heterocyclic Chem 1969, 6(2), 207-213). Un grupo bencenosulfonilo se introduce bajo condiciones de reacción típicas con bases típicas y reactivos de sulfonilación en solventes típicos para proporcionar el compuesto de fórmula lll. Los reactivos y solventes típicos incluyen, pero no se limitan a, hidruro de sodio en DMF o THF, alcóxidos tales como tere-
butóxido de potasio en THF, un sistema bifásico que consiste de NaOH acuoso y cloruro de metileno. Los reactivos de sulfonilación típicos son, por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo o el anhídrido correspondiente. Las condiciones típicas incluyen, pero no se limitan a -20°C a RT, en presión atmosférica, con cantidades equimolares de base y reactivo de sulfonilación, aunque las cantidades más grandes se pueden usar si se desea. Los compuestos de fórmula lll se puede yodar bajo condiciones de metalación/ yodación típicas para producir compuestos de fórmula IV. Las condiciones típicas incluyen, pero no se limitan a, la adición de una base de litio amida, tal como LDA o LiTMP, a una solución enfriada (cerca de -78°C a cerca de 0°C) del compuesto de fórmula lll en un solvente tipo éter, tal como THF, 2-metil-THF, DME, y lo similar, (que contienen opcionalmente otros solventes tales como hidrocarburos alifáticos o aromáticos), y que hacen reaccionar las especies resultantes con una fuente de yodo tal como l2, ICI, o N-yodosuccinamida. Los compuestos de fórmula V se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IV al reaccionar con bases tales como NaOH en solventes alcohólicos tales como MeOH a temperaturas de reacción típicas de cerca de -10°C a cerca de 40°C. Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar por acoplamiento mediado por paladio con un borano de fórmula VI bajo condiciones Suzuki típicas bien conocidas para algunos expertos en la técnica. Será apreciado que en lugar del borano de pinacol mostrado, otros esteres de boronato de los ácidos borónicos libres también se pueden usar. Además, la reacción de derivados de estaño de trialquilo correspondientes de
VI (es decir, los compuestos con, por ejemplo Bu3Sn- en lugar del boronato de pinacol) bajo condiciones de acoplamiento Stille típicas también se pueden usar para preparar compuestos de fórmula VIII a partir de compuestos de fórmula V. En una vía alternativa, el compuesto de fórmula lll se puede hacer reaccionar con una base fuerte tal como LDA, tetrametilpiperidina de litio, o lo similar, en un solvente tipo éter tal como THF, DME, y lo similar, y después se hacen reaccionar con una 4-piperidona Vil protegida, para proporcionar compuestos de fórmula VIII directamente. El desplazamiento del cloruro de compuestos de fórmula VIII con HYR1 bajo condiciones redesplazamiento de cloruro típicas proporciona compuestos de fórmula l-A. De manera alternativa, el orden de las etapas se puede invertir: El compuesto de fórmula V primero se hace reaccionar con HYR1 bajo condiciones de desplazamiento de cloruro típicas para producir compuestos de fórmula IX, seguido por el acoplamiento mediado por paladio con un boronato de fórmula VI bajo condiciones Suzuki típicas como se describe anteriormente para proporcionar compuestos de fórmula l-A. Si se considera ventajoso, la remoción del grupo bencenosulfonilo también se puede realizar después del desplazamiento del cloruro y el acoplamiento Suzuki bajo condiciones de reacción sustancialmente similares. Algunos expertos en la técnica se dan cuenta que otros grupos se pueden usar en lugar del grupo bencenosulfonilo para la reacción de metalación/yodación. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, toluenosulfonilo, terc-butoxicarbonilo, y terc-butilcarbamoilo. Además, en lugar
de introducir un yodo en la reacción del compuesto de fórmula lll para el compuesto de fórmula IV uno puede introducir un bromuro usando, por ejemplo, bromuro, CBr , o NBS bajo condiciones idénticas de otra manera y hacen reaccionar el compuesto resultante de la misma manera como se describe anteriormente. La manipulación adicional de los sustituyentes Z puede ser deseable, y el esquema 2 posterior describe cuales compuestos en donde Z= terc-butoxicarbonilo (Boc) se pueden usar para este propósito.
ESQUEMA 2
El compuesto de fórmula l-A-Boc se puede hacer reaccionar con HCl en un solvente típico para proporcionar la sal clorhidrato de fórmula l-A-H. Los solventes típicos incluyen, pero no se limitan a, dioxano, MeOH, y agua. Los compuestos de fórmula l-A-H se pueden hacer reaccionar con ácidos, anhídridos, haluros de ácido, cloroformiatos, haluros de carbamoilo, haluros de sulfonilo, haluros de sulfamoilo, anhídridos disulfónicos, y lo similar, bajo
condiciones descritas en los ejemplos para proporcionar compuestos de formula I-A. De manera alternativa, un compuesto de fórmula Vlll-Boc se puede hacer reaccionar con HCl como se describe anteriormente para proporcionar la sal clorhidrato de fórmula X. La introducción de los sustituyentes Z como se describe anteriormente para producir un compuesto de fórmula VIII, seguidos por el desplazamiento del cloruro con HYR1 produce compuestos de fórmula l-A. Algunos expertos en la técnica se dan cuenta que los ácidos diferentes de HCl se pueden usar para remover el grupo Boc en compuestos de fórmula Vlll-Boc y l-A-Boc. Cuando HYR1 es igual a HNR1R2, algunos expertos en la técnica reconocerán que una variedad de condiciones de reacción típica, solventes típicos, y aditivos típicos son disponibles de la conversión de VIII a I-B y de Vlll-Boc a l-B-Boc, mostrado en el esquema 3.
ESQUEMA 3
RZ I"R1
J-B-H l-B
En general, VIII o Vlll-Boc se hace reaccionar con HNR1 R2 en un solvente adecuado. Los solventes típicos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes tales como etanol, alcohol isopropílico, butanol, o trifluoroetanol (TFE); o solventes polares tales como DMF, NMP, o DMSO. Si se considera necesario, los aditivos típicos tales como HCl y TFA se pueden añadir. La reacción se lleva a cabo típicamente de cerca de 40°C a cerca de 150°C. Si un alcohol de ebullición relativamente baja se usa como un solvente, puede ser conveniente conducir la reacción en un reactor de presión. De manera alternativa, las condiciones de desplazamiento de cloruro mediado por un metal de transición típica bien conocidas para algunos expertos en la técnica se pueden usar. Estas condiciones típicamente involucran la reacción con VIII o Vlll-Boc con HNR1 R2, un compuesto de metal de transición, un ligando adecuado, y una base en un solvente adecuado. Algunos expertos en la técnica reconocerán que especialmente cuando los aditivos ácidos se usan, el grupo Boc puede ser parcialmente o totalmente removido de manera simultánea, de manera que los compuestos de fórmula l-B-H se obtienen exclusivamente o en una mezcla con compuestos de fórmula l-B-Boc. Si unos se desean para obtener compuestos de fórmula l-B-Boc, la mezcla de reacción que contiene compuestos de fórmula l-B-H (ya sea exclusivamente o como mezcla con compuestos de fórmula l-B-Boc) se pueden tratar directamente con una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina y di-terc-butildicarbonato sin la necesidad de aislamiento. Si son deseados para obtener los compuestos de fórmula l-B-H, una mezcla con compuestos de
fórmula l-B-Boc se pueden tratar directamente con ácidos adecuados para remover el grupo Boc completamente. En algunos casos, los compuestos de fórmula HNR1 R2 son comercialmente disponibles o sintetizados de acuerdo a procedimientos de literatura. En casos donde ninguno es disponible, los compuestos de fórmula
HNR1 R2 se sintetizan vía procedimientos descritos en la sección experimental aquí.
3-C
El compuesto de fórmula l-C es igual al compuesto de fórmula en donde X = C-CN, Cy = , YR!=NR1 R2M y R1 , R2, y Z son
como se definen anteriormente para la fórmula (I). El esquema 4 posterior describe cuales comuestos de fórmula I- C se pueden sintetizar.
ESQUEMA 4
El compuesto de fórmula XII es conocido en la literatura y se puede preparar de acuerdo a un procedimiento publicado (Tetrahedron Lett 2004, 45, 2317-2319). Las condiciones típicas para la remoción del grupo triisopropilsililo para obtener el compuesto de fórmula XIII incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio, o ácidos tales como HCl o H2SO en solventes alcohólicos. Un compuesto de fórmula XIV se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula XIII como se describe anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula lll. Un compuesto de fórmula XV se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula XIV como se describe anteriormente para
la conversión de un compuesto de fórmula lll a un compuesto de fórmula IV. Los compuestos de fórmula XVI se pueden obtener al hacer reaccionar el compuesto de fórmula XV con HNR1 R2 en un solvente típico bajo condiciones de reacción típicas. Los solventes típicos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes tales como trifluoroetanol (TFE) con aditivos tales como HCl y TFA. La reacción típicamente se lleva a cabo de cerca de 40°C a cerca de 120°C. Si la temperatura de reacción es más alta que el punto de ebullición de la mezcla de reacción, un reactor de presión se debe usar. El grupo bencenosulfonilo de compuestos de fórmula XVI se puede remover para proporcionar compuestos de fórmula XVII bajo condiciones descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula IV a un compuesto de fórmula V. Los compuestos de fórmula XIX se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XVII por acoplamiento mediado por paladio con un boronato de fórmula VI bajo condiciones Suzuki típicas bien conocidas para algunos expertos en la técnica. Será apreciado que en lugar del boronato de pinacol mostrado, otros esteres de boronato de los ácidos borónicos libres también se pueden usar. Además, la reacción de los derivados de trialquilo estaño correspondientes de VI (es decir, compuestos con, por ejemplo, Bu3Sn- en lugar del boronato de pinacol) bajo condiciones de acoplamiento Stille típicas también se pueden usar para preparar compuestos de fórmula XVII a partir de compuestos de fórmula XVI. De manera alternativa, el grupo bencenosulfonilo en el compuesto de fórmula XV se puede remover primero para producir el compuesto de fórmula XVIII, seguido por el acoplamiento con
un boronato de fórmula VI para proporcionar compuestos de fórmula XX, y el desplazamiento de cloruro con HNR1 R2 para proporcionar compuestos de fórmula XIX, bajo condiciones descritas anteriormente. Finalmente, los compuestos de fórmula l-C se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula XIX mediante la transición de la conversión mediada por un metal de transición del bromo a sustituyentes ciano. Las condiciones típicas incluyen, pero no se limitan a, la reacción con Pd2dba3, dppf, y Zn(CN)2 en DMF/agua. Algunos expertos en la técnica se darán cuenta que otros grupos se pueden usar en lugar del grupo bencenosulfonilo para la reacción de metalación/yodación. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, toluenosulfonilo, terc-butoxicarbonilo, y terc-butilcarbamoilo. Además, si Z=Boc, el desplazamiento del cloruro en compuestos de fórmula XX bajo las condiciones descritas anteriormente pueden conducir a la remoción del grupo Boc para proporcionar un compuesto de fórmula XIX en donde Z=H. Dicho compuesto se puede tratar con una base tal como trietilamina o diisopropiletialmina y di-terc-butildicarbonato para obtener un compuesto de fórmula XIX en donde Z= Boc, o con otros reactivos apropiados para introducir el sustituyente Z deseado. La manipulación adicional de los sustituyentes Z pueden ser deseable, y el esquema 5 posterior describe cuales compuestos en donde Z= terc-butoxicarbonilo (Boc) se pueden usar para este propósito.
ESQUEMA 5
Los compuestos de fórmula XX-Boc, XIX-Boc, o l-C-Boc se pueden hacer reaccionar con HCl en un solvente típico para proporcionar la sal clorhidrato de fórmula XX-H, XIX-H, o l-C-H, respectivamente. Los solventes típicos incluyen, pero no se limitan a, dioxano, MeOH, y agua. Los compuestos de fórmula XX-H, XIX-H o l-C-H se pueden hacer reaccionar con ácidos, anhídridos, haluros ácidos, cloroformiatos, haluoros de carbamoilo, haluros de sulfonilo, haluros de sulfamoilo, anhídridos sulfónicos, y lo similar, bajo condiciones descritas en los ejemplos para proporcionar compuestos de fórmula XX, XIX, o l-C, respectivamente. Algunos expertos en la técnica, se darán cuenta que los ácidos diferentes de HCl se pueden usar para la remoción del grupo Boc en compuestos de fórmula XX-Boc, XIX-Boc, y l-C-Boc. Será apreciado por aquellos en expertos la técnica que en
algunas situaciones, un sustituyente que es idéntico o tiene alguna reactividad a un grupo funcional que ha sido modificado en uno de los siguientes procedimientos, tendrá que ser sometido a la protección seguida por la desprotección para producir el producto deseado y evitar reacciones secundarias no deseadas. De manera alternativa, otro de los procedimientos descritos dentro de esta invención se puede emplear a fin de evitar los grupos funcionales de competencia. Los ejemplos de grupos protectores adecuados y métodos para su adición y remoción se pueden encontrar en la siguiente referencia "Protective Groups in Organic Syntheses", T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1989. Todos los puntos de fusión se determinan con un aparato Mel-Temp II y no son corregidos. Los solventes anhidros comercialmente disponibles y los solventes de grado HPLC se usan sin purificación adicional. Los espectros H RMN y 13C RMN se registran con instrumentos Varian o Bruker (400 MHz para 1H, 100.6 MHz para 13C) a rt con TMS o el pico de solvente residual como estándares internos. Las posiciones lineales o múltipletes se proporcionan en ppm (d) y las constantes de acoplamiento (J) se proporcionan como valores absolutos en Hertz, mientras las multiplicidades en espectros 1H RMN se abrevian como sigue: s (singlete), d(doblete), t (triplete), q (cuartete), quint (quíntete), m (multiplete), mc (multiplete centrado), br (ampliado) , AA'BB'. Las multiplicidades de señal en el espectro 13C RMN se determinan usando la secuencia de pulso DEPT135 y se abrevian como sigue: + (CH o CH3), - (CH2), CqUart(C). Los análisis LC/MS se realizan usando
un automuestrador Gilson 215 y autoinyector Gilson 819 unido a un
espectrómetro de masa Hewlett Packard HP1100 y un espectrómetro de masa
Micromass ZQ2000. Las columnas 4.6x50 mm XTERRA MS C18 5µ con
detección en 254 nm e ionización de electroaspersión en modo positivo se usan. Para la purificación dirigida de masa (MDP), se usa un sistema de
Waters/Micromass.
Los cuadros posteriores indican los gradientes de fase móviles
(solvente A: acetonitrilo; solvente B; 0.01% de ácido fórmico en agua HPLC) y
las velocidades de flujo para los programas de HPLC analíticos.
Polar 5 minutos
Tiempo %A %B Velocidad de flujo (ml/min) Micromass ZQ
0.00 5 95 3.00 90 10 3.50 90 10 4.00 5 95 5.00 5 95 Polar 15 min
Tiempo %A %B Velocidad de flujo (ml/min) Micromass ZQ
0.00 5 95 1.3 1.00 30 70 1.3 7.50 90 10 1.3 10.00 100 0 1.3 13.00 5 95 15.00 5 95 1.3
No polar_5 min
Tiempo %A %B Velocidad de flujo (ml/min) Micromass ZQ
0.00 25 75 1.3 3.00 99 1 1.3 3.50 99 1 1.3 4.00 25 75 1.3 5.00 25 75 1.3
No polar_7 min
Tiempo %A %B Velocidad de flujo (ml/min) Micromass ZQ
0.00 52 75 1.3 4.00 100 0 1.3 5.50 100 0 1.3 6.00 25 75 1.3 7.00 25 75 1.3
No polaM 5 min
Tiempo %A %B Velocidad de flujo (ml/min) Micromass ZQ
0.00 15 85 1.3 7.50 99 1 1.3 11.00 99 1 1.3 12.50 15 85 1.3 15.00 15 85 1.3
Síntesis de ejemplos e intermedios
4-cloro-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina (Compuesto de fórmula II).
A una solución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10 g, 0.065 mol) en THF (300 ml) se añade terc-butóxido de potasio (9.15 g, 0.082 mol) a rt alrededor de 5 min. Una exoterma ligera se observa y se enfría la suspensión con la ayuda de un baño de agua. Después se añade gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (10.5 ml, 0.082 mol) alrededor de un periodo de 10 min y la suspensión resultante se agita por unas 3 h adicionales. Después se añade agua (20 ml) gota a gota y la solución después se agita durante 15 minutos. Se evapora el solvente bajo presión reducida y se eluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (1.2 I), se lava con salmuera (2 x 100 ml), se seca y se concentra. El sólido resultante se tritura con acetato de etilo (50 ml) para, producir 4-cloro-7-(fen¡lsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 6.75 (1 H, d), 7.55-7.625 (2H, t), 7.70 (1 H, t), 7.82 (1 H, d), 8.25 (1 H, d) y 8.80 (1 H, s).
4-cloro-6-vodo-7-(fenilsulfonil)-7H-p¡rrolor2,3-d1pirimidina (Compuesto de fórmula lll).
A una solución agitada de 4-cloro-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (5.0 g, 0.017 mol) en THF (200 ml) bajo una atmósfera inerte, a -78°C, se añade solución de LDA 2.0M (9.8 ml, 0.0195 mol) alrededor de un periodo de 15 min. Después de 1 h una solución de yodo (4.97 g, 0.0196 mol) en THF (50 ml) se añade gota a gota alrededor de un periodo de 15 min. La solución resultante se agita durante unas 3 h adicionales. Después se añade agua (10 ml) y se deja la mezcla enriquecer a rt. La mezcla se diluye con DCM (II), se lava con salmuera (2 x 100 ml), se seca y se concentra bajo presión reducida. El sólido resultante se tritura con MeCN para producir 4-cloro-6-yodo-7-(fenilsuIfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midina. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 7.05 (1 H, s), 7.50 (2H, t), 7.60 (1 H, t), 8.20 (2H, d) y 8,65 (1 H, br s).
4-cloro-6-vodo-7H-p¡rrolof2,3-dlpirimidina (Compuesto de fórmula
A una solución agitada de 4-cloro-6-yodo-7-(feniIsulfonil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina (538 mg, 1.283 mmol) en THF (6.0 ml) se añade solución metanólica de hidróxido de sodio (1.8 ml, 0.009 mmol). Después de 10 min se remueve el solvente bajo presión reducida, se añade solución de cloruro de amonio sat. (5.0 ml) y se evapora la mezcla a sequedad. El sólido resultante se tritura con agua para producir 4-cloro-6-yodo-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina. 1H RMN (de-DMSO, 400 MHz) 6.90 (1 H, s) y 8.55 (1 H, s).
4-(4-cloro-7H-pirrolor2J3-dlpirimidin-6-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Compuesto de fórmula Vlll-Boc)
A una suspensión de 4-cloro-6-yodo-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina
(5.0 g, 0.018 mol) en 1 ,4-dioxano (120 ml) y agua (30 ml) se añade éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (5.97 g, 0.019 mol), carbonato de potasio (4.9 g, 0.036
mol) y PdCI3(dppf)-CH2CI2 (0.73 g, 0.89 mmol). El matraz se evacúa y se rellena con N2 (3X). La mezcla se calienta a 100°C toda la noche. La LC-MS muestra que la reacción se completa. La mezcla se diluye con acetato de etilo (200 ml), después se lava con salmuera (2 x 50 ml), y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El filtrado se concentra bajo presión reducida a «100 ml, el precipitado blanco resultante se colecta mediante filtración para proporcionar el primer lote del compuesto del titulo. El filtrado se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, se eluye con Hex:EtOAC « 70:30 -» 50:50 para proporcionar un sólido blanco (que contiene pinacol), que se cristaliza adicionalmente con EtOAc/hexanos para proporcionar el segundo lote del compuesto del titulo como un sólido blanco. LC-MS (ES, Pos): 335/337 (3/1 ) [MH+]. 1H RMN (CDCI3-, 400 MHz) d = 1.51 (s, 9H), 2.61 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.27 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 10.3 (brs, 1 H).
Síntesis alternativa A una solución a -78°C de 4-cloro-7-fenilbencenosuIfonil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1.00 g, 3.41 mmol) en THF anhidro (15 ml) se añade solución de LDA (1.5M en ciclohexanos; 3.41 ml, 5.12 mmol) gota a gota alrededor de 5 min. La mezcla se deja agitar durante 1 h después del tiempo se añade 1-Boc-4-piperidona (0.82 g, 4.09 mmol) a una solución en THF (5 ml) y la mezcla se deja calentar a rt alrededor de una semana. La solución se diluye con EtOAc (150 ml) y se divide sobre el agua. La capa orgánica se lava
con salmuera, se seca (MgSO ), se filtra y se concentra in vacuo. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice se carga en DCM y se eluye con 5:1 Hexanos:EtOAc gradualmente a EtOAc para producir el compuesto del titulo como un polvo blanco.
Método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-6-il)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo para generar compuestos de fórmula l-B-Boc. Se añade HNR1 R2 de amina (0.215 mmol) a una solución de 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (0.18 mmol) en butanol (4 mi). La reacción se calienta a 95°C durante 2h. Si la reacción está incompleta la temperatura de reacción se incrementa a 105°C, y si se requiere a 115°C, hasta que todo el material de inicio se consume. El solvente se remueve y el residuo se purifica en gel de sílice mediante la elusión con diclorometano:metanol para producir el producto de fórmula l-B-Boc. De manera alternativa, la purificación puede ser posible mediante cristalización de HPLC o trituración. Los siguientes ejemplos se preparan usando el método general descrito anteriormente. En el cuadro 1 , ala referencia es para la fórmula l-B-Boc.
I-B-BDC
CUADRO 1
EJEMPLO 1 Síntesis alternativa de éster terc-butílico del ácido 4-f4-(benzotiazol-6- ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro-2H-piríd¡na-1- carboxílico
Se añade PdCI2(dppf)-CH2CI2 (8.2 mg, 0.01 mmol) en la mezcla de benzotiazol-6-il-(6-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (78.7 mg, 0.200 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-p¡r¡dina-1 -carboxílico (68.0 mg, 0.220 mmol), y K2CO3 (55.3 mg, 2.00 mmol) en DMF:H2O (2.5 ml:0.5 ml). La mezcla combinada se burbujea con N2 durante 5 minutos y después se calienta a 100°C bajo N2 durante 16 h. Después de este tiempo, se concentra la mezcla in vacuo y se purifica por purificación dirigida por EM. Uno obtenido del compuesto del titulo como un sólido café ligero. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.40 (s, 9 H), 2.49 (brs, 2 H), 3.57 (brs, 2 H), 4.03 (brs, 2H), 6.20 (brs, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1H, J= 2.0 & 8.8 Hz), 7.90 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 8.19 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 9.02 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 449 (100) [MH+].
Benzot¡azol-6-il-(6-vodo-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-il)-amina (Compuesto de fórmula IX en donde R1 = benzotiazol-6-ilo y Y=NH).
Siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4- (4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-d¡hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo para generar compuestos de fórmula l-B-Boc, pero al usar 4-cloro- 6-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y benzotiazol-6-ilamina, uno obtenido del compuesto del titulo. MS(ES+): m/z 393.88 (100) [MH+].
EJEMPLO 44 Éster terc-butílico del ácido 4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (136 mg, 0.41 mmol) y 5-aminoindazol (65 mg, 0.49 mmol) en n-BuOH (2 ml) se calienta a 120°C durante 3 h, después se enfría y el solvente se remueve in vacuo. La
mezcla se disuelve en DMSO/MeOH y se purifica por RP-HPLC (gradiente 5 a 75% de MeCN/H2O alrededor de 15 min, 0.01% de ácido fórmico como regulador de pH, la velocidad de flujo es 15 ml/min). En la concentración de las fracciones deseadas, un polvo blanco precipitado que se filtra, se lava con éter y se seca in vacuo para revelar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.42 (s, 9H), 2.44 (brs, 2H), 3.55 (brs, 2H), 4.03 (brs, 2H), 6.39 (brsw, 1 H), 6.76 (brs, 1 H), 7.53-7.60 (m, 2H), 8.06 (s, 1 H), 8.21-8.30 (m, 2H), 9.78 (brs, 1 H) 12.08 (brs, 1 H). MS (ES+): m/z 432.2 (20) [MH+].
Método general para la remoción del grupo protector Boc El compuesto de fórmula l-B-Boc (1 eq) se añade a HCl en dioxano (4M) (20 equiv) a rt. Después de 18 h el sólido resultante se filtra para producir el clorhidrato de 1-B-H sólido.
EJEMPLO 45 (1H-indazol-5-il)-r6-(1.2.3.6-tetrahidropirídin-4-il)-7H-pirrolor2,3- dlpirimidin-4-ip-amina.
Ester terc-butílico del ácido 4-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-
p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-p¡ridina-1 -carboxílico (1g, 2.32 mmol) se añade a HCl 4M en dioxano (16 ml) y se agita durante 18 horas. Después se filtra el sólido, se lava con éter y se seca para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (d4MeOH, 400 MHz): 8.23 (1H, s), 8.2 (1 H, s), 8.0 (1 H, s), 7.8 (1 H, d), 7.6 (1 H, d), 6.85 (1 H.br. s), 6.42 (1 H, s), 4.0 (2H; s), 3.5 (2H, m), 2.85 (2H, br. s). Los solventes alternativos para la remoción del grupo Boc incluyen, pero no se limitan a, MeOH y agua, como se demuestra aquí con el ejemplo 45: una suspensión de 4-[4-(1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimid¡n-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo (670 mg, 1.55 mmol) en HCl 4N (ac) (20 ml) se agita a rt durante 18h. Los precipitados se colectan mediante filtración y se lavan con éter (3 x 10 ml) para producir (1 H-indazol-5-il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pir¡m¡d¡n-4-iljamina como sal tri-HCI. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d = 2.63 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 6.52 (s, br, 1 H), 7.44 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.18 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 332.12 [MH+]. HPLC: tR = 0.44 y 1.37 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 46 (1H-indazol-5-il)-r6-(1-metanosulfonil-1,2,3.6-tetrahidrop¡ridin-4-il)-7H- pirrolof2,3-dlp¡rimidin-4-in-amina
Clorhidrato de (1 H-indazoi-5-il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-pir¡din-4-iI)-7H-pirrolo[2,3-djpirimidin-4-il]-amina (80 mg, 0.217 mmol), base de Hunigs (113 µl, 0.653 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (17 µl, 0.2177 mmol) se combinan en DMF a rt y se agita toda la noche. La reacción se concentra in vacuo y se purifica el residuo en gel de sílice mediante la elusión con tetrahidrofurano:diclorometano (3:2) para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 9.4 (1 H, br. s), 8.4 (1 H, s), 8.3
(1 H,s), 8.0 (1 H,s), 7.7 (1 H, d), 7.5 (1 H, d), 6.8 (1 H, s), 6.4 (1 H,s), 3.9 (2H, s), 3.4 (2H, m), 3.0 (3H,s) y 2.6 (2H, s); LC/MS: m/z 410 [M+H]+, Rt =2.82 min.
EJEMPLO 47 2-dimetilamino-1-{4-r4-(1H-indazol-5-ilam¡no)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6- in-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona.
Clorhidrato de (1 H-indazoI-5-il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡lj-am¡na (80 mg, 0.217 mmol), N,N-dimetilglicina (22.4 mg, 0.277 mmol), PyBrop (101 mg, 0.217 mmol) y base Hünigs (113 µl, 0.653 mmol) se combinan en DMF (3 ml) y se agitan a rt durante 37h. El DMF se remueve in vacuo y el residuo se absorbe en sílice. La purificación en gel de sílice por elusión con tetrahidrofurano:metanol:amoniaco conc. (30:1 :1 ) produciendo el sólido blanco. 1H RMN (de-DMSO, 400 mHZ) Rotámeros observados: 9.32 &
9.30 (1 H, rotámeros , 2s), 8.37 & 8.36 (1 H, rotámeros, 2s), 8.26 (1 H, s), 8.0 (1H,s), 7.68 (2H,d), 7.53 (1 H,d), 6.78 & 6.75 (1 H, rotámeros, 2s), 6.4 (1 H, s), 4.3 (1 H, s), 4.2 (1 H, s), 3.76 & 3.71 (2H, rotámeros, 2t), 3.18 & 3.14 (2H, rotámeros, 2s), 2.5 (2H, m), 2.23 & 2.21 (6H, rotámeros, 2s); LC/MS: m/z 416 [M+H]+, Rt =2.52 min.
EJEMPLO 48 1.(4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2.3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il)-etanona
Clorhidrato de (1 H-indazol-5-il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (60 mg, 0.137 mmol), HATU (63 mg, 0.164 mmol) y base Humigs (100 µl, 0.576 mmol) se combinan en DMF (4 ml) y se agitan durante 30 min. Se añade ácido acético (8 µl, 0.168 mmol) y la solución se agita toda la noche. Otra porción de ácido acético (8 µl, 0.168 mmol) se añade y se agita durante 4 h adicionales. El DMF se remueve in vacuo y se carga el residuo en sílice. La purificación en sílice por la elusión con diclorometano:metanol (95:5) que produce el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2.03 & 2.07 (2s, rotámeros, 3H), 2.44 & 2.53 (2s, rotámeros, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 4.11 & 4.18 (2s, rotámeros, 2H), 6.39 (s, 1 H), 6.72 & 6.76 (2s, rotámeros, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.33 (brs, 1 H), 9.35 (brs, 1 H), 11.90 (brs, 1H). MS (ES+): m/z 374.5 (100) [MH+].
EJEMPLO 49 2.2,2-trifluoro-1-{4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-6- ¡p-3,6-dihidro-2H-piridin-1-H}-etanona
Clorhidrato de (1 H-indazol-5-il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (150 mg, 0.34 mmol), base Hunigs (239 µl, 1.37 mmol) y anhídrido trifluoroacetico (96 mi, 0.68 mmol) se combinan en DMF (6 ml) y se agitan toda la noche. Anhídrido trifluoroacético (96 ml, 0.68 mmol) se añade y la mezcla se agita por 2h adicionales. El DMF se remueve in vacuo y el residuo se divide entre diclorometano y HCl 1 M (ac). La capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora in vacuo. La purificación en gel de sílice mediante elusión con acetato de etilo produce el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2.58-2.64 (brm, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 4.27 & 4.32 (2s, rotámeros, 2H), 6.38 & 6.40 (2s, rotámeros, 1 H), 6.76 & 6.80 (2s, rotámeros, 1 H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.32-8.35 (m, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 11.95 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 428.4 (100).
EJEMPLO 50 Éster terc-butílico del ácido 4-f4-(1H-indol-5-ilamino)-7H-pirrolof2,3- dlpir¡midin-6-ip-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Una suspensión de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (606.0 mg, 1.810 mmol, 1 eq) y 5-aminoindol (548.9 mg, 4.153 mmol, 2.3 eq) en n-BuOH (30 ml) se agita a 120°C durante 23 h, después se concentra in vacuo, a una espuma café obscura. El material crudo (1.2974 g) se disuelve en mezclas de DCM y MeOH (DCM solo es insuficiente), al cual se añade DiPEA (0.4 ml, 2 mmol, 1 eq) para asegurar que el material sea de base libre y sin sal de HCl. El material crudo se adsorbe en Hydromatrix, etiquetado seco, y purificado por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, 50 g/150 ml, cartucho, se eluye con MeOH:DCM 1% -»5% ->10%]. La trituración de las fracciones de producto combinadas y concentradas en DCM/ sonicación proporcionan el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.43 (s, 9H), 2.44 (s, br, 2H),
3.55 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, br, 2H), 6.35 (s, br, 1 H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.67 (s, br, 1 H), 7.29 -7.41 (m, 3H), 8.03 (s, br, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 9.14 (s, -NH), 10.99 (s, -NH), 11.81 (d, J=1.6 Hz, -NH).
MS (ES+): m/z 431.04 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.42 min (ZQ2000, polar_5min).
Preparación alternativa Éster terc-butílico del ácido 4-[7-bencenosulfonil-4-(1 H-indol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-6-¡l]-3,6-d¡hidro-2H-piridina-1 -carboxílico (84 mg, 0.147 mmol) en THF (2 ml) se trata con una solución 5M de NaOH en MeOH (1 ml). Después de 10 minn la reacción se evapora a sequedad y solución de NH4CI conc. y agua (suficiente para disolver todas las sales inorgánicas) se añaden, la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 4 ml), el orgánico combinado se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para dejar el compuesto del titulo como un sólido rosa pálido.
Éster terc-butílico del ácido 4-[7-bencenosulfonil-4-(1 H-indol-5-ilamino)-7H-pirrolo|"213-d1-p¡rimid¡n-6-ill-3.6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico
Éster tec-butílico del ácido 4-(7-bencenosulfonil-4-cloro-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-¡l)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (150 mg, 0.31
mmol) en butanol (5 ml) se trata con 5-aminoindol (50 mg, 0.38 mmol) y se calienta a 80°C durante 2 h y después a 85°C durante 1 h. La mezcla se evapora a sequedad y se pre-absorbe en sílice. La purificación en sílice mediante elusión con diclorometano:metanol (97:3) que produce un sólido ligeramente rosa. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): 9.4 (NH), 8.3(1 H, s), 8.0 (2H,d), 7.9 (1H,s), 7.7 (1 H,m), 7.6 (2H,m), 7.4 (2H,m), 7.2 (1 H,m), 6.8 (1H, br.s), 6.4 (1 H, s), 6.0 (1 H,s), 4.1 (2H, m), 3.6 (2H,m), 2.5 (2H, m), y 1.5 (9H, s); LC/MS: m/z 570 [M+H]3-, Rt = 4.07 min.
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-bencenosulfonil-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-dlpir¡m¡d¡n-6-il)-3,6-dihidro-2H-pir¡dina-1 -carboxílico
7-bencenosulfonil-4-cloro-6-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidina (4.05 g, 9.65 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-3,6-d¡h¡dro-2H-piridina-1 -carboxílico (2.985 g, 9.65 mmol), carbonato de potasio (2.935 g, 21.25 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (678 mg, 0.96 mmol) se combinan en dioxano/agua (85 ml:21 ml) y se calienta a 90°C durante 2 h. Después del enfriamiento la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml), las capas orgánicas se
combinan y se lavan con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera y finalmente agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se pre-absorbe en sílice in vacuo. La purificación en gel de sílice por el gradiente de elusión con isohexano:acetato de etilo (6:1) que termina con isohexano:acetato de etilo (4:1) que produce un sólido amarillo. 1H RMN (de-DMSO, 400 MHz): 8.8 (1 H, s), 8.0 (2H, d), 7.8 (1 H,m), 7.6 (2H,m), 6.8 (1 H, s), 6.0 (1 H, s), 4.1 (2H, br. s), 3.6 (2H,m), 2.5 (2H, br. s), y 1.5 (9H, s); LC/MS: m/z 474 [M+H]+, Rt =4.42min. La funcionalización de clorhidrato de (1 H-indazol-5-il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrah¡dropir¡din-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina (compuesto de fórmula l-B-H en donde R2 = H y R1 = indazol-5-il) para producir los compuestos de fórmula l-B en donde R2 = H, R1 = ¡ndazol-5-il, y Z es como se define previamente.
Método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos. A una solución de clorhidrato de 1 H-indazol-5-il-[6-(1 , 2,3,6-tetrahidrop¡ridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3,-d]pirimidin-4-il]-amina (40 mg, 0.11 mmol) en DMF (1.5 ml), se añade diisopropiletilamina (57 µl, 3eq., 0.33 mmol), a rt. seguido por el reactivo de cubierta apropiado (cloruro ácido, cloroformiato, cloruro de carbamoilo, cloruro de sulfamoilo, cloruro de sulfonilo o isocianato) (1 eq, 0.11 mmol). La reacción se agita a rt toda la noche. Después de este
tiempo, la reacción se templa con metanol (0.5 ml) y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por HPLC dirigido de masa usando mezclas de agua/acetonitrilo opcionalmente que contienen ácido fórmico, ácido trifluoroacético, o carbonato de amonio para optimizar la separación. (Métodos alternativos que incluyen el uso de diisopropiletilamina soportada por polímero (PS-DIEA) bajo las condiciones resumidas anteriormente, o el uso de la base libre de clorhidrato de 1 H-indazol-5-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-iI]-amina (preparada mediante la agitación de clorhidrato de 1 H-indazol-5-il-[6-(1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-am¡na con resina carbonato MP en metanol alrededor de 2h a rt) con cantidades reducidas de diisopropiletilamina presente (1 eq) también se usan para preparar algunos compuestos descritos).
Método preferido con ácidos carboxílicos A una mezcla de ácido carboxílico apropiado (1 eq. 0.1088 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilam¡nopropil)carbodiimida (EDCLHCI) (31.3 mg, 1.5 eq., 0.163 mmol), monohidrato de N-hidroxibenzotriazol (HOBt:H2O) (22.1 mg, 1.5 eq., 0.163 mmol) y cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) se añade DMF (2 ml) seguido por trietilamina (54 µl, 3.5 eq., 0.38 mmol). La solución se agita a rt durante 5 min antes de añadir 1H-¡ndazol-5-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrah¡dropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-
amina (40 mg, 0.11 mmol) en una porción única. La reacción se agita a rt toda la noche. Después de este tiempo, la reacción se diluye con acetato de etilo (5 ml) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (2 ml). La capa orgánica se colecta y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lava con agua (2 ml), se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante HPLC dirigido de masa. De manera alternativa, las mezclas de reacción crudas se toman directamente, el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por HPLC dirigido de masa. (Un método alternativo que usa clorhidrato de 1 H-indazol-5-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrah¡dropir¡din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (preparada mediante la agitación de clorhidrato de 1 H-indazol-5-il-[6-(1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l]-amina con resina de carbonato de MP en metanol, alrededor de 2h a rt) con cantidades reducidas de trietilamina (1.5 eq.) también se usa para preparar algunos de los compuestos descritos).
Cuadro 2 Ejemplos de compuestos preparados mediante la funcionalización de (clorhidrato de 1H-indazol-5-il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]-am¡na o (1 H-indazol-5-il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l]-amina (preparado
mediante la agitación de (1 H-indazol-5-il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina, como se describe anteriormente.
CUADRO 2
EJEMPLO 63 (6-ri-(2-cloropirimidin-4-il)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-in-7H-pirrolor2,3- dlpirimídin-4-in-(1H-indazol-5-U)-amina
Siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, pero usando 2,4-dicloropirimidina como reactivo de cubierta, se obtiene el compuesto del titulo. MS(ES+): m/z 444.03/446.06 (38/13)[MH+]. HPLC: tR= 2.21 min (ZQ2000, polar_5min). Siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando trihidrocloruro de benzotiazol-6-iI-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina y el reactivo de cubierta apropiado, se obtiene los ejemplos indicados en el cuadro 3.
CUADRO 3
EJEMPLO 76 Éster terc-butílico del ácido 4-f4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolof2.3-d1- pirimidin-6-¡p-piperidina-1 -carboxílico
Una mezcla agitada rápidamente de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (0.1 g) y 10% de paladio en carbono (10 mg) se calienta en etanol (20 ml) a 100°C bajo una atmósfera de hidrógeno a 100PSI durante 6 h. Después de este tiempo la mezcla se enfría, se filtra a través de celite y se concentra. La cristalización de metanol/acetato de etilo produce el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d = 1.44 (9H, s), 1.55 (1 H, m), 2.0 (2H, m), 2.89 (3H, m), 4.06 (2H, m), 6.46 (1 H, s), 7.52 (1 H, d), 7.66 (1 H, d), 8.07 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.18 (1H, s) y 9.15 (1 H, s). MH+ 434.16.
EJEMPLO 77 4-r4-(1H-indazol-5-ilam¡no)-7H-pirrolor2.3-d1-p¡rimidin-6-ill-1-(2- metox¡etil)-1 H-piridin-2-ona
Una mezcla de (1 H-indazol-5-il)-(6-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (0.076 g), ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridina-4-borónico (36 mg), PdCI2 (PPh3)2 (7 mg) y carbonato de potasio (76 mg) en dioxano/agua (4:1) (5 ml) se calientan a 100°C durante 48 horas. La purificación vía cromatografía produce el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. d 3.30 (3H, s), 3.62 (2H, t), 4.18 (2H, t), 5.99 (1 H, dd), 6.89 (1 H, d), (7.27 (1 H, s), 7.57 (2H, d), 7.69 (2H, m), 8.09 (1 H, s), 8.16 (1H, s), 8.18 (1H, s) y 9.67 (1 H, s). MH+ 402.13. Una mezcla de éster 1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-ilico del ácido trifluorometanosulfonico (0.5 g, 1.66 mmol), bis-(pinacolato)di-boron (0.464 g, 1.83 mmol), acetato de potasio (0.488 g, 4.98 mmol), PdCI2
(dppf) (0.04 g, 0.05 mmol), dppf (0.028 g) en dioxano se calienta a 80°C durante 24 horas. La mezcla se enfría, se diluye con agua (15 ml) y se extrae
con acetato de etilo (3 x 5 ml). La capa acuosa se concentra y la purificación vía la elusión a través de un tapón de sílice produce ácido 1 -(2-metoxi-etil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridina-4-borónico. MH+ 198.03. Un matraz de fondo redondo se carga con 4-hidroxí-1-(2-metox¡-etil)-1 H-piridin-2-ona (5.39 mmol), DCM (15 ml) y trietilemina (1 ml, 7 mmol) y se enfría a -78°C. Se añade anhídrido triflico (1 ml, 7 mmol) gota a gota, y después de la agitación durante unos 20 minutos adicionales se remueve el baño de enfriamiento y la mezcla se deja enriquecer a rt. Después de 1.5 h, la mezcla se diluye con DCM adicional, se lava con solución saturada acuosa de hidrógeno de sodio, salmuera, se seca y se concentra. La purificación vía cromatografía instantánea produce éster 1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-ilico del ácido trifluorometanosulfónico (1.1 g) como un aceite incoloro. MH+ 301.98. Una mezcla de 4-benciloxi-1-(2-metoxi-etil)-1 H-pir¡dina-2-ona
(1.4 g) y 10% de paladio en carbono (100 mg) se agita en acetato de etilo (50 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 17h. Después, la mezcla se filtra a través de celite y se concentra para producir 4-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-1 H-piridin-2-ona como un sólido incoloro. dH (300 MHz, CH3OD) 3.67 (2H, t), 4.10 (2H, t), 4.86 (3H, s), 5.85 (1 H, d), 6.04 (1 H, dd) y 7.48 (1 H, d). A una mezcla de 4-benciloxi-2(1 H)-piridina (2 g, 9.94 mmol) y
carbonato de cesio (6.5 g, 19.88 mmol) en DMF (20 ml) se añade éster 2-bromoetil metílico (1.4 ml, 14.91 mmol). Después de la agitación durante 17 h la mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan y se concentran. La purificación vía cromatografía instantánea producen 4-benciloxi-1-(2-metoxi-etil)-1 H-piridin-2-ona. MH+ 201.96.
