KR20230144065A - 피리도피리미디논계 유도체 및 이의 제조 방법과 용도 - Google Patents

피리도피리미디논계 유도체 및 이의 제조 방법과 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20230144065A
KR20230144065A KR1020237030623A KR20237030623A KR20230144065A KR 20230144065 A KR20230144065 A KR 20230144065A KR 1020237030623 A KR1020237030623 A KR 1020237030623A KR 20237030623 A KR20237030623 A KR 20237030623A KR 20230144065 A KR20230144065 A KR 20230144065A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
formula
alkyl group
cancer
pyridopyrimidinone
Prior art date
Application number
KR1020237030623A
Other languages
English (en)
Inventor
쉐쥔 장
사오화 창
쉐챵 리
다빙 예
훙챵 왕
훙나 쑨
쥔 양
리'어 리
Original Assignee
우한 휴먼웰 이노베이티브 드러그 리서치 앤드 디벨롭먼트 센터 리미티드 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 우한 휴먼웰 이노베이티브 드러그 리서치 앤드 디벨롭먼트 센터 리미티드 컴퍼니 filed Critical 우한 휴먼웰 이노베이티브 드러그 리서치 앤드 디벨롭먼트 센터 리미티드 컴퍼니
Publication of KR20230144065A publication Critical patent/KR20230144065A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 개시하며; 상기 피리도피리미디논계 유도체는 비교적 우수한 SOS1 억제 작용을 가진다.

Description

피리도피리미디논계 유도체 및 이의 제조 방법과 용도
본 출원은 출원일자가 2021년 02월 08일 인 중국 특허출원 2021101723722의 우선권, 출원일자가 2021년 11월 8일 인 중국 특허출원 2021113158687의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 의약 분야에 속하며, 구체적으로, 피리도피리미디논계 유도체 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다.
RAS 단백질은 고유 GTP효소 활성을 가진 막 결합 단백질로서, 많은 세포외 자극에 의해 활성화되며, GDP 결합(꺼짐)의 상태와 GTP 결합(켜짐)의 상태 사이를 순환한다. GTP 결합(켜짐) 상태에 있을 때 하류 경로를 활성화하여, 세포 증식, 분화, 이동, 면역 등 일련의 과정을 촉진할 수 있다.
RAS 단백질 패밀리는 세 가지 고도로 상동적인 이성질체: KRAS(Kirsten rat sarcoma virus oncogene), HRAS(Harvey rat sarcoma virus oncogene) 및 NRAS(Neuroblastoma ras oncogene)를 포함하며, KRAS는 두 가지 선택적 스플라이싱 변이체: KRAS4A 및 KRAS4B를 포함한다. RAS 패밀리 단백질은 비교적 약한 내인성 GTPase 활성 및 비교적 느린 뉴클레오티드 교환율을 가진다(Hunter et al. Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-1335).
RAS 유전자 돌연변이의 활성화는 종양이 발생하는 중요한 원인으로 전체 종양 환자의 27%에서 RAS 돌연변이가 발생한다(Hobbs GA, et al. J Cell Sci., 2016, 129(7):1287-1292). 그 중 KRAS 돌연변이 빈도가 86%로 가장 높다(Cox, Adrienne D., et al. Nat Rev Drug Discov., 2014, 13(11): 828-851). 약 90%의 췌장암, 30 내지 40%의 결장암 및 15 내지 20%의 폐암에서 모두 KRAS-4B 돌연변이가 존재하며, 상기 돌연변이는 담도 악성종양, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 간암, 골수성 백혈병 및 유방암에도 존재한다(Liu P, et al. Acta Pharm Sin B., 2019, 9(5):871-879). KRAS 유전자 돌연변이의 가장 통상적인 형태는 점돌연변이이며, 일반적인 돌연변이는 KRAS-G12D(41%), KRAS-G12V(28%) 및 KRAS-G12C(14%)이다. 돌연변이된 KRAS는 GTP 효소 활성화 단백질(GTPase activating protein, GAP)과의 결합능력에 영향을 미쳐 GAP에 의해 유발된 GTP 가수분해를 억제한다. GTP효소의 가수분해 능력이 감소됨에 따라 GTP가 점차적으로 축적되고, KRAS는 GTP와 보다 용이하게 결합하여, KRAS가 대부분이 활성화 상태에 있도록 하여, 악성 종양의 발생 및 발달을 유발한다.
RAS 단백질의 비활성화 상태에서 활성화 상태로의 전환은 GDP의 방출과 GTP의 결합을 수반하며, GDP의 방출에는 SOS(Son of Sevenless) 단백질과 같은 구아닐레이트 교환 인자(GMP exchange factor, GEF)의 참여가 필요하다. SOS 단백질은 1992년에 초파리에서 처음 발견되었으며, RAS 및 Rac 단백질의 GEF로서, RAS 및 Rac 신호 경로에서 중요한 작용을 한다. 인간은 두 가지 SOS 상동체-SOS1 및 SOS2가 있는데, 양자는 구조와 서열에 있어서 고도로 비슷하고, 70%의 상동성이 있지만, 생물학적 기능에 있어서는 소정의 차이가 있다. SOS1 단백질은 1300개의 아미노산 잔기로 구성되고, C 단에 프롤린이 풍부한 도메인이 포함되며, 상기 도메인은 RAS 경로의 성장 인자 수용체 결합 단백질 2(growth factor receptor-bound protein 2, Grb2)와 상호작용할 수 있고, Grb2는 SOS1과 서로 결합하여 복합체를 형성한 후 SOS1을 세포막 RAS 단백질 근처로 이동시킨다. SOS1과 RAS의 상호작용은 SOS1의 두 개의 도메인: CDC25 도메인 및 REM 도메인과 관련된다. CDC25 도메인은 뉴클레오티드 교환을 위한 활성 부위를 가지며, REM 도메인은 RAS-GTP에 결합하고 CDC25 도메인의 알로스테릭 활성화를 유도할 수 있는 부위를 포함한다(Pierre S, et al. BiochemPharmacol., 2011, 82(9): 1049-1056). SOS1은 촉매 교환을 통해 GDP를 GTP로 전환시킬 수 있고, GTP는 RAS를 통해 가수분해된 다음 하류 신호를 활성화하여 상응하는 일련의 생물학적 효과를 일으킨다.
특이적 SOSl 억제제는 SOS1과 KRAS-GDP의 상호작용을 억제하여 활성화 상태의 KRAS-GTP의 형성을 감소시킬 수 있다. KRAS-GTP 레벨의 감소는 하류 MAPK 신호의 감소를 유도하며, 야생형 및 여러 가지 KRAS 돌연변이 유형에서 모두 작용을 한다. SOS1 소분자 억제제 BAY-293은 종양 세포에서의 돌연변이된 KRAS 및 야생형 KRAS의 활성을 효과적으로 감소시킬 수 있다(Hillig, Roman C., et al. Proc Nat Acad Sci USA., 2019, 116(7):2551-2560 ). 베링거인겔하임에서 개발한 SOS1 억제제 BI-3406과 BI-1701963은 SOS1의 촉매 도메인과 결합하여 KRAS와의 상호작용을 차단하고, KRAS-GTP의 형성을 감소시키며 KRAS에 의해 구동되는 여러 가지 암세포의 증식을 억제할 수 있다. SOS1 억제제를 MEK 억제제와 병용할 경우, KRAS 신호 전도를 유의하게 감소시킬 수 있고, 상호 보완적인 작용 메커니즘을 통해 항종양 활성을 향상시킬 수 있다(Hofmann, Marco H, et al. Cancer Discov., 2020:CD-20-0142). 베링거인겔하임사의 공시 내용에 따르면(AACR Annual Meeting，April 27th2020) BI-3406은 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)를 시간 의존적으로 억제하여, 잠재적인 약물-약물 상호작용(DDI)의 위험이 있으므로, 시토크롬 P450 억제가 없는 것의 개발은, CYP3A4 억제가 없는 SOS1 억제제는 임상적 가치가 보다 높다는 장점이 있으며, BI-1701963 및 MEK 억제제 트라메티닙과의 병용 요법은 모두 임상 연구에 들어갔다.
암 외에도 SOS1 유전자의 돌연변이 및 발현 이상은 일부 유전성 질환의 발생과도 밀접한 관련이 있다. 누난 증후군(Noonan syndrome, NS)은 상염색체 우성 유전 질환으로, 약 20%의 NS 환자에서 SOS1에 돌연변이가 나타나며, 이러한 돌연변이는 SOS1의 6개의 도메인에 분포된다. SOS1 돌연변이된 환자는 곱슬머리와 비정상적인 외배엽의 표현형 특징을 나타낸다. CDC25 도메인에서의 돌연변이는 SOS1의 GEF 활성을 직접적으로 증가시켜, RAS/ERK 경로의 과활성화를 유도할 수 있다(Jos M Rojas, et al. Genes Cancer., 2011, 2(3):298-305). 심장-얼굴-피부 증후군은 레닌-안지오텐신계 심근병증의 일종으로, 상기 질환에 SOS1의 돌연변이가 존재한다는 연구가 보도된 바가 있다(Narumi, Yoko, et al. J Hum Genet., 2008, 53(9):834-841). 유전성 치은 섬유종증 1형은 상염색체 우성 유전병으로, 이의 병인은 SOS1의 프롤린이 풍부한 도메인의 돌연변이와 관련이 있다(Jang SI, et al. J Biol Chem., 2007, 282(28):20245-20255).
