ES2408318T3 - Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora - Google Patents

Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora Download PDF

Info

Publication number
ES2408318T3
ES2408318T3 ES06846678T ES06846678T ES2408318T3 ES 2408318 T3 ES2408318 T3 ES 2408318T3 ES 06846678 T ES06846678 T ES 06846678T ES 06846678 T ES06846678 T ES 06846678T ES 2408318 T3 ES2408318 T3 ES 2408318T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
pyrrolo
ethyl
pyridin
pyrazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06846678T
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry Leroy Adams
Nicholas D. Adams
Jeffrey Michael Axten
Amita M. Chaudhari
Dashyant Dhanak
Toshihiro Hamajima
Kenneth Allen Newlander
Cynthia A. Parrish
Martha A. Sarpong
Domingos J. Silva
Jun Tang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline LLC filed Critical GlaxoSmithKline LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2408318T3 publication Critical patent/ES2408318T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:**Fórmula** representa un fragmento de un anillo heteroaromático de 5 miembros; A es >C>=Y o >S(O)x en la que Y es O, S o N-R1; en la que x es 1 ó 2; R1 es independientemente H, alquilo C1-C3 o ciclopropilo; R2 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6,alcoximetilo C1-C6, hidroxi, -(CH2)10 y-Ar-(R7)z, o NR8R9, con la condición de que cuando A sea S(O)x, R2 no sea H; enla que y es 0, 1 ó 2; y z es un número entero no negativo no mayor que el número de posiciones disponibles en el Arpara sustitución; Ar es fenilo o heteroarilo; R3 es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, dialquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, -(CH2)w-R10; en la que w es 1 ó 2; R4 es independientemente alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o Ar-(R7)z; R5 es independientemente alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6-, Ar-(R7)z, -(CH2)aNR13R14, -Ar-(CH2)aNR13R14, -A'-NR1-(CH2)b-A'', -CH2CH2C(O)-A''' o -Ar'-(C(O)(CH2)aNR13R14)c; en la que A' es C(O) o CH2; A" es H, NR13R14, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -SO2CH3 u -OH; A'" es -OH, alcoxi C1-C6o -NR13R14; y Ar' es un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; en la que a es independientemente 0, 1 ó 2; b es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando b sea 1, A" sea H; y c sea0 ó 1;

Description

Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de azaindol, a composiciones y medicamentos del mismo, así como a los usos del mismo. Estos azaindoles inhiben la cinasa Aurora.
Las cinasas de proteínas catalizan la fosforilación de las cadenas laterales de los aminoácidos hidroxílicos en proteínas mediante la transferencia del γ-fosfato del ATP-Mg2+ para formar un éster monofosfato de serina, treonina
o tirosina. Algunos estudios han demostrado que las cinasas de proteínas son reguladores clave de muchas funciones celulares, incluyendo la transducción de señales, la regulación de la transcripción, la motilidad celular y la división celular. También se ha demostrado que varios oncogenes codifican para cinasas de proteínas, lo que sugiere que las cinasas pueden jugar un papel en la oncogénesis.
La familia de enzimas de cinasas de proteínas se clasifica típicamente en dos subfamilias principales: las tirosina cinasas de proteínas y las serina/treonina cinasas de proteínas, en base al residuo de aminoácido que fosforilan. La actividad aberrante de las serina/treonina cinasas de proteínas se ha implicado o es sospechosa en varias patologías tales como artritis reumatoide, psoriasis, choque séptico, pérdida ósea, cánceres y otras enfermedades proliferativas. Las tirosina cinasas juegan un papel igualmente importante en la regulación celular. Estas cinasas incluyen varios receptores para moléculas tales como factores de crecimiento y hormonas, incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico, el receptor de insulina y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Algunos estudios han indicado que muchas tirosina cinasas son proteínas transmembranales con sus dominios de receptor ubicados en el exterior de la célula y sus dominios de cinasa en el interior. Por consiguiente, ambas subfamilias de cinasas y sus vías de transducción de señales son objetivos importantes para el diseño de fármacos.
Desde su descubrimiento en 1997, la familia Aurora de cinasas de serina/treonina de mamíferos se ha relacionado estrechamente con la oncogénesis. Los tres miembros de la familia conocidos en mamíferos, Aurora-A ("2"), B ("1") y C ("3"), son proteínas con una gran homología, responsables de la segregación cromosómica, de la función del huso mitótico y de la citocinesis. La expresión de Aurora es baja o indetectable en las células en reposo, con un pico de expresión y actividad durante las fases G2 y mitóticas en células en división. En las células de mamíferos, los sustratos propuestos para las cinasas Aurora A y B incluyen histona H3, CENP-A, cadena ligera reguladora de la miosina II, fosfatasa de proteína 1, TPX2, INCENP, p53 y survivina, muchos de los cuales son necesarios para la división celular.
Se ha informado de que las cinasas Aurora se sobreexpresan en una amplia variedad de tumores humanos. Se ha detectado una elevada expresión de Aurora A en cáncer colorrectal, de ovario y pancreático, y en adenocarcinomas invasivos de los conductos mamarios. También se ha informado de unos elevados niveles de Aurora A en líneas celulares tumorales renales, cervicales, de neuroblastoma, de melanoma, de linfoma, pancreáticas y prostáticas. Se observa una amplificación/sobreexpresión de Aurora A en cánceres de vejiga en seres humanos, y la amplificación de Aurora A está asociada con aneuploidía y un comportamiento clínico agresivo. Además, la amplificación del locus Aurora A (20q13) se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama negativo en los nódulos. Además, se informa de que una variante alélica, con isoleucina en la posición del aminoácido 31, es un gen con una susceptibilidad tumoral de baja penetrancia y muestra un mayor potencial de transformación que la variante de fenilalanina-31, y está asociada con un aumento en el riesgo de enfermedad avanzada y metastásica. Al igual que la Aurora A, la Aurora B también es muy expresada en múltiples líneas celulares tumorales humanas, incluyendo células leucémicas. Los niveles de Aurora B aumentan en función de la etapa de Duke en cánceres colorrectales primarios. La Aurora C, que normalmente sólo se encuentra en células germinales, también se sobreexpresa en un elevado porcentaje de cánceres colorrectales primarios y en varias líneas celulares tumorales, incluyendo adenocarcinoma cervical y células de carcinoma de mama.
Se ha sugerido que in vitro, un inhibidor de la actividad de la cinasa Aurora altera la mitosis causando defectos en el ciclo celular y una posible muerte celular. Por lo tanto, in vivo, un inhibidor de la cinasa Aurora debería ralentizar el crecimiento tumoral e inducir su regresión. Por ejemplo, Hauf y col. describen un inhibidor de la Aurora B, Hesperadina, que causa defectos en la segregación cromosómica y un bloqueo en la citocinesis, dando así como resultado una poliploidía [Hauf, S y col. JCB 161 (2), 281 -294 (2003)]. Ditchfield y col. han descrito un inhibidor equipotente de Aurora A y B (ZM447439) que causa defectos en la alineación cromosómica, en la segregación cromosómica y en la citocinesis [Ditchfield, C. y col., JCB 161 (2), 267 -280 (2003)]. Adicionalmente, los autores muestran que las células en proliferación, pero no las células con el ciclo detenido, son sensibles al inhibidor. Recientemente se informó de la eficacia de un potente inhibidor de Aurora A y B en modelos de xenoinjerto de ratón y de rata [Harrington, E. A. y col., Nature Medicine 10 (3), 262 -267, (2004)]. Estos resultados demuestran que la inhibición de las cinasas Aurora puede proporcionar una ventana terapéutica para el tratamiento de trastornos proliferativos tales como el cáncer (véase Nature, Cancer Reviews, Vol. 4, págs. 927 -936, diciembre de 2004, para una revisión de N. Keen y S Taylor).
En vistas de las enseñanzas de la técnica, hay una necesidad del descubrimiento de inhibidores de la actividad cinasa, en particular, de compuestos que inhiban la actividad de las cinasas Aurora.
Resumen de la invención
En un primer aspecto, la presente invención es un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
representa un fragmento de un anillo heteroaromático de 5 miembros; A es >C=Y o >S(O)xen la que Y es O, S o N-R1; en la que x es 1 ó 2; R1 es independientemente H, alquilo C1-C3 o ciclopropilo; R2 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alcoximetilo C1-C6, hidroxi, -(CH2)y-Ar-(R7)z, o NR8R9, con la condición de que cuando A es S(O)x, R2 no sea H; en la que y es 0, 1 ó 2; y z es un número entero no negativo no mayor que el número de posiciones disponibles en el Ar para sustitución; Ar es fenilo o heteroarilo; R3 es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1- C6, alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, dialquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, -(CH2)w-R10; en la que w es 1 ó 2; R4 es independientemente alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o Ar-(R7)z; R5 es independientemente alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6-, Ar-(R7)z, -(CH2)aNR13R14, -Ar-(CH2)aNR13R14, -A’NR1-(CH2)b-A", -CH2CH2C(O)-A"’ o -Ar’-(C(O)(CH2)aNR13R14)c; en la que A’ es C(O) o CH2; A" es H, NR13R14, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -SO2CH3 u -OH; A’" es -OH, alcoxi C1-C6 o -NR13R14; y Ar’ es un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; en la que a es independientemente 0, 1 ó 2; b es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando b es 1, A" es H; y c es 0 ó 1; R6 y cada R7 son cada uno independientemente halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, COOH, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 alquilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, dialquilamino-C1-C6 alquilo C1-C6, OH, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, heteroarilo o fenilo; R8 es H o alquilo C1-C6; R9 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, -(CH2)y-Ar-(R7)z; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo, amino, ciano, alcoxi C1-C6 u OH; R10 es heterocicloalquilo, Ar-(R7)z, COOH o C(O)-NR11R12 R11 es H o alquilo C1-C3; R12 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, o hidroxialquilo C1-C3; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo, amino, ciano, alcoxi C1-C6 o hidroxi; R13 es H, alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6; R14 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquilamino C1-C6 o SO2CH3; o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo, amino, ciano, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 u OH; y R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o halo, o R15 y R16, junto con el átomo de carbono al
que están unidos forman ciclopropilo, C=O, C=S o C=NR1; m es 0 ó 1; n, o y q son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; y p es 0, 1, 2, 3 ó 4.
En otro aspecto, la presente invención es una composición que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal del mismo, en una mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención es un compuesto representado por la Fórmula I o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular.
En otro aspecto la presente invención es el uso de una composición que comprende (a) el compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal del mismo, y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende N’-{4-[4-(2-{3[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende N’-{4-[4-(2-{3[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento del cáncer.
En otro aspecto, m es 0.
En otro aspecto, n es 0; p es 0, 1 ó 2, y cada R6 es independientemente halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, aminoalquilo C1-C6, OH, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
En otro aspecto p es 0 y
En otro aspecto, q es 0 ó 1, y R3 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, dialquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, -(CH2)w-R10 en la que w es 1 ó 2, R10 es heterocicloalquilo, Ar-(R7)z, COOH o C(O)-NR11R12 en la que R11 es H o alquilo C1-C3; R12 es H, C1-C6 alquilo, haloalquilo C1-C3 o hidroxialquilo C1-C3; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo, amino, ciano, alcoxi C1-C6 o hidroxi; y
En otro aspecto, R1 es H, R2 es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, fenilo, tienilmetilo, cicloalquilo C3-C6, halofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, bencilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, N-metilpirrolilo o NR8R9, en la que R8 es H o
10 alquilo C1-C6 y R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo, halofenilo, cianofenilo, tolilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, bifenilo, bencilo, pirrolilo, piridinilo, tiazolilo o tienilo, o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolino, tiomorfolino, tiomorfolinil-1,1-dióxido, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo o piperidinilo;
R3 es alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoretilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo,
15 metoxibencilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ácido acético, acetamida, morfoliniloxoetilo, metoxifenilacetamida, hidroxietilacetamida o dihidroxipropilo;
R4 es alquilo C1-C6, halo o dimetilaminometilfenilo; n es 0 ó 1; y
R5 es acetanilido, dimetilaminometilfenilo, metilaminometilfenilo, morfolinometilfenilo, pirrolidinilmetilfenilo, etil(2hidroxietil) aminometilfenilo, 2-hidroxietil-1-piperacinilmetilfenilo, hidroxilmetilfenilo, 4-metil-1-piperacinilpirimidinilo, 20 morfolinoetilaminometilo, hidroxietilaminometilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilaminometilo, dimetilaminometilcarboniltetrahidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, morfolinpiridinilo, morfolinocarboniltetrahidropiridinilo, metilsulfoniletilaminometilo, 4-metilpiperacinilpropilaminometilo, -CH2CH2C(O)-A"’, en la que A"’ es alcoxi C1-C2, OH
o 4-metilpiperacinilo; o -C(O)NH(CH2)rNR13R14, en la que R13 y R14, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman N-morfolino, N-tiomorfolino, piperacinilo, 4-metilpiperacinilo o -SCH3; en la que r es 2 ó 3.
25 En otro aspecto, la presente invención es un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea;
N-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea;
N-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-etilurea;
N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea;
30 N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea;
N-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-etilurea; N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea; N’-(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea; N’-[4-(4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N
dimetilurea; N,N-dimetil-N’-[4-(1-metil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]urea; N’-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N
dimetilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilurea; N,N-dietil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]urea; N’-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N
dimetilurea;
N’-{4-[4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}N,N-dimetilurea; N,N-dietil-N’-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3
il}fenil)urea; N’-{4-[1-etil-4-(2-{3-[(metilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N
dietilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilurea; N’-(4-{4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}fenil)
N,N-dimetilurea;
N’-(4-{4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea; N’-{4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pira-zol-3-il]fenil}
N,N-dimetilurea; y N,N-dimetil-N’-[4-(1-metil-4-{2-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-pirimidinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3il)fenil] urea;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención aborda una necesidad en la técnica proporcionando una clase de azaindoles que inhiben la actividad cinasa Aurora. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de alteraciones asociadas con una actividad inapropiada de la familia de cinasas Aurora, por ejemplo, cánceres de tumores sólidos, incluyendo cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, melanoma y cáncer de páncreas, así como cánceres hematológicos incluyendo leucemia y linfomas de linfocitos B, AML y CML. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención es un compuesto de Fórmula I, incluyendo cualquiera de los compuestos mencionados específicamente en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de un cáncer, incluyendo cualquiera o todos de los cánceres descritos anteriormente.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invención es un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
representa un fragmento de anillo heteroaromático de 5 miembros; A es >C=Y o >S(O)xen el que Y es O, S o N-R1; en el que x es 1 ó 2; R1 es independientemente H, alquilo C1-C3 o ciclopropilo; R2 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alcoximetilo C1-C6, hidroxi, -(CH2)y-Ar-(R7)z, o NR8R9, con la condición de que cuando A es S(O)x, R2 no sea H; en el que y es 0, 1 ó 2; y z es un número entero no negativo no mayor que el número de posiciones disponibles en el Ar para sustitución; Ar es fenilo o heteroarilo; R3 es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1- C6, alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, dialquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, -(CH2)w-R10; en el que w es 1 ó 2; R4 es independientemente alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o Ar-(R7)z; R5 es independientemente alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6-, Ar-(R7)z, -(CH2)aNR13R14, -Ar-(CH2)aNR13R14, -A’NR1-(CH2)b-A", -CH2CH2C(O)-A"’ o -Ar’-(C(O)(CH2)aNR13R14)c; en el que A’ es C(O) o CH2; A" es H, NR13R14, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -SO2CH3 u -OH; A’" es -OH, alcoxi C1-C6 o -NR13R14; y Ar’ es un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; en el que a es independientemente 0, 1 ó 2; b es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando b es 1, A" es H; y c es 0 ó 1; R6 y cada R7 son cada uno independientemente halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, COOH, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 alquilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, dialquilamino-C1-C6 alquilo C1-C6, OH, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, heteroarilo o fenilo; R8 es H o alquilo C1-C6; R9 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, -(CH2)y-Ar-(R7)z; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo, amino, ciano, alcoxi C1-C6 u OH; R10 es heterocicloalquilo, Ar-(R7)z, COOH o C(O)-NR11R12 R11 es H o alquilo C1-C3; R12 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, o hidroxialquilo C1-C3; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo, amino, ciano, alcoxi C1-C6 o hidroxi; R13 es H, alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6; R14 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquilamino C1-C6 o SO2CH3; o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo, amino, ciano, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 u OH; y R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o halo, o R15 y R16, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclopropilo, C=O, C=S o C=NR1; m es 0 ó 1; n, o y q son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; y p es 0, 1, 2, 3 ó 4.
Definiciones
Según se usa en la presente memoria, un fragmento de anillo heteroaromático de 5 miembros se refiere a un anillo heteroaromático de 5 miembros que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de entre O, S, y N. Algunos ejemplos de fragmentos de anillos heteroaromáticos de 5 miembros incluyen los siguientes:
Ar puede ser fenilo o heteroarilo. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de entre N, O, y S. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos piridinilo, oxidopiridinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo y benzotiadiazolilo. El grupo Ar puede estar sustituido con hasta el número de posiciones disponibles para sustitución. Por ejemplo, si Ar es fenilo, son posibles hasta cinco sustituciones (z = 0 5); si Ar es tienilo o furilo, son posibles hasta tres sustituciones (z = 0 -3); y si Ar es oxazolilo o tiazolilo, son posibles hasta dos sustituciones (z = 0 -2).
"Alquilo C1-C6" se refiere a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo e isómeros de los mismos.
"Alquenilo C1-C6" se refiere a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono y un grado de insaturación. Algunos ejemplos incluyen grupos vinilo y alilo.
Algunos ejemplos de grupos alquilcarbonilo C1-C6 adecuados incluyen CH3C(O)-(acetilo) y CH3CH2C(O)(etilcarbonilo); algunos ejemplos de grupos alquilcarbonilo C1-C6 alquilo C1-C6 incluyen CH3C(O)CH2-, CH3CH2C(O)CH2-y CH3CH2C(O)CH2CH2-; algunos ejemplos de grupos alquilamino C1-C6 incluyen CH3NH(metilamino) y CH3CH2NH-(etilamino); algunos ejemplos de grupos dialquilamino C1-C6 incluyen dimetilamino, dietilamino y metiletilamino; algunos ejemplos de grupos aminoalquilo C1-C6 incluyen -CH2NH2 (aminometilo) y -CH2CH2NH2 (aminoetilo); algunos ejemplos de grupos alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6 incluyen metilaminometilo (CH3NHCH2-), etilaminometilo (CH3CH2NHCH2-) y etilaminoetilo (CH3CH2NHCH2CH2-); algunos ejemplos de grupos dialquilamino C1-C6 alquilo C1-C6 incluyen dimetilaminometilo ((CH3)2NCH2-) y dimetilaminoetilo ((CH3)2NCH2CH2-).
Algunos grupos halo representativos incluyen grupos flúor, cloro y bromo. Algunos ejemplos de haloalquilo C1-C6 (incluyendo haloalquilo C1-C3) incluyen trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo; algunos ejemplos de grupos alcoxi C1-C6 incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y t-butoxi; algunos ejemplos de grupos alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6 incluyen metiloximetilo (es decir, CH3OCH2-) y metiloxietilo (es decir, CH3OCH2CH2-).
El término "grupo heterocicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de entre N, O, y S. Algunos ejemplos incluyen grupos piperidinilo, pirrolidinilo, piperacinilo, 4-metilpiperacinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrofuranoílo, 1,3-dioxolan-2-ilo, tetrahidropiridinilo y tetrahidropiranilo. Los grupos R8 y R9 (así como los grupos R11 y R12 así como R13 y R14) pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros incluyendo grupos piperidinilo, pirrolidinilo, piperacinilo, 4-metilpiperacinilo, morfolino, tiomorfolinil-1,1-dióxido y tiomorfolino.
Según se usa en la presente memoria, farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que son, dentro del alcance de un juicio médico razonable, adecuados para
su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación u otros problemas o complicaciones excesivos, acordes con una proporción riesgo/beneficio razonable. El artesano experto apreciará que pueden prepararse las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la Fórmula (I). Estas sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto, o por separado haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de ácido libre o de base libre con una base o ácido adecuados, respectivamente.
En ciertas formas de realización, los compuestos según la Fórmula (I) pueden contener un grupo funcional ácido y son, por lo tanto, capaces de formar sales de adición básica farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento con una base adecuada. Algunos ejemplos de dichas bases incluyen a) hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cinc; y b) aminas primarias, secundarias y terciarias incluyendo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxialquilaminas tales como metilamina, etilamina, 2hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y ciclohexilamina.
En ciertas formas de realización, los compuestos según la Fórmula (I) pueden contener un grupo funcional básico y son por lo tanto capaces de formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento con un ácido adecuado. Algunos ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Algunos ácidos farmacéuticamente aceptables representativos incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido maleico, ácido acrílico, ácido fumárico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido fórmico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido p-toluensulfónico, ácido oleico y ácido láurico.
Según se usa en la presente memoria, el término "un compuesto de Fórmula (I)" o "el compuesto de Fórmula (I)" se refieren a uno o más compuestos según la Fórmula (I). El compuesto de Fórmula (I) puede existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, puede existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de las mismas. El artesano experto apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos cristalinos, en los que las moléculas de disolvente están incorporadas en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como, pero sin limitación, etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y acetato de etilo, o pueden implicar agua como disolvente que está incorporada en la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente incorporado en la red cristalina se denominan típicamente "hidratos." Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos de dichos solvatos.
Esquemas
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante diversos procedimientos, algunos de los cuales están ilustrados en los esquemas, a continuación (1 -11). Los expertos en la técnica reconocerán que las etapas individuales de los siguientes esquemas pueden modificarse para proporcionar compuestos de Fórmula (1). El orden en particular de las etapas requerido para producir los compuestos de Fórmula (1) depende del compuesto en particular que se esté sintetizando, del compuesto inicial, de la relativa labilidad de las fracciones sustituidas así como de la viabilidad de la reacción, reconocidos por los expertos en la técnica.
Los heteroarilos de azaindolilo pueden prepararse mediante diversas reacciones de acoplamiento cruzado carbonocarbono o carbono-heteroátomo del compañero proto, halo o ácido/éster borónico del heteroarilo con un 7-azaindol apropiadamente funcionalizado. Un ejemplo de dicho intermedio es 4-bromo-7-azaindol, cuya preparación se describe en la bibliografía (documento WO200382289, documento WO03/000690A1). Este bromoazaindol puede ser adicionalmente funcionalizado través del 4-bromo-2-yodo-7-azaindol (2; documento WO03/000690A1) mediante reacciones de acoplamiento de Suzuki cruzadas catalizadas por paladio con los apropiados ácidos borónicos o ésteres de boronato (tal como por ejemplo RB(OR’)2, en la que R es un heteroarilo sustituido y R’ es H o alquilo C1-C6), como se describe en la bibliografía (Esquema 1). Algunos ejemplos de compañeros de acoplamiento heteroarilo funcionalizados para los bromoazaindoles o los ácidos azaindolborónicos incluyen haluros, ácidos borónicos o ésteres de boronato de furanos, oxazoles, tiazoles, pirroles, pirazoles, tiofenos, fenilo e imidazoles.
Los bromoazaindoles tales como el compuesto 2 y sus precursores en el Esquema 1 pueden acoplarse a través de reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki con haluros de arilo, ácidos arilborónicos o ésteres de boronato de arilo adecuados usando, por ejemplo, un catalizador de paladio (0) (típicamente tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0)) en un disolvente adecuado (por ejemplo, 1,4-dioxano) que contiene una base (por ejemplo, carbonato potásico acuoso) a elevada temperatura (por ejemplo, ~100°C). Esta reacción también puede realizarse usando ácidos azaindolilborónicos y haluros de arilo. En el mercado hay disponibles numerosos haluros de arilo y ácidos/ésteres arilborónicos. Otros muchos se citan en la bibliografía o pueden ser preparados por los expertos en la técnica usando procedimientos sintéticos convencionales o procedimientos de la bibliografía.
En los siguientes Esquemas, los grupos R son todos según se ha definido previamente.