EJEMPLO 78 Éster terc-butílico del ácido 4-f4-(quinolin-6-iloxi)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) (24 mg, 0.6 mmol) en DMSO anhidro (4 ml) bajo argón, se añade 6-hidroxiquinollna (239 mg, 1.65 mmol). La mezcla se deja agitar a rt durante 1 h. A esta mezcla se añade cloruro de 1-[6-(1-terc-butoxicarbonil-1 ,2,3,6-tetrahidropir¡din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]-4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (100 mg, 0.3 mmol) en DMSO (0.3 ml, y la mezcla se agita durante 16 h adicionales. El análisis TLC no muestran el material de inicio de manera que la mezcla se neutraliza con ácido acético
glacial y se basifica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrae en EtOAc (3 x 50 ml), los orgánicos se secan con MgSO4, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica en gel de sílice mediante la elusión con iso-hexano:acetato de etilo para producir el compuesto del titulo. 1 H RMN (DMSO, 400 MHz) 1.4 (9H, s), 2.5 (2H, amplio), 3.6 (2H, amplio), 4.1 (2H, amplio), 6.5 (1 H, m), 6.7 (1 H, s), 7.6 (1H, m), 7.7 (1 H, d), 7.9 (1 H, s), 8.1 (1 H, d), 8.3 (1 H, s), 8.4 (1 H, d), 8.9 (1 H, s), 12.4 (NH, s). MH+ = 444.24.
Cloruro de 1-r6-(1-terc-butoxicarbonil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolor2.3-d1p¡r¡midin-4-¡p-4-aza-1-azoniab¡ciclo[2.2.21octano
A una solución agitada de 4-(4-cloro-7H-pirroIo[2,3-d]-pirimidin-6-il)-3,6-dihidrop¡ridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo 1 M (200 mg, 0.6 mmol) en DMSO anhidro (0.6 ml), se añade 1 ,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano (370 mg, 3.3 mmol). La mezcla se agita bajo argón a rt hasta que el análisis de TLC no muestre material de inicio presente. La solución resultante que contiene el compuesto del titulo se usa directamente en la siguiente etapa.
EJEMPLO 79 Triclorhidrato de benzotiazol-6-il-f6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H- pirrolor2,3-d1pirim¡din-4-¡namina.
A una suspensión de benzotiazol-6-il-(6-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (4.05 g, 10.3 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (125 ml) y agua (25 ml) se añade éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5,-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (3.50 g, 11.3 mmol), [1 ,1'-bís(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]dicloro-palad¡o(ll), complejo con diclorometano (1 :1 ) (420 mg, 0.51 mmol) y carbonato de potasio (2.85 g, 20.6 mmol). El matraz se evacúa y se rellena con N2 (3x). La mezcla se calienta a 80°C toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (200 ml) y agua (50 ml) y se filtra a través de una almohadilla de celite. La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 ml), y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación bajo presión reducida produce un sólido café. A una suspensión de este material crudo en cloruro de metileno (30 ml) se añade HCl 4M/1 ,4-dioxano (30 ml), y la mezcla resultante se agita a rt toda la noche. La mezcla se diluye con CH2CI2 (30 ml), y el sólido amarillo ligero se colecta mediante filtración y se seca in vacuo para proporcionar el
compuesto del titulo. LC-MS (ES, Pos.): 349 [MH+]. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d = 2.51 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 6.52 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.73 (dd, J= 8.7 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.36 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H).
Preparación alternativa Una mezcla de éster tercbutílico del ácido 4-(4-cloro-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (5.02 g, 15 mmol) y 1 ,3-benzotíazoI-6-amina (2.25 g, 15 mmol) en 1 -butanol (50 ml) se calienta a 115°C toda la noche. La LC-MS muestra el producto deseado y algo de producto Boc. Después la mezcla se enfría a rt, se diluye con hexano (50 ml), el sólido gris se colecta mediante filtración, una mezcla del producto deseado y algo del producto Boc, que se usa directamente en la siguiente etapa. A una suspensión de este material en cloruro de metileno (30 mi) se añade HCl 4M/1 ,4-dioxano (30 ml), la mezcla resultante se agita a rt durante 5h. La mezcla después se diluye con CH2CI2 (30 ml), y el sólido amarillo ligero se colecta mediante filtración y se seca in vacuo.
EJEMPLO 80 Ester metílico del ácido 3-{4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1- pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonin-benzoico.
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando triclorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iljamina y éster monometílico del ácido isoftálico. 1H RMN (DMSO, 400 MHz): d = 9.6 (1 H,s), 9.25 (1 H,s), 8.9 (1 H,s), 8.3 (1 H,s), 8.1-8.0 (3H,m), 7.9 (1 H,d), 7.75 (1 H, d), 7.65 (1 H, t), 6.85 (1H, s), 6.5 (1H, m), 6.3 (1H, m), 4.3 (1H, m), 4.1 (1H, m), 3.9 (3H, s), 3.6 (1H, m), 2.6 (1 H, m). [MH+ - CH3] = 512.45.
EJEMPLO 81 Ácido 3-{4- 4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-dl-pir¡midin-6-in-3,6- dihidro-2H-piridina-1-carbonil}-benzoico
Ester metílico del ácido 3-{4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonil]-benzoico (0.624 mmol) se suspende en una mezcla de MeOH (0.6 ml) y agua (2.0 ml).
Después se añade NaOH 2M (1.0 mmol) a la suspensión anterior y la temperatura de reacción se incrementa a 65°C. La suspensión resultante se agita durante un periodo de 16 h adicionales. La mezcla se deja enriquecer a rt y se diluye con EtOAc (30 ml) y se lava con NaOH 2M (2 x 20 ml). La fase acuosa después se acidifica por adición cuidadosa de solución de HCl conc. hasta pH «1. El precipitado café resultante entonces se filtra y se seca bajo vacío producir el compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO, 400 MHz): d = 9.45 (1 H,s), 8.7 (1 H,s), 8.15 (1H,d), 8.1 (1 H,d), 8.0 (1 H,s), 7.8 (1 H,d), 7.7 (1 H, d), 7.6 (1 H, t), 6.9 (1 H, s), 6.6 (1 H, m), 6.35 (1 H, m), 4.35 (1 H, m), 4.1 (1 H, m), 3.9 (1 H, m), 2.6 (1 H, m). [MH+ - CO2] = 498.25.
EJEMPLO 82 1-(4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-p¡rrolor2,3-d1-pirimid¡n-6-ill-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-2-feniletanona.
A una solución de tri-clorhidrato de (1H-indazol-5-il)-[6-(1 , 2,3,6-tetrah¡dropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina (73.6 mg, 0.2 mmol) y cloruro de fenilacetilo (31 mg, 0.2 mmol) en diclorometano (1.5 mi) se añade i-Pr2Net (0.1 ml). La mezcla resultante se agita a rt durante 3h. Se añade MeOH (0.3 ml) para templar la reacción. Los solventes se remueven y el residuo se disuelve en DMF («2 ml), que se purifica por HPLC dirigido de masa para obtener el compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d = 2.34 (m, 2 H), 3.72 (t, J= 5.6
Hz, 2H), 3.80 (d, J= 17.6 Hz, 2H), 4.21 (d, J= 35.6 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.73 (d3 J= 38.4 Hz, 1 H), 7.22-7.34 (m, 4 H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.25 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 8.37 (t, J= 12 Hz, 1 H), 9.33 (d, J= 13.6 Hz, 1 H), 11.92 (d, /= 14.8 Hz, 1 H), 12.97 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 450.07 [MH+]. HPLC: tR = 2.17 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 83 4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-6-ill-3,6-d¡hidro-2H- piridina-1 -carboxilato de fenilo
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando cloroformiato de fenilo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d = 2.58-2.62 (m, 2H), 3.70 (m,
1H), 3.84 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.35 (m, 1H), 6.45 (s, 1 H), 6.81 (s, 1H), 7.17
(d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.23 (t, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J=
8.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 12 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 11.97 (s, 1 H), 12.97 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 452.02 [MH+]. HPLC: tR = 2.38 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 84 4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1p¡rimidin-6-il1-3,6-dihidro-2H- piridina-1 -carboxamida de N-metil-N-fenilo
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d = 2.20 (m, 2H), 3.13 (s, 3H),
3.78 (m, 2H), 6.28 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.14 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J= 8.4
Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.24 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H),
11.85 (s, 1H), 12.96 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 465.04 [MH+]. HPLC: tR = 2.25 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 85 4-r4-(1H-indazol-5-ilam¡no)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-»n-3,6-dih¡dro-2H- piridina-1-carboxitioamida.
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isotiocianato de fenilo 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d = 2.62 (m, 2H), 4.17 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.55 (m, 2H), 6.44 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 7.31-7.33 (m, 3H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.27 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 11.95 (s, 1 H), 12.97 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 467.00 [MH+]. HPLC: tR = 2.33 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 86 4-r4-(1H-indazol-5-ilam¡no)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H- piridína-1 -carboxiamida de terc-butilo.
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de terc-butilo. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d = 1.28 (s, 9H), 2.44 (m, 2H), 3.52 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.99 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1H), 8.25 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 11.90 (s, 1 H), 12.97 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 431.04 [MH+]. HPLC: tR = 2.14 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 87 4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H- piridina-1 -carboxiamida de etilo
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de etilo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 1.14 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 2.54 (m, 2H), 3.23 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.11 (m, 2H), 6.40 (s, 1 H), 6.68 (s, br, 1 H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 403.05 [MH+]. HPLC: tR = 1.86 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 88 (2-fluorofenil)-amida del ácido 4-r4-(1H-índazol-5-¡lamino)-7H-pirrolof2,3- d1-pirimidin-6-¡p-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoílo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de 2-fluorofenilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.53- 2.59 (m, 2H), 3.70 (t, J=
.2 Hz, 2H), 4.19 (s, br, 2H), 6.45 (s, br, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.10- 7.16 (m, 2H),
7.17-7.23 (m, 1 H), 7.42-7.49 (m„ 1H), 7.52 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.34 (s, -NH), 8.37 (s, 1 H), 9.33 (s,
-NH), 11.93 (s, -NH), 12.96 (s, -NH). MS (ES+): m/z 469.02 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.16 min (ZQ2000, po!ar_5min).
EJEMPLO 89 (3-fluorofenil)-amida del ácido 4-F4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de 3-fluorofenilo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.44- 2.56 (m, 2H), 3.70 (t, J=
.6 Hz, 2H), 4.21 (s, br, 2H), 6.46 (s, br, 1 H), 6.70-6.80 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.65 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1H), 8.26 (s,
1 H), 8.36 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.75 (s, -NH), 9.33 (s, -NH), 11.92 (s, -NH), 12.96
(s, -NH). MS (ES+): tR = 469.02 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.32 min (ZQ2000, polar_5mín).
EJEMPLO 90 (4-fluorofenH)-amida del ácido 4-f4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3- d1-pirimidin-6-il1-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de 4-fluorofenilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.44- 2.56 (m, 2H), 3.67-3.72 (mc> 2H), 4.19 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 6.46 (s, br, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.08 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.66 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.57 (s, -NH), 9.33 (s, -NH), 12.96 (s, -NH). MS (ES+): m/z 469.02 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.26 min (ZO2000, polar_5min).
EJEMPLO 91 (2-metoxifenil)-amida del ácido 4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolof2,3- dl-pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro-2H-p¡ridina-1-carboxílico
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de 2-metoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.53- 2.56 (m, 2H), 3.68 (t, J=
.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.19 (s, br, 2H), 6.44 (s, br, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.85- 6.95 (m„ 1 H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.52 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.70 (s, -NH), 8.05 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 9.34 (s, -NH), 11.94 (s, - NH), 12.97 (S, -NH). MS (ES+): m/z 481.03 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.23 min (ZQ2000, poIar_5min).
EJEMPLO 92 (3-metoxifenil)-amida del ácido 4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolof2,3- d1-pir¡midin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de 3-metoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.43- 2.47 (m, 2H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.19 (s, br, 2H), 6.46 (s, br, 1 H), 6.52 (ddd, J= 7.6, 2.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.07-7.12 (m, 1 H), 7.14 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1 H), 7.19 (t, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.26 (s, 1H), 8.37 (s, 1 H), 8.53 (s, -NH), 9.33 (s, -NH), 11.92 (s, -NH), 12.97 (s, -NH). MS (ES+): m/z 481.03 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.23 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 93 (4-metoxifenil)-amida del ácido 4-r4-(1H-»ndazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3- d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de 4-metoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): d = 2.61 (s, br, 2H), 3.75-3.80 (m,
2H), 3.77 (s, 3H), 4.26 (s, br, 2H), 6.44 (s, br, 1 H), 6.63-6.78 (s, br, 1 H), 6.86 (dd, J= 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J= 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz,
1 H), 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 480.97 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.13 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 94 fenilamida del ácido 4-r4-(1H-¡ndazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1- pirimidin-6-ip-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de fenílo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.43-2.57 (m, 2H), 3.69 (m,
2H), 4.21 (s, br, 2H), 6.51 (s, br, 1 H), 6.75-6.84 (s, br, 1 H), 6.95 (t, J= 7.2 Hz,
1 H), 7.24 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.51-7.57 (s, br, 1 H), 7.60-7.67 (s, br, 1H), 8.08-8.20 (m, br, 1 H + -NH), 8.25 (s, 1H), 8.55 (s, 1 H),
13.01-13.31 (s, br, -NH). MS (ES+): m/z 451.01 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.21 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 95 bencilamida del ácido 4-f4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolof2,3-dy pirimidin-6-ip-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de bencilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.44-2.53 (m, 2H), 3.60 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.07 (s, br, 2H), 4.28 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.42 (s, br, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.14 (t, J= 5.6 Hz, -NH), 7.18-7.23 (m, 1 H), 7.25-7.34 (m, 4H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J= 9.2, 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 9.31 (s, -NH), 11.88 (s, -NH), 12.96 (s, -NH). MS (ES+): m/z 465.04 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.20 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 96 amida del ácido 4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6- ¡p-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de trimetilsililo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.33 (s, br, 2H), 3.53 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.00 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 6.03 (s, -NH2), 6.39 (s, br, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.51 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 9.30 (s, -NH), 11.88 (s,-NH), 12.96 (s, -NH). MS (ES+): m/z 375.13 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.76 min (ZQ2000, po!ar_5min).
EJEMPLO 97 Piridin-3-ilamida del ácido 4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor213-d1- pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el método preferido con cloruros ácidos, cloroformiatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, cloruros de sulfonilo & isocianatos, usando isocianato de 3-piridilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): d = 2.48-2.57 (m, 2H), 3.75 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.27 (s, br, 2H), 6.54 (s, br, 1H), 6.79 (s, br, 1H), 7.50 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1 H), 8.08-8.13 (m, 1H), 8.15 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 8.41 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.33 (s, -NH), 10.87 (s, br, -NH), 12.68 (s, br, -NH), 13.06 (s, br, -NH). MS (ES+): m/z 452.02 (10) [MH+]. HPLC: tR = 1.75 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 98 4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H- piridina-1 -carboxiamida de 2-piridinilo
Una solución de 2-aminopiridina (22.6 mg, 0.24 mmol) y diimidazol-1-ilmetanona (CDI, 39 mg, 0.24 mmol) en DMF (0.75 ml) se agita a 50°C durante 1 h. Después del enfriamiento a rt, se añade i-Pr2Net (0.14 ml, 0.8 mmol), seguido por tri-HCI de (1 H-indazol-5-il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina (88.1 mg, 0.2 mmol). La mezcla se agita a rt durante 2h y 50°C durante 3h. La mezcla resultante se filtra y se somete a purificación por HPLC dirigida de masa para producir el compuesto del titulo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 2.66 (m, 2H), 3.88 (t, J= 6.0 Hz,
2H), 4.37 (m, 2H), 6.45 (s, 1 H), 6.71 (s, br, 1 H), 7.38 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.48
(dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.98
(d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.16 (d, J= 12.4 Hz, 1 H), 8.22 (dt, J= 1.6, 8.8 Hz, 1 H). 8.29 (d, J= 6.0 Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 451.95 [MH+]. HPLC: tp = 1.77 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 99 4-r4-(1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-dl-pirimidin-6-¡n-3.6-dihidro-2H- piridina-1 -carboxiamida de 4-piridinilo
El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento para el compuesto 2-piridilo, pero usando 4-aminopiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.72 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.22
(m, 2H), 6.46 (s, 1 H), 6.68 (s, br, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.30-8.33 (m, 2H), 8.36 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 11.94 (s, 1 H), 12.97 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 452.02 [MH+]. HPLC: tR = 1.62 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 100 1-f4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-dl-pirimidin-6-ip-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il>-2-piridin-3-iletanona
A una suspensión de tri-clorhidrato de benzotiazol-6-il-[6- (1 ,2,3,6-tetrah¡drop¡ridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]amina (137 mg,
0.300 mmol), ácido 3-piridinilacético-HCI (78.1 mg, 0.450 mmol), y EDC (115 mg, 0.600 mmol) en DMF (1 ml) se añade N, N-diisopropiletilamina (0.261 ml, 1.50 mmol). La mezcla llega a ser una solución clara después de agitarse por unos pocos minutos y se agita toda la noche. Los productos, que precipitan a partir de la solución durante la reacción, se colectan mediante filtración, se lavan con diclorometano (2 x 1 ml), y se secan in vacuo para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 2.73 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.78
(dt, J= 4.0, 18.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J= 20 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.33 (s, 1 H),
6.45 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J= 16.8 Hz, 1 H), 7.33-7.36 (m, 1 H), 7.65 (t, J=
8.0 Hz, 1 H), 7.87 (dt, J= 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.04 (d, J= 9.2 Hz, 1 H),
8.34 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 8.44-8.48 (m, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 9.62 (d, J= 7.6 Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 467.94 [MH+]. HPLC: tR = 1.98 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 101 4-(4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-7H-p¡rrolof2,3-d1-pirimidin-6-il)-N-(4- fluorofenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida.
A una suspensión de tri-clorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropirid¡n-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-íl]amina (50.0 mg, 0.11 mmol) en DMF (1.5 ml) se añade N, N-diisopropiletilamina (0.04 ml, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se agita a -20°C durante 5 minutos antes de la adición de ¡socianato de 4-fluorofenilo (9.5 mg, 0.07 mmol) en DMF (0.5 ml). la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentra in vacuo y se purifica vía MDP, que produce el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ES+): m/z: 485.88 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.73 min (ZQ2000: polar_5 min). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 2.52 - 2.56 (m, 2H), 3.31 (s, 1 H), 3.70 (t, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.94 (m, 1 H), 6.86 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 2H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.87 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.59 (s, 1H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H).
EJEMPLO 102 4-(4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-7H-p¡rrolor2,3-dl-pirimidin-6-il)-N-(2- fluorofenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida.
El procedimiento para el ejemplo 101 se sigue excepto al reemplazar ¡socianato de 4-fluorofenilo con isocianato de 2-fluorofenilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.57 (s, br, 2H), 3.71 (t, J= 5.2
Hz, 2H), 4.21 (s, br, 2H), 6.49 (s, br, 1 H), 6.87 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 1 H), 7.42-7.49 (mc, 1 H), 7.88 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, br, -NH), 8.35 (s, 1 H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 9.61 (s, -NH), 12.03 (s, -NH). MS (ES+): 485.98 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.69 mln (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 103 Fenilamina del ácido 4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1- pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro-2H-p¡ridina-1-carboxílico
El procedimiento para el ejemplo 101 se sigue excepto al reemplazar isocianato de 4-fluorofenilo con isocianato de fenilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.57 (s, br, 2H), 3.71 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.21 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 6.49 (s, br, 1 H), 6.86 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.95 (mc, 1H), 7.24 (mc, 2H), 7.49 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, 2H), 7.88 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.54 (s, -NH), 8.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.24 (s, 1 H), 9.61 (s, -NH), 12.03 (d, J= 2.0 Hz, -NH). MS (ES+): m/z 468.01 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.70 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 104 Amida del ácido 4-f4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirímidin-6- ¡n-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El procedimiento para el ejemplo 101 se sigue excepto al reemplazar isocianato de 4-fluorofenilo con isocianatao de trimetilsililo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.42-2.52 (m, 2H), 3.55 (t, J=
.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.04 (s, -NH2), 6.43 (s, br, 1 H), 6.83 (d, J=
2.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H),
8.92 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.59 (s, -NH), 11.99 (s, -NH).
MS (ES+): m/z 392.06 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.10 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 105 Terc-butilamida del ácido 4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-dl- pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El procedimiento para el ejemplo 101 se sigue excepto al reemplazar el ¡socianato de 4-fluorofenil con ¡socianato de terc-butilo. El trabajo se lleva a cabo como sigue: el residuo se tritura en MeOH en caliente y se filtra. No se obtiene el sólido pero se filtra instantáneamente el precipitado. Este sólido blanco se filtra y nuevamente el filtrado se concentra in vacuo, se resuspende en MeOH, y se filtra nuevamente (3x), hasta que el sólido no precipite más del filtrado. El sólido produce el compuesto del titulo, como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.28 (s, 9H), 2.43-2.56 (m, 2H), 3.53 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.99 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 5.79 (s, -NH), 6.43 (s, br, 1 H), 6.82 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1 H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.59 (s, -NH), 11.99 (S, -NH).
MS (ES+): m/z 448.04 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.63 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 106 Isopropilamida del ácido 4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1- pirimidin-6-ill-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El procedimiento para el ejemplo 101 se sigue excepto al reemplazar el isocianato de 4-fluorofenilo con ¡socianato de ¡sopropilo. Para la purificación, sin cromatografía se realiza, el material se tritura dos veces en MeOH para obtener el compuesto del titulo como sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 2.37- 2.45 (m, 2H), 3.49 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.73 (dsept, J= 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 6.20 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.44 (s, br, 1H), 6.83 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1 H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.58 (s, -NH), 11.98 (s, - NH). MS (ES+): m/z 434.04 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.43 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 107 4-(4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6- il)metilpiperazinil-3,6-dihidropiridina-1(2H)-il)-carboxamida.
A una suspensión de tris-clorhidrato de benzotiazol-6-il-[6- (1 ,2,3,6-tetrah¡dropiridin-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il]-am¡na (200 mg, 0.44 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añade N, N-diisopropiletilamina
(0.5 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 5 min antes de la adición de clorhidrato de cloruro de 4-metilpiperazina-1 -carbonilo (87 mg,
0.44 mmol). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1 h, se diluye con agua (50 ml), y el precipitado resultante se colecta por filtración, se lava con EtOAc (5 ml), y se seca in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo. LC-MS (ES, Pos.): 474 [MH+], y 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d = 1.99 (s, 3H), 2.24 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 6.41 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 11.99 (s, 1 H).
EJEMPLO 108 4-(4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-il)-N,N- dimetil-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida.
El procedimiento del ejemplo 101 se sigue excepto al reemplazar el isocianato de 4-fluorofenil con cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo. MS (ES+): m/z: 419.98 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.35 mín (ZQ2000: polar_5 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.77 (s, 6H), 3.31 - 3.39 (m, 4H), 3.89 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 6.42 (s, 1 H), 6.82 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.86 - 7.89 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H).
EJEMPLO 109 6-ri-f4-(dimetilamino)butanoin-1,2.3,6-tetrahidropiridin-4-¡n-N-1,3- benzotiazol-6-il-7H-pirrolof2,3-d1pir¡midin-4-amina
A una solución de tri-clorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidrop¡rid¡n-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-il]-amina (50.0 mg, 0.11 mmol) en DMF (3 ml) se añade clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)butírico (17 mg, 0.13 mmol), TBTU (42 mg, 0.13 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.1 ml). La mezcla de reacción se deja agitar a rt alrededor de una semana. La mezcla cruda se concentra in vacuo y se purifica vía MDF, que produce el compuesto del titulo como un sólido canela. MS (ES+): m/z: 461.99 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.82 min (ZQ2000: polar_5 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.63 - 1.68 (m, 2H), 2.10 (s,
3H), 2.11 (s, 3H), 2.18 - 2.24 (m, 2H), 2.33 - 2.43 (m, 2H), 2.54 - 2.56 (m, 2H), 3.67 - 3.72 (m, 2H), 4.15 (bs, 1 H), 4.21 (bs, 1H), 6.45 (s, 1 H), 6.84 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 12.02 (d, J= 11.2 Hz, 1 H).
EJEMPLO 110 6-ri-(3-hidroxi-2.2-dimetilpropanoil)-1,2,3.6-tetrahidropiridin-4-in-N-1,3- benzotiazol-6-il-7H-pirrolor2,3-d1pirimid¡n-4-amina
A una mezcla de tri-clorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 , 2,3,6-tetrahidropir¡din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il]-am¡na (50.0 mg, 0.11 mmol) en DMF (3 ml) se añade ácido 2,2-dimetil-3-hidrox¡prop¡onico (150 mg, 1.3 mmol), TBTU (42.0 mg, 0.13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.50 mmol). La mezcla de reacción agita a rt alrededor de 16h. La mezcla se concentra in vacuo y se purifica vía MDF, que produce el compuesto del titulo como un sólido amarillo. MS (ES+): m/z: 448.96 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.35 min (ZQ2000: polar_5 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.20 (s, 6H), 3.19 (s, 1 H),
3.46 (s, 2H), 3.79 - 3.81 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.59 (bs, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.84 (d, J= 1.6 Hz, 1 H),7.87 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 12.03 (s, 1 H).
EJEMPL0 111 6-f 1 -(2,2-dimetil-3-oxopropanoil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iH-N-1 ,3- benzotiazol-6-il-7H-pirrolor2,3-d1pirímidin-4-amina
A una solución de 6-[1-(3-hidroxi-2,2-dimet¡lpropano¡l)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-N-1 ,3-benzotiazol-6-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
(ejemplo 110) (150 mg, 0.33 mmol) en DMSO (4 ml) se añade EDC (190 mg,
1 mmol). La mezcla de reacción se agita a rt durante 5 h. La mezcla se toma en una gran cantidad de EtOAc y se extrae con agua. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo, que produce el compuesto del titulo como un sólido amarillo. MS (ES+): m/z: 446.93 (100) [MH+]. HPLC: tr = 2.53 min (ZQ2000: polar_5 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.37 (s, 6H) 3.39 - 3.69 (m, 3H), 3.70 - 4.22 (m, 3H), 6.21 (bs, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 12.03 (s, 1 H).
EJEMPLO 112 6-{1-r4-(dimeti[amino)butano¡n-1,2.3,6-tetrahidropiridin-4-il -N-1,3- benzotiazol-6-il-7H-pirrolor2,3-d1pirim¡din-4-amina
El procedimiento para el ejemplo 109 se sigue excepto al reemplazar ácido 2,2-dimetil-3-hidroxipropiónico con ácido 2,2-dimetil-3-piperidin-1-ilpropanoico. La mezcla se purifica vía MDP, que produce el compuesto del titulo como un sólido amarillo.
MS (ES+): m/z: 516.06 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.98 min (ZQ2000: polar_5 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.21 (s, 6H), 1.26 - 1.28 (m, 2H), 1.37 - 1.41 (m, 5H), 2.30 - 2.34 (m, 5H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 3.75 - 3.77 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.44 (s, 1 H), 6.82 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 12.01 (s, 1 H).
Ácido 2,2-dimetil-3-piper¡din-1 -ilpropanoico
A una solución de benciI-2,2-dimetil-3-piperidin-1-ilpropanoato
(117.0 mg, 0.42 mmol) en etanol, (5 ml) se añade lentamente 10% en peso de de paladio en carbono (50 mg, 0.05 mmol). La mezcla de reacción se deja agitar a rt durante 1 h bajo hidrógeno. La mezcla se filtra a través de celite y se concentra in vacuo, que produce el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.22 (s, 6H), 1.28 - 1.39 (bs, 2H),
1.74 - 1.79 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.79 - 3.08 (bs, 4H).
Bencil-2,2-dimetil-3-piperid¡n-1-ilpropanoato
A una solución de bencil-2,2-dimetil-3-oxopropanoato (200 mg, 1.0 mmol) en DCM (30 ml) se añade piperidina (0.10 ml, 1.1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (400 mg, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se deja agitar a rt durante 16h. La mezcla de divide entre DCM y agua y se trata con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO y se concentran in vacuo. La purificación vía cromatografía en gel de sílice (5% de EtOAc en hexano) produce el compuesto del título como un aceite amarillo. MS (ES+): m/z: 276.18 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.97 min (ZQ2000: polar_5 min). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.17 (s, 6H), 1.28 - 1.37 (m, 2H), 1.40 - 1.46 (m, 4H), 2.34 - 2.36 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.25 - 7.34 (m, 5H).
Bencíl-2,2-dimetil-3-oxopropanoato
Una mezcla de DMSO (10 ml, 200 mmol) y DCM (0.2 ml) se añade a una mezcla de cloruro de oxalilo (8.1 ml, 0.096 mol) y DCM (350 ml) a -72°C. La mezcla resultante se deja agitar durante 30 minutos a -72°C. A la mezcla se añade 1-bencil-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato (5 g, 19.2 mmol) en
DCM (300 ml). La mezcla de reacción se agita a -72°C durante 30 minutos. La
reacción se templa con trietilamina (67 ml, 0.48 mol) y la reacción se deja calentar lentamente a rt. La mezcla se divide entre DCM y agua, se trata con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra in vacuo, que produce el compuesto del titulo como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.35 (s, 6H), 5.11 (s, 2H), 7.31 -7.39 (m, 5H), 9.68 (s, 1 H).
1-bencil-3-hidroxi-2,2-dimet¡lpropanoato
A una solución de ácido 2,2-dimet¡l-3-h¡drox¡prop¡on¡co (10 g, 86.3 mmol) en metanol (55 ml) y agua (6 ml) se añade carbonato de cesio (10 g, 30.0 mmol) como una solución al 20% en agua. La mezcla de reacción se deja agitar a rt durante 15 minutos. La mezcla se concentra in vacuo y el agua se remueve al producir un azeotropo con tolueno y la concentración de este hasta el inicio. Este procedimiento se repite 3x y este produce un sólido blanco. El sólido resultante se disuelve en DMF (55 ml) y bromuro de bencilo (8.20 ml, 68.9 mmol) se añade. La mezcla se deja agitar a rt durante 16 h. La mezcla se divide entre agua y EtOAc. La capa orgánica se divide adicíonalmente entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio para remover el ácido de exceso. Los extractos orgánicos se secan
sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo, que produce el producto como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.21 (s, 6H), 2.77 (bs, 1 H), 3.57 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.26 - 7.43 (m, 5H).
EJEMPLO 113 6-ri-(2,2-dimetil-4-metilpiperazin-1-ilpropanoil)-1.2,3.6-tetrahidrop¡ridin-4- ip-N-1,3-benzotiazol-6-il-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-4-amina
El procedimiento del ejemplo 110 se sigue excepto al reemplazar ácido 2,2-dimetil-3-hidroxipropanoico con ácido 2,2-dimetil-3-(4-metllpiperazin-1-il)propanoico. La mezcla se precipita con agua y la filtración por gravedad produce el compuesto del titulo como un sólido canela. MS (ES+): m/z: 531.04 (10) [MH+]. HPLC: tR = 1.94 min (ZQ2000: polar_5 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.21 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.06 - 2.20 (m, 4H), 2.23 - 2.38 (m, 4H), 2.51 - 2.52 (m, 4H), 3.75 - 3.77 (m,
2H), 4.23 (s, 2H), 6.44 (s, 1 H), 6.82 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.87 (dd, /= 2.4, 8.8 Hz,
1 H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H),
9.58 (s, 1H), 12.01 (s, 1 H).
Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metilp¡perazin-1 -il)propanoico.
El procedimiento para ácido 2,2-dimet¡l-3-píperidin-1-¡lpropanoico se sigue excepto al reemplazar bencil-2,2-dimetil-3-piperidin-1-ilpropanoato con 2,2-dimetil-3-(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)propanoato de bencilo. El compuesto se obtiene como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.24 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.44 -2.92 (m, 10H).
2,2-dimetil-3-(4-met¡lpiperazin-1-il)propanoato de bencilo
El procedimiento para bencil-2,2-dimetil-3-piperid¡n-1- ¡Ipropanoato se sigue excepto al reemplazar piperidina con 1 -metilpiperazina. La purificación vía cromatografía con gel de sílice (5% de EtOAc en hexano) produce el compuesto del titulo como un aceite amarillo. MS (ES+): m/z: 291.20 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.08 min (ZQ2000: polar_5 min). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.18 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.23 -2.33 (m, 4H), 2.39 - 2.50 (m, 6H), 5.11 (s, 2H) 7.31 - 7.36 (m, 5H).
Procedimiento general para la preparación de una biblioteca de a,a-dimetilpropano-1 -ona A una solución de tri-clorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (525.0 mg) en DMF (12 ml) y diclorometano (1 ml) a 4°C se añade N,N-diisopropiletilamina (3 eq.) seguido por cloruro de 3-cloropivaloilo (0.178 g, 1.0 eq.). La mezcla resultante se deja calentar a rt y se deja toda la noche antes de aplicarse a la reacción de la siguiente etapa sin cualquier purificación adicional. La mezcla se divide en 13 alícuotas, y 1 mg de Kl, 5 eq. de N, N-diisopropiletilamina, y 10 eq. de amina correspondiente se añade. Si se usa una amina como clorhidrato, se añade N, N-diisopropiletilamina 2 eq. adicional. La soluciones se desgasifican con N2 y se calienta a 80°C durante 96h. Los productos se purifican por HPLC preparativa con una mezcla de agua/acetonitrilo/ácido fórmico y se asume para sales de formiato.
EJEMPLO 114 1-(4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-3-cloro-2,2-dimetilpropan-1-ona.
LC/MS: m/z 466.89/468.92 [MH+] (100/35), tR = 2.81 min
(ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 115 1-(4-í4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-ilpropan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.01 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 9.23
(s, 1 H), 8.91 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 8.32 (s, 1 H), 8.21 (s, 2H), 8.05 (d, 1 H, J= 8.9
Hz), 7.88 (dd, 1 H, J= 2.0 Hz & 8.9 Hz), 6.83 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.24 (br s, 2H), 3.76 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 3.41 (m, 6H), 2.67 (s, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.23 (br s, 6H). LC/MS: m/z 502.03 [MH+] (100), tR = 1.92 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 116 1-r4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-p¡ridin-1-il}-3-dietilamino-2,2-dimetilpropan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.94 (d, 1H, J= 15.8 Hz), 9.48
(s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 8.25 (s, 1 H), 8.13 (s, 2H), 7.96 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J== 2.0 Hz & 8.9 Hz), 6.76 (br s, 1 H), 6.37 (br s, 1 H), 4.21 (br s, 2H), 3.71 (t, 2H, J= 5.3 Hz), 2.52 (br s, 2H), 2.40 (m, 6H), 1.14 (s, 6H), 0.82 (t, 6H, J= 7.0 Hz). LC/MS: m/z 504.06 (95) [MH+], tR = 1.92 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 117 1-f4-f4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-dl-pirimidin-6-ill-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il)-3-terc-butilamino-2,2-dimetilpropan-1 -ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.98 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 8.24 (s, 1 H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J= 2.0 Hz & 8.9 Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.37 (br s, 1 H), 4.14 (s, 2H), 3.75 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 2.71 (s, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.09 (s, 9H). LC/MS: m/z 504.06 [MH+] (95), tR = 1.99 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 118 1-[4-f4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il)-3-dimetilamino-2,2-dimetilpropan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, pero saturando la mezcla de reacción con gas de dietilamina en un tubo sellado y al conducir la reacción a rt durante 4 d, se aisla el compuesto del titulo se aisla como un polvo amarillo. LC/MS: m/z 476.06 [MH+] (45), tR = 1.85 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 119 1-r4-f4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-ill-3,6-di idro- 2H-piridin-1-il}-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.95 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.17
(s, 1H), 8.85 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.97 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J= 2.0 Hz & 8.9 Hz), 6.77 (d, 1 H), 6.37 (br s, 1 H), 4.17 (br s, 2H), 4.01 (m, 1 H), 3.71 (t, 2H, J= 5.2 Hz), 3.15 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.52 (br s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.26 (dd, 1 H, J= 4.0 Hz & 9.6 Hz), 2.08 (s, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H), 1.15 (s, 6H). LC/MS: m/z 518.02 [MH+] (50), tR = 1.87 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 120 3-azepan-1-il-1-{4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1pirímidin-6- il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-2,2-dimetilpropan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.96 (s, 1H), 9.53 (s, 1 H), 9.19
(s, 1 H), 8.85 (d; 1 H, J= 2.1 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J= 2.1 Hz & 8.7 Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.20 (s, 2H), 3.73 (t, 2H, J= 5.3 Hz), 3.29 (t, 1 H, J= 6.0 Hz), 3.22 (t, 1 H, J= 6.0 Hz), 2.74 (s, 2H), 2.68 (t, 4H, J= 8.6 Hz), 1.48 (br s, 4H), 1.41 (br s, 4H), 1.15 (br s, 6H). LC/MS: m/z 530.03 [MH+] (15), tR = 2.03 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 121 1-(4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo|'2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dihídro- 2H-piridin-1-il}-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-de): d 11.97 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 8.28 (s, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.98 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.83 (dd, 1H, J= 2.0 Hz & 8.9 Hz), 6.67 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.19 (br s, 2H), 3.71 (t, 2H, J= 5.5 Hz), 3.50 (m, 2H), 3.29 (m, 1 H), 2.62 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.08 (t, 2H, J= 9.4 Hz), 1.54 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.15 (s, 6H). LCMS: m/z 532.05 [MH+] (15), tR = 1.89 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 122 1-{4-f4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3.6-dihidro- 2H-piridin-1 -il}-3-(4-isopropilpiperidin-1 -il)-2,2-dimetilpropan-1 -ona
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.95 (s, 1H), 9.53 (s, 1 H), 9.18
(s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.13 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J= 9.7 Hz), 7.80 (d,
1H, J= 9.7 Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.37 (br s, 1 H), 4.17 (br s, 2H), 3.68 (t, 2H, J= 5.4
Hz), 3.35 (m, 4H), 2.31 (br s, 8H), 1.15 (s, 6H), 0.75 (d, 6H, J= 6.4 Hz).
LC/MS: m/z 559.10 [MH+] (20), tR = 1.98 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 123 1-f4-f4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-ill-3,6-dihidro- 2H-pir¡din-1-il}-2,2-dimetil-3-morfolin-4-ilpropan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.96 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 8.31 (s, 1 H), 8.01 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J= 2.0 Hz & 8.6 Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.38 (br s, 1 H), 4.18 (br s, 2H), 3.69 (m, 6H), 3.38 (t, 2H, J= 4.4 Hz), 2.52 (m, 2H), 2.32 (t, 2H, J= 4.4 Hz), 2.17 (s, 2H), 1.15 (s, 6H). LC/MS: m/z 518.02 [MH+] (100), tR = 1.91 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 124 1-{4-f4-(benzot¡azol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-dl-p¡rimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-i --3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general, pero usando clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina y un adicional de 2 eq. de N, N-diisopropiletilamina, se aisla el compuesto del titulo como un polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 11.96 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 8.24 (s, 1 H), 8.11 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=
8.8 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J= 2.0 Hz & 8.8 Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.38 (br s, 1 H), 4.18
(br s, 2H), 3.66 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 3.10 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.07 (s, 6H), 1.04 (m, 4H). LC/MS: m/z 552.09 [MH+] (10), tR= 1.99 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 125 1-{4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-dl-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il)-3-(3,5-dimetilpiperazin-1 -il)-2,2-dimetilpropan-1 -ona
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.98 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 9.17
(s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.21 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.77 (dd, 1 H, J= 2.0 Hz & 8.9 Hz), 6.78 (d, 1 H, J= 4.1 Hz), 6.38 (br s, 1 H), 4.19 (s, 2H), 3.69 (t, 2H, J= 5.2 Hz), 2.84 (m, 4H), 2.64 (br s, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.86 (t, 2H, J= 11.0 Hz), 1.16 (s, 6H), 0.89 (d, 6H, J= 6.3 Hz). - LC/MS: m/z 545.07 [MH+] (15), tR = 1.96 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 126 1-{4-f4-(benzotiazol-6-¡lamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il)-2-(2-metoxietoxi)-etanona
A una suspensión de trisclorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-amina (138.0 mg, 0.2984 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (40.8 mg, 0.302 mmol), y PS-carbodiimida (1.37 mmol/g cargado: 873 mg, 1.20 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml), N, N-diisopropiletilamina (260 µl, 1.5 mmol) se añade. Una cantidad pequeña de sonicación se usa para mantener la mayoría de sólido en la solución. Se añade ácido 2-(2-metoxietoxi)acético (45.7 mg, 0.334 mmol) en DMF anhidro (1 ml), y la reacción se sacude vigorozamente a rt durante 5.5 h. 0.2 eq adicionales de ácido 2-(2-metoxietoxi)acético (8.1 mg, 0.060 mmol) en N,N-d¡metilformamida anhidra (0.5 ml) se añade (después de 7h), y la reacción se sacude toda la noche a rt. La resina se filtra (frita tamaño M) y se lava varias veces con DMF. El filtrado se concentra in vacuo a temperatura media (tem de baño: máx 43°C), se redisuelve en MeOH y DCM, y se concentra nuevamente bajo presión reducida. El material crudo se adsorbe en Hydromatrix, se carga seco, y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, 10 g/70 ml, cartucho, se eluye con MeOH:DCM 2%
? 5% -»10%]. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran in vacuo para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. El material se purifica adicionalmente mediante trituración en MeOH/sonicación, para producir el compuesto del titulo, como un sólido blanco. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2.36-2.56 (s, br, rotameros, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.38-2.45 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.58 & 3.64 (t, J= 5.2 Hz, rotameros, 2H), 4.08 & 4.10 (s, br, rotameros, 2H), 4.14 & 4.18 (s, rotameros, 2H), 6.37 (s, br, 1 H), 6.77 & 6.78 (s, rotameros, 1 H), 7.80 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 9.54 (s, -NH), 11.95 (d, /= 9.2 Hz, - NH). MS (ES+): m/z 465.01 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.24 mln (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPL0 127 4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirímidin-6-il1-3,6-dih¡dro- 2H-piridin-1-ilmorfolin-4-ilmetanona
A una suspensión de trisclorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidrop¡rid¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (200 mg,
0.44 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añade N, N-diisopropiletilamina (0.5 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 5 minutos antes de la adición de 4-cloro-carbonilmorfolina (65 ml, 0.44 mmol) en DMF (0.5 mi). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1 h, se diluye con EtOAc (30 ml), se lava con agua (2 x 15 ml), salmuera (15 ml), y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El filtrado se concentra a 5 ml, y el sólido blanco resultante se colecta mediante filtración para proporcionar el compuesto del titulo. LC-MS (ES, Pos.): 462 [MH+], y 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d = 2.53 (m, 2H), 3.17 (m, 4H),
3.43 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 6.42 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J= 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 12.0 (s, 1 H).
EJEMPL0 128 {4-r4-(benzotiazol-6-ilam¡no)-7H-pirroloí2,3-d1-pirimidin-6-ill-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il)-(1-hidroximetilciclopropil)-metanona.
A una suspensión de tri-clorhidrato de benzotiazol-6-iI-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropir¡din-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridín-4-il]-amina (230mg,
O.dOmmol) en N,N-d¡metilformam¡da (4ml) se añaden ?/,?/-diisopropiletilamina (0.7ml, 4.0mmol), ácido 1-hidroximetil-ciclopropanocarboxílico (70mg, 0.6mmol) y tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (190mg, 0.6mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluye con agua (30ml), y el precipitado se colecta por filtración y se seca in vacuo, lo que proporciona el compuesto del titulo como un sólido café. LC-MS (ES, Pos.): 447 [MH+]. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d =0.74 (s, 2H), 0.77 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 3.50 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.85 (m, 2H9, 4.20 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 6.44 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.88 (dd, J=8.9Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.92 (d, J=2.1Hz, 1 H), 9.24 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 12.02 (s, 1 H).
