RU2011107278A

RU2011107278A - Пиримидиновые соединения, композиции и способы применения

Info

Publication number: RU2011107278A
Application number: RU2011107278/04A
Authority: RU
Inventors: Филипп БЕРГЕРОН (US); Филипп Бергерон; Фредерик КОЭН (US); Фредерик Коэн; Энтони ЭСТРАДА (US); Энтони ЭСТРАДА; Майкл Ф. Т. КОУЛЕР (US); Майкл Ф. Т. КОУЛЕР; Кевин Хон Луен ЛО (US); Кевин Хон Луен ЛО; Куонг ЛИ (US); Куонг ЛИ; Джозеф П. ЛИССИКАТОС (US); Джозеф П. ЛИССИКАТОС; Дэниел Фред ОРТВАЙН (US); Дэниел Фред ОРТВАЙН; Чжунхуа ПЭЙ (US); Чжунхуа ПЭЙ; Сянжуй ЧЖАО (US); Сянжуй ЧЖАО
Original assignee: Дженентек, Инк. (Us); Дженентек, Инк.
Priority date: 2008-07-31
Filing date: 2009-07-31
Publication date: 2012-09-10
Also published as: ECSP11010796A; ZA201100110B; JP2011529920A; CA2729045A1; NZ590777A; IL210462A0; US8163763B2; AU2009276339A1; ES2432821T3; EP2318377A1; MA32580B1; CO6311051A2; AU2009276339B2; AU2009276339A8; MX2011001196A; PE20110403A1; CL2011000191A1; WO2010014939A1; US20100069357A1; US20120165313A1

Abstract

1. Соединение формулы I ! ! или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле I, ! A представляет собой 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, в качестве вершин кольца, и имеющее 0-2 двойные связи; необязательно конденсированным с гетероциклическим кольцом A является 6-членное арильное кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; и где кольцо A, и, если имеется, 6-членное арильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, конденсированные с ним, замещены далее от 0 до 5 заместителями RA, выбранными из группы, состоящей из -C(O)ORa,-C(O)NRaRb, -NRaRb , -OC(O)Rc, -ORa, -SRa, -S(O)2Rc, -S(O)Rc, -Rc, -(CH2)1-4-NRaRb , -(CH2)1-4-NRaC(O)Rc, -(CH2)1-4-ORa, -(CH2)1-4-SRa, -(CH2)1-4-S(O)2Rc, -(CH2)1-4-S(O)Rc, галогена, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN и -N3, где Ra и Rb, каждый, независимо, выбраны из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гетероалкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-6 циклоалкила, фенила и -(CH2)1-4(фенил), и, необязательно, Ra и Rb, вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, объединены с образованием 3-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S; Rc выбран из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-6 циклоалкила, фенила и -(CH2)1-4(фенил), и любые два заместителя, присоединенные к одному и тому же атому в 5-8-членном гетероциклическом кольце необязательно объединены с образованием 3-5-членного карбоциклического или 3-5-членного гетероциклического кольца, замещенного 0-3 заместителями RA; ! R1 и R2 объединены с атомами, к которым они присоединены, с образованием 5-8-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего -N(W)- в качестве одн�

Claims

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле I,

A представляет собой 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, в качестве вершин кольца, и имеющее 0-2 двойные связи; необязательно конденсированным с гетероциклическим кольцом A является 6-членное арильное кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; и где кольцо A, и, если имеется, 6-членное арильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, конденсированные с ним, замещены далее от 0 до 5 заместителями R^A, выбранными из группы, состоящей из -C(O)OR^a,-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b _, -OC(O)R^c, -OR^a, -SR^a, -S(O)₂R^c, -S(O)R^c, -R^c, -(CH₂)_1-4-NR^aR^b _, -(CH₂)_1-4-NR^aC(O)R^c, -(CH₂)_1-4-OR^a, -(CH₂)_1-4-SR^a, -(CH₂)_1-4-S(O)₂R^c, -(CH₂)_1-4-S(O)R^c, галогена, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN и -N₃, где R^a и R^b, каждый, независимо, выбраны из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 гетероалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-6 циклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4(фенил), и, необязательно, R^a и R^b, вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, объединены с образованием 3-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S; R^c выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-6 циклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4(фенил), и любые два заместителя, присоединенные к одному и тому же атому в 5-8-членном гетероциклическом кольце необязательно объединены с образованием 3-5-членного карбоциклического или 3-5-членного гетероциклического кольца, замещенного 0-3 заместителями R^A;