Esquema 1
Reactivos y condiciones: a) Pd(PPh3)4, DMF, NaHCO3 (ac.), 100ºC; b) i) NIS, ii) RB(OR’)2, Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF, 100ºC c) i) mCPBA, EtOAc; ii) (MeSO2)2O, Me4NI, DME, DMF; d) i) Pd(PPh3)4, NaHCO3 o K2CO3, DMF, 100ºC 5 ii) NaOH 6 N (ac.), MeOH, 70ºC; e) Pd(dppf)Cl2, bis (pinacolato) de diboro, KOAc, dioxano, 90ºC
Los azaindolilpirazoles, tales como los representados por la Fórmula (1), pueden prepararse a partir de, por ejemplo, bromuros de pirazol (10) o ésteres de pirazolboronato (13). Según se representa en el Esquema 2, una acetofenona sustituida puede convertirse en un compuesto de fórmula 7 mediante tratamiento con un dialquilacetal de dimetilformamida, seguido de reacción con hidracina en etanol acuoso para producir un pirazol 8. La bromación
10 usando N-bromosuccinimida proporciona un compuesto (9) que puede hacerse reaccionar con un agente de alquilación tal como R3X (en la que X es un grupo saliente, ejemplificado, pero no restringido a, halo, trifluorometansulfonato, tosilato o mesilato) para producir un pirazol alquilado de fórmula 10 u 11. Esta reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como terc-butóxido potásico, carbonato potásico o hidruro sódico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, en una atmósfera inerte.
15 Dependiendo de la naturaleza del agente de alquilación y de las condiciones de reacción, el compuesto de fórmula 10 puede aislarse como un regioisómero puro o como una mezcla de dos posibles regioisómeros (en los que el grupo R3 está en cualquier átomo de N del anillo de pirazol). Cuando se obtiene una mezcla de regioisómeros (10 y 11), estos isómeros pueden separarse mediante procedimientos físicos (tales como cristalización o procedimientos cromatográficos) en esta etapa o en cualquier etapa posterior del esquema sintético. Los respectivos pirazoles (10 y
20 11) pueden i) reaccionar con un ácido azaindol borónico para formar tetraciclos tales como 15 que pueden ser convertidos en el compuesto de Fórmula (1) según los procedimientos representados en el Esquema 3, o ii) experimentar una borilación con un catalizador de paladio (0) (tal como bis(difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) en presencia de una base (tal como acetato potásico) en dioxano a temperatura elevada (típicamente a ~90ºC) para formar ésteres de boronato como 13. El compuesto de fórmula 13 puede experimentar entonces un acoplamiento de
25 Suzuki con un bromoazaindol tal como 6 para formar el tetraciclo de fórmula 15 que puede convertirse en el compuesto de Fórmula (1) según el Esquema 3.
Esquema 2
Reactivos y condiciones: a) DMF, 80°C; b) hidracina, EtOH, 70°C; c) NBS, DMF, TA; d) R3X, NaH, DMF, TA; e) KOAc, PdCl2 (PPh3)2, 1,4-dioxano, 100°C; f) Pd (PPh3)4, K2CO3 2 M: 1,4-dioxano (1:1), 100°C.
5 Como alternativa, el regioisómero 10 puede prepararse selectivamente mediante el tratamiento de una acetofenona functionalizada con la hidracina R3NHNH2 (que está disponible en el mercado o puede ser sintetizada usando técnicas convencionales en la técnica) para producir una hidrazona de fórmula 12. La hidrazona (12) puede hacerse reaccionar después con el dialquilacetal de dimetilformamida para generar un compuesto de fórmula 10, en el que R3 está unido al átomo β-N del anillo de pirazol (Esquema 2).
10 Como se representa en el Esquema 3, pueden reducirse derivados de 4-nitrofenilo tales como 15 a anilinas tales como 16, según su naturaleza química específica. Esto podría incluir, pero sin limitación, la reducción de 15 (por ejemplo, con estaño elemental en ácido clorhídrico acuoso o con paladio sobre carbono en un disolvente tal como metanol en una atmósfera de hidrógeno). La anilina resultante 16 puede ser adicionalmente funcionalizada dependiendo de la naturaleza del electrófilo R1X y de los grupos AX (en la que X es un grupo saliente tal como, pero
15 no restringido a, halo, trifluorometansulfonato, mesilato, tosilato) para proporcionar compuestos de Fórmula 1.
Los compuestos resultantes de Fórmula 1 pueden incluir, por ejemplo, anilinas, amidas, ureas, guanadinas, sulfonas, sulfonamidas, sulfamidas y carbamatos. La formación de una amida puede conseguirse tratando el compuesto de fórmula 16 ó 17 con un reactivo acilante incluyendo cloruros de acilo y anhídridos de ácido, y ácidos carboxílicos activados por un agente de acoplamiento tal como HBTU. La formación de urea puede conseguirse, por
20 ejemplo, mediante i) el tratamiento del compuesto de fórmula 16 ó 17 con un isocianato en un disolvente inerte, o ii) el tratamiento del compuesto de fórmula 16 ó 17 con fosgeno o un equivalente en un disolvente inerte, seguido de una incubación con la amina de interés, o iii) el tratamiento de la amina de interés con fosgeno o un equivalente en un disolvente inerte, seguido de una incubación con el compuesto de fórmula 16 ó 17.
Esquema 3
Reactivos y condiciones: a) Zn, AcOH, TA; b) R1X, Et3N, THF, TA; c) AX, Et3N, THF, TA.
Según se representa en el Esquema 4, los azaindoles variablemente sustituidos en 5 de Fórmula 1 pueden
5 prepararse a partir de 4-cloro-1-[tris(1-metiletil)silil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (18) (preparada según se describe Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2317 -2319) en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano mediante la elección del agente de alquilación R4. El atrapamiento del ortoanión de 18, generado mediante tratamiento con sec-butil-litio en tetrahidrofurano a -78ºC, con yodometano, por ejemplo, proporcionaría el compuesto de fórmula 19. El compuesto de fórmula 21 puede prepararse asimismo según se describe en la bibliografía (Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2317
10 2319). El intercambio de halógenos de cloro por yodo (por ejemplo, de 19 a 20 ode 21 a 22) puede conseguirse, por ejemplo, calentando el cloroazaindol (tal como 19 ó 22) en un disolvente inerte (tal como acetonitrilo) que contiene una fuente de yoduro (tal como yoduro sódico) y cloruro de acetilo. El acoplamiento de Suzuki de 20 y 22 con un arilboronato tal como 13 puede conseguirse usando las condiciones descritas en el Esquema 2 para dar compuestos de fórmula 23. Dicho tetraciclo (23) puede convertirse en los compuestos de Fórmula (1) usando el procedimiento
15 representado en el Esquema 3.
Esquema 4
Reactivos y condiciones: a) sec-BuLi, THF, -78°C, después MeI; b) NaI, AcCl, MeCN, microondas, 150°C, 15 min; c) Pd(PPh3)4, ac., NaHCO3, DMF, 100°C.
Como alternativa, la formación del azaindolilpirazol puede producirse en una etapa posterior usando compañeros de acoplamiento más altamente funcionalizados según se muestra en el Esquema 5. Un azaindolilpirazol opcionalmente sustituido puede ser preparado instalando primero las fracciones R1 y A en un heteroarilo apropiado, según se ilustra en el Esquema 5, a continuación. El compuesto de fórmula 10 puede ser reducido desde un derivado de nitrofenilo hasta una anilina en diversas condiciones, tales como las representadas en el Esquema 3. Dependiendo de la elección deseada para R1, la anilina resultante puede alquilarse (o no) usando un agente de alquilación tal como yoduro de metilo antes de la instalación de la fracción A (por ejemplo, acilo, sulfonilo, sulfamilo, carbamoílo o guanidina) para formar un intermedio tal como 24. La alquilación de 24 con R3X y el acoplamiento cruzado de suzuki del compuesto resultante 25 con un ácido azaindol borónico funcionalizado tal como 14 usando un catalizador de paladio (típicamente tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0)) en presencia de una base (tal como una disolución acuosa de carbonato potásico) y un disolvente adecuado (tal como 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida) a elevadas temperaturas (típicamente 100ºC) proporciona los compuestos de Fórmula 1.
Esquema 5
Reactivos y condiciones: a) i. Sn, HCl 6 N, EtOH, 70°C; ii. R1X, piridina, TA; iii AX, CH2Cl2, piridina; b) KOtBu, DMF, R3X 0°C -TA; c) Pd(PPh3)4, NaHCO3sat. ac., DMF, 100°C. d) NaOH 6 N (ac.), MeOH, 70°C.
Los azaindoliltiofenos isómeros, según se representa en el Esquema 6, pueden prepararse a partir de dihalotiofenos disponibles comercialmente 26a y 26b. El acoplamiento selectivo de Suzuki del azaindolboronato 14 con el enlace más activado carbono-halógeno del compuesto de fórmula 26a a una dilución elevada proporciona el intermedio 27, que se acopla adicionalmente al ácido 4-aminofenilborónico protegido para proporcionar 28, que puede desprotegerse para formar la anilina 29. La desprotección puede conseguirse en condiciones ácidas, por ejemplo, calentando con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso en un disolvente tal como dioxano. Si se desea, la anilina 29 puede alquilarse con un agente de alquilación R1X (tal como yoduro de metilo), seguido de tratamiento con AX (en la que X representa un grupo saliente tal como haluro, trifluorosulfonato, mesilato o tosilato) para proporcionar compuestos de Fórmula 1.
Los isómeros del núcleo de tienilo son fácilmente accesibles por la secuencia de los acoplamientos sucesivos de Suzuki entre el dihaloarilo 26a ó 26b y el azaindolboronato (14) y el fenilboronato (ácido N-Boc-4aminofenilborónico), en cualquier orden.
Los expertos en la técnica reconocerán que este enfoque puede extenderse a los azaindolilfuranos que surgen de 31a y 31b y a los azaindolilpirroles que surgen de 32a ó 32b (que pueden ser alquilados mediante un tratamiento sucesivo con hidruro sódico en un disolvente inerte tal como DMF seguido de un tratamiento con R3X). Los arilos necesarios están todos disponibles comercialmente o pueden prepararse usando procedimientos de la bibliografía (Esquema 6).
Esquema 6
Reactivos y condiciones: a) Pd(PPh3)4, K2CO3 2 M, 1,4-dixoano, 90°C; b) ácido N-Boc-4-aminofenilborónico ácido borónico, Pd(PPh3)4, Ba(OH)2, 1,4-dioxano, DME, H2O, 80°C; c) i. HCl 4 M, dioxano, ii. NaHCO3, CH2Cl2, TA; d) i. 5 R1X, TEA, THF; ii. AX, en la que X es un grupo saliente tal como halo.
Los azaindoliltiazoles y los azaindoliloxazoles pueden prepararse de forma similar, usando una tioacetamida (33 en la que X = S) o una acetamida (33 en la que X = O), respectivamente. Como se ilustra en el Esquema 7, el tratamiento de α-bromocetona 34 con una tioacetamida o una acetamida en etanol proporciona en un caso un tiazol 35 (en la que X = S) o en otro caso un oxazol 35 (en la que X = O), respectivamente. El tiazol o el oxazol pueden 10 bromarse con bromo en un disolvente adecuado tal como cloroformo. El heterociclo bromado 36 puede experimentar un acoplamiento de Suzuki con un azaindolilboronato tal como 14. Este aducto puede hacerse avanzar a los análogos de tiazol y de oxazol del compuesto de Fórmula 1 usando una química análoga a la descrita para el intermedio 15 en el Esquema 3. El experto en la técnica reconocerá que los isómeros del tiazol y del oxazol descritos pueden accederse fácilmente dependiendo de la elección del R3 así como de la α-bromocetona 34 de
15 partida.
Esquema 7
Reactivos y condiciones: a) EtOH; b) Br2, CH2Cl2; c) Pd(PPh3)4, K2CO3 2 M (ac.), 1,4-dioxano, 100ºC; d) Zn, AcOH, EtOH, 70ºC; e) R1X, TEA, THF; f) AX, TEA, THF; g) MeOH, NaOH, 70ºC.
La fracción de fenilo central de estos análogos puede ser homologada según se representa en el Esquema 8. Esto proporciona acceso a los compuestos de Fórmula 1 en la que m = 1. Usando una química análoga a la descrita en el 5 Esquema 2 y partiendo de un 4-acetilbenzonitrilo funcionalizado, la hidrólisis con nitrilo del compuesto de fórmula 44, por ejemplo, usando ácido clorhídrico acuoso a temperatura elevada, puede proporcionar acceso a las amidas representadas por la Fórmula (1) que pueden elaborarse adicionalmente a fracciones tales como tioamidas (tratamiento con reactivos de Burgess según se sabe en la bibliografía) y bencilaminas (reducción con hidruro de litio y aluminio), usando una química convencional conocida en la técnica. De forma análoga, la reducción del nitrilo del
10 compuesto 44 puede proporcionar acceso a aminas opcionalmente sustituidas así como hidroxilaminas, según se representa mediante la Fórmula 1.
Esquema 8
Reactivos y condiciones: a) DMF, 80°C; b) hidracina, EtOH, 70°C; c) NBS, DMF, TA; d) NaH, R3X, DMF, TA; e)
15 Pd(PPh3)4, NaHCO3 (ac.), DMF, 100°C; f) hidrólisis con nitrilo (HCl, H2O) o reducción con nitrilo (PtO2 · H2O, EtOH, H2) seguido, si se desea, de R1X, Et3N, THF y/o AX, Et3N, THF
En el caso en el que el núcleo arilo del compuesto de Fórmula (1) sea un imidazol, el Esquema 9 representa la conversión de un imidazol disponible comercialmente mediante nitración (Heterocicles, 1988, 27, 371 -376) a 45, seguido de un desplazamiento mediado por una base hacia un compuesto de fórmula 6 (usando, por ejemplo,
20 carbonato de cesio) a elevada temperatura (típicamente 150ºC) para proporcionar el tetraciclo 46 según se describe en la bibliografía (Chern, Comm. 2004 7, 778 -779). Este intermedio puede ser convertido en los compuestos de Fórmula 1 mediante los procedimientos descritos en los Esquemas 2 y 3.
Esquema 9
Reactivos y condiciones: a) HNO3, H2SO4; b) Cs2CO3, DMSO, 150ºC; c) Zn, HOAc, EtOH, TA; d) NaOH 6 N, MeOH; e) R1X, TEA, THF; f) AX, TEA, THF
5 Otro isómero del azaindolilimidazol, representado en el Esquema 10, puede prepararse según la siguiente secuencia: el compuesto dicarbonilo 48 puede prepararse a partir de la reacción de un 4-nitrobenzaldehído y un 4formil-7-azaindol (documento US2005154014) según se describe en la bibliografía (J. Med. Chem. 2005, 48 (7) 2509 -2517); la conversión del compuesto 48 en el tetraciclo de imidazoilo 49 puede conseguirse mediante tratamiento del dicarbonilo con un aldehído tal como R3CHO en presencia de un catalizador ácido (preferiblemente
10 trifluoroacetato amónico); la alquilación del imidazol resultante 49 con un agente de alquilación (R3X) produciría una mezcla de regioisómeros que pueden separarse mediante procedimientos físicos o técnicas de cristalización. Este intermedio puede ser convertido en los compuestos de Fórmula 1 usando los procedimientos descritos en los Esquemas 3 y 4.
Esquema 10
Reactivos y condiciones: a) i) NaCN, H2O/EtOH; ii) HNO3, H2O; b) CF3COONH4; c) NaH, R3X, DMF; d) Zn, AcOH, EtOH; e) NaOH 6 N (ac.), MeOH, 70ºC; f) R1X, Et3N, THF; g) AX, Et3N, THF
La preparación de otro isómero de pirazol según los procedimientos descritos en la bibliografía se ilustra en el Esquema 11. El tratamiento de una cetona funcionalizada con el dialquilacetal de dimetilformamida o una entidad 20 química equivalente genera un compuesto de fórmula 51, según se describe en la bibliografía (J. Het. Chem. 1996, 331 (6), 1707 -1710). El tratamiento de 51 con una hidracina sustituida disponible comercialmente en etanol a temperatura elevada (preferiblemente ~70ºC) proporciona el pirazol sustituido 52 (J. Het. Chem. 1982, 19 (6), 1355 1361). Siguiendo los procedimientos descritos en la bibliografía (Acta Chemica Scandanavia 1992, 46 (10), 972 980 y J. Org. Chem. 2001, 66 (25) 8654 -8656), la oxidación al N-óxido 53 seguido de una bromación a 54 y una
25 reducción con paladio metálico en una atmósfera de hidrógeno reduce la fracción nitro y el N-óxido para proporcionar la anilina 55. Las anilinas ilustradas en el Esquema 11 pueden ser convertidas en los compuestos de Fórmula 1 siguiendo la química representada en el Esquema 5.
Esquema 11
Reactivos y condiciones: a) DMF, 80°C; b) EtOH, 70°C; c) m-CPBA, CH2Cl2; d) Br2, K2CO3, CHCl3; e) Pd (OH)2/C, MeOH, H2; f) R1X, TEA, THF; g) AX, TEA, THF; h) Pd(dppf)Cl2, K2CO3 2 M, dioxano, 100ºC; i) NaOH 6 N, MeOH, 70ºC
Procedimientos de uso
Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar enfermedades de proliferación celular, de autoinmunidad
o de inflamación. Los estados patológicos que pueden ser tratados con los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación, cáncer, enfermedad autoinmune, alteraciones fúngicas, artritis, rechazo de trasplantes, enfermedad inflamatoria intestinal, proliferación inducida tras procedimientos médicos, incluyendo, pero sin limitación, cirugía y angioplastia. Se aprecia que en algunos casos las células pueden no estar en un estado hiper o hipoproliferativo (estado anormal) y todavía se requiera tratamiento. Por lo tanto, en ciertas formas de realización, la invención incluye su aplicación en células o individuos que padecen o tienen latente cualquiera de estas alteraciones
o estados.
Enfermedad proliferativa/cáncer
Los compuestos de la invención inhiben la cinasa Aurora. La presente invención hace uso del hallazgo de que la cinasa Aurora actúa en múltiples funciones esenciales requeridas para completar la mitosis, y que la inhibición de la actividad cinasa de Aurora da como resultado frecuentemente una detención del ciclo celular y/o una división celular anormal, ambas de las cuales pueden desencadenar la muerte celular. Por lo tanto, mediante la inhibición de la cinasa Aurora se bloquea la proliferación celular.
Los compuestos de la invención encuentran uso en varias aplicaciones. Como apreciarán los expertos en la técnica, la mitosis puede alterarse de diversas formas; es decir, la mitosis puede verse afectada por un aumento o una disminución de la actividad de un componente en la vía mitótica. Dicho de otra forma, la mitosis puede alterarse perturbando el equilibrio, ya sea inhibiendo o activando ciertos componentes. Pueden usarse metodologías similares para alterar la meiosis.
Los compuestos de la invención proporcionados en este documento pueden ser particularmente útiles para el tratamiento del cáncer, incluyendo tumores sólidos, tales como de piel, de mama, de cerebro, carcinomas cervicales, carcinomas testiculares y otros. Más particularmente, los cánceres que pueden ser tratados usando los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación: Cardiacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmonares: carcinoma broncogénico (de células escuamosas, de células pequeñas no diferenciadas, de células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinales: esófago (carcinoma de células escuamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomoosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomooma); Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor
de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escuamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (reticulosarcoma), mieloma múltiple, cordoma tumoral maligno de células gigantes, osteocrondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma endometrial), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario, cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células granulosas-tecales, tumores de células de Sertoli-de Leydig, disgerminoma, teratoma maligno, vulva (carcinoma de células escuamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma renal de células claras, carcinoma de células escuamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario)), trompas de Falopio (carcinoma); Hematológicos: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno); Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escuamosas, sarcoma de Karposi, nevus displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas adrenales: neuroblastoma. Por lo tanto, el término "célula cancerosa" según se proporciona en este documento, incluye una célula afectada por uno cualquiera de los estados identificados anteriormente.
Por consiguiente, los compuestos de la invención son administrados a las células. Por "administrado" en este documento se entiende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a una célula en un cultivo celular o en un paciente. Por "dosis terapéuticamente eficaz" en este documento se entiende una dosis que produce el efecto para el cual se administra. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y podrá ser determinada por el experto en la técnica usando técnicas conocidas. Como se sabe en la técnica, pueden ser necesarios ajustes para la administración sistémica frente a la localizada, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, las interacciones farmacológicas y la gravedad del estado, y podrán ser determinados mediante experimentación rutinaria por los expertos en la técnica. Por "células" en este documento se entiende cualquier célula en la que puede alterarse la mitosis o la meiosis. Un "paciente" para el propósito de la presente invención incluye tanto seres humanos como otros animales, particularmente mamíferos, y otros organismos. Por lo tanto, los procedimientos son aplicables tanto terapia humana como en aplicaciones veterinarias. En ciertas formas de realización, el paciente es un mamífero, especialmente un ser humano.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en un portador fisiológicamente aceptable a un paciente, según se describe en este documento. Dependiendo del modo de introducción, los compuestos pueden formularse de diversas formas.
Cuando se usan para tratar enfermedades proliferativas, los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o junto con otros tratamientos, es decir, radiación, u otros agentes terapéuticos, tales como la clase de agentes de taxanos que parecen actuar sobre la formación de los microtúbulos, o la clase de las camptotecinas de los inhibidores de la topoisomerasa I. Cuando se usen así, los otros agentes terapéuticos pueden administrarse antes, junto con (ya sea en formas de dosificación separadas o en una forma de dosificación combinada) o después de la administración del compuesto de la invención.
Composiciones
Los compuestos de la invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse a granel, de donde puede extraerse una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y después administrarse al paciente, tal como con polvos o jarabes. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en formas de dosificación unitarias en las que cada unidad físicamente individual contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención.
Según se usa en la presente memoria, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición
o vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en proporcionar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente es ventajosamente compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se combina, de forma que se evitan las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente, y darían como resultado composiciones farmacéuticamente inaceptables Además, cada excipiente tiene una pureza lo suficientemente elevada como para
hacerlo farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán típicamente en una forma de dosificación adaptada para su administración al paciente mediante la vía de administración deseada. Por ejemplo, algunas formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) su administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, capsuletas, píldoras, pastillas, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, disoluciones, emulsiones, sobrecitos y obleas; (2) su administración parenteral, tales como disoluciones estériles, suspensiones y polvos para su reconstitución; (3) su administración transdérmica, tales como parches transdérmicos; (4) su administración rectal, tales como supositorios; (5) por inhalación, tales como aerosoles y disoluciones; y (6) su administración tópica, tales como cremas, ungüentos, lociones, disoluciones, pastas, pulverizadores, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación en particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden elegirse para una función en particular que pueden realizar en la composición. Por ejemplo, algunos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables puede elegirse por su capacidad para facilitar el transporte del compuesto o de los compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para mejorar el cumplimiento por parte del paciente.
Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, agentes de relleno, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, cosolventes, agentes suspensores, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes en mascar antes del sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmanzantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes incrementadores de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El artesano experto apreciará que algunos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función y pueden servir para funciones alternativas dependiendo de cuánto excipiente haya presente en la formulación y de qué otros ingredientes haya presentes en la formulación.
Los artesanos expertos poseen el conocimiento y la pericia en la técnica que les permite elegir los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en las cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, existen numerosas fuentes que están disponibles para el artesano experto que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles para seleccionar los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Algunos ejemplos incluyen Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Lippincott Williams & Wilkins), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los procedimientos usados habitualmente en la técnica se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Las formas de dosificación sólidas orales, tales como los comprimidos, comprenderán típicamente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que, por ejemplo, pueden ayudar a impartir unas características de procesado y compresión satisfactorias, o proporcionar unas características físicas deseables adicionales al comprimido. Dichos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse de entre diluyentes, aglutinantes, deslizantes, lubricantes, disgregantes, colorantes, saborizantes, agentes edulcorantes, polímeros, ceras u otros materiales moderadores de la solubilidad.