Acido 1 -hidroximetilciclopropanocarboxilico
[Ref.: Estieu, K., eí al. Tetrahedron Letters, 1996, 37(5), 623-624]: a-bromociclobutanocarboxilato de etilo (2.07g, lO.Ommol) se añade a una solución de hidróxido de potasio (2.80g, dO.Ommol) en agua (50ml), la mezcla resultante se calienta a reflujo toda la noche. Se evapora a presión reducida para eliminar mas agua, el residuo se acidifica a pH=1 con 6N HCl, el sólido blanco se filtra. El filtrado se satura con NaCI sólido, se extrae con EtOAc (3 x 20ml), y las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato
de sodio anhidro. La evaporación proporciona un aceite amarillo claro, que se purifica por cromatografía en gel de sílice, se eluye con Hex: EtOAc=50:50 ? 30:70 ? 100% EtOAc para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro. ? RMN (CDCI3, 400 MHz): d=0.98 (dd, J=7.1 Hz, 4.2Hz, 2H),
1.38 (dd, J=7.1 Hz, 4.2Hz, 2H), 3.65 (s, 2H).
EJEMPLO 129 {4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1- pirimidin-6-ill-3,6-dihidro- 2H-p¡ridin-1-ilM1-P¡peridin-1-ilmetilciclopropil)-metanona.
A una solución de {4-[4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-(1-hidroximetilcícloprop¡l)-metanona (23.0mg, O.Odmmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se añaden N,N-diisopropiletilamina (0.50ml, 0.3mmol) y anhídrido metanosulfonico (11 mg, O.Odmmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. LC-MS se muestra la reacción que genera el producto deseado, pero hay aún 70% EM, se añaden otros 1.2 eq. De anhídrido metanosulfonico 2 horas después, el LC-MS muestra que la reacción se completo. A la mezcla de la reacción se añade piperidina (O.Odml, O.dmmol), y la mezcla resultante
se agita a temperatura ambiente toda la noche. LC-MS muestra que la reacción se completo. La mezcla se diluye con MeOH (1 ml) y se purifica por purificación directa de masas para dar los compuestos del titulo como un sólido blanco apagado. LC-MS (ES, Pos.): 514 [MH+]. ? RMN (CD3OD, 400 5 MHz): d=0.76 (s, 2H), 0.99 (s, 2H), 1.41-1.54 (m, 6H), 2.42-2.69 (m, 8H), 3.99 (m,2H), 4.23 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 6.35(s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.78(dd, J=8.9Hz, 2.1 Hz) 8.01 (d, J=8.9Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H).
0 Procedimiento general para la preparación de una biblioteca de a-ciclopropilpropano-1 -ona: A la DMF solución éster 1-{4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dih¡dro-2H-p¡r¡dína-1-carbonil}-ciclopropilmet¡lico del ácido metasulfonico (678.9mg, dividido en 13 alícuotas para una biblioteca d de 13 miembros), se prepara como se describe en el ejemplo previo, se añaden 10 eq. de N;N-diisopropilamina y 10eq. de la amina correspondiente. Si las aminas se usan como sales, se usa DIPEA adicional. Las soluciones se desgasifican con N2 y se dejan a temperatura ambiente por 96 horas. Los productos se purifican por HPLC preparativa con una mezcla de 0 agua/acetonitrilo/ácido fórmico y se asume la formación de sales.
EJEMPLO 130 {4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1- pirimidin-6-ip-3,6-dihidro- 2H-pirid¡n-1-il}-FI-(4-metilpiperazin-1-ilmet¡l)-ciclopropin-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.94 (s, 1 H), 9.d4 (s, 1 H), 0 9.17 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.17 (s, 2H), 7.96 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.39(s, 1 H), 4.17 (br s,
2H), 3.74 (br s, 2H), 2.d4 (br s, 2H), 2.43(s, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.02 (s, 3H),
0.79 (s, 2H), 0.d9 (s, 2H). LC/MS: m/z 628.98 (10)[MH+], tR=1.90 min (ZQ2000, d polar_dmin).
EJEMPLO 131 {4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-1-il}-(1-pirrolidin-1-ilmetilciclopropil)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.96 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.13 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.09 (br s, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.55 (s, 4H),
1.05 (d, 2H, J=6.6Hz), 0.79 (br s, 2H), 0.60 (dd, 2H, J=1.7Hz & 6.6Hz). LC/MS: m/z 499.57[MH+](80), tR=1.88 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPL0 132 {4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-ilH1-dietilaminometilcicloprop>0- methanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.96 (s, 1H), 9.48 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.28 (s, 1 H), 8.12 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.38 (br s, 1 H), 4.06
(br s, 2H), 3.71 (t, 2H, J=d.3Hz), 2.d2 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.08 (t, 2H,
J=7.2Hz), 0.82 (t, 6H, J=7.1 Hz), 0.78 (d, 2H, J=0.85Hz), 0.60 (t, 2H, J=7.1 Hz).
LC/MS: m/z d02.03[MH+](100), tR=1.93 min (ZQ2000, polar_dmin).
EJEMPLO 133 4-r4-(Benzot¡azol-6-¡lamino)-7H-pirroIor2,3-dl- p¡rimidin-6-Hl-3,6-dihidro- 2H-pir¡din-1-il>-(1-piperid¡n-1-ilmetilciclopropil)-methanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.96 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.8d (s, 1 H, J=2.0Hz), 8.28 (s, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.08 (m,
2H), 3.71 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.42 (br s, 4H), 1.34 (br s, 4H),
1.25 (br s, 2H), 0.80 (br s, 2H), 0.60 (dd, 2H, J=1.5Hz & 6.2Hz). LC/MS: m/z d14.04[MH+](100), tR=1.94 min (ZQ2000, polar_dmin).
EJEMPLO 134 {4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1- pirimidin-6-ip-3,6-dihidro- 2H-pyridin-1-il}-(1-ter-butilaminometil)-cicloprop¡n-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.97 (s, 1H), 9.66 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.8d (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.24 (s, 1 H), 8.13 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.77 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.39 (br s, 1 H), 4.19 (br s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.74(s, 2H), 2.62 (br s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.81 (t, 2H, J=6.9Hz), 0.75 (t, 2H, J=6.9Hz). LC/MS: m/z 501.98[MH+](70), tR=1.93 min (ZQ2000, polar_5mín).
EJEMPLO 135 {4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-(1-dimetilaminometilciclopropil)-methanona.
Siguiendo el procedimiento general, pero usando un tubo sellado y saturando la mezcla de la reacción con gas dimetilamina, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.94 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.84 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.68 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.31 (br s, 1 H), 4.10 (br s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 2.52(br s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.10 (s, 6H), 0.81 (br s, 2H), 0.56 (t, 2H, J=4.5Hz). LC/MS: m/z 474.11 [MH+](70), tR=1.84 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 136 {4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1- pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il>-f 1 -(3-hydroxipirrolidin-1 -ilmetiQ-ciclopropill -metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.95 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.24 (s, 1 H), 8.12 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.78 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (d, 1 H), 6.39 (br s, 1 H), 4.07 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.78(m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.52 (br s 2H), 2.22 (dd, 1 H,
J=4.2Hz & 9.7Hz), 1.85 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.07 (d, 2H, J=6.6Hz), 0.79 (br s, 2H), 0.60 (t, 2H, J=5.2Hz). LC/MS: m/z 515.99[MH+](75), tR=1.84 min (ZQ2000, polar_5mín).
EJEMPLO 137 (1-Azepan-1-ilmetilciclopropil)-{4-f4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il>-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.96 (s, 1H), 9.53 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.1Hz), 8.28 (s, 1 H), 8.11 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.7Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.1 Hz & 8.7Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.08 (br s, 2H), 3.73 (br s, 4H), 2.62(m, 4H), 2.52 (br s, 2H), 1.43 (br s, 4H), 1.40 (br s, 4H), 0.80 (br s, 2H), 0.59 (t, 2H, J=5.6Hz). LC/MS: m/z 528.13[MH+](15), tR=1.94 min (ZQ2000, polar_5mln).
EJEMPLO 138 {4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dih¡dro- 2H-piridin-1 -il)-f 1 -(4-hidroxipiperidin-1 -iímetiD-ciclopropin-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.95 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.28 (s, 1 H), 8.12 (s, 2H), 7.98 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.83 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.09 (br s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.50(m, 1 H), 3.31 (m, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H), 2.40 (s, 1 H), 1.98 (t, 2H, J=9.9Hz), 1.55 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.80 (br s, 2H), 0.58 (t, 2H, J=1.4Hz). LC/MS: m/z 529.97[MH+](20), tR=1.86 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 139 {4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-dl-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-f1-(4-isopropilpiperacin-1-ilmet¡p-ciclopropip-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=12.02 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.92(d, 1 H, J=2.0Hz), 8.34 (s, 1 H), 8.20 (s, 2H), 8.06 (d, IH, J=8.9Hz), 7.83 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.84 (s, 1 H), 6.46 (br s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.52 (br s, 2H), 2.49 (br s, 2H), 2.45 (br s, 4H), 2.17 (m, 1 H), 0.91 (d, 6H, J=6.0Hz), 0.88 (br s, 2H), 0.65 (t, 2H, J=4.8Hz). LC/MS: m/z 557.02 [MH+](20), tR=1.93 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 140 {4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-ill-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-(1-'t>0rf0l'p'4-ilmet¡lciclopropil)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.96 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 9.17 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.6Hz), 7.81 (dd, 1H, J= 2.0Hz & 8.6Hz), 6.73 (s, 1 H), 6.33 (br s, 1 H), 4.17
(br s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.53 (br s, 2H), 2.35 (br s, 2H), 2.26 (br s, 6H), 0.81 (br s , 2H), 0.58 (t, 2H, J=5.9Hz). LC/MS: m/z 515.99[MH+](50), tR=1.87min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 141 {4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimid¡n-6-¡n-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-ri-(4,4-difluoropiperidin-1-ilmetil)-cicloprop¡n-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, pero usando clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina y 2eq. adicionales de N,N-diisopropiletílamina, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.96 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.24 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J=8.8Hz), 7.80
(dd, 1H, J=2.0Hz & 8.8Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.38 (br s, 1 H), 4.18 (br s, 2H), 3.66
(t, 2H, J=5.7Hz), 2.54 (br s, 6H), 1.78 (br s, 6H), 0.81 (s, 2H), 0.60 (t, 2H, J=5.4Hz). LC/MS: m/z 550.01 [MH+](30), tR=2.01 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 142 {4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-ilM1- f(2-isopropHaminopropil)-metilamino1-metil)- ciclopropil)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.97 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.21 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 7.77 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.38 (br s, 1 H), 4.19
(s, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.48 (br s, 2H), 1.61 (t, 2H, J=10.4Hz), 0.89 (m, 6H), 0.81 (br s, 2H), 0.59 (br s, 2H). LC/MS). m/z 543.05[MH+](15), tR=1.92min (ZQ2000, polar_5min).
Procedimiento general para la preparación de una biblioteca de urea: A una solución de triclorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 , 2,3,6-tetrah¡dropiridin-4-¡l)-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-il]-am¡na (396mg, en DMF (12ml) y diclorometano (1 ml) a 4°C se añade N, N-diisopropiletilamina seguido por cloroformato de 4-nitrofenilo (200mg, 1.0eq.). La mezcla resultante se deja
calentar a temperatura ambiente y se deja toda la noche. Esta solución de ester 4-nitrofenilico del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-iIamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxil¡co se divide en 10 alícuotas, y 5eq. de N, N-diisopropiletilamina y se agregan 10eq. de la amina correspondiente. Las soluciones se desgasifican con N2 y se calientan a 50°C por 96 horas. Los productos se purifican por HPLC preparativo con mezclas de agua / acetonitrilo / ácido fórmico y se asume la formación de sales.
EJEMPLO 143 Éster 4-nitrofenilico del ácido 4-r4-(Benzotiazol-6-¡lamino)-7H-pirroloF2,3- d1-p?rirnidin-6-ip-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilico.
LC/MS: m/z 513.94 [MH+](100), tR=3.05min (ZQ2000, polar_5min) EJEMPLO 144 (2-dimethylamino-ethyl)-amide del ácido 4-f4-(Benzotiazol-6-iamino)-7H- pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.99 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.91 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.34 (s, 1 H), 8.24 (s, 2H), 8.04 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.87 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.84 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.02 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.19 (s, 6H). LC/MS: m/z 463.05 [MH+](15), tR=1.81 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 145 (2-dietilaminoetil)-amida del ácido 4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H- pirrolof2,3-d1-pyrimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridine-1-carbox¡l¡co.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.14 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.47 (t, 1 H, J=5.3Hz),
6.37 (br s, 1 H), 3.95 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.51 (q,
4H, J=7.1 Hz), 0.93 (t, 6H, J=7.1 Hz). LC/MS: m/z 491.11 [MH+](30), tR=1.88min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 146 (2-isopropilamino-etil)-amida del ácido 4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H- pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1 H J=2.0Hz & 8.9Hz), 7.00 (t, 1 H, J=4.7Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.38 (br s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J=5.5Hz), 3.26 (q, 2H, J=5.5Hz), 3.16 (m, 1 H), 2.86 (t, 2H, J=5.9Hz), 2.69 (m, 2H), 1.14 (d, 6H, J=6.4Hz). LC/MS: m/z 477.08 [MH+](30), tR=1.83min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 147 (2-piperazin-1-iletil)- amida del ácido 4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d1-pirimidin-6-ill-3,6-dihidro-2H-pirid¡na-1-carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.91 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.14 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.42 (t,
1 H, J=5.3Hz), 6.37 (br s, 1 H), 3.94 (s, 2H), 3.48 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.28 (m, 4H),
3.11 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.27 (t, 2H, J=5.3Hz). LC/MS: m/z 504.06 [MH+](10), tR=1.70min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPL0 148 (2-diisopropilamino-etiP-amida del ácido 4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H- pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-ip-3,6-d¡hidro-2H-pirid¡na-1-carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.91 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.14 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 6.37 (br s, 1 H), 3.96 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.08 (m, 4H), 2.59
(t, 2H, J=7.2Hz), 2.45 (br s, 2H), 0.99 (d, 12H, J=6.6Hz).
LC/MS: m/z 519.10 [MH+](30), tR=1.94min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 149 (2-metoxietil)-amida del ácido 4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2.3- d -pirimidin-6-ill-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=12.10 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H),
9.35 (s, 1 H), 9.03 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.46 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 8.00 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.95 (s, 1 H), 6.70 (t, 1 H, J=5.6Hz), 6.55 (br s, 1 H), 4.14 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.47 (m, 2H), 3.37 (s, 3H),
3.34 (q, 2H, J=6.9Hz), 2.61 (br s, 2H). LC/MS: m/z 550.04 [MH+](100), tR=2.20min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 150 bis-(2-metoxietil)-amide del ácido 4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H- pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-yn-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.92 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.14 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.36 (br s, 1 H), 3.81 (br s, 2H), 3.38 (t, 4H, J=6.1 Hz), 3.29 (m, 4H), 3.18 (s, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.52 (br s, 2H). LC/MS: m/z 508.04 [MH+](100), tR=2.39min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 151 (2-piperidin-1-iletil)-amida del ácido 4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H- pirrolof2,3-d1-p¡rimidin-6-yn-3,6-dihydro-2H-pyridina-1-carboxylico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=12.02 (s, 1H), 9.53 (s, 1 H),
9.15 (s, 1 H), 8.84 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.14 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.54 (t,
1 H, J=5.2Hz), 6.38 (br s, 1 H), 3.95 (s, 2H), 3.49 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.17 (q, 2H,
J=6.4Hz), 2.55 (m, 6H), 2.51 (br s, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.34 (m, 2H). LC/MS: m/z 503.10 [MH+](25), tR=1.85min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 152 (2-morfolin-4-iletil)-amida del ácido 4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H- pirroloF2,3-d1-pir¡midin-6-¡n-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.91 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.97 (d, 1H,
J=8.9Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.42 (t,
1H, J=5.5Hz), 6.37 (br s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.48 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.49 (t, 6H,
J=4.4Hz), 3.11 (q, 2H, J=6.3Hz), 2.49 (br s, 2H), 2.31 (m, 4H).
LC/MS: m/z 505.07 [MH+](30), tR=1.80min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 153 (2-pirrolidin-1-iletil)-amida de ácido 4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H- pirroloí2,3-d1- pirimidin-6-ip-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6=11.91 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.14 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.41 (t, 1 H, J=5.4Hz), 6.37 (br s, 1 H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J=5.5Hz), 3.18 (q, 2H,
J=6.3Hz), 2.67 (m, 6H), 2.48 (br s, 2H), 1.68 (t, 4H, J=3.2Hz). LC/MS: m/z 489.03 [MH+](55), tR=1.83min (ZQ2000, polar_5min). Los ejemplos que siguen se preparan siguiendo el mismo procedimiento:
EJEMPLO 154 {4-F4-(Benzotiazol-6-Ham¡no)-7H-pirroloF2,3-d1-pirim¡din-6-H1-3,6-dih¡dro- 2H-piridin-1-H)-piperazin-1-ilmetanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.95 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.84 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.40 (br s, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.36 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.17 (s, 3H), 2.85 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H). LC/MS: m/z 461.05 [MH+](40), tR=1.77min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 155 4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirroloF2,3-d1- pirimidin-6-ip-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-iiy(4-etilpiperazin-1-il)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.86 (br s, 2H), 3.34 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.11 (br s, 4H), 2.54 (br s, 2H), 2.30 (d, 4H,
J=6.6Hz), 2.29 (q, 2H, J=7.1 Hz), 0.94 (t, 3H, J=7.1 Hz). LC/MS: m/z 489.08 [MH+](30), tR=1.81 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPL0 156 {4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirroloF2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il}-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.96 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.71 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.87 (br s, 4H), 3.34 (t, 4H, J=5.3Hz), 3.11 (br s, 4H), 2.63 (m, 1 H), 2.54 (br s, 2H),
0.92 (d, 6H, J=6.5Hz).
LC/MS: m/z 503.05 [MH+](50), tR=1.85min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 157 {4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-p¡rroloF2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.93 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.15 (s, 2H), 7.99 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.87 (br s, 2H), 3.65 (br s, 1 H), 3.45 (s, 2H), 3.42 (s, 1 H), 3.34 (t, 1 H, J=5.6Hz), 2.80
(m, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.38 (m, 2H), 0.96 (d, 6H, J=6.1 Hz). LC/MS: m/z 489.08 [MH+](30), tR=1.82min (ZO2000, polar_5min).
EJEMPLO 158 {4-F4-(Benzot¡azol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il)-(4-ciclopentilpiperazin-1-¡l)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.96 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.35 (s, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.33 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.10 (br s, 4H), 2.53 (br s, 2H), 2.43 (m, 1 H),
2.36 (br s, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.26 (m, 2H). LC/MS: m/z 529.08 [MH+](40), tR=1.90min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 159 {4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-plrroloF2,3-d1-pirimidin-6-ip-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il)-(1-metilazepan-4-il)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.94 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.17 (s, 2H), 7.96 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.39 (s, 1H), 3.64 (br s, 2H), 3.36 (t, 6H, J=6.5Hz), 2.66 (br s, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.52 (br s, 2H),
2.28 (s, 3H), 1.79 (m, 2H). LC/MS: m/z 489.08 [MH+](20), tR=1.81min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPL0 160 {4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirroloF2,3-d1-pirimidin-6-ill-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-F4-(2-metoxietip-piperazin-1-in-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1H, J=2.0 Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.37 (t, 2H, J=5.8Hz), 3.34 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.17 (s, 3H), 3.10 (br s,
4H), 2.53 (br s, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.37 (br s, 4H).
LC/MS: m/z 519.10 [MH+](25), tR=1.82min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 161 {4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dih¡dro- 2H-piridin-1-il}-F4-(2-dimetilaminoetil)-piperazin-1-in-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.93 (s, 1H), 9.55 (s, 1H),
9.17 (s, 1 H), 8.84 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.96 (d, 1H,
J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.87 (br s, 2H), 3.34 (t, 2H, J=5.1 Hz), 3.11 (br s, 4H), 2.65 (t, 2H, J=6.3Hz), 2.53 (br s,
2H), 2.43 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.35 (s, 6H). LC/MS: m/z 532.06 [MH+](35), tR=1.82min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 162 metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)- 7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-pir¡dina-1-carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H),
9.17 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.96 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.39 (s, 1H), 3.80 (br s, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.30 (t, 2H, J=5.3Hz), 2.80 (d, 2H, J=10.8Hz), 2.63 (s, 3H), 2.52 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (t, 2H, J=11.8Hz), 1.67 (m, 2H), 1.50 (d, 2H, J=10.8Hz). LC/MS: m/z 503.11 [MH+](10), tR=1.83min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 163 {4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirroloF2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-tiomorfolin-4-ilmetanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.93 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.14 (s, 2H), 7.96 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.35 (s, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.52 (br s, 2H), 2.43 (m, 2H). LC/MS: m/z 478.02 [MH+](100), tR=2.58min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 164 {4-F4-(Benzotiazol-6-¡lamino)-7H-pirroloF2,3-d-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=10.00 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.90 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.34 (s, 1 H), 8.19 (s, 2H), 8.11 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.82 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.79 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.95 (br s, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.08 (d, 6H, J=6.1 Hz).
LC/MS: m/z 490.07 [MH+](100), tR=2.52min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 165 {4-r4-(Benzotiazol-6-¡lamino)-7H-pirroloF2.3-d1-pirímidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-(4-hidroxipiperidin-1-il)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.91 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.75 (d, 1 H, J=1.8Hz), 6.35 (s, 1 H),
4.53 (br s, 1 H), 3.85 (br s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.53
(br s, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.28 (m, 2H). LC/MS: m/z 476.07 [MH+](100), tR=2.16min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 166 {4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-iiH3-hidroxipirrolidin-1-il)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.93 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.96 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.17 (br s, 1 H), 3.86 (br s, 2H), 3.46 (m, 1 H), 3.42 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.04 (d, 2H, J=10.9Hz), 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 2H). LC/MS: m/z 462.04 [MH+](100), tR=2.15min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 167 Dietilamida del ácido 4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirroloF2,3-d]- pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.34 (s, 1 H), 8.27 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.80 (br s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.08 (q, 4H, J=7.0Hz), 2.47 (br s, 2H), 1.00 (t, 6H, J=7.0Hz). LC/MS: m/z 448.08 [MH+](100), tR=2.65min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 168 Azetid¡n-1-il-(4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirroloF2,3-d1pirimidin-6-in- 3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.93 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.22 (s, 2H), 7.98 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.34 (s, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.40 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.27 (br s, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.10 (m, 2H).
LC/MS: m/z 432.03 [MH+](100), tR=2.36min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 169 {4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il -pirrolidin-1-ilmetanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.05 (s, 2H), 7.97 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.86 (br s, 2H), 3.36 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.24 (t, 4H, J=6.3Hz), 2.52 (br s, 2H), 1.70 (m,
4H). LC/MS: m/z 446.06 [MH+](100), tR=2.52mín (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 170 {4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-ilH4,4-difluoropiperidin-1-il)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.94 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.83 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (d, 1 H, J=1.8Hz), 6.35 (s, 1 H), 3.91 (br s, 2H), 3.37 (q, 2H, J=5.8Hz), 3.22 (t, 4H, J=4.8Hz), 2.52 (br s, 2H), 1.93 (m, 4H). LC/MS: m/z 496.02 [MH+](100), tR=2.72min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 171 {4-F4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pyrimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-(4-propilp¡perazin-1-H)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.86 (br s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.10 (br s, 4H), 2.54 (br s, 2H), 2.30 (br s,
2H), 2.18 (t, 2H, J=7.2Hz), 1.35 (m, 2H), 0.79 (t, 3H, J=7.4Hz). LC/MS: m/z 503.11 (65) [MH+], tR=1.89 (ZO2000, polar_5min).
EJEMPL0 172 {4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-d¡h¡dro- 2H-piridin-1-il>-(4-isobutilpiperazin-1-il)-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=12.02 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 9.07 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.58 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 8.04 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.91 (s, 1 H), 6.57 (s, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.10 (br s, 4H), 2.54 (br s, 2H), 2.30 (br s,
2H), 2.21 (d, 2H, J=7.4Hz), 1.90 (m, 1 H), 1.02 (d, 6H, J=6.5Hz).
LC/MS: m/z 517.14 (30) [MH+], tR= 1.90 (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 173 {4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-p»rrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-ilH4-(l-etilpropil)-piperazin-1-ill-metanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H,
J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.34 (s, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.10 (br s, 4H), 2.54 (br s, 2H), 2.30 (br s,
2H), 2.36 (t, 1 H, J=6.7Hz), 1.68 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.08 (t, 6H, J=7.3Hz). LC/MS: m/z 531.15 (35) [MH+], tR=1.95 (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 174 {4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro- 2H-p¡ridin-1-il}-(4-ciclobutilmetílpiperazin-1-il)-metanona.
La mezcla de la reacción se deriva de la preparación de {4-[4-(Benzotiazol-6-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-piperazin-1-ilmetanona. (Ejemplo 154) se hace reaccionar con (bromometil)ciclobutano (90mg, 5eq.) en presencia de DIPEA a 60°C por 72 horas, después la mezcla se purifica con HPLC, lo que da el compuesto del titulo como un polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.78 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.97 (d, IH,
J=8.9Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.82 (d, 1 H, J=1.7Hz),
6.57 (br s, 1 H), 3.94 (s, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.54 (br s, 2H), 2.46 (m, 1 H), 2.34 (m, 3H), 2.03 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H). LC/MS: m/z 529.17 (15)[MH+], tR=1.94 (ZQ, polar_5min).
Procedimiento general para la preparación de una biblioteca de aminoetilurea vía desplazamiento de bromuro: A una solución de triclorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 ,2,3,6-
tetrahidrop¡ridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (303mg) en DMF (8ml) a 4°C se añade N, N-diisopropiletilamina seguido por ¡socianato de 2-bromoetilo (100mg). La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se deja toda la noche. Esta solución se divide en 8 alícuotas, se añaden 10eq. de N,N-di¡soprop¡let¡lamina y 10eq. de la amina correspondiente. Si una amina se usa como clorhidrato, se añaden 2 eq. de N, N-diisopropiletilamina adicionales. Las soluciones anteriores se desgasifican con N2 y se calientan a 40°C por 72 horas. Los productos se purifican con HPLC preparativa mediante mezclas de agua / acetonitrilo / ácido fórmica y se asume la formación de sales.
EJEMPLO 175 (2-bromoetil)-amida del ácido 4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3- dT-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
LC/MS: m/z 418.01 (40)[MH+-Br], tR=1.83min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 176 r2-(4-metiipiperazin-1-il)-etin-amida del ácido 4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)- 7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.17 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.28 (s, 1 H), 8.11 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.44 (t, 1 H, J=5.3Hz), 6.38 (s, 1 H), 3.95 (br s, 4H), 3.45 (t, 4H, J=5.6Hz), 3.11 (q, 4H, J=6.3Hz), 2.43 (br s, 2H), 2.35 (t, 4H, J=7.1 Hz), 2.21 (s, 3H). LC/MS: m/z 518.09 [MH+] (40), tR=1.80min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 177 (2-terc-butilaminoetiO-amlda del ácido 4-f4-(benzotiiazol-6-ilamino)-7H- pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=12.00 (s, 1H), 9.63 (s, 1H),
9.23 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.34 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.04 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.88 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 7.21 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.45
(s, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.35 (q, 4H, J=5.3Hz), 2.90 (t, 2H,
J=6.1Hz), 1.23 (s, 9H). LC/MS: m/z 491.11 [MH+](40), tR=1.91min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPL0178 r2-(3-hidrox¡pirrolidin-1-il)-et¡n-am¡da del ácido 4-r4-(benzotiazol-6- ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-in-316-dihidro-2H-piridina-1- carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del título se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.98 (s, 1H), 9.60 (s, 1H),
9.23 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.04 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.88 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.83 (s, 1H), 6.57 (t, 1H, J=5.3Hz), 6.44 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.80 (m,
1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.56 (br s, 2H), 1.98 (m, 1 H), 1.56 (m, 1 H). LC/MS: m/z 505.07 [MH+](15), tR=1.79min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 179 (2-azepan-1-iletil)-amida del ácido 4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H- pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-d»hidro-2H-piridine-1-carboxil¡co.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.12 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.55 (t, 1 H, J=5.0Hz),
6.37 (s, 1 H), 3.96 (br s, 2H), 3.50 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.15 (q, 4H, J=6.1 Hz), 2.77
(t, 4H, J=5.6Hz), 2.67 (t, 2H, J=7.0Hz), 1.57 (br s, 4H), 1.47 (br s, 4H). LC/MS: m/z 517.14 [MH+](40), tR=1.94min (ZQ2000, po!ar_5min).
EJEMPLO 180 F2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-etill-amida del ácido 4-r4-(Benzotiazol-6- ¡lamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-d¡hidro-2H-piridina-1- carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se separa como un polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.28 (s, 1 H), 8.13 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.58 (t, 1 H, J=5.0 Hz), 6.38 (s, 1 H), 3.96 (br s, 2H), 3.50 (t, 4H, J=5.3Hz), 3.17 (q, 2H, J=5.8Hz), 2.86 (q, 2H, J=6.0Hz), 2.55 (t, 2H, J=6.6Hz), 2.42 (br s, 2H), 2.36 (m, 1 H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (m, 2H). LC/MS: m/z 519.14 [MH+] (30), tR=1.80min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 181 r2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-etin-amida del ácido 4-í4-(Benzotiazol-6- ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1- carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se separa como un polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-de): 5=11.92 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0 Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.12 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.43 (t, 1 H, J=5.3Hz), 6.37 (s, 1 H), 3.95 (br s, 4H), 3.48 (t, 4H, J=5.6 Hz), 3.12 (q, 4H, J=6.3Hz), 2.64 (m, 1 H), 2.52 (br s, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.33 (t, 2H, J=7.3Hz), 0.91 (d, 6H, J=6.6Hz). LC/MS: m/z 546.20 [MH+] (20), tR=1.80min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 182 [2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-et¡n -amida del ácido 4-f4-(benzotiazol-6- ilamino)-7H-pirrolor2,3-dl-pir¡midin-6-¡n-3,6-d¡hidro-2H-piridine-1- carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, pero usando clorhidrato de
4,4-difluoropiperidina y 2eq. adicionales de N, N-diisopropiletilamina, el compuesto del titulo se separa como un polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.92 (s, 1H), 9.52 (s, 1 H),
9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.28 (s, 1 H), 8.02 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1H), 6.43 (t, 1 H, J=5.3Hz),
6.37 (s, 1 H), 3.95 (br s, 2H), 3.49 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.11 (q, 4H, J=6.3Hz), 2.52
(br s, 2H), 2.38 (t, 4H, J=7.1 Hz), 1.86 (m, 4H). LC/MS: m/z 539.08 [MH+] (40), tR=1.94min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 183 r2-(3,5-dimetilp¡perazin-1-il)-et¡n-amida del ácido 4-r4-(benzotiazol-6- llamino)-7H-plrrolof2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1- carboxilico.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-de): 5=11.93 (s, 1 H), 9.55 (s, 1H), 9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.28 (s, 1 H), 8.11 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (s, 1 H), 6.42 (t, 1 H, J=5.2Hz), 6.37 (s, 1 H), 3.94 (br s, 2H), 3.49 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.11 (q, 2H, J=6.3Hz), 3.00 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.41 (br s, 2H), 2.33 (t, 2H, J=6.8Hz), 1.76 (t, 2H, J=11.4Hz), 1.03 (d, 6H, J=6.3Hz). LC/MS: m/z 532.15 [MH+](60), tR=1.77min (ZQ2000, polar_5min).
Procedimiento general para derivativos 3-aminopropilo: A una solución de tri-clorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 , 2,3,6-tetrahidrop¡rid¡n-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pírimidin-4-il]-amina (65.3mg) en DMF
(4ml) a temperatura ambiente se añade N, N-diisopropiletilamina (5eq.) seguido por 1-cloro-3-yodopropano (30.0mg). La mezcla resultante se deja a
temperatura ambiente por 5 dias. A esta solución que contiene benzotiazol-6-il-{6-[1-(3-cloropropil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina, se divide en 2 alícuotas, se añaden 1 mg de Kl, 5eq. de N,N-díisopropiletilamina, y 5eq. de la amina correspondiente. Las soluciones anteriores se desgasifican con N2 y se calientan a 60°C por 2 días. Los productos se purifican con HPLC preparativa, mezclas de agua / acetonitrilo / ácido fórmico y se asume que forma sales.
EJEMPLO 184 Benzotiazol-6-il-^6-ri-(3-cloropropip-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-¡n-7H- pirrolof2,3-d1pirimidin-4-il}-amina.
LC/MS: m/z 424.95 [MH+](20), tR=1.86min (ZQ2000, polar_5mín).
EJEMPLO 185 Benzotiazol-6-il-(6-{1-r3-(4-metilpiperazin-1-il)-propin-l,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il}-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-4-il)-amina.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.94 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.97 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.72 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.21 (br s, 4H), 2.81 (t, 2H, J=6.9Hz), 2.66 (m, 4H), 2.56 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.52 (m, 4H), 2.36 (s,3H), 1.69 (m,2H). LC/MS: m/z 489.03 [MH+](20), tR=1.53 min (ZQ2000, polar_5mín).
EJEMPLO 186 Benzotiazol-6-il-{6-[1-(3-piperidin-1-ilpropil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il- 7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il}-amina.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.91 (s, 1H), 9.55 (s, 1H),
9.16 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.97 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.65 (dd, 1H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.74 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.20 (br s, 2H), 3.03 (br s, 4H), 2.90 (t, 2H; J=7.6Hz), 2.67 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.52 (m,
4H), 1.79 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.44 (m, 2H). LC/MS: m/z 474.04 [MH+](30), tR= 1.55min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 187 Éster tercbutilico del ácido 4-r4-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
Una mezcla de ester tercbutilico del ácido 4-[4-(1-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (110mg,
0.33mmol) y 1-etil-4-amino-1H-pírazol (44mg, 0.39mmol) en 1-butanol (3ml) se calienta a 120°C toda la noche, LC-MS muestra el producto deseado y algunos productos de Boc. Después la mezcla se enfria a temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metíleno (3ml), entonces se añaden N,N-diisopropiletilamina (0.11 ml, 0.66mmol) y di-terc-butildicarbonato (72mg, 0.33mmol), la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla se diluye con EtOAc (30ml), después se lava con salmuera (20ml), y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se cristaliza con EtOAc para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco apagado.
LC-MS (ES, Pos.): 410 [MH+]. ? RMN (CDCls, 400 MHz): 5=1.51 (s, 9H), 1.56 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.22 (q, J=7.3Hz, 2H), 6.04 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 10.96 (br s, 1H).
4-Amino-1-etil-1 H-pirazol
A una solución de 1-etiI-4-nitro-1 H-pirazol (59mg, 0.42mmo!) en acetato de etilo (2ml) y etanol (2ml) se añade 10% de Pd-C (20mg), y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche. La TLC muestra que la reacción se completa. El catalizador se separa por filtración a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un aceite rojo. ? RMN (CDCI3, 400 MHz): d=1.43 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.90 (br s, 2H), 4.05 (q, J=7.3Hz, 2H), 7.02 (d, J=0.8Hz, 1 H), 7.15 (d, J=0.8Hz, 1 H).
1-Etil-4-nitro-1 H-pirazol
A una solución de 4-nitro-1 H-pirazol (226mg, 2.0mmol) en N,N-dimetilformamida (3ml) se añade carbonato de potasio (0.33g, 2.4mmol) y
yodoetano (0.37g, 2.4mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La TLC muestra que la reacción se ha completado. La mezcla se diluye con EtOAc (40ml), después se lava con agua (2 x 20ml), salmuera (20ml), y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El material crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice, se eluye con Hex:EtOAc = 70:30 para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz):d=1.55 (t, J=7.3Hz, 3H), 4.22 (q, J=7.3Hz, 2H), 8.07 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H).
EJEMPL0 188 Éster tercbutilico del ácido 4-r4-(1-fenetil-1H-pirazol-3-ilamino)-7H- p¡rroloF2,3-d1pir¡mid¡n-6-¡n-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico.
Una mezcla de ester tercbutilico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilico (110mg,
0.33mmol) y 3-amino-1-fenetil-1 H-pirazol (74mg, 0.39mmol) en 1 -butanol (3ml) se callenta a 120°C toda la noche, LC-MS muestra que se completa la reacción. La mezcla se concentra, después se disuelve en MeOH-DMSO, y se purifica con MSDP (que usa mezcla de agua / acetonitrilo / HCOOH) para dar el compuesto del titulo como un sólido café.
LC-MS (ES, pos): 486 [MH+]. ? RMN (CD3OD, 400 MHz):d =1.49 (s, 9H), 2.54 (m, 2H), 3.16 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.32 (t, J=7.1Hz, 2H), 6.27 (s, 1 H), 6.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 7.14-7.28 (m, 5H), 7.36 (d, J=2.3Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H).
3-Amino-1 -fenetil-1 H-pirazol
A una solución de 3-nitro-1 -fenetil-1 H-pirazol (90mg, 0.41 mmol) en acetato de etilo (2ml) y etanol (2ml) se añade 10% de Pd-C (20mg), la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche. TLC muestra que la reacción se completo. El catalizador se elimina por filtración a través de una almohadilla de celíte, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro. LC-MS (ES, Pos.): 188 [MH+]. ? RMN (CDCI3, 400 MHz): d=3.10 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.64 (br s, 2H), 4.12 (t, J=7.2Hz, 2H), 5.51 (d, J=2.3Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.3Hz, 1 H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H).
3-Nitro-1-fenetil-1 H-pirazola.
A una solución de 3-nitro-1 H-pirazol (226mg, 2.0mmol) en N,N-dimetiylformamida (3ml) se añaden carbonato de potasio (0.33g, 2.4mmol) y 1-bromo-2-feniletano (0.44g, 2.4mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. TLC muestra que la reacción se completo. La mezcla se diluye con EtOAc (40ml), después se lava con agua (2 x 20ml), salmuera (20ml), y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El material crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con Hex:EtOAc = 80:20 ? 70:30 para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. El experimento NOE confirma la estructura. 1H RMN (CDCI3„ 400 MHz):d=3.22 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.43 (q,
J=7.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.5Hz, 1 H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.5Hz, 1 H), 7.23-7.32 (m, 3H).
3-nitro-1 H-pirazol
[Ref.: Janssen, J.W.A.M. and Habraken, C.L., J. Org. Chem., 1971 , 36, 3081.] A una solución de 1-nitro-1 H-pirazol (3.0g, 0.026mmol) en anisol (200ml) se calienta a 145°C toda la noche. La mezcla se enfria a temperatura ambiente, el sólido blanco se colecta por filtración y se lava con hexanos. El liquido madre se diluye con hexanos (500ml) y se enfría a 20°C, y el sólido blanco resultante se colecta y combina con el sólido previo. LC-MS (ES, Pos): 114 [MH+].
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=7.04 (d, J=2.5Hz, 1 H), 8.04 (d, J=2.5Hz, 1 H), 13.96 (br s, 1 H).
EJEMPLO 189 Éster terc-butilico del ácido 4-r4-(1-fenetil-1H-pirazo[-4-iíamino1-pirrolo f2,3-d1 pirimidin-6-ill -3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilico.
Una mezcla de ester terc-butilico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilico (110mg,
0.33mmol) y 4-amino-1-fenetil-1 H-pirazol (74mg, 0.39mmol) en 1-butanol (3ml) se calienta a 120°C toda la noche. LC-MS muestra el producto deseado y algo de producto de Boc (ca 1 :1 radio). Después la mezcla se enfria a temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno (3ml), después se añaden N.N-diisopropiletílenamina (0.11 Iml, 0.66mmol) y di-ter-butildicarbonato (72mg, 0.33mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se diluye con EtOAc (30ml), después se lava con salmuera (20ml), y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se cristaliza con EtOAc para dar el compuesto del titulo como un solido blanco apagado.
LC-MS (ES, Pos): 486 [MH+]. 1H RMN (CDCU, 400MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.50 (m, 2H), 3.23 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.3Hz, 2H), 6.08 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 7.17-7.32 (m, 5H), 7.60 (s, 1 H), 7.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1 H), 10.99 (br s, 1 H).
4-Amino-1 -fenetil-1 H-pirazol
A una solución de 4-nitro-1-fenetil-1 H-pirazol (90mg, 0.41 mmol) en acetato de etilo (2ml) y etanol (2ml) se añade 10% de Pd-C (20mg), y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche. TLC muestra que la reacción se completo. El catalizador se elimina por filtración a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite rojo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d=2.36 (br s, 2H), 3.11 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.21 (t, J=7.5Hz, 2H), 6.83 (d, J=0.8Hz, 1 H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.18 (d, J=0.8Hz, 1 H), 7.20-7.28 (m, 3H).
4-nitro-1-fenetil-1 H-pirazol
A una solución de 4-nitro-1 H-pirazol (226mg, 2.0mmol) en N,N-
dimetilformamida (3ml) se añade carbonato de potasio (0.33g, 2.4mmol) y 1-bromo-2-feniIetano (0.44g, 2.4mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. TLC muestra que se completo la reacción. La mezcla se diluye con EtOAc (40ml), después se lava con agua (2 x 20ml), salmuera (20 (ml), y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El material crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice, que eluye con Hex:EtOAc=80:20 ?70:30 para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400MHz): d=3.20 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.37 (t, J=7.0Hz, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.81 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H).
4-Nitro-1 H-plrazola
[Ref: Huettel, R. y Buechele, F., Chem. Ber, 1955, 88, 1586-1590] 1-nitro-1 H-pirazol (2.2g 0.019mol) se disuelve en ácido sulfúrico (10ml) a -10°C, y la mezcla resultante se calienta lentamente a tdemperatura ambiente toda la noche. La solución se añade gota a gota a hielo (100g), y el sólido blanco resultante se colecta por filtración y se lava con agua. La fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 30ml), las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 30ml), y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Evaporación bajo presión reducida da un sólido blanco apagado, el cual se combina con el primer sólido y se seca in vacuo para dar el compuesto del titulo.
LC-MS (ES, Pos): 114 [MH+]. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): d=8.27 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 13.96 (br s, 1 H).
EJEMPLO 190 Éster terc-butilico del ácido 4-r4-(Bifenil-3-ilamino)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-6-il1-3,6-dihidro-2H-piridine-1-carboxilico.
Una mezcla de ester ter-butilico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilico (60mg,
0.179mmol) y bifenil-3-ilamína (30.57 mmol) en nBuOH (3ml) se calienta a 80°C (temperatura de baño) por 17 horas. El solvente se evapora, se añade solución de agua / NaHCO3, la mezcla se extrae con CH2CI2 (3 x 20ml), y los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre MgS0 . Se filtra el MgSO , el filtrado se concentra, y el residuo se cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, 5g/25ml cartucho, que eluye con CH2CI2 (1 -9) ? 1 % MeOH en CH2CI2 (10-19) ? 2% MeOH en CH2CI2 (20-30)]. Fr.17-26.se combina y se seca in vacuo toda la noche. Se obtiene el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ES+): m/z 468.1 (100) [MH+]. HPLC: tR=3.2 min (ZQ2000,
nonpolar_5min). 1H RMN (CDCI3 , 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.44-2.55 (brs, 2H), 3.61-3.71 (mc, 2H), 4.13-4.22 (m, 2H), 6.15 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 7.11 (brs, 1 H), 7.37 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.80 (t, J=1.6Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 11.83 (brs, 1 H).