R¹ и R² объединены с атомами, к которым они присоединены, с образованием 5-8-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего -N(W)- в качестве одной из вершин кольца, где W представлен формулой i

где E выбран из группы, состоящей из водорода, C_6-10 арила, C_5-10 гетероарила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 гетероциклоалкила, C_1-6 алкила и C_1-6 гетероалкила; и где E независимо замещен от 0 до 5 заместителями R^E, выбранными из группы, состоящей из галогена, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -C(=NOR^d)NR^dR^e, -NR^dC(=N-CN)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -(CH₂)_1-4-NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-SR^d, -(CH₂)_1-4-OR^d, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^d, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-C(O)R^d, -(CH₂)_1-4-NR^dC(O)R^e, -(CH₂)_1-4-OC(O)R^f, -(CH₂)_1-4-NR^dC(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-OC(O)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-C(=NOR^d)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NR^dC(=N-CN)NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NR^dS(O)₂NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-S(O)₂R^d, -(CH₂)_1-4-S(O)₂NR^dR^e, -(CH₂)_1-4-NO₂, -(CH₂)_1-4-N₃ и -(CH₂)_1-4-CN; где R^d и R^e, каждый, независимо, выбраны из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 гетероалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-фенила, и необязательно R^d и R^e, когда присоединены к одному и тому же атому азота, объединены с образованием 3-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S; R^f выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_3-7 гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-фенила; и где любые два заместителя, расположенные на соседних атомах, или расположенные на одном и том же атоме E, необязательно объединены с образованием 5-6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца;

F выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкилена, C_2-6 алкенилена, C_2-6 алкинилена и C_1-6 гетероалкилена; где F независимо замещен от 0 до 3 заместителями R^F, выбранными из группы, состоящей из галогена, F, Cl, Br, I, -NR^gR^h, -SR^g, -OR^g, -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -NR^gC(O)Rⁱ, -OC(O)Rⁱ, -NR^gC(O)NR^gR^h, -OC(O)NR^gR^h, NR^gS(O)₂NR^gR^h, -S(O)₂R^g, -S(O)₂NR^gR^h, -Rⁱ, -NO₂, N₃, =O, -CN, -(CH₂)_1-4-NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-SR^g, -(CH₂)_1-4-OR^g, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^g, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-C(O)R^g, -(CH₂)_1-4-NR^gC(O)R^h, -(CH₂)_1-4-OC(O)Rⁱ, -(CH₂)_1-4-NR^gC(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-OC(O)NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-NR^gS(O)₂NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-S(O)₂R^g, -(CH₂)_1-4-S(O)₂NR^gR^h, -(CH₂)_1-4-NO₂, -(CH₂)_1-4-N₃ и -(CH₂)_1-4-CN; где R^g и R^h, каждый, независимо, выбраны из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 гетероалкила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-фенила, и, необязательно, R^g и R^h, когда присоединены к одному и тому же атому азота, объединены с образованием 3-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S; Rⁱ выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-фенила;

G выбран из группы, состоящей из -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -NHC(=NOH)-, Hhhk-S(O)_0-2- и -NHS(O)₂-;

нижние индексы m и p, каждый, независимо, равны целому числу от 0 до 1;