Las formas de dosificación para su administración parenteral comprenderán generalmente fluidos, particularmente fluidos intravenosos, es decir, disoluciones estériles de productos químicos simples tales como azúcares, aminoácidos o electrolitos, que pueden ser fácilmente transportados por el sistema circulatorio y asimilados. Dichos fluidos se preparan típicamente con agua para inyección USP. Los fluidos usados habitualmente para uso intravenoso (IV) se desvelan en Remington, The Science and Practice of Pharmacy [la cita completa se proporcionó previamente], e incluyen:
! alcohol, por ejemplo, alcohol al 5% (por ejemplo, en dextrosa y agua ("D/W") o D/W en disolución salina normal ("NSS"), incluyendo en dextrosa al 5% y agua ("D5/W") o D5/W en NSS);
! aminoácidos sintéticos tales como Aminosyn, FreAmine, Travasol, por ejemplo, al 3,5 o al 7; al 8,5; al 3,5, al 5,5 o al 8,5% respectivamente;
! cloruro amónico, por ejemplo, al 2,14%;
! dextrano 40, en NSS, por ejemplo, al 10% o en D5/W por ejemplo, al 10%;
! dextrano 70, en NSS, por ejemplo, al 6% o en D5/W por ejemplo, al 6%;
! dextrosa (glucosa, D5/W), por ejemplo, al 2,5 -50%;
! dextrosa y cloruro sódico, por ejemplo, al 5 -20% de dextrosa y al 0,22 -0,9% de NaCl;
! Ringer lactato (de Hartmann), por ejemplo, NaCl al 0,6%, KCl al 0,03%, CaCl2 al 0,02%;
! lactato al 0,3%;
! manitol, por ejemplo, al 5%, opcionalmente junto con dextrosa, por ejemplo, al 10% o NaCl, por ejemplo, al 15
o al 20%;
! disoluciones de múltiples electrolitos con combinaciones variables de electrolitos, dextrosa, fructosa, azúcar invertido, Ringer, por ejemplo, NaCl al 0,86%, KCl al 0,03%, CaCl2 al 0,033%;
! bicarbonato sódico, por ejemplo, al 5%;
! cloruro sódico, por ejemplo, al 0,45, al 0,9, al 3 o al 5%;
! lactato sódico, por ejemplo, 1/6 M; y
! agua estéril para inyección
El pH de dichos fluidos IV puede variar, y típicamente será desde 3,5 hasta 8, como se sabe en la técnica.
Se apreciará que cuando los compuestos de la presente invención se administran junto con otros agentes terapéuticos administrados normalmente por vía inhalada, intravenosa, oral o intranasal, que la composición farmacéutica resultante puede ser administrada por las mismas vías.
Los compuestos de la invención pueden administrarse convenientemente en unas cantidades de, por ejemplo, 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal. La dosis precisa dependerá por supuesto de la edad y el estado del paciente y de la vía de administración en particular elegida.
Se ensayó la actividad in vitro de los compuestos de la invención según los siguientes ensayos.
Ensayo de la actividad enzimática de la Aurora A
Se ensayó la actividad inhibidora de la cinasa de proteína Aurora A de los compuestos de la presente invención en un ensayo de fosforilación de sustrato. Este ensayo evalúa la capacidad de pequeños compuestos moleculares orgánicos para inhibir la fosforilación de la serina de un sustrato peptídico, y se realizó en el LEADseeker (Amersham Bioscience, Piscataway, NJ) en un formato de ensayo de proximidad de centelleo (SPA).
Los ensayos de fosforilación de sustrato usan cinasa Aurora A completa humana recombinante expresada en un sistema de baculovirus/Sf9. Se fusionó una etiqueta de afinidad de His-Thr N-terminal al amino terminal de los aminoácidos 2 hasta 403 de Aurora A. Se añadió ácido okadaico 5 nM durante las últimas 4 horas de expresión (determinado experimentalmente para mejorar la actividad enzimática de Aurora A). La enzima se purificó hasta aproximadamente un 70% de pureza mediante cromatografía de afinidad de quelato metálico.
El procedimiento mide la capacidad de la enzima aislada de catalizar la transferencia del gamma-fosfato desde el ATP hacia el residuo de serina de un péptido sintético biotinilado (Biotin-aminohexil-RARRRLSFFFFAKKK-amida). La fosforilación del sustrato fue detectada mediante el siguiente procedimiento: se realizaron ensayos en placas de poliestireno blanco de bajo volumen de 384 pocillos (Greiner Bio-One, Longwood, FL). Se añadió encima Aurora A 1 nM a los pocillos que contenían 0,1 ∀l del compuesto de prueba en DMSO al 100% y se incubaron durante 30 minutos, seguido de la adición de la mezcla de reacción, dando como resultado un volumen final de ensayo de 10 ∀l que contenía cloruro de magnesio 6 mM, ATP 1,5 ∀M, sustrato peptídico 1 ∀M, péptido TPX2 de proteína asociada a microtúbulos 40 nM (1 -43), 0,03 ∀Ci de [gamma-P33] ATP/pocillo, DTT 5 mM, KCl 25 mM, 0,15 mg/ml de BSA y Tween-20 al 0,01% en HEPES 50 mM, pH 7,2. La reacción se dejó proceder durante 120 minutos a temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición de 10 ∀l de una disolución de microesferas de SPA de LEADseeker que contiene PBS (PBS de Dulbecco sin Mg2+ ni Ca2+), EDTA 50 mM, 0,03 mg de microesferas para imagen de poliestireno acopladas a estreptavidina (Amersham Bioscience). La placa se cerró herméticamente y las microesferas se dejaron incubar durante una noche. La placa se leyó con un lector de placas Viewlux (Wallac, Turku, Finlandia).
Para las curvas de dosis respuesta, los datos se normalizaron y se expresaron como el % de inhibición usando la fórmula 100* (1 -(U-C2) / (C1-C2)) en la que U es el valor desconocido, C1 es la media de la señal alta (0% de
inhibición) y C2 es la media de la señal baja (100% de inhibición) de los pocillos de control. El ajuste de la curva se realizó con la siguiente ecuación: y = A + ((B-A) / (1 + (10^x/10^C)^D)), en la que A es la respuesta mínima, B es la respuesta máxima, C es el log10(XC50), y D es la pendiente. Los resultados para cada compuesto se registraron como valores de pCI50 (-C en la ecuación anterior).
Ensayo de la actividad enzimática de la Aurora B
Se ensayó la actividad inhibidora de la cinasa de proteína Aurora B de los compuestos de la presente invención en un ensayo de fosforilación de sustrato. Este ensayo evalúa la capacidad de pequeños compuestos moleculares orgánicos para inhibir la fosforilación de la serina de un sustrato peptídico, y se realizó en el LEADseeker (Amersham Bioscience, Piscataway, NJ) en un formato de ensayo de centelleo por proximidad (SPA).
Los ensayos de fosforilación de sustrato usan cinasa Aurora B completa humana recombinante expresada en un sistema de baculovirus/Sf9. Después de la expresión, el cultivo se incubó con ácido okadaico 50 nM durante 1 hora antes de la purificación. Se fusionó una etiqueta de afinidad de His N-terminal al amino terminal de los aminoácidos 1 hasta 344 de Aurora B. La Aurora B 5 ∀M se activó en Tris-HCl 50 mM pH 7,5, EGTA 0,1 mM, 2-mercaptoetanol al 0,1%, vanadato sódico 0,1 mM, acetato de magnesio 10 mM, ATP 0,1 mM con 0,1 mg/ml de GST-INCENP [826 919] a 30°C durante 30 min. Después de la activación, la enzima se dializó entonces en tampón de almacenamiento enzimático y se almacenó a -70°C.
El procedimiento mide la capacidad de la enzima aislada de catalizar la transferencia del gamma-fosfato desde el ATP hacia el residuo de serina de un péptido sintético biotinilado (Biotin-aminohexil-RARRRLSFFFFAKKK-amida). La fosforilación del sustrato fue detectada mediante el siguiente procedimiento: se realizaron ensayos en placas de poliestireno blanco de bajo volumen de 384 pocillos (Greiner Bio-One, Longwood, FL). Se añadió encima Aurora B 5 nM a los pocillos que contenían 0,1 ∀l del compuesto de prueba en DMSO al 100% y se incubaron durante 30 minutos seguido de la adición de la mezcla de reacción, dando como resultado un volumen final de ensayo de 10 ∀l que contenía cloruro de magnesio 6 mM, cloruro de manganeso 3 mM, ATP 1,25 ∀M, sustrato peptídico 1,25 ∀M, 0,25 ∀Ci de [gamma-P33] ATP/pocillo, DTT 5 mM, 0,15 mg/ml de BSA y Tween-20 al 0,01% en HEPES 50 mM, pH 7,5 y 0,1 ∀l del compuesto de prueba en DMSO al 100%. La reacción se dejó proceder durante 120 minutos a temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición de 10 ∀l de una disolución de microesferas de SPA de LEADseeker que contiene PBS (PBS de Dulbecco sin Mg2+ ni Ca2+), EDTA 50 mM, 0,03 mg de microesferas para imagen de poliestireno acopladas a estreptavidina (Amersham Bioscience). La placa se cerró herméticamente y las microesferas se dejaron incubar durante una noche. La placa se leyó con un lector de placas Viewlux (Wallac, Turku, Finlandia).
Para las curvas de dosis respuesta, los datos se normalizaron y se expresaron como el % de inhibición usando la fórmula 100*(1-(U-C2) / (C1-C2)) en la que U es el valor desconocido, C1 es la media de la señal alta (0% de inhibición) y C2 es la media de la señal baja (100% de inhibición) de los pocillos de control. El ajuste de la curva se realizó con la siguiente ecuación: y = A+((B-A) / (1+(10^x/10^C)^D)), en la que A es la respuesta mínima, B es la respuesta máxima, C es el log10(XC50), y D es la pendiente. Los resultados para cada compuesto se registraron como valores de pCI50 (-C en la ecuación anterior).
Ensayo de proliferación celular:
Se investigó la capacidad de los compuestos de inhibir la proliferación de células humanas tumorales o normales usando ensayos de proliferación celular. En resumen, las células se siembran en placas de 96 pocillos a una densidad apropiada para cada tipo celular para asegurar un crecimiento logarítmico a lo largo del ensayo y se dejan adherir dejar durante una noche. Los compuestos se disuelven en DMSO al 100% a aproximadamente 10 mM y se realizan diluciones en serie de dos veces en DMSO al 100% que abarcan veinte puntos de concentración. Los compuestos se diluyen 500 veces en medio de cultivo celular y se incuban en células durante de tres a seis días. La viabilidad celular se determina usando el reactivo CellTiter-Glo de Promega según las instrucciones del fabricante. El porcentaje de crecimiento se calculó con respecto a las células tratadas sólo con DMSO y se determinaron los valores de la CI50 mediante un modelo de ajuste de cuatro parámetros usando Xlfit (IDBS, Inc.).
Purificación general y procedimientos analíticos
Se lleva a cabo una HPLC preparativa en una YMC ODS-A C 18 (75 x 30 mm, 5 ∀m) usando agua con ácido trifluoroacético al 0,1% (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B) o en una YMC ODS-A C18 (250 x 30 mm, 15 ∀m) usando agua (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B) o en una XBridge Prep C 18 (19 x 150 mm, 5 ∀m) usando agua con un 0,1% de hidróxido de amonio (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B). Detección: 214 ó 254 nm. Algunos ejemplos con intermedios purificados mediante HPLC de Gilson en fase inversa se refieren al uso de estas columnas.
Se realizó un análisis de CL-EM con un espectrómetro de masas Perkin Elmer Sciex 100 de ionización a presión atmosférica (APCI). Los tiempos de retención de la CL-EM se denominan tR (tiempo en minutos).
Se registraron los espectros de RMN-1H usando un espectrómetro Bruker DPX 400 MHz referenciado a tetrametilsilano. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades δ). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertcios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se denominan s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), br (ancho).
La cromatografía Analogix™ se refiere a una purificación llevada a cabo usando un equipo comercializado por Analogix Corporation (IntelliFlash 280) y a cartuchos PuriFlash (RS o SF) precargados con PuriSil. Las placas de TLC (cromatografía en capa fina) recubiertas con gel de sílice 60 F254 se obtuvieron en Merck.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos tienen únicamente propósitos ilustrativos y no pretenden limitar el ámbito de esta invención. Según se usa en este documento, los símbolos y las convenciones usados en estos procesos, esquemas y ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Todas las temperaturas están en °C. Todos los compuestos se denominaron usando el programa de nomenclatura MDL ISIS™/Draw 2.5 SP 1. A menos que se indique de otro modo, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, pueden usarse las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva:
g (gramos); mg (miligramos); L (litros); ml (mililitros); ml (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M (molar); mM (milimolar); Hz (Hercio); MHz (megahercios); mmol (milimoles); mol (moles); min (minutos); h (horas); mp (punto de fusión); TLC (cromatografía en capa fina); HPLC (cromatografía líquida de alta resolución); atm (atmósfera);
tR (tiempo de retención);
RP (fase inversa);
MeOH (metanol);
i-PrOH (isopropanol);
TEA (trietilamina);
TFA (ácido trifluoroacético);
THF (tetrahidrofurano);
DMSO (dimetilsulfóxido);
AcOEt (EtOAc) (acetato de etilo);
DCM (CH2Cl2) (diclorometano);
DMF (N,N-dimetilformamida);
CH3CN (acetonitrilo)
HOAc (ácido acético);
mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico);
BOC (terc-butiloxicarbonilo);
Ac (acetilo);
DMAP (4-dimetilaminopiridina);
ICl (monocloruro de yodo)
ATP (trifosfato de adenosina);
BSA (albúmina sérica bovina)
HBTU
(hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’
tetrametiluronio);
HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperacin-etansulfónico); DMF-DMA (N,Ndimetilformamida dimetilacetal).
Los siguientes compuestos tienen unos valores de CI50 de menos de 10 ∀M para Aurora A o Aurora B o ambas, según se determinó mediante los ensayos descritos. La siguiente tabla ilustra las estructuras y los nombres de cada uno de los compuestos que aparecen en la sección experimental.
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 1
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’fenilurea
Ejemplo 2
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’(1-metiletil) urea
Ejemplo 3
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-4morfolincarboxamida
Ejemplo 4a
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-1pirrolidincarboxamida
Ejemplo 4b
N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}N,N-dimetilurea
Ejemplo 4c
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-1metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Ejemplo 4d
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-H-pirazol-3-il]fenil}-2(metiloxi) acetamida
Ejemplo 4e
N-ciclopropil-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 5a
N-3-bifenilil-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol3-il]fenil} urea
Ejemplo 5b
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’2-piridinilurea
Ejemplo 5c
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’3-piridinilurea
Ejemplo 5d
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3hidroxi-1-pirrolidincarboxamida
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 5e
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’1,3-tiazol-2-ilurea
Ejemplo 5f
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’2-tienilurea
Ejemplo 5g
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’4-piridinilurea
Ejemplo 5h
N-(2-cianofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 5i
N-(3-cianofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 5j
N-(2-aminofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 5k
N-(3-aminofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 5l
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’[2-(trifluorometil)fenil] urea
Ejemplo 5m
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’[3-(trifluorometil)fenil] urea
Ejemplo 5n
N-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 5o
N-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 5p
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’(3-fluorofenil) urea
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 5q
N-(4-cianofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 5r
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’[4-(trifluorometil)fenil] urea
Ejemplo 5s
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’(2-metilfenil) urea
Ejemplo 5t
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’(3-metilfenil) urea
Ejemplo 5u
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’(4-fluorofenil) urea
Ejemplo 5v
N-(4-clorofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 5w
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’(2-fluorofenil) urea
Ejemplo 5x
N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-Nmetil-N-fenilurea
Ejemplo 6
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-Nmetil-N’-fenilurea
Ejemplo 7a
N-etil-N’-{4-[1-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 7b
N-{4-[1-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 8
N’-{4-[1-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3il]fenil}-N,N-dimetilurea
Ejemplo 9a
N-etil-N’-{4-[1-etil-4-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 9b
N-{4-[1-etil-4-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 10
N’-{4-[1-etil-4-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3il]fenil}-N,N-dimetilurea
Ejemplo 11
N-(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea
Ejemplo 12a
Metilcarbamato de {4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenilo}
Ejemplo 12b
Etilcarbamato de {4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenilo}
Ejemplo 12c
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’[4-(metiloxi)fenil] urea
Ejemplo 12d
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-H-pirazol-3-il]fenil}-N’metilurea
Ejemplo 12e
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’[3-(metiloxi)fenil] urea
Ejemplo 13
N-{4-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 14
Clorhidrato de N-fenil-N’-{4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 15a
N-(2-hidroxietil)-2-[3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Ejemplo 15b
N-{4-[1-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 16a
N-[3-(metiloxi)fenil]-2-[3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il] acetamida
Ejemplo 16b
N-etil-2-[3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il] acetamida
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 17
2-[3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il] acetamida
Ejemplo 18
N-fenil-N’-{4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(tetrahidro-2furanilmetil)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 19
N-fenil-N’-{4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)1H-pirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 20
N-{4-[1-(2-hidroxietil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 21
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}-N’fenilurea
Ejemplo 22
N-{4-[1-(1,1-dimetiletil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol3-il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 23
N-{4-[1-(1,1-dimetiletil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-irazol-5il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 24
N-fenil-N’-{4-[1-(2-propen-1-il)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 25
N-{4-[1-(3-hidroxipropil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 26
N-{4-[1-(2,3-dihidroxipropil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 27a
N-fenil-N’-{4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil} urea
Ejemplo 27b
N-etil-N’-{4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil} urea
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 28
N,N-dimetil-N’-{4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil} urea
Ejemplo 29
N-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}N’-fenilurea
Ejemplo 30
N-etil-N’-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-4il]fenil} urea
Ejemplo 31
N,N-dimetil-N’-{4-[2-metil-5(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol4-il]fenil} urea
Ejemplo 32
N-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-oxazol-4il]fenil}N’-fenilurea
Ejemplo 33
N-etil-N’-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-oxazol-4il]fenil} urea
Ejemplo 34
N,N-dimetil-N’-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3oxazol-4-il]fenil} urea
Ejemplo 35
N-{4-[4-(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 36
N-{4-[4-(6-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 37
4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-N[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Ejemplo 38
4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-N[2-(4-metil-1-piperacinil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2carboxamida
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 39
4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-N[2-(metiltio)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Ejemplo 40
N-(4-{1-etil-4-[2-({[2-(4-morfolinil)etil]amino}metil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea
Ejemplo 41
N-(4-{4-[2-({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea
Ejemplo 42
N-(4-{1-etil-4-[2-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea
Ejemplo 43
N-[4-(4-{2-[(dimetilamino)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil1H-pirazol-3-il)fenil]-N’-fenilurea
Ejemplo 44
N-{4-[1-etil-4-(2-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 45
N-(4-{1-etil-4-[2-({[3-(4-metil-1-piperacinil)propil]amino}metil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea
Ejemplo 46a
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’fenilurea
Ejemplo 46b
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-2(2-tienil) acetamida
Ejemplo 46c
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} ciclohexanocarboxamida
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 46d
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} ciclopentanocarboxamida
Ejemplo 46e
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-2fenilacetamida
Ejemplo 46f
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} benzamida
Ejemplo 46g
N-(3-clorofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 46h
N-ciclohexil-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 46i
N-ciclopentil-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 46j
N-etil-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3il]fenil} urea
Ejemplo 46k
N-(1,1-dimetiletil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 461
N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’(fenilmetil) urea
Ejemplo 47
N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea
Ejemplo 48
N-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 49
N-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-etilurea
Ejemplo 50
N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
Ejemplo 51
N-[4-(1-etil-4-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N’-fenilurea
Ejemplo 52
N-etil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 53
N-(4-{4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) acetamida
Ejemplo 54
N-(3-{4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) acetamida
Ejemplo 55
N-(3-{4-[1-etil-3-(4-{[(etilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) acetamida
Ejemplo 56
N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea
Ejemplo 57
N-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 58
N-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-etilurea
Ejemplo 59
N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
Ejemplo 60
N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N’-fenilurea
Ejemplo 61
N-etil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
Ejemplo 62
Etilpropanoato de 3-{4-[1-etil-3-(4{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-ilo}
Ejemplo 63
Ácido 3-{4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1Hpirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il} propanoico
Ejemplo 64
N-[4-(1-etil-4-{2-[3-(4-metil-1-piperacinil)-3-oxopropil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N’-fenilurea
Ejemplo 65
N-etil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
Ejemplo 66
N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
Ejemplo 67
N-[4-(1-etil-4-{2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4piridinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N’fenilurea
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 68
N’-[4-(1-etil-4-{2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4piridinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,Ndimetilurea
Ejemplo 69
N-[4-(4-{2-[1-(N,N-dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N’-fenilurea
Ejemplo 70
N’-(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Ejemplo 71a
N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
Ejemplo 71b
N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-2-metilpropanamida
Ejemplo 72
N~1~-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N~2~,N~2~-dimetilglicinamida
Ejemplo 73a
N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-1-pirrolidincarboxamida
Ejemplo 73b
N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 73c
N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-4-morfolincarboxamida
Ejemplo 73d
N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-4-metil-1-piperacincarboxamida
Ejemplo 73e
N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-4-tiomorfolincarboxamida
Ejemplo 74a
N-(4-{4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil-1Hpirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) metansulfonamida
Ejemplo 74b
N-(3-{4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil-1Hpirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) metansulfonamida
Ejemplo 74c
N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
Ejemplo 74d
N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
Ejemplo 74e
N’-[4-(4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 74f
N’-[4-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
Ejemplo 74 g
N’-[4-(1-etil-4-{2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
Ejemplo 75
N’-[4-(1-(2-hidroxietil)-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
Ejemplo 76
N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
Ejemplo 77
N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea
Ejemplo 78
N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea
Ejemplo 79
N-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil}-pirrolidincarboxamida
Ejemplo 80
N-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-1-pirrolidincarboxamida
Ejemplo 81
1,1-Dióxido de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-4tiomorfolincarboxamida
Ejemplo 82
N-[4-(1-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N’-fenilurea
Ejemplo 83
N-etil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
Ejemplo 84
N-[4-(1-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-2-metilpropanamida
Ejemplo 85
N’-(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Ejemplo 86
N’-(4-{4-[2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 87
N,N-dimetil-N’-[4-(1-metil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
Ejemplo 88
N’-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Ejemplo 89
N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilurea
Ejemplo 90
N,N-dimetil-N’-[4-(4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
Ejemplo 91
N’-(4-{1-etil-4-[2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Ejemplo 92
N’-{4-[1-etil-4-(2-{4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea
Ejemplo 93
N-{4-[4-(2-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea
Ejemplo 94
N’-(4-{4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Ejemplo 95
N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-2-metilpropanamida
Ejemplo 96
N,N-dietil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
Ejemplo 97
N,N-dietil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-fluoro-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 98
N,N-dietil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-fluoro-3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
Ejemplo 99
N-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-2metilpropanamida
Ejemplo 100
N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
Ejemplo 101
N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
Ejemplo 102
N’-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Ejemplo 103
N,N-dietil-N’-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il)fenil) urea
Ejemplo 104
N-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-1pirrolidincarboxamida
Ejemplo 105
N’-{4-[1-etil-4-(2-{3-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]feni}-N,N-dimetilurea
Ejemplo 106
N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-1-pirrolidincarboxamida
Ejemplo 107
N’-{4-[4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea
Ejemplo 108
N-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-1pirrolidincarboxamida
Ejemplo 109
N,N-dietil-N’-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil) urea
Ejemplo 110
N’-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 111
N,N-dietil-N’-{4-[4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 112
N,N-dietil-N’-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea
Ejemplo 113
N’-{-[4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,Ndimetilurea
Ejemplo 114
N,N-dietil-N’-[4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
Ejemplo 115
N-(4-{-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-1-pirrolidincarboxamida
Ejemplo 116
N,N-dietil-N’-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3il}fenil) urea
Ejemplo 117
N,N-dietil-N’-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil) urea
Ejemplo 118
N,N-dimetil-N’-[4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
Ejemplo 119
2-metil-N-[4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] propanamida
Ejemplo 120
N-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-1pirrolidincarboxamida
Ejemplo 121
N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
Ejemplo 122
N’-(4-{1-etil-4-[2-(3-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1Hpirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Ejemplo 123
N’-{4-[1-etil-4-(2-{3-[(metilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea
(continuación)
Ejemplo #
Estructura Nombre
Ejemplo 124
N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilurea
Ejemplo 125
N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilurea
Ejemplo 126
N’-(4-{4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Ejemplo 127
N’-(4-{4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-[2(metilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Ejemplo 128
N-{2-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(2-{3[(dimetilammo)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol1-il]etil}-N-metilacetamida
Ejemplo 129
N’-{4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea
Ejemplo 130
N’-(4-{4-[2-(4-hidroxi-4-piperidinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Ejemplo 131
N,N-dimetil-N’-(4-{1-(1-metiletil)-4-[2-(3-piridinil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil) urea
Ejemplo 132
N,N-dimetil-N’-[4-(1-metil-4-{2-[2-(1-piperacinil)-5-pirimidinil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
Ejemplo 133
N,N-dimetil-N’-[4-(1-metil-4-{2-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5pirimidinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea
Ejemplo 134
N’-{4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea
Ejemplo 1
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-1H-fenil}-N’-fenilurea:
Una disolución de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina (2,2 mmol) en piridina (4 ml) se trató con isocianato de fenilo (2,4 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se 5 concentró a vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida (80 -100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto del título en forma de un polvo de color blanco (50%). EMES [M + H]+: 423,2
Ejemplo 2
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-(1-metiletil) urea: Una disolución de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina (0,19 mmol) en diclorometano (1 ml)
se trató con piridina (0,39 mmol) e isocianato de isopropilo (0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se vertió en agua (1 ml), seguido de una extracción con acetato de etilo (3 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. La purificación del residuo mediante HPLC de Gilson en fase inversa proporcionó el producto del título en forma de un polvo de color blanco (45%). EMES [M + H]+: 389,2
Ejemplo 3
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirro[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-4-morfolincarboxamida:
Una disolución de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina (0,19 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con trietilamina (0,39 mmol) y cloruro de 4-morfolincarbonilo (0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 50°C y se vertió en agua (1 ml), seguido de una extracción con acetato de etilo (3 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. La purificación del residuo mediante HPLC de Gilson en fase inversa proporcionó el producto del título en forma de un polvo de color amarillo (50%). EMES [M + H]+: 417,4
Ejemplo 4a
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-1-pirrolidincarboxamida:
Una disolución de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina (0,26 mmol) en piridina (1 ml) se trató con cloruro de 1-pirrolidincarbonilo (0,29 mmol). La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y después se concentró. La purificación del residuo mediante HPLC de Gilson en fase inversa proporcionó el producto del título en forma de un polvo de color blanco (52%). EMES [M + H]+: 401,2
Ejemplo 4b
Preparación de N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4a con cloruro de dimetilcarbamoílo, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 375,0
Ejemplo 4c
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4a con cloruro de 1-metil-1H-pirrol-2-carbonilo, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 411,2
Ejemplo 4d
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-2-(metiloxi) acetamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4a con cloruro de metiloxiacetilo proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 376,2
Ejemplo 4e