EJEMPLO 191 Ester terc-butilico del ácido 4-f4-(3-Cloro-1H-indazol-5-ilamino)-7H- pirrolof2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico
Una mezcla de ester ter-butilico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-6-¡l)-3,6-dihidro-2H-pír¡d¡na-1-carboxylico (49.6mg,
0.148mmol) y 5-amino-3-cloroindazol (26.5mg, 0.155mmol) en alcohol isopropilico (2.5ml, 0.033 mol) en un tubo sellado se calienta a 90°C (temperatura de baño) por 3.5 horas. La temperatura de baño se aumenta a 105°C, y se continua calentando toda la noche. La temperatura de baño se incrementa a 120°C y se continua calentando por 5 días. LC/MS a ese tiempo indica la perdida del grupo Boc, i.e., (3-cloro-1 H-indazol-5-il)-[6-(l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l]-amina, C?8H 6CIN7,
PM=365.83. Los solventes se evaporan. El residuo rojizo se suspende en N,N-dimetilformamida (3ml). N, N-diisopropiletilamina (52µl, 0.30mmol) y se añade di-terc-butildicarbonato (33mg, 0.15mmol), y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. DMF se evapora, se añade agua y CH2CI2, y el material insoluble café se filtra y lava con CH2CI2 y agua. Las capas de filtrado se separan; la capa orgánica se lava con agua (2x) y salmuera y se seca sobre MgSO . El agente que se seca se filtra, y el filtrado se concentra, se redisuelve en MeOH, se pasa a través de un filtro 0.45µm, y se purifica por MDP. Se obtiene el compuesto del titulo como un sólido tostado claro. MS (ES+): m/z 465.9/467.9 (100/38) [MH+]. HPLC: tR=2.7min
(ZQ2000, polar_5min). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=1.43 (s, 9H), 2.37-2.44 (brs, 2H), 3.51-3.58 (mc, 2H), 3.99-4.07(m, 2H), 6.36 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.49 (d, J-8.8HZ, 1H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1 H), 11.88 (brs, 1 H), 13.43 (brs, 1 H).
Síntesis alternativa A una suspensión de trifluoroacetato de (3-cloro-1 H-indazol-5-il)-[6-(l,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (179.8mg, 0.2457mmol, 1eq) y di-ter-butildicarbonato (63.1 mg, 0.286mmol, 1.16eq) en anhidro DCM (3ml), se añade Hüníg's base (300 µl, 2mmol, 7eq). La adición de anhidro DMF ayuda a la solubilidad. La reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas y se concentra in vacuo. El material crudo se absorbe
sobre Hydromatrix, se carga seco, y se purifica por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho 10g / 70ml, que eluye con MeOH:DCM 1 % ? 2%? 5% ?7%]. Se combinan fracciones 35-53 y se concentra in vacuo. El material se purifica en el sistema de purificación de masa dirigido (MDPS), que produce el compuesto del titulo cómo un sólido blanco. 1H RMN, (400 MHz,MeOH-d6): d=1.50 (s, 9H), 2.49 (s, br, 2H), 3.64 (s, br, 2H), 4.12 (s, br, 2H), 6.27 (s, br, 1 H), 6.39 (s, br, 1 H), 7.56 (s, 2H), 8.06 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 465.95/467.97 [MH+]. HPLC: tR=2.67min (ZQ2000, polar_5min).
Trifluoroacetato de (3-Cloro-1 H-indazol-5-il)-[6-(l,2,3,6-tetrahidrop¡ridin-4-il)-7JH-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
En un tubo sellado de 10 ml, a una suspensión / solución de ester ter-butilico del ácido 4-(4-cloro-7H-pírrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il)-3,6-díh¡dro-2H-piridina-1 -carboxilico (85.3mg, 0.229mmol, 1eq) y 5-amino-3-cloroindazole (3) (43.3mg, 0.258mmol, 1.13eq) en 2,2,2-trifluoroetanol (TFE) (6ml), acido trifluoroacetico (TFA) (88µl, 1.1mmol, 5eq) se añade y la reacción se deja realizar por 5 días a 100°C. La reacción se enfria a temperatura ambiente y se
concentra bajo presión reducida. La purificación del material que tiene muy propablemente problemática N-BOC de protección para facilitar la purificación se realiza por cromatografía en gel de sílice. MS (ES+): m/z 365.98/367.98 (30/10)[MH+]. HPLC: tR=0.48 & 1.57 min (ZQ, polar_5min).
-amino-3-cloroindazol
Una mezcla de 5-aminoindazola (1.373g, 10.00mmol) y N-clorosuccinimida (1.381g, 10.14mmol) en cloruro de metíleno (50ml) se sonifican a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla café se agita después a temperatura ambiente toda la noche. La suspensión se diluye con CH2CI2 a =100ml, se añade agua y solución K2 CO3 aq. y el material café insoluble se filtra y se lava con CH2CI2 y agua. Las capas del filtrado se separan; la capa orgánica se lava con agua (3x) y salmuera y se seca sobre MgSO . La solución secada se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice, se lava con 5% MeOH en CH2CI2 hasta que no mas producto se eluye como se indica por el TLC. Concentrando y secando in vacuo da el compuesto del titulo como un sólido amarillo. MS (ES+): m/z 168.2/170.2 (100/37) [MH+]. HPLC: tR=2.1 min (ZQ2000, polar_5min).
1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d=5.06 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.5Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 12.95 (brs, 1 H).
EJEMPLO 192 l-(4-r4-(3-Cloro-1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-in-3,6- dihidro-2H-piridin-1-il}-3-piperidin-1-il-propan-1-ona.
A una solución de tri-clorhidrato de (3-cloro-1 H-indazol-5-il)-[6-(1,2,3, 6-tetrahidrop¡ridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (46.9mg, 0.0967mmol, 1eq), ácido 1-piperídinepropanoico (40.5mg, 0.255mmol, 2.6eq), clorhidrato de N-(3-dimethilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (56.2mg, 0.293mmol, 3eq), y 1-hidroxibenzotriazole (HOBt)(13.9mg, 0.103mmol, 1eq) en anhidro DMF (5ml), DiPEA (85µl, 0.48mmol, 5eq) se añade bajo una atmósfera de N2. La reacción se agita a temperatura ambiente por 18 horas, después de lo cual todo el solvente se evapora bajo presión reducida. El material crudo se adsorbe sobre Hydromatrix, se carga seco, y se purifica por cromatografía en gel de sílice. [Jones Flashmaster, 5g / 25ml cartridge, que eluye con MeOH:DCM 5% ? 7 NNH3/MeOH:DCM 2%? 5% ?8% ? 15%]. Fracciones 25-39 se combinan y concentran in vacuo, que sede la amida deseada, pero la cual contiene una considerable cantidad de 1-(3-
dimetilaminopropil)-3-etilurea. El sólido amarillo se tritura en MeOH caliente/sonificación, que da el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN, (400 MHz,CDCI3): d=1.26 (s, br, 2H), 1.63 (rr?, 4H), 2.37-2.56 (m, 6H), 2.56-2.68 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 2H), 3.68 & 3.76 (t, J=5.6Hz, rotameros, 2H), 4.22 & 4.25 (s, br, rotameros, 2H), 5.92 & 5.98 (s, rotamers, 1 H), 6.18 & 6.22 (s, br, rotameros, 1 H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 505.00/506.99 (27/10) [MH+]; m/z 407.96/409.98 (100/36) [MH+-C6H14N]. HPLC: tR=1.75min (ZQ2000, polar_5min).
Tri-clorhldrato de (3-Cloro-1 H-indazol-5-¡n-[6-(1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d1pir¡midin-4-¡n-amina.
Una suspensión de ester terc-butilico del ácido 4-[4-(3-cloro-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxylico (45.4mg, 0.0945mmol, 1eq) en 4.0M de HCi en 1 ,4-dioxano (3.25ml, 140eq) se deja agitar a temperatura ambiente por 2horas. La reacción se concentra in vacuo a sequedad, que permite el compuesto del titulo, como un sólido amarillo. 1H RMN, (400 MHz,MeOH-d4): d=2.83 (s, br, 2H), 3.52 (t,
J=6.0Hz, 2H), 3.95 (s, br, 2H), 6.44 (s, 1 H), 6.83 (s, br, 1 H), 7.56 (d, J=8.8Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.28 (d, J=0.8Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 365.98/368.00 (20/8) [MH+]. HPLC: tR=0.48 & 1.56 min (ZQ2000, polar_5min).
Procedimiento general para la preparación de una biblioteca de 3,6-dihidro-2H-piridin-1-il-etanona. A una solución de tri-hidroclururo de benzotiazol-6-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrah¡dropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (525mg, 1.15mmol) en DMF (12ml) y diclorometano (1 ml) a 4°C se añade N, N-diisopropiletilamina (0.7g, ß.Ommol) seguido por cloruro de cloroacetilo (130mg, 1.15mmol). La solución resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita toda la noche. Esta solución que contiene 1-{4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il}-2-cloroetanona se divide en 13 alícuotas para sintetizar una librería de 13 miembros, y 1 mg de Kl, 5eq. DIPEA, y se añaden 5 eq.de las aminas. Si las aminas se usan como sales, se una DIPEA adicional. Las soluciones anteriores se desgasifican con N2 y se calientan a 50 °C por 12 horas. Los productos se purifican por HPLC preparativo con mezclas de agua / acetonitrilo / ácido fórmica y se asume la formación de sales.
EJEMPLO 193 1-{4-[4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-dl-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il)-2-cloroetanona.
MS: m/z 424.9/426.9 (100/45) [MH+]; HPLC: tR=2.45min (ZQ2000, poiar_5min).
EJEMPLO 194 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-ip-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-2-(4-metilpiperazin-1-il)-etanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.96 (d, 1 H, J=10.3Hz), 9.55 (br s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.12 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.1 Hz & 8.9Hz), 6.78 (1 H, d), 6.37 (s, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.08 (s, 2H), 3.68 (t, 1 H, J=5.4Hz), 3.64 (t, 1 H, J=5.4Hz), 3.18 (d,
2H, J=6.4Hz), 2.53 (br s, 2H), 2.41 (m, 7H), 2.16 (s, 3H). MS: m/z 489.04 (35) [MH+]. HPLC: tR=1.81 min (ZQ2000, polar_5mín).
EJEMPLO 195 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilam¡no)-7H-pirrolof2,3-d]-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il}-2-pirrolidin-1 -iletanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.96 (d, 1 H, J=17.2Hz), 9.55 (d, 1 H, J=5.3Hz), 9.17 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.13 (s, 2H), 7.97 (d,
1 H, J=8.9Hz), 7.80 (d, 1 H, J=8.9Hz), 6.78 (d, 1 H, J=8.9Hz), 6.37 (d, 1 H,
J=3.1Hz), 4.21 (s, 1 H), 4.09 (s, 1), 3.66 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.48 (d, 2H,
J=6.2Hz), 2.60 (m, 5H), 2.51 (br s, 1 H), 1.68 (d, 4H, J=2.5Hz). MS: m/z 460.02 (70) [MH+]. HPLC: tR=1.82min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 196 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-dl-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-H}-2-dietilaminoetanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.98 (d, 1 H, J=15.8Hz), 9.54
(d, 1 H, J=12.7Hz), 9.18 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.24 (s, 1 H), 8.12 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.82 (d, 1 H, J=8.9Hz), 6.79 (d, 01 H), 6.34 (s, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.68 (m, 2H), 3.46 (d, 2H, J=11.1 Hz), 2.53 (m, 6H), 0.96 (t, 6H, J=7.1 Hz). MS: m/z 462.04 (80) [MH+]. HPLC: tR= 1.84min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 197 1-(4-f4-(Benzot¡azol-6-Hamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3.6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-2-piperidin-1-iletanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.95 (d, 1 H, J=19.3Hz), 9.50 (br s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H, J=2.0Hz), 8.21 (s, 1 H), 8.08 (d, 2H), 8.00 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.78 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.04 (s, 1H), 3.65 (t, 1 H, J=5.3Hz), 3.60 (t, 1 H, J=5.3Hz), 3.17 (d, 2H, J=7.9Hz), 2.51 (br s, 1 H), 2.36 (m, 4H), 1.42 (m, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.07 (d, 2H, J=6.6Hz). MS: m/z 474.04 (100)[MH+]. HPLC: tR=1.86min (ZQ2000, polar_5mín).
EJEMPLO 198 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-pirid¡n-1-il}-2-ter-butilaminoetanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.99 (d, 1 H, J=19.2Hz), 9.63 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.84 (t, 1H), 8.27 (d, 1 H, J=2.7Hz), 8.17 (s, 2H), 8.00 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.81 (dd, 1H, J=2.1Hz & 8.8Hz), 6.80 (d, 1H, J=7.9Hz), 6.40 (br
s, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.72 (m, 2H), 3.63 (t, 1 H, J=5.4Hz), 2.55 (br s, 1 H), 1.13 (s, 9H), 2.75 (br s, 1 H), 2.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS: m/z 462.04 (80)[MH+]. HPLC: tR=1.87min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 199 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-p¡rimidin-6-ill-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-2-dimetilaminoetanona.
Siguiendo el procedimiento general, pero saturando la solución de la reacción con gas dimetilamino en un tubo sellado y haciéndolo que reaccione a temperatura ambiente por 2 días, el compuesto del titulo aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.94 (d, 1 H, J=7.8Hz), 9.53
(d, 1 H, J=7.2 Hz), 9.21 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (d,
1 H, J=8.9Hz), 7.68 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.9Hz), 6.77 (d, 1 H, J=6.4 Hz), 6.36 (d, 1 H, J=3.5 Hz), 4.25 (br s, 1 H), 4.07 (br s, 1 H), 3.55 (m, 3H), 2.51 (br s, 1 H),
2.15 (d, 6H, J=6.4Hz). MS: m/z 434.00 (30) [MH+]. HPLC: tR=1.79min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 200 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-etanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.98 (d, 1H, J=18.3Hz), 9.55
(s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=1.7Hz), 8.40 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.94 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.81 (dd, 1H3 J=1.9Hz & 8.6Hz), 6.78 (d, 1H, J=7.2Hz), 6.21 (br s, 1H), 4.21 (brs, 1H), 4.14 (brs, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.50 (m, 1H). MS: m/z 476.00 (60) [MH+]. HPLC: tR=1.78min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 201 2-Azepan-1-il-1-{4-f4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo T2,3-d1 pirimidin-6- ill-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-etanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=12.06 (s, 1 H), 9.54 (d, 1 H,
J=3.7Hz), 9.17 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.31 (s, 1 H), 8.12 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.7Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 9.2Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.69 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.65 (t, 1 H, J=5.6Hz), 3.38 (s, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.55 (m, 1 H), 1.50 (m, 8H). LC/MS: m/z 488.07 (25) [MH+], tR=1.91 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 202 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-etanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.97 (d, 1 H, J=15.3Hz), 9.53
(s, 1 H), 9.16 (s, 1H), 8.85 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H, J=1.5Hz), 8.09 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=1.5Hz & 8.9Hz), 6.79 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.22
(br s, 1 H), 4.09 (br s, 1 H), 3.66 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 1 H), 2.74 (m,
3H), 2.54 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.22 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.39 (m, 2H). LC/MS: m/z 490.03 (45) [MH+], tR=1.77min (ZQ2000, polar_min).
EJEMPLO 203 1.{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2.3-dl-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-etanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.96 (d, 1 H, J=19.8Hz), 9.54 (d, 1 H, J=4.6Hz), 9.17 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.97 (d,
1 H, J=9.7Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 9.7Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.37 (br s, 1 H),
4.25 (br s, 2H), 4.15 (br s, 2H), 3.70 (t, 2H, J=5.2Hz), 3.62 (t, 1 H, J=5.2Hz),
3.18 (d, 4H, J=6.4Hz), 2.67 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 0.91 (d, 6H, J=6.5Hz).
LC/MS: m/z 517.07 (95) [MH+], tR=1.84min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 204 l-{4-y4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-il1-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-1l)-2-morfolin-4-iletanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.98 (d, 1 H, J=14.6Hz), 9.61
(s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, =2.0Hz), 8.31 (s, 1 H), 8.11 (s, 2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.6Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.6Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.38 (br s, 1 H),
4.26 (br s, 1 H), 4.08 (br s, 1 H), 3.70 (t, 2H, J=5.2Hz), 3.62 (t, 2H, J=5.2 Hz),
3.51 (m, 4H), 3.17 (d, 2H, J=11.6Hz), 2.52 (m, 1 H), 2.29 (br s, 3H). LC/MS: m/z 476.00 (95) [MH+], tR=1.81 in (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 205 1-{4-y4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-pyr¡din-1-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanona.
Siguiendo el procedimiento general, pero usando clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina y 2eq adicionales de DIPEA, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=11.98 (d, 1 H, J=14.3Hz), 9.54
(d, 1 H, J=3.6Hz), 9.16 (s, 1 H), 8.85 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.11 (s,
2H), 7.97 (d, 1 H, J=8.8Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0Hz & 8.8Hz), 6.78 (s, 1H), 6.32
(br s, 1 H), 4.22(br s, 1 H), 4.08 (br s, 1 H), 3.66 (t, 2H, J=5.7Hz), 3.54 (t, 1 H, J=5.7Hz), 3.45 (m, 1 H), 3.27 (d, 2H, J=9.5Hz), 2.53 (br s, 4H), 1.87 (m, 4H). LC/MS: m/z 509.99 (40) [MH+], tR=1.98 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 206 1-{4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-dl-piriraidin-6-ill-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-etanona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. Su estructura se confirma por experimentos 2D ROESY RMN. Estos se derivan de cis/trans 2,6-dimetilpiperazina, con isómero predominantemente cis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.98 (d, 1 H, J=17.2 Hz), 9.56
(s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J=2.1 Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.20 (s, 2H), 7.96 (d,
1 H, J=8.9Hz), 7.75 (dd, 1 H, J=2.1 Hz & 8.9Hz), 6.78 (d, 1 H, J=4.1 Hz), 6.36 (br s, 1 H), 4.20 (s, 1H), 4.15 (s, 1 H), 3.64 (q, 2H, J=5.5Hz), 3.51 (s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.51 (br s, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.01 (m, 6H). LC/MS: m/z 503.05 (30)[MH+], tR=1.83 min (ZQ2000, polar_5min).
Procedimiento general para la preparación de una biblioteca 3,6-dihidro-2H-piridin-1-¡l-propanona: A una solución de tri-clorhídrato de benzotiazoI-6-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropirídin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (187mg, 0.408mmol)
en DMF (1.2ml) y diclorometano (1ml) a 4°C se añade N, N-diisopropiletilamina (0.3g, 2.0mmol), seguido por cloruro de 3-cloropropanoilo (52mg, 0.41 mmol). La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita toda la noche. Esta solución que contiene 1-{4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-¡l]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-3-cloropropan-1-ona y 1-{4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1-¡l}-propenona se divide en 13 alícuotas para sintetizar una biblioteca de 13 miembros, y se añaden 1 mg de Kl, 5eq. DIPEA, y 5eq. de aminas. Si las aminas se usan como sales, se usa DIPEA adicional. Las soluciones se desgasifican con N2 y se calienta a 70°C por 48 horas. Los productos se purifican por HPLC preparativo con una mezcla de agua / acetronilo / ácido fórmica y se asume la formación de sales.
EJEMPLO 207 1-f4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il -3-cloropropan-1 -ona.
La purificación por HPLC de la mezcla de la reacción proporciona el compuesto dei titulo como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.99 (d, 1H, J=17.2Hz), 9.55
(s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.79 (d, 1H, J=11.8Hz), 6.78 (1H, d, J=6.3Hz), 6.38 (s, 1H), 4.18 (d, 2H, J=172Hz), 3.81 (q, 2H, J=6.6Hz), 3.64 (m, 2H, J=5.5Hz), 2.90 (t, 1H, J=6.6Hz), 2.84 (t, 1H, J=6.6Hz), 2.51 (s, 1H). LC/MS: m/z 438.98/440.94 (100/40) [MH+], tR=2.52min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 208 1-{4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-dl-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-propenona.
La purificación por HPLC de la mezcla de la reacción proporciona el compuesto del titulo como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.96 (d, 1H, J=17.2Hz), 9.55
(s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.28 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.97 (d, 1H,
J=8.9Hz), 7.81 (d, 1H, J=11.8Hz), 6.88 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.09 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.27 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.72 (m, 3H), 2.95 (t, 1H,
J=6.6Hz). LC/MS: m/z 402.98 (100) [MH+], tR=2.30 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 209 1-(4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirim¡din-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-3-(4-metilpiperazin-1-il)-propan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=12.30 (1 H, d, J=17.2Hz), 9.61
(s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.34 (s, ? H), 8.04 (d, 1 H, J=8.9Hz), 7.88 (d, 1 H, J=8.9Hz), 6.84 (1 H, d, J=6.4Hz), 6.44 (s, 1 H), 4.24 (1H, s), 4.14 (1 H, s), 3.77 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.30 (m, 10H), 2.93 (s, 1 H, J=6.6Hz), 2.89 (s, 1 H), 2.74 (s, 1H), 2.73 (d, 1 H, J=0.5Hz), 2.14 (t, 3H, J=8.1 Hz). LC/MS: m/z 503.01 (30) [MH+], tR=1.79min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 210 1-(4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il}-3-pirrolidin-1 -ilpropan-1 -ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=12.34 (d, 1H, J=17.2Hz), 9.61 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.84 (1H, d, J=7.0Hz), 6.44 (s, 1H), 4.23 (1H, s), 4.13 (1H, s), 3.71 (t, 2H, J=5.5Hz), 3.32 (s, 6H), 2.60 (m, 3H), 2.14 (d, 1H, J=5.2Hz), 1.66 (m, 4H). LC/MS: m/z 473.94 (70) [MH+], tR=1.82min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 211 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-3-dietilaminopropan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=12.30 (d, 1H, J=17.2Hz), 9.60
(s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.83 (d, 1H, J=6.4Hz), 6.44 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.71 (t, 2H, J=5.5Hz), 3.32 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.54 (brs, 1H), 2.51 (m, 1H),
2.47 (m, 4H), 0.93 (q, 6H, J=7.90Hz). LC/MS: m/z 475.96 (70) [MH+], tR=1.85min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 212 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2.3-d1-pirimidin-6-ill-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -H)-3-diisopropilaminopropan-1 -ona.
El procedimiento general se sigue, excepto que se usan 10 eq. de diisopropilamina y que la reacción se calienta por 5 días). LC/MS: m/z 504.04 (15) [MH+], tR=1.91 (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 213 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-3-ter-butilaminopropan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, pero usando 10 eq de ter-
butilamina, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=12.21 (d, 1H, J=17.2Hz), 9.79 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.07 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.50 (d, 1H, J=1.5Hz), 8.43 (s, 4H), 8.21 (d, 1H, J=5.7Hz), 8.04 (dd, 1H, J=2.1Hz & 8.8Hz), 7.99 (d, 1H, 1.5Hz), 7.68 (br s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=4.8Hz), 6.60 (br s, 1H), 4.36 (1H, s), 3.94 (t, 1H, J=5.7Hz), 3.83 (t, 1H, J=5.7Hz), 3.21 (t, 2H, J=6.3Hz), 2.99 (t, 1H, J=10.8), 2.90 (s, 1 H, J=10.8Hz), 2.75 (br s, 1 H), 2.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). LC/MS: m/z 476.00 (100)[MH+], tR= 1.89min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 214 3-Azetidin-1-il-1-(4-f4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-6- ip-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-propan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=12.01 (d, 1H, J=17.2Hz), 9.85
(s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J=1.0Hz), 8.23 (s, 2H), 7.97 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.81 (dd, 1H, J=2.1Hz & 8.8Hz), 6.80 (d, 1H, J=5.4Hz), 6.40 (br s, 1H), 4.16 (d, 1H, J=10.1Hz), 3.68 (t, 1H, J=5.1Hz), 3.63 (t, 1H, J=4.9Hz),
3.01 (t, 1 H, J=8.3Hz), 2.85 (m, 2H), 2.34 (t, 4H, J=6.6Hz), 2.13 (m, 2H), 2.09 (t, 2H, J=4.2Hz), 1.67 (t, 2H, J=7.2Hz). LC/MS: m/z 126.01 (100%), 320.02 (50%), 332.01 (90%) [MH+-H2NCOCH2CH2N(CH2)3], 390.98 (35) [MH+-CH2N(CH2)3+], tR=1.62min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 215 1-{4-r4-(Benzot¡azol-6-iamino)-7H-pirolof2,3-d-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-propan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.84 (d, 1 H, J=14.3Hz), 9.42
(s, 1 H), 9.03 (s, 1H), 8.76 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.01 (s, 4H), 7.87 (d, 1H, J=8.6
Hz), 7.67 (dd, 1 H, J=1.9Hz &10.9Hz), 6.65 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 6.21 (br s, 1 H),
4.09 (br s, 2H), 3.96 (br s, 1 H), 3.51 (m, 4H), 2.81 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.44 (m, 3H), 2.11 (s, 1 H), 1.82 (m, 1 H). LC/MS: m/z 490.00 (50) [MH+], tR=1.79min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 216 3-Azepan-1-il-1-{4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-6- ill-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-propan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=12.06 (d, 1 H, J=16.8Hz), 9.62
(s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.25 (s, 3H), 8.04 (d, 1 H, J=8.7Hz), 7.88 (d, 1 H, J=9.2Hz), 6.85 (d, 1 H, J=5.1 Hz), 6.45 (s, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.74 (t, 2H, J=9.6Hz), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.68 (m, 1 H), 1.57 (m, 12H). LC/MS: m/z 502.03 (10) [MH+], tR=1.91 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 217 1-{4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dih»dro- 2H-piridin-1-il}-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=12.00 (d, 1H, J=18.3Hz), 9.61 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=1.5Hz), 8.12 (s, 3H), 7.97 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.81 (dd, 1H, J=2.1Hz & 8.9Hz), 6.77 (d, 1H, J=5.8Hz), 6.37 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.30 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.63 (d, 2H, J=3.9Hz), 3.36 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.66 (m, 2H). LC/MS: m/z 503.99 ; (20) [MH+], tR=1.79min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 218 1-{4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il}-3-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-propan-1 -ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=12.07 (d, 1H, J=18.3Hz), 9.63
(s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.04 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.78 (d, 1H, J=15.2Hz), 6.84 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.45 (br s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.78 (t, 6H, J=5.9Hz), 2.67 (m, 1H), 2.58 (m, 8H),
0.97 (t, 6H, J=6.2Hz). LC/MS: m/z 531.04 (20) [MH+], tR=1.81 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO: 219 1-{4-r4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il}-3-morfolin-4-ilpropan-1 -ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=12.01 (d, 1 H, J=14.6Hz), 9.60 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H, J=1.2Hz), 8.11 (s, 2H), 7.99 (d,
1 H, J=8.6Hz), 7.81 (dd, 1 H, J=1.7Hz & 9.3Hz), 6.77 (d, 1 H, J=6.3Hz), 6.38 (br s, 1 H), 4.20 (br s, 1 H), 3.99 (br s, 1 H), 3.63 (t, 4H, J=5.2Hz), 3.50 (t, 4H, J=4.3
Hz), 2.52 (m, 4H), 2.27 (m, 4H). LC/MS: m/z 489.96 (70) [MH+], tR=1.81 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 220 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d-pirimidin-6-ill-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-propan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, pero usando clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina, y 2 eq. adicionales de DIPEA, el compuesto del titulo se separa como polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.97 (d, 1 H, J=14.3Hz), 9.56
(s, 1H), 9.18 (s, 1 H), 8.86 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.27 (d, 1H, J=1.4Hz), 8.11 (s,
2H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H, J=2.1 Hz & 8.9Hz), 6.79 (d, 1 H, J=6.3Hz), 6.39
(br s, 1 H), 4.19 (br s, 1 H), 4.09 (br s, 1 H), 3.79 (t, 2H, J=5.7Hz), 3.41 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 1.92 (m, 6H). LC/MS: m/z 523.96 (30) [MH+], tR=1.93min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 221 1-{4-f4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1-pirimidin-6-ill-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il}-3-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-propan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo amarillo. Su estructura se confirma por experimentos 2D ROESY RMN. Estos se derivan de cis/trans 2,6-dimetilpiperazina, con isómero predominantemente cis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=11.92 (d, 1H, J=17.2 Hz), 9.62
(s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, 2H), 7.89 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.68 (d, 1 H, J=8.9Hz), 6.65 (1 H, d, J=5.4Hz), 6.26 (s, 1 H), 4.05 (2H, s),
3.95 (2H, s), 3.51 (s, 4H), 2.76 (m, 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 1.91 (br s,
1 H), 1.64 (br s, 1 H), 1.48 (m, 3H), 0.74 (t, 6H, J=6.0Hz). LC/MS: m/z 516.00 (30) [MH+], tR=1.99 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 222 1-4-f4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il-3-piperidin-1-ilpropan-1-ona
A una suspensión/solución de tris-clorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 ,2I3,6-tetrahidrop¡ridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (100.9 mg, 0.220 mmol, 1 eq), ácido 1-piperidinopropiónico (87.9 mg, 0.554 mmol, 2.5 eq.), EDC (130.8 mg, 0.682 mmol, 3 eq), y HOBt (30.3 mg, 0.224 mmol, 1 eq) en DMF anhidro (6 ml), DIPEA 8192 µl, 1.1 mmol, 5 eq) se añade a rt, bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agita a rt durante 5 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en una mezcla de MeOH:DCM al 5% y se lava con NaHCO3 (1x) y salmuera (1x), se seca sobre Na2SO anhidro, se filtra, y se concentra in vacuo. El material crudo se adsorbe en Hydromatrix, se carga seco, y se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice [Jones Flashmaster, 5g/25 ml, cartucho, se eluye con MeOH:DCM 5% ? 10% ->7N NH3/MeOH:DCM al 5%]. Las fracciones que contiene el producto se combinan y se concentran in vacuo. La purificación adicional del sólido amarillo se obtiene de esta manera por trituración en DCM caliente/sonicación proporciona el compuesto del titulo como un sólido canela claro.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): d 1.45-1.58 (s, br, 2H), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.49-2.85 (m, 10H), 3.81 & 3.85 (t, J= 5.6 Hz, rotameros, 2H), 4.27 & 4.32 (s, br, rotámeros, 2H), 6.34 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 6.74 & 6.76 (s, rotameros, 1 H), 7.78 & 7.80 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, rotameros, 1 H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.29 & 8.30 (s, rotameros, 1 H), 8.75 & 8.76 (d, J= 2.0 Hz, rotameros, 1 H), 9.13 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 487.97 (75) [MH+]. HPLC: tR = 1.89 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 223 1-4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2.3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il-3-dimetilaminopropan-1-ona
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el procedimiento para 1-4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il-3-piperídin-1-¡lpropan-1-ona usando ácido 3-dimetilaminopropanoico, como un sólido café. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): d 2.33 & 2.35 (s, rotameros, 6H), 2.62 (s, br, 2H), 2.67-2.73 (m, 4H), 3.83 & 3.86 (t, J= 5.6 Hz, rotameros, 2H), 4.29 & 4.33 (s, br, rotameros, 2H), 6.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.75 & 6.77 (s,
rotameros, 1 H), 7.79 & 7.81 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, rotameros, 1 H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.31 & 8.32 (s, rotameros, 1 H), 8.77 & 8.78 (d, J= 2.0 Hz, rotameros, 1 H), 9.15 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 448.00 (12) [MH+]. HPLC: tR = 2.00 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 224 Benzotiazol-6-8l-f6-(1-metanosuÍfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-4-ipamina.
A una solución de triclorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina (100 mg, 0.2 mmol) en DMF (5 ml) se añade N,N-diisopropiletilamina (0.4 ml, 2.0 mmol) y anhídrido metanosulfóníco (42 mg, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se deja agitar a rt durante 1 h. La mezcla se concentra in vacuo y se purifica vía MDP, que produce el compuesto del titulo como un sólido canela. MS (ES+): m/z: 426.98 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.44 min (ZQ2000: polarj min). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d = 2.64 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.47 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.87 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d,
J= 8.8 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1H), 9.64 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H).
Procedimiento general para la preparación de la biblioteca de suífonamida. A una solución de trisclorhidrato de benzotiazol-6-il-[6-(1 , 2,3,6-tetrah¡dropiridin-4-¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-amina (25.3 mg, 0.069 mmol) en DMF (0.5 ml) a 4°C se añade N,N-diisoprop¡letilamina (40 mg, 5 eq.) seguido por el cloruro de sulfonilo correspondiente (1 eq.). La mezcla resultante se deja calentar hasta la rt y se agita durante 3h. Los productos se purifican mediante HPLC preparativa con mezclas de agua/acetonitrilo/ácido fórmico y se asume para sales de formiato.
EJEMPLO 225 Benzotiazol-6-il-r6-(1-etanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H- pirrolof2,3-d]pirim¡d¡n-4-ip-amina
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.97 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 9.17
(s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J= 2.1 Hz), 8.28 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J= 2.1 Hz & 8.9 Hz), 6.87 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.91 (br s, 2H), 3.43 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 3.07 (q, 2H, J= 4.3 Hz), 2.54 (br s, 2H), 1.19 (t, 3H, J= 5.7 Hz). LC/MS: m/z 440.92 [MH+] (100), tR = 2.57 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 226 Benzotiazol-6-il-r6-ri-(propan-1-sulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ín-7H- pirrolo|;2,3-d1pirimidin-4-il}-amina
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.02 (s, 1H), 9.56 (s, 1 H), 9.19
(s, 1 H), 8.86 (d, 1 H5 J= 2.1 Hz), 8.28 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.80 (dd,
1 H, J= 2.1 Hz & 8.9 Hz), 6.79 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.90 (br s, 2H), 3.42 (t, 2H,
J= 5.7 Hz), 3.04 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.53 (br s, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J= 7.4 Hz). LC/MS: m/z 454.96 [MH+] (100), tR = 2.72 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 227 Benzotiazol-6-il-r6-f1-(propano-2-sulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il1- 7H-pirrolof2,3-dTpirimidin-4-il}-amina
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.97 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 9.18
(s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J= 2.1 Hz), 8.29 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J= 2.1 Hz & 8.9 Hz), 6.79 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.95 (br s, 2H), 3.51 (t, 2H, J= 5.5 Hz), 3.38 (m, 1H), 2.51 (br s, 2H), 1.18 (d, 6H, J= 6.8 Hz). LC/MS: m/z 454.95 [MH+] (100), tR = 2.68 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 228 Benzot¡azol-6-il-r6-(1-ciclopropanosulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]- 7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il}-amina
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.93 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 8.28 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J= 2.0 Hz & 8.9 Hz), 6.80 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.93 (br s, 2H), 3.41 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.62 (m, 1 H), 2.57 (br s, 2H), 0.92 (m, 4H). LC/MS: m/z 452.94 [MH+] (100), tR = 2.64 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 229 Dimetilamida del ácido 4-r4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1- pirimidin-6-in-3,6-dih¡dro-2H-piridin-1-sulfónico
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.97 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 9.17 (s, 1H), 8.86 (d, 1 H, J= 2.1 Hz), 8.27 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J= 2.1 Hz & 8.9 Hz), 6.79 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.87 (br s, 2H), 3.39 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.78 (s, 6H), 2.52 (br s, 2H). LC/MS: m/z 455.97 [MH+] (100), tR = 2.66 min (ZQ2000,
polar_5min).
EJEMPLO 230 Benzotiazol-6-il-{6-ri-(butano-2-sulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ill-7H- pirrolof2,3-d1pirimidin-4-il>-amina
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.97 (s, 1H), 9.60 (s, 1 H), 9.18
(s, 1 H), 8.85 (d, 1 H, J= 2.1 Hz), 8.27 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.81 (dd,
1 H, J= 2.1 Hz & 8.9 Hz), 6.79 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.95 (br s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.19 (m, 1 H), 2.53 (br s, 2H), 1.83 (m, 1 H), 1.39 (m, 1 H), 1.17 (d, 3H, J=
6.8 Hz), 0.89 (t, 3H, J= 7.5 Hz). LC/MS: m/z 468.98 [MH+] (100), tR = 2.84 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 231 f6-(1-bencenosulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3- d1pirimidin-4-¡n-benzotiazol-6-ilamina
Siguiendo el procedimiento general, el compuesto del titulo se aisla como polvo canela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.98 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 9.16
(s, 1 H), 8.84 (d, 1 H, J= 2.1 Hz), 8.29 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J= 2.1 Hz & 8.9 Hz), 7.76 (dd, 2H, J= 1.5 Hz & 7.8 Hz), 7.67 (m, 1 H), 7.59 (dd, J= 7.8 Hz & 7.8 Hz), 6.74 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.68 (br s, 2H), 3.17 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.54 (br s, 2H). LC/MS: m/z 488.88 [MH+] (100), tR = 2.97 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 232 1.4-r4-(1H-indol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il-3-piperidin-1-ilpropan-1-ona
Una mezcla de 1-[4-(4-cloro-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-3-piperidin-1-ilpropan-1-ona (67.7 mg, 0.11 mmol, 1 eq), 5-aminoindol (18.0 mg, 0.136 mmol, 1.2 eq) y TFA (45 µl, 0.58 mmol, 5 eq) en TFE (1.2 ml), en un tubo sellado, se calienta a 100°C durante 5 d y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se adsorbe en Hydromatrix, se carga seco, y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, 5 g/25 ml, cartucho, se eluye con MeOH: DCM 5% ? 7N NH3/MeOH:DCM 2% ? 6%)]. Las fracciones que contienen el producto se combinan, se concentran in vacuo, y se purifican por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.46 (s, br, 2H), 1.60 (sexteto, J= 5.6 Hz, 4H), 2.22 & 2.29 (s, br, rotameros, 2H), 2,44 (s, br, 4H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 2H), 3.58 & 3.68 (t, J= 5.6 Hz, rotameros, 2H), 4.16 & 4.21 (s, br, rotameros, 2H), 5.50 & 5.51 (s, br, rotameros, 1 H), 6.05 & 6.10 (s, br, rotameros, 1 H), 6.54 (t, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.19 & 7.21 (dt, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 373.05 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.72 min (ZQ2000, polar_5min).
1-[4-(4-cloro-7H-pirrolo[2.3-d1p¡rimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il1-3-piper¡din-1 -ilpropan-1 -ona
A una suspensión/solución de bis-clorhidrato de 4-cloro-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (19.1 mg, 0.0621 mmol, 1 eq), ácido 1-piperidinopropanoico (24.5 mg, 0.156 mmol, 2.5 eq), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (8.5 mg, 0.063 mmol, 1 eq), y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (36.3 mg, 0.189 mmol, 3 eq.) en DMF anhidro (1.3 ml), DiPEA (64 µl, 0.37 mmol, 6 eq) se añade y la mezcla de reacción se agita a rt, bajo N2 durante 16 horas. El solvente se concentra in vacuo y se disuelve el residuo en DCM, se lava con NaHCO3 (2x) y salmuera (1x), se seca sobre Na2SO anhidro, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica en MDPS proporcionando el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): 5 1.45-1.56 (s, br, 2H), 1.64 (sexteto, J= 5.6 Hz, 4H), 2.46- 2.78 (m, 10H), 3.81 & 3.84 (t, J= 5.6 Hz, rotameros, 2H), 4.29 & 4.33 (d, J= 2.0 Hz, rotameros, 2H), 6.48 (s, br, 1 H), 6.62 & 6.63 (s, rotameros, 1 H), 8.50 (d, 1 H). MS (ES+): m/z 373.99/376.00 (100/36) [MH+]. HPLC: tR = 1.86 min (ZQ2000, polar_5min).
Preparación alternativa A una suspensión de bis-clorhidrato de 4-cloro-6-(1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pírrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡na (495.4 mg, 1.610 mmol, 1 eq) ácido 1-piperidinopropanoico (335.4 mg, 2.133 mmol, 1.3 eq), y TBTU (624.4 mg, 1.945 mmol, 1.2 eq) en DMF anhidro (15 ml), DiPEA (1.4 ml, 8 mmol, 5 eq) se añade a rt, bajo N2, y se agita durante 2h. El solvente se evapora bajo presión reducida. El material crudo se adsorbe en Hydromatrix, se carga seco, y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, 50g/150 ml, cartucho, se eluye con MeOH:DCM 2% -> 5% ?7N NH3/MeOH:DCM 2% ->5%]. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran in vacuo, para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo.
Bis-clorhidrato de 4-cloro-6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina
A éster terc-butílíco del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il)-3,6-d¡hidro-2H-piridina-1 -carboxílico (601.6 mg, 1.797 mmol, 1 eq), se añade una solución 4.0M de HCl en 1 ,4-dioxano (15 ml, 33 eq) y la reacción se agita a rt durante 18h. El sólido después se filtra, se lava varias veces con éter, y se seca bajo presión reducida, para producir el compuesto
del titulo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2.77 (s, 2H), 3.33 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.83 (s, br, 2H), 5.27-5.65 (s, br, -NH + H2O), 6.60 (s, 1 H), 6.71 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.30 (s, br, -NH), 12.85 (s, H+). MS (ES+): m/z 235.09/237.11 (3) [MH+]; 206.12/208.14 (100)
[MH+-CH3N). HPLC: tR = 1.52 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 233 1-4-r4-(benzotriazol-1-iloxi)-7H-pirrolor2,3-dl-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il-3-piperidin-1-ilpropan-1-ona
El compuesto del titulo se aisla a partir de la mezcla de reacción acoplada con TBTU de la preparación de 1-[4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-p¡r¡din-1-il]-3-piperidin-1-iI-propan-1-ona, después de la concentración in vacuo a una temp de baño de »50°C, y se purifica por HPLC, para producir un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.45 (s, br, 2H), 1.61 (penteto, J= 5.6 Hz, 4H), 2.50 (s, br, 4H), 2.55-2.73 (m, 4H), 2.74-2.84 (m, 2H), 3.73 & 3.84 (t, J= 5.6 Hz, rotameros, 2H), 4.20 & 4.30 (s, br, rotameros, 2H), 6.34 & 6.41
(s, br, rotameros, 1 H), 6.49 & 6.54 (s, rotameros, 1 H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1 H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 473.03 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.08 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 234 Éster terc-butílico del ácido 4-r4-(F1,2,31triazolf4,5-blpiridin-3-iloxi)-7H- pirrolor2,3-dlpirimidin-6-¡n-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbox?lico
Un a solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (11.5 mg, 0.0343 mmol, 1 eq) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (5.6 mg, 0.041 mmol, 1.2 eq) en n-butanol (1 ml) se agita a 80°C durante 15h. El sóliod que se ha formado durante el curso de la reacción se filtra sobre un embudo Hirsh y se lava con n-butanol mínimo. El filtrado se concentra in vacuo. A una solución de (3-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirímid¡n-4-ilox¡]-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pir¡dina sólida) (6.4 mg, 0.015 mmol, 1 eq) en DMSO (1 ml), dí-terc-butildicarbonato (5.0 mg, 0.023 mmol, 1.5 eq) y DiPEA (20 µl, 0.1 mmol, 7 eq) se añade y la reacción se agita a rt durante 2h. Esta solución se combina con filtrado concentrado y se purifica en MDPS para producir el
compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): d 1.51 (s, 9H), 2.64 (s, br, 2H), 3.70 (s, br, 2H), 4.17 (s, br, 2H), 6.46 (s, br, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.61 (dd, J= 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.74 (d, J= 4.4 Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 435.00 (62) [MH+]. HPLC: tR = 3.36 min (ZQ2000, polar_5min).