본 발명은 SOS1의 촉매 부위와 RAS 패밀리 단백질의 상호작용하는 억제제로 사용되고, 세포 증식의 조절에 참여하고, 과도하거나 비정상적인 세포 증식의 질환의 치료에 사용될 수 있는 피리도피리미디논계 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 아래의 기술적 해결 수단을 통해 상기 기술적 과제를 해결한다.
본 발명의 제1 양태에 있어서, 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제공하며:
I;
상기 식에서, 고리 A는 6 내지 10원 방향족 고리 또는 9 내지 11원 헤테로방향족 고리이고;
R1은 3 내지 10원 사이클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기이고, 상기 R1은 하나 또는 복수의 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 할로겐, 히드록실기, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기, C1-C6알콕시기, , 또는 에서 선택되는 치환기이며;
치환기 R11이 복수개인 경우, 상기 치환기 R11은 동일하거나 상이하고;
상기 R11은 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로겐, 히드록실기에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고; R12는 C1-C6알킬기, 하나 또는 복수의 F에 의해 치환된 C1-C6알킬기 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
R13은 수소, C1-C6알킬기 또는 시아노기이고;
R14는 수소, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기이고;
R2는 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 6원 사이클로알킬기, C1-C6알콕시기에서 선택되는 치환기이며; 상기 C1-C6알킬기, 3 내지 6원 사이클로알킬기, C1-C6알콕시기는 각각 독립적으로 하나 또는 복수의 R21에 의해 치환되고; 상기 R21은 히드록실기, 할로겐, C1-C3알콕시기에서 선택되는 치환기이고; 치환기가 복수개인 경우, 상기 R21은 동일하거나 상이하며;
R3은 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이고;
R4는 C1-C6알킬기 또는 C1-C6할로알킬기이고;
R5는 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이고;
R6은 -SF5, , 또는 이고; 상기 R61, 상기 R62는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
또는 고리 A는 R6, R5와 함께 기의 단편 을 형성하고, 여기서 Z는 이고; R63은 수소이거나, 할로겐, 히드록실기, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기에서 선택되는 치환기이며; 치환기 R63이 복수개인 경우, 상기 R63은 동일하거나 상이하고;
m은 1 또는 2이고; p는 1, 2 또는 3이고; n은 1, 2 또는 3이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 고리 A는 6 내지 10원 방향족 고리 또는 9 내지 11원 헤테로방향족 고리이고;
R1은 3 내지 10원 사이클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기이고, 상기 사이클로알킬기는 하나 또는 복수의 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기, C1-C6알콕시기, 또는 에서 선택되는 치환기이며; 상기 치환기 R11이 복수개인 경우, 상기 치환기 R11은 동일하거나 상이하고;
R12는 C1-C6알킬기, 하나 또는 복수의 F에 의해 치환된 C1-C6알킬기 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이고; R13은 수소, C1-C6알킬기 또는 시아노기이며;
R2는 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 6원 사이클로알킬기, C1-C6알콕시기에서 선택되는 치환기이며; 상기 C1-C6알킬기, 3 내지 6원 사이클로알킬기, C1-C6알콕시기는 각각 독립적으로 하나 또는 복수의 R21에 의해 치환되고; 상기 R21은 히드록실기, 할로겐, C1-C3알콕시기에서 선택되는 치환기이고; 치환기가 복수개인 경우, 상기 R21은 동일하거나 상이하며;
R3은 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이고;
R4는 C1-C6알킬기 또는 C1-C6할로알킬기이고;
R5는 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이고;
R6은 -SF5, , 또는 이고; 상기 R61, 상기 R62는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
또는 고리 A는 R6, R5와 함께 기의 단편 을 형성하고; 여기서 Z는 이고; R63은 수소이거나, 할로겐, 히드록실기, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기에서 선택되는 치환기이며; 치환기 R63이 복수개인 경우, 상기 R63은 동일하거나 상이하고;
m은 1 또는 2이고; p는 1, 2 또는 3이고; n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그에 있어서 일부 치환기의 정의는 하기와 같이 서술될 수 있으며, 언급되지 않은 치환기의 정의는 모두 본 출원의 임의의 형태에 서술된 바와 같다(이하 "다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서"라고 함).
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 9 내지 11원 헤테로방향족 고리는 9 내지 11원 벤조헤테로 고리이고, 여기서 헤테로원자는 O, N 또는 S에서 선택되며; 상기 헤테로원자는 1개 또는 2개를 포함한다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 고리 A는 벤젠 고리 또는 9원 벤조헤테로 고리이고, 여기서 헤테로원자는 O, N 또는 S에서 선택되고; 바람직하게는, 헤테로원자는 S이며; 상기 고리 A에서 헤테로원자는 1개 또는 2개이고, 바람직하게는, 고리 A에서 헤테로원자는 1개이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물)는 구조(I-1)를 가지고,
;
바람직하게는, 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물)는 구조(I-2)를 가지며,
;
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, R6, m의 정의는 본 발명의 제1 양태에 서술된 바와 같고; R4는 메틸기 또는 -CH2F이며;
바람직하게는, R4는 메틸기이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R5는 수소, 불소 또는 메틸기이고; m은 1 또는 2이고; 바람직하게는 m은 1이며; R6은 -SF5, , 또는 이고; 상기 R61, 상기 R62는 각각 독립적으로 하나 또는 복수의 F에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
바람직하게는, R61은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CH3 또는 사이클로프로필기이고;
바람직하게는, R62는 -CH2F, -CHF2, -CF3이며; 보다 바람직하게는, R62는 -CHF2이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 고리 A는 R6, R5와 함께 기의 단편을 형성하며; 여기서, Z는 이고, p는 1이고, n은 2 또는 3이고, R63은 불소 또는 히드록실기이며, 상기 R63이 복수개인 경우, R63은 동일하거나 상이하고;
바람직하게는, 기의 단편 은 구조를 가지며; 보다 바람직하게는, 는 이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 벤젠 고리는 R6, R5와 함께 기의 단편을 형성하며; 여기서, Z는 이고, p는 1이고, n은 2 또는 3이고, R63은 불소 또는 히드록실기이며, 상기 R63이 복수개인 경우, R63은 동일하거나 상이하고;
바람직하게는, 기의 단편 은 구조를 가지며; 보다 바람직하게는, 는 이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R5는 수소이고; R6은 -SF5, 또는 이며; 바람직하게는, R6은 -SF5이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R4는 C1-C3알킬기 또는 C1-C3할로알킬기이고; 바람직하게는, R4는 메틸기 또는 -CH2F이며; 보다 바람직하게는, R4는 메틸기이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬이고; 바람직하게는, 상기 할로겐은 불소이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 R1에 있어서, 3 내지 10원 사이클로알킬기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리, 스피로 고리 또는 브릿지 고리를 포함하고; 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 하나 또는 복수의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 N, O 또는 S이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 3 내지 10원 사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 비사이클로[1.1.1]펜틸기, 비사이클로[2.2.0]헥실기, 비사이클로[3.2.0]헵틸기, 비사이클로[3.2.1]옥틸기, 비사이클로[2.2.2]옥틸기, 비사이클로[4.3.0]노닐기(옥타히드로인데닐기), 비사이클로[4.4.0]데실기(데카하이드로나프탈렌기), 비사이클로[2.2.1]헵틸기(노르캄파닐기), 비사이클로[4.1.0]헵틸기(노르카레닐기), 비사이클로[3.1.1]헵틸기(피닐기), 스피로[2.5]옥틸기, 스피로[3.3]헵틸기이며; 바람직하게는, 상기 3 내지 10원 사이클로알킬기는,
이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 R1에 있어서, 3 내지 10원 사이클로알킬기는 사이클로프로필기 또는 사이클로부틸기이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는, 테트라히드로푸라닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 옥시라닐기, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 1,4-디옥사닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모모르폴리닐기, 호모피페리디닐기, 호모피페라지닐기, 호모티오모르폴리닐기, 티오모르폴리노-S-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 1,3-디옥솔라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, [1.4]-옥사제파닐기, 테트라히드로티에닐기, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피롤릴기, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐기, 디히드로-피리미디닐기, 디히드로푸라닐기, 디히드로피라닐기, 테트라히드로티에닐-S-옥사이드, 테트라히드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-S-옥사이드, 2,3-디히드로아제티디닐기, 2H-피롤릴기, 4H-피라닐기, 1,4-디히드로피리디닐기, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸기, 8-아자-비사이클로[5.1.0]옥틸기, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵틸기, 8-옥사-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸기, 3,8-디아자-비사이클로[3.2.1]옥틸기, 2,5-디아자-비사이클로-[2.2.1]헵틸기, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸기, 3,8-디아자-비사이클로[3.2.1]옥틸기, 3,9-디아자-비사이클로[4.2.1]노닐기, 2,6-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐기이며; 보다 바람직하게는, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 , , , , , , , , , 이며; 또는 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는,
이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 R1에 있어서, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기이고;
상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 N, O 또는 S이고;