Preparación de N-ciclopropil-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4a con cloruro de ciclopropanocarbonilo proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 387,2
Ejemplo 5a
Preparación de N-3-bifenilil-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Una disolución de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina (0,23 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató con trietilamina (0,23 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,23 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se trató con 3-bifenilamina (5 equiv.). Después de agitar 18 h a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua (1 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1 N (3 x 1 ml) y salmuera (1 x 1 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. La purificación del residuo mediante HPLC de Gilson en fase inversa proporcionó el producto del título en forma de un polvo de color blanco (45%). EMES [M + H]+: 499,2
Ejemplo 5b
Preparación de N-{4-[-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-2-piridinilurea: Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 2-piridinamina, proporcionó el producto del título. EMES [M
+ H]+: 424,2
Ejemplo 5c
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-3-piridinilurea: Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 3-piridinamina, proporcionó el producto del título. EMES [M
+ H]+: 424,2
Ejemplo 5d
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-hidroxi-1-pirrolidincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 3-pirrolidinol, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 417,2
Ejemplo 5e
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-1,3-tiazol-2-ilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 1,3-tiazol-2-amina, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 430,2
Ejemplo 5f
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-2-tienilurea: Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 2-tienilamina, proporcionó el producto del título. EMES [M
+ H]+: 429,2
Ejemplo 5g
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-4-piridinilurea: Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 4-piridinamina, proporcionó el producto del título. EMES [M
+ H]+: 424,2
Ejemplo 5h
Preparación de N-(2-cianofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 2-aminobenzonitrilo y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 448,2
Ejemplo 5i
Preparación de N-(3-cianofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]pirridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo Sa con 3-aminobenzonitrilo y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 448,2
Ejemplo 5j
Preparación de N-(2-aminofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con (2-aminofenil) amina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 438,2
Ejemplo 5k
Preparación de N-(3-aminofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con (3-aminofenil) amina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 438,2
Ejemplo 5l
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-[2-(trifluorometil)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con (2-trifluorometil) anilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 491,2
Ejemplo 5m
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-[3-(trifluorometil)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con (3-trifluorometil) anilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 491,2
Ejemplo 5n
Preparación de N-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 2-[(dimetilamino)metil] anilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 480,2
Ejemplo 5o
Preparación de N-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 3-[(dimetilamino)metil] anilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 480,2
Ejemplo 5p
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-(3-fluorofenil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 3-fluoroanilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 441,2
Ejemplo 5q
Preparación de N-(4-cianofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 4-aminobenzonitrilo y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 448,2
Ejemplo 5r
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-[4-(trifluorometil)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 4-(trifluorometil) anilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 491,2
Ejemplo 5s
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-(2-metilfenil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 2-metilanilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 437,2
Ejemplo 5t
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-(3-metilfenil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 3-metilanilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 437,2
Ejemplo 5u
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-(4-fluorofenil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 4-fluoroanilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 441,2
Ejemplo 5v
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-(4-clorofenil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 4-cloroanilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 457,2
Ejemplo 5w
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-(2-fluorofenil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 2-fluoroanilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 441,2
Ejemplo 5x
Preparación de N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N-metil-N-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con N-metilanilina y agitando a 50°C, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 437,2
Ejemplo 6
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N-metil-N’-fenilurea:
Una disolución de {4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} metilamina (0,16 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató con trietilamina (0,17 mmol) e isocianato de fenilo (0,17 mmol). Después de agitar 18 h a temperatura ambiente la reacción se vertió en agua (1 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 1 ml) y salmuera (1 x 1 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. La purificación del residuo mediante HPLC de Gilson en fase inversa proporcionó el producto del título en forma de un polvo de color blanco (42%). EMES [M + H]+: 437,2
Ejemplo 7a
Preparación de N-etil-N’-{4-[1-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 4-[1-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il] anilina e isocianato de etilo, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 393,4
Ejemplo 7b
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3il] anilina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 480,2
Ejemplo 8
Preparación de N’-{4-[1-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 4-[1-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol3-il] anilina y dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 393,4
Ejemplo 9a
Preparación de N-etil-N’-{4-[1-etil-4-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3il] anilina e isocianato de etilo produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 389,2
Ejemplo 9b
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3il] anilina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 437,4
Ejemplo 10
Preparación de N’-{4-[1-etil-4-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 4-[1-etil-4-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3il] anilina y dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano, produjo el compuesto del título. EMES[M + H]+: 389,4
Ejemplo 11
Preparación de N-(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’fenilurea:
Se trató carboxilato de 1,1-dimetiletil 4-{4-[1-metil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-3,6-dihidro-1(2H)-piridina (0,362 mmol) con cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (2 ml). La suspensión se agitó vigorosamente durante 2 h, después se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante HPLC en fase inversa produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (42%). EMES [M + H]+: 504,4
Ejemplo 12a
Preparación de carbamato de {4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} metilo:
A una disolución de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina (0,18 mmol) en piridina (1,5 ml) se añadió cloroformiato de metilo (0,18 mmol). Después de 3,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con metanol y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante HPLC de Gilson en fase inversa proporcionó el producto del título en forma de un polvo amarillo pálido (40%). EMES [M + H]+: 362,2
Ejemplo 12b
Preparación de carbamato de {4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} etilo:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12a con cloroformiato de etilo, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 376,2
Ejemplo 12c
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-[4-(metiloxi)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12a con isocianato de 4-metoxifenilo, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 453,2
Ejemplo 12d
Preparación de N-{4-[1-etil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-metilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12a con isocianato de metilo, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 361,2
Ejemplo 12e
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-[3-(metiloxi)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12a con isocianato de 3-metoxifenilo proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 453,2
Ejemplo 13
Preparación de N-{4-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)1H-pirazol-3-il] anilina en bruto e isocianato de fenilo, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 515,4
Ejemplo 14
Preparación de N-fenil-N’-{4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
A una disolución de 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina (0,13 mmol) y trietilamina (0,20 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se añadió isocianato de fenilo (0,13 mmol). Después de 14 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC de Gilson en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. EMES [M + H]+: 395,2
Ejemplo 15a
Preparación de N-(2-hidroxietil)-2-[3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il] acetamida:
A una disolución de ácido [3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il] acético (0,13 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (0,156 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió etanolamina (0,195 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante otras 3 h y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante HPLC de Gilson en fase inversa permitió recuperar el material de partida y el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9%). EMES [M + H]+: 496,4
Ejemplo 15b
Preparación de N-{4-[1-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15a con morfolino, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 522,4
Ejemplo 16a
Preparación de N-[3-(metiloxi)fenil]-2-[3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-1-il] acetamida:
A una disolución de ácido [3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il] acético (0,166 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,249 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,249 mmol) y N,N-dimetilformamida (3,2 ml) a temperatura ambiente se añadió m-anisidina (0,415 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se concentró a vacío, se recogió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. La purificación mediante HPLC de Gilson en fase inversa produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (26%). EMES [M + H]+: 558,4
Ejemplo 16b
Preparación de N-etil-2-[3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il] acetamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15a con etilamina, proporcionó el producto del título (40%). EMES [M + H]+: 480,2
Ejemplo 17
Preparación de 2-[3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il] acetamida:
A una disolución enfriada (0°C) de ácido [3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-1-il] acético (0,166 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3,3 ml) se añadió trietilamina (0,25 mmol) y cloroformiato de etilo (0,18 mmol). Después de 30 minutos a 0°C, se añadió hidróxido de amonio (50 ∀L) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La concentración a vacío seguido de una HPLC de Gilson en fase inversa aportó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13%). EMES [M + H]+: 452,4
Ejemplo 18
Preparación de N-fenil-N’-{4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(tetrahidro-2-furanilmetil)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Una mezcla de N-{4-[4-bromo-1-(tetrahidro-2-furanilmetil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea (0,147 mmol), 1(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,162 mmol), N,Ndimetilformamida (1,5 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (0,44 ml) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,007 mmol) en un tubo cerrado herméticamente se agitó a 100°C durante 18 h. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en metanol (5 ml) e hidróxido sódico acuoso 6,0 N (1 ml) y se agitó a 70°C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se disolvió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La purificación del residuo mediante una HPLC de Gilson en fase inversa produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11%). EMES [M + H]+: 479,4
Ejemplo 19
Preparación de N-fenil-N’-{4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Una mezcla de N-{4-[4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea (0,059 mmol), 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,059 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,003 mmol), bicarbonato sódico saturado (0,177 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml) se agitó a 100°C en un tubo cerrado herméticamente durante 4 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La filtración a través de una capa de celita, la concentración a vacío y una purificación mediante HPLC de Gilson en fase inversa aportó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (35%). EMES [M + H]+: 477,2
Ejemplo 20
Preparación de N-{4-[1-(2-hidroxietil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 con N-{4-[4-bromo-1-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea, proporcionó el producto del título. EMES[M + H]+: 439,4
Ejemplo 21
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il}fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19 con N-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-5-il)fenil]-N’-fenilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 423,2
Ejemplo 22
Preparación de N-{4-[1-(1,1-dimetiletil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19 con N-{4-[4-bromo-1-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 451,4
Ejemplo 23
Preparación de N-{4-[1-(1,1-dimetiletil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31, sustituyendo la 4-[1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-1Hpirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina por 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 451,2
Ejemplo 24
Preparación de N-fenil-N’-{4-[1-(2-propen-1-il)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31 con 4-[3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-1-il)-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 435,4
Ejemplo 25
Preparación de N-{4-[1-(3-hidroxipropil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-irazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 19 con 3-[3-(4-nitrofenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-1-il]-1-propanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 453,2
Ejemplo 26
Preparación de N-{4-[1-(2,3-dihidroxipropil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
A una disolución de N-fenil-N’-{4-[1-(2-propen-1-il)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea (0,18 mmol) en acetona:agua 5:1 (1,2 ml) se añadió N-óxido de N-metilmorfolino (0,276 mmol) seguido de una disolución al 2,5% de tetraóxido de osmio en t-butanol (93,5 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se inactivó con sulfato sódico acuoso saturado (1 ml), se filtró a través de una capa de celita (aclarando con acetato de etilo) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de Gilson en fase inversa para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14%). EMES [M + H]+: 469,2
Ejemplo 27a
Preparación de N-fenil-N’-{4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil] anilina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 411,2
Ejemplo 27b
Preparación de N-etil-N’-{4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil] anilina e isocianato de etilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 363,2
Ejemplo 28
Preparación de N,N-dimetil-N’-{4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil] anilina y dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 363,2
Ejemplo 29
Preparación de N-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}1-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3b]piridina-4-il}-1,3-tiazol-4-il)fenil]-N’-fenilurea, dio el compuesto del título. EMES [M + H]+: 426,2
Ejemplo 30
Preparación de N-etil-N’-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento del Intermedio 21 con N-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}1,3-tiazol-4-il)fenil]-N’-fenilurea, proporcionó el compuesto del título . EMES [M + H]+: 378,2
Ejemplo 31
Preparación de N,N-dimetil-N’-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento del Intermedio 21 con N,N-dimetil-N’-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il)fenil] urea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 378,2
Ejemplo 32
Preparación de N-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)fenil]-N’-fenilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 410,0
Ejemplo 33
Preparación de N-etil-N’-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-etil-N’-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)fenil] urea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 362,2
Ejemplo 34
Preparación de N,N-dimetil-N’-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N,N-dimetil-N’-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)fenil] urea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 362,2
Ejemplo 35
Preparación de N-{4-[4-(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con {4-[4-(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3il]fenil} amina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 457,2
Ejemplo 36
Preparación de N-{4-[4-(6-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con [(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-6-il}fenil)metil] dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 556,4
Ejemplo 37
Preparación de 4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-carboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4morfolinil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-carboxamida, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 579,6
Ejemplo 38
Preparación de 4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-metil-1-piperacinil)etil]-1Hpirrolo[2,3-b] piridin-2-carboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-metil-1piperacinil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-carboxamida, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 592,4
Ejemplo 39
Preparación de 4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(metiltio)etil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-carboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(metiltio)etil]1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-carboxamida, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 540,4
Ejemplo 40
Preparación de N-(4-{1-etil-4-[2-({[2-(4-morfolinil)etil]amino}metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-(4-{1-etil-4-[2-({[2-(4-morfolinil)etil]amino}metil)-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 565,4
Ejemplo 41
Preparación de N-(4-{4-[2-({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-(4-{4-[2-({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 523,4
Ejemplo 42
Preparación de N-(4-{1-etil-4-[2-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-(4-{1-etil-4-[2-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 558,4
Ejemplo 43
Preparación de N-[4-(4-{2-[(dimetilamino)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-(4-{4-[2-[(dimetilamino)metil]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 480,4
Ejemplo 44
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(2-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-(4-{1-etil-4-[2-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 496,4
Ejemplo 45
Preparación de N-(4-{1-etil-4-[2-({[3-(4-metil-1-piperacinil)propil]amino}metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3il}fenil)-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-(4-{1-etil-4-[2-({[3-(4-metil-1piperacinil)propil]amino}metil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 592,4
Ejemplo 46a
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-2-(2-tienil) acetamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina y cloruro de tiofeno-2-acetilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 428,4
Ejemplo 46b
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} ciclohexanocarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina y cloruro de ciclohexanocarbonilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 414,4
Ejemplo 46c
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} ciclopentanocarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina y cloruro de ciclopentancarbonilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 400,4
Ejemplo 46d
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-2-fenilacetamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina y cloruro de fenilacetilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 422,2
Ejemplo 46e
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} benzamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina y cloruro de benzoílo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 408,2
Ejemplo 46f
Preparación de N-(3-clorofenil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina e isocianato de 3-clorofenilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 457,2
Ejemplo 46g
Preparación de N-ciclohexil-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina e isocianato de ciclohexilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 429,2
Ejemplo 46h
Preparación de N-ciclopentil-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47a con 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina e isocianato de ciclopentilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 415,2
Ejemplo 46i
Preparación de N-etil-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina e isocianato de etilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 375,2
Ejemplo 46j
Preparación de N-(1,1-dimetiletil)-N’-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina e isocianato de terc-butilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 403,2
Ejemplo 46k
Preparación de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3 il]fenil}-N’-(fenilmetil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina e isocianato de bencilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 437,2
Ejemplo 47
Preparación de N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,Ndimetilurea:
A una disolución agitada de 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (1,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió cloroformiato de p-nitrofenilo (1,1 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente se añadió una disolución de dimetilamina 2,0 M en tetrahidrofurano (14 mmol). La reacción se agitó durante 1 h adicional a temperatura ambiente, después se concentró a vacío. El residuo remanente se trituró con hidróxido sódico acuoso, se filtró, se lavó con agua fría y se secó a vacío. La purificación mediante HPLC de Gilson en fase inversa produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (46%). EMES (M + H)+: 508,4
Ejemplo 48
Preparación de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
A una disolución agitada de 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,34 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió isocianato de fenilo (0,41 mmol) y dos gotas de Et3N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró a sequedad a vacío. El sólido remanente se trituró con éter dietílico: éter de petróleo (1:1), se filtró y se secó a vacío. La purificación mediante HPLC de Gilson en fase inversa dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (44%). EMES (M + H)+: 556,4
Ejemplo 49
Preparación de 4-[3-(-4-N-etilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 con isocianato de etilo y agitando a TA durante 2 días, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 508,4
Ejemplo 50
Preparación de 4-[3-(4-N,N-dimetilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 550,4
Ejemplo 51
Preparación de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 598,6
Ejemplo 52
Preparación de 4-[3-(4-N-etilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina e isocianato de etilo, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 550,6
Ejemplo 53
Preparación de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(4-acetamidofenil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
A una disolución agitada de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(4-acetamidofenil)-1fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,30 mmol) en metanol (5 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso 6,0 N (0,66
mmol). La reacción se agitó a 70°C durante 8 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La suspensión turbia se diluyó con agua fría (25 ml), se filtró, se aclaró con agua fría y se secó a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (66%). EMES (M + H)+: 556,4
Ejemplo 54
Preparación de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il-2-(3-acetamidofenl)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 usando 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol4-il]-2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 556,4
Ejemplo 55
Preparación de 4-[3-(4-N-etilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3-acetamidofenil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 53 usando 4-[3-(4-N-etilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]2-(3-acetamidofenil)-11 fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 508,4
Ejemplo 56
Preparación de 4-[3-(4-N,N-dimetilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetilaminometi)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 508,4
Ejemplo 57
Preparación de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 556,4
Ejemplo 58
Preparación de 4-[3-(4-N-etilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina e isocianato de etilo, proporcionó el compuesto del título. EMES (M
+ H)+: 508,4
Ejemplo 59
Preparación de 4-[3-(4-N,N-dimetilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 550,4
Ejemplo 60
Preparación de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 598,4
Ejemplo 61
Preparación de 4-[3-(4-N-etilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina e isocianato de etilo, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 550,4
Ejemplo 62
Preparación de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(etoxicarbonil)-1-etil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[2(etoxicarbonil)-1-etil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 523,4
Ejemplo 63
Preparación de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[2-carboxi-1-etil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
A una disolución agitada de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(etoxicarbonil)-1-etil]-1Hpirrolo[2,3-b] piridina (0,2 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 ml), y se concentró a vacío. El resido remanente se trituró con agua fría, se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (85%). EMES (M + H)+: 495,4
Ejemplo 64
Preparación de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-{2-[N’(N-metilpiperacinil)carbonil]-1-etil}-1Hpirrolo[2,3-b] piridina:
A 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[2-carboxi-1-etil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió N-metilpiperacina (0,13 mmol) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiiimida (0,14 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se evaporó a sequedad. La purificación mediante HPLC de Gilson en fase inversa dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (25%). EMES (M + H)+: 577,4
Ejemplo 65
Preparación de N-etil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48, 4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina e isocianato de etilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 534,4
Ejemplo 66
Preparación de N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 534,4
Ejemplo 67
Preparación de N-[4-(1-etil-4-{2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1Hpirazol-3-il)fenil]-N’-fenilurea:
Siguiendo procedimientos descritos en el en Intermedio 124 y después en el Ejemplo 1 usando 4-(1-etil-4-{2-[1-(4mor-folinilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 617,4
Ejemplo 68
Preparación de N’-[4-(1-etil-4-{2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetrah-4-piridinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1Hpirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 4-(1-etil-4-{2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidro4-piridinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 569,6
Ejemplo 69
Preparación de N-[4-(4-{2-[1-(N,N-dimetilglicil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-1Hpirazol-3-il)fenil]-N’-fenilurea:
A una disolución de N-(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’fenilurea (0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) se añadió EDC (0,39 mmol), HOBt (0,39 mmol), trietilamina (1,38 mmol) seguido de N,N dimetilglicina (0,39 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.
La reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 10 ml). La capa orgánica se evaporó y la purificación del residuo mediante HPLC de Gilson en fase inversa proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 589,4
Ejemplo 70
Preparación de N’-(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea:
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 47 y en el Ejemplo 11 con carboxilato de 1,1-dimetiletil 4-{4[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-3,6-dihidro-1(2H)-piridina para proporcionar el producto del título. EMES [M + H]+: 456,4
Ejemplo 71a
Preparación de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-2,2dimetilpropanamida:
Una disolución de [4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] amina (0,104 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se trató con trietilamina (0,3 mmol), DMAP (0,01 mmol) y cloruro de pivalilo (0,15 mmol). La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (2 x 5 ml). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de Gilson en fase inversa para proporcionar el producto del título en forma de un polvo de color blanco (82%). EMES [M + H]+: 563,2
Ejemplo 71b
Preparación de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-2metilpropanamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 71a con dimetilcloruro de acetilo, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 549,2
Ejemplo 72
Preparación de N1-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N2,N2dimetilglicinamida:
Una disolución de [4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] amina (0,104 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,4 mmol) y después con N,Ndimetilglicinato de pentafluorofenilo (0,104 mmol). La reacción se agitó 18 h y se purificó directamente en la HPLC de Gilson en fase inversa, que proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (57%). EMES [M + H]+: 564,2
Ejemplo 73a
Preparación de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-1pirrolidincarboxamida:
Una disolución de [4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] amina (0,204 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató con trietilamina (0,8 mmol) y cloroformiato de isopropenilo (0,3 mmol). La reacción se agitó durante 3 h, después se añadió pirolidina (2 mmol) y la reacción se calentó a 50°C durante 18 h. La reacción se concentró a vacío y se redisolvió en cloruro de metileno (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). El cloruro de metileno se evaporó para dar el producto en bruto, que se purificó usando una HPLC de Gilson en fase inversa para proporcionar el producto del título (37%). EMES [M + H]+: 576,2
Ejemplo 73b
Preparación de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-1piperidincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 73a con piperidina, proporcionó el producto del título (33%). EMES [M + H]+: 590,2
Ejemplo 73c
Preparación de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-4morfolincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 73a con morfolino, proporcionó el producto del título (33%). EMES
[M + H]+: 592,2
Ejemplo 73d
Preparación de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-4-metil-1piperacincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 73a con 1-metilpiperacina, proporcionó el producto del título (34%). EMES [M + H]+: 605,2
Ejemplo 73e
Preparación de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-4tiomorfolincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 73a con tiomorfolino, proporcionó el producto del título (32%). EMES [M + H]+: 608,2.