3-r6-(1.2.3,6-tetrahidropir¡din-4-il)-7H-p¡rrolo[2.3-dlpirimidin-4-iloxi1-3H-[1.2.31triazolo[4.5-b]pir¡d¡na
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.81 (s, br, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H + H2O), 3.85 (s, br, 2H), 6.63 (s, 1 H), 6.96 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J= 8.0, 8.4 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.75-8.82 (m, 2H), 9.41 (s, br, -NH), 13.01 (s, -NH). MS (ES+): m/z 335.04 (2) [MH+]. HPLC: tR = 1.73 min (ZQ2000, polardmin).
Procedimiento general para el acoplamiento de aminopiridinas con éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirímid¡n-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (EJEMPLOS 235-237) A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (134 mg, 0.4 mmol), aminopíridina 4-sustituida (0.6 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)- ,1 '-binaftil (75 mg, 0.04 mmol) y t-butóxido de sodio (77 mg, 0.8 mmol) se añade DMF desgasificado (3 ml), y la reacción se calienta toda la noche a 70°C bajo N2. La reacción se enfría a RT, se filtra y se purifica a través del sistema de purificación de HPLC dirigido de masa. El producto obtenido se purifica adicíonalmente mediante TLC preparativo usando mezcla de DCM:metanol como eluyente para producir el producto puro.
EJEMPLO 235 Éster terc-butílico del ácido 4-{4-r2-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-4- ilamino1-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1- carboxílico
Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente, y empleando 2-(4-metílpiperazin-1-il)-piridin-4-ilamina, la reacción produce éster
terc-butílico del ácido 4-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-píridin-4-ilamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-pirid¡na-1 -carboxílico. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8.21-8.26 (m, 1 H), 7.82- 7.86 (m, 1 H), 7.46 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.09-7.11 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.38-6.43 (m, 1 H), 6.19 (bs, 1 H), 4.01 (bs, 1H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 4H), 3.17-3.20 (m, 1 H), 2.46- 2.51 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+): m/z 491.11 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.90 min (ZQ2000, polar_5min).
2-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-4-ilamina
A una mezcla de 1-met¡l-4-(4-nitropiridin-2-¡l)-piperidina (450 mg, 2.024 mmol), polvo de hierro (1.130 g, 20.2 mmol), etanol, (8 ml) y agua ( ml) se añade HCL concentrado (0.055 ml, 0.6 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3h. La mezcla de reacción se enfría a RT, se filtra, la torta filtrada se lava con etanol y el filtrado se evapora. Al residuo, se añade solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (5 ml) y agua (20 ml) y se extrae con DCM (3 x 40 ml). El extracto de DCM se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora para producir el compuesto del titulo como un rojizo. MS (ES+): m/z 193.27 (100) [MH+];
HPLC: tR = 0.32 min (ZQ2000, polar_5min).
1-metil-4-(4-nitropirídin-2-il)-piperazina
A una solución de 2-cloro-4-nitropiridína (793 mg, 5 mmol) en piridina (10 ml) se añade 1-metilpíperazina (0.555 ml, 5 mmol) y la mezcla se calienta a 90°C toda la noche. La mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida, se añade agua al residuo seguida por bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 ml) y se extrae con DCM (4 x 50 ml). La capa de DCM combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice [Jones Flashmaster, 70g/150 ml, cartucho, se eluye con DCM:metanol 100:0 ?98:2], para producir el compuesto del titulo como sólido naranja-amarillo (311 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.36 (dd, J= 5.3, 0.36 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J= 5.4, 1.8 Hz, 1 H), 3.67 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 2.53 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H); MS (ES+): m/z 223.21 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.49 & 1.37 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 236 Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pir¡din- 4-¡lamino1-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-6-il>-3,6-dihidro-2H-piridina-1- carboxílico.
Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente, y empleando 2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-4-ilamina, la reacción produce el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz CD3OD): d = 8.23-8.27 (m, 1 H), 7.21-7.24 (m,
2H), 6.87 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.20 (bs, 1 H), 4.02 (bs, 1 H), 3.50-3.60 (m, 2H),
3.41-3.47 (m, 4H), 3.19-3.21 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): m/z 525.04 (100) [MH+]; HPLC: tR = 2.31 mín (ZQ2000, polar_5min).
2-cloro-6-(4-metilp¡perazin-1 -il)-piridin-4-ilamina & 2.6-bis-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-4-ilamina
Una mezcla de 4-amino-2,6-dicIoropiridina (1.00 g, 6.14 mmol) y 1-metíl-piperazin (0.68 ml, 6.1 mmol) en piridina (10 ml) se calienta a 150°C durante 3d bajo N2. La mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida, y el agua residual se añade seguida por bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se extrae con DCM (4 x 50 ml). La capa de DCM combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice [Jones Flashmaster, 70g/150 ml, cartucho, se eluye con DCM:NH3 2N en metanol [100:0 - 75:25], para producir los compuestos del titulo. 2-cIoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirid¡n-4-ilamina. MS (ES+): m/z 227.18 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.48 & 1.07 mín (ZQ2000, polar_5min).
2,6-bis-(4-metilpiperazin-1-il)-pirid¡n-4-ilam¡na: MS (ES+): m/z 291.21 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.31 mín (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 237 Éster terc-butílico del ácido 4-{4-f2,6-bis-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-4- ilamino1-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1- carboxílico.
Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente, y empleando 2,6-bis-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-4-ilamina, la reacción produce el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz CD3OD+CDCI3): d 8.27-8.31 (m, 1 H), 6.48-6.55 (m, 3H), 6.19 (bs, 1 H), 4.09 (bs, 2H), 3.60 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.47-3.51 (m, 8H), 2.50-2.54 (m, 10H), 2.30 (s, 6H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+): m/z 589.13 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.84 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 238 Éster terc-butílico del ácido 4-|-4-(6-carbamoilpiridin-3-ilamino)-7H- p¡rrolor2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
En solución de DMF (1 ml) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (122 mg, 0.363 mmol) se añade t-BuOK (1 M en t-BuOH, 0.726 ml, 0.726 mmol) gota a gota a RT bajo N2 sobre 5 min. La mezcla entonces se pone en un baño de hielo/agua y se agita durante 10 minutos. Después de este tiempo, la solución de DMF (1 ml) de amida del ácido 5-aminopiridina-2-carboxílico (99.5 mg, 0.726 mmol) se añade en la mezcla anterior gota a gota. La mezcla de reacción se calienta a RT. Pd2(dba)3-CHCI3 (9.4 mg, 2.5% eq) y R(+)-BINAP
(22.6 mg, 0.1 eq) se añade, y la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 24 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra in vacuo. El crudo se somete a purificación dirigida de EM. Se obtiene aceite café que se purifica adicíonalmente por HPLC para obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 1.50 (s, 9H), 2.50 (m, 2H), 3.64 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 4.12 (bra, 2H), 6.50 (bra, 1 H), 6.88 (s, 1H), 7.53 (d, 1 H, J=
4.2 Hz), 8.04 - 8.05 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 8.44 (s, 1 H), 8.68 (dd, 1 H, J= 2.4 & 8.4 Hz), 9.12 (d, 1 H, J= 2.4 Hz), 9.91 (s, 1 H), 12.18 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 436.10 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.75 min (ZQ2000, polar_5 min).
Amida del ácido 5-aminopiridína-2-carboxílico
Se añade MeOH (30 ml) en una mezcla de 5-aminopiridna-2-carbonitrilo (1191 mg, 10.00 mmol), NaBO3-H2O (2995 mg, 30.00 mmol), y H2O (30 ml), y la mezcla después se calienta a 50°C durante 16h. la mezcla después se concentra in vacuo, después se trata con agua (30 ml), y se extrae con EtOAc (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran in vacuo para obtener un sólido amarillo. El sólido se tritura con 40 ml de 40% de EtOAC/hexano para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 5.86 (s, 2H), 6.89 (dd, 1 H, J= 2.4 & 8.4 Hz), 7.07 (brs, 1 H), 7.59 (brs, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.83 (d, 1 H, J= 2.4 Hz). MS (ES+): m/z 138.18 (100) [MH+]. HPLC: tR = 0.75 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 239 Éster terc-butílico del ácido 4-f4-(6-metoxipiridin-3-ilamino)-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el procedimiento para la síntesis de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(6-carbamoilpiridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico, pero usando 6-metoxipiridin-3-ilamino en lugar de amida del ácido 5-aminopiridina-2-carboxílico. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.40 (s, 9H), 2.47 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 6.19 (brs, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H, d, 1H, J= 9.2 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J= 2.8 Hz & 8.8 Hz), 8.04 - 8.05 (m, 1H), 8.07 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J= 3.2 Hz). MS (ES+): m/z 423.08 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.86 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 240 Éster terc-butilico del ácido 4-r4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilamino)-7H- pirroloF2,3-d1pirímidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbox?lico.
En la suspensión del éster terc-butilico del ácido 4-[4-(6-metoxipiridin-3-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílíco (68.4mg, 79% pureza, 0.127mmol) y Nal (19.1mg, 0.127mmol) en CH3CN (10ml) se añade cloruro de trimetilsililo (1 M en THF, 0.765mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta entonces a 80°C en un matraz bajo N2 por 48 horas. Después de ese tiempo, la mezcla se enfría a 0°C y la solución acuosa (H2O, 8ml) de NaHCO3 (159mg) y NaS2O4 5H2O (318mg) se añade mientras se agita. El sólido se filtra y se lava con agua para obtener un sólido café rojizo. Boc2O (30.8mg, 0.140mmol), DMAP (17.1mg, 0.140mmol) y el sólido anterior se disuelve en piridina y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 18 horas. Después de ese tiempo, la mezcla se concentra in vacuo para obtener un aceite verde-amarillo que se somete a purificación dirigida por EM. Se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=1.44 (s, 9H), 2.46 (brs, 2H), 3.56 (t, 2H, J=5.4Hz), 4.00 (brs, 2H), 6.38 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.67 - 7.70 (m, 1H), 8.02 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 11.40 (brs, 1H), 11.92 (s,
1 H). MS (ES+): m/z 409.05 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.33 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 241 Ester terc-butilico del ácido 4-f4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- ilamino)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1- carboxílico.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con terc-butil 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6- dihidropiridina-1(2H)-carboxilato, que usa 5-amino-1 -metil-1 H-piridin-2-ona.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5=1.44 (s, 9H), 2.43 (brs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J=6.4Hz), 4.04 (brs, 2H), 6.38 (brs, 1 H), 6.43 (d, 1 H, J=9.6Hz), 6.61 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8 & 9.6Hz), 8.18-8.20 (m, 2H), 9.07 (s, 1 H), 11.91 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 423.07 (100) [MH+].
HPLC: tR=2.38 min (ZQ2000, polar_5 min).
-amino-1 -metil-1 H-piridin-2-ona
A una suspensión de 5-nitro-1-metil-2(1H)-piridona (154mg, 0.999mmol) en acetato de etilo (3ml) y etanol (3ml) se añade 5% de Pd-C
(36mg), y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrogeno toda la noche. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra in vacuo para obtener el compuesto del título como un aceite verde claro. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): 5=3.53 (s, 3H), 6.49 (d, 1 H, J=9.6Hz), 7.07 (d, 1 H, J=3.2Hz), 7.28 (dd, 1 H, J=2.8 & 9.6 Hz). MS (ES+): m/z 125.04 (100) [MH+]. HPLC: tR=0.43 min (ZQ2000, polar_5 min).
1 -metil-5-nitro-1 H-piridin-2-ona
Se añade consecutivamente bromuro de tetra-N-butilamonio (3220mg, 10.00mmol), hidróxido de sodio (400.0mg, lO.OOmmol) y yoduro de metilo (3113µl, dO.OOmmol) en ia mezcla de dos fases de 2-hidroxi-5-nitropiridina (700.0mg, d.OOOmmol) en agua (25ml) y cloruro de metileno (50ml). La mezcla anterior se agita a temperatura ambiente por 1 hora y después se divide entre CH2CI2 (50ml) y agua (75ml). La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (50ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
MgSO4, se filtra, y se concentra in vacuo para obtener un sólido beige. Se usa gel de sílice (134g) para purificar el sólido anterior que eluye con 2500ml de EtOAc para obtener el compuesto del título como un polvo beíge. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d=3.66 (s, 3H), 6.57 (d, 1 H, J=10.0Hz), 8.10 (dd, 1H, J=2.8 & 10.0Hz), 8.63 (d, 1 H, J=2.8 Hz). MS (ES+): m/z 155.15 (100) [MH+]. HPLC: tR=1.69 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 242 Terc-butilamida del ácido 4-r4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilamino)- 7H-pirrolo r2,3-d1pirimidin-6-ip-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico.
Se combinan éster terc-butilico del ácido 4-[4-(1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il]-3,6-d¡hídro-2H-pir¡dina-1 -carboxílíco (38.0mg, 0.0845mmol), 9 M de cloruro de hidrógeno en metanol (2ml) y metanol (2ml), y la mezcla anterior se agita a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo para obtener un sólido negro. Se añaden DMF (3ml), NEt3 (58.9 µl, 0.423mmol) e isocianato de terc-butilo (14.5µl, 0.127 mol), y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo N2 por 1.5 horas. Se añade otra porción de isocianato de terc-butilo y la
reacción se agita toda la noche. La mezcla se concentra ¡n vacuo, y el residuo se purifica por HPLC para obtener el compuesto del título como un sólido rosa. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.36 (s, 9H), 2.56 (brs, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.07 (brs, 2H), 6.29 (brs, 1H), 6.58 (s, 1 H), 6.60 (d, 1 H, J=9.6Hz), 7.71 (dd, 1 H, J=2.8 & 9.6 Hz), 8.16 (brs, 2H), 8.19 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J=2.4Hz). MS (ES+): m/z 422.12 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.11 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 243 Éster terc-butilico del ácido 4-[4-(4-carbamoilfenilamino)-7H-pirrolor2,3- d1-pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con terc-butil 4-(4-cloro-7H-plrrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il)-3,6-dihidropir¡dina-1(2H)-carboxilato, que usa 4-aminobenzamida. 1H MNM (DMSO-de, 400 MHz): d=1.44 (s, 9H), 2.50 (m, 2H), 3.58 (t, 2H J=5.2Hz), 4.05 (brs, 2H), 6.43 (brs, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.21 (brs, 1 H), 7.86 (m, 3H), 8.00 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 8.34 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 435.09 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.61 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 244 Éster terc-butilico del ácido 4-r4-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindo-5-ilamino)- 7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-¡n-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con terc-butil 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato, que usa 5-amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=1.47 (s, 9H), 2.50 (m, 2H), 3.61
(t, 2H, J=5.6Hz), 4.08 (brs, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.46 (brs, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J=8.4Hz), 7.90 (dd, 1 H, J=0.8 & 8.4 Hz), 8.37-8.40 (m, 3H), 9.67 (s, 1 H), 12.08 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 447.10 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.61 mín (ZQ2000, polar_5 min).
-amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona.
Se añade polvo de hierro (158mg, 2.83mmol), agua (61 µl) y HCl (37%, 5µl, 0.566mmol) en la solución de 5-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona (50.4mg, 0.283mmol) en EtOH (754µl). La mezcla anterior se calienta a 95°C por 2 horas. Pasado ese tiempo, se añaden varias gotas de 7N NH3 en MeOH para basificar la solución, y el sólido se filtra. El filtrado se concentra in vacuo para obtener un sólido amarillo claro que se purifica por TLC preparativa que eluye con 10% MeOH/CH2CI2 para proporcionar un sólido amarillo claro de 5-amino-2,3-dihidro¡soindol-1-ona. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=7.48 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 9.91 (s, 1 H), 10.66 (d, 1 H, J=8.8Hz). MS (ES+): m/z 149.21 (100) [MH+]. HPLC: tR=1.20 min (ZQ2000, polar_5 min).
-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona
Se suspenden AIBN (58.6mg, 0.357mmol), NBS (785mg, 4.46mmol), y éster metílico del ácido 2-metíl-4-nitrobenzoico (696mg, 3.57mmol) en CCI (35ml) en un tubo sellado. La mezcla anterior se lava abundantemente con N2 por 5 minutos y se calienta a 80°C por 22 horas. Después que enfría, el sólido se filtra y el filtrado se concentra a sequedad para obtener un sólido crudo café claro. Al sólido anterior se añade NH3 (7 N
en MeOH, 5ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas y se concentra in vacuo para obtener un sólido amarillo. Este sólido crudo se tritura con EtOAc (15ml) y después se enfría a -20°C. La mezcla filtra para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=4.51 (s, 2H), 7.13 (brs, 2H), 7.91 (d, 1 H, J=8.4Hz), 8.25 (dd, 1 H, J=2.0 & 8.4Hz), 8.48 (d, 1 H, J=2.0Hz), 9.04 (brs, 1 H). MS (ES+): m/z 179.22 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.14 min (ZQ2000, polar_5 min).
Éster metílico del ácido 2-metil-4-nitrobenzoico.
Se añade H2SO (98%, 0.030ml) gota a gota en la solución de
MeOH (30ml) del ácido 2-metil-4-nitrobenzoico a temperatura ambiente. La mezcla se calienta después a 55°C. Pasadas 50 horas, el solvente se remueve in vacuo y el residuo se divide entre EtOAc y H2O (25ml cada uno). La capa acuosa se extrae con otra porción de EtOAc (25ml). Los extractos combinados se lavan con NaHCO3 (25ml) saturado, H2O (2 x 25ml) y salmuera (25ml), se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H RMN (CDCi3, 400 MHz): 5=2.69 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 8.03-
8.12 (m, 3H). MS (ES+): m/z 196.25 (100) [MH+]. HPLC: tR=3.29 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 245 Ester terc-butilico del ácido 4-f4-(4-benziloxi-3-clorofenilamino)-7H- p¡rrolor2,3-d1pirimidin-6-in-2H-piridina-1-carboxílico.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con terc-butil 4-(4-cloro-7H-pirroIo[2,3-d]pirímidin-6-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato, que usa 4-benziloxi-3-clorofenilamína. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5=1.44 (s, 9H), 2.52 (brs, 2H),
3.57 (t, 2H, J=5.6Hz), 4.05 (brs, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.40 (brs, 1 H), 6.74 (s, 1 H),
7.23 (d, 1 H, J=9.2Hz), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.48-7.50 (m,
2H), 7.68-7.72 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=1.2Hz), 9.34 (s, 1 H), 11.96 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 532.02/533.98 (100/38) [MH*]. HPLC: tR=3.81 min (ZQ2000, polar_5 mín).
EJEMPLO 246 Éster terc-butilico del ácido 4-f4-(2-aminobenzotiazol-6-ilamino)-7H- pirrolof2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, que usa benzotiazola-2,6-diamina. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5=1.40 (s, 9H), 2.50 (brs, 2H), 3.52 (brs, 2H), 4.00 (brs, 2H), 6.29 (brs, 1 H), 6.65 (brs, 1 H), 7.21-7.46 (m, 4H), 8.21-8.28 (m, 2H), 9.27 (brs, 1H), 11.88 (brs, 1H). MS (ES+): m/z 464.03 (50) [MH+]. HPLC: tR=2.34 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 247 Ester terc-butilico del ácido 4-r4-(2-amino-1H-benzimidazol-5-ilamino)-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidropiridína-1(2H)-carbox¡lato de terc-butilo, que usa benzimidazola-2,5-diamina, excepto que el calentamiento se conduce a 140°C por 24 horas. H RMN (CD3OD, 400 MHz): 5=1.50 (s, 9H), 2.48 (brs, 2H), 3.61 (brs, 2H), 4.11 (brs, 2H), 6.24 (brs, 1 H), 6.36 (brs, 1 H), 7.12 (dd, 1 H, J=2.0 & 8.8 Hz), 7.19 (d, 1 H, J=8.0Hz), 7.48 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 447.03 (60) [MH+]. HPLC: tR=1.97 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 248 Ester terc-butilico del ácido 4-f4-r3-(2H-ri,2.31triazol-4-in-fenilamino1-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-6-il)-3,6-dihidrop¡ridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, que usa 3-(2H-[1 ,2,3]triazol-4-il)fenilamina. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=1.40 (s, 9H), 2.47 (brs, 2H), 3.54 (t, 2H, J=5.2Hz), 4.01 (brs, 2H), 6.37 (brs, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.37 (t, 1 H,
J=8.0Hz), 7.43 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.98 (d, 1 H, J=8.4Hz), 8.19 (s, 1 H), 8.26-8.31 (m, 2H), 9.44 (s, 1 H), 11.94 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 458.96 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.74 min (ZQ2000, polar_5 min).
3-(2H-í1 ,2,3]triazol-4-infenilamina
La mezcla de azidotrimetilsilano (137µl, 1.03mmol) y 3-amino-fenilacetileno (117mg, LOOmmol) se calienta en un tubo sellado a 150°C por 16 horas. Pasado ese tiempo, la mezcla se enfría por debajo y se tritura por EtOAc/hexano (50%, 10ml). El licor madre se purifica por TLC que eluye con 7% MeOH/CH2CI2, para proporcionar el compuesto del título como un aceite café. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 =6.61-6.64 (m, 1 H), 7.01-7.09 (m, 3H), 7.94 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 161.20 (38) [MH+]. HPLC: tR=1.54 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 249 Ester terc-butilico del ácido 4-f4-(3-tiofen-2-il-fenilamino)-7H-pirrolof2,3- d1pirimidin-6-il1-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxíl¡co.
Ei compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, que usa 3-tiofen-2-ilfenilamina. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.52 (s, 9H), 2.58 (brs, 2H), 3.68 (brs, 2H), 4.14 (brs, 2H), 6.31 (brs, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 7.11-7.13 (m, 1 H), 7.38-7.43 (m, 4H), 7.68-7.71 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 473.95 (100) [MH+]. HPLC: tR=3.71 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 250 Ester terc-butilico del ácido 4-(4-r3-(4-metilpiperazin-1-i0-fenilamino'l-7H- pirrolo r2,3-d1pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihídropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, que usa 3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenílamina. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 5=1.51 (s, 9H), 2.56 (brs, 2H), 2.86
(s, 3H), 3.31 (brs, 4H), 3.54 (brs, 4H), 3.67 (brs, 2H), 4.14 (brs, 2H), 6.29 (brs, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.78-6.80 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H, J=8.0Hz), 7.26-7.30 (m, 1 H), 7.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (brs, 2H). MS (ES+): m/z 490.08 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.15 min (ZQ2000, polar_5 min).
3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamina.
A la solución de 1-metil-4-(3-nitrofenil)-piperazina (123mg, 0.556mmol) en etanol (5ml) se añade Pd (10% en carbón, 12.0mg). La mezcla se desgasifica por 5 minutos y después se agita bajo una atmósfera de H2 (presión global) a temperatura ambiente por 24 horas. Pasado ese tiempo, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra in vacuo para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d=2.35 (s, 3H), 2.56 (t, 4H, J=5.2Hz), 3.18 (t, 4H, J=5.0Hz), 3.60 (brs, 2H), 6.21-6.23 (m, 1 H), 6.27 (t, 1 H, J=2.2Hz),
6.36-6.39 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H). MS (ES+): m/z 192.31 (100) [MH+]. HPLC: tR=0.39 min (ZO2000, polar_5 min).
1-metil-4-(3-nitrofenil)-piperaz¡na.
A una mezcla de 1-fluoruro-3-nitrobenceno (282mg, 2.00mmol), 1-metiI-piperazina (401 mg, 4.00mmol), carbonato de potasio (276mg, 2.00mmol), y DMF (3ml) se agita y se calienta a 110°C por 24 horas. Después que enfría a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en salmuera (10ml) y se extrae con EtOAc (3 x 10ml). Los extractos orgánicos combinados se extraen con HCl acuoso (1 N, 2 x 20ml). Los extractos ácidos de basifican con NaOH hasta pH>10. La solución acuosa basificada se extrae con EtOAc (2 x 30ml). Los extractos se lavan entonces con H2O (3 x 20ml) y salmuera (20ml), se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=2.22 (s, 3H), 2.48 (t, 4H, J=5.0Hz), 3.16 (t, 4H, J=5.2Hz), 7.16-7.18 (m, 1 H), 7.27 (t, 1H, J=8.2Hz), 7.46-7.49 (m, 1 H), 7.57 (t, 1 H, J=2.2Hz). MS (ES+): m/z 222.26 (100) [MH+]. HPLC: tR=1.55 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 251 Ester terc-butilico del ácido 4-f4-f3-Cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil- aminol-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1- carboxílico.
Una mezcla de éster terc-butilico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihídro-2H-piridina-1-carboxílico (88.0mg,
0.263mmol), 3-cIoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamina (71.2mg, 0.316mmol), ácido trifluoroacético (203µl, 2,63mmol), y DMF (2ml) se agita en un tubo sellado a 70°C por 18 horas. La mezcla se concentra in vacuo, se añaden al residuo, bicarbonato de sodio (221 mg, 2.63mmol), di-terc-butildicarbonato (86.1 mg, 0.394mmol), y DMF (2ml), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo N2 por 16 horas. Pasado ese tiempo la mezcla se filtra, el filtrado se concentra in vacuo y se somete a purificación dirigida por EM. Se obtiene el compuesto del título como un sólido café claro. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.57 (brs, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.29 (brs, 4H), 3.46 (brs, 4H), 3.67 (brs, 2H), 4.13 (brs, 2H), 6.29 (brs, 1 H), 6.68 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.44 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 523.99/525.95(100/40) [MH+]. HPLC: tR(polar-5 mins) = 2.28 min (ZQ2000, polar_5 min).
3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamina.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el procedimiento para la reducción de 5-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona con polvo de hierro, pero usando 1 -(3-cloro-5-nitrofenil)-4-metilp¡perazina. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=2.33 (s, 3H), 2.58 (brs, 4H), 3.11 (brs, 4H), 5.21 (brs, 2H), 6.05-6.06 (m, 2H), 6.12-6.13 (m, 1 H). MS (ES+): m/z 226.17/228.19 (100/33) [MH+]. HPLC: tR=1.42 min (ZQ2000, polar_5 min).
1-(3-cloro-5-nitrofenil)-4-metilpiperazina
El compuesto del título se obtiene siguiendo el procedimiento para el desplazamiento del haluro de 3-fluoronitrobenceno con metilpiperazina, pero usando 1 ,3-dicloro-5-nitrobenceno y dirigiendo la reacción a 130°C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d=2.34-2.40 (m, 3H), 2.56-2.59 (m, 4H), 3.30-3.33(m, 4H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.61-7.64 (m, 2H). MS (ES+): m/z 256.12/258.07 (100/33) [MH+].
HPLC: tR=1.94 min (ZQ2000, po!ar_5 min).
EJEMPLO 252 Terc-butilamida del ácido 4-{4-r3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil- amino1-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-íl}-3,6-dihidro-2H-piridina-1- carboxílico.
Una mezcla de éster terc-butilíco del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-pir¡d¡na-1 -carboxílico (88.0mg,
0.263mmol), 3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilam¡na (71.2mg, 0.316mmol), ácido trifluoroacético (243µl, 3.16mmol), y DMF (2ml) se agita en un tubo sellado a 80°C por 16 horas. Después que enfría se añade, N,N-diisopropiletilamina (550µl, 3.16mmoI), y la mezcla vira a una solución negro claro. En la solución anterior se añade terc-butil isocianato (36.0µl, 0.316mmol) y la solución se agita a temperatura ambiente por 1 hora. Pasado ese tiempo, la mezcla se concentra in vacuo para obtener aceite café negrusco que se somete a purificación dirigida por EM hasta obtener un aceite café claro. Purificación por HPLC adicional da el compuesto del título como un polvo blanco. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=1.29 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.46
(t, 4H, J=4.6Hz), 3.18 (t, 4H, J=4.8Hz), 3.53 (t, 2H, J=5.4Hz), 4.00 (brs, 2H), 5.79 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.63 (d, 1 H, J=1.6Hz), 6.78 (s 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J=1.6Hz), 8.32 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 11.98 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 522.98/525.01(100/33) [MH4]. HPLC: tR=2.13 min (ZQ2000, polar_5).
EJEMPLO 253 Ester terc-butilico del ácido 4-(4-r3-(2-aminotiazol-4-il)-fenilamino1-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-6-il>-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carbox¡lato de terc-butilo, que usa 4-(3-aminofenil)-tiazol-2-ilamina. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.52 (s, 9H), 2.58 (brs, 2H), 3.68 (brs, 2H), 4.13 (brs, 2H), 6.30 (brs, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.36-7.40 (m, 1 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 8.07-8.08 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 489.94 (38) [MH+]. HPLC: tR=2.71 min (ZQ2000, polar_5 min).
4-(3-aminofenil)-tiazol-2-ilamina.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el procedimiento para la reducción de 5-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona con polvo de hierro, pero que usa 4-(3-nitrofenil)-tiazol-2-ilam¡na. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d=5.03 (brs, 2H), 6.43 (d, 1 H, J=7.2Hz), 6.75 (s, 1H), 6.89-7.00 (m, 5H). MS (ES+): m/z 192.24 (100) [MH+]. HPLC: tR=1.45 min (ZQ2000, polar_5 min).
4-(3-nitrofenil)-tiazol-2-ilamina.
Una solución de bromuro de 3-nitrofenacil (244mg, 1.OOmmol) y tiourea (76.1 mg, 1. OOmmol) en DMF (2ml) se agita a 60°C por 16 horas. La mezcla se concentra in vacuo para obtener un sólido amarillo que se lava después con H2O y se seca para proporcionar un sólido amarillo (206mg). El sólido se disuelve en DMSO y se purifica mediante columna SCX (capacidad de 4 x 6ml), se eluye con CH2CI2 (4 x 6ml), MeOH (4 x 12ml) y después se libera con NH3 (7 N en MeOH, 4 x 6ml) para proporcionar un sólido amarillo claro de 4-(3-aminofenil)-tiazol-2-ilamina. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d=7.24 (brs, 2H), 7.35 (s, 1 H),
7.65-7.69 (m, 1 H), 8.10-8.13 (m, 1 H), 8.23-8.26 (m, 1 H), 8.62 (t, 1 H, J=1.8Hz). MS (ES+): m/z 223.12 (45) [MH+]. HPLC: tR=2.82 min (ZQ2000, polar_5 min). La solución combinada de CH2CI2 y MeOH se concentra in vacuo para proporcionar un sólido amarillo de 4-(3-aminofenil)-1 H-imidazola-2-thiol. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d=7.75 (t, 1 H, J=8.0Hz), 8.01 (d, 1 H, J=0.8Hz), 8.17-8.20 (m, 1 H), 8.35-8.37 (m, 1 H), 8.56 (d, 1 H, J=1.6Hz), 8.72 (t, 1 H, J=1.'8Hz), 12.56 (s, 1H). MS (ES+): m/z 222.12 (15) [MH+]. HPLC: tR=2.97 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 254 4-f4-(3-yodo-4-metoxifenilamino)-7H-pirrolo r2,3-dlpirimidin-6-in-3,6- dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butilo.
Se añade 3-yodo-4-metoxianilina (0.670g, 2.0mmol) a una solución de terc-butil 4-(cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-píridina-1 -carboxilato (0.598g, 2.4mmol) en n-butanol (10ml). La mezcla se calienta a 95°C por 15 horas. El solvente se elimina y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (5% MeOH en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d=1.43 (s, 9H), 2.46 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 6.38 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.00 (d, J=9.2Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 11.93 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 547.91 [MH+]. HPLC: tR=3.39 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 255 4-r4-(3-iodofenilamino)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-6-¡n-3,6-dihidro-2H- piridina-1 -carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento de arriba, pero usando 3-yodoanilina. MS (ES+): m/z 517.91. HPLC: tR=3.75 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 256 4-{4-r3-(1H-pirrol-2-¡pfenilamino1-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-il -3.6- dihidro-2H-pirid¡na-1 -carboxilato de terc-butilo.
A una solución agitada de 4-[4-(3-iodofenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo (77.6mg, 0.15mmol), ácido N-Boc-2-pirrolilboronico (47.5mg, 0.225mmol) y carbonato de potasio (41.5mg, 0.3mmol) en dioxano/agua (4:1 ) (1.0ml) se añade PdCI2 (dppf) CH2.CI2 (12.2mg, 0.015mmol). La mezcla se calienta a reflujo por 18 horas. Los solventes se remueven in vacuo y el residuo se disuelve en DMF (=21711). La solución DMF se filtra y se purifica por HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.53 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 6.16 (t, J=2.8 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.48 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.81 (dd, J=1.2, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.42-7.45 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 457.08 [MH+]. HPLC: tR=3.15 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 257 4-f4-(3-tiofen-3-ilfenilamino)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento para 4-{4-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo, pero que usa ácido 3-tienílboronico. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.56 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.30 (s, br, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H), 8.01-8.02 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 474.04 [MH+]. HPLC: tR= 3.58 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 258 4-{4-r3-(1H-pirazol-4-ipfenilamino1-7H-pirrolor2,3-d1pirimid¡n-6-¡l -3,6- dihidro-2H-pir¡dina-1 -carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento para 4-{4-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo, pero que usa 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazola. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.57 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 6.29 (s, br, 1 H), 6.66 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.58 (dt, J=2.0, 7.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 2H), 8.23 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 458.03 [MH+]. HPLC: tR=2.70 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 259 4-(4-f4-metox¡-3-(1H-pirrol-2-il)-fen¡lamino1-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-6-il}- 3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo.
A u 4-[4-(3-yodo-4-metoxifeniIamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridína-1 -carboxilato de terc-butilo (82.1 mg, 0.15mmol), ácido N-Boc-2-pirrolilboronico (47.5mg, 0.225mmol) y carbonato de potasio (41.5mg, 0.3mmol) en dioxano/agua (4:1 ) (1.0ml) se añade PdCI2(dppf) CH2Ci2 (12.2mg, 0.015mmol). La mezcla se calienta a reflujo por 18 horas. Los solventes se remueven y el residuo se disuelve en
DMF (=2ml). La solución DMF se filtra y envía a purificación HPLC dirigida de masa. El producto obtenido pirrolo-Boc-protegido se revuelve con NaOH (s, 369mg) en 9ml de metanol a temperatura ambiente por 17 horas. El solvente se remueve y el residuo se disuelve en DMF («1.5ITII) y se purifica por purificación HPLC para dar el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=1.43 (s, 9H), 2.46 (m, 2H), 3.56
(m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 6.11 (q, J= 2.4Hz, 1 H), 6.37 (s, br, 1 H),
6.49 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.81 (q, J=2.4Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.63
(d, J=6.0Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=4.4Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 10.91 (s, 1 H), 11.89 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 487.04 [MH+]. HPLC: tR=2.96 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 260 4-[4-(4-metoxi-3-tiofen-3-ilfenyl-amino)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-6-ill-3,6- dihidro-2H-pir¡dina-1 -carboxilato de terc-butilo.
A una solución agitada de 4-[4-(3-yodo-4-metoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo (82.1 mg, 0.15mmol), ácido 3-tienilboronico (28.8mg, 0.225mmol) y carbonato
de potasio (41.5mg, 0.3mmol) en dioxano/agua (4:1 ) (1.0ml) se añade [1 ,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(ll), compuesto con diclorometano (1 :1 ) (12mg, 0.015mmol). La mezcla resultante se burbujea con N2 por 5 minutos y entonces se calienta a reflujo por 16 horas. Después que enfría a temperatura ambiente, los solventes se remueven bajo presión reducida. El residuo se disuelve en DMF (2ml). La solución DMF se filtra y se purifica por HPLC para dar el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=1.43 (s, 9H), 3.56 (m, 2H), 3.82
(s, 3H), 4.03 (m, 2H), 6.38 (s, br, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.09 (d, J=9.2Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=0.8, 5.2Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=2.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.80 (dd, J=
2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 11.90 (s,
1 H). MS (ES+): m/z 504.05 [MH+]. HPLC: tR=3.22 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 261 4-r4-(4-hidroxi-3-tiazol-5-ilfenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-6-in-3,6- dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo.
Se añade 4-amino-2-tiazol-5-ilfenol (70.0mg, 0.364mmol) a una
solución de 4-(cloro-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimídin-6-il)-3,6-d¡hidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo (192mg, 0.546mol) en n-butanol (2.0ml). La reacción se agita a 120°C por 14 horas. El solvente se remueve y el residuo se disuelve en DMF. La solución DMF se filtra y se purifica por HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d=1.43 (s, 9H), 2.46 (m, 2H), 3.56 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.38 (s, br, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.4Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 10.25 (s, br, 1 H), 11.88 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 490.94 [MH+]. HPLC: tR=2.51 min (ZQ2000, polar_5min).
4-amino-2-tíazol-5-ilfenol
Se hidrogena 4-nitro-2-tiazol-5-iIfenol (100mg, 0.4mmol) en metanol (5ml) en presencia de 10% Pd/C (80mg) por 16 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra ¡n vacuo para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza sin purificación en el siguiente paso. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=7.18 (d, J=8.8Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2.8Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H).
MS(ES+): m/z 193.14 [MH+]. HPLC: tR=0.48 min (ZQ2000, polar_5min).
4-nitro-2-tiazol-5-ilfenol
Una mezcla de 5-(2-metoxi-5-nitrofenil)tiazola (156mg, 0.660mmol) y sulfuro de sodio anhidro (309mg, 3.96mmoI) en N-metilpirrolidinona (2 ml) se calienta a 160°C por 2 horas. Después que enfría a temperatura ambiente, el solvente se remueve in vacuo, y el residuo se divide entre agua (5ml) y diclorometano (20ml). La fase orgánica se separa, se seca sobre MgSO4, y se purifica por cromatografía en gel de sílice (3%MeOH en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d=7.18 (d, J=9.2Hz, 1 H), 8.08 (dd,
J=1.6, 9.2Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.52 (d, J=2.4Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 11.95 (s, br, 1 H). MS (ES+): m/z 223.14 [MH+]. HPLC: tR=2.68 min (ZQ2000, polar_5min).
-(2-metoxi-5-nitrofenil)tiazola
Se burbujea N2 a través de una solución de 2-yodo-4-nitroanísol
(2.8g, lO.Ommol), tiazol (2.55g, 30.0mmol), acetato de potasio (1.47g, 15.0mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)(0.81g, 0.70mmol) en DMF (15ml) por 10 minutos. La mezcla se calienta entonces a 100°C y se agita toda la noche. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (diclorometano:MeOH = 96:4) para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d=4.08 (s, 3H), 7.09 (d, J=9.2Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=2.8, 9.2Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.54 (d, J=3.2Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 237.13 [MH+]. HPLC: tR=3.07 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 262 4-r4-(3-cloro-5-tiazol-5-ilfenilamino)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-¡n-3,6- dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se obtiene siguiendo \ método general para la reacción de aminas con 4-(4-cIoro-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rím¡d¡n-6-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, que usa 3-cloro-5-tiazol-5-ilfenilamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.58 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.30 (s, br, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.35 (t, J= 1.6Hz, 1 H), 8.05-8.07 (m, 2H), 8.21 (d, J=0.4Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 9.00 (d, J=0.8Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 508.81 (MH+, 35CI), 510.91 (MH\ 37CI). HPLC: .tR=3.75 min (ZQ2000, poIar_5min).
3-cloro-5-tiazol-5-ilfenilamina
A una solución de 5-(3-cloro-5-nitrofenil)tiazol (0.120g,
0.499mmol) en etanol (5ml) se añade dicloruro de estaño (0.9555g, 4.986mmol). La mezcla se agita a 90°C por 1.5 horas. Después que enfría a temperatura ambiente se añade gota a gota NaHCO3 saturado hasta ajustar el pH a 9-10. La suspensión que resulta se filtra a través de una almohadilla de Celíte. El filtrado se concentra a sequedad in vacuo hasta obtener el compuesto de título, el cual se usa directamente sin purificación en el siguiente paso. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=6.67 (t, J=2.0Hz, 1 H), 6.85 (t, J=1.6Hz, 1 H), 6.88 (t, J=1.6Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 211.10 (MH+, 35CI), 213.12 (MH+, 37CI). HPLC: tR=2.92 min (ZQ2000, polar_5min).
-(3-cloro-5-nitrofenil)tiazol
Se burbujea N2 a través de una solución de 3,5-dicloronitrobenceno (0.384g, 2. OOmmol), tiazol (0.204g, 2.40mmol), acetato de potasio (0.294g, 3.00mmol), y tetraquis (trifenilfosfina)paladio(O) (0.16g, 0.14 mol) en DMF (5ml) por 10 minutos. La mezcla se calienta entonces a 120°C y se agita por 17 horas. Los solventes se eliminan in vacuo. El residuo se elimina por cromatografía en gel de sílice (MeOH en cloruro de metileno: 1 % a 5 %) hasta proporcionar el compuesto del título.
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d=7.88 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.20 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.32 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 241.04 (35CI, MH+), 243.00 (37CI, MHJ. HPLC: tR=3.35 min (ZO2000, polar_5min).
EJEMPLO 263 4- 4-r3-(4-met¡l-4H-p,2,41triazol-3-il)-fenilamino1-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-p¡ridina-1-carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, que usa 3-(4-metíl-4H-[1,2,4]tríazol-3-il)-fenilam¡na. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.58 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 6.30 (s, br, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.41 (dt, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.93 (dq, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 8.26 (s, 1 H), 8.30 (t, J=1.6Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 473.01 [MH+]. HPLC: tR=2.60 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 264 4-r4-(1H-indol-4-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-¡n-3.6-dihidro-2H- piridina-1-carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se obtiene siguiendo al método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidropirídina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo, que usa 4-aminoindole. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.49 (s, 9H), 2.42 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 6.22 (br, 2H), 6.39 (dd, J=1.2, 2.8Hz, 1 H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.21 (d, J=3.2Hz, 1 H), 7.32-7.34 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 431.09 [MH+]. HPLC: tR=2.47 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 265 Ester terc-butilico del ácido 4-f4-(naftalen-1-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1- pir¡m¡din-6-ip-3,6-dih¡dro-2H-piridina-1-carboxílico.
Una suspensión que contiene naftalen-1-il-[6-(1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (120mg, 0.35mmol), di-ter-butildicarbonato (77mg, 0.35mmol) y N, N-diisopropiletilamina (122µl, 0.70mmol) en anhidro N,N-dimetilformamida (2ml) se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en una solución saturada de NaHCO3 (50ml) y se extrae con EtOAc (3 x 40ml). Los orgánicos combinados se lavan con salmuera (3 x 100ml), se secan (MgSO ), se filtran y se concentran. La cromatografía instantánea (2 a 4% MeOH en DCM) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=8.28 (1 H, s), 8.14-8.12 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=7.5Hz), 7.87 (1 H, d, J=7.4Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.1Hz), 7.56-7.48 (3H, m), 6.13 (1 H, s), 5.35 (1 H, s), 4.02 (2H, s), 3.52 (2H, s), 2.21 (2H, s), 1.47 (9H, s); MS (ES+): m/z 442.08 [MH+], HPLC: tR=2.96 min (MicromasaZQ, polar_5min).
Naftalen-1-il-r6-(1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolor2.3-d]pirimidin-4-in amina.
Un tubo sellado que contiene una solución de éster terc-butilico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-pir¡dina-1 -carboxílíco (250mg, 0.75mmol), 1 -naftilamina (160mg, 1.12mmol) y ácido trifluoroacético (287µl, 3.73mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (5ml) se calienta a 80°C y se mantiene a ésta temperatura toda la noche. El producto se vierte en una solución saturada de NaHCO3 (50ml) y el precipitado se filtra, dando el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=9.48 (1 H, s), 8.14-7.92 (3H, m), 7.82 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.64 (1 H, d, J=7.2Hz), 7.61-7.44 (3H, m), 6.40 (1 H, s), 4.02 (2H, brs), 3.51 (2H, brs), 2.89 (2H, brs); MS (ES+): m/z 342.11 [MH+], HPLC: tR=1.71 min (MicromasaZQ, polar_5min).