예를 들어, 상기 헤테로원자의 수는 1 또는 2개이고, 예를 들어 상기 헤테로원자는 N 또는 O이며;
예를 들어, 옥세타닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기이고;
또 예를 들어 , , , , 이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R1은 3 내지 6원 사이클로알킬기 또는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기이고, 상기 사이클로알킬기는 하나 또는 복수의 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이며; 치환기 R11이 복수개인 경우, 상기 치환기 R11은 동일하거나 상이하고;
보다 바람직하게는, R1은 이고; 여기서, 상기 R11은 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이고; 바람직하게는, R11은 C1-C6알킬기 또는 불소에 의해 치환된 C1-C6알킬기이며; 보다 바람직하게는, R11은 메틸기, -CH2F 또는 CHF2이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R1은 3 내지 10원 사이클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기이고, 상기 헤테로사이클로알킬기는 하나 또는 복수의 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 히드록실기 또는 이며; 상기 치환기 R11이 복수개인 경우, 상기 치환기 R11은 동일하거나 상이하고;
상기 R11은 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로겐, 히드록실기에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는, 상기 R11은 C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, 할로겐, 히드록실기에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R14는 수소, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기이고; 바람직하게는, R14는 수소, C1-C3알킬기, C1-C3할로알킬기이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R1은 3 내지 6원 사이클로알킬기 또는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기이고, 상기 R1은 하나 또는 복수의 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 할로겐, 히드록실기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 에서 선택되는 치환기이며;
R14는 수소, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기이고; 바람직하게는, R14는 수소, C1-C3알킬기, C1-C3할로알킬기이며;
상기 R11은 C1-C3알콕시기, 할로겐에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
바람직하게는, 상기 할로겐은 불소이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R1은 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 프로필렌옥사이드, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기에서 선택되고; 상기 R1은 하나 또는 복수의 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 불소, 히드록실기, C1-C6알킬기, C1-C3알콕시기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 에서 선택되는 치환기이며; R14는 C1-C6알킬기이고;
바람직하게는, R1은 , , , , , , , , , , 에서 선택된다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R5는 수소이고; R6은 -SF5이고; R4는 메틸기이고; R3은 메틸기이며; R2는 수소이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R1은 , , , , , , , , , , , , , , 이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 는 이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R2는 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 6원 사이클로알킬기에서 선택되는 치환기이고; 바람직하게는, R2는 수소 또는 할로겐이며; 보다 바람직하게는, R2는 수소이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R3은 수소, C1-C6알킬기 또는 C1-C6할로알킬기이고; 바람직하게는, R3은 C1-C6알킬기이며; 보다 바람직하게는, R3은 메틸기이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 피리도피리미디논계 유도체(화합물)는 하기를 포함한다:
본 발명의 제2 양태에 있어서, 식(B-1)으로 표시되는 중간체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 이의 염을 제공하며,
B-1;
상기 식에서, 고리 A, R4, R5, R6의 정의는 제1 양태에 서술된 바와 같고; m은 1 또는 2이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(B-1)으로 표시되는 중간체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 이의 염은 구조 를 가지며;
상기 식에서, 고리 A, R4, R5, R6, m의 정의는 제2 양태의 식(B-1)에 서술된 바와 같고;
바람직하게는, R4는 메틸기 또는 -CH2F이며; 보다 바람직하게는, R4는 메틸기이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R5는 수소, 불소 또는 메틸기이고; m은 1 또는 2이고; 바람직하게는 m은 1이며; R6은 -SF5, , 또는 이고; 상기 R61, 상기 R62는 각각 독립적으로 하나 또는 복수의 F에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
바람직하게는, R61은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CH3 또는 사이클로프로필기이고;
바람직하게는, R62는 -CH2F, -CHF2, -CF3이며; 보다 바람직하게는, R62는 -CHF2이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 고리 A는 R6, R5와 함께 기의 단편을 형성하며; 여기서, Z는 이고, p는 1이고, n은 2 또는 3이고, R63은 불소 또는 히드록실기이며, 상기 R63이 복수개인 경우, R63은 동일하거나 상이하고;
바람직하게는, 기의 단편 은 구조를 가지며; 보다 바람직하게는, 는 이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(B-1)으로 표시되는 중간체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 이의 염은 하기를 포함한다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(B-1)으로 표시되는 중간체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 이의 염은, , , , , , , 이 아니다.
본 발명의 제3 양태에 있어서,
1) 중간체(B-1)과 중간체(B-2)를 반응시켜 상기 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물)를 수득하는 단계를 포함하는 제1 양태에 서술한 바와 같은 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그의 제조 방법을 제공하며,
;
상기 식에서, 고리 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, p, n의 정의는 제1 양태에 서술된 바와 같으며;
R7은 히드록실기, 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트기이고; 바람직하게는, R7은 히드록실기이며;
바람직하게는, 상기 술포네이트기는 -SO3R71이고, 여기서, R71은 메틸기, -CF3, 페닐기 또는 2,4,6-트리메틸벤젠이다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, 고리 A는 페닐기이고; 바람직하게는, 기의 단편 은 구조를 가진다.
다른 한 바람직한 실시 형태에 있어서, R5는 수소, 불소 또는 메틸기이고; m은 1 또는 2이고; 바람직하게는, m은 1이며; R6은 -SF5, , 또는 이고; 상기 R61, 상기 R62는 각각 독립적으로 하나 또는 복수의 F에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
또는, 고리 A는 R6, R5와 함께 기의 단편 을 형성하며; 여기서, Z는 이고, p는 1이고, n은 2 또는 3이고, R63은 불소 또는 히드록실기이며, 상기 R63이 복수개인 경우, R63은 동일하거나 상이하고;
바람직하게는, 기의 단편 은 구조를 가지며; 보다 바람직하게는, 는 이고;
바람직하게는, R61은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CH3 또는 사이클로프로필기이고;
바람직하게는, R62는 -CH2F, -CHF2, -CF3이며; 보다 바람직하게는, R62는 -CHF2이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 방법은, 2) 상기 중간체(B-1)를 B-1의 암모늄염으로 전환한 후, 다시 중간체(B-2)와 반응시켜 상기 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물)를 수득하는 단계를 더 포함한다. 상기 아민염은 본 발명에서 서술한 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산이 중간체(B-1)의 -NH2와 반응하여 수득한 아민염일 수 있으며, 염산아민염, 황산아민염, 질산아민염, 인산아민염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 방법은, 3) 상기 중간체(B-1)를 중간체(B-2)와 반응시킨 후, 산성 제조 조건 B를 통해 제조하여 상기 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물)를 수득하는 단계를 더 포함한다. 상기 산성 제조 조건 B는, Welch, Ultimate C18 컬럼, 10μm, 21.2mm×250mm, 이동상 A는 1‰의 순수한 포름산 수용액이고 이동상 B는 아세토니트릴 용액인 것을 포함한다. 구배 조건: 0 내지 3분, 이동상 A는 90%를 유지하고, 3 내지 18분 동안 구배 용리하여, 90%에서 5%로 변화하고, 18 내지 22분 동안 5%를 유지한다.
식(I)으로 표시되는 화합물에서 각 기가 부동함에 따라, 상이한 합성 경로 및 중간체를 선택할 수 있으며, 치환기에 활성기(예를 들어 카르복실기, 아미노기, 히드록실기 등이다)가 존재하는 경우, 요구에 따라 보호기를 통해 활성기를 보호한 후 다시 반응에 참여시키고, 반응이 완료된 후, 상기 보호기를 탈보호할 수 있다. 여기서 하나 또는 복수의 반응성 부위가 하나 또는 복수의 보호기(보호 라디칼이라고도 함)에 의해 차단된 화합물이 본 발명에 서술된 식(I)으로 표시되는 화합물의 "보호된 유도체(화합물)"이다. 예를 들어, 적합한 카르복실기 부분 보호기로는 벤질기, tert-부틸기, 동위원소 등을 포함한다. 적합한 아미노기 및 아미도기 보호기로는 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 포함한다. 적합한 히드록실기 보호기로는 벤질기 등을 포함한다. 다른 적합한 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 반응은 불활성 가스의 보호를 필요로 하며, 상기 불활성 가스는 질소 가스, 헬륨 가스, 네온 가스, 아르곤 가스를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 각 단계별 반응은 바람직하게는 불활성 용매에서 수행되며, 상기 불활성 용매는 톨루엔, 벤젠, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 다이옥세인, 또는 이들의 조합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제4 양태에 있어서, 본 발명의 제1 양태에 서술한 바와 같은 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 제1 양태에 서술한 바와 같은 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그; 및 적어도 하나의 다른 약리학적 활성 억제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 다른 약리학적 활성 억제제는 MEK 및/또는 이의 돌연변이체의 억제제이다. 바람직하게는, 상기 다른 약리학적 활성 억제제는 트라메티닙이다.