Ejemplo 74a
Preparación de N-(4-{4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il}fenil) metansulfonamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-{4-[4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metansulfonamida, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 544,4
Ejemplo 74b
Preparación de N-(3-{4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il}fenil) metansulfonamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-{3-[4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metansulfonamida, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 544,4
Ejemplo 74c
Preparación de N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(4-morfolin)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N-(4-{1-etil-4-[2-[3-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 536,4
Ejemplo 74d
Preparación de N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N’-(4-{1-etil-4-[2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 536,4
Ejemplo 74e
Preparación de N’-[4-(4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N’-(4-{4-[2-[3-(dimetilamino)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 494,4
Ejemplo 74f
Preparación de N’-[4-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 con N’-(4-{4-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 494,4
Ejemplo 74g
Preparación de N’-[4-(1-etil-4-{2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en Intermedio 21 con N’-(4-{1-etil-4-[2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1-(fenilsulfonil)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 537,4
Ejemplo 75
Preparación de 4-[3-(4-N,N-dimetilcarbamilaminofenil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 566,4
Ejemplo 76
Preparación de 4-[3-(4-N,N-dimetilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 534,4
Ejemplo 77
Preparación de N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 y después en el Intermedio 21 usando N,N-dimetil-1-{4-[1(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanamina y N’-[4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 494,6
Ejemplo 78
Preparación de N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3il]fenil}-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 y después en el Intermedio 21 usando N,N-dimetil-1-{4-[1(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanamina y N’-{4-[4bromo-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 522,6
Ejemplo 79
Preparación de N-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil}-1pirrolidinacarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 5a usando pirrolidina y [(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil] dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 520,2
Ejemplo 80
Preparación de N-{4-[4-(2-{-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}1-pirrolidincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 5a usando pirrolidina y [(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-1Hpirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil] dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 547,4
Ejemplo 81
Preparación de 1,1-dióxido de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3il)fenil]-4-tiomorfolincarboxamida:
A una disolución de 4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina (0,25 mmol) en THF anhidro (2 ml) enfriada a 5ºC, se añadió trietilamina (4 mmol) y cloroformiato de isopropenilo (0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió 1,1-dióxido de tiomorfolino (2,5 mmol) y la reacción se calentó a 50°C durante tres días. La reacción en bruto se purificó mediante
cromatografía en fase inversa para dar el producto del título (30%). EMES [M + H]+: 640,0.
Ejemplo 82
Preparación de N-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 usando [4-(1-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] amina, proporcionó el compuesto del título (166 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanquecino. EMES [M + H]+: 582,7
Ejemplo 83
Preparación de N-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’etilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 usando [4-(1-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] amina e isocianato de etilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H] +: 534,5
Ejemplo 84
N-[4-(1-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-2-metilpropanamida:
Preparada según se describió en el Ejemplo 95 usando 4-(1-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 533,0.
Ejemplo 85
Preparación de N’-(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolin)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 usando N’-(4-{4-[2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}penil)-N,N-dimetilurea en etanol a 100ºC, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 507,4
Ejemplo 86
Preparación de N’-(4-{4-[2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3il}fenil)-N ,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 usando N’-(4-{4-[2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 549,4
Ejemplo 87
Preparación de N,N-dimetil-N’-[4-(1-metil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3il)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando N’-(4-{4-[2-(4-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea y pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 520,4.
Ejemplo 88
Preparación de N’-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3il}fenil)-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando N’-(4-{4-[2-(4-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea y 2-(etilamino) etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M
+ H]+: 538,4
Ejemplo 89
Preparación de N,N-dietil-N’-4-[1-etil-4-(2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 96 usando [(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il}fenil)metil] dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 536,4
Ejemplo 90
Preparación de N,N-dimetil-N’-[4-(4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento para el Intermedio 101 usando N’-(4-{4-[2-(4-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1Hpirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea y pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 506,4
Ejemplo 91
Preparación de N’-(4-{1-etil-4-[2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3il}fenil)-N ,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21 usando N’-(4-{1-etil-4-[2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 520,6
Ejemplo 92
Preparación de N’-{4-[1-etil-4-(2-{4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento para el Intermedio 21 usando N’-{4-[1-etil-4-(1-(fenilsulfonil)-2-{4-[2-(1pirrolidinil)etil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 548,4.
Ejemplo 93
Preparación de N-{4-[4-(2-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 usando [(3-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-4-metilfenil)metil] dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 570,4
Ejemplo 94
Preparación de N’-(4-{4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol3-il}fenil)-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 1,1-dimetiletilcarbamato de {2-[3-(4-aminofenil)-4-(2-{4[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil} metilo y después una desprotección Boc mediante tratamiento con TFA al 50% en CH2Cl2 (20 ml) durante 30 minutos. La concentración y la purificación del residuo mediante una HPLC de Gilson proporcionaron el compuesto del título (49%) en forma de un sólido de color amarillo. EMES [M + H]+: 537,4.
Ejemplo 95
Preparación de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-2metilpropanamida:
A una mezcla turbia de color naranja de 4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1Hpirazol-3-il) anilina (280 mg, 0,61 mmol) en CH2Cl2 seco (6 ml) se añadió TEA (253 ul, 1,82 mmol), DMAP (4 mg, 0,03 mmol) y cloruro de 2-metilpropanoílo (77 ul, 0,73 mmol). La reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, se inactivó con agua y se diluyó con CH2Cl2 y salmuera. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 seguido de MeOH al 1% en CH2Cl2 y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de Gilson en fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1%). Las fracciones limpias se neutralizaron con NaHCO3 acuoso, se extrajeron con tres porciones de CH2Cl2 seguido de MeOH al 1% en CH2Cl2, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 139 mg (43%) del producto del título en forma de un sólido de color amarillo. EMES [M + H]+: 533,4.
Ejemplo 96
N,N-dietil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea:
A una mezcla turbia de 4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina (350 mg, 0,76 mmol) en THF seco (8 ml) se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (168 mg, 0,83 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y se añadió dietilamina (0,32 ml, 3,03 mmol). Después de 1 h, la reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con NaOH 1 N y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con tres porciones de EtOAc seguido de MeOH al 5% en EtOAc, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una HPLC de Gilson en
fase inversa (MeCN/H2O con TFA al 0,1%) para proporcionar 159 mg (32%) del producto del título como una sal de bis-TFA (sólido de color amarillo). EMES [M + H]+: 562,4
Ejemplo 97
Preparación de N,N-dietil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-fluoro-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol3-il)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96 usando [4-(1-etil-4-{2-[3-fluoro-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] amina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 580,6
Ejemplo 98
Preparación de N,N-dietil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-fluoro-3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol3-il)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 96 usando [4-(1-etil-4-{2-[4-fluoro-3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] amina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 580,6
Ejemplo 99
Preparación de N -{4-[4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1Hpirazol-3-il]fenil}-2-metilpropanamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 95 usando 2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperacinil} etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 606,6
Ejemplo 100
Preparación de N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando (3-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) metanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 481,4
Ejemplo 101
Preparación de: N-[4-(1-etil-4-{2-f4-(1-pirrolidinilmetil)fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-2,2dimetilpropanamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 95, usando cloruro de trimetilacetilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 547,4
Ejemplo 102
N’-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 con 2-[({4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il}metil)(etil)amino] etanol y dimetilamina 2 M en THF, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 552,4
Ejemplo 103
Preparación de N,N-dietil-N’-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1Hpirazol-3-il}fenil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 96 con 2-[({4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il}metil)(etil)amino] etanol y dietilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 580,4
Ejemplo 104
Preparación de N-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3il}fenil)-1-pirrolidincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 con 2-[({4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il}metil)(etil)amino] etanol y pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 578,4
Ejemplo 105
Preparación de N’-{4-[1-etil-4-(2-{3-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,Ndimetilurea:
A una disolución agitada de N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]N,N-dimetilurea (210 mg, 0,42 mMol) en CH2Cl2 (15 ml) se añadió a 0°C Et3N (120 ul, 0,86 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (40 ul, 0,52 mmol). Después de agitar durante 3 h, se añadió pirrolidina (2 ml, 24 mmol). La reacción se dejó calentar a TA, se agitó durante 18 h, y se evaporó a sequedad a vacío. La purificación mediante HPLC de Gilson proporcionó el compuesto del título (25%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EMES [M + H]+: 548,4.
Ejemplo 106
Preparación de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-1pirrolidincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 47 usando [4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) fenil] amina y pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 560,4.
Ejemplo 107
N’-{4-[4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 2-[[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil](etil)amino] etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 566,4
Ejemplo 108
Preparación de N-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol3-il}fenil)-1-pirrolidincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperacinil} etanol y pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 605,6
Ejemplo 109
Preparación de N,N-dietil-N’-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil1H-pirazol-3-il}fenil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 96 usando 2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperacinil} etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 607,6
Ejemplo 110
Preparación de N’-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol3-il}fenil)-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperacinil} etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 579,6
Ejemplo 111
N,N-dietil-N’-{4-[4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 96 usando 2-[[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil](etil)amino] etanol y N,N-dietilamina, produjo el compuesto del título. EMES [M
+ H]+: 594,6
Ejemplo 112
Preparación de N,N-dietil-N’-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil} urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 96 usando 2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperacinil} etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 635,6.
Ejemplo 113
Preparación de N’-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperaninil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1Hpirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando dimetilamina y 2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1metiletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperacinil} etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES {M + H]+: 607,7
Ejemplo 114
Preparación de N,N-dietil-N’-[4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol3-il)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 96 usando 4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+= 576,4
Ejemplo 115
Preparación de N-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3il}fenil)-1-pirrolidincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 21 usando N-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-1-pirrolidincarboxamida y agitando durante 30 minutos, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 564,3
Ejemplo 116
N,N-dietil-N’-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3il}fenil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 96 con 2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperacinil} etanol y dietilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 551,4
Ejemplo 117
Preparación de N,N-dietil-N’-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1Hpirazol-3-il}fenil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 96 usando 2-[[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil](etil)amino] etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 566,4.
Ejemplo 118
N,N-dimetil-N’-[4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+= 548,4
Ejemplo 119
2-metil-N-[4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] propanamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 95 usando 4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina, proporcionó el compuesto del título. [M + H]+= 547,4
Ejemplo 120
Preparación de N-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1Hpirazol-3-il]fenil}-1-pirrolidincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperacinil} etanol y pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 633,7
Ejemplo 121
Preparación de N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 2-(3-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) etanol, proporcionó el compuesto del título. [M + H]+: 495,4
Ejemplo 122
Preparación de N’-(4-{1-etil-4-[2-(3-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 y después para el Ejemplo 47 usando 3-[4-[1-etil-3-(4nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] benzaldehído, proporcionó el compuesto del título. EMES[M + H]+: 479,0
Ejemplo 123
N’-{4-[1-etil-4-(2-{3-[(metilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando N’-(4-{1-etil-4-[2-(3-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea y dimetilamina 2 M, proporcionó el compuesto del título. EMES [M
+ H]+: 494,0.
Ejemplo 124
Preparación de N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3il]fenil}-N,N-dietilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 96 usando [(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil] dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 550,4
Ejemplo 125
N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 96 usando [(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil] dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EM [M + H]+: 522,3
Ejemplo 126
Preparación de N’-(4-{4-(2-{03-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol3-il}fenil)-N,N-dimetilurea:
A 1,1-dimetiletilcarbamato de {2-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil} metilo (1,05 g, 1,65 mmol) se añadió TFA al 25% en CH2Cl2 (25 ml). La reacción se agitó a TA durante 1 h y se evaporó a sequedad a vacío. La trituración con (1:1) Et2O/éter de pet., la filtración y secado a vacío dieron el compuesto del título (1,39 g, 95%) en forma de un sólido de color amarillo. EMES [M + H]+: 537,3
Ejemplo 127
Preparación de N’-(4-{4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-3il}fenil)-N ,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando carbamato de 1,1-dimetiletil [2-(3-(4-aminofenil)-4-{2[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)etil] metilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 510,3
Ejemplo 128
Preparación de N-{2-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-metilacetamida:
A N’-(4-{4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea se añadió 3TFA (300 mg, 0,34 mMol) en MeOH (10 ml) con agitación a TA, NaOH ac. 1 N y Ac2O (40 ul, 0,42 mMol). Después de agitar durante 30 min, la reacción se diluyó con agua, se basificó con NaOH ac. 1 N (0,4 ml), se extrajo con CHCl3/iPrOH (9:1), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a sequedad a vacío. La trituración con Et2O y éter de petróleo (1:1), la filtración y el secado a vacío dieron el compuesto del título (177 mg, 90%) en forma de un sólido de color blanquecino. EMES [M + H]+: 579,7.
Ejemplo 129
Preparación de N’-{4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol3-il]fenil}N,N-dimetilurea:
A N’-(4-{4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea se añadió 3TFA (300 mg, 0,34 mMol) en MeOH (10 ml) con agitación a TA, NaOH ac. 1 N (1,1 ml, 1,1 mMol), CH2O al 37% en peso en agua (50 ul, 0,67 mMol) y Pd(OH)2/C al 20% (catalizador de Pearlman) (~10 mg). Se unió un globo de H2 y la reacción se agitó a TA durante 3 días. La reacción se evaporó a sequedad a vacío, se recogió en CHCl3/iPrOH (9:1) (15 ml) y se trató con un exceso de resina de poliestireno de anhídrido metilisatoico (~ 500 mg, >1,8 mMol/g). Después de agitar a TA durante 4 h, la reacción se filtró, se aclaró con CHCl3/iPrOH (9:1) y el filtrado se concentró a sequedad a vacío. La purificación mediante HPLC de Gilson proporcionó el compuesto del título (56,6 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. EMES [M + H]+: 551,6
Ejemplo 130
Preparación de N’-(4-{4-[2-(4-hidroxi-4-piperidinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-{4-[3-(4-aminofenil)-1metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-4-hidroxi-1-piperidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M
+ H]+: 460,2
Ejemplo 131
Preparación de N,N-dimetil-N’-4-{1-(1-metiletil)-4-[2-(3-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil) urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando 4-{1-(1-metiletil)-4-[2-(3-piridinil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il} anilina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 466,2
Ejemplo 132
Preparación de N,N-dimetil-N’-[4-(1-metil-4-{2-[2-(1-piperacinil)-5-pirimidinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3il)fenil] urea:
A una disolución de 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-(5-{4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-metil-1H-pirazol4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-2-pirimidinil)-1-piperacina (0,0883 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La concentración y la purificación mediante HPLC en fase inversa proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (43%). EMES [M + H]+: 523,2
Ejemplo 133
Preparación de N,N-dimetil-N’-[4-(1-metil-4-{2-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-pirimidinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1Hpirazol-3-il)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47 usando [4-(1-metil-4-{2-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-pirimidinil]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] amina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 537,2
Ejemplo 134
Preparación de N’-{4-[1-[2-dimetilamino)etil]-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando N,N-dimetil-2-{3-(4-nitrofenil)-4-[1-(fenil-sulfonil)1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il]-1H-pirazol-1-il} etanamina, y siguiendo a continuación el procedimiento descrito para el Ejemplo 47, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 418,2
Ejemplo 135
Preparación alternativa de N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3il]fenil}-N,N-dimetilurea
El compuesto del Ejemplo 47 también se preparó como sigue:
a). {3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanol
En un gran frasco presión (~1 l) se añadió 4-bromo-2-yodo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (10 g de un lote puro al 90% de CiVenti, 19,4 mMol), ácido 3-(hidroximetil) bencenoborónico (3,3 g, 21,7 mMol), dioxano (200 ml), NaHCO3 ac. sat. (50 ml) y Pd(PPh3)4 (1,0 g, 0,86 mMol). La reacción se purgó con N2, se tapó y se agitó a 110°C durante 18 h. Después de enfriar hasta la TA, la reacción se concentró a vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (Mg2SO4), se filtró y se evaporó a sequedad a vacío.
Se repitió la reacción anterior dos veces más con 4-bromo-2-yodo-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (15 g de un lote puro al 90% de CiVenti, 29,1 mMol) y ácido 3-(hidroximetil) bencenoborónico (4,0 g, 26,3 mMol la primera vez, después 3,7 g, 24,3 mMol la segunda vez). En ambas reacciones se usaron dioxano (300 ml), NaHCO3 ac. sat. (75 ml) y (1,0 g, 0,86 mMol) de Pd(PPh3)4. La cantidad de un producto secundario bis-acoplado se redujo del 26% al 15% y al 13% respectivamente (mediante CLEM) en cada una de las reacciones. Los tres productos de reacción (derivados de un total de 40 g de 4-bromo-2-yodo-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, lote puro al 90% de CiVenti = 36 g, 77,7 mMol) se combinaron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (del 10 al 15% de EtOAc/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (22,77 g, 66%) en forma de un sólido de color blanco: EM (ES) m/e 443,2 (M + H)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,85 -7,91 (m, 2 H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,59 (app, t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,53 (s, 1H), 7,44 -7,50 (m, 3 H), 6,75 (s, 1H), 5,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2 H).
b). {3-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanol
En un gran frasco presión (~1 l) se añadió {3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanol (22,75 g, 51,3 mMol), 1-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (21,0 g de un lote puro al ~85%, 52,0 mMol, Intermedio 5), dioxano (400 ml), NaHCO3 ac. Sat. (120 ml) y Pd(PPh3)4 (1,5 g, 1,3 mMol). La reacción se purgó con N2, se tapó, y se agitó a 110°C durante 16 h. Después de enfriar a TA la reacción se concentró a vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (Mg2SO4), se filtró y se evaporó a sequedad a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (del 20 al 30% de EtOAc/CH2Cl2) dio el compuesto del título (26,90 g, 90%) en forma de un sólido de color amarillo: EM (ES) m/e 580,4 (M + H)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (app. d, 2 H), 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,74 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (app. t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,54 (app. d, 2 H), 7,39 -7,43 (m, 2 H), 7,32 -7,36 (m, 2 H), 7,06 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,26 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
c). (3-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) metanol
A {3-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanol (26,90 g, 46,4 mMol) en MeOH (400 ml) se añadió Pd(OH)2/C al 20% (catalizador de Pearlman) (~3,0 g). Se unieron dos globos de H2 y la reacción se agitó a TA durante 18 h. (La CLEM de la mezcla de reacción mostró un 31% de la anilina deseada (M + H)+ = 550,3, un 50% del intermedio de hidroxilamina (M + H)+ = 566,2 y un 20% del material de partida y el intermedio nitroso (M + H)+ = 580,4 y 564,1.) Se añadieron otros 3,0 g del catalizador de Pearlman y la reacción se agitó en H2 durante 30 h adicionales. (La CLEM mostró que la reacción se había completado con <3% de los intermedios parcialmente reducidos remanentes. Más tarde se mostró que la misma reacción se había completado,
a 50 psi de H2, en el reactor de Parr durante una noche a TA.) La reacción se filtró a través de una capa de Celite®, se aclaró con MeOH y se concentró a vacío. El resido remanente se recogió en MeOH (300 ml) y se trató con NaOH ac. 6 N (25 ml, 150 mMol). La reacción se agitó y se calentó a 70°C durante 8 h, se enfrió hasta la TA y se concentró hasta casi sequedad a vacío. La suspensión se trituró con agua fría, se filtró, se lavó con agua fría y se secó a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (del 5 al 15% de MeOH/CHCl3) (el producto se disolvió lentamente en la columna) dio el compuesto del título (16,19 g, 85%) en forma de un sólido de color amarillo: EM (ES) m/e 410,4 (M + H)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,27 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 4,24 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,49 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
d) N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea
A una disolución agitada vigorosamente de (3-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il}fenil) metanol (16,13 g, 39,4 mMol) en THF (400 ml) se añadió NMM (4,5 ml, 40,9 mMol) seguido de cloroformiato de p-nitrofenilo (7,9 g, 39,2 mMol). (La reacción se volvió rápidamente una suspensión fina.) Después de agitar durante 1 h a TA, se añadió una disolución de dimetilamina 2,0 M en THF (200 ml, 400 mMol). La reacción se agitó 1 h adicional a TA y después se concentró a sequedad a vacío. El residuo remanente se trituró con una disolución fría de NaOH ac. 1 N (100 ml) en agua enfriada con hielo (200 ml), se filtró, se lavó con agua fría (100 ml) y se secó a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (del 2 al 10% de MeOH/CHCl3) dio el producto del título (16,67 g, 85% puro que contenía ~15% de la anilina de partida mediante CLEM, 75%) en forma de un sólido de color amarillo: EM (ES) m/e 481,4 (M + H)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,41 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,26 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,27 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,91 (s, 6 H), 1,51 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
e) N’-(4-{1-etil-4-[2-(3-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
A una disolución agitada de N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]N,N-dimetilurea (16,67 g, 85% pura, 29,5 mMol) en CHCl3 (700 ml) se añadió MnO2 activado (33 g, 380 mMol). La reacción se agitó y se puso a reflujo (baño de aceite a 70°C) durante 6 h, se enfrió hasta la TA, se filtró a través de una capa de Celite ®, se aclaró con CHCl3 y se evaporó a sequedad a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (del 5 al 15% de MeOH en EtOAc/ CHCl3 (1:1)) dio el producto del título (11,45 g, 81%) en forma de un sólido de color amarillo (>95% puro mediante HPLC): EM (ES) m/e 479,3 (M + H)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,28 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,91 (s, 6 H), 1,52 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
f) N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea
A N’-(4-{1-etil-4-[2-(3-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea (11,45 g, 23,9 mMol) se añadió una disolución de dimetilamina 2 M en THF (24 ml, 48 mMol). La suspensión se aclaró con THF (150 ml) y se trató con NaBH(OAc)3 (8,6 g, 40,6 mMol). (Se observó una suave evolución gaseosa y la reacción se calentó ligeramente al tacto.) La reacción se agitó a TA durante 1 h (comenzó como una suspensión grosera que lentamente se transformó en una fina suspensión homogénea) y se concentró a sequedad a vacío. El residuo remanente se basificó con Na2CO3 ac. 1 N, (200 ml) y NaOH ac. 1 N (25 ml), se extrajo con CHCl3 (300 ml), se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a sequedad a vacío. La trituración con Et2O/éter de pet., (1:1), la filtración y el secado a vacío dieron el compuesto del título (11,20 g, 92%) en forma de un sólido de color amarillo (>95% puro mediante HPLC): EM (ES) m/e 508,2 (M + H)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,27 (dd, 1 H), 6,79 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,27 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,43 (s, 2 H), 2,18 (s, 6 H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Los intermedios usados en la preparación de los compuestos ejemplificados pueden prepararse según se muestra sustancialmente mediante los siguientes procedimientos:
Intermedio 1
5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol:
Una disolución de 1-(4-nitrofenil) etanona (605,5 mmol) y bis(metiloxi) metanamina (726 mmol) en N,Ndimetilformamida (1000 ml) se agitó durante 1 h a 80°C. La reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en etanol (1000 ml) y se trató con monohidrato de hidracina (1816 mmol). Después, la reacción se agitó 2 h a 70°C, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua helada (2000 ml). El producto precipitó de la disolución, que se filtró, se lavó con agua (4 x 500 ml) y se secó para proporcionar el producto del título en forma de un polvo de color amarillo (98%). EMES [M + H]+: 190,2
Intermedio 2
4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol:
Una disolución de 5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol (595 mmol) en N,N-dimetilformamida (1000 ml) se trató con Nbromosuccinimida (654 mmol). La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se vertió en agua helada (1000 ml). El producto precipitó de la disolución, se filtró, se lavó con agua (4 x 500 ml) y se secó para proporcionar el producto del título en forma de un polvo blanquecino (90%). EMES [M + H]+: 269,2
Intermedio 3
4-bromo-1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol:
Una disolución a 0°C de 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol (485 mmol) en N,N-dimetilformamida (1000 ml) se trató lentamente con hidruro sódico (485 mmol) y después con yodoetano (582 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se vertió en agua helada (1000 ml). El producto precipitó de la disolución y se recogió mediante filtración, se lavó con agua (4 x 500 ml) y se secó para proporcionar el producto del título en forma de un polvo de color pardo claro (94%). EMES [M + H]+: 297,2
Intermedio 4
1-etil-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 3, se proporcionó el producto del título en forma de un polvo de color pardo claro (6%). EMES [M + H]+: 438,2
Intermedio 5
1-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol:
Una disolución de 4-bromo-1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol (27 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2dioxaborolano (30 mmol), acetato potásico (81 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (1,08 mmol) en 1,4dioxano (30 ml) se agitó durante 3 h a 100°C en un tubo precintado. Después la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró. La purificación del residuo mediante HPLC de Gilson en fase inversa proporcionó el producto del título en forma de un polvo blanquecino (42%). EMES [M + H]+: 344,2
Intermedio 6
4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Una disolución de 1-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (7,5 mmol), 4-bromo1H-pirrolo[2,3-b] piridina (Ref. Org. Lett. 5 (26), 5023 -5024, 2003) (6,3 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,25 mmol) en una disolución de 1,4-dioxano (12 ml):carbonato potásico 2 M (12 ml) 1:1 se agitó durante 18 h a 100°C en un tubo precintado. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el producto precipitó de la disolución, que se filtró y se secó para proporcionar el producto del título en forma de un polvo amarillo claro (80%). EMES [M + H]+: 334,2
Intermedio 7
4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina:
Una disolución de 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (59 mmol) en ácido acético glacial (25 ml) se trató con polvo de cinc (41 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces la reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se suspendió en una disolución 1:1 de acetato de etilo (10 ml) y bicarbonato sódico saturado (10 ml) y se agitó 30 minutos. La capa orgánica se separó, se filtró, se lavó con salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida (80 -100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto del título en forma de un polvo de color blanco (85%). EMES [M + H]+: 304,2
Intermedio 8
4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} formamida:
Una disolución de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina (0,49 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató con trietilamina (1,20 mmol) y formiato de 4-nitrofenilo (0,54 mmol). Después de agitar 18 h a temperatura ambiente la reacción se vertió en agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1 N (3 x 1 ml) y salmuera (1 x 1 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (0 -10% de metanol/diclorometano) proporcionó el producto del título en forma de un polvo de color blanco (50%). EMES [M
+ H]+: 332,2
Intermedio 9
{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} metilamina:
Una disolución de {4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} formamida (0,17 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató lentamente con hidruro de litio y aluminio, 95%, (0,51 mmol). Después de agitar 18 h a 50°C, la reacción se vertió en agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de sulfato sódico (2 x 1 ml) y salmuera (1 x 1 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. El sólido de color amarillo resultante se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. EMES [M + H]+: 318,2
Intermedio 10
1-acetil-5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Se cargó un vial para microondas con 4-cloro-5-fluoro-1-[tris(1-metiletil)silil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (3,06 mmol, preparado según se describe en Tetrahedron Lett, 2004, 45, 2317 -2319), yoduro sódico (4,90 mmol), cloruro de acetilo (6,43 mmol) y acetonitrilo seco (8 ml). El tubo de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 15 minutos. Después de refrigerar hasta la temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con una cantidad mínima de acetonitrilo frío. Un secado a alto vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo que se usó sin purificación adicional. EMES [M + H]+: 305,2
Intermedio 11
4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Una mezcla de 1-acetil-5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,822 mmol), 1-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,15 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,041 mmol), bicarbonato sódico (2,47 mmol), agua (2 ml) y N,N-dimetilformamida (6 ml) se calentó a 100°C en un tubo cerrado herméticamente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (80%). EMES [M + H]+: 352,2
Intermedio 12
4-[1-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina:
A una suspensión de 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,655 mmol) en etanol (3,5 ml) se añadió polvo de estaño (0) (3,28 mmol) y ácido clorhídrico acuoso 6 N (3,5 ml), y la mezcla se calentó a 70°C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de celita. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con hidróxido sódico 1 N (5 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de una capa de celita y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional. EMES [M + H]+: 322
Intermedio 13
4-cloro-5-metil-1-[tris(1-metiletil)silil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
A una disolución fría a -78°C de 4-cloro-1-[tris(1-metiletil)sitil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (3,24 mmol, preparada según se describe en Tetrahedron Lett, 2004, 45, 2317 -2319), en tetrahidrofurano seco (22 ml), se añadió sec-BuLi 1,4 M en hexanos (7,12 mmol) gota a gota durante ~5 min. Después de 30 min, se añadió yoduro de metilo (10,5 mmol). Después de 45 min, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml) y se diluyó con acetato de etilo (25 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (100% de hexanos) para dar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (86%). EMES [M + H]+: 323,2
Intermedio 14
1-acetil-4-yodo-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 10 usando 4-cloro-5-metil-1-[tris(1-metiletil)silil]-1H-pirrolo[2,3b] piridina, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 301,2
Intermedio 15
4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 11 usando 1-acetil-4-yodo-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 348,2
Intermedio 16
4-[1-etil-4-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12 con 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-5-metil-1Hpirrolo[2,3-b] piridina (0,559 mmol), dio el compuesto del título. EMES [M + H]+: 318
Intermedio 17
1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-dihidro-1(2H)-piridina.