EJEMPLO 266 Terc-butilamida del ácido 4-r4-(naftalen-1-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1- pirim¡din-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
Una suspensión que contiene nafta len- 1-il-[6-(1 , 2,3,6-tetrahidropir¡din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-íl]-amina (120mg, 0.35mmol),
¡socianato de terc-butilo (35mg, 0.35mmol) y N, N-diisopropiletilamina (122µl, 0.70mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2ml) se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50ml). Los orgánicos combinados se lavan con salmuera (3 x 50ml), se secan (MgSO4), se filtran y se concentran La cromatografía instantánea (2 a 4% MeOH en DCM) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): d=8.13 (1 H, s), 8.08-8.02 (2H, m), 7.89 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.74-7.71 (1 H, m), 7.63-7.54 (3H, m), 6.55 (1 H, d, J=8.3Hz), 6.43 (1 H, s), 5.83 (1 H, s), 4.04 (2H, s), 3.55 (2H, t, J=5.6Hz), 2.42 (2H, s), 1.34 (9H, s); MS (ES+): m/z 441.08 [MH+], HPLC: tR=2.59 min (MicromasaZQ, polar_5min).
EJEMPLO 267 Ester terc-butilico del ácido 4-[4-(6-oxo-1-fenil-1,6-dihidrop¡ridin-3- ilamino)-7H-pirrolo T2,3-d1 pirimidin-6-¡p3,6-dihidro-2H-piridina-1 - carboxílico.
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l)-3,6-dihidro-2H-pirídina-1 -carboxílico (75mg,
0.22mmol) y 5-amino-1-fen¡l-1 H-piridin-2-ona (50mg, 0.27mmol) en 1 -butanol
(3ml) se calienta a 120°C toda la noche, LC-MS muestra el producto deseado junto con algún producto de-Boc. Después la mezcla se enfría a temperatura ambiente, ésta se diluye con cloruro de metileno (3ml), después se añaden
N,N-diísopropiletilamina (0.1 ml, O.ßmmol) y di-terc-butildicarbonato (49mg,
0.22mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se diluye con EtOAc (30ml), después se diluye con salmuera (20ml), y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se cristaliza con EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde. LC-MS (ES, Pos.): 485 [MH+], y 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 1.43 (s, 9H), 2.50 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 6.39 (s, 1 H), 6.56 (d, J=9.7Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.39-7.57 (m, 5H), 7.81 (dd, J=9.7, 2.7Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 11.94 (br s, 1H).
-amino-1 -fenil-1 H-piridin-2-ona
A una suspensión de 5-nitro-1-fenil-1H-pirídin-2-ona (60mg,
0.28mmol) en acetato de etilo (2ml) y etanol (2ml) se añade 5% Pd-C (10mg), la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno por 3 horas. El catalizador se elimina por filtración, y el filtrado se concentra para proporcionar el compuesto del título como un aceite gris. El producto se utiliza sin purificación en el siguiente paso. LC-MS (ES, Pos.): 187 [MH+], y 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d=3.09 (br s, 2H), 6.60 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.6, 3.0Hz, 1 H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H).
-nitro-1 -fenil-1 H-piridin-2-ona
[Ref. Mederski, W.W.K.R., et al. Tetrahedron, 1999, 55, 12757- 12770.]. A una solución de 2-hidroxi-5-nitropirid¡na (1.07g, 7.64mmol) en cloruro de metíleno seco (50ml) se añaden ácido fenilboronico (1.86g, 15.3mmol), acetato cúprico (1.71g, 9.41 mmol), piridina (1.2ml, 15.3mmol), trietilamina (2.1 ml, 15.3mmol) y tamiz molecular activado 4Á (2g). La mezcla resultante se agita en aire a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se filtra entonces a través de un celite y se lava con cloruro de metileno. El material crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice, que eluye con CH2CI2:EtOAc (85:15) para proporcionar el compuesto del título como un
sólido blanco. LC-MS (ES, Pos.): 217 [MH+], y H RMN (CDCU, 400 MHz): d=6.67 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 3H), 8.17 (dd, J=10.1, 3.1Hz, 1 H), 8.67 (d, J=3.1Hz, 1 H).
EJEMPLO 268 Terc-butilamida del ácido 4-r4-(6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridin-3-ilamino)- 7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-6-il1-3,6-dihidro-2H-pirid¡na-1-carboxílico.
Una mezcla de éster terc-butilico del ácido 4-(4-cloro-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dih¡dro-2H-piridina-1 -carboxílíco (54.5mg,
0.163mmol), hidrocloruro de 5-amino-1-fenil-1 H-piridin-2-ona (43.5mg,
0.195mmol), sulfóxido de dimetílo (3ml) y ácido trifluoroacético (125µl,
1.63mmol) en un tubo sellado se calienta a 100°C toda la noche. La mezcla se concentra in vacuo y se carga con N;N-dimetílformamida (2ml), trietilamína
(272µl, 1.95mmol) y isocianato de terc-butilo (20.4 µl, 0.179mmol). La mezcla anterior se agita a temperatura ambiente por 1.5 horas, se concentra in vacuo, y se divide entre agua/EtOAc (10ml/15ml). La fase acuosa se extrae con
EtOAc (2 x 15ml), y la fase orgánica combinada se lava con salmuera (10ml), se concentra in vacuo y se disuelve en DMSO/MeOH para someterla a purificación dirigida por EM, la cual proporciona el compuesto del título como un sólido beige. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.46 (s, 9H), 2.67 (brs, 2H), 3.69- 3.72 (m, 2H), 4.16(brs, 2H), 6.41 (brs, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.79 (d, 1 H, J=9.6Hz), 7.56-7.68 (m, 5H), 7.95 (dd, 1 H, J=2.8 & 9.6Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J=2.4Hz), 8.64 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 484.09 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.44 min (ZQ2000, polar_5 min).
Clorhidrato de 5-amino-1-fenil-1 H-piridin-2-ona
Se disuelve 5-(benzhidril¡denoamino)-1-fen¡l-1 H-piridin-2-ona (72.0mg) en tetrahidrofurano (3ml), y se añade HCl acuoso (2 M, 1.0ml) mientras se agita a temperatura ambiente. El color amarillo se desaparece. pasados 30 minutos, la mezcla de reacción se divide entre HCl acuoso (1 M, 8ml) y 40% EtOAc/hexano (15 ml). La capa acuosa se extrae con 40% EtOAc/hexano (15ml), y la fase acuosa se concentra después in vacuo hasta el compuesto del título como espuma beige.
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=6.62 (d, 1 H, J=10.0Hz), 7.42-7.59 (m, 6H), 7.90 (d, 1 H, J=2.8 Hz), 10.34 (brs, 2H). MS(ES+): m/z 187.22 (100) [MH+]. HPLC: tR=0.52 min (ZQ2000, polar_5min).
-(benzhidrilidenoamino)-1 -fenil-1 H-piridin-2-ona
En un matraz seco se añaden 5-bromo-1-fenil-1H-pirídin-2-ona (125 mg, 500mmol), imino benzofenona (100µl, 0.600mmol), tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (1.14mg, 1.25µmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftil (2.33mg, 3.75µmol), terc-butóxido de sodio (67.2mg, 0.700mmol), y tolueno (3ml). La mezcla anterior se lava abundantemente con N2 por 5 minutos y se calienta entonces a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 5 horas. Pasado ese tiempo, el calentamiento se detiene y la mezcla de reacción se diluye con éter etílico (30ml), se filtra y se concentra para obtener un aceite café claro, el cual después se purifica por cromatografía en gel de sílice (10g) que eluye con 100 ml de 10%, 20%, 30% y 40%, y 300 ml 50% EtOAc/hexano para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d=6.45 (d, 1 H, J=9.6Hz), 6.89 (d, 1 H,
J=2.8Hz), 7.00 (dd, 1 H, J=2.8 & 10.4 Hz), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.33-7.48 (m, 9H), 7.69-7.72 (m, 2H). MS(ES+): m/z 351.05 (100) [MH+]. HPLC: tR=3.46 min (ZQ2000, polar_5min).
-bromo-1 -fenil-1 H-pirídin-2-ona
En un matraz de fondo redondo de un cuello se añaden 5-bromo- 1 H-pirídin-2-ona (696mg, 4.00mmol), ácido fenilboronico (975mg, d.OOmmol), acetato cúprico (1450mg, d.OOmmol), trietilamina (1120µl, d.OOmmol), piridina (647µ, d.OOmmol), los tamices moleculares 4 (1056mg) y cloruro de metileno (24ml). El matraz se tapa libremente y la mezcla anterior se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de aire por 20 horas. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celite, se lava con CH2CI2,. Después se concentra in vacuo, se obtiene un aceite verde (2100mg), los cuales se purifican por cromatografía en gel de sílice (64g), que eluye con 1000 ml 20%, 2000 ml 40% y 1000 ml 50% EtOAc/hexano para obtener el compuesto del título como un material amarillo claro como cera. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d=5.59 (d, 1 H, J=9.6Hz), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 3H). MS(ES+): m/z 250.06/252.02 (100/97) [MH+].
HPLC: tR=2.71 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 269 4-r4-(6-hidrox¡-5-tiazol-5-ilpiridin-3-ilamino)-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-6- ill-3,6-dihidro-2H-pirídina-1 -carboxilato de terc-butílo.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-pírrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-¡l)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, que usa 5-amino-3-tiazol-5-ilpiridin-2-ol. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=1.43 (s, 9H), 2.47 (m, 2H), 3.57
(t, J=5.6 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 6.33 (br, 1 H), 6.66 (s, 1 H), d.15 (s, 1 H), d.23 (s, 1 H), 6.37 (d, J=3.2Hz, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 11.96 (s, 1 H), 12.10 (s, br, 1 H). MS (ES+): m/z 491.9d [MH+]. HPLC: tR=2.49 mín (ZQ2000, polar_5mín).
-am¡no-3-tiazol-5-ilpiridin-2-ol
Una solución de 5-nitro-3-tiazol-5-ilpirid¡n-2-ol (21dmg,
0.977mmol) y 10% de Pd/C (100mg) en metanol (5ml) se hidrogena bajo 1 atmósfera a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla resultante se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener 170mg del compuesto del título, el cual se utiliza directamente sin purificación en el siguiente paso. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=4.33 (s, br, 2H), 6.7d (d, J=2.dHz, 1 H), 7.d0 (d, J=2.8Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), d.97 (s, 1 H), 11.52 (s, br, 1 H). MS (ES+): m/z 194.15 [MH+]. HPLC: tR=0.49 y 0.90 min (ZQ2000, polar_5min).
-nitro-3-t¡azol-5-ilpiridin-2-ol
Se burbujea N2 a través de una solución de 3-yodo-5-nitropirid¡n-2-oI (1.33g, d.OOmmol), tiazola (2.13g, 25.0mmol), acetato de potasio (1.47g, 15.0mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.4g, 0.4mmol) en DMF (10ml)
por 10 minutos. La mezcla después se calienta a 120°C y se agita por 17 horas. Los solventes se eliminan in vacuo. El residuo se revuelve con metanol (5ml) y diclorometano (10ml) por 30 minutos. Los sólidos se recolectan por filtración, se lavan con diclorometano (2ml) y agua (3 x d ml), y se seca in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d=8.74 (d, J=2.8Hz, 1 H), d.77 (s, 1 H), d.79 (d, J=2.dHz, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 13.26 (s, br, 1 H). MS (ES+): m/z 224.09 [MH+]. HPLC: tR=2.16 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 270 4-[4-(1-metil-6-oxo-5-tiazol-5-il-1,6-dihidropiridin-3-ilamino)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-6-Hl-3,6-dihidro-2H-pir¡dina-1 -carboxilato de terc-butilo.
Se añade 5-amino-1-metil-3-tiazol-5-il-1 H-pirídin-2-ona (99.0mg,
0.47dmmol) a una solución de 4-(cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo (133mg, 0.39dmmol) en 1-butanol (2.0ml). La reacción se agita a 120°C por 15 horas. Se añade DMF (=1.5ml) y se filtra la mezcla. El filtrado se purifica por HPLC hasta producir el compuesto del título.
1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.57 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 6.30 (s, br, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.33 (d, J=2.4Hz, 1 H), d.34 (d, J=2.4Hz, 1 H), d.47 (s, 1 H), 8.99 (s, 1H). MS (ES+): m/z 506.08 [MH+]. HPLC: tR=2.62 min (ZQ2000, polar_5mín).
-amino-1 -metil-3-tiazol-5-il-1 H-piridin-2-ona
A una solución de 1-metil-5-nitro-3-tiazol-5-¡l-1 H-piridin-2-ona
(290mg, 1.22mmol) en etanol (10ml) se añade SnCI2 (2.342g, 12.22mmol). La mezcla se agita a 90°C por 15 horas. Después que enfría a temperatura ambiente, se añade gota a gota NaHCO3 (ac) saturado a la reacción hasta ajustar el pH a 9-10. La solución que resulta se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra a sequedad in vacuo hasta proporcionar el producto crudo, el cual se usa directamente sin purificación en el siguiente paso. MS (ES+): m/z 208.21 [MH+]. HPLC: tR=1.47 min (ZQ2000, polar_5min).
1 -metil-5-nitro-3-tiazol-5-il-1 H-piridin-2-ona
Se burbujea N2 a través de una solución de 3-yodo-1-metil-5-nitro-1 H-piridin-2-ona (340mg, 3.0mmol), tiazola (1280mg, 15.0mmol), acetato de potasio (0.dd3g, 9.0mmol), y tetraqu¡s(trifenilfosf¡na)paladio(0) (0.243g, 0.21 mmol) en DMF (3ml) por 10 minutos. La mezcla se calienta entonces a 120°C y se agita por 28 horas. Los solventes se remueven in vacuo. El residuo de color negro se disuelve en una mezcla de metanol (8ml) y cloruro de metileno (250ml). Se añaden agua (30ml) y NaHCO3 (ac) saturado (15ml). Se separan las capas y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 80ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, filtrado y concentrado bajo presión reducida a =15ml. El producto se precipita y se colecta por filtración para proporcionar el producto deseado como un sólido negro. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d=3.70 (s, 3H), 3.79 (s, 1 H), 8.82 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1H), 9.29 (d, J=3.2Hz, 1H). MS (ES+): m/z 238.15 [MH4]. HPLC: tR=2.33 min (ZQ2000, polar_5min).
3-vodo-1 -metil-5-n¡tro-1 H-piridin-2-ona
Una solución de 3-yodo-5-nitropiridin-2-ol (2.66g, lO.Ommol) en
THF (30ml) se enfría a -20°C. Se añade NaH (60% dispersión en aceite mineral, 0.600g, 15.0mmol) cuidadosamente en tres porciones. Después se agita por 30 minutos a ésta temperatura, se añade gota a gota yoduro de metilo (6.23ml, lOO.Ommol) a través de una jeringa. La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos. Se continúa agitando por 18 horas a temperatura ambiente. Se añade agua (15ml) con precaución hasta templar la reacción. Se remueve THF bajo presión reducida y se añade cloruro de metíleno (80ml) a la fase acuosa. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 x 50ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO , se filtra y se concentra para proporcionar el producto deseado como un sólido cristalino amarillo. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d=3.73 (s, 3H), 3.65 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.d Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 280.96 [MH+]. HPLC: tR=2.55 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 271 4-(4-(3-ri-(2-dimetilaminoetin-1H-imidazol-2-infenilamino>-7H-pirrolor2.3- d1pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-6-il)-3,6-dihidropiridine-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, que usa 3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1 H-imidazol-2-¡l]fenilamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.17 (s, 6H), 2.58
(m, 2H), 2.68 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.28 (t, J=6.4Hz,
2H), 6.30 (s, br, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 7.06 (d, J=2.4Hz, 1 H), 7.29 (dt, J=2.4, 7.6Hz, 1 H), 7.31 (d, J=1.2Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.0Hz, 1H), d.24 (dq, J=0.d, d.OHz, 1 H), 6.16 (t, J=1.6Hz, 1 H), d.26 (d, J=1.2Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 529.06 [MH+]. HPLC: tR=1.90 min (ZQ2000, polar_5min).
3-f 1 -(2-Dimetilaminoetil)-1 H-imidazol-2-ipfenilamina
Se hidrogena dimetil-{2-[2-(3-nitrofenil)imidazol-1 -il]etil}amina
(ddmg, 0.34mmol) en metanol (5mL) en presencia de 10% Pd/C (dOmg) por horas. La mezcla de reacción se concentra ¡n vacuo hasta proporcionar el compuesto del título, el cual se usa directamente sin purificación en el siguiente paso. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d=2.23 (s, 6H), 2.63 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.13 (d, J=7.2Hz, 2H), 6.72-6.75 (m, 1 H), 6.90-6.92 (m, 1 H), 6.96 (t, J-2.0Hz, 1 H), 7.0d (d, J=1.2Hz, 1 H), 7.11 (d, J=1.2Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.6Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 231.22 [MH+]. HPLC: t3=0.33 min (ZQ2000, polar_5min).
Dimetil-{2-í2-(3-nitrofenil)imidazol-1 -il] etiljamina
A temperatura ambiente y bajo N2, a una solución de 2-(3-nitrofenil)-1 H-imidazol (0.1 d9g, 1. OOmmol) y bromhidrato de (2-bromoetil)dimetilamina (0.2dOg, 1.20mmol) en DMF anhidro (5mL), se añade NaH (60% en aceite mineral, 160mg, 4.0mmol) en dos porciones con cuidado. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas. Se añade agua (0.3ml) cuidadosamente hasta templar la reacción. El solvente se remueve in vacuo, y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (5% MeOH en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título.
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d=2.24 (s, 6H), 2.69 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.13 (d, J=6.3Hz, 2H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.65 (t, J=d.O Hz, 1 H), d.04(dt, J=0.d, d.OHz, 1 H), d.2d (dq, J=1.2, d.4Hz, 1 H), 8.56 (t, J=1.6Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 261.17 [MH+]. HPLC: tR=0.46 min (ZQ2000, polar_5mm).
2-(3-nitrofenil)-1 H-imidazola
Se disuelve 3-Nitrobenzaldehido (4.53g, 30.0mmol), solución 40% glioxal acuosa (23.9g, 165mmol), y acetato de sodio (11.6mg, 141 mmol) a temperatura ambiente en 90ml de solución de hídróxido de amonio (28-30 % peso) y 1d0 ml de metanol. La solución se agita a temperatura ambiente por 16 horas. Los solventes se remueven in vacuo, y se añaden dOml de NaHCO3 (ac) saturada, al residuo. La solución acuosa se extrae con EtOAc (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtra y se concentra para proporcionar un residuo aceitoso negro, el cual se purifica por cromatografía en gel de sílice (5% MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido café claro. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=7.11 (s, br, 1 H), 7.36 (s, br, 1 H), 7.75 (t, J=8.0Hz, 1 H), 8.1 d (dt, J=0.d, d.OHz, 1 H), 8.37 (dd, J=0.8, 7.6Hz,
1 H), d.79 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 190.1 d [MH+]. HPLC: tR=1.43 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 272
Ester terc-butilico del ácido 4-{4-[3-(1 H-imidazol-2-iI)-fenil[amino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-pirid¡na-1 -carboxílico.
En un tubo sellado se añaden éster terc-butilico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l)-3,6-dihidro-2H-píridina-1 -carboxílico (368mg, 1.10mmol), 3-(1 H-imidazol-2-il)-fenilamina (210mg, 1.32mmol), ácido trifluoroacético (847µl, H .OmmoI) y 1 -butanol (10ml. ). La mezcla anterior se calienta a dO°C por 24 horas. Pasado ese tiempo, la mezcla se concentra in vacuo, y el residuo se disuelve en DMSO para submisión para purificación dirigida por EM hasta obtener un aceite café, el cual se purifica otra vez para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.52 (s, 9H), 2.5d (brs, 2H), 3.6d (brs, 2H), 4.14 (brs, 2H), 6.30 (brs, 1 H), 6.6d (s, 1 H), 7.16 (s, 2H), 7,45 (t, 1 H, J=8.0Hz), 7.57 - 7.60 (m, 1 H), 7.76 - 7.79 (m, 1 H), 8.21 (t, 1 H, J=1.6Hz), 9.26
s, 1 H). MS (ES+): m/z 458.06 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.17 mín (ZQ2000, polar_5min).
3-(1 H-imidazol-2-il)-fenilamina
El compuesto se obtiene de 2-(3-nitrofenil)-1 H-imidazole siguiendo el procedimiento para dimetil1-{2-[2-(3-nitrofenil)imidazol-1-il]etil}amina], excepto que el etanol que se utiliza como solvente. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=5.14 (s, 2H), 6.52-6.55 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.02-7.08 ( , 3H), 7.16-7.21 (m, 2H). MS (ES+): m/z 106.19 (100) [MH+]. HPLC: tR=0.48 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 273 Terc-butilamida del ácido 4-f4-f3-(1H-imidazol-2-il)-fenilamino1-7H- pirrolor2,3-dlpirimidin-6-il}-3,6-dihydro-2H-piridina-1-carboxílico.
En la solución de éster terc-butilico del ácido 4-{4-[3-(1H-im¡dazol-2-¡l)-fen¡lamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (59.4mg, 0.11dmmol) en metanol (1.0ml) se añade HCl en metanol (9 M, 1.Oml). La mezcla anterior se agita a temperatura ambiente por 4 horas. Pasado ese tiempo, la mezcla se concentra in vacuo y se suspende después en DMF (2ml). En la suspensión anterior se añaden trietilamina (159µl, 0.130mmol). La mezcla anterior se agita bajo una atmósfera de N2 por 1 hora. Pasado ese tiempo, la mezcla se concentra ¡n vacuo para obtener un aceite café que se purifica por HPLC para producir el compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d =1.35 (s, 9H), 2.55 (brs, 2H), 3.59
(t, 2H, J=4.2Hz), 4.05 (brs, 2H), 6.26 (brs, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 7.13 (d, 2H, J=1.2 Hz), 7.42 (t, 1 H, J=d.4Hz), 7.55 (dd, 1H, J=0.d & 7.6Hz), 7.74 (dd, 1H, J=0.d & d.OHz), 7.75-8.19 (m, 1 H), 8.23 (d, 1 H, J=1.2Hz). MS (ES+): m/z 457.12 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.00 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 274 4-(4-(3-r3-(2-dimetilaminoetil)-3H-imidazol-4-¡pfenilamino -7H-pirrolor2,3- dlpirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-pir¡dina-1-carboxilato de terc-butilo.
Se añade 3-[3-(2-dimetilaminoetil)-3H-imidazol-4-iI]fenilamine (1 10mg, 0.47dmmol) a una solución de 4-(cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo (133mg, 0.39dmmol) en n-butanol (2.0ml). La reacción se agita a 120°C por 4d horas. Después se añaden O.dml de 1 N HCl en éter y la mezcla se agita a más de 120°C por 15 horas. LC-MS muestra cuando se completa el avance de la reacción, y el grupo BOC en el producto deseado se remueve completamente. Se añaden di-terc-butildicarbonato (347mg, 1.59mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.347ml, 1.99mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añade DMF (=1.5) y la mezcla se filtra. El filtrado se purifica por purificación HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.52 (s, 6H), 2.56
(m, 2H), 3.04 (t, J=6.dHz, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.53 (t, J=6.8Hz,
2H), 6.30 (s, br, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.18 (s, 1 H), 7.19 (d, J=7.6Hz, 1 H), 7.48-7.52 (m, 1 H), 7.72 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1 H), d.06 (s, 1 H), d.12 (m, 1 H), d.26 (s,
1 H). MS (ES+): m/z 529 [MH+]. HPLC: tR=2.00 min (ZQ2000, polar_5min).
3-f3-(2-d¡metilam¡noetil)-3H-¡m¡dazol-4-¡l]fenilamina
Una solución de dimetil-{2-[5-(3-nitrofenil)imidazol-1-il]etil}amina (140mg, 0.54mmol) y 10% de Pd/C (dOmg) en metanol (dmL) se hidrogena bajo presión de hidrógeno a 1 atmósfera por 5 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra a sequedad para proporcionar la amina deseada, la cual se utiliza directamente sin purificación en el siguiente paso. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=2.15 (s, 6H), 2.49 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J=7.2Hz, 2H), 6.69 - 6.77 (m, 3H), 6.91 (d, J=1.2Hz, 1 H), 7.18 (dt, J=1.2, 7.6Hz, 1 H), 7.44 (d, J=0.8Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 231.29 [MH+]. HPLC: tR=0.39 min (ZQ2000, polar_5min).
Dimetil-{2-f5-(3-n¡trofen¡l)imidazol-1-¡netil)amina
Una mezcla agitada de 3-[2-(3-nitrofenil)-2-oxoetíl]-3H-quinazolín-4-ona (2.00g, 6.47mmol), N,N-dímetiI-1 ,2-etanodlamina (2.2dg,
.9mmol), y ácido p-toluenosulfónico (2.23 g, 12.9mmol) en xilenos (150ml) que refluye por 43 horas. Después que enfría a temperatura ambiente se añade agua (20ml) y NaHCO3 (ac) saturado (15ml). Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 50ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, se concentran, y se purifican
por cromatografía en gel de sílice (d % MeOH en CH CI2) para proporcionar el producto deseado. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=2.15 (s, 6H), 2.54 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.22 (t, J=6.dHz, 2H), 7.15 (d, J=1.2Hz, 1 H), 7.74 (t, J=d.0Hz, 1 H), 7.d9 (dt, J=2.4, 7.6Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), d.24-8.26 (m, 1H), 8.30 (s, 1H). MS (ES+): m/z 261.24 [MH+]. HPLC: tR=0.49 y 0.71 min (ZQ2000, polar_5min).
3-[2-(3-nitrofen¡l)-2-oxoet¡l]-3H-qu¡nazolin-4-ona
A una solución de 4(3H)-quinazolinona (2.19g, 15.0mol) en DMF anhidro (10ml) se añade NaH (60% dispersión en aceite mineral, 0.719g, Id.Ommol) en dos porciones con cuidado. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añade bromuro de 3-nitrofenacilo (4.39g, Id.Ommol) y la suspensión que resulta se agita a temperatura ambiente por 16 hrs. El solvente se elimina bajo presión reducida. Al residuo se le añade agua (10ml) y HCl (ac) 4 N para ajustar el pH a «6. El material sólido se recolecta por filtración, se lava con agua (20ml) y diclorometano (3 x 20ml) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=5.70 (d, J=10.0Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=d.4Hz, 1 H), 7.d6 - 7.91 (m, 2H), d.25 (d, J=8.0Hz,
1 H), 3.30 (s, 1 ), 8.51 - d.5d (m, 2H), d.90 (t, J=1.2Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 310.06 [MH+]. HPLC: tR=2.90 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 275 4-{4-r3-(1H-benzimidazol-2-il)fenil-amino1-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-6-il}- 3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílato de terc-butilo.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, que usa 3-(1 H-benzimidazol-2-il)-fenilamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.53 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.31 (s, br, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.26 - 6.30 (m, 2H), 7.54 (t, J=d.O Hz, 1 H), 7.63 (m, 2H), 7.79 (dt, J=0.d, 8.4Hz, 1 H), 7.8d (dt,J=0.d, d.OHz, 1 H), d.29 (s, 1 H), d.50 (m, 1 H). MS (ES+): m/z 508.03 [MH+]. HPLC: tR=2.72 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 276 4-{4-r3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil-amino1-7H-p¡rrolor2,3-d1pirimidin-6-¡yl>- 3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cloro-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, que usa 3-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.49 (s, 9H), 1.72 - 1.35 (m, 2H), 1.93 - 1.97 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 3.21 (t, J=12.8Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.36 (d, J=13.2Hz, 2H), 6.25 (s, br, 1 H), 6.43 (dt, J=2.4, d.OHz, 1 H), 6.53 - 6.59 (m, 3H), 7.05 (t, J=7.6Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 489.14 [MH+]. HPLC: tR=2.50 min (ZQ2000, polar_5min).
3-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina.
Un matraz seco se carga con 4-(3-aminofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.553g, 2.00mmol). Se añade lentamente hidruro de
aluminio y litio (1 M en THF, 10ml, lO.Ommol) a través de una jeringa bajo N2. La mezcla resultante se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se añade agua (O.dml) cuidadosamente para templar la reacción. La mezcla resultante se filtra. El filtrado se concentra a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, el cual se usa sin purificación adicional en el siguiente paso. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d=1.80-1.d5 (m, 2H), 2.04 (dt, J=4.0, 11.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.40 (m, 1 H), 2.9d (m, 2H), 3.64 (s, br, 2H), 6.64 -6.59 (m, 2H), 6.66 (d, J=7.6Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.6Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 191.26 [MH+]. HPLC: tR=0.49 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 277 4-f4-(3-piperidin-4-ilfenilamino)-7H-pirrolor2,3-d)pirimidin-6-in-3,6-dihidro- 2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se aisla también del la mezcla de reacción anterior. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 1.71-1.30 (m, 2H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.76-2.31 (m, 1 H), 3.21 (dt, J=2.3, 13.2 Hz,
2H), 3.64 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.66 (d, J=13.2 Hz, 2H), 6.26 (s, br, 1 H), 6.66- 6.64 (m, 4H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 476.12 [MH+]. HPLC: tR=2.43 min (ZQ2000, polar_dmin).
EJEMPLO 278 Ester terc-butilico del ácido 4-f4-f4-f!uoro-3-(1-metiylpiperidin-4-il)-fenil- amino1-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-6-¡l>-3,6-dihidro-2H-piridina-1-
Una mezcla de éster terc-butilico del ácido 4-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (167mg, d O.dOOmmol), 4-fluoro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-fenilamina (149mg, O.dOOmmol),
N,N-dimet¡lformamida (3ml), y ácido trifl uoroacético (385µl, d.18mmol) en un tubo sellado se calienta a 100°C por 1d horas. La mezcla se concentra ¡n vacuo, se carga con bicarbonato de sodio (d04mg, 6.00mmol), di-terc- butildicarbonato (120mg, 0.550mmol), y N,N-dimetilformamida (2ml), y se 0 agita a temperatura ambiente bajo N2 por 24 horas. Pasado ese tiempo la mezcla se filtra, y el filtrado se concentra in vacuo para proporcionar un aceite café, el cual se disuelve en EtOAc (30ml) y se lava con agua (3 x 20mi). La fase orgánica se concentra in vacuo para obtener un aceite café claro que se
purifica por HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.d1 (s, 9H), 1.37 (brs, 4H), 2.13- 2.20 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.64 (brs, 2H), 2.63-2.91 (m, 1 H), 2.99-3.01 (m, 2H), 3.66 (brs, 2H), 4.12 (brs, 2H), 6.27 (brs, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.03 (t, 1 H, J=d.dHz), 7.57-7.60 (m, 2H), d.19 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 507.17 (75) [MH+]. HPLC: tR=2.16 mín (ZQ2000, polar_5min).
4-fluoro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-fenilamina
Se añade Pd/C (10% p/p, 50% agua, 77mg) a la solución de 3- fluoro-4-(1-metil-I,2,3,6-tetrahídropirid¡n-4-¡l)-fenilamina (386mg, 1.57mmol) en d metanol (10ml). La mezcla anterior se desgasifica y entonces se aplica H2 global. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 toda la noche. Se añade Pd/C (10% p/p, 60% agua, 77mg) adicional, y se continua agitando toda la noche. La mezcla se filtra y se concentra ¡n vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite café que se usa sin 0 purificación adicional para la siguiente reacción. 1H RMN (DMSA-d6,400 MHz): d=1.dd-1.64 (m, 4H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.64-2.62 (m, 1 H), 2.8d-2.97 (m, 2H), 6.29-6.33 (m, 1 H), 6.36-6.41 (m, 1 H), 6.69-6.73 (m, 1 H).
MS (ES+): m/z 209.29 (100) [MH+. HPLC: tR=0.46 min (ZQ2000, polar_d min).
4-fluoro-3-(1-metil-l,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)-fenilamina
Un matraz seco se carga con éster terc-butilico del ácido 4-(2-fluoro-d-nitrofenil)-3,6-dihidro-2H-pír¡d¡na-1 -carboxílico (64dmg, 2.00mmol) y THF (1 Oml). Hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 20ml, 20.0mmol) se añade lentamente a través de una jeringa bajo N2 (la reacción es muy exotérmica).
La mezcla resultante se agita por 16 horas a temperatura ambiente. Se añade agua cuidadosamente para templar la reacción. La mezcla resultante se filtra, y el filtrado se concentra a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un aceite café. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=2.14 (s, 3H), 2.33-2.44 (m, 2H),
2.69-2.90 (m, 2H), 3.22 (brs, 2H), d.9d (brs, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H), 7.67-7.73
(m, 2H), 8.16 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 206.26 (100) [MH+]. HPLC: tR=1.68 min (ZQ2000, polar_d min).
Ester terc-butilico del ácido 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico.
En un matraz de fondo redondo de un cuello se añaden 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (1760mg, d.OOOmmol), carbonato de potasio (221 Omg, 16. OOmmol), éster terc-butilico del ácido 4-(4, 4,5,5-tetrametil[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (2720mg, d.dOOmmol), agua (dml) y 1 ,4-dioxano (32ml). El matraz se desgasifica y se llena con N2 tres veces, y después se añade [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladío(ll). La mezcla se desgasifica y se llena con N2 tres veces otra vez y después se calienta a 100°C por 16 horas. Pasado ese tiempo, la mezcla se concentra in vacuo y después de purifica con gel de sílice (240g) que eluye con 1300 ml de 5%, 1000ml de 10%, 1000ml de 16% y 1000ml de 20% EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=1.49 (s, 9H), 2.62-2.66 (m, 2H), 3.60 (t, 2H, J=5.6Hz), 4.09 (brs, 2H), 6.21 (brs, 1 H), 7.55-7.60 (m, 1 H), 8.21-8.29 (m, 2H). MS (ES+): m/z 223.22 (100) [MH+-Boc]. HPLC: tR=3.83 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 279 Ester terc-butilico del ácido 4-r4-(3-metil-3H-benzimidazol-5-ilamino)-7H- pirrolof2,3-d1pirimidin-6-iH-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico.
Una mezcla de éster terc-butilico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-6-¡l)-3,6-díhidro-2H-pir¡dina-1 -carboxílico (134mg, 0.400mmol) y 3-metil-3H-benzoimidazol-5-ilamine (70.6mg, 0.480mmol) en n-BuOH (3ml) en un tubo sellado se calienta a 120°C por 17 horas y se concentra in vacuo para proporcionar un sólido café que se purifica usando el sistema de purificación dirigida de masa para dar el compuesto del título como un sólido beige. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.52 (s, 9H), 2.57 (brs, 2H), 3.68
(brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.12 (brs, 2H), 6.31 (brs, 1 H), 6.65 (brs, 1 H), 7.46 (dd, 1 H, J=2.0 & 8.4 Hz), 7.66 (d, 1 H, J=8.dHz), 8.14-8.15 (m, 2H), 8.23 (s, 1 H), 8.24 (brs, 1 H). MS (ES+): m/z 464.12 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.18 min (ZQ2000, polar_5 min).
3-metil-3H-benzimidazol-5-ílamina
Se añade Pd/C (17mg, 10%, con 50% agua) en la suspensión de
1-metil-6-nitro-1 H-l,3-benzimidazola (85.0mg, 0.4d0mmol) en etanol (3ml). La mezcla se desgasifica y se llena con H2. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo presión global por 16 horas. Pasado ese tiempo, la mezcla se filtra y se concentra ¡n vacuo para obtener el compuesto del título como cristales rosas. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz); d=3.67 (s, 3H), 6.69-6.73 (m, 2H), 7.33 (dd, 1 H, J=0.4 & 8.8 Hz), 7.77 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 148.16 (100) [MH+]. HPLC: tR=0.43 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 280 Terc-butilamida del ácido 4-r4-(3-metil-3H-benzimidazol-5-ilamino)-7H- pirrolor2,3-d1 pirimidin-6iH-3.6-dihidro-2H-piridina-1-carboxíHco.
En la solución de éster terc-butilico del ácido 4-{4-[3-(1 H-
imidazol-2-il)-fenilamino]-7H-pirroio[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (EJEMPLO 279) (59.4mg, 0.11dmmol) en metanol (10ml) se añade HCL en metanol (9 M, 1.0ml). La mezcla anterior se agita a temperatura ambiente por 4 horas. Pasado ese tiempo, la mezcla se concentra in vacuo y se suspende en DMF (2 ml). En la suspensión anterior se añaden trietilamina (159µ1.18mmol) e isocíanato de terc-butilo (14.8µl, 0.130mmol). La mezcla anterior se agita a temperatura ambiente bajo N2 por 1 hora y se concentra in vacuo para obtener un aceite café que se purifica usando el sistema de purificación dirigida de masa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.37 (s, 9H), 2.56 (brs, 2H), 3.61 (t, 2H, J=4.3Hz), 3.90 (s, 3H), 4.07 (brs, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.29 (brs, 1H), 6.62 (s, 1 H), 7.43 (dd, 1 H, J=2.0 & d.d Hz), 7.63 (d, 1 H, J=d.d Hz), 8.08 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H, J=2.0Hz), d.22 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 445.11 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.00 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 281 4-f4-(benzotiazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H- piridina-1 -carboxamida de terc-butilo.
Una solución de triclorohidrato de benzotiazol-5-il-[6-(1 , 2,3,6-tetrahidropir¡din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]am¡na (23mg, 0.050mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.07ml, 0.402mmol) en DMF (2ml) se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añade ¡socianato de terc-butilo (0.012ml, O.IOmmol) gota a gota a través de una jeringa. La mezcla resultante se agita por 1.5 horas a temperatura ambiente. Se añade MeOH (O.dml) para templar la reacción. El total de la mezcla se filtra y se purifica por HPLC para proporcionar el producto deseado. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=1.28 (s, 9H), 2.48 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.79 (s, 1 H), 6.43 (s, br, 1 H), 6.84 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4Hz, 1H), d.Od (d, J=d.dHz, 1H), d.35 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.37 (d, J=1.2Hz, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 11.99 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 448.0d [MH+]. HPLC: tR=2.60 min (ZQ2000, polar_5min). Triclorohidrato de benzotiazol-d-il-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-¡namina
A una suspensión de 4-[4-(benzotiazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de terc-butil (28.3mg, 0.063mmol) en MeOH (3ml) se añade HCl (aq) 4N (3mL). La mezcla se agita
a 60°C por 8 horas. Los solventes se remueven bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, el cual se usa directamente sin purificación en el siguiente paso. 1H-RMN (DMSO-de 6, 400 MHz): d=2.70 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 6.46 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.dHz, 1 H), d.36
(s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 9.07 (s, 1H), 9.44 (s, 1 H), 10.32 (s, br, 1 H), 12.61 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 349.06 [MH+]. HPLC: tR=1.73 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 282 4-f4-(benzotiazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-6-ill-3,6-dihidro-2H- piridina-1 -carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el método general para la reacción de aminas con 4-(4-cIoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-6-il)-3,6-d¡hidropiridína-1(2H)-carboxilato de tere-butilo, usando benzotiazol-5-¡Iamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.60 (s, 9H), 2.58 (m, 2H), 3.67
(m, 2H), 4.14 (m, 2H), 6.31 (s, br, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.85 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.dHz, 1 H), d.27 (s, 1 H), d.67 (d, J=1.6Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 449.02 [MH+].
HPLC: tR=3.01 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 283 Ester terc-butilico del ácido 4-r4-(3-metil-1H-indazol-5-ilamino)-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
pirroIo[2,3-d]pírímidín-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílíco (60.1 mg,
O.l dOmmol) y 3-metil-1 H-indazol-d-ílamina (2d.0mg, 0.170mmol) en /PrOH (2.5ml) se calienta en un tubo sellado a 90°C (baño de temperatura). El solvente se evapora, se añade la solución agua/NaHCO3, la mezcla se extrae con CH2CI2 (3 x 30ml), y los extractos combinados de lavan con salmuera y se secan sobre MgSO4. Los extractos se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice, que se lava con 5% MeOH en CH2CI2 hasta que el producto no eluye mas como se indica por el TLC. La concentración ¡n vacuo proporciona el sólido café claro. El sólido se tritura con MeOH, se filtra, se lava con mas MeOH, y se seca ¡n vacuo toda la noche. Se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco, pf. 24d-2dO°C (descomp). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=1.43 (s, 9H), 2.42-2.60 (brs, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.63-3.69 (mc, 2H), 3.99-4.08 (m, 2H), 6.38 (brs, 1 H), 6.73
(brs, 1 H), 7.43 (d, J=d.dHz, 1 H), 7.69 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 11.88 (brs, 1 H), 12.54 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 446.0 (100) [MH+]. HPLC: tR =2.4 min (ZQ2000, polar_5mín).
EJEMPLO 284 1-^4-f4-(3-metil-1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-6-in-3,6- dihidro-2H-piridin-1-il}-3-piperidin-1-il-propan-1-ona.
En una suspensión de tris-clorohidrato de (3-metil-1 H-indazoI-d- il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropir¡din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina d (122mg, 0.190mmol), ácido 1-piperidinopropanoico (48.4mg, 0.305mmol), clorohídrato de N-(3-d¡metilaminoprop¡l)-N'-etiIcarbodiimida (EDC-HCI) (76.7mg, 0.400mmol) y 1 -hidroxi benzotriazole (HOBt H2O) (30.6mg, 0.200mmol) en DMF (4.5ml) se añade N,N-düsopropiletilamina (167µl, 0.952mmol) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción la cual 0 llega a ser una solución clara rojo vino, se agita a temperatura ambiente por 1d horas. Pasado ese tiempo, la mezcla de reacción se trata con agua/ NaHCO3 (dml/dml) y se extrae con EtOAc (4 x 20 mi). Los extractos combinados se lavan con agua (2 x 20ml) y salmuera (20ml), se seca sobre
MgSO4, se filtra y se concentra in vacuo para obtener un aceite café claro que se purifica usando el sistema de purificación de masa dirigida, para proporcionar el compuesto como un aceite amarillo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.69 (brs, 2H), 1.88 (brs, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.66 (brs, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.32 (brs, 4H), 3.41 (t, 2H,
J=6.0Hz), 3.76 (t, 1 H, J=d.4Hz), 3.86 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.28 (brs, 2H), 6.30 (d,
1 H, J=2.8Hz), 6.51-6.66 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H, J=d.4Hz), 7.55-7.59 (m, 1 H),
7.9d-d.00 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), d.42 (s 1 H). MS (ES+): m/z 4d5.00 (70) [MH+]. HPLC: tR=1.70 min (ZQ2000, [rho]olar_d min).
EJEMPLO 285 Tris-clorohidrato de (3-metil-1 H-indazol-5-il)-r6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin- 4-il)-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-4-¡n-amina.
HGi
A una suspensión de éster terc-butilico del ácido 4-[4-(3-metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2Hpirídina-1 -carboxílico (4ddmg, 1.10mmol) en MeOH (10ml) se añade cloruro de hidrógeno (9M en MeOH, 2.1 dml, 19.4mmol), la mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 horas y se concentra in vacuo. El residuo se tritura con Et2O y
se seca in vacuo para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+): m/z 347.12 (10) [MH+]. HPLC: tR(polar-5 mins) = 1.52 min (ZQ2000, polar_5 min). Una muestra purificada se hace por Gilson HPLC para registrar el espectro. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=2.34 (s, 3H), 2.47 (brs, 2H),
3.12 (brs, 2H), 3.60 (brs, 2H), 6.29 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.07 (s, 1H), 7.19 (s, 1 H), 7.2d (d, 1 H, J=3.4Hz), 7.40 (d, 1 H, J=d.4Hz), 7.76 (s, 1 H), d.06 (s, 1 H), 9.27 (brs, 1 H), 12.73 (brs 1 H).