где 5-8-членное гетероциклическое кольцо, образованное объединением R¹ и R², далее необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S, и замещено от 0 до 5 заместителями R^R, выбранными из группы, состоящей из галогена, F, Cl, Br, I, -NR^jR^k, -SR^j, -OR^j, -C(O)OR^j, -C(O)NR^jR^k, -NHC(O)R^j, -OC(O)R^j, -R^m, -CN, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4OR^j, -(CH₂)_1-4NR^jR^k, -(CH₂)_1-4-CO₂R^j, -(CH₂)_1-4C(O)NR^jR^k, C_2-4 алкенилен-CO₂R^j, C_2-4 алкенилен-C(O)NR^jR^k, =O, =S, и =N-CN, где R^j и R^k, каждый, независимо, выбраны из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-(Ph), и R^j и R^k, когда присоединены к одному и тому же атому азота, необязательно объединены с образованием 3-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S; и R^m выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила и -(CH₂)_1-4-(Ph), и где, когда R¹ и R² объединены с образованием моноциклического 5-8-членного гетероциклического кольца, тогда два любых заместителя, присоединенные к одному и тому же или к соседним атомам моноциклического 5-8-членного гетероциклического кольца, необязательно объединены с образованием 3-7-членного циклоалкильного кольца, 3-7-членного гетероциклоалкильного кольца или 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S и замещенного от 0 до 3 заместителями R^R;

B выбран из группы, состоящей из фенилена и 5-6-членного гетероарилена, и замещено от 0 до 4 заместителямии R^B, выбранными из галогена, F, Cl, Br, I, -CN, -N₃, -NO₂, -C(O)ORⁿ, -C(O)NRⁿR^o, -NRⁿC(O)R^o, -NRⁿC(O)NRⁿR^o, -ORⁿ, -NRⁿR^o, -(CH₂)_1-4-C(O)ORⁿ, -(CH₂)_1-4-C(O)NRⁿR^o, -(CH₂)_1-4-ORⁿ, -(CH₂)_1-4-NRⁿR^o, -(CH₂)_1-4-SR^p и R^p; где Rⁿ и R^o независимо выбраны из водорода и C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 гетероалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-(фенил), или, когда присоединены к одному и тому же атому азота, Rⁿ и R^oнеобязательно объединены с образованием 3-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S; R^p представляет собой C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_3-7 гетероциклоалкил, фенил и -(CH₂)_1-4-(фенил), где два любых заместителя, не включая группу D, расположенные на соседних атомах B, необязательно объединены с образованием 5-6-членного карбоциклического, гетероциклического, арильного или гетероарильного кольца, замещенного заместителями 0-2 R^B;

D выбран из группы, состоящей из -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁴, -OC(O)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-CN)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-OR⁴)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-NR⁴)NR⁴R⁵, -NR³C(O)R⁴, -NR³C(O)OR⁴, -NR³S(O)₂NR⁴R⁵ и -NR³S(O)₂R⁴, где R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и C_2-6 алкенила; R⁴ и R⁵, каждый, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 гетероциклоалкила, C_6-10 арила и C_5-10 гетероарила, и R⁴ и R⁵, когда присоединены к одному и тому же атому азота, необязательно объединены с образованием 5-7-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, в качестве вершин кольца, и замещенного 0-3 заместителями R^D; и где R³, R⁴ и R⁵ далее замещены от 0 до 3 заместителями R^D, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^qR^r, -OR^q, -SR^q, -C(O)OR^q, -C(O)NR^qR^r, -NR^qC(O)R^r, -NR^qC(O)OR^s, -(CH₂)_1-4-NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-OR^q, -(CH₂)_1-4-SR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)R^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)OR^r, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4-NO₂, -S(O)R^r, -S(O)₂R^r, =O, и -R^s; где R^q и R^rвыбраны из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, C_6-10 арила, C_5-10 гетероарила; и R^s, в каждом случае, независимо выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, C_6-10 арила и C_5-10 гетероарила; и где группа D и заместитель, расположенный на соседнем атоме в кольце B, необязательно объединены с образованием 5-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, в качестве вершин кольца, и замещенного заместителями 0-3 R^D.