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 con 4-bromo-2-yodo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina y 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridina, dio el compuesto del título. EMES [M + H]+: 518,2
Intermedio 18
1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6dihidro-1(2H)-piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 11 con carboxilato de 4-[4-promo-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-dihidro-1(2H)-piridina y 1-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox-aborolan-2-il)1H-pirazol, dio el compuesto del título. EMES [M + H]+: 655,4
Intermedio 19
1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-[4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]3,6-dihidro-1(2H)-piridina:
Una disolución de 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-dihidro-1(2H)-piridina (0,46 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se purgó con nitrógeno y se añadió hidróxido de paladio (II)/carbono (30 mg de paladio al 20% en peso). La reacción se purgó con gas hidrógeno y se dejó agitando vigorosamente a 1 atm de hidrógeno. Después de 16 h, la reacción se purgó con nitrógeno y se filtró a través de una capa de celita (aclarando con acetato de etilo). El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo que se usó sin purificación adicional. EMES [M
+ H]+: 625,6
Intermedio 20
1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-[4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-dihidro-1(2H)-piridina.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-[4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1Hpirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-dihidro-1(2H)-piridina, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 744,4
Intermedio 21
1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-{4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin2-il}-3,6-dihidro-1(2H)-piridina:
A una disolución de 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-[4-[1-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-dihidro-1(2H)-piridina (0,38 mmol) en metanol (3,8 ml) se añadió hidróxido sódico 6 N (1,14 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se suspendió en agua, se agitó vigorosamente y se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja que se usó sin purificación adicional (95%). Como alternativa, el residuo sólido se purificó mediante HPLC de Gilson en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. EMES [M + H]+: 604,4
Intermedio 22
4-bromo-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 3 con 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol y cloruro de pmetoxibencilo, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 388,2
Intermedio 23
1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 5 con 4-bromo-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitro-fenil)-1Hpirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 435,4
Intermedio 24
4-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 con 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b] piridina y 1-{[4(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 426,2
Intermedio 25
4-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 7 con 4-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 396,2
Intermedio 26
4-[3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Una disolución de 4-[1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,22 mmol) en ácido trifluoroacético (0,75 ml) se calentó a 74°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (4 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación del residuo mediante HPLC de Gilson en fase inversa produjo el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (64%). EMES [M + H]+: 306,4
Intermedio 27
4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-1H-pirazol-3-il] anilina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12 con 4-[3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 276,2
Intermedio 28
1,1-dimetiletilacetato de [4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-ilo]:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 3 con 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol y bromoacetato de dimetiletilo, aportó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 382,0
Intermedio 29
1,1-dimetiletilacetato de [3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-1H-pirazol-1-ilo]:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 5 con 1,1-dimetiletilacetato de [4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1Hpirazol-1-ilo], produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 430,2
Intermedio 30
Ácido [3-(4-nitrofenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il] acético:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 con 1,1-dimetiletilacetato de [3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-ilo], produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 364.
Intermedio 31
Ácido [3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il] acético:
Una mezcla heterogénea de ácido [3-(4-nitrofenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il] acético (31,0 mmol), polvo de estaño elemental (5,30 mmol), ácido clorhídrico acuoso 6,0 N (5,3 ml) y etanol absoluto (5,3 ml) se agitó a 70°C durante 1 h. La disolución se filtró a través de celita y se concentró a vacío. La anilina resultante se disolvió en piridina anhidra (10 ml) y se añadió gota a gota isocianato de fenilo (11,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de concentrar a vacío, una purificación mediante HPLC de Gilson en fase inversa produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (93%). EMES [M + H]+: 453,2
Intermedio 32
1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
En un tubo cerrado herméticamente se combinó 4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (11,48 mmol; documento WO03/000690A1), acetato potásico (34,43 mmol), bis(pinacolato) de diboro (13,77 mmol), complejo de dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) diclorometano (0,46 mmol) seguido de 1,4-dioxano anhidro (115 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 45 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Después de una dilución con acetato de etilo (50 ml) y una filtración a través de una capa de celita, el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Analogix, 20 -50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (92%). EMES [M + H]+: 384,0
Intermedio 33
N-[4-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)fenil]-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31 usando 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 357,0
Intermedio 34
N-{4-[4-bromo-1-(tetrahidro-2-furanilmetil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
A una disolución de N-[4-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)fenil]-N’-fenilurea (0.28 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml) enfriada a 0°C se añadió terc-butóxido potásico 1,0 M en tetrahidrofurano (1,12 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales en frío antes de la adición gota a gota de bromuro de tetrahidrofurilo (0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de una inactivación con cloruro de amonio acuoso saturado (1 ml). La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La HPLC de Gilson en fase inversa proporcionó el compuesto del título (53%). EMES [M + H]+: 441,4
Intermedio 35
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 32 con 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES: [M-(CH3)2CC(CH3)2 + 2H]+: 302,2; RMN-H (400 MHz, d6-DMSO) δ 11,63 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 1,32 (s, 12H)
Intermedio 36
N-{4-[4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 34 con 2,2,2-trifluoroetil éster del ácido trifluorometanosulfónico, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 439,2
Intermedio 37
N-{4-[4-bromo-1-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 34 con (2-bromoetoxi)-t-butildimetilsilano, proporcionó el producto del título. EMES[M + H]+: 515,4
Intermedio 38
N-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-5-il)fenil]-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31 con 4-bromo-1-etil-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 385,3, 387,2
Intermedio 39
1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 1 clorhidrato de con t-butilhidracina, proporcionó el compuesto del título como el isómero principal (80%). EMES (M-C(CH3)3 + 2H): 190,0; RMN-H (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,32 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,48(d, 1H), 6,25 (d, 1H), 1,42 (s, 9H)
Intermedio 40
1-(1,1-dimetiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 1 con clorhidrato de t-butilhidracina, proporcionó el compuesto del título como el isómero menor. EMES (M-C(CH3)3 + 2H): 190,0; RMN-H (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,20 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 1,25 (s, 9H)
Intermedio 41
4-bromo-1-(1,1-dimetiletil)-(4-nitrofenil)-1H-pirazol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 2 con 1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M-C(CH3)3 + 2H]: +: 268,0, 270,0; RMN-H (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,35 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 1,4(s, 9H)
Intermedio 42
N-{4-[4-bromo-1-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31 con 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 415,4
Intermedio 43
4-bromo-1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 2 con 1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M-C(CH3)3 + 2H]: +: 268,0,270,0, RMN-H (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,38 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 1,4 (s, 9H)
Intermedio 44
1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 5 con 4-bromo-1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M-C(CH3)3+H]+: 315,2, RMN-H (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,28 (d, 2H), 7,65 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,05 (s, 12H)
Intermedio 45
4-[1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 con 1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para 1-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 362,2
Intermedio 46
4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-1-il)-1H-pirazol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 3 usando bromuro de alilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 308,2
Intermedio 47
3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-1-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 5 con 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-1-il)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 356,2
Intermedio 48
4-[3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-1-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 con 3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-1-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 346,2
Intermedio 49
4-[3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-1-il)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 usando 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-1-il)-1H-pirazol y (1-fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 486,2
Intermedio 50
3-{3-(4-nitrofenil)-4-[1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-1-il}-1-propanol:
A una disolución de 9-borabiciclo[3.3.1] nonano 0,5 M en tetrahidrofurano (6,16 ml) enfriada a 0°C se añadió una disolución de 4-[3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-1-il)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (2,06 mmol) en tetrahidrofurano (14 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 4,5 h y después se volvió enfriar a 0°C seguido de una inactivación con agua (1,7 ml). Después de 15 minutos de agitación a 0°C, se añadió hidróxido sódico acuoso 6 N (1,24 ml) gota a gota seguido de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,865 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 0°C, se neutralizó con ácido clorhídrico 6 N acuoso y se concentró a vacío. Se añadió agua (10 ml) al residuo y la disolución se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (84%). EMES [M + H]+: 504,2
Intermedio 51
3-[3-(4-nitrofenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-propanol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 21 con 3-{3-(4-nitrofenil)-4-[1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-1-il}-1-propanol, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 364,2
Intermedio 53
4-(3-bromo-2-tienil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 con 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina y 2,5-dibromotiofeno, dio el compuesto del título. EMES [M + H]+: 434,2
Intermedio 54
1,1-dimetiletilcarbamato de {4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil] fenilo}:
A una disolución de 4-(3-bromo-2-tienil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (5,3 mmol) en 40 ml de 1,2dimetoxietano se añadió ácido 4-(N-Boc-amino)fenilborónico (13,8 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0), (0,17 mmol), agua (16 ml) e hidróxido de bario (21,2 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 36 h. El 1,2dimetoxietano se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua (50 ml). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0 -50% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (40%). EMES [M + H]+: 392,2
Intermedio 55
4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil] anilina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 21 y después en el Ejemplo 11 con 1,1-dimetiletil {4-[2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil} proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 292,2.
Intermedio 56
2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol:
Una disolución de 3-bromo-(4-nitrofenil)-etanona (2,5 mmol) y tioacetamida (3 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se calentó a 65°C durante 8 h. Se añadió acetato de etilo (40 ml) y la disolución se lavó con agua (3 x 20 ml). El producto se purificó mediante cristalización en éter para dar el producto del título (80%). EMES [M + H]+: 221,2
Intermedio 57
5-bromo-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol:
Se añadió bromo (6 mmol) gota a gota a una disolución de 2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol (5 mmol) en cloroformo (20 ml) y la disolución se puso a reflujo durante 4 h. El disolvente se evaporó y el producto se purificó mediante cristalización en éter para producir el compuesto del título (60%). EMES [M + H]+: 300,2
Intermedio 58
4-[2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol-5-il]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 con 5-bromo-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol y [(4metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 491,2
Intermedio 59
4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il) anilina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 7 con 4-[2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol-5-il]-1-[(4metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 461,2
Intermedio 60
N-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il)fenil]-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1,3-tiazol-4-il) anilina, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 581,2
Intermedio 61
N-etil-N’-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con 4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il}-1,3-tiazol-4-il) anilina e isocianato de etilo, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 532,2
Intermedio 62
N,N-dimetil-N’-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5a con 4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3tiazol-4-il) anilina y dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano, proporcionó el compuesto del título . EMES [M + H]+: 532,2
Intermedio 63
5-bromo-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-oxazol:
Siguiendo los procedimientos descritos en la bibliografía: Synthetic Communications 2003, 33 (9),1611 -14; J. Org. Chem. 1977, 42 (8), 1476; Synlett 2001, 10, 1563; Organic Letters 2003, 5 (16), 2911 -14, con 4nitrofenilacetofenona (disponible comercialmente), proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 284
Intermedio 64
4-[2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-oxazol-5-il]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 con 5-bromo-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-oxazol y [(4metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título . EMES [M + H]+: 476,2
Intermedio 65
4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il) anilina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 7 con 4-[2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-oxazol-5-il]-1-[(4metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 445,2
Intermedio 66
N-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)fenil]-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31 con 4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il) anilina, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 564,0
Intermedio 67
N-etil-N’-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)fenil] urea.
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31 con 4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il) anilina e isocianato de etilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 516,2
Intermedio 68
N,N-dimetil-N’-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)fenil] urea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31 con 4-(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il) anilina y cloruro de dimetilcarbamoílo, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 516,2
Intermedio 69
7-Óxido de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
A una disolución de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (25 mmol) en éter dietílico (400 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente se añadió ácido m-cloroperbenzoico (40 mmol). La reacción se agitó durante 2,5 h. El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter frío (50 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (87%). EMES [M + H]+: 213,2
Intermedio 70
4-bromo-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
A una suspensión del 7-óxido de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (27 mmol) en N,N-dimetilformamida (57 ml) a 50°C se añadió cloruro de metansulfonilo (67,5 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se completara la adición, la reacción se agitó a 75°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se inactivó con agua (60 ml). Después se enfrió hasta 5ºC y se añadió una disolución de hidróxido sódico 6 N para elevar el pH hasta 7. El baño de hielo se retiró y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado se filtró, se lavó con agua (50 ml) y se secó a alto vacío para dar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (89%). EMES [M + H]+: 231,0
Intermedio 71
6-cloro-4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 con 4-bromo-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b] piridina y 1-etil-3-(4nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 368,2
Intermedio 72
{4-[4-(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil} amina: Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 7 con 6-cloro-4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H
pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 338,4
Intermedio 73
[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil] amina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 7 usando 4-bromo-1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 266,0
Intermedio 74
[(4-{4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}fenil)metil] dimetilamina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 usando 6-cloro-4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b] piridina y pinacol éster del ácido N,N-dimetilaminometilfenil-4-borónico, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (37%). EMES [M + H]+: 467,2
Intermedio 75
[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}fenil)metil] dimetilamina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12 con [(4-{4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-6-il}fenil)metil] dimetilamina, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 437,4
Intermedio 76
Ácido 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 con ácido etil 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico y 1-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 378,2
Intermedio 77
4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15a usando ácido 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico y 4-(2-aminoetil)-morfolino, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 490,4
Intermedio 78
4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12 con 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4morfolinil)etil]-1H-pirrolo [2 ,3 -b]piridin-2-carboxamida, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 460,4
Intermedio 79
4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-metil-1-piperacinil)etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida:
Una disolución de ácido 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (0,331 mmol), 2(4-metil-piperacin-1-il)-etilamina (0,993 mmol), y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (0,397 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró a vacío y la purificación mediante HPLC de Gilson en fase inversa produjo el compuesto del título en forma de un sólido (20%). EMES [M + H]+: 503,4
Intermedio 80
4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-metil-1-piperacinil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12 con 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-metil-1piperacinil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 473,4
Intermedio 81
4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(metiltio)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 79 con 2-(metiltio) etilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 451,2
Intermedio 82
4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(metiltio)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12 con 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2(metiltio)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 421,2
Intermedio 83
4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído:
Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 3,56 mmol) gota a gota a una disolución de diisopropilamina (3,56 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C y después se añadió gota a gota una disolución de 4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (2,97 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) mediante una jeringa. La reacción resultante se agitó a -78°C durante 2 h y después se añadió gota a gota una disolución de N,N-dimetilformamida (11,88 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) mediante una jeringa. La reacción se agitó a -78°C durante 2 h y después se inactivó con una disolución de cloruro amónico acuoso saturado (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Analogix IF280, 70 -100% de CH2Cl2/hexanos) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (66%). EMES [M + H]+: 365,0
Intermedio 84
1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con 4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2carbaldehído, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 330,2
Intermedio 85
N-(4-{4-[2-formil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 con N-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N-fenilurea y 1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 591,4
Intermedio 86
N-(4-{1-etil-4-[2-({[2-(4-morfolinil)etil]amino}metil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)N’fenilurea:
Una disolución de N-(4-{4-[2-formil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea (0,1 mmol), 4-(2-aminoetil)-morfolino (0,2 mmol) y triacetoxiborhidruro sódico (0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) y ácido acético (0,25 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se inactivó con una disolución de hidróxido sódico 1 N (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como el producto en bruto. EMES [M + H]+: 705,6
Intermedio 87
N-(4-{4-[2-({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 86 con (2-aminoetil) dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 663,4
Intermedio 88
N-{[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2-(metilsulfonil) etanamina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 86 usando clorhidrato de 2-aminoetilmetilsulfona y una purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (Analogix IF280, 25 -80% de acetato de etilo/hexanos), produjo el producto del título en forma de un sólido (34%). EMES [M + H]+: 472,2
Intermedio 89
N-(4-{1-etil-4-[2-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con N-{[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]metil}-2-(metilsulfonil) etanamina. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 698,4
Intermedio 90
{[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil} dimetilamina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 86 usando dimetilamina (disolución 2 M en tetrahidrofurano) y una purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Analogix IF280, 0 -10% de metanol/diclorometano con hidróxido de amonio al10%), produjo el producto del título en forma de un sólido (46%). EMES [M + H]+: 394,0
Intermedio 91
N-(4-{4-[2-[(dimetilamino)metil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con {[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]metil} dimetilamina. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 620,6
Intermedio 92
2-({[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil}amino) etanol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 86 usando etanolamina, proporcionó el producto del título en forma de un sólido. EMES [M + H]+: 409,2
Intermedio 93
N-(4-{1-etil-4-[2-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N’fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con 2-({[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]metil}amino) etanol. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 636,4
Intermedio 94
N-{[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil}-3-(4-metil-1-piperacinil)-1-propanamina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 86 usando 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperacina y una purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Analogix IF280, 0 -10% de metanol/diclorometano con hidróxido de amonio al 10%), produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 505,4
Intermedio 95
N-(4-{1-etil-4-[2-({[3-(4-metil-1-piperacinil)propil]amino}metil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3il)fenil)-N’-fenilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con N-{[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]metil}-3-(4-metil-1-piperacinil)-1-propanamina. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 732,4
Intermedio 99
4-Bromo-2-(3-formilfenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
En un tubo precintado presurizado se añadió 4-bromo-2-yodo-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (2,1 mmol; preparación desvelada en el documento WO03/000690A1), ácido 3-formilbencenborónico (2,1 mmol), N,Ndimetilformamida (15 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,1 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, se tapó y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se concentró a vacío, se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0 -4% de acetato de etilo en cloruro de metileno) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (77%). EMES [M + H]+: 441,2
Intermedio 100
4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3-formilfenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
En un tubo precintado presurizado se añadió 4-bromo-2-(3-formilfenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (1,6 mmol), 3-(4-nitrofenil)-1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,7 mmol), N,N-dimetilformamida (15 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (4 ml) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,09 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, se tapó y se agitó a 100°C durante 8 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se concentró a vacío, se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5 -10% de acetato de etilo/cloruro de metileno) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (81%). EMES [M + H]+: 578,3
Intermedio 101
4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
A una disolución agitada de 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3-formilfenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (1,3 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió una disolución de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano (2,0 mmol) seguido de triacetoxiborhidruro sódico (1,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró a sequedad a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0 -5% de (hidróxido de amonio al 5%, metanol)/cloruro de metileno) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (87%). EMES [M + H]+: 607,4
Intermedio 102
4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
A una disolución agitada de 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1-fenilsulfonil-1Hpirrolo[2,3-b] piridina (1,1 mmol) en HOAc (20 ml) se añadió poco a poco polvo de cinc (8,0 mmol) durante 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró a través de una capa de celita, se aclaró con ácido acético y se concentró a sequedad a vacío. El residuo se evaporó varias veces en metanol/tolueno para eliminar el exceso de ácido acético, se recogió en metanol (35 ml) y se trató con hidróxido sódico 6 N (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 70°C durante 8 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se concentró a vacío, se trituró con agua fría, se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color naranja pálido: EMES [M + H]+: 437,2
Intermedio 103
4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 101 usando morfolino y agitando durante el fin de semana, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 649,6
Intermedio 104
4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, dio el compuesto del título. EMES [M + H]+: 479,4
Intermedio 105
4-bromo-2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando ácido 4-acetamidofenilborónico, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 470,2
Intermedio 106
4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 4-bromo-2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1Hpirrolo[2,3-b] piridina para 4-bromo-2-(3-formilfenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, dio el compuesto del título. EMES [M + H]+: 607,4
Intermedio 107
4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Una disolución agitada de 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,8 mmol) e hidróxido de paladio (II) sobre carbono al 20% (0,1 g) se hidrogenó con un globo de hidrógeno durante 3 días a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de una capa de celita, se aclaró con acetato de etilo y se concentró a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido de color blanquecino (52%). EMES [M + H]+: 577,4
Intermedio 108
4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil -1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(4acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, dio el compuesto del título. EMES [M + H]+: 696,4
Intermedio 109
4-bromo-2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando ácido 3-acetamidofenilborónico, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 470,2
Intermedio 110
4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 4-bromo-2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1Hpirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 607,4
Intermedio 111
4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 107 usando 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 577,4
Intermedio 112
4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 696,4
Intermedio 113
4-[3-(4-N-etilcarbamilaminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 usando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina e isocianato de etilo, se obtuvo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 648,6
Intermedio 114
4-bromo-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando ácido 4-[(N,N-dimetilamino)metil] fenilborónico, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 470,0
Intermedio 115
4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 4-bromo-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 607,6
Intermedio 116
4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4(dimetilaminometil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 437,4
Intermedio 117
4-bromo-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) bencil] morfolino, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 512,2
Intermedio 118
4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 4-bromo-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 649,2.