EJEMPLO 286 3-d¡metilamino-l-4-r4-(3-metil-1H-indazol-5-il-amino)-7H-pirrolor2.3- d1pirimidin-6-il1-3,6-dih¡dro-2H-piridin-1-ilpropan-1-ona.
El compuesto del título (sólido amarillo) se prepara siguiendo el procedimiento para 1-{4-[4-(3-metil-1 H-indazol-5-llamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirrmidin-6-il]-3,6-dihídro-2H-pir¡d¡n-1 -íl}-3-piperidin-1 -il-propan-1 -ona, que usa ácido 3-dimetílaminopropiónico. H RMN (400 MHz, MeOH-d4): d=2.21 & 2.22 (s, rotameros, 6H), 2.47 (s, 4H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.68 & 3.72 (t, J=5.6Hz, rotameros, 2H), 4.16 & 4.20 (s, rotameros, 2H), 6.20 (s, 1 H), 6.40 & 6.45 (s,
rotameros, 1 H), 7.36 (d, J=d.dHz, 1 H), 7.47 (d, J=d.dHz, 1 H), 7.88 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.0d (s, 1H). MS (ES+): m/z 445.03 (50) [MH+]. HPLC: tR=1.63 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 287 3-im¡dazol-1-il-1-(4-r4-(3-metil-1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3- dlpirimidin-6-il1-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propan-1-ona.
Acido ß-bromopropiónico (29.1 mg, 0.190mmol), 1 H-imidazol (19.4mg, 0.236mmol), carbonato de potasio (160mg, 1.16mmol) y DMF (3ml) se combinan juntos y se agitan a temperatura ambiente por 20 horas. Pasado ese tiempo, se añaden tri-sal de cloruro de hidrógeno (3-metil-1 H-indazoI-5-íl)-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]-amina (122mg, 0.190mmol), clorohidrato de N-(3-d¡met¡lam¡nopropil)-N'-etilcarbodi¡m¡da (76.7mg, 0.400mmol), y 1-hidroxibenzotriazola (27.0mg, 0.200mmol) a la mezcla de reacción anterior y se agita a temperatura ambiente bajo una atmosfera de N2 por 24 horas. Pasado ese tiempo, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en DMSO para someterse a purificación dirigida de EM para obtener el compuesto del título
como un aceite beige. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d=2.64-2.66 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.97- 3.07 (m, 2H), 3.73 (t, 1 H, J=d.2Hz), 3.30 (t, 1 H, J=d.6Hz), 4.25 (brs, 2H), 4.30-4.33 (m, 2H), 6.43 (d, 1 H, J=4.0Hz), 6.d0 (d, 1 H, J=18.8Hz), 6.94 (d, 1 H, J=0.dHz), 7.2d-7.30 (m, 1 H), 7.52 (d, 1 H, J=d.dHz), 7.73 (t, 1 H, J=0.3Hz), 7.76-7.80 (m, 1H), 8.23 (dd, 1 H, J=1.2 & 6.8 Hz), 8.32 (d, 1 H, J=2.0Hz), 9.40 (s, 1 H), 12.01 (brs, 1 H), 12.56 (brs, 1 H). MS (ES+): m/z 468.11 (10) [MH+]. HPLC: tR=1.62 min (ZQ2000, polar_5 min).
EJEMPLO 288 Ester terc-butilico del ácido 4-r4-(3-metoxi-1H-indazol-5-ilamino)-7H- pirrolor2,3-dlpirim¡din-6-¡ll-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
ÍXY A
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡d¡na-6-il)-3,6-dihidro-2H-pirídina-1 -carboxílico (48.2mg, 0.144mmol) y éster terc-butilico del ácido 5-amino-3-metoxiindazola-1-carboxílico (40.4mg, 0.1d3mmol) en alcohol isopropilico (3.0ml) se calienta en un tubo sellado a 85°C (baño de temperatura) por 16 horas. LC/MS a ese tiempo muesrta el producto (menor), producto indazole-Boc (mayor), producto
de-Boc (menor), y ambos materiales de inicio. El baño de temperatura se incrementa a 90°C, y se continua calentando por 2 horas. Después se alcanza la temperatura ambiente, se añade di-terc-butildicarbonato (15mg, 0.069mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.6mmol) a la mezcla de reacción, y la ahora solución clara se agita a temperatura ambiente por 2 horas. A ese tiempo el LC/MS indica la conversión correcta de producto de-Boc al producto. Se añade amonio 14.3 M en agua (2.0ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche y se calienta a 90°C por 5 horas. Se añade hidroxido de sodio (6.5mg, 0.16 mmol), y se continua calentando toda la noche. Se añade agua y solución saturada de Na CI a la solución, la mezcla se extrae con CH2 Cl2 (100ml) y CH2CI2:MeOH 10:1 (50ml), y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO . La solución orgánica se filtra a través de un tapón de gel de sílice (frita de vidrio =1" en 60ml), el cual se lava con 5% MeOH en CH2CI2 hasta que eluye el producto entero. La solución que contiene el producto se concentra y se seca toda la noche in vacuo. El sólido de la fase acuosa se filtra, se lava con agua, y se seca in vacuo toda la noche. Del precipitado de la fase acuosa, se obtiene el compuesto del título como un sólido café claro. De la filtración con tapón de gel de sílice, se obtiene un sólido café claro que se purifica por MDP para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz):d=1.44 (s, 9H), 2.42-2.50 (brs, 2H), 3.52-3.60 (mc, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93-4.07 (m, 2H), 6.38 (brs, IH), 6.75 (brs, IH), 7.34 (d, J=8.dHz, 1 H), 7.62 (dd, J=2.0, d.d Hz, 1 H), d.25 (s, 1 H), 8.26
(s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 11.78 (s, 1 H), 11.90 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 462.0 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.5 min (ZQ2000, polar_5min).
Ester terc-butilico del ácido 5-amino-5-metoxiindazola-1- carboxílico
rxxxm> o— . Se disuelve éster terc-butilico del ácido 3-metoxi-5-nitroindazola- 1 -carboxílíco (33g, 1.11 mmol) y paladio (10% peso) en carbono (0.24g, 20% peso), en EtOAc (25ml). El matraz se vacía y se llena con N2 (x5), después se vacía y se llena con H2 (x10) y se deja sobre un fin de semana. La mezcla se filtra sobre celite y los solventes se remueven ¡n vacuo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (Jones, 20) que carga en DCM y que eluye paso a paso en 5:1 Hexanos:EtOAc a 7:3 Hexanos:EtOAc proporciona el compuesto del título como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=1.69 (s, 9H), 3.73 (brs, 2H), 4.15 (s, 3H), 6.85 (d, J=2.0Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1 H), 7.74 (brs, 1 H). MS (ES+): m/z 164.3 (65) [MH+] (fragmento de ion, perdido del grupo Boc ).
Ester terc-butilico del ácido 3-methoxi-5-nitroindazola-1-carboxílico
A un matraz pre-secado se añade ester terc-butilico del ácido 5-nitro-3-oxo-2,3-dihidroindazoIa-1 -carboxílico (0.65g, 2.33mmol), trifenilfosfina (0.92g, 3.50mmol), metanol (115µl, 2.80mmol) y THF anhidro (10ml). El matraz se evacúa y se purga con N2 después se enfría a 0°C y se añade diisopropilazodicarboxilato (690µl, 3.50mmol) gota a gota por arriba de 5 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche después se diluye con EtOAc y se divide sobre agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (Jones 50) que carga y eluye en DCM revela el compuesto del título como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=1.63 (s, 9H), 4.21 (s, 3H), 6.10 (d, J=d.dHz, 1 H), d.39 (dd, J=9.2Hz, 2.4Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.0Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 294.3 (20) [MH+]. También se aisla el producto de la N-alquilación del ester terc-butilico del ácido metil-5-nitro-3-oxo-2,3-dihidroindazola-1 -carboxílico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=1.68 (s, 9H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (d, J=9.2Hz, 1 H), d.4d (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), d.77 (d, J=2.0 Hz, 1H).
Ester terc-butilico del ácido 5-nitro-3-oxo-2,3-dihidroindazola-1-carboxílico.
Se agita una suspensión de 5-nitro-1 ,2-díhidro¡ndazol-3-ona (2.00g, 11.2mmol) y di-terc-butíl-dicarbonato (3.17g, 14.5mmol) en DCM anidro a 0°C y se añade DMAP (0.34g, 2.79mmol). La mezcla vira a color rojo profundo y después de 10 minutos a formado un precipitado. Este precipitado se filtra y se lava con DCM, después se seca in vacuo para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=1.63 (s, 9H), 3.16 (d, J=9.2 Hz, 1 H), d.42 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.4Hz, 1 H), 12.63 (brs, 1 H). MS (ES+): m/z 559.3 (100) [MH+] (dimero).
EJEMPLO 289 Ester terc-butilico del ácido 4-[4-(1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
Se agita una suspensión de éster terc-butilico del ácido 4-(4-
cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-6-¡l)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (638.1 mg, 1.906mmol, 1eq) y 1 -metil-1 H-indazol-5-ilamina (567.4mg, 3.855mmol, 2eq) en n-BuOH (26mL) a 120°C por 15 horas. Se filtra un precipitado blanco, se lava varias veces con MeOH, y se seca bajo alto vacío, proporcionando el compuesto del título, como un sólido blanco. El filtrado se adsorbe en Hydromatrix, se carga seco, y se purifica por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho 20g/70ml, que eluye con MeOH:DCM 2%?4%?6%]. Las fracciones que contienen producto se combinan y concentran in vacuo, proporcionando un segundo lote del compuesto del título, como un sólido café. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=1.44 (s, 9H), 2.43-2.53 (m, 2H), 3.57 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.03 (s, 5H), 6.33 (s, br, 1 H), 6.76 (s, br, 1 H), 3.60 (d, J=8.8Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), d.39 (d, J=1.6Hz, 1 H), 9.34 (s, -NH), 11.91 (d, J=2.0Hz, -NH). MS (ES+): m/z 446.07 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.59 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 290 Tris-clorohidrato de (1 -metil-1 H-indazol-5-il)-f6-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin- 4-il)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-¡p-amina.
Se añade una solución 4.0 M de HCl en 1 ,4-dioxano (4.7ml; 20eq) a una suspensión de éster terc-butilico del ácido 4-[4-(1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (415.4mg, 0.9324mmol, 1eq) en 1 ,4-dioxano (3ml) y se agita a temperatura ambiente por 2 horas. El sólido se filtra, se lava varias veces con dioxano, y se seca bajo vacio, proporcionando el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=2.65 (s, br, 2H), 3.32 (s, br, 2H), 3.30 (s, br, 2H), 4.11 (s, 3H), 6.50 (s, 1 H), 7.04 (s, br, 1 H), 7.51 (dd, J=d.d, 1.6Hz, 1 H), 7.d3 (d, J=9.2Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.43 (s, br, -NH + -NH), 11.56 (s, br, -NH), 13.09 (s, H+). MS (ES+): m/z 346.16 (31 ) [MH+]. HPLC: tR=1.57 min (ZQ2000, poIar_5min).
EJEMPLO 291 Terc-butilamida del ácido 4-f4-(1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H- pirrolof2,3-d1pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
A una suspensión de Tris-clorohidrato de (1 -metil-1 H-indazol-5-
il)-[6-(l,2,3,6-tetrah¡dropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il]-amina (166.6mg, 0.3631 mmol, 1eq) en DMF anhidro (17ml), se añade N,N-diisopropiletilamine (DiPEA) (260µl, 4.1eq) a temperatura ambiente. La solución se enfría entonces a -20°C, después de lo cual se añade isocianato de terc-butilo 36.5mg, 0.363mmol, 1eq en DMF anhidro (2ml). La solución se agita a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se enfría a 0°C, después de lo cual se añade ¡socianato de terc-butilo (11.4mg, 0.115mmol, 0.3eq) en DMF anhidro (1 ml) adicional. La reacción se agita una vez más a temperatura ambiente por 4 horas. La reacción se templa con MeOH, concentrado in vacuo y secado bajo presión de vacío. El material crudo se adsorbe en Hydromatrix, cargado en seco y purificado por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho 5g/25ml, que eluye con MeOH:DCM 1 %— >5%]. Fracciones que contienen el producto se combinan y concentran ¡n vacuo. El material se purifica además por trituración en MeOH, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=1.28 (s, 9H), 2.44 (s, br, 2H), 3.52 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.99 (d, J=2.0Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 5.77 (s,-NH), 6.40 (s, br, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.60 (d, J=8.dHz, 1 H), 7.69 (dd, J=d.d, 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 9.32 (s, -NH), 11.89 (s, -NH). MS (ES+): m/z 445.07 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.29 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 292 1 4-r4-(1-metil-1H-¡ndazol-5-ilamino)-7h-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-¡n-3.6- dihidro-2H-piridin-1-il>-3-piperidin-1-il-propan-1-ona.
A una suspencíón de tris-clorohidrato de (1 -metil-1 H-indazol-5-il)-[6-(1 ,2,3,6-tetrah¡dro-pirid¡n-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirímidin-4-¡l]-amina (155.3mg, 0.3381 mmol, 1eq), ácido 1-piperidinapropanoico (150.1 mg, 0.9548mmol, 2.deq), 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (46.7mg, 0.346mmol, 1 eq), y PS-carbodiímida (que carga 1.37mmol/g; 1003.7mg, 1.3dmmol, 4eq) en DMF anhidro (10ml), se añade DiPEA (290µl, Ummol, 5eq) y se agita a temperaturan ambiente por 13 horas. La resina se filtra y se enjuaga varias veces con DMF. El filtrado se concentra in vacuo a temperatura media (baño de temperatura: 42°C max), se redisuelve en MeOH y DCM, y se concentra otra vez bajo presión reducida. El material crudo se adsorbe en Hydromatrix, se carga seco, y se purifica por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho 10g/70ml, que eluye con MeOH:DCM 5%?10%?7N NH3(MeOH):DCM 3%?5%]. Las fracciones que contiene producto se combinan y se concentran in vacuo, proporcionando el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6=1.30-1.40 (mc, 2H), 1.45-1.53
(m,c 4H), 2.30-2.41 (s, br, 4H), 2.41-2.63 (m, 6H), 3.69 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.23 & 4.13 (s, br, rotameros, 2H), 6.41 (s, br, 1 H), 6.75 & 6.77 (s, br, rotameros, 1 H), 7.60 (d, J=9.2Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.d, 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1 H), d.38 & 8.39 (s, br, rotameros, 1 H), 9.34 (s, -NH), 11.90 & 11.93 (s, rotameros, 1 H). MS (ES+): m/z 485.11 (45) [MH*]. HPLC: tR=1.72 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 293 2-(2-metoxietoxi)-1 -f4-í4-(1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-6-ip-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el procedimiento para 1-{4-[4-(1 -metil-1 H-¡ndazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirímidin-6-ii]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-íl}-3-piperidin-1-ilpropan-1-ona, que usa ácido (2-metoxietoxi)-acético, y triturando el material crudo una vez en MeOH, como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=2.44-2.61 (s, br, rotameros, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.64 & 3.70 (t, J=5.2Hz, rotameros, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.13 & 4.16 (s, br, rotameros, 2H),4.20
& 4.24 (s, rotameros, 2H), 6.40 (s, br, 1 H), 6.75 & 6.78 (s, br, rotameros, 1H), 7.60 (d, J=8.dHz, 1 H), 7.67 (dd, J=d.d, 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), d.26 (s, 1 H), 6.38 & 8.39 (s, br, rotameros, 1 H), 9.34 (s, -NH), 11.91 & 11.94 (s, rotameros, -NH). MS (ES+): m/z 462.08 (100) [MH+]. HPLC: tR=1.99min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 294 {4-r4-(1-metil-1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-¡n-3,6- d¡hidro-2H-piridin-1-il>-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona.
A una suspensión de tris-clorohídrato de (1 -metil-1 H-indazol-5-il)- [6-(112,3,6-tetrahidropir¡din-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (78.1 mg, 0.172mmol, 1eq) en DMF (dml), se añade DiPEA (180µl, LOmmol, 6eq) Después se enfría la solución a 0°C, se añade clorohidrato de cloruro de 4-metil-1-piperazincarboníl (2d.6mg, 0.170mmol, 1eq) en DMF (l .dml) y la reacción se agita a 0°C por 2 horas. Adicionalmente se añaden 0.2eq de clorohidrato de cloruro de 4-metil-1-piperazincarbonil (6.1 mg, 0.036mmol) en DMF (1 ml) y la suspensión se agita otra vez a 0°C. Se sigue necesitando cloruro ácido y se añade clorohidrato de cloruro de 4-metiI-1-piperazincarbonil
(6.1 mg, 0.036mmol, 0.2eq) en DMF (1 ml). Pasadas 5 horas, la reacción se templa/trabaja como sigue: La solución de reacción se añade gota a gota en agua, se filtra (M frit), se lava con agua y después conEtOAc, y se seca, dando el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=2.19 (s, 3H), 2.31 (s, br, 4H),
2.44-2.55 (m, 2H), 3.17 (s, br, 4H), 3.40 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.92 (s, br, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.38 (s, br, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.8Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.33 (s, br, 1 H), 9.33 (s, -NH), 11.39 (s, -NH). MS (ES+): m/z 472.14 (9) [MH+]. HPLC: tR=1.6d min (ZQ2000, polar_5mm).
EJEMPLO 295 Ester terbutilico del ácido 4-4-f2-(2-dimetilaminoetilamino)-benzotiazol-6- ilamino1-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-il-3,6-d¡hidro-2H-piridina-1- carboxílico.
A una suspensión de N'2'-(2-dimetilaminoetil)-N'6'-[6-(1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-benzotiazole-2,6-diamína (221. 1 mg, 0.346mmol, 1eq) en DCM anhidro (5ml) y DMF anhidro (4ml), Se
añade DiPEA (425µl., 2.43mmol, 7eq) bajo una atmosfera de N 2. se añade una solución de di-terc-butildicarbonato (7d.2mg, 0.355mmol, 1eq) en DCM anhidro (3ml) y DMF anhidro (O.dml) por medio de una jeringa. La reacción se deja en movimiento a temperatura ambiente por 2 horas, pasado este tiempo se concentra in vacuo. El material crudo (3d2mg) se adsorbe en Hydromatrix, se carga seco, y se purifica por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho 10g/70ml, que eluye con EtOAc limpio?MeOH:EtOAc d%?7N NH3/MeOH: EtOAc 2%?d%]. Las fracciones que contienen producto se combinan, se concentran in vacuo, y se purifican por HPLC, proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, MeOH-d6): d=1.60 (s, 9H), 2.33 (s, 6H), 2.64 (s, br, 2H), 2.66 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.65 (s, br, 2H), 4.12 (s, br, 2H), 6.27 (s, br, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 7.42 (d, J=1.2Hz, 2H), 8.05 (d, J=0.8Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 634.92 (96) [MH+] HPLC: tR=2.07 mín (ZQ2000, polar_dmin).
N'2'-(2-d¡metilaminoetin-N,6'-r6-(1.2,3.6-tetrahidropiridin-4-¡n-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il]-benzotiazola-2,6-diamina.
Una solución N'2'-(2-dimetilaminoetil)-benzotiazola-2,6-diamina (64.4mg, 0.267mmol, 1eq), éster terbutilico del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l)-3,6-dihidro-2H-pir¡d¡na-1 -carboxílico (95.dmg, 0.2d6mmol, 1eq), y ácido trifluoroacético (TFA) (104µl, 1.34mmol, 5eq) en 2,2,2-trifluoroetanol (TFE) (4ml), en un tubo sellado, se agita a 100°C por 3.5 horas y se concentra in vacuo, proporcionando el compuesto del título crudo. No se desempeña trabajo o purificación previo a la protección N-BOC. MS (ES+): m/z 434.92 (15) [MH+]. HPLC: tR=0.49 & 1.40 min (ZQ2000, polar_5min).
N'2'-(2-dimetilaminoetil)-benzotiazola-2,6-diamina
A una suspención de N,N-dímetil-(6-nitrobenzotiazol-2-¡l)-etano- 1 ,2-diamina (190.3mg, 0.707mmol, 1eq) en MeOH (9ml) y Pd/C (10%, 50% H2O, O.Odeq), se introduce H2 (g) en el sistema y la reacción se mantiene agitada por 4 horas a temperatura ambiente. Pd/C se filtra sobre una almohadilla de Celite y se enjuaga con MeOH. El filtrado se concentra in vacuo, proporcionando el compuesto del título como un sólido pesado, amarillo, tipo plástico. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): d=2.34 (s, 6H), 2.65 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.72 (dd, J=3.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.4Hz, 1 H),
7.21 (d, J=8.4Hz, H). MS (ES+): m/z 237.20 (89) [MH+]. HPLC: tR=0.33 min (ZQ2000, polar_5min).
N,N-dimet¡l-N'-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-etano-1 ,2-diam¡na
A una solución de 2-bromo-6-nitrobenzotiazola (195.2mg, 0.7384mmol, 1 eq) en THF (8ml) se añade N,N-dimet¡l-1 ,2-etanodiamina (405 µl, 3.69mmol, 5eq). La reacción se agita por 1 hora a temperatura ambiente, después de lo cual todo el solvente se evapora in vacuo. El residuo se disuelve en DCM y se lava con NaHCO (2x) y salmuera (1x). El filtrado se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra bajo presión reducida. El material crudo amarillo se adsorbe en Hydromatrix y se purifica por cromatografía en gel de sílice. [Jones Flashmaster, cartucho 5g/25ml, que eluye con 1 :1
EtOAc:DCM?3% MeOH:DCM]. Se combinan fracciones 19-61 y se concentran in vacuo, proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=2.29 (s, 6H), 2.60 (t, J=6.0Hz, 2H),
3.54 (q, br, J=4.8Hz, 2H), 6.39 (s, br, -NH), 7.52 (d, J=d.dHz, 1 H), d.20 (dd,
J=d.d, 2.0Hz, 1 H), d.50 (d, J=2.0Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 267.10 (100) [MH+].
HPLC: tR=1.78 min (ZQ2000, polar_5min).
2-Bromo-6-nitrobenzotiazola
En un horno se mezclan vigorosamente 150ml de 2-am¡no-6-nítrobenzotiazola (5.1089g, 25.39mmol, 1 eq) con ácido fosfórico, 85% peso (22. dml, 13eq) a 50°C. La solución se enfría después a -20°C, utilizando un baño acetona/hielo seco. A ésta, se añade una solución de NaNO2 (1.943g, 28.16mmol, 1.1 eq) en agua, enfriada también a -20°C, lentamente sobre el curso de 15 minutos. Después de 1 hora la suspensión que resulta se vierte sobre una solución de CuBr (4.593g, 32.02mmol, 1.3eq) en 43% HBr (25.3ml) a temperatura ambiente y se agita. Pasada una hora la mezcla se calienta a 40°C por 2 horas. Pasada 2 horas, el calor se retira y la reacción continua agitada a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla cruda se diluye con agua hasta un volumen final de 200ml y se extrae con DCM (3x). Los orgánicos se secan sobre Mg2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se adsorbe en gel de sílice, se carga seco, y se purifica por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho 50g/150ml, que eluye con DCM/Hex 1 :1?2:1?DCM limpio]. Las fracciones que contienen producto se combinan, se concentran ¡n vacuo, y se re-cromatografían para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6=8.11 (d, J=9.2Hz, 1 H), 8.38 (dd, J-9.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.7d (d, J=2.0Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 25d.95/260.96 (100/96) [MH+]. HPLC: tR=3.43 min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 296 Ester terc-butilico del ácido 4-f4-(2-Bencilaminobenzotiazol-6-ilamino)- 7H-pirrolof2,3-djpirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento para el éster terc-butilico del ácido 4-4-[2-(2-dimetilaminoetílamino)-benzot¡azol-6-ilam¡no]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pr¡midin-6-il-3,6-dihidro-2H-pirídina-1-carboxílico, que usa N'2'-bencii-N'6,-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-¡l)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il]-benzotiazola-2,6-diamina, excepto que se utilizan equivalentes adicionales (total eq) de BOC-anhidrido, no se utiliza DiPEA, y el material se purifica solo por cromatografía en columna. Goma amarilla. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=1.49 (s, 9H),2.42 (br, s, 2H), 3.62 (br, t, J=5.2Hz, 2H), 4.14 (br, s, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.91 (br, s, 1 H), 6.04 (br, s, -NH), 6.13 (br, s, 1 H), 7.30-7.44 (m, 6H +-NH), 7.54 (d, J=8.4Hz, 1 H), 7.95 (br,
s, 1 H), 8.30 (br, s, 1 H), 11.51 (br, s, -NH). MS (ES+): m/z 553.94 (100) [MH+]. HPLC: tR=3.03 min (ZQ2000, polar_5min).
N2'-benc¡l-N'6'-r6-(1.2,3.6-tetrah¡dropiridin-4-il)-7H-pirrolor2.3-d]pi rimidin-4-ill-benzotiazola-2.6-diamina
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento para el N2,-(2-dimetilam¡noetil)-N'6'-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridín-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l]-benzothiazola-2,6-diamina, que usa N'2'-bencilbenzotiazola-2,6-diamina, Excepto por las siguientes modificaciones: La reacción se calienta por 18 horas a 100°C. El residuo se disuelve en una mezcla 5% MeOH:DCM y se lava con NaHC?3 (1x) y salmuera (1x), sobre Na2SO anhidro, se filtra y se concentra in vacuo. Alguna emulsión se disuelve en 5% MeOH.OCM adicional y se lava de la misma forma. El material crudo se adsorbe en Hydromatrix, se carga seco, y se purifica por cromatografía en gel de sílice [Jones Fiashmaster, cartucho 2g / 20ml, que eluye con MeOH:DCM 5% (1-24)?10% (25-41 )?7N NH3/MeOH:DCM 5% (42-57) ?10% (58+)]. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=2.4d (d, J=2.4Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.51 (d, J=2.8Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.23 (s, br, 1H), 6.45 (s, br, 1 H), 7.13-7.20 (mc, 1 H), 7.22-7.28 (mc, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.07 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 453.93 (13) [MH+-BOC]. HPLC: tR=2.11 min (MDP [agua/ micromasa], polar_5min).
N2'-bencilbenzot¡azol-2.6-d¡amina
El compuesto del tiítulo se prepara siguiendo el procedimiento para N2'-(2-dimetilam¡noetil)-benzotiazoIa-2,6-d¡amina, que usa bencil-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-amina. Sólido café. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=3.56 (s, br, -NH2), 4.61 (s, 2H),
.25 (s, br, -NH), 6.69 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.4Hz, 1 H), 7.28-7.42 (m, 6H). MS (ES+): m/z 256.19 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.01 min (ZQ2000, polar-min).
Bencil-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-amina
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento para N,N-dimetil-N'-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-etano-1 ,2-diam¡na, que usa benzilamina. La preparación modificada: Se filtra el sólido que ha precipitado durante el curso de la reacción (sal amina); no se lleva a cabo preparación acuosa. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=4.70 (s, 2H), 6.07 (s, br, -NH), 7.33-7.39 (m, 1 H), 7.39-7.42 (m, 4H), 7.51 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J =2.4Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 286.03 (100) [MH*]. HPLC: tR=3.47 min (ZQ2000, polar_5miN).
EJEMPLO 297 Ester terc-butilico del ácido 4-r4-(2-fenetilaminobenzotiazol-6-ilamino)- 7H-pirrolor2,3-d]pirimidin-6-in-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento
para el éster terc-butilico del ácido 4-4-[2-(2-dimetilaminoetilamino)-benzotiazol-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il-3,6-d¡hídro-2H-pir¡dina-1-carboxílico, que usa N'6'-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-benzotiazola-2,6-diamina. Sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d=1.43 (s, 9H), 2.43-2.48 (s, br,
2H), 2.92 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.53-3.63 (m, 4H), 4.03 (s, br, 2H), 6.38 (s, br, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.26-7.34 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=d.d, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (t, J=5.2Hz, -NH), d.24 (s, 1H), 8.31 (d, J=2.4Hz, 1 H), 9.30 (s, -NH), 11.90 (s, -NH). MS (ES+): m/z 567.98 (77) [MH+]. HPLC: tR=3.02 min (ZQ2000, polar_5min).
N2'-fenetil-N'6,-í6-(1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolof2.3-d1pir¡midin-4-¡p-benzotiazol-2,6-diam¡na.
El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento para N'2'-(2-dimet¡laminoetil)-N,6,-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-benzomiazola-2,6-diam¡na, que usa N'2'-fenetílbenzotiazola-2,6-diamina.
MS (ES+): m/z 467.96 (25) [MH+]. HPLC: tR=2.01 min (ZQ2000, polar_5min). N2'-fenetilbenzotiazol-2,6-diam¡na
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento para N'2'-(2-dimetilaminoetil)-benzotiazola-2,6-diamina, que usa (6-nitrobenzotiazol-2-il)-fenetilamina. Goma café. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=2.93 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.56 (s, br, -NH2 ), 3.67 (q, J=6.8Hz, 2H), 4.92 (s, br, -NH), 6.68 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=2.4Hz, 1 H), 7.21-7.37 (m, 6H). MS (ES+): m/z 270.13 (100) [MH +]. HPLC: tR=2.10 min (ZQ2000, polar_5min).
(6-nitrobenzotiazol-2-il)-fenetilamina
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento para N,N-dimetil-N'-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-etano-1 ,2-diamina, que usa 4 eq de fnetilamina. Trabajo modificado: Se filtra el sólido que ha precipitado
durante el curso de la reacción (sal amina) se dirige el trabajo no acuoso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=3.03 (t, J=6.4Hz, 3H), 3.77 (q, J=6.4 Hz, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.52 (d, J=d.dHz, 1 H), 8.21 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.4Hz, 1 H). MS (ES+): m/z 300.10 [MH4]. HPLC: tR=3.57min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 298 Ester terc-butilico del ácido 4-4-r2-(2-metoxietilamino)-benzotiazol-6- ilaminol-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-6-il-3,6-dihidro-1-piridina-1- carboxílico.
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento para 4-4-[2-(2-dimet¡laminoetilam¡no)-benzomiazol-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il-3,6-dihíro-2H-piridina-1 carboxílico, que usa N'2'-(2-metoxietil)-NO46-(12,3,6-tetrahidropiridin-4-H)-7H-pirrolo[2f3-d]pirimidin-4-il]-benzotiazola-2,6-diamina. Sólido tostado. 1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: d=1.43 (s, 9H), 2.43-2.48 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.52 (d, J=2.8Hz, 4H), 3.56 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 6.33 (br, s, 1H), 6.73 (s, 1 H), 7.34 (d, J=d.4Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.8, 2.4, 1H),
8.00 (br, s, -NH), 8.23 (s, 1 H), 8.29 (d, J=2.0Hz, 1 H), 9.30 (s, -NH), 11.91 (s, NH). MS (ES+): m/z 521.90(96) [MH+]. HPLC: tR=2.54min (ZQ2000, polar_5min).
N2'-(2-metoxietil)-N'6'-r6-(1 ,2.3.6-tetrahidropirin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-benzotiazola-2,6-diamina
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento para N'2'-(2-dimet¡laminoetil)-N'6'-[6-(1 ,2,3,6-tetrahídrop¡r¡din-4-¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-benzotiazola-2,6-diamina, que usa N'2'-(2-metoxietiI)-benzotlazola-2,6-diam¡na, excepto que la mezcla de reacción se calienta por 45 horas a 100°C. MS (ES+): m/z 421.94 (61 ) MH+]. HPLC: tR=0.50 & 1.62 mín (ZQ2000, polar_5min).
N'2'-(2-metoxiet¡0-benzotiazola-2,6-diamina
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento para N'2'(2-dimetilaminoetil)-benzotiazola-2.6-diamina, que usa (2-metoxietil)-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-amina. Sólido rosa. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=3.39 (S, 3H), 3.58 (s, br, -NH2), 3.62 (s, 4H), 5.26 (s, br, -NH), 6.68 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 ), 6.92 (d, J=2.0Hz, 1 H), 7.35 (d, J=d.dHz, 1 H). MS (ES+): m/z 224.21 (100) [MH+]. HPLC: tR=0.49 & 1.05 min (ZQ2000, polar_5min).
(2-metox¡etil)-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-amina
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento para N,N-dimetil-N'-(6-nitrobenzotiazol-2-il)-etano-1 ,2-diamina, que usa 6.78 eq de 2-metoxietilamina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=3.42 (s, 3H), 3.65 (td, J=4.4, 0.8 Hz, 2H), 3.70 (t, br, J=4.4Hz, 2H), 5.92 (s, br, -NH), 7.53 (d, J=8.dHz, 1 H), 8.21 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.4Hz, 1 H).
MS (ES+): m/z 254.10 (100) [MH+]. HPLC: tR=2.89min (ZQ2000, polar_5min).
EJEMPLO 299 4-f4-(4-metoxi-3-tiazol-5-¡lfnilam¡no)-7H-pirrolor2,3-d1pirimid¡n-6-¡n-3.6- dihidro-2H-piridina-1 carboxilato de terc-butilo
Se burbujea nitrógeno directo a una solución de terc-butil 4-[4-(3-yodo-4-metoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato (109.5 mg, 0.2 mmol), tiazola (35.1 mg, 1.0 mmol), acetato de potasio (39.3 mg, 0.4 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (23.1 mg, 0.02 mmol) en DMF (O.d ml) por 3 minutos. La mezcla se calienta después a 100°C y se agita por 17 horas. Los solventes se eliminan in vacuo y el residuo se disuelve en DMF (~2 ml). La solución DMF se filtra y se envia a purificación dirigida de masa HPLC para dar el compuesto del título. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d=1.50 (s, 9H), 2.55 (m, 2H), 3.66
(m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 6.28 (s, br, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.17 (d, J=9.2Hz, 1 H), 7.6d (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=2.dHz, 1H), d.20 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.9d (s, 1 H).
MS (ES+): m/z 504.99 (MH+] HPLC: tR=2.95 min (ZQ2000, polar_5min). Los siguientes EJEMPLOS300-301 son compuestos de la formula (1 ) en donde X = C-CN.
EJEMPLO 300 Ester tercbutilico del ácido 4-f5-cíano-4-(1H-indazol-5-ílamino)-1H- pirrolor2,3-d1piridin-2-ip-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico.
A una mezcla de éster terc-butilico del acido 4-[5-bromo-4-(1 H-¡ndazol-5-ilamino)-1 H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡din-2-il]-3,6-dihidro-2H-pirid¡na-1-carboxílico (8mg, 0.015mmol), DPPF (4.1mg, 0.007mmol), agua (0.03ml) y cianuro de zinc (3.7mg, 0.031 mmol) en acetonitrilo (3ml) se añade Pd2dba3 (3.6mg, 0.004mmol) y la mezcla se calienta a reflujo bajo N2 toda la noche. La mezcla de reacción se evapora y el producto crudo se purifica por TLC preparativa que usa 10% metanol en DCM como eluyente para proporcionar el éster terc-butilico del ácido 4-[5-ciano-4-(1 H-indazol-5-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-2-¡l]-3,6-d¡hidro-2H-pirídina-1 -carboxílico como un sólido gris. 1H RMN 400 MHz, CD3OD): d=8.05 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=1.d, 0.5 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.27 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H), 6.05 (bs,
1 H), 5.35 (bs, 1 H), 3.93-3.97 (m, 2H), 3.40 (t, J=6.2Hz, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+): m/z 455.99 (100) [MH+]; HPLC: tR=2.97 min (ZQ2000,polar,5min).
Ester terc-butilico del ácido 4-r5-bromo-4-(1H-indazol-5-ilamino)-1 H-pirrolof2,3-b1piridin-2-¡n-3.6-d¡h¡dro-2H-piridina-1-carboxílico.
A una mezcla de (5-bromo-2-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-(1 H- indazol-5-il)-amína (25mg, 0.069mmol), carbonato de potasio (19mg, 0.14mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio (10mg, 0.014mmol) y éster terc-butilico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (21.6mg, 0.069mmol) se añade DMF desgasificado (3ml) y agua (0.75ml) y la mezcla se calienta a reflujo por 5 horas. Se añade agua a la reacción y se filtra. El precipitado se lava con agua y el filtrado se extrae con DCM. El precipitado se disuelve en mezcla DCM/MeOH (9:1 ) y se combina con el extracto DCM y se evapora. El producto crudo se purifica por TLC preparativa usando 8% metanol en DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d=10.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1 H), 8.02
(s, 1 H), 7.58 (d, J=0.dHz, 1 H), 7.47 (d, J=d.9Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=d.d, 1 .9 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 5.95 (bs, 1 H), 5.16 (bs, 1 H), 3.99-4.03 (m, 2H), 3.42 (t, J=5.4Hz, 2H), 2.00- 2.07 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+): m/z 510.39 (100) [MH+]; HPLC: tR=2.63min (ZQ2000, po!ar_5min).
(5-bromo-2-vodo-1 H-pirrolo[2.3-blpiridin-4-ilH1H-indazol-5-ip- amina
A una lechada de una mezcla de 1-benzenosulfonil-5-bromo-4-cloro-2-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina y 5-bromo-4-hloro-2-yodo-1-(2-iodobencenosulfoníl)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridina (560mg, LOmmol) en trifluoroetanol (6ml) se añade ácido trifluoroacético (0.041 ml, 0.52mmol) e indazoia (266mg, 2.0mmol), y la reacción se calienta en un tubo sellado a 120°C por 4 días. Se añade dos veces indazol (67mg, O.dmmol) adicional a la reacción en el segundo y tercer días. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con metanol (20ml), se añade bicarbonato de sodio saturado (1 ml) y se evapora a sequedad bajo presión reducida. El residuo obtenido se tritura con mezcla metanol:DCM (1 :1) y se filtra. El filtrado se evapora y el crudo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho 70g/150ml, que eluye con DCM:Metanol 100:0
? 96:4], que proporciona el producto, el cual se tritura con mezcla 4:1 metanokDCM y se filtra. El precipitado obtenido se seca bajo vacio para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Se combinan las fracciones polares bajas de la columna, se evaporan y el residuo se mezcla con 3N NaOH en metanol (2ml) por 30 minutos y se templa con solución de cloruro de amonio saturado (2ml). Se añade agua y se filtra para proporcionar compuesto del título adicional. MS (ES+): m/z 463.63 (100) [MH+]; HPLC: tR=2.dd min (ZQ2000, polar_5mín).
1 -benzenosulfonil-5-bromo-4-cloro-2-vodo-1 H-pirolo [2,3-blpiridina & d-bromo-4-cloro-2-vodo-1-(2-iodobencenosulfoniD-1 H-pirrolo[2.3-blpiridina
A una solución de 1-benzenosulfonil-d-bromo-4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (2.dddg, 6.9dmmol) en THF anhidro (330ml) a -78°C se añade LDA (11.6ml, solución 1.5 M, 17.39mmol), y la mezcla se agita por 30 minutos. Se añade una solución de yodina (4.345g, 19.12mmol) en THF (20ml) y se continua agitando por 2 horas adicionales a -78°C. La reacción se templa con solución de tiosulfato de sodio acuoso y se extrae con DCM (4 x
dOml). La capa DCM combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho 70g/1d0ml, que eluye con acetato hexano:etil 100:0?99:2], que proporciona una mezcla de compuestos del título. 1-bencenosulfonil-5-bromo-4-cloro-2-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina: MS (ES+): m/z 49d.dd (100) [MH+] HPLC: tR=7.19min (ZQ2000, nonpolar dmin). d-bromo-4-cloro-2-yodo-1-(2-iodobencenosulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridina: MS (ES+): m/z 624.41 (100) [MH+], HPLC: tR=7.5d min (ZQ2000, nonpolar dmin).
1 -benzenosulfonil-5-bromo-4-cloro-1 H-pirrolo[2.3-b]piridina
A una solución de d-bromo-4-cloropírrolopirídina (248mg, 1.07mmol) en THF (dml) a 0°C se añade hidruro de sodio (39mg, 1.6mmol) y la mezcla se agita por 15 minutos. Se añade cloruro de benzenosulfoníl
(227mg, 1.28mmol) y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita por 4 horas. Se añade agua a la mezcla de reacción y se extrae con
DCM (3 x 25ml). La capa combinada DCM se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho 50g/1d0ml, que eluye con hexano:etilacetato 100:0?9d:0d], que proporciona el compuesto como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=3.60 (s, 1 H), 8.16-8.19 (m, 2H), 7.77 (d, J=4.0Hz, 1 H), 7.69-7.64 (m, 1 H), 7.49-7.63 (m, 2H), 6.69 (d, J=4.0Hz, 1 H); MS (ES+): m/z 372.85 (100) [MH+]; HPLC: tR=4.39min (ZQ2000, nonpolar_7min).
-bromo-4-cloro-1 H-pirrolor2,3-blpiridina
A una solución de 5-bromo-4-cloro-1-triisopropilsílanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (10.1g, «14.0mmol; material crudo preparado de acuerdo a Tetrahedron Lett, 2004, 46, 2317-2319) en IPA (250ml) a 0°C se añade 2N H2SO (25ml) y la mezcla se deja calentar a RT y se agita toda la noche. IPA se evapora a 35°C y se añade agua al residuo y se neutraliza con 2N NaOH. El precipitado formado se filtra, se lava con agua y después con hexano, y se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ES+): m/z 233.01 (100) [MH+]; HPLC: tR=4.61 min (ZQ2000, polar_15min).
EJEMPLO 301 Ester terc-butilico del ácido 4-[4-benzotiazol-6-ilamino)-5-ciano-1 H-pirrolo[2,3- b1piridin-2-il]-316-dihidro2H-piridina-1 -carboxílico.
A una mezcla de éster terc-butilico del ácido 4-[4-(benzotiazol-6- iam¡no)-d-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1- carboxílíco (20mg, 0.038mmol), DPPF (10.1 mg, O.OIdmmol), agua (0.04ml) y cianuro de zinc (8.9mg, 0.07dmmol) en acetonitrilo (4ml) se añade Pd2dba3 d (7.0mg, 0.007mmol) y la mezcla se calienta a reflujo bajo N2 toda la coche. La mezcla de reacción se evapora, y el producto crudo se purifica por TLC preparativa usando 7% metanol en DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=8.9d (s, 1 H), d.22 (s, 1 H), 8.10 (d, 0 J=8.6Hz, 1 H), 7.78 (d, J=2.0Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 5.93 (bs, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 3.99-4.02 (m, 2H), 3.44 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.42 (d, J=4.9Hz, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+): m/z 472.96 (100) [MH+];
HPLC: tR=3.2d min (ZQ2000, polar_5min).