2. Соединение по п.1, где A представляет собой 5-8-членное кольцо и далее замещено от 0 до 3 заместителями R^A, выбранными из группы, состоящей из -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b _, -OC(O)R^c, -OR^a, -SR^a, -S(O)₂R^c, -S(O)R^c, -R^c, -(CH₂)_1-4-NR^aR^b _, -(CH₂)_1-4-OR^a, галогена, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN и -N₃, где R^a и R^b, каждый, независимо, выбраны из водорода, C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, C_1-4 гетероалкила и C_3-6 циклоалкила, и, необязательно, R^a и R^b, вместе с атомом азота, к которому каждый из них присоединен, объединены с образованием 3-6-членного гетероциклического кольца; R^c выбран из C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-6 циклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4 (фенил);

B выбран из группы, состоящей из фенилена, пиридилена, пиримидилена, пиридазинилена и пиразинилина, и замещен от 0 до 4 заместителями R^B, выбранными из галогена, F, Cl, Br, I, -CN, -N₃, -NO₂, -C(O)ORⁿ, -C(O)NRⁿR^o, -NRⁿC(O)R^o, -NRⁿC(O)NRⁿR^o, -ORⁿ, -NRⁿR^o и R^p; где Rⁿ и R^o независимо выбраны из водорода и C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, C_1-4 гетероалкила, C_3-7 циклоалкила и C_3-7 гетероциклоалкила, или, когда присоединены к одному и тому же атому азота, Rⁿ и R^oнеобязательно объединены с образованием 3-6-членного кольца; R^p представляет собой C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_3-7 циклоалкил и C_3-7 гетероциклоалкил;

D выбран из группы, состоящей из -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-CN)NR⁴R⁵, -NR³C(O)R⁴, -NR³C(O)OR⁴, -NR³S(O)₂NR⁴R⁵ и -NR³S(O)₂R⁴, где R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и C_2-6 алкенила; R⁴ и R⁵, каждый, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, C_6-10 арила и C_5-10 гетероарила, и R⁴ и R⁵, когда присоединены к одному и тому же атому азота, необязательно объединены с образованием необязательно замещенного 5-7-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, в качестве вершин кольца; и где R³, R⁴ и R⁵ далее замещены от 0 до 3 заместителями R^D, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^qR^r, -OR^q, -SR^q, -C(O)OR^q, -C(O)NR^qR^r, -NR^qC(O)R^r, -NR^qC(O)OR^s, -(CH₂)_1-4-NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-OR^q, -(CH₂)_1-4-SR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)OR^q, -(CH₂)_1-4-C(O)NR^qR^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)R^r, -(CH₂)_1-4-NR^qC(O)OR^r, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4-NO₂, -S(O)R^r, -S(O)₂R^r, =O, и -R^s; где R^q и R^r выбраны из водорода, C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-4 гетероалкила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, C_6-10 арила, C_5-10 гетероарила; и R^s, в каждом случае, независимо выбран из C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, C₆ арила и C_5-6 гетероарила; и где группа D и заместитель, расположенный на соседнем атоме в кольце B, необязательно объединены с образованием необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, в качестве вершин кольца.

3.Соединение по п.2, где кольцо A представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из морфолин-4-ила, 3-метил-морфолин-4-ила, 3-этил-морфолин-4-ила, 3-изо-пропил-морфолин-4-ила, 3,3-диметил-морфолин-4-ила, 3,4-дигидро-2H-пиран-4-ила, 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, 1,4-оксазепан-4-ила, пиперидин-1-ила, 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан-5-ила, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ила, 3-изопропил-морфолин-4-ила, 4-метокси-пиперидин-1-ила и необязательно замещено от 1 до 2 заместителями R^A, выбранными из группы, состоящей из -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b _, -OR^a, -SR^a, -S(O)₂R^c, -S(O)R^c, -R^c, галогена, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN и -N₃, где R^a и R^b, каждый, независимо, выбраны из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 гетероалкила, C_2-6 алкенила и C_3-6 циклоалкила, где, необязательно, R^a и R^b, вместе с атомом азота, к которому каждый из них присоединен, объединены с образованием 3-6-членного кольца, и R^c выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_3-6 циклоалкила; и B представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из необязательно замещенных фенилена, пиримидинилена и пиридилена.

4. Соединение по п.3, где кольцо A необязательно замещено от 1 до 2 заместителями R^A, выбранными из NR^aR^b _, -OR^a и -R^c.

5. Соединение по п.1, где B представляет собой необязательно замещенные кольцо, выбранное из группы, состоящей из 1,4-фенилена, 2,5-пиридилена и 2,4-пиридилена.

6. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой подформулу, выбранную из группы, состоящей из:

где R^R выбран из группы, состоящей из галогена, F, Cl, Br, I, -R^m, -(CH₂)_1-4-CN, -(CH₂)_1-4-CO₂R^j, -(CH₂)_1-4C(O)NR^jR^k, -(CH₂)_1-4OR^j, -(CH₂)_1-4NR^jR^k, C_2-4 алкенилен-CO₂R^j, C_2-4 алкенилен-C(O)NR^jR^k и =O; и R^B выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, NO₂ и R^p, где R^p выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила.

7. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой подформулу, выбранную из группы, состоящей из

где R^R выбран из группы, состоящей из галогена, F, Cl, Br, I и -R^m; и R^B выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, NO₂ и R^p, где R^p выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила.

8. Соединение по п.6 или 7, где D выбран из группы, состоящей из -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(=N-CN)NR⁴R⁵, -NR³C(O)R⁴, -NR³C(O)OR⁴, и -NR³S(O)R⁴.

9. Соединение по п.6 или 7, где D представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из -NR³C(O)NR⁴R⁵ и -NR⁴R⁵, где R³ представляет собой водород; R⁴ и R⁵, каждый, независимо представляют собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 гетероалкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, C_6-10 арила и C_5-10 гетероарила, и R⁴ и R⁵, когда присоединены к одному и тому же атому азота, необязательно объединены с образованием необязательно замещенного 5-7-членного гетероциклического или гетероарильного кольца.

10. Соединение по п.9, где D представляет собой -NR⁴R⁵, где R⁴ представляет собой водород или C_1-3 алкил, и R⁵ представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из необязательно замещенных C_6-10 арила, C_5-10 гетероарила и C_3-7 гетероциклилалкила.

11. Соединение по п.10, где D представляет собой -NR⁴R⁵, где R⁴ представляет собой водород или C_1-3 алкил, и R⁵ представляет собой необязательно замещенный C_3-7 гетероциклилалкил, выбранный из группы, состоящей из:

где атом водорода, присоединенный к одному или нескольким кольцевым атомам азота или углерода в C_3-7 гетероциклоалкильном кольце необязательно заменен на заместитель R^D, выбранный из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -NR^qR^r, -OR^q, и R^s.

12. Соединение по п.11, где R⁵ выбран из группы, состоящей из:

13. Соединение по п.9, где D представляет собой -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ объединены с образованием необязательно замещенного 5-членного гетероарильного кольца, выбранного из группы, состоящей из пирролила, пиразолила, имидазолила и триазолила.

14. Соединение по п.9, где D представляет собой -NR³C(O)NR⁴R⁵, где R³ представляет собой водород; R⁴ и R⁵, каждый, независимо, представляют собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 гетероалкила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного фенила.

15. Соединение по п.14, где один из R⁴ и R⁵ представляет собой водород.

16. Соединение по п.15, где R³ и R⁴, каждый, представляют собой, водород и R⁵ представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила.

17. Соединение по п.16, где R⁵ выбран из группы, состоящей из

18. Соединение по п.17, где R⁵ представляет собой этил.

19. Соединение по п.14, где R³ и R⁴, каждый, представляют собой водород или C_1-4 алкил и R⁵ представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящую из необязательно замещенных изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, 1,2,3-оксадиазол-4-ила, 1,2,3-оксадиазол-5-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, 1,3,4-оксадиазол-5-ила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 5-пиридила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 2-оксепанила, 3-оксепанила, 2-тетрагидрофуранила, 3-тетрагидрофуранила и фенила.

20. Соединение по п.19, где R⁵ независимо замещен от 0 до 3 заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -NR^qR^r и -OR^q.

21. Соединение по п.20, где R⁵ выбран из группы, состоящей из

22. Соединение по п.1,6 или 7, где в формуле i, E представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из C_6-10 арила, C_5-10 гетероарила, C_3-8 гетероциклоалкила и C_3-8 циклоалкила; F представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из C_1-4 алкилена, C_2-4 алкенилена, C_1-4 гетероалкилена, G выбран из группы, состоящей из -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂-, -NHS(O)₂-; и нижние индексы m и p, каждый, независимо, равны целому числу от 0 до 1.