본 발명의 제5 양태에 있어서, 본 발명의 제1 양태에 서술한 바와 같은 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그의 용도, 또는 본 발명의 제4 양태에 서술한 바와 같은 약학 조성물의 용도를 제공하며, 상기 용도는, SOS1과 RAS 패밀리 단백질의 상호작용을 억제하고; 및/또는, SOS1과 RAS 패밀리 단백질에 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하고; 및/또는, SOS1과 RAS 패킬리 단백질의 상호작용을 억제하고, 및/또는 SOS1과 RAS 패밀리 단백질에 관련된(또는 매개된) 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물, 약학 조성물 또는 제제를 제조하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 용도는 상기 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 트라메티닙과 병용하여 사용하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 SOS1과 RAS 패밀리 단백질에 관련된(또는 매개된) 질환은 암, RAS 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 RAS 질환은 누난 증후군, 심장-얼굴-피부 증후군, 유전성 치은 섬유종증 1형, 신경섬유종증 1형, 모세혈관 기형-동정맥 기형 증후군, 코스텔로 증후군 및 레지우스 증후군을 포함할 수 있다.
본 발명의 제5 양태에 있어서, 약물(약학 조성물 또는 제제) 제조에 있어서의 본 발명의 제1 양태에 서술한 바와 같은 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그의 용도, 또는 본 발명의 제4 양태에 서술한 바와 같은 약학 조성물의 용도를 더 제공하며; 상기 약물은 SOS1과 RAS 패밀리 단백질에 의해 매개된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물일 수 있고; 또는, 상기 약물은 암, RAS 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물일 수 있다. 상기 RAS 질환 SOS1과 RAS 패밀리 단백질에 의해 매개된 질환은 누난 증후군, 심장-얼굴-피부 증후군, 유전성 치은 섬유종증 1형, 신경섬유종증 1형, 모세혈관 기형-동정맥 기형 증후군, 코스텔로 증후군 및 레지우스 증후군을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 약물은 상기 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그와 트라메티닙을 포함한다.
바람직하게는, 암은 흑색종, 피부암, 간암, 신장암, 폐암, 비인두암, 위암, 식도암, 결장직장암, 담낭암, 담관암, 융모막암, 췌장암, 진성적혈구증가증, 소아종양, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 방광암, 요로상피암, 요관종양, 전립선암, 정상피종, 고환종양, 백혈병, 두경부암, 자궁내막암, 갑상선암, 림프종, 육종, 골종, 신경아세포종, 신경모세포종, 뇌종양, 골수종, 성상세포종, 교모세포종 및 신경교종에서 선택되고; 상기 간암은 바람직하게는 간세포 암종이고; 상기 두경부 종양은 바람직하게는 두경부 편평세포 암종이고; 상기 육종은 바람직하게는 골육종이며; 상기 결장직장암은 바람직하게는 결장암 또는 직장암이다.
상기 RAS 질환은 바람직하게는 I형 신경섬유종증(NF1)이고; 상기 폐암은 바람직하게는 비소세포 폐암이고, 보다 바람직하게는 전이성 비소세포 폐암이며; 상기 백혈병은 바람직하게는 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병이고; 상기 림프종은 바람직하게는 미만성 거대 B세포 림프종이며; 상기 골수종은 바람직하게는 다발성 골수종이고; 상기 골 종양은 바람직하게는 골연골종이며; 상기 간암은 바람직하게는 간세포 암종이고; 상기 두경부 종양은 바람직하게는 두경부 편평세포 암종이며; 상기 육종은 바람직하게는 골육종이고; 상기 결장직장암은 바람직하게는 결장암 또는 직장암이다.
상기 RAS 패밀리 단백질은 KRAS G12C와 같은 KRAS일 수 있다.
본 발명의 제6 양태에 있어서, 본 발명의 제1 양태에 서술한 바와 같은 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, SOS1과 RAS 패밀리 단백질을 억제하고, 또는 SOS1과 RAS 패밀리 단백질에 관련된(또는 매개된) 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 방법은 상기 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 트라메티닙과 병용하여 사용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 부가적인 양태 및 장점은 아래의 설명에서 부분적으로 제시될 것이며, 부분적으로는 아래의 설명에서 자명해지거나 본 발명의 실시를 통해 이해될 수 있다.
용어 및 정의
달리 명시되지 않는 한, 본 출원의 명세서 및 특허 청구범위에 기재된 기 및 용어의 정의는, 이를 실시예로 든 정의, 예시적인 정의, 바람직한 정의, 표에 기재된 정의, 실시예의 특정 화합물의 정의 등을 포함하며, 서로 간에 임의로 조합하고 결합할 수 있다. 이러한 조합 및 결합된 후의 기의 정의 및 화합물 구조는 본 출원의 명세서에 기재한 범위 내에 속하여야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용된 모든 과학기술 용어가 가지는 함의는 청구범위의 주제가 속하는 분야의 기술자들이 일반적으로 이해하는 것과 동일한 함의를 가진다. 달리 명시되지 않는 한, 본문의 전문에서 인용한 모든 특허, 특허출원, 개시된 자료는 인용의 방식을 통해 그 전문이 본문에 통합된다. 본문에서 용어에 대해 여러 개의 정의가 있는 경우, 본 장의 정의를 기준으로 한다.
상기 간단한 설명 및 하기 상세한 설명은 예시적이고 설명을 위해서만 사용되며, 본 발명의 주제에 대해 제한하지 않음을 이해하여야 한다. 본 출원에서, 달리 구체적인 설명이 없는 한, 단수형의 사용은 복수형도 포함한다. 달리 명확한 설명이 없는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 단수 형태는 언급된 사물의 복수 형태를 포함하는 것을 유의해야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 사용된 "또는", "혹은"은 "및/또는"을 의미함도 유의해야 한다. 또한, 사용된 용어 "포괄" 및 예를 들어 "포함", "함" 및 "함유"와 같은 다른 형태는 한정적이지 않다.
표준화학용어의 정의는 참고문헌(Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York을 포함)에서 찾을 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 질량분석법, NMR, IR 및 UV/VIS분광법 및 약리학적 방법과 같은 당업계의 통상적인 방법을 사용한다. 달리 구체적인 정의가 제시되지 않는 한, 분석화학, 유기 합성 화학 및 의약 및 의약화학의 관련 설명에서 본원에 사용된 용어는 당업계에 공지되어 있다. 표준기술은 화학합성, 화학분석, 약물제조, 제제와 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응 및 정제는 키트에 대한 제조업체의 설명서를 사용하거나, 또는 당업계에 공지된 방식 또는 본 발명에 설명된 방식으로 수행할 수 있다. 상기 기술 및 방법은 통상적으로 본 명세서에서 인용되고 논의되는 여러 개의 개괄적이거나 보다 구체적인 문헌의 설명에 기초하여 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 구현될 수 있다. 본 명세서에서, 기 및 이의 치환기는 안정적인 구조 부분 및 화합물을 제공하기 위하여 당업자에 의해 선택될 수 있다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여진 통상적인 화학식으로 기술될 때, 해당 치환기는 또한 구조식이 오른쪽에서 왼쪽으로 쓰여질 때 수득한 화학적으로 동등한 치환기를 포함한다. 예를 들어, CH2O는 OCH2와 같다. 본문에서 사용된 바와 같이, 또는 은 기의 연결 부위를 나타낸다. 본문에서 사용된 바와 같이, "R1", "R1" 및 "R1"은 의미가 동일하며, 상호 교환할 수 있다. R2와 같은 기타 다른 기호의 경우, 유사한 정의의 의미는 동일하다.
본문에 사용된 장의 제목은 문장을 조직하기 위한 목적으로만 사용되며, 해당 주제에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 본 출원에 인용된 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 특허, 특허 출원, 문장, 서적, 사용 설명서 및 논문을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 모두 인용 방식을 통해 그 전문이 본문에 통합된다.
전술한 것 이외에, 본 출원의 명세서 및 청구범위에서 사용될 경우, 달리 특히 언급되지 않는 한, 하기 용어는 아래와 같은 의미를 가진다.
본 출원의 명세서 및 청구범위에 기재된 수치 범위는, 해당 수치 범위가 "정수"로 이해될 경우, 해당 범위의 2개의 끝점 및 해당 범위 내의 모든 정수를 기재한 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, "1 내지 6의 정수"는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 모든 정수를 기재한 것으로 이해하여야 한다.
본 출원에서, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부인 경우, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미하며; 바람직하게는 불소이다.