Intermedio 119
4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 479,4
Intermedio 120
4-bromo-2-[2-(etoxicarbonil)-etil-1-ene]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
En un tubo precintado presurizado se añadió 4-bromo-2-yodo-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (5,4 mmol), acrilato de etilo (7,6 mmol), propionitrilo (25 ml), diisopropilamina (8,0 mmol) y diacetato de paladio (II) (0,11 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, se tapó y se agitó a 100°C durante 16 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se concentró a vacío, se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0 -5% de acetato de etilo/cloruro de metileno) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (22%). EMES [M + H]+: 435,0
Intermedio 121
4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(etoxicarbonil)-etil-1-ene]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 4-bromo-2-[2-(etoxicarbonil)-etil-1-ene]-1fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 572,4
Intermedio 122
4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(etoxicarbonil)-1-etil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
A una disolución agitada de 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(etoxicarbonil)-etil-1-ene]-1-fenilsulfonil-1Hpirrolo[2,3-b] piridina (0,77 mmol) en ácido acético (15 ml) se añadió polvo de cinc (6,1 mmol). Después de agitar durante 18 h se añadió una cantidad adicional de polvo de cinc (6,1 mmol) y la reacción se agitó a 40°C durante 24
h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de una capa de celita, se aclaró con ácido acético y se evaporó a sequedad a vacío. El residuo se recogió en cloruro de metileno (50 ml), se lavó con carbonato sódico acuoso 1 N y salmuera, se secó en sulfato sódico, se filtró y se concentró a sequedad a vacío. Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21, produjo el compuesto del título. EMES [M + H]+: 404,4
Intermedio 123
4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina.
A una disolución de 4-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] benzaldehído (0,52 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió pirrolidina (2,08 mmol) seguido de triacetoxiborhidruro sódico (2,08 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) y se diluyó con acetato de etilo (5 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de metanol/cloruro de metileno con hidróxido amónico concentrado al 5%) para dar el compuesto deseado como un sólido dorado (93%). EMES [M + H]+: 633,4
Intermedio 124
4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina:
A una disolución de 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3b] piridina (0,487 mmol) en ácido acético glacial (4 ml) se añadió polvo de cinc (3,41 mmol). Después de 1 h, la reacción se filtró y el residuo de cinc se aclaró con ácido acético. El filtrado se concentró a presión reducida y se azeotropizó cinco veces con metanol/tolueno 1:1 para eliminar el ácido acético residual. La anilina en bruto se disolvió en metanol, se trató con NaOH 6 N (1,46 mmol) y se calentó a 70°C. Después de 5 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en agua fría y se agitó vigorosamente. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó hasta peso constante a alto vacío para dar el compuesto del título. EMES [M + H]+: 463,4
Intermedio 125
4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2, 3-b] piridina:
Una disolución de 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-dihidro-1(2H)-piridina (0,38 mmol) y cloruro de metileno (1 ml) se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano (1 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró a vacío y se evaporó una vez en cloruro de metileno. El residuo resultante se suspendió en piridina (5 ml) y se trató con cloruro de 4-morfolincarbonilo (3,00 mmol) y se agitó 48 h. La reacción se concentró y la purificación del residuo mediante HPLC de Gilson en fase inversa proporcionó el compuesto del título (55%). EMES [M + H]+: 668,4
Intermedio 126
N’-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a con 4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il) anilina y dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 337,2
Intermedio 127
N-{4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metansulfonamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 con ácido (4-metilsulfonilaminofenil) borónico, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 506,2
Intermedio 128
N-{3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metansulfonamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 con N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil] metansulfonamida, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 506,2
Intermedio 129
4-bromo-2-[3-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 con ácido 3-(morfolin) fenilborónico proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 498,4
Intermedio 130
4-bromo-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 con ácido 4-(morfolin) fenilborónico, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 498,4
Intermedio 131
{3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} dimetilamina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 con ácido 3-(dimetilamino) fenilborónico, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 456,2
Intermedio 132
{4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} dimetilamina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 con ácido 4-(dimetilamino) fenilborónico, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 456,2
Intermedio 133
4-bromo-2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 con 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2piridinil] morfolino, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 499,2
Intermedio 134
N-{4-[4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]fenil} metansulfonamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con N-{4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin2-il]fenil} metansulfonamida. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 con N’-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 684,6
Intermedio 135
N-{3-[4-(3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]fenil} metansulfonamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con N-{3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin2-il]fenil} metansulfonamida. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 usando N-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 684,4
Intermedio 136
N’-(4-{1-etil-4-[2-[3-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con 4-bromo-2-[3-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b] piridina. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 usando N’-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 676,4
Intermedio 137
N’-(4-{1-etil-4-[2-(4-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con 4-bromo-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b] piridina. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 usando N’-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 676,4
Intermedio 138
N’-(4-{4-[2-[3-(dimetilamino)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con {3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]fenil} dimetilamina. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 usando N’-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 634,6
Intermedio 139
N’-(4-{4-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con {4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]fenil} dimetilamina. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 usando N’-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 634,6
Intermedio 140
N’-(4-{1-etil-4-[2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con 4-bromo-2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1-(fenilsulfonil)1H-pirrolo[2,3-b] piridina. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 usando N’-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea, proporcionó el producto del título. EMES [M + H]+: 677,4
Intermedio 141
3-(4-nitrofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol:
En un tubo precintado presurizado se añadió 3-(4-nitrofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-bromo-1H-pirazol (11,1 mmol), bis(pinacolato) de diboro (13,8 mmol), acetato potásico (35,6 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (0,5 mmol), y dioxano (60 ml). La reacción se purgó con nitrógeno, se tapó, se agitó y se calentó a 100°C durante 8 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se evaporó a sequedad a vacío, se recogió en acetato de etilo, se filtró para eliminar los insolubles y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (75% de acetato de etilo, n-hexano) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (45%). EMES [M + H]+: 359,2
Intermedio 142
4-[3-(4-nitrofenil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento para el Intermedio 100 usando 4-bromo-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-1Hpirrolo[2,3-b] piridina y 3-(4-nitrofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 665,2
Intermedio 143
4-[3-(4-aminofenil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 4-[3-(4-nitrofenil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 495,4
Intermedio 144
4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-pirrolidinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 633,6
Intermedio 145
4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(Npirrolidinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b], aportó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 463,4
Intermedio 146
N,N-dimetil-1-{4-[1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanamina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 usando ({4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]fenil}metil) dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 518,4; [M-(CH3)2CC(CH3)2
+ 3H]: 436,2
Intermedio 147
4-bromo-1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 3 usando yoduro de metilo, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EMES [M + H]+: 282,0
Intermedio 148
[4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil] amina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 7 usando 4-bromo-1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 252,0
Intermedio 149
N’-[4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N ,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 5a usando [4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil] amina y dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 323,2
Intermedio 150
4-bromo-1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 3 usando yoduro de isopropilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 310.
Intermedio 151
{4-[4-bromo-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil} amina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 7 usando 4-bromo-1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 280,2
Intermedio 152
N’-{4-[4-bromo-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a usando {4-[4-bromo-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil} amina y dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 351,2
Intermedio 153
N,N-dimetil-1-(4-{4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) metanamina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 y en el Intermedio 21 usando N,N-dimetil-1-{4-[1fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanamina y 4-bromo-1metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 453,2.
Intermedio 154
[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil] dimetilamina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 7 usando N,N-dimetil-1-(4-{4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1Hpirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) metanamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 423,4
Intermedio 155
N,N-dimetil-1-(4-{4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) metanamina:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 y en el Intermedio 21 usando N,N-dimetil-1-{4-[1(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanamina y 4-bromo-1(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 481,4
Intermedio 156
[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil] dimetilamina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 7 usando N,N-dimetil-1-(4-{4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) metanamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 451,4.
Intermedio 157
1-metil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 5 usando 4-bromo-1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol,
proporcionó el compuesto del título. EMES [M+]+: 329,4
Intermedio 158
1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 5 usando 4-bromo-1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M]+: 357,2.
Intermedio 159
4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il] benzaldehído
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando ácido (4-formilfenil) borónico, proporcionó el compuesto del título. EMES [M+]: 441,2.
Intermedio 160
4-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il] benzaldehído
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 1-metil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il] benzaldehído, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+:
Intermedio 161
4-[4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il] benzaldehído
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il] benzaldehído y 1-metil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 564,2.
Intermedio 162
4-[4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il] benzaldehído
Siguiendo el procedimiento para el Intermedio 100 usando 4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il] benzaldehído y 1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 592,4.
Intermedio 163
2-(etil{[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil}amino) etanol:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 101 usando 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído y 2-(etilamino) etanol, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EMES [M + H]+: 651,4.
Intermedio 164
2-[({4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}metil)(etil)amino] etanol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 2-(etil{[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil}amino) etanol el compuesto del título. EMES [M + H]+: 481,2.
Intermedio 165
2-[4-({4-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil}metil)-1-piperacinil] etanol:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 101 usando 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído y 2-(1-piperacinil) etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 692,4.
Intermedio 166
2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperacinil} etanol:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 102 con 2-[4-({4-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil}metil)-1-piperacinil] etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES (M + H)+: 522,4.
Intermedio 167
4-{1-etil-4-[2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il} anilina;
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 479,0
Intermedio 168
4[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando 3-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] benzaldehído y pirolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 633,0.
Intermedio 169
4-(1-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 463,0
Intermedio 170
4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-[2,3-b]pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando 4-[4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il ]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] benzaldehído y pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M
+ H]+= 647,6.
Intermedio 171
4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) anilina
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 102 usando 4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+= 477,3.
Intermedio 172
3-bromo-4-metilbenzaldehído
A una disolución agitada de alcohol 3-bromo-4-metilbencílico (4,43 g, 22 mMol) en CHCl3 (100 ml) se añadió MnO2 (15 g, 172 mMol). La reacción se agitó y se puso a reflujo (a 70°C en un baño de aceite) durante 18 h, se enfrió hasta la TA, se filtró a través de Celite®, se aclaró con CHCl3 y se concentró a sequedad a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc al 10%, hexanos) dio el producto del título (3,0 g, 68%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,98 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 2,50 (s, 3 H).
Intermedio 173
4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzaldehído
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 5 usando 3-bromo-4-metilbenzaldehído, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 246,4.
Intermedio 174
3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-4-metilbenzaldehído
Siguiendo el procedimiento descrito en Intermedio 99 usando 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzaldehído y éster de pinacolato de fenilboronato de 3-formil-6-metilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H] +: 455,0.
Intermedio 175
3-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-4-metilbenzaldehído Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-4-metilbenzaldehído, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 592,4.
Intermedio 176
({3-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-4-metilfenil}metil) dimetilamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando 3-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-4-metilbenzaldehído, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 621,6.
Intermedio 177
[(3-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-4-metilfenil)metil] dimetilamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando ({3-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-4-metilfenil}metil) dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 451,4.
Intermedio 178
1,1-dimetiletilcarbamato de (2-{4-bromo-3-[(1E,2Z)-1-etiliden-4-nitro-2,4-pentadien-1-il]-1H-pirazol-1-il}etil) metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 3 usando bromuro de 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino) etilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 425,2.
Intermedio 179
1,1-dimetiletilcarbamato de {2-[3-[(1E,2Z)-1-etiliden-4-nitro-2,4-pentadien-1-il]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etil} metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 5 usando 1,1-dimetiletilcarbamato de (2-{4-bromo-3-[(1E,2Z)1-etiliden-4-nitro-2,4-pentadien-1-il]-1H-pirazol-1-il}etil) metilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 472,2.
Intermedio 180
1,1-dimetiletilcarbamato de {2-[4-[2-{4-[(dimetilamino)metil]fenl}-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[23-b]piridin-4-il]-3-(4nitrofenil)-1H-pirazol-1-il]etil} metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 1,1-dimetiletilcarbamato de {2-[3-[(1E,2Z)-1etiliden-4-nitro-2,4-pentadien-1-il]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-l-il]etil} metilo y ({4-[4bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil}metil) dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 736,4.
Intermedio 181
1,1-dimetiletilcarbamato de (2-{3-(4-aminofenil)-4-[2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-1-il}etil) metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 1,1-dimetiletilcarbamato de {2-[4-[2-{4[(dimetilamino)metil]fenil}-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il]etil} metilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 566,6.
Intermedio 182
4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldehído
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando ácido (3-fluoro-4-formilfenil) borónico, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 459,2.
Intermedio 183
4-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldehído
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldehído, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 596,2.
Intermedio 184
4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-fluoro-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando 4-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldehído y pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 651,4.
Intermedio 185
4-(1-etil-4-{2-[3-fluoro-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] amina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-fluoro4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 481,4.
Intermedio 186
5-[4-bromo-1-(fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldehído
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando ácido (4-fluoro-3-formilfenil) borónico, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 459,2.
Intermedio 187
5-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldehído
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 5-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldehído, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 596,2.
Intermedio 188
4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-[4-fluoro-3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando 5-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldehído, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 651,4.
Intermedio 189
[4-(1-etil-4-{2-[4-fluoro-3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) fenilamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-[4-fluoro3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 481,4.
Intermedio 190
{3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]feni} metanol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando ácido [3-(hidroximetil)fenil] borónico, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 443,2.
Intermedio 191
{3-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando {3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]fenil} metanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 580,4.
Intermedio 192
(3-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) metanol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando {3-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 410,4.
Intermedio 193
2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] etanol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 5 usando 2-(3-bromofenil) etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 249,4.
Intermedio 194 2-{3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} etanol Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando 2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
il)fenil] etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 457,2.
Intermedio 195
2-{3-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} etanol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 2-{3-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H pirrolo[2,3b]piridin-2-il]fenil} etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 594,4.
Intermedio 196
2-(3-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil) etanol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 2-{3-[4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil} etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 424,2.
Intermedio 197
1,1-dimetiletilcarbamato de {2-[4-[2-[3-(hidroximetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-3-(4-nitrofenil)1H-pirazol-1-il]etil} metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando {3-[4-promo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]fenil} metanol y 1,1-dimetiletilcarbamato de {2-[3-[(1E,2Z)-1-etiliden-4-nitro-2,4-pentadien-1-il]-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etil} metilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 709,2.
Intermedio 198
1,1-dimetiletilcarbamato de [2-(3-(4-aminofenil)-4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-1-il) etil] metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 1,1-dimetiletilcarbamato de {2-[4-[2-[3(hidroximetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il]etil} metilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 539,5.
Intermedio 199
1,1-dimetiletilcarbamato de (2-{3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-4-[2-(3-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il]-1H-pirazol-1-il}etil) metilo
A una disolución agitada de 1,1-dimetiletilcarbamato de [2-(3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-4-{2-[3(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)etil] metilo (1,24 g, 2,0 mMol) en CHCl3 (100 ml) se añadió MnO2 activado (2,5 g, 28,7 mMol). La reacción se agitó y se puso a reflujo (a 70°C en un baño de aceite) durante 8 h, se enfrió hasta la TA, se filtró a través de una capa de Celite ®, se aclaró con CHCl3 y se evaporó a sequedad a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (del 5 al 10% de MeOH en EtOAc/CHCl3 (1:1)) proporcionó el compuesto del título (0,94 g, 77%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EMES [M + H]+: 608,6.
Intermedio 200
1,1-dimetiletilcarbamato de {2-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil} metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando 1,1-dimetiletilcarbamato de (2-{3-(4{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-4-[2-(3-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-1-il}etil) metilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 637,5.
Intermedio 201
4-[1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] benzaldehído
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 5 usando 4-[4-promo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin2-il] benzaldehído y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II), proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]: 488,4.
Intermedio 202
N’-(4-{4-[2-(4-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 y después para el Intermedio 21 usando 4-[1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] benzaldehído y N’-[4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 465,4.
Intermedio 203
4-bromo-1-(metilsulfonil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 3 usando cloruro de metansulfonilo, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 347,8/345,8.
Intermedio 204
N’-{4-[4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea
Siguiendo los procedimientos descritos para el Intermedio 7 usando 4-bromo-1-(metilsulfonil)-3-(4-nitrofenil)-1Hpirazol y después para el Ejemplo 47 usando dimetilamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M]+: 387,2.
Intermedio 205
N’-(4-{4-[2-(4-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 6 y después para el Intermedio 21 usando 4-[1-(fenilsulfonil)4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] benzaldehído y N’-{4-[4-bromo-1(metilsulfonil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 380,2.
Intermedio 206
Preparación de 2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1piperacinil} etanol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 y después para el Intermedio 102 usando 4-{4-[1-(1metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il} benzaldehído y 2-(1-piperacinil) etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 536,4.
Intermedio 207
2-acetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 usando clorhidrato de 7-bromo-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (Ennova MedChem Group, Inc), proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 301,4.
Intermedio 208
2-acetil-7-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando 2-acetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 510,2.
Intermedio 209
N’-(4-{4-[2-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3il}fenil)-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con 2-acetil-7-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 usando N’-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea y agitando durante 4,5 horas, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 688,6.
Intermedio 210
7-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 3 usando clorhidrato de 7-bromo-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina y yodometano, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 226,0.
Intermedio 211
2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 usando 7-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 273,4.
Intermedio 212
7-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando 2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 482,2.
Intermedio 213
N’-(4-{1-etil-4-[2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3il}fenil)-N,N-dimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 con 7-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Usando este producto en bruto y siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 100 usando N’-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea y agitando durante 4,5 horas, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 660,6.
Intermedio 214
1-[2-(4-bromofenil)etil] pirrolidina:
A una disolución de alcohol 4-bromofenetílico (2,54 mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (2,74 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (2,74 mmol) gota a gota mediante una jeringa a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se formó un precipitado blanco. Se añadió una disolución de HCl 1 N (5 ml) a la suspensión y la reacción se volvió clara. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar un sólido de color blanco. A este producto en bruto se añadió pirrolidina (1 ml) en nitrógeno y la reacción se agitó a 50ºC durante 90 minutos. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó sucesivamente con agua (20 ml) y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (20 100% de acetato de etilo/hexanos) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (80%). EMES [M + H]+: 254,2.
Intermedio 215
1-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil} pirrolidina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 usando 1-[2-(4-bromofenil)etil] pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 301,4.
Intermedio 216
4-bromo-1-(fenilsulfonil)-2-{4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b] piridina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 99 usando 1-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]etil} pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 510,2.
Intermedio 217
N’-{4-[1-etil-4-(1-(fenilsulfonil)-2-{4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,Ndimetilurea:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 usando 4-bromo-1-(fenilsulfonil)-2-{4-[2-(1-pirrolidinil) etil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b] piridina y siguiendo después el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando N’[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea y agitando durante 4,5 horas, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 688,6.
Intermedio 218
2-[4-({4-[4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil}metil)-1-piperacinil] etanol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando 4-[4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] benzaldehído y 2-(1-piperacinil) etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 678,4.
Intermedio 219
2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperacinil} etanol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 2-[4-({4-[4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil}metil)-1-piperacinil] etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 508,4.
Intermedio 220
N-[4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-1-pirrolidincarboxamida:
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 47 usando [4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil] amina y pirrolidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 349,2.
Intermedio 221
N-(4-{4-[2-(4-formilfenil)-1-fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-1pirrolidincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 32 usando 4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin2-il] benzaldehído y siguiendo después el procedimiento descrito para el Intermedio 100 con N-[4-(4-bromo-1-metil1H-pirazol-3-il)fenil]-1-pirrolidincarboxamida, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 631,4.
Intermedio 222
N-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3il}fenil)-1-pirrolidincarboxamida:
Siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 101 usando N-(4-{4-[2-(4-formilfenil)-1-(fenilsulfo-nil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-1-pirrolidincarboxamida y 2-(etilamino) etanol en dicloroetano (en lugar de diclorometano), proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 704,6.
Intermedio 223
2-[etil({4-[4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il]fenil}metil)amino] etanol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 101 usando 4-[4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il] benzaldehído y 2-(etilamino) etanol (18,8 mmol), proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 665,4.
Intermedio 224
2-[[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metill(etil) aminoletanol:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 2-[etil({4-[4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-1Hpirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il]fenil}metil)amino] etanol, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 495,4.
Intermedio 225
4-bromo-1-(fenilsulfonil)-2-(3-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina
Una disolución de 4-bromo-2-yodo-1-(fenilsulfonil)-2-(3-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,44 mmol), ácido 3piridinilborónico (0,35 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,013 mmol) en una disolución 4:1 de 1,4-dioxano (4 ml) carbonato sódico saturado (1 ml) se agitó durante 18 h a 100°C en un tubo precintado. Después de concentrar a vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (0 20% de acetato de etilo/diclorometano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (50%). EMES [M + H]+: 414,8.
Intermedio 226
4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)]-1-(fenilsulfonil)-2-(3-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 1-isopropil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 4-bromo-1-(fenilsulfonil)-2-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 565,2.
Intermedio 227
4-{1-(1-metiletil)-4-[2-(3-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il} anilina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)]-1-(fenilsulfonil)-2(3-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 395,1.
Intermedio 228
N,N-dimetil-2-[3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il] etanamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 3 usando 3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol (2,4 mmol) y clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 261,2.
Intermedio 229
2-[4-bromo-(3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il]-N,N-dimetiletanamina
Una disolución de N,N-dimetil-2-[3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il] etanamina (1,9 mmol) y bromo (2,9 mmol) en cloroformo (10 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de una concentración a vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y una disolución 1:1 de bicarbonato sódico (5 ml):tiosulfato sódico (5 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La trituración con hexanos y la filtración proporcionaron el compuesto del título (89%). EMES [M + H]+: 339,0/341,0.
Intermedio 230
N,N-dimetil-2-{3-(4-nitrofenil)-4-[1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il]-1H-pirazol-1-il} etanamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina y 2-[4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il]-N,N-dimetiletanamina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 517,2.
Intermedio 231
Carboxilato de 1,1-dimetiletil 4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-4-hidroxi-1-piperidina:
A una disolución de isopropilamina (5,5 mmol) en THF (15 ml) enfriada a -78°C se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 5,5 mmol) gota a gota, Después de agitar a -78°C durante 20 min se añadió una disolución de 4-bromo-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (5,0 mmol) en THF (5,0 ml) gota a gota. La disolución de color naranja resultante se agitó a -78°C durante 2 h, seguido de la adición gota a gota de una disolución de carboxilato de 1,1dimetiletil-4-oxo-1-piperidina (6,1 mmol) en THF (5,0 ml). Después de 1,5 h adicionales a -78°C, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se inactivó con NH4Cl saturado (ac.). La extracción con EtOAc (3), el lavado con salmuera, el secado (Na2SO4), la filtración y la concentración a vacío proporcionaron el material en bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (120 g de SiO2, 0 -5% de EtOAc en CHCl3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (85%). EMES [M + H]+: 536,0.
Intermedio 232
1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-hidroxi-4-[4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-1-piperidina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 100 usando 1-metil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-[4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-4hidroxi-1-piperidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 659,2.
Intermedio 233
1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-4-hidroxi-1piperidina:
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 102 usando 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-hidroxi-4-[4-[1metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-piperidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 489,2.
Intermedio 234
Carboxilato de 1,1-dimetiletil 4-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-piperacina
Una mezcla de 5-bromo-2-cloropirimidina (5,17 mmol) y carboxilato de 1,1-dimetiletil 1-piperacina (11,4 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La separación de la capa orgánica, el secado (MgSO4), la filtración y la concentración a vacío proporcionaron un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 g de gel de sílice, CHCl3/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (58%). EMES [M + H-Boc]+: 245,0/243,0.