23. Соединение по п.22, где в формуле i, E представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящую из необязательно замещенных пиридила, пиримидинила, хинолинила, пиразинила, пиридазинила, фенила, пирролила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, фуранила, триазинила, тиадиазолила, имидазолила, циклобутила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, пиридонила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, диоксоланила, тетрагидропиримидинила и тетрагидропиранила; F представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из C_1-4 алкилена, C_2-4 алкенилена, C_1-4 гетероалкилена, G выбран из группы, состоящей из -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂-, -NHS(O)₂-; и нижние индексы m и p, каждый, независимо, равны целому числу от 0 до 1.

24. Соединение по п.23, где E представляет собой C_6-10 арил, C_5-10 гетероарил, C_3-8 гетероциклоалкил, и C_3-8 циклоалкил, выбранные из группы, состоящей из

где атом водорода, присоединенный к одному или нескольким кольцевым атомам азота или углерода в C_6-10 арильном, C_5-10 гетероарильном, C_3-8 гетероциклоалкильном и C_3-8 циклоалкильном кольце необязательно заменен на заместитель R^E.

25. Соединение по п.22, где нижние индексы m и p, каждый, равен 1.

26. Соединение по п.22, где нижний индекс m равен 0 и нижний индекс p равен 1.

27. Соединение по п.1,6 или 7, где W выбран из группы, представленной на фигуре 1A, фигуре 1B, фигуре 1C, фигуре 1D, фигуре 1E и фигуре 1F.

28. Соединение по п.1,6 или 7, где D выбран из группы, представленной на фигуре 2A и фигуре 2B.

29. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет структуру, выбранную из группы соединений, указанных в таблице 1, таблице 2, на фигуре 3A, фигуре 3B, фигуре 3C, фигуре 3D и фигуре 3E.

30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, или его подформулу, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

31. Способ лечения злокачественной опухоли у млекопитающего, включающий введение пациенту при необходимости этого терапевтически приемлемого количества соединения по п.1, где указанная злокачественная опухоль выбрана из группы, включающей: злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль яичника, злокачественную опухоль шейки матки, злокачественную опухоль простаты, злокачественную опухоль яичек, злокачественную опухоль мочеполового тракта, злокачественную опухоль пищевода, злокачественную опухоль гортани, глиобластому, нейробластому, злокачественную опухоль желудка, злокачественную опухоль кожи, кератоакантому, злокачественную опухоль легкого, плоскоклеточный рак, крупноклеточный рак, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мелкоклеточный рак, аденокарциному легкого, рак костей, злокачественную опухоль толстой кишки, аденому, злокачественную опухоль поджелудочной железы, аденокарциному, злокачественную опухоль щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, рак мочевого пузыря, рак печени и желчных путей, рак почек, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, злокачественную опухоль волосатых клеток, злокачественную опухоль полости рта и глотки, злокачественную опухоль губы, злокачественную опухоль языка, злокачественную опухоль полости рта, злокачественную опухоль глотки, злокачественную опухоль тонкого кишечника, злокачественную опухоль ободочной и прямой кишки, злокачественную опухоль толстой кишки, злокачественную опухоль прямой кишки, злокачественную опухоль мозга и центральной нервной системы, болезнь Ходжкина и лейкоз.

32. Способ по п.31, где указанная злокачественная опухоль выбрана из: злокачественной опухоли молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), мелкоклеточного рака, рака печени, лимфоидных расстройств, саркомы, злокачественной опухоли ободочной и прямой кишки, злокачественной опухоли прямой кишки, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли почек и лейкоза.

33. Способ по п.32, где соединение по п.1 вводят в сочетании с другим химиотерапевтическим агентом.

34. Способ по п.33, где указанным млекопитающим является человек.

35. Способ ингибирования активности mTOR киназы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения по п.1.

36. Способ по п.35, где указанное соединение по п.1 селективно ингибирует mTORC1 относительно mTORC2.

37. Способ по п.35, где указанное соединение по п.1 селективно ингибирует mTORC2 относительно mTORC1.

38. Применение соединения по п.1, при получении лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.