본문에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부인 경우, 용어 "아미노기"는 -NH2를 나타낸다.
본문에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부인 경우, 용어 "알킬기"는 탄소원자 및 수소원자로만 구성되고, 불포화 결합을 포함하지 않으며, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소원자를 가지며 또한 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분과 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소고리기를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기 및 헥실기를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 비치환되거나 하나 또는 복수의 적합한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 알킬기는 또한 탄소 및/또는 수소의 동위원소(즉, 중수소 또는 삼중수소)를 풍부하게 함유한 자연 존재비(Natural Abundance) 알킬기의 동위원소 이성질체일 수 있다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐기"는 하나 또는 복수의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 고리를 나타낸다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐기"는 하나 또는 복수의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 고리를 나타낸다.
단독으로 또는 다른 치환기의 일부인 경우, 용어 "C1-C6알킬기"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소기를 나타내는 것으로 이해하여야 한다. 상기 알킬기는 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 2-에틸부틸기, 1-에틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기 또는 1,2-디메틸부틸기 등 또는 이들의 이성질체이다. 특히, 상기 기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기와 같은 1, 2 또는 3개의 탄소원자("C1-C3알킬기")를 가진다.
단독으로 또는 다른 치환기의 일부인 경우, 용어 "사이클로알킬기" 또는 "탄소고리기"는 고리형 알킬기를 의미한다. 용어 "m 내지 n원 사이클로알킬기" 또는 "Cm-Cn사이클로알킬기"는 m 내지 n개의 원자를 가진 포화, 불포화 또는 부분 포화된 탄소 고리를 나타내는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, "3 내지 15원 사이클로알킬기" 또는 "C3-C15사이클로알킬기"는 3 내지 15개, 3 내지 9개, 3 내지 6개 또는 3 내지 5개의 탄소원자를 함유하는 고리형 알킬기를 의미하며, 이는 1 내지 4개의 고리를 포함할 수 있다. "3 내지 10원 사이클로알킬기"는 3 내지 10개의 탄소원자를 함유한다. 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리, 스피로 고리 또는 브릿지 고리를 포함한다. 비치환된 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 및 아다만틸기, 또는 데카히드로나프탈렌 고리와 같은 이중 고리형 탄화수소기를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 사이클로알킬기는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에 있어서, 사이클로알킬기는 아릴기 또는 헤테로방향족고리기와 융합된 사이클로알킬기일 수 있다.
단독으로 또는 다른 치환기의 일부인 경우, 용어 "스피로 고리"는 단일 고리 사이에 하나의 탄소원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 다중 고리 기를 의미하며, 이는 하나 또는 복수의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 하나의 고리도 완전 공액 π-전자 시스템을 가지지 않는다. 고리와 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로사이클로알킬기를 단일 스피로사이클로알킬기, 이중 스피로사이클로알킬기 또는 폴리 스피로사이클로알킬기로 나누며, 바람직하게는 단일 스피로사이클로알킬기 및 이중 스피로사이클로알킬기이다. 스피로사이클로알킬기의 비제한적인 예로는,
를 포함한다.
단일 스피로사이클로알킬기와 헤테로사이클로알킬기가 스피로원자를 공유하는 스피로사이클로알킬기를 더 포함하며, 비제한적인 예로는,
를 포함한다.
용어 "브릿지 고리"는 화합물의 임의의 두 개의 고리가 서로 직접적으로 연결되지 않은 탄소원자를 공유하는 고리형 탄화수소를 의미하며, 고리를 구성하는 수에 따라 이중 고리형 탄화수소, 삼중 고리형 탄화수소, 사중 고리형 탄화수소 등으로 나눌 수 있다. 비제한적인 예로는,
를 포함한다.
단독으로 또는 다른 치환기의 일부인 경우, 용어 "헤테로사이클로알킬기" 또는 "헤테로사이클릴기" 또는 "헤테로고리"는 하나 또는 복수(일부 실시 형태에 있어서 1 내지 3개임)의 탄소원자가 헤테로원자에 의해 치환된 사이클로알킬기를 의미하며. 상기 헤테로원자는 예를 들어 N, O, S 및 P이지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "m 내지 n원 헤테로사이클로알킬기" 또는 "Cm-Cn헤테로사이클로알킬기"는 m 내지 n개의 원자를 가진 포화, 불포화 또는 부분 포화된 고리를 나타내는 것으로 이해하여야 하며, 여기서 헤테로고리원자는 N, O, S, P에서 선택되고, 바람직하게는 N, O 또는 S에서 선택된다. 예를 들어, 용어 "4 내지 8원 헤테로사이클로알킬기" 또는 "C4-C8헤테로사이클로알킬기"는 4 내지 8개의 원자를 가진 포화, 불포화 또는 부분 포화된 고리를 나타내는 것으로 이해하여야 하며, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원자는 N, O, S, P에서 선택되고, 바람직하게는 N, O 또는 S에서 선택된다. "9 내지 11원 헤테로사이클로알킬기"는 9 내지 11개의 원자를 가진 포화, 불포화 또는 부분 포화된 고리를 나타낸다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 방향족고리기 또는 헤테로방향족고리기와 융합된 헤테로사이클로알킬기일 수 있다. 9 내지 11원 또는 9 내지 11원과 같은 접두사가 헤테로사이클로알킬기를 나타내기 위해 사용되는 경우, 탄소의 수는 또한 헤테로원자를 포함하는 것을 의미한다. 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리, 스피로 고리 또는 브릿지 고리를 포함한다.
단독으로 또는 다른 치환기의 일부인 경우, 용어 "헤테로방향족고리기"는 단일 고리 또는 다중 고리 방향족 고리계를 의미하며, 일부 실시 형태에 있어서, 고리계에서 1 내지 3개의 원자는 헤테로원자이고, 즉 탄소 이외의 다른 원소로서, N, O, S 또는 P를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 푸릴기, 이미다졸릴기, 인돌리닐기, 피롤리디닐기, 피리미디닐기, 테트라졸릴기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤릴기, N-메틸피롤릴기, 퀴놀리닐기 및 이소퀴놀릴기이다. 헤테로방향족고리기는 임의로 벤젠 고리와 융합될 수 있고, 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리, 스피로 고리 또는 브릿지 고리를 포함할 수도 있다.
단독으로 또는 다른 치환기의 일부인 경우, 용어 "9 내지 11원 헤테로방향족고리기" 또는 "C9-C11헤테로방향족고리기"는 9 내지 11개의 고리 원자를 가진 1 내지 3개의 독립적으로 N, O 및 S 헤테로원자에서 선택되는 1가 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리의 방향족 고리기임을 이해하여야 하고, 9, 10 또는 11개의 고리 원자를 가진 독립적으로 N, O 및 S 헤테로원자에서 선택되는 1가 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리의 방향족 고리기이며 또한 추가로 각각의 경우 벤조 융합될 수 있음을 이해하여야 한다. 단독으로 또는 다른 치환기의 일부인 경우, 탄소 또는 질소를 통해 연결될 수 있고, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체되며; 및 여기서 달리 명시되지 않는 한, 고리 질소원자 또는 고리 황원자는 임의로 산화되어 N-산화물 또는 S-산화물 또는 고리 질소원자를 형성하거나 고리 질소원자는 임의로 4차 암모늄화되며; 여기서 고리에서의 -NH는 아세틸기, 포르밀기, 메틸기 또는 메탄술포닐기에 의해 임의로 치환되고; 및 고리는 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴기에서 S 원자 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않음을 이해하여야 한다. 상기 헤테로사이클릴기가 이중 고리 또는 삼중 고리인 경우, 적어도 하나의 고리는 임의로 헤테로방향족 고리 또는 방향족 고리일 수 있으며, 조건은 적어도 하나의 고리는 헤테로방향족고리가 아니다. 상기 헤테로사이클릴기가 단일 고리인 경우, 이는 반드시 방향족이 아니다.
단독으로 또는 다른 치환기의 일부인 경우, "할로알킬기"는 특정 수의 탄소원자, 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 치환된 분지쇄 및 직쇄의 포화지방족 탄화수소기(예를 들어 -CvFw, 여기서 v＝1 내지 3, w＝1 내지 (2v+1))를 포함하는 것을 의미한다. 할로알킬기의 예로는 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 펜타클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 헵타플루오로프로필기 및 헵타클로로프로필기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본문에서 제공되는 화합물은 본문에서 제공되는 화합물을 제조하는 데에 사용되는 반응성 관능기(예를 들어 카르복실기, 히드록실기 및 아미노기 부분이지만 이에 한정되지 않음)를 함유하는 중간체를 포함하며, 이에 의해 보호되는 유도체(화합물)를 더 포함한다. "보호된 유도체(화합물)"는 그 중 하나 또는 복수의 반응성 부위가 하나 또는 복수의 보호기(보호 라디칼이라고도 함)에 의해 차단된 그러한 화합물이다. 적합한 카르복실기 부분 보호기로는 벤질기, tert-부틸기 등, 및 동위원소 등을 포함한다. 적합한 아미노기 및 아미도기 보호기로는 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 포함한다. 적합한 히드록실기 보호기로는 벤질기 등을 포함한다. 다른 적합한 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 출원에서, "선택적으로" 또는 "임의로"는 후술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 또한 이의 기재는 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 모두 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴기"는 아릴기가 치환 또는 비치환된 것을 의미하며, 이의 기재는 치환된 아릴기 및 비치환된 아릴기를 모두 포함한다.