Intermedio 235
Carboxilato de 1,1-dimetiletil 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-pirimidinil]-1-piperacina
Una mezcla de carboxilato de 1-dimetiletil 4-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-piperacina (3,00 mmol), bis(pinacolato) de diboro (3,30 mmol) y acetato potásico (9,00 mmol) se diluyó con 1,4-dioxano (10 ml) y se desgasificó con argón durante 10 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (0,15 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 95ºC durante una noche en una atmósfera de argón. Después de la refrigeración y la dilución con EtOAc (100 ml), la mezcla se sonicó durante 10 minutos. La filtración a través de una capa de sílice y la concentración a vacío proporcionaron un residuo sólido que se purificó en 40 g gel de sílice (CHCl3/EtOAc agua/MeOH al 0,1%). La recristalización en éter dietílico/hexanos produjo el producto del título en forma de unas agujas blancas (44%). EMES [M + H]+: 391,2
Intermedio 236
5-bromo-2-(4-metil-1-piperacinil) pirimidina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 234 usando 5-bromo-2-cloropirimidina y N-metilpiperacina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 257,0/259,0.
Intermedio 237
2-(4-metil-1-piperacinil)-5-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirimidina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 235 usando 5-bromo-2-(4-metil-1-piperacinil) pirimidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 305,2.
Intermedio 238
4-bromo-1-(fenilsulfonil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina
Una disolución de N,N-diisopropilamina (3,6 mmol) en THF (9 ml) se enfrió a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 3,3 mmol) gota a gota durante 3 minutos. Después de 30 minutos de agitación, se añadió una disolución de 4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (3,1 mmol) en THF (9 ml) gota a gota durante 9 minutos. Después de 2 horas de agitación adicionales a -78ºC, se añadió clorotrimetilsilano (3,1 mmol) gota a gota durante 1 minuto. Después de 1 hora de agitación a -78ºC, la reacción se inactivó con NH4Cl saturado (ac.) (10 ml), se calentó hasta la temperatura ambiente, y se particionó entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (isocrático de CHCl3) para dar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (82%). EMES [M + H]+: 410,8.
Intermedio 239
4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina
Una mezcla de 4-bromo-1-(fenilsulfonil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (37 mmol) y 1-metil-3-(4-nitrofenil)-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (37 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml) y NaHCO3 saturado (ac.) (100 ml) se desgasificó con N2 durante 10 minutos, tiempo tras el cual se añadió tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (1,85 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 105ºC durante una noche. Después, la reacción se concentró, se diluyó con CHCl3 (200 ml) y EtOAc (200 ml), se sonicó durante 10 minutos, se filtró a través de Celite 545 y se concentró para producir un aceite rojo que se purificó en 400 g de gel de sílice (CHCl3/EtOAc agua/MeOH al 0,1%) para dar el producto del título en forma de una espuma de color amarillo claro (36%). EMES [M + H]+: 532,0.
Intermedio 240
2-yodo-4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina
A una disolución de ICl (1 M en CH2Cl2, 43,3 mmol) en acetonitrilo (250 ml) a -10ºC se añadió una disolución de 4-[1metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (8,67 mmol) en acetonitrilo (46 ml) seguido de una agitación a -10ºC durante 5 minutos. La reacción se concentró hasta aproximadamente 1/3 del volumen total y después se diluyó con EtOAc (500 ml). La disolución se lavó con NaHCO3 saturado (ac.) (100 ml), Na2S2O3 saturado (ac.) (100 ml) y salmuera (100 ml), y se secó sobre MgSO4. La filtración y la concentración a vacío produjeron un sólido de color castaño que se trituró con acetonitrilo caliente/Et2O, proporcionando el producto del título en forma de un sólido de color castaño claro (53%). EMES [M + H]+: 586,0.
Intermedio 241
1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-{5-[4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]2-pirimidinil}-1-piperacina
A una disolución de 2-yodo-4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (0,321 mmol) y 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-pirimidinil]-1-piperacina (0,353 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió NaHCO3 saturado (ac.) (0,85 ml). Después de desgasificar con argón durante 10 minutos, se añadió diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (0,0161 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 95ºC durante una noche. Después de la refrigeración, la reacción se concentró y se particionó entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (cuant.). EMES [M + H]+: 722,2.
Intermedio 242
1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-{5-[4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]-2-pirimidinil}-1-piperacina
A una disolución de cloruro de amonio (3,00 mmol) en H2O (5 ml) se añadió polvo de hierro (1,66 mmol) seguido de una disolución de 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-{5-[4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-pirimidinil}-1-piperacina (0,333 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 2 horas, la disolución caliente se filtró a través de una capa de celite 545 y se concentró para producir producto del título en forma de un sólido de color amarillo (cuant.) que se usó en bruto en la siguiente etapa. EMES [M + H]+: 692,2.
Intermedio 243
1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-(5-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-2-pirimidinil)1-piperacina
A una disolución de 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-{5-[4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-l-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-pirimidinill-1-piperacina (0,333 mmol) en metanol (20 ml) se añadió NaOH 6 M (ac.) (1,5 ml). La disolución resultante se calentó a 70ºC durante 4 horas, se concentró a vacío y el residuo de color amarillo se recogió en cloroformo. Después de lavar con NH4Cl saturado (ac.), la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el producto del título (99%) en forma de un sólido de color amarillo que se usó en bruto en la siguiente etapa. EMES [M + H]+: 552,2.
Intermedio 244
1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-(5-{4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il}-2-pirimidinil)-1-piperacina
A una disolución de 1,1-dimetiletilcarboxilato de 4-(5-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-2-pirimidinil)-1-piperacina (0,326 mmol) en piridina (8 ml) en argón a 0ºC se añadió cloroformiato de isopropenilo (1,31 mmol) poco a poco durante 3 horas, manteniendo la temperatura de la reacción a 0ºC. La disolución resultante se concentró, se purificó mediante fase inversa. Este intermedio se disolvió en THF (10 ml) y se añadió dimetilamina (2 M en THF, 20 ml). Después de calentar durante 2 horas a 50ºC, la concentración a vacío proporcionó el producto del título (27%) en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional. EMES [M + H]+: 623,2.
Intermedio 245
4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-pirimidinil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]
piridina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 241 usando 2-yodo-4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]5 1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina y 2-(4-metil-1-piperacinil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirimidina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 636,0.
Intermedio 246
(4-{1-metil-4-[2-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-pirimidinil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)
amina
10 Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 242 usando 4-[1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(4metil-1-piperacinil)-5-pirimidinil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 606,2.
Intermedio 247
[4-(1-metil-4-{2-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-pirimidinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] amina
15 Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 243 usando (4-{1-metil-4-[2-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5pirimidinil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil) amina, proporcionó el compuesto del título. EMES [M + H]+: 466,2.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    representa un fragmento de un anillo heteroaromático de 5 miembros; A es >C=Y o >S(O)xen la que Y es O, S o N-R1; en la que x es 1 ó 2; R1 es independientemente H, alquilo C1-C3 o ciclopropilo; R2 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6,
    10 alcoximetilo C1-C6, hidroxi, -(CH2)y-Ar-(R7)z, o NR8R9, con la condición de que cuando A sea S(O)x, R2 no sea H; en la que y es 0, 1 ó 2; y z es un número entero no negativo no mayor que el número de posiciones disponibles en el Ar para sustitución; Ar es fenilo o heteroarilo; R3 es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1
    15 C6, alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, dialquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, -(CH2)w-R10; en la que w es 1 ó 2; R4 es independientemente alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o Ar-(R7)z; R5 es independientemente alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6-, Ar-(R7)z, -(CH2)aNR13R14, -Ar-(CH2)aNR13R14, -A’NR1-(CH2)b-A'', -CH2CH2C(O)-A''' o -Ar’-(C(O)(CH2)aNR13R14)c; en la que A’ es C(O) o CH2; A" es H, NR13R14, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -SO2CH3 u -OH; A’" es -OH, alcoxi C1-C6
    20 o -NR13R14; y Ar’ es un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; en la que a es independientemente 0, 1 ó 2; b es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando b sea 1, A" sea H; y c sea 0 ó 1; R6 y cada R7 son cada uno independientemente halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, COOH, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 alquilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquilamino
    25 C1-C6 alquilo C1-C6, dialquilamino-C1-C6 alquilo C1-C6-, OH, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, heteroarilo o fenilo; R8 es H o alquilo C1-C6; R9 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, -(CH2)y-Ar-(R7)z; o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente
    30 sustituido con alquilo C1-C6, halo, amino, ciano, alcoxi C1-C6 u OH; R10 es heterocicloalquilo, Ar-(R7)z, COOH o C(O)-NR11R12 R11 es H o alquilo C1-C3; R12 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, o hidroxialquilo C1-C3; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo,
    35 amino, ciano, alcoxi C1-C6 o hidroxi; R13 es H, alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6; R14 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquilamino C1-C6 o SO2CH3; o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo, amino, ciano, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 u OH; y
    40 R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o halo, o R15 y R16, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclopropilo, C=O, C=S o C=NR1; m es 0 ó 1;
    n, o y q son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; y p es 0, 1, 2, 3 ó 4.
  2. 2.
    El compuesto de fórmula (I) de la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que m es 0.
  3. 3.
    El compuesto de fórmula (I) de la Reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que n es 0; p es 0, 1 ó 2, y cada R6 es independientemente halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, aminoalquilo C1-C6, OH, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
  4. 4.
    El compuesto de fórmula (I) de la Reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que p es 0 y
    es
  5. 5. El compuesto de fórmula (I) de la Reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que q es 0 ó 1, y R3 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6,
    15 alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, dialquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, -(CH2)w-R10 en la que w es 1 ó 2, R10 es heterocicloalquilo, Ar-(R7)z, COOH o C(O)-NR11R12 en la que R11 es H o alquilo C1-C3; R12 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3 o hidroxialquilo C1-C3; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo, amino, ciano, alcoxi C1-C6 o hidroxi; y
  6. 6. El compuesto de fórmula (I) de la Reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que:
    25 es
  7. 7.
    El compuesto de fórmula (I) de la Reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R3 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, dialquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, -(CHz)w-R10 en la que w es 1 ó 2, R10 es heterocicloalquilo, Ar-(R7)z, C OOH o C(O)-NR11R12 en la que R11 es H o alquilo C1-C3; R12 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3 o hidroxialquilo C1-C3-; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halo, amino, ciano, alcoxi C1-C6 o hidroxi;
  8. 8.
    El compuesto de fórmula (I) de la Reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R1 es H, R2 es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, fenilo, tienilmetilo, cicloalquilo C3-C6, halofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, bencilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, N-metilpirrolilo o NR8R9, en la que R8 es H o alquilo C1-C6 y R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo, halofenilo, cianofenilo, tolilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, bifenilo, bencilo, pirrolilo, piridinilo, tiazolilo, o tienilo, o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolino, tiomorfolino, tiomorfolinil-1,1-dióxido, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo o piperidinilo; R3 es alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoretilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo, metoxibencilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ácido acético, acetamida, morfoliniloxoetilo, metoxifenilacetamida, hidroxietilacetamida o dihidroxipropilo; R4 es alquilo C1-C6, halo o dimetilaminometilfenilo; n es 0 ó 1; y R5 esacetanilido, dimetilaminometilfenilo, metilaminometilfenilo, morfolinometilfenilo, pirrolidinilmetilfenilo, etil(2hidroxietil) aminometilfenilo, 2-hidroxietil-1-piperacinilmetilfenilo, hidroxilmetilfenilo, 4-metil-1-piperacinilpirimidinilo, morfolinoetilaminometilo, hidroxietilaminometilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilaminometilo, dimetilaminometilcarboniltetrahidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, morfolinopiridinilo, morfolinocarboniltetrahidropiridinilo, metilsulfoniletilaminometilo, 4-metilpiperacinil-propilaminometilo, -CH2CH2C(O)- A’", en la que A’" es alcoxi C1-C2, OH o 4-metilpiperacinilo; o -C(O)NH (CH2)rNR13R14, en la que R13 y R14, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman N-morfolino, N-tiomorfolino, piperacinilo, 4-metilpiperacinilo o -SCH3; en la que r es 2 ó 3.
  9. 9.
    Un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
    N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea; N-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-fenilurea; N-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-etilurea; N’-[4-(1-etil-4-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea; N-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-etilurea; N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea; N’-(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilurea; N’-[4-(4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,Ndimetilurea; N,N-dimetil-N’-[4-(1-metil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]urea; N’-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilurea; N,N-dietil-N’-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil] urea; N’-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea; N’-{4-[4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}N,N-dimetilurea; N,N-dietil-N’-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3il}fenil) urea; N’-{4-[1-etil-4-(2-{3-[(metilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,Ndietilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilurea; N’-(4-{4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}fenil)N,N-dimetilurea; N’-(4-{4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea; N’-{4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}N,N-dimetilurea; y N,N-dimetil-N’-[4-(1-metil-4-{2-[2-(4-metil-1-piperacinil)-5-pirimidinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3il)fenil] urea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10.
    El compuesto de la Reivindicación 9, que es N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11.
    El compuesto de la Reivindicación 9, que es N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea.
  12. 12.
    Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    N’-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}fenil)-N,Ndimetilurea; N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea; N’-{4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}N,N-dimetilurea; N-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N’-etilurea; y N’-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilurea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende a) N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  15. 15.
    Un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  16. 16.
    Un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
  17. 17.
    N’-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilurea, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
  18. 18.
    Un compuesto para su uso según la Reivindicación 16 o la Reivindicación 17, en el que el cáncer es un cáncer de tumor sólido o un cáncer hematológico.
  19. 19.
    Un compuesto para su uso según la Reivindicación 18 en el que el cáncer de tumor sólido es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, melanoma y cáncer de páncreas.
  20. 20.
    Un compuesto para su uso según la Reivindicación 18 en el que el cáncer hematológico es leucemia, linfoma de los linfocitos B, AML o CML.
  21. 21.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer.
  22. 22.
    Un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, en el que el compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es administrado solo o en combinación con otros tratamientos u otros agentes terapéuticos.
ES06846678T 2005-12-23 2006-12-19 Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora Active ES2408318T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75338305P 2005-12-23 2005-12-23
US753383P 2005-12-23
PCT/US2006/062289 WO2007076348A2 (en) 2005-12-23 2006-12-19 Azaindole inhibitors of aurora kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2408318T3 true ES2408318T3 (es) 2013-06-20

Family

ID=38218797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06846678T Active ES2408318T3 (es) 2005-12-23 2006-12-19 Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7282588B2 (es)
EP (1) EP1962830B1 (es)
JP (1) JP5140600B2 (es)
KR (1) KR20080083680A (es)
CN (1) CN101389324A (es)
AR (1) AR058614A1 (es)
AU (1) AU2006330587B2 (es)
BR (1) BRPI0620341A2 (es)
CA (1) CA2634787C (es)
CR (1) CR10125A (es)
DK (1) DK1962830T3 (es)
EA (1) EA200870117A1 (es)
ES (1) ES2408318T3 (es)
IL (1) IL192351A0 (es)
MA (1) MA30069B1 (es)
MX (1) MX2008008320A (es)
NO (1) NO20083267L (es)
PL (1) PL1962830T3 (es)
PT (1) PT1962830E (es)
SI (1) SI1962830T1 (es)
TW (1) TW200800990A (es)
WO (1) WO2007076348A2 (es)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
WO2004096154A2 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7625890B2 (en) * 2005-11-10 2009-12-01 Smithkline Beecham Corp. Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20080083680A (ko) * 2005-12-23 2008-09-18 스미스클라인 비참 코포레이션 오로라 키나제의 아자인돌 억제제
JP2009530342A (ja) * 2006-03-20 2009-08-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｂｔｋおよびｓｙｋ蛋白キナーゼを阻害する方法
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
AR070127A1 (es) * 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
CN102014627B (zh) 2008-04-30 2014-10-29 国家卫生研究院 作为极光激酶抑制剂的稠合双环嘧啶化合物
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
AU2009304598B2 (en) * 2008-10-17 2015-01-29 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators and their use thereof
AU2009304596A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
EP2198710A1 (de) 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
US20100183601A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of Aurora Kinase Inhibitors and Anti-CD20 Antibodies
JP2012516344A (ja) * 2009-01-30 2012-07-19 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 結晶質ｎ−｛（１ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
JO3434B1 (ar) 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري
EP2470533A4 (en) 2009-08-24 2013-01-23 Ascepion Pharmaceuticals Inc UREA COMPOUNDS CONTAINING A 5,6-BICYCLIC HETEROARYL GROUP
TW201113285A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2308866A1 (de) * 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
MX337575B (es) 2009-10-09 2016-03-10 Zafgen Corp Compuestos de sulfona y métodos para lafabricación y uso de éstos.
JP2013520424A (ja) 2010-02-19 2013-06-06 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの結晶形
SI3354652T1 (sl) * 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
KR101857599B1 (ko) 2010-05-14 2018-05-14 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 종양형성, 염증성 질환 및 다른 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2011143660A2 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
US9301962B2 (en) 2010-05-14 2016-04-05 Baylor College Of Medicine Male contraceptive compositions and methods of use
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
KR20130043207A (ko) 2010-07-22 2013-04-29 자프겐 인크. 트리시클릭 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
MX344238B (es) 2011-01-26 2016-12-07 Zafgen Inc Compuestos de tetrazol y métodos para preparar y usar los mismos.
AU2012253760B2 (en) 2011-05-06 2016-02-04 Zafgen, Inc. Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same
BR112013028534A2 (pt) 2011-05-06 2016-09-06 Zafgen Inc compostos tricíclicos parcialmente saturados e métodos para produção e utilização dos mesmos
WO2012154678A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen Corporation Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
AU2013209723B2 (en) 2012-01-18 2016-11-24 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
US9440943B2 (en) 2012-01-18 2016-09-13 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
MD20140130A2 (ro) 2012-06-29 2015-04-30 Pfizer Inc. 4-(amino-substituite)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidine noi ca inhibitori de LRRK2
CN103664936A (zh) * 2012-09-17 2014-03-26 杨育新 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103800345A (zh) * 2012-11-02 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
AU2013337282A1 (en) 2012-11-05 2015-05-21 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methods of making and using same
MX2015005733A (es) 2012-11-05 2016-02-10 Zafgen Inc Compuestos triciclicos para usarse en el tratamiento y/o control de obesidad.
NZ707773A (en) 2012-11-05 2019-05-31 Zafgen Inc Methods of treating liver diseases
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
JP6423372B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
AU2014231567A1 (en) 2013-03-14 2015-10-01 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine CDK9 kinase inhibitors
WO2014151444A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors
CN105209042B (zh) 2013-03-22 2019-03-08 米伦纽姆医药公司 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
US11446309B2 (en) 2013-11-08 2022-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors
CA2933767C (en) 2013-12-17 2018-11-06 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
JP2017504653A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアミノピリミジンベンゼンスルホン誘導体およびその使用
US10925881B2 (en) 2014-02-28 2021-02-23 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016022902A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
CA2955077A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
AU2015339511B2 (en) 2014-10-27 2020-05-14 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
PE20171789A1 (es) * 2015-03-02 2017-12-28 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del factor beta de crecimiento de transformacion (tgf-beta)
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
RU2750164C2 (ru) 2015-09-11 2021-06-22 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
KR20180051576A (ko) 2015-09-11 2018-05-16 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 아세트아미드 티에노트리아졸로디아제핀 및 그의 용도
AU2016322813B2 (en) 2015-09-14 2021-04-01 Pfizer Inc. Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors
WO2017091673A2 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bivalent bromodomain inhibtors and uses thereof
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
JP2022530822A (ja) * 2019-05-01 2022-07-01 ネムコア・メディカル・イノベーションズ・インコーポレイテッド オーロラキナーゼ（ａｕｒｋ）阻害剤のｅ３リガーゼリガンドとの結合によるａｕｒｋの分解
WO2020259556A1 (zh) * 2019-06-27 2020-12-30 南京明德新药研发有限公司 作为cdk9抑制剂的氮杂吲哚连吡唑类化合物
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN112225723B (zh) * 2020-12-16 2021-03-30 北京华氏开元医药科技有限公司 一种吲哚类衍生物、制备方法及应用
WO2022135580A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 南京明德新药研发有限公司 吡啶并吡咯类化合物的晶型、制备方法及其应用
CN115572294B (zh) * 2022-11-13 2023-11-21 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种氘代氮杂吲哚联吡唑类化合物、药物组合物和用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9930698D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical compounds
CN1615873A (zh) * 1999-12-24 2005-05-18 阿文蒂斯药物有限公司 氮杂吲哚类化合物
GB0102687D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP1390353A1 (en) * 2001-04-27 2004-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
US6750239B2 (en) * 2001-08-03 2004-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
AU2003246972A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-23 Astrazeneca Ab Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
AR045595A1 (es) * 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
PL2332940T3 (pl) * 2004-03-30 2013-03-29 Vertex Pharma Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych
US7465726B2 (en) * 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
MY162590A (en) * 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP2009521504A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性阻害剤
KR20080083680A (ko) * 2005-12-23 2008-09-18 스미스클라인 비참 코포레이션 오로라 키나제의 아자인돌 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
TW200800990A (en) 2008-01-01
CN101389324A (zh) 2009-03-18
JP5140600B2 (ja) 2013-02-06
BRPI0620341A2 (pt) 2011-11-08
JP2009521492A (ja) 2009-06-04
WO2007076348A2 (en) 2007-07-05
PL1962830T3 (pl) 2013-08-30
CA2634787A1 (en) 2007-07-05
US20080081808A1 (en) 2008-04-03
MX2008008320A (es) 2008-09-03
AR058614A1 (es) 2008-02-13
KR20080083680A (ko) 2008-09-18
CR10125A (es) 2008-09-23
EP1962830A4 (en) 2010-01-06
AU2006330587B2 (en) 2012-12-13
NO20083267L (no) 2008-09-04
MA30069B1 (fr) 2008-12-01
US7419988B2 (en) 2008-09-02
EP1962830A2 (en) 2008-09-03
EA200870117A1 (ru) 2008-12-30
WO2007076348A3 (en) 2007-11-01
CA2634787C (en) 2014-10-21
SI1962830T1 (sl) 2013-07-31
EP1962830B1 (en) 2013-03-27
AU2006330587A1 (en) 2007-07-05
PT1962830E (pt) 2013-05-29
US20080306120A1 (en) 2008-12-11
US20070149561A1 (en) 2007-06-28
US7605266B2 (en) 2009-10-20
US7282588B2 (en) 2007-10-16
IL192351A0 (en) 2008-12-29
US20080004308A1 (en) 2008-01-03
US7495102B2 (en) 2009-02-24
DK1962830T3 (da) 2013-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2408318T3 (es) Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora
ES2400619T3 (es) Inhibidores de imidazopiridina quinasa
ES2883938T3 (es) Inhibidores de molécula pequeña de lactato deshidrogenasa y métodos de utilización de los mismos
ES2587873T3 (es) Inhibidores de proteína quinasa
ES2652287T3 (es) 1H-pirazol [3,4-b] piridinas y usos terapéuticos de las mismas
ES2658183T3 (es) Inhibidores de proteína quinasa
ES2325035T3 (es) Inhibidores de quinasa erbb de 2-pirimidinil pirazolopiridina.
ES2354716T3 (es) Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina como inhibidores de vegf-r2.
ES2328042T3 (es) Derivados de pirazol como unhibidores de los receptores tirosina cinasa.
ES2270715B1 (es) Nuevos derivados de pirazina.
ES2274302T3 (es) Benzimidazoles y benzotiazoles como inhibidores de la map quinasa.
ES2358579T3 (es) Nuevas indazolcarboxamidas y su uso.
US20080242667A1 (en) Pyrimidinyl-Pyrazole Inhibitors of Aurora Kinases
ES2326819T3 (es) Inhibidores de la quinasa.
SG175640A1 (en) Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
ES2685839T3 (es) Inhibidores de RORC2 heterobicicloarilo y procedimientos de uso de los mismos
BRPI0806811A2 (pt) derivados de purina
EP1463730A1 (en) Pyrazoloparidazine derivatives
BR112020010534A2 (pt) derivados de 1,2,4-oxadiazol como inibidores de histona desacetilase 6
ES2348745T3 (es) Derivados de 6-heteroarilpiridoindolona, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
ES2365402T3 (es) Derivados de benzodiacepina como inhibidores de rock cinasas.
ES2439918T3 (es) Compuestos de 1H-tieno[2,3-c]-pirazol útiles como inhibidores de cinasas
WO2023109158A1 (zh) 7-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶类化合物、制备方法及其用途
TW202409036A (zh) Parg抑制劑