Ester terc-butilico del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-5-bromo-1 H-pirrolo[2.3-b1piridin-2-in-3,6-d¡hidro-2H-piridina-1-carboxílico
A una mezcla (dd:4d) de benzotiazol-6-iI-[5-bromo-2-(1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-amina y 5-bromo-4-cloro-2-(I ^.S.e-tetrahidropiridin^-i -I H-pirrolop.S-blpiridina (101 mg, 0.272mmol) en THF (dml) se añade tríetilamlna (63mg, 0.316mmol), DMAP (dmg) y (Boc)2O (47mg, 0.21dmmol) y la reacción se agita toda la noche a RT bajo N2. El solvente se evapora y el residuo se purifica por TLC preparativa usando 4% metanol en DCM como eluyente para proporcionar una mezcla de éster tercbutilico del ácido 4-(d-bromo-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-b)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico y el compuesto del título. Ester terc-butilico del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilarnino)-d-bromo-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-2-íl]-3,6-d¡hidro-2H-piridína-1 -carboxílico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d=8.98 (s, 1 H), d.19 (s, 1 H), 8.11 (d,
J=8.6Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.37 (dd, J=3.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.d1 (s, 1 H), 6.15 (bs, 1 H), 5.51 (s, 1H), 4.90-4.15 (m, 2H), 3.54 (t, J=5.3Hz, 2H), 2.95 (s, 1 H), 2.88 (s, 1 H), 2.17-2.25 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);
MS (ES+): m/z 527.84 (100) [MH+]; HPLC: tR=3.30 mín (ZQ2000, polar_5min). Benzot¡azol-6-il-[5-bromo-2-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-amina
A una mezcla de éster terc-butilico del ácido 4-(5-bromo-4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-3,6-dih¡dro-2H-piridina-1 -carboxílico (120mg,
0.29mmol) en trifluoroetanol (9ml) se añade ácido trifluoroacetico (0.112ml,
1.46mmol) y 6-benzotiazolamina ( 58mg, l .dmmol), y la reacción se calienta en un tubo sellado a 120°C por 6 días. Se añade dos veces 6-benzotiazolamína (39mg, 0.29mmol) adicional a la mezcla de reacción en el tercer y quinto días. La reacción se enfría a RT, se diluye con metanol (20ml), se añade solución de bicarbonato de sodio saturado (1ml) y se evapora a sequedad bajo presión reducida. El residuo se tritura con mezcla metanol:DCM (1 :1) y se filtra. El filtrado se evapora y el producto crudo se purifica por TLC preparativa usando utilizando 25% de metanol en DCM para proporcionar una mezcla de benzotiazol-6-il-[5-bromo-2-(1 , 2,3,6-tetrahidropíridin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-íl]-amina y d-bromo-4-cloro-2- (1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iI)-1H-pirrolo[2,3-b]piríd¡na como un sólido beige.
Benzotiazol-6-il-[5-bromo-2-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridín-4-il)-1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-4-il]-amina: MS (ES+): m/z 427.79 (100) [MH+], HPLC: tR=2.12min (ZQ2000, polar_dmm). 5-bromo-4-cloro-2-(1 ,2,3,6-tetrahidropir¡din-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-d bjpiridina MS (ES+): m/z 313.66 (100) [MH+], HPLC: tR=2.30 min (ZQ2000, polar_dmin).
Ester terc-butilico del ácido 4-(d-bromo-4-cloro-1 H-pirrolo[2.3-0 b1piridin-2-il)-3.6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-2-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina d (46mg, 0.12mmol), carbonato de potasio (36mg, 0.2dmmol), díclorobis- (trifenilfosfina)paladio (9mg, .0.01 mol) y éster terc-butilico del ácido 4-(4,4,d,5- tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-p¡ridina-1 -carboxílico (42mg, 0.13mmol) se añade dioxano desgasificado (4ml) y agua (1 ml), y la mezcla se calienta a reflujo por d horas. La reacción se evapora bajo presión reducida y 0 el residuo se disuelve en DCM y se filtra. El DCM filtrado se evapora y el producto crudo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho 20g,/70ml, que eluye con DCM:metanol 100:0?99.5:0.5], proporcionando el compuesto del título.
MS (ES+): m/z 413.84 (100) [MH+]; HPLC: tR=6.95 min (ZQ2000, no polaMdmin).
d-bromo-4-cloro-2-vodo-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridina
A una solución de una mezcla 4:6 de -bencenosulfonil-d-bromo-4-cloro-2-yodo-1 H-pírrolo[2,3-b]píridina y d-bromo-4-cloro-2-yodo-1-[2-yodobencenosulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]pirídina (100 mg, 0.178 mmol) en THF (4 ml) se añade NaOH 3N en metanol (1 ml, y la mezcla se agita a RT 30 minutos, la reacción se templa con solución saturada de cloruro de amonio (2 ml), agua (d ml) se añade, y la mezcla se filtra. El precipitado obtenido se lava con agua (3 x 10 ml) seguido por hexano (3 x 10 ml) y se seca bajo vacío para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d = 8.21 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H); MS(ES+) : m/z 35d.7d (100) [M+H+]; HPLC: tR= d.6d min (ZQ2000, no polaMd min).
Actividad in vitro Todas las cinasas descritas en los ensayos posteriores son recombinantes y se generan en Upstate (Dundee, UK) excepto para el ensayo KDR. Los ensayos se corren dentro de 1dµM de Km aparente para ATP
donde se determina, o en 100 µM de ATP. Para cada enzima, la actividad Ul se define como la incorporación de 1 nmol de fosfato en el sustrato apropiado para proporcionar una cinasa por minuto a 30°C con una concentración de ATP final de 100 µM. d Las concentraciones de ATP de ensayo para cinasas individuales se incluyen en el texto. Abl (humana) - 45 µM de ATP: en un volumen de reacción final de 25 µl, Abl (h) (5-10 mU) se incuban con 3 mM de MOPS a pH 7., 0.2 mM de EDTA, 50 µM de EAIYAAPFAKKK, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] 0 (actividad específica aprox, 600 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la Incubación durante 40 min a rt, La reacción se detiene mediante la adición de d µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante d 6 minutos en ácido fosfórico 76 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. Aurora-A (humana) - 15 µ de ATP: en un volumen de reacción final de 25 µl, Aurora-A(h) (5-10 mU) se incuban con 8 mM de MOPS pH 7.0, 0.2 mM de EDTA, 200 µM de LRRASLG (Kemptide), 10 mM de acetato de Mg 0 y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 600 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de d µl de una solución de ácido fosfórico al 3%.
Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 60 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. BIk (ratón) - 120 µM de ATP: en un volumen de reacción final de 26 µL, BIk (d-10 mU) se incuban con 60 mM de Tris a pH de 7.6, 0.1 mM de EGTA, 0.1 mM de Na3VO4, 0.1 % de ß-mercaptoetanol, 0.1 mg/ml, poli(glu, Tyr) 4:1 , 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 600 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de d µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla A y se lava tres veces durante d minutos en ácido fosfórico 76 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. Bmx (humano) - 4d µm de ATP: en un volumen de reacción final de 25 µl, Bmx (h) (5-10 mU) se incuban con 8 mM de MOPS a pH de 7.0, 0.2 mM de EDTA, 0.1 mg/ml de poly(Glu, Tyr) 4:1 , 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla A y se lava tres veces durante d minutos en ácido fosfórico 76 mM y una vez en metanol antes del secado y en
conteo de centelleo. CaMKII (rata) - 15 µM de ATP: en u volumen de reacción final de 25 µl, CaMKII (r) (5-10 mU) se incuban con 40 mM de HEPES pH de 7.4, 5 mM de CaCI2, 30 µg/ml de calmodulina, 30 µM de KKLNRTLSVA, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, dOO cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. c-RAF (humano) 45 µM de ATP; en un volumen de reacción final de 25 µl, c-RAF (h) (5-10 mU) se incuban con 25 mM de Tris a pH de 7.5, 0.02 mM de EGTA, 0.66 mg/ml de proteína mielina básica, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. cSRS(humano) - 200 µM de ATP: en un volumen de reacción
final de 25 µl, cSRC (h) (5-10 mU) se incuban con 8 mM de MOPS a pH de 7.0, 0.2 mM de EDTA KVEKIGEGTYGWYK (péptido Cdc2), 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de d µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante d minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. EGRF (humano). 10 µm de ATP: en un volumen de reacción final de 25 µl, EGFR (h) (5-10 mU) se incuba con d mM de MOPS a pH de 7.0, 0.2 mM de EDTA, 10 mM de MnCI2, 0.1 mg/ml de poly(Glu, Tyr) 4:1 , 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla A y se lava tres veces durante d minutos en ácido fosfórico 76 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. FGFR3 (humano) - 15 µM de ATP: en un volumen de reacción de 25 µl, FGFR3 (h) (5-10 mU) se incuban con 3 M de MOPS a pH de 7.0, 0.2 mM de EDTA, 0.1 mg/ml de poly(Glu, Tyr) 4:1 , 10 mM de MnCI2, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol,
concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de 6 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de d rejilla A y se lava tres veces durante d minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. Flt3 (humano) - 200 µm de ATP: en un volumen de reacción final de 25 µl, Flt3 (h) (5-10 mU) se incuba con d mM de MOPS a pH de 7.0, 0.2 mM de EDTA, 50 µM de EAIYAAPFAKKK, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-0 ATP] (actividad específica aprox, 600 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante 6 d minutos en ácido fosfórico 76 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. GSK3ß (humano) - 16 µl de ATP: en un volumen de reacción final de 26 µl, GSK3ß (h) (6-10 mU) se incuba con 3 mM de MOPS a pH de 7.0, 0.2 mM de EDTA, 20 µM de YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE 0 (fosfo péptido GS2), 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 600 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de 5
µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. Lck (humano) - 90 µM de ATP: en un volumen de reacción final de 26 µl, Lck(h) (d-10 mU) se incuba con 50 mM de Tris a pH de 7.5, 0.1 mM de EGTA, 0.1 mM de Na3VO4, 250 µM de KVEKIGEGTYGWYK (péptido Cdc2), 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de d µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante d minutos en ácido fosfórico 76 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. MEK1 (humano) - 10 µM de ATP: en un volumen de reacción final de 25 µl, MEK1 (h) (1-5 mU) se incuba con 60 mM de Tris a pH 7.6, 0.2 mM de EGTA, 0.1% de ß-mercaptoetanol, 0.01 % de Brij-35, 1 µM de MAPK2 (m), 10 mM de acetato de Mg y ATP frío (concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, 5 µl de esta incubación se usa para iniciar un ensayo MAPK2 (r). En un volumen de reacción final de 26 µl, MAPK2 (h) (d-10
mU) se incuba con 25 mM de Tris a pH 7.5, 0.02 mM de EGTA, 0.33 mg/ml, proteína mielina básica, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 600 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la d incubación durante 40 minutos a rt, la reacción se detiene mediante la adición de d µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante 6 minutos en ácido fosfórico 76 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. 0 PDK1 (humano) - 10 µM de ATP: en un volumen de reacción final de 2d µl, PDK1 (h) (5-10 mU) se incuba con 50 mM de Tris a pH7.5, 100 µM de KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC (PDKtido), 0.1 % de ß-mercaptoetanol, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol, concentración como se requiere). La 6 reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 76 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de 0 centelleo. PRK2 (humano) - 15 µM de ATP: en un volumen de reacción final de 25 µl, PRK2 (h) (5-10 mU) se incuba con 50 mM de Tris a pH de 7.5, 0.1 mM de EGTA, 0.1 % de ß-mercaptoetanol, 340 µM de AKRRRLSSLRA, 10
mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante d minutos en ácido fosfórico 76 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. Ret (humano) - 70 µM de ATP: en un volumen de reacción final de 26 µl, Ret (h) (5-10 mU) se incuba con 3 mM de MOPS a pH de 7.0, 0.2 mM de EDTA, 0.25 mM de KKKSPGEYVNIEFG, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP, Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante d minutos en ácido fosfórico 76 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. p70S6K (humano) - 15 µM de ATP: en un volumen de reacción final de 25 µl, p70S6K (h) (5-10 mU) se incuba con 3 mM de MOPS a pH de 7.0, 0.2 mM de EDTA, 100 µM de KKRNRTLTV, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 mín a rt, la reacción se detiene mediante
la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante d minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. SGK (humano) - 90 µM de ATP: en un volumen de reacción final de 26 µl, SGK(h) (5-10 mU) se incuba con 8 mM de MOPS a pH de 7.0, 0.2 mM de EDTA, 30 µM de GRPTRSSFAEGKK, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de d µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla P30 y se lava tres veces durante d minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y en conteo de centelleo. Tle2 (humano) - 200 µM de ATP: en un volumen final de 26 µl,
Tie2 (h) (d-10 mU) se incuba con 8 mM de MOPS a pH de 7.0, 0.2 mM de EDTA, O.d mM de MnCI2, 0.1 mg/ml de poly(Glu, Tyr) 4:1 , 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox, 500 cmp/pmol, concentración como se requiere). La reacción se inicia mediante la adición de mezcla de themgATP. Después de la incubación durante 40 min a rt, la reacción se detiene mediante la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después, 10 µl de la reacción se manchan en un filtro de rejilla A y se lava tres veces durante d minutos en ácido fosfórico 7d mM y una vez en metanol
antes del secado y en conteo de centelleo. KDR (humano) - 18 µM de ATP: placas de 96 pozos se reviste con 0.5 µg/75 µl/pozo de poly(Glu, Tyr) toda la noche a 37°C. 60 µl por pozo de 50 mM de HEPES, pH 7.4, 125 mM de NaCI, 24 mM de MgCI2, y 18 µM de ATP ± compuestos se añade. La reacción se inicia mediante la adición de 30 µl (d ng) de KDR (Proquinasa) diluido en regulador de pH de ensayo. Después de la incubación por 30 minutos a rt, las placas se lavan y el fosfor Tyr detectado al usar anticuerpo conjugado pY-20 HRP con desarrollo subsecuente al usar reactivo ABTS (KLP) y la detección mediante la absorbancia a 405 nm. Los ejemplos 1-80, excepto por los ejemplos 2, 3, 4, 8, 11-14, 21 , 22, 24, 32, 34, 78, y 79 - para los cuales los resultados de ensayo limitados son disponibles - inhiben por lo menos dos de las cinasas Abl, Aurora-A, BIk, c-Raf, cSRC, Src, PRK2, FGFR3, Flt3, Lck, Mek1 , PDK-1 , GSK3ß, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII, Tie-2, Ret y KDR en una IC50 de más de 50% de inhibición de 10 µM a 14 nM. Es ventajoso que la IC50 medida es menor de 10 µM. Aún es más ventajoso para la IC50 es menor de 5 µM. Todavía aún más ventajoso la IC50 es menor de O.d µM. Y aún más ventajoso para la IC5o es menor de O.Od µM. Algunos expertos en la técnica apreciará que otros formatos de ensayo se pueden usar en lugar de aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, tecnología AlphaScreen (ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificada) se usa con las cinasas descritas posteriormente.
Las concentraciones de ATP de ensayo para las cinasas individuales se incluyen en el texto. KDR (humano) - 100 µM de ATP: 9 µl de la mezcla de reacción que contiene ATP en la concentración deseada, poly(Glu, Tyr) biotinilado (84 ng/ml) y 0.334 mM de vanadato en regulador de pH de ensayo (60 mM de HEPES (pH = 7.4), 12.5 mM de MgCI2 y 1 % de glicerol) se añade un pozo de una placa de 384 pozos solo con 1 µl de compuesto (o control de vehículo, usualmente DMSO). La concentración de DMSO se controla en una concentración de 1%. KDR se diluye a la concentración optimizada (optimizada en unas bases de parte por parte) en un regulador de pH de diluyente de enzima (50 mM de HEPES pH= 7.4, 12.5 mM de MgCI2 y 1 % de glicerol, 0.03% de Brij35 y 0.3 mM de EGTA). 5 µl de esta solución entonces se añade al pozo, y la mezcla de reacción completa se incuba durante 60 min a RT. En media luz, 5 µl de donador PT66 y glóbulos aceptores (diluidos 1 :200 de provisión de fabricantes en Tris HCL 25 mM (pH= 7.6), 200 mM de NaCI, 100 mM de EDTA, 0.3% de regulador de pH de BSA) se añaden a las paredes. Las placas entonces se incuban durante 4h y se leen en un lector de placa AlphaQuest. IGF-1R (humano) - 100 µM de ATP: a un pozo de una placa de 384 pozos se añaden 9 µl de la mezcla de reacción que contiene ATP en la concentración deseada, poly(Glu, Tyr) biotinilado (84 ng/ml) y 0.334 mM de vanadato en regulador de pH de ensayo (50 mM de HEPES (pH = 7.4), 12.5 mM de MgCI2 y 1 % de glicerol) solo con 1 µl de compuesto (o control de
vehículo, usualmente DMSO). La concentración de DMSO se controla en una concentración de 1%. IGF-1 R se diluye a la concentración optimizada (optimizada en unas bases de parte por parte) en un regulador de pH de diluyente de enzima (50 mM de HEPES pH= 7.4, 12.5 mM de MgCI2 y 1 % de d glicerol, 0.03% de Brij35 y 0.3 mM de EGTA, 6 mM de DTT, y 0.003% de BSA). 5 µl de esta solución entonces se añade al pozo, y la mezcla de reacción completa se incuba durante 60 min a RT. En media luz, 5 µl de donador PT66 y glóbulos aceptores (diluidos 1 :200 de provisión de fabricantes en Tris HCl 26 mM (pH= 7.6), 200 mM de NaCI, 100 mM de EDTA, 0.3% de 0 regulador de pH de BSA) se añaden a las paredes. Las placas entonces se incuban durante 4h y se leen en un lector de placa AlphaQuest. Ron (humano) - 100 µM de ATP: a un pozo de una placa de 384 pozos se añaden 9 µl de la mezcla de reacción que contiene ATP en la concentración deseada, poly(Glu, Tyr) biotinilado (200 ng/ml) y 0.334 mM de d vanadato en regulador de pH de ensayo (50 mM de HEPES (pH = 7.4), 12.5 mM de MgCI2 y -1 % de gllcerol) solo- con 1 µl de compuesto (o control de vehículo, usualmente DMSO). La concentración de DMSO se controla en una concentración de 1%. Ron se diluye a la concentración optimizada (optimizada en unas bases de parte por parte) en un regulador de pH de diluyente de 0 enzima (60 mM de HEPES pH= 7.4, 12.5 mM de MgCI2 y 1% de glicerol, 0.03% de Brij35 y 0.3 mM de EGTA, 1 mM de DTT, y 0.003% de BSA). 5 µl de esta solución entonces se añade al pozo, y la mezcla de reacción completa se incuba durante 60 min a RT. En media luz, 5 µl de donador PT66 y glóbulos
aceptores (diluidos 1 :160 de provisión de fabricantes en Tris HCl 25 mM (pH= 7.5), 200 mM de NaCI, 100 mM de EDTA, 0.3% de regulador de pH de BSA) se añaden a las paredes. Las placas entonces se incuban durante 4h y se leen en un lector de placa AlphaQuest. EGFR (humano) - 4 µM de ATP: a un pozo de una placa de 384 pozos se añaden 1 µl del compuesto (o control de vehículo, usualmente DMSO; la concentración de DMSO se controla en una concentración del 1 %), seguido por 9 µl de la mezcla de reacción (ATP, en la concentración deseada, se añade diluido en regulador de pH de ensayo (60 mM de HEPES (pH=7.4), 12.6 mM de MgCI2 y 1 % de glicerol), que contiene 69.4 mM de NaCI, poly(Glu, tyr) biotinilado (84.5 ng/ml) y 0.334 mM de vanadato). EGFR se diluye a la concentración optimizada (optimizada en unas bases de parte por parte) en un regulador de pH de diluyente de enzima (50 mM de HEPES pH= 7.4, 12.5 mM de MgCI2 y 1% de glicerol, 0.03% de Brij35 y 0.3 mM de EGTA) y Stablecoat (SurModics), y DTT también se añade para una concentración de 3 mM. d µl de esta solución entonces se añade al pozo, y la mezcla de reacción completa se incuba durante 60 min a RT. En media luz, 5 µl de donador PT66 y glóbulos aceptores (diluidos 1 :200 de provisión de fabricantes en Tris HCl 25 mM (pH= 7.5), 200 mM de NaCI, 100 mM de EDTA, 0.3% de regulador de pH de BSA) se añaden a las paredes. Las placas entonces se incuban durante 4h y se leen en un lector de placa AlphaQuest. EGFR (humano) - 100 µM de ATP: a un pozo de una placa de 384 pozos se añaden 1 µl del compuesto (o control de vehículo, usuaímente
DMSO; la concentración de DMSO se controla en una concentración del 1 %), seguido por 9 µl de la mezcla de reacción (ATP, en la concentración deseada, se añade diluido en regulador de pH de ensayo (60 mM de HEPES (pH=7.4), 12.6 mM de MgCI2 y 1 % de glicerol), que contiene 69.4 mM de NaCI, poly(Glu, Tyr) biotinilado (84.6 ng/ml) y 0.334 mM de vanadato). EGFR se diluye a la concentración optimizada (optimizada en unas bases de parte por parte) en un regulador de pH de diluyente de enzima (60 mM de HEPES pH= 7.4, 12.6 mM de MgCI2 y 1 % de glicerol, 0.03% de Brij35 y 0.3 mM de EGTA) y Stablecoat (SurModics), y DTT también se añade para una concentración de 3 mM. d µl de esta solución entonces se añade al pozo, y la mezcla de reacción completa se incuba durante 60 min a RT. En media luz, d µl de donador PT66 y glóbulos aceptores (diluidos 1 :200 de provisión de fabricantes en Tris HCl 25 mM (pH= 7.5), 200 mM de NaCI, 100 mM de EDTA, 0.3% de regulador de pH de BSA) se añaden a las paredes. Las placas entonces se incuban durante 4h y se leen en un lector de placa AlphaQuest. PDK-1 (humano) - 100 µM de ATP: a un pozó de una placa de 384 pozos se añaden 1 µl del compuesto (o control de vehículo, usualmente DMSO; la concentración de DMSO se controla en una concentración del 1 %), seguido por 9 µl de la mezcla de reacción (ATP, en la concentración deseada, se añade diluido en regulador de pH de ensayo (50 M de Tris p'H= 7.4, 15 mM de MgCI2, 0.1 mg/ml de globulina gama de bovino, 2 mM de DTT) que contiene sustrato de péptido biotinilado (83.5 ng/ml). PDK-1 (obtenido de Upstate, 200 ng/µl) se diluye en 1 :25000 en un regulador de diluyente de
enzima (60 mM de Tris Ph= 7.4, 16 mM de MgCI2, 0.1 mg/ml, globulina gama de bovino, 2 mM de DTT). 6 µl de esta solución entonces se añade al pozo, y la mezcla de reacción completa se incuba durante 2h a rt protegida de la luz. 2.5 µl de regulador de pH de detención (200 mM de EDTA en 20 mM de Tris/200 nM de NaCI) se añade, y la mezcla se incuba durante 1 h a RT protegida de la luz. 2.6 µl/pozo de complejo de anticuerpo/glóbulo (anticuerpo diluido 1 :1250, glóbulos donador y aceptor 1 :200 de provisión de fabricantes) se añaden. Las placas entonces se incuban durante 4h y se leen en un lector de placa AlphaQuest. PDK-1 -(humano) - 4.5 µM de ATP: el mismo procedimiento, excepto para la concentración de ATP diferente. Los ejemplos 62-301 , excepto por los ejemplos 104, 139, 225, 22d, 229, 231 , 234, 236, 239, 241 , 243, 244, 253, 263, 270, 271 , 275, 282, 285, 288, 297, 298 y 299 - para los cuales los resultados de ensayo limitados son disponibles - inhiben por lo menos dos de las cinasas IGF-1 R, PDK-1 , KDR, EGFR, y Ron son mayores de 50% de inhibición de 10 µM. Es ventajoso que la IC50 medida es menor de 10 µM. Es aún más ventajosos para la IC50 es menor de 5 µM. Es todavía aún más ventajoso para la IC50 es menor de O.d µM. Y es todavía aún más ventajoso para la IC50 ser menor de 0.1 µM.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula 00 o su sal farmacéuticamente aceptable en donde X es N o C-CN; .N- Z es hetarilo, -alquilo C-?-6-0-alquílo C?-6, -alquilo C?.0-(heterociclilo), -alquilo C0- 6-(hetarilo), -C(O)-alquilo C0-6, -C(O)-alquilo C0-6-O-alquilo C0-6, -C(O)-alquilo Co-6-O-alquilo C -6-O-alquilo C0-6, -C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo Co-ß). -C(O)-alquilo C0-6-(heterocicl¡lo), -C(O)-alquilo C0-6-(heterociclilo)-C(O)-alquílo Co-e, -C(O)-alquilo C0-6-((hetarilo), -S(O)2-alquilo C0-6, -S(O)2-N(alquilo C0- 6)(alquilo C0-6), o -S(O)2-(hetarilo), en donde cualquiera de alquilo, heterociclilo, o hetarilo se sustituye opcionalmente con 1-6 de halo, OH, alquilo C0-6-O-alquilo C0-6, -alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo C0-6), -C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo Co-ßXalquilo Co-ß), -C(O)-alquilo Co-6-(heterocicIilo), o alquilo de C0-6 independientes; o Z es — alquilo C 0.6 A*- "?N—alquilo C2.g — N G Vj -alquilo C2.g-|\|— alquilo C 0.6 a J-L N alquilo C2 g~ "alquilo C2.6~OH H alquilo C Q.g ? alquilo C ^g — M N- alquilo C 2.6 ~y- a|qui|o C ce A L ¡j"""" alquilo C2.g — N alquilo C 0.6 alquilo C (¡.g alquilo C ().g en donde el enlace ondulado es el punto de unión, y en donde los radicales piperazina o morfolina se sustituyen opcionalmente con 1-6 grupos alquilo de Co-6 independientes; Y es -C(alquilo C0-6)(alquilo C0-6)-; -N(alquilo Co-ß)-, -N(alquilo C0-6)-alquilo C?-6, O, S > N-alquilo C2-6-N-(alquilo C0-6)(alquilo Co-e), >N-alquilo C2-6-O-alquilo C0-6, >N-alquílo d-e-CÍO^NH-alquilo Co-ß, o >N-alquilo C2-6-N-C(O)-alquilo C1-6; y R1 es arilo, hetarilo, o heterociclilo, sustituido opcionalmente con 1-6 de sustituyentes halo, -CN, -OH, -alquilo de Co-6> -cicloalqullo de C3-?o, -haloalquilo de C1-6, -alquinilo de C2-6, -N(alquilo C0- 6)(alquilo C0-6), -C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo C0.6), -C(O)-alquilo C0- 6-(heterociclilo), -alquilo C1-6-C(O)-alquilo Co-6-N(alquilo Co-ßXalquilo C0-6), -O-alquilo Co-6-(heterociclilo), -alquilo C0-6-O-alquilo C0-6, alquilo C0-6-N(alquilo C0- 6)(alquilo Co-ß), -O-alquílo C0-6-(hetarilo), -S(O)2-N(alquilo C0-6)(alquilo C0-6), arilo, hetarilo o heterocíclilo, o sustituidos con un oxo(=O) usando un enlace de anillo arilo, hetarilo o heterociclilo, en donde cualquiera de los sustituyentes se sustituye opcionalmente con 1-6 de halo, CN, OH, alquilo C0-6-O-alquilo C0- 6, -alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo C0-6). -C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo Co- 6)(alquilo CO-T), -C(O)-alquilo Co-6-(heterocicIilo), o alquilo de C0-6- 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado además porque Cy es ?y ~ ^. AA 3.- bl compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado además porque R1 es arilo sustituido opcionalmente con halo, -CN, -OH, -alquilo de Co-6, -haloalquilo de C?-6, -alquinilo de C2-6, -N(alquilo C0-6)(alquilo Co-ß), -C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo Co-6)(alquilo Co-ßX -O-alquilo C0-6-(heterociclilo), -O-alquilo Co-6-(hetarilo), -S(O)2-N(alquilo Co-ßXalquilo C0-6), arilo, hetarilo o heterociclilo, o sustituidos con un oxo(=O) usando un enlace de anillo arilo, en donde cualquiera de los sustituyentes se sustituye opcionalmente con 1-6 de halo o alquilo de C0-6 independientes. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado además porque R1 es arilo sustituido opcionalmente con 1-6 de halo, -CN, -OH, - alquilo de C0-6, -cicloalquilo de C3-10, -haloalquilo de C1-6, -alquínilo de C2-6, - N(alquilo Co-ßXalquilo Co-ß), -C(O)-alquilo C0-6-N(alqu¡lo C0-6)(alquilo C0-6), -C(O)-alquilo C0-6-(heterociclilo), -alquilo C?-6-C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo C0- 6)(alquilo C0-6), -O-alquilo C0-6-(heterociclilo), -alquilo C0-6-O-aIquilo C0-6, alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo C0-ß), -O-alquilo C0-6-(hetarilo), -S(O)2-N(alquilo C0. 6)(alquilo Co-ß), arilo, hetarilo o heterociclilo, o sustituidos con un oxo(=O) usando un enlace de anillo arilo, hetarilo o heterociclilo, en donde cualquiera de los sustituyentes se sustituye opcionalmente con 1-6 de halo, CN, OH, alquilo C0-6-O-alquilo Co-6. -alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo Co-ß), -C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo Co-6)(alquilo Co-ß), -C(O)-alquílo Co-6-(heterocicIilo), o alquilo de C0-6 independientes. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado además porque R1 es hetarilo sustituido opcionalmente con halo, -CN, -OH, -alquilo de Co-ß, -haloalquilo de C?-6, -alquinilo de C2-6, -N(alquilo C0-6)(alqu¡lo C0-ß), -C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo Co-ß)(alquilo Co-ß), -O-alquilo C0-6-(heterocicl¡lo), -O-alquilo C0-ß-(hetarilo), -S(O)2-N(alquilo C0-ß)(alquilo C0-ß), arilo, hetarilo o heterociclilo, o sustituidos con un oxo(=O) usando un enlace de anillo arilo, en donde cualquiera de los sustituyentes se sustituye opcionalmente con 1-6 de halo o alquilo de Co-ß independientes. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado además porque R1 es hetarilo sustituido opcionalmente con 1-6 de halo, -CN, -OH, -alquilo de C0-6, -cicloalquilo de C3-10, -haloalquilo de C1-6, -alquinilo de C2-6, -N(alquilo Co-ßXalquílo Co-ß), -C(O)-alquilo C0-6-N(alquilo C0-6)(alquilo C0-ß), -C(O)-alquilo C0-ß-(heterociclilo), -alquilo C?-6-C(O)-alquilo C0-ß-N(alquilo C0- ß)(alquilo Co-ß), -O-alquilo Co-ß-íheterociclilo), -alquilo Co-ß-O-alquilo C0-6, alquilo C0-6-N(alquilo C0-ß)(alquilo C0-ß), -O-alquilo Co-6-(hetarilo), -S(0)2-N(alquilo C0- ß)(alquilo C0-ß), arilo, hetarilo o heterociclilo, o sustituidos con un oxo(=0) usando un enlace de anillo arilo, hetarilo o heterociclilo, en donde cualquiera de los sustituyentes se sustituye opcionalmente con 1-6 de halo, CN, OH, d alquilo C0-ß-O-alquilo C0-ß, -alquilo C0-ß-N(alquilo Co-ß)(alquílo Co-ß), -C(O)- alquilo C0-ß-N(alquilo Co-ß)(alquilo C0-ß), -C(0)-alquilo Co-ß-(heterociclilo), o alquilo de C0-ß independientes. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado además 0 porque R1 es heterociclilo sustituido opcionalmente con halo, -CN, -OH, - alquilo de C0-ß, -haloalquilo de C-?-6, -alquihilo de C2-ß, -N(alquilo C0-ß)(alquilo Co-ß), -C(0)-alquilo C0-ß-N(alquilo C0-ß)(alquilo C0-ß), -O-alquilo C0-ß- (heterociclilo), -O-alquilo C0-6-(hetarilo), -S(0)2-N(alquilo C0-ß)(alquilo C0-ß), arilo, hetarilo o heterociclilo, o sustituidos con un oxo(=0) usando un enlace d de anillo arilo, en donde cualquiera de los sustituyentes se sustituye opcionalmente con 1-6 de halo o alquilo de C0-ß independientes. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado además porque R1 es heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-6 de halo, -CN, -0 OH, -alquilo de C0-ß, -cicloalquilo de C3.?0) -haloalquilo de C-?-6, -alquinilo de C2- ß, -N(alquiIo Co-ß)(alquilo C0-ß), -C(0)-alquilo Co-ß-N(alquilo C0-ß)(alquilo Co-ß), - C(0)-alquilo Co-ß-(heterociclilo), -alquilo C?-ß-C(0)-alquilo C0-ß-N(alquilo C0- ß)(alquilo C0-ß), -O-alquilo Co-ß-(heterociclilo), -alquilo Co.6-0-alquilo C0-ß, alquilo C0-ß-N(alquilo C0-ß)(alquilo C0-ß), -O-alquilo Co-ß-(hetarilo), -S(0)2-N(alquilo Co- ß)(alquilo Co-ß), arilo, hetarilo o heterociclilo, o sustituidos con un oxo(=0) usando un enlace de anillo arilo, hetarilo o heterociclilo, en donde cualquiera de los sustituyentes se sustituye opcionalmente con 1-6 de halo, CN, OH, d alquilo Co-ß-O-alquilo C0-ß, -alquilo C0-ß-N(alquilo C0-ß)(alquilo Co-ß), -C(O)- alquilo C0-ß-N(alquilo C0-ß)(alquilo C0-ß), -C(0)-alquilo C0-ß-(heterociclilo), o alquilo de C0-ß independientes. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado además 0 porque X es N. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado además porque Cy es ~-X — 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o un 6 estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado además porque Y es -N(alquilo C0-ß)-- 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se representa por: o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable en donde R2 es- alquilo de C0-ß, -alquilo C0-ß-N-(alquilo C0-ß)(alquilo C0-ß), -alquilo C2-6-0-alquilo Co-ß, -alquilo C?-6-C(0)-NH-alquilo C0-ß, o alquilo C2.6-N-C(0)-alquilo C1-6. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se representa por: en donde uadro: o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se representa por: o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable en donde R2 esalquilo de Co-ß, -alquilo C0-ß-N-(alquilo C0-ß)(alquilo Co-ß), -alquilo C2-6-0-alquilo Co-ß, -alquilo C?_6-C(0)-NH-alquilo C0-ß, o alquilo C2-6-N-C(0)-alquilo C?-6. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se representa por: e o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque Y-R1 es 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque X es C-CN. 18.- El compuesto de conformidad con ia reivindicación 17, o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque X es C-CN; y Cy es ß \ 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque X es C-CN; y Y es -N(alquilo C0-ß)-. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque Y es -N(aIquilo C0-ß)-- 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R1 se selecciona del siguiente cuadro. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque Z se selecciona de lo siguiente: 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque se representa por: e o un estereosiómero, o su sal farmacéuticamente aceptable. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque Y-R1 es 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1. caracterizado además porque se representa por o un estereosiómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde Z se selecciona de 26.- Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable; y un agente anti-neoplástico, anti-angiogénico, o quimioterapéutico. 27.- Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable; y un agente terapéutico de cáncer citotóxico 28.- Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable; y un agente terapéutico de angiogénesis que inhibe el cáncer. 29.- Un compuesto seleccionado de lo siguiente: o un estereosiómero, o su sal farmacéuticamente aceptable. 30.- Un compuesto seleccionado de lo siguiente: o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable. 31.- Un compuesto seleccionado de: éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-t¡azol-5-¡lfenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-6- il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del acido 4-[4-(4-fluoro-3-tiazol-5-ilfenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1 H-irmdazol-2-il)-fen¡lamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pir¡midin-6-il}-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1-carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1 H-imidazol-2-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-p¡ridino-1-carboxílico; éster terc-butílíco del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-imidazol-1-ilfenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-¡l]-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1-carboxílico; terc-butilamida del acido 4-[4-(4-fluoro-3-¡rmdazol-1-ilfenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilazetídin-3-ilmet¡l)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilazetidin-3-ilmetil)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilazetidin-3-iloxi)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3- (1-metilazetidin-3-iloxi)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-iImetil)-fenilamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3I6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(4-metilp¡peraz¡n-1-ilmet¡l)-fenilamino]-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-fenilam¡no]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[4-fluoro-3-(1-met¡l-2,5-díh¡dro-1H-pirrol-3-il)-fen¡lamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-ií}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butilico del ácido (S)-4-{4-[4-fluoro-3-(1 -metilpirrolidin-3 -il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del acido (S)-4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il}-3,6-dih¡dro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido (R)-4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilpirrol¡din-3-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il}-3,6-d¡hidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido (R)-4-{4-[4-fluoro-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dih¡dro-2H-piridino-1 -carboxílico; {4-[4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6- dihidro-2H-piridin-1 -il}-(2,2,4-trimetilpiperazin-1 -il)-metanona; {4-[4- (Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6- dihidro-2H-piridin-1-il}-(2,4,5-trimet¡Ipiperazin-1-il)-metanona; {4-[4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirímidin-6-il]-3,6- dihidro-2H-piridin-1-il}-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-metanona; {4-[4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l]-3,6-dihidro-2H-p¡ridin-1-il}-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-il]-metanona; {4-[4-(Benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6- dihidro-2H-piridin-1-il}-(4-terc-butilpiperazin-1-il)-metanona; benzotiazol-6-iI-[6-(3,6-dihidro-2H-[1 ,2,]bip¡ridinil-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il]-amina; benzotiazol-6-il-[6-(1 -tiazol-2-il-1 ,2,3,6-tetrahidrop¡ridin-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il]-amina; benzotiazol-6-il-[6-(1-oxazol-2-il-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]-amina; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-fenil-3H-bencimidazol-5-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3J6-dihidro-2H-pir¡dino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-fenil-3H-bencimidazoI-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-carbamoilfenil)-3H-bencimidazoI-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-carbamoilfenil)-3H-bencimidazol-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-¡l}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamída del ácido 4-{4-[3-(2-aminoetil)-3H-bencimidazol-5-ilam¡no]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3(2-aminoetil)-3H-bencimidazol-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l}-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-dimetilaminoetil)-3H-bencimidazol-5-ilamino]-7H- pirroIo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-dimetilaminoetil)-3H-bencimidazol-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-acetilaminoetil)-3H-bencimidazol-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-acetilam¡noetil)-3H-bencim¡dazol-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-metil¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-met¡limidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino)-7H-p¡rroIo[2I3-d]-pirimíd¡n-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-fenil¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino)-7H-p¡rroIo[2,3-d]-p¡r¡mid¡n-6-¡l]-3,6-dlhidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-carbamo¡lfenil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dih¡dro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-carbamo¡lfenil)-im¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3, 6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butílamida del ácido 4-{4-[3-(2-dimetilaminoetil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il}- 3, 6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-dimetilaminoetil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3, 6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[3-(2-acetilaminoetil)-¡midazo[1 ,2-a]pir¡din-6-¡lamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il}-3, 6-dihidro-2H-pirid¡no-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(2-acetilaminoetil)-imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3, 6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-dimetilaminometilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-dimetilaminometilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-iIamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(7-aminomet¡l-1H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(7-aminometil-1 H-indazol-5-ilam¡no)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-6-il]-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(7-am¡nometil-1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-¡l]-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(7-aminometil-1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(7-dimetilaminometil-1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(7-dimetilaminometil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo^.S-dfcirimidin-d-i -S.e-dihidro^H-piridino-l -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(7-dimetilaminometil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílíco; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(7-dimetilaminometil-1 H-indazoI-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[7-(2-dimetilaminoetil)-1 H-indazol-5-ilamino]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(2-dimetilamínoet¡l)-1 H-indazol-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-{4-[7-(2-dimetilaminoetil)-1 -metil-1 H-¡ndazol-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[7-(2-dimetilaminoetil)-1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3, 6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(imidazo[1 ,5-a]piridin-6-¡lamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(imidazo[1 ,5-a]pirídin-6-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-metilimidazo[1 ,5-a]píridin-6-ilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metilímidazo[1 ,5-a]piridin-6-iIamino)-7H-pírrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-d¡hidro-2H-p¡rid¡no-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-^-(l-metilimídazotl .d-alpiridin-ß-ilamino^H-pirrolo^.S-dl-pirimidin-e-ilj-S.d-d¡hidro-2H-piridina-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1-metilímidazo[1>5-a]piridín-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(imidazo[1 ,5-a]piridin-7-¡lamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(imidazo[1 ,5-a]piridin-7-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(3-metilimidazo[1 ,5-a]piridin-7-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-d¡h¡dro-2H-piridino-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metilimidazo[1 , 5-a]]piridin-7-¡lamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(1-met¡limidazo[1 ,5-a]pirid¡n-7-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-p¡rimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1-metilimidazo[1 ,5-a]pirid¡n-7-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1-dimetiIetil)-amida del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6- dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-amida del ácido 4-[4-(1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il]-3,6-d¡hidro-2H-pir¡dino-1 -carboxílico; (2-metox¡-1 ,1-dimetiletil)-amida del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il]-3,6-d¡hidro-2H-piridino-1 -carboxílico; (2-metoxi-1 ,1-dimetiletil)-amida del ácido 4-[4-(1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pir¡dino-1 -carboxílico; (2-dimetilamino-1 ,1-dimet¡letil)-amida del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-¡l]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; (2-dimetilamino-1 ,1-dimetiletil)-amida del ácido 4-[4-(1 -metil-1 H-¡ndazol-5-¡lamino)-7H-pirrolo[2,3-dlpirim¡din-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1-carboxílico; (1 ,1-dimetil-2-pirrolidin-1-iletil)-amida del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; (1 ,1-dimetll-2-pírrolidin-1-iletil)-am¡da del ácido 4-[4- (1-metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H- • piridino-1 -carboxílico; (1 ,1-dimetil-2-morfolin-4-ilet¡l)-am¡da del acido 4-[4-(benzotiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il]-3,6-dihidro-2H-pirid¡no-1-carboxílico; (1 ,1-dímet¡l-2-morfolin-4-iletiI)-amida del ácido 4-[4-( 1 -metil-1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridino-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(1 H-indol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-pir¡d¡no-1 -carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(quinol¡n-6-ilam¡no)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-il]-3,6-d¡hidro-2H-piridino-1 -carboxílico; (hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-{4-[4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -¡l}-metanona; (hexahidrop¡rrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-{4-[4-(3-metil-3H-benzoimidazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-metanona; (hexahídropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-{4-[4-(1 -metil-1 H-indazol-5- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-¡l]-3,6-d¡h¡dro-2H-piridin-1-il}-metanona; {4-[4-(benzotiazol-6-¡lamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il]-3,6- dihidro-2H-piridin-1 -il}-(hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-metanona; o un estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable. 32.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de trastorno hiperproliferativo. 33.- El uso que se reclama en la reivindicación 32, en donde el medicamento es adaptado adicionalmente para ser administrable con un agente anti-neoplástico, anti-tumor, anti-angiogénico o quimioterapéutico. 34.- El uso que se reclama en la reivindicación 32, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de pecho, cáncer de cabeza, o cáncer de cuello. 35.- El uso que se reclama en la reivindicación 32, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer gastrointestinal. 36.- El uso que se reclama en la reivindicación 32, en donde el trastorno hiperproliferativo es leucemia. 37.- El uso que se reclama en la reivindicación 32, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de ovárico, bronquial, pulmón o pancreático. 38.- El uso que se reclama en la reivindicación 32, en donde el trastorno híperproliferativo es cáncer de pecho de célula pequeña o de colon. 39.- El uso que se reclama en la reivindicación 32, en donde el trastorno híperproliferativo es linfoma de linfoma de célula T/muerte natural sinonasal, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma ovárico, carcinoma cístico de adenoide, leucemia mielógena aguda (AML), carcinoma de pecho, leucemia linfoblástica aguda de célula T, angíosarcoma, linfoma de célula grande anaplástica, carcinoma endometrial, o carcinoma de próstata.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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FA | Abandonment or withdrawal |