본 출원에서, 용어 "염" 또는 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 다른 부작용 없이 유리 염기의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 무기산 또는 유기산으로 형성된 염을 지칭한다. "약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 다른 부작용 없이 유리산의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 무기 염기 또는 유기 염기로 형성된 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염 이외에, 본 발명은 다른 염을 더 고려한다. 이들은 화합물의 정제에서 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 중간체로 작용할 수 있거나 본 발명의 화합물의 식별, 특성화 또는 정제에 사용될 수 있다.
용어 "아민염"은 알킬 1차 아민, 2차 아민 또는 3차 아민을 산으로 중화시켜 수득한 생성물을 의미한다. 상기 산은 본 출원에서 서술된 바와 같은 무기산 또는 유기산을 포함한다.
용어 "입체 이성질체"는 시스-트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 입체 이성질체를 포함하는 공간적으로 분자 중 원자의 배열 방법이 다름에 따라 생성된 이성질체를 의미한다.
원료 및 방법의 선택에 따라, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체 중의 하나 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있고, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물로서, 예를 들어 라세미 및 부분 입체 이성질체 혼합물로서, 이는 비대칭 탄소원자의 수에 따라 결정된다. 광학 활성을 가진 화합물을 설명할 경우, 접두사 D와 L 또는 R과 S는 분자의 키랄 중심(또는 복수의 키랄 중심)에 대한 분자의 절대적 구성을 나타내는 데에 사용된다. 접두사 D와 L 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전을 지정하기 위한 기호이며, 여기서 (-) 또는 L은 화합물이 좌회전임을 나타낸다. 접두사가 (+) 또는 D인 화합물은 우회전이다.
본 발명의 식에서 키랄 탄소와의 결합이 직선으로 서술될 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 두 가지 배열 및 이로 인해 생성된 이들의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물 및 혼합물 양자는 일반식의 범위 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 본문에서 라세미 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 그래픽 방법의 출처는 Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62:114-120이다. 쐐기형 결합 및 점선 결합으로 하나의 입체 중심의 절대적 구성을 나타낸다.
용어 "호변 이성질체"는 분자에서 어느 하나의 원자가 두 개의 위치에서 빠르게 이동하여 생성되는 관능기 이성질체를 의미한다. 본 발명의 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있다. 호변이성질체 화합물은 두 가지 또는 여러 가지의 상호 전환 가능한 종류로 존재할 수 있다. 프로토트로픽 호변 이성질체(Prototropic tautomers)는 두 개의 원자 사이에 공유 결합된 수소원자의 이동에서 비롯된다. 호변 이성질체는 통상적으로 평형 형태로 존재하고, 단일 호변 이성질체를 분리하려고 시도할 때 통상적으로 물리화학적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특성에 따라 결정된다. 예를 들어, 많은 지방족 알데히드 및 아세트알데히드와 같은 케톤에서 케토 형태가 우세이며; 페놀에서는 에놀 형태가 우세이다. 본 발명은 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 포함한다.
본 출원에서, "약학 조성물"은 본 발명의 화합물과 당업계에서 통상적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물을 포유동물(예를 들어 인간)에게 전달하기 위한 매질의 제형을 지칭한다. 상기 매질은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약학 조성물의 목적은 생물체의 투여를 촉진시키고, 활성 성분의 흡수에 유리하게 하여 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
본 출원에서, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 관련 정부관리부서에서 인간 또는 가축 용으로 허용되는 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 또는 이의 염이 분자간의 비공유력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 용매를 포함하는 것을 의미하며, 용매가 물인 경우 수화물이다.
용어 "프로드러그"는 생리학적 조건 하에 또는 용매에 의해 생물학적 활성을 가진 본 발명의 화합물로 전환될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 프로드러그는 해당 화합물 중의 작용기를 수정하여 제조하며, 해당 수정은 통상적인 작업으로 또는 생체 내에서 제거되어 모체 화합물을 수득할 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물 중의 하나의 히드록실기 또는 아미노기가 임의의 기에 연결되어 형성된 화합물을 포함하며, 본 발명의 화합물의 프로드러그가 포유동물 개체에 투여될 때, 프로드러그는 절단되어 각각 유리 히드록실기, 유리 아미노기를 형성한다.
용어 "부형제"는 약학적으로 허용 가능한 불활성 성분을 의미한다. 용어 "부형제"의 종류의 예로는 결합제, 붕해제, 윤활제, 유동화제, 안정화제, 충전제 및 희석제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 부형제는 약물 제제의 작업 특성을 향상시킬 수 있으며, 즉 유동성 및/또는 점착성을 증가시켜 제제가 직접 압축에 보다 적합하도록 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료" 및 기타 유사한 동의어는 하기 의미를 포함한다:
(i) 특히 이러한 포유동물이 상기 질환 또는 질병에 걸렸지만 질환 또는 질병을 가지고 있는 것으로 진단되지 않은 경우, 포유동물에게서 질환 또는 질병의 발생이 나타나는 것을 예방하고;
(ii) 질환 또는 질병을 억제, 즉 이의 발달을 억제하고;
(iii) 질환 또는 질병을 완화, 즉 해당 질환 또는 질병의 상태를 퇴행시키거나; 또는
(iv) 해당 질환 또는 질병으로 인한 증상을 완화시킨다.
각 단계의 반응에 있어서, 반응 온도는 용매, 출발 물질, 시약 등에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 반응 시간도 반응 온도, 용매, 출발 물질, 시약 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 각 단계의 반응이 끝난 후, 표적 화합물은 여과, 추출, 재결정, 세척, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 등 방법과 같은 통상적인 방법에 따라 반응계에서 분리, 정제 등 단계를 수행할 수 있다. 다음 단계의 반응에 영향을 주지 않는 상황에서, 표적 화합물을 분리, 정제 없이 직접 다음 단계 반응에 투입할 수도 있다.
상기 각 바람직한 조건은 당업계의 통상적인 지식을 위반하지 않는 기초에서 본 발명의 각각의 바람직한 실시예를 수득하기 위하여 임의로 조합할 수 있다. 본 발명에서 사용된 시약 및 원료는 모두 시판되고 있다.
본 발명자는 광범위하고 심층적인 연구 끝에, 예상외로 피리도피리미디논계 유도체(화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 제조방법과 용도를 개발하였다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제공하며, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 KRAS G12C::SOS1의 결합에 대해 유의한 억제 작용을 가지고, KRAS G12C-SOS1에 대해 유의한 억제 작용을 가지고, DLD-1 세포의 ERK 인산화 레벨에 대해 유의한 억제 작용을 나타내고, H358 세포의 3D 증식에 대해 비교적 강한 억제 작용을 나타내며; 본 발명의 화합물은 비교적 우수한 간 대사 안정성을 나타내고, 인체 내에서 대사가 보다 느리고, 노출량이 비교적 높으며; CYP3A4 효소에 대해 억제 작용이 없고, 잠재적인 약물-약물 상호작용의 위험이 낮고, 우수한 약동학적 특성을 나타내고, 비교적 높은 안전성 및 제약 특성을 가지며, 병용 투여에 보다 적합하다. 실험은, 본 발명에 기재된 화합물의 단독 투여 또는 트라메티닙과의 병용은 모두 Mia Paca-2 암의 성장을 억제하는 작용이 유의하며, 병용하는 것이 단독으로 사용하는 것보다 효과가 보다 우수함을 나타내었다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체(화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제조하는 방법 및 중간체를 제공하며, 상기 방법은 작업이 간단하고 수율이 높고 순도가 높으며, 의약 산업화 생산에 사용될 수 있다.
도 1, Mia Paca-2 췌장암 생체 내 약효 실험에서 대표적인 화합물의 종양 체적 수준에서의 종양 억제 능력 시험(치료 종료 시 종양 체적(mm3))이다.
도 2, LOVO 결장직장암 생체 내 약효 실험에서 대표적인 화합물의 종양 중량 수준에서의 종양 억제 능력 시험(치료 종료 시 종양 체적(mm3))이다.
이하 구체적인 실시예와 결합하여 본 발명을 추가로 설명한다. 아래의 설명은 본 발명의 가장 바람직한 실시 형태일 뿐이며, 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 아니됨을 이해하여야 한다. 본 발명에 대한 충분한 이해를 바탕으로 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건, 또는 제조 업체가 제시한 조건에 따라, 당업자가 본 발명의 기술적 해결수단에 대해 비본질적인 변경을 가할 수 있으며, 이러한 변경은 본 발명의 보호 범위에 포함되는 것으로 간주되어야 한다.
본 출원은 하기와 같은 정의를 가진다.
기호 또는 단위:
IC50: 절반 억제 농도이고, 최대 억제 효과의 절반에 도달했을 때의 농도를 의미한다.
M: mol/L이고, 예를 들어 n-부틸리튬(14.56mL, 29.1mmol, 2.5M의 n-헥산 용액)은 몰 농도가 2.5mol/L인 n-부틸리튬의 n-헥산 용액을 나타낸다.
N: 노르말 농도이고, 예를 들어 2N 염산은 2mol/L의 염산 용액을 나타낸다.
시약:
DCM: 디클로로메탄이다.
DIPEA: DIEA으로도 쓸수 있으며, 디이소프로필에틸아민이고, 즉 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드이다.
DMSO: 디메틸술폭시드이다.
EA: 에틸 아세테이트이다.
Et3N: 트리에틸아민이다.
MeOH: 메탄올이다.
PE: 석유 에테르이다.
THF: 테트라히드로푸란이다.
시험 또는 검출 방법:
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피이다.
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피이다.
산성 제조 조건 B:
Welch, Ultimate C18 컬럼, 10μm, 21.2mm×250mm. 이동상 A는 1‰의 순수한 포름산 수용액이고, 이동상 B는 아세토니트릴 용액이다. 구배 조건: 0 내지 3분, 이동상 A는 90%를 유지하고, 3 내지 18분 동안 구배 용리하여, 90%에서 5%로 변화하고, 18 내지 22분 동안 5%를 유지한다.
중간체 A1: 중간체 A1의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
제 1 단계: 메틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소펜탄디카르복실레이트(A1-2)
실온 하에, 화합물 메틸 3-옥소펜탄디카르복실레이트(10.0g, 57.4mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란(100ml)에 가하고, DMF-DMA(6.8g, 57.1mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:1)하여 표제 화합물의 조질의 생성물 메틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소펜탄디카르복실레이트인 황색 액체(A1-2)(12g, 수율: 91.1%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 230.2[M+H]+.
제2 단계: 메틸 1-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드록시피리딘-3-카복실레이트(A1-4)
실온 하에 화합물 메틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소펜탄디카르복실레이트(2.4g, 10.4mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란(30ml)에 가하고, 4N 염산(10ml)을 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(100ml×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 메탄올(30ml)을 가하고, 1-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-아미노 염산염(1.0g, 8.0mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계에 나트륨 메톡시드(1.3g, 24.0mmol)를 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 농염산으로 pH=2로 조절하고, 여과하여, 표제 화합물인 갈색 고체의 조질의 생성물 메틸 1-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드록시피리딘-3-카복실레이트(A1-4)(2.0g, 수율: 79.1%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 242.2[M+H]+.
제3 단계: 메틸 1-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-6-옥소-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-1,6-디히드록시피리딘-3-카르복실레이트(A1-5)
실온 하에 원료 메틸 1-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드록시피리딘-3-카르복실레이트(2.0g, 8.3mmol)를 아세토니트릴(20ml)에 가하고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(1.68g, 16.6mmol), TsCl(1.58g, 8.3mmol)를 가하고, 실온으로 온도를 높이고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=5:1-1:1)하여 표제 화합물인 백색 고체의 메틸 1-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-6-옥소-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-1,6-디히드록시피리딘-3-카복실레이트(A1-5)(1.2g, 수율: 36.6%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI):396.3[M+H]+.
제4 단계: 메틸 4-아세트아미도-1-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-6-옥소-1,6-디히드록시피리딘-3-카르복실레이트(A1-6)
실온 하에 원료 메틸 1-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-6-옥소-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-1,6-디히드록시피리딘-3-카르복실레이트(1.2g, 3.0mmol)를 다이옥세인(50ml)에 가하고, 인산칼륨(700mg, 3.3mmol), 잔트포스(Xantphos, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)(173mg, 0.3mmol), 염화팔라듐(π-신나밀)이합체(212mg, 0.3mmol)를 가하고, N2의 보호 하에 가열하고 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=3:1 내지 1:1)하여 표제 화합물인 백색 고체의 메틸 4-아세트아미도-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-6-옥소-1,6-디히드록시피리딘-3-카르복실레이트(A1-6)(680mg, 수율: 79.3%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 283.2[M+H]+.
제5 단계: 6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(A1)
실온 하에 원료 메틸 4-아세트아미도-1-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-6-옥소-1,6-디히드록시피리딘-3-카르복실레이트(680mg, 2.41mmol)를 7mol/L의 암모니아메탄올 용액(10ml)에 가하고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 농축(3ml)하여 여과하여, 표제 화합물인 백색 고체의 6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(460mg, 수율: 16.4%)을 수득하였다.
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.8 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.62 (d, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (s, 4H).
LC-MS, M/Z (ESI):250.2[M+H]+.
중간체 A2: 중간체 A2의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: 4,6-디클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸피리미딘의 합성(A2-2)
4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드(20g, 105mmol)를 톨루엔(200ml)에 가하고, 에틸렌 글리콜(5.84ml) 및 p-톨루엔술폰산(2g, 10.5mmol)을 가하고, 120℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후 농축하고, 디클로로메탄(200ml)을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척(200ml×3)한 후, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=10:1)하여 표제 화합물인 4,6-디클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸피리미딘(A2-2)(11g, 수율: 44.6%)을 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 235.0[M+H]+.
제2 단계: 디메틸 2-(6-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸피리미딘-4-일)말로네이트의 합성(A2-3)
4,6-디클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸피리미딘(10g, 42.5mmol)을 디메틸술폭시드(50ml)에 가하고, 탄산세슘(27.7g, 85mmol) 및 디메틸 말로네이트(6.18g, 46.8mmol)를 가하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트(200ml)를 가하여 희석하고, 물로 세척(200ml×3)하고, 포화 식염수로 세척(200ml×3)하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=3:1)하여 표제 화합물인 디메틸 2-(6-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸피리미딘-4-일)말로네이트(A2-3)(10g, 수율: 71%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 331.1[M+H]+.
제3 단계: 메틸 2-(6-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아세테이트의 합성(A2-4)
디메틸 2-(6-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸피리미딘-4-일)말로네이트(10.2g, 30.8mmol)를 디메틸술폭시드(30ml)에 가하고, 염화리튬(5.23g, 123mmol)을 가하고, 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트(100ml)를 가하여 희석하고, 물로 세척(200ml×3)하고, 포화 식염수로 세척(200ml×3)하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=3:1)하여 표제 화합물인 메틸 2-(6-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아세테이트(A2-4)(6g, 수율: 71.3%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 273.1[M+H]+.
제4 단계: (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)메틸 아세테이트의 합성(A2-5)
2-(6-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸피리미딘-4-일)메틸 아세테이트(2.5g, 9.17mmol)를 디메틸술폭시드(25ml)에 가하고,N,N-디이소프로필에틸아민(4.8ml, 27.5mmol) 및 (R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에탄-1-아민 염산염(3.12g, 11mmol)을 가하고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트(100ml)를 가하여 희석하고, 물로 세척(100ml×3)하고, 포화 식염수로 세척(100ml×3)하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:1)하여 표제 화합물인 (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)메틸 아세테이트(A2-5)(2.3g, 수율: 51.9%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 484.1[M+H]+.
제5 단계: (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세트산의 합성(A2)
(R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)메틸 아세데이트(250mg, 0.52mmol)를 디메틸술폭시드(25ml) 및 아세토니트릴(1ml)의 혼합 용액에 가하고, 수산화나트륨(83mg, 2.07mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 직접 농축하고 건조시켜 (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세트산(A2)(243mg, 100%: 수율)을 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 470.1[M+H]+.
실시예 1: 화합물 I-1의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: S-(3-브로모-2-메틸페닐)아세틸메르캅토에스테르(B1-2)의 합성
실온 하에 1-브로모-3-요오도-2-톨루엔(2.0g, 6.7mmol)을 무수 톨루엔(20mL)에 가하고, 칼륨 티오아세트산(1.2g, 10.5mmol), 1,10-페난트롤린(120mg, 0.67mmol), 요오드화제일구리(260mg, 1.4mmol)를 가하고, 질소 가스 보호 하에 100℃로 가열하여, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(50mL)을 가하고, EA(80mL×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르)하여 S-(3-브로모-2-메틸페닐)아세틸메르캅토에스테르(B1-2, 무색 액체인 조질의 생성물, 1.0g, 수율: 42.0%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 245.0 [M+H]+.
제2 단계: 3-브로모-2-메틸티오페놀(B1-3)의 합성
실온 하에 S-(3-브로모-2-메틸페닐)아세틸메르캅토에스테르(2.44g, 10.0mmol)를 메탄올(20mL) 및 THF(20mL)에 가하고, 수산화칼륨(670mg, 12.0mmol)을 가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 농축하여 3-브로모-2-메틸티오페놀(B1-3, 황색 고체인 조질의 생성물, 2.10g)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 202.9 [M+H]+.
제3 단계: (3-브로모-2-메틸페닐)(디플루오로메틸)술피드(B1-4)의 합성
실온 하에 3-브로모-2-메틸티오페놀(2.1g, 10.0mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 가하고, 탄산칼륨(2.8g, 20.0mmol), 나트륨 디플루오로브로모아세테이트(3.0g, 15.0mmol)를 가하고, 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 여과하여 화합물 B1-4의 용액을 수득하였다.
19F NMR (400MHz, CDCl3)δ-92.36.
LC-MS, M/Z (ESI): 252.9 [M+H]+.
제4 단계: 1-브로모-3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸벤젠(B1-5)의 합성
실온 하에 화합물 B1-4 용액을 아세토니트릴(40mL), 사염화탄소(40mL) 및 물(80mL)에 가하고, 삼염화루테늄(2.1g, 10.0mmol), 과요오드산나트륨(6.5g, 30.0mmol)을 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 물(400mL)을 가하여 희석하고, DCM(100mL×3)으로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V=10:1)하여 1-브로모-3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸벤젠(B1-5, 무색 액체, 710mg, 수율: 24.9%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 284.9 [M+H]+.
제5 단계: 1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에탄-1-온(B1-6)의 합성
실온 하에 화합물 1-브로모-3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸벤젠(700mg, 3.07mmol)을 다이옥세인(50mL)에 가하고, 디트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(431mg, 0.61mmol), 트리부틸(1-에톡시에틸렌)주석(2.21g, 6.14mmol)을 가하고, N2 보호 하에 90℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N 염산(30mL)을 가하여 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50mL×3)으로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V=10:1)하여 1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에탄-1-온(B1-6, 무색 액체, 450mg, 수율: 74.6%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 249.0 [M+H]+.
제6 단계: (S,E)-N-(1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B1-7)의 합성
실온 하에 화합물 1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에탄-1-온(650mg, 2.60mmol)을 THF(100mL)에 가하고, (S)-tert-부틸술핀아미드(475mg, 3.93mmol), 테트라에틸티타네이트(1.18g, 5.20mmol)를 가하고, 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물(200mL)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V=4:1)하여 (S,E)-N-(1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B1-7, 백색 고체, 900mg, 수율: 100%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 352.3 [M+H]+.
제7 단계: (S)-N-((R)-1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B1-8)의 합성
실온 하에 원료 (S,E)-N-(1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(900mg, 2.56mmol)를 메탄올(20mL)을 가하고, 0℃로 냉각시키고, NaBH4(474mg, 12.8mmol)를 메탄올에 배치로 가하고, 실온으로 온도를 높이고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((R)-1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B1-8, 백색 고체, 500mg, 수율: 55.3%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 354.1 [M+H]+.
제8 단계: (R)-1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에탄-1-아민 염산염(B1-9)의 합성
실온 하에 원료 (S)-N-((R)-1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(350mg, 1.0mmol)를 4mol/L의 염산 다이옥세인 용액(1mL)에 가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르(20mL)를 가하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하여, (R)-1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에탄-1-아민 염산염(B1-9, 백색 고체, 260mg, 수율: 100%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 250.2 [M+H]+.
제9 단계: (R)-4-((1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에틸)아미노)-6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-1)의 합성
실온 하에 원료 6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(A1)(200mg, 0.80mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 가하고, 인산칼륨(678 mg, 3.20 mmol), 포스포니트릴릭 클로라이드 삼합체(Phosphonitrilic chloride trimer)(416mg, 1.20mmol)를 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 원료 (R)-1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에탄-1-아민 염산염(200mg, 0.87mmol)을 DCM(10mL)에 가하고, DIPEA(2mL)를 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 이 용액을 상기 반응계에 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 산성 제조 조건 B로 제조하여 (R)-4-((1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-메틸페닐)에틸)아미노)-6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-1, 백색 고체, 26mg, 수율: 6.7%)을 수득하였다.
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.17 (s,1H), 9.03 (d, 1H), 7.92 (t, 2H),7.59(t, 1H),7.46(t, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.67(q, 1H), 4.73 (t, 2H), 2.83(s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.33(s, 4H).
LC-MS,M/Z (ESI): 481.2 [M+H]+.
실시예 2: 화합물 I-2의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: 3-브로모-2-플루오로벤젠-1-디아조테트라플루오로보레이트(B2-2)의 합성
실온 하에 3-브로모-2-플루오로아닐린(10.3g, 54.2mmol)을 50%의 테트라플루오로붕산 수용액(21mL)에 가하고, 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 0℃ 하에 아질산나트륨(3.8g, 55mmol)을 물(6mL)에 용해시킨 용액을 적가하고, 저온 하에 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 여과하고, 건조시켜 3-브로모-2-플루오로벤젠-1-디아조테트라플루오로보레이트(B2-2, 황색 고체의 조질의 생성물, 13.0g, 수율: 83.2%)를 수득하였다.
제2 단계: (3-브로모-2-플루오로페닐)(트리플루오로메틸)술피드(B2-3)의 합성
실온 하에 3-브로모-2-플루오로벤젠-1-디아조테트라플루오로보레이트(13g, 45.1mmol)를 아세토니트릴(130mL)에 가하고, 탄산세슘(30g, 91.0mmol), 티오시안산나트륨(5.5g, 67.9mmol), 티오시안산제일구리(2.8g, 23.0mmol)를 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 트리플루오로메틸트리메틸실란(12.8g, 90mmol)을 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 여과하여 화합물 B2-3 용액을 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 274.9 [M+H]+.
제3 단계: 1-브로모-2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(B2-4)의 합성
실온 하에 상기 단계의 화합물 B2-3 용액을 아세토니트릴(200mL), 사염화탄소(200mL) 및 물(400mL)에 가하고, 삼염화루테늄(9.3g, 45.0mmol), 과요오드산나트륨(28.8g, 134.5mmol)을 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 물(800mL)을 가하고, DCM(400mL×3)으로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V=10:1)하여 1-브로모-2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(B2-4, 무색 액체, 6.5g, 수율: 46.9%)을 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 306.9 [M+H]+.
제4 단계: 1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에탄-1-온(B2-5)의 합성
실온 하에 화합물 1-브로모-2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(6.5g, 21.2mmol)을 다이옥세인(150mL)에 가하고, 디트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(1.5g, 2.12mmol), 트리부틸(1-에톡시에틸렌)주석(11.5g, 31.7mmol)을 가하고, N2 보호 하에 90℃로 가열하고 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N 염산(100mL)을 가하고 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V=10:1)하여 1-(-2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에탄-1-온(B2-5, 무색 액체, 5.0g, 수율: 87.7%)을 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 271.0 [M+H]+.
제5 단계: (S,E)-N-(1-(2-플루오로-3-((프리플루오로메틸)술포닐)페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B2-6)의 합성
실온 하에 화합물 1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에탄-1-온(2.7g, 10.0mmol)을 THF(150mL)에 가하고, (S)-tert-부틸술핀아미드(1.82g, 15.0mmol), 테트라에틸티타네이트(4.56g, 20.0mmol)를 가하고, 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물(300mL)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V=4:1)하여 (S,E)-N-(1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B2-6, 백색 고체, 4.0g, 수율: 100%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 374.1 [M+H]+.
제6 단계: (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B2-7)의 합성
실온 하에 원료 (S,E)-N-(1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.5g, 4.0mmol)를 메탄올(30mL)을 가하고, 0℃로 냉각시키고, NaBH4(744mg, 20.1mmol)를 메탄올에 배치로 가하고, 실온으로 온도를 높이고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B2-7, 백색 고체, 600mg, 수율: 40.0%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI):376.1 [M+H]+.
제7 단계: (R)-1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에탄-1-아민 염산염(B2-8)의 합성
실온 하에 원료 (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(250mg, 0.67mmol)를 4mol/L의 염산 다이옥세인 용액(1mL)에 가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르(20mL)를 가하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하여, (R)-1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에탄-1-아민 염산염(B2-8, 백색 고체, 163mg, 수율: 79.6%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 272.2 [M+H]+.
제8 단계: (R)-4-((1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에틸)아미노)-6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-2)의 합성
실온 하에 원료 6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(A1)(200mg, 0.80mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 가하고, 인산칼륨(678mg, 3.20mmol), 포스포니트릴릭 클로라이드 삼합체(Phosphonitrilic chloride trimer)(416mg, 1.20mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 원료 (R)-1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에탄-1-아민 염산염(163mg, 0.53mmol)을 DCM(10mL)에 가하고, DIPEA(2mL)를 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 이 용액을 상기 반응계에 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 산성 제조 조건 B로 제조하여 (R)-4-((1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에틸)아미노)-6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-2, 백색 고체, 25mg, 수율: 6.2%)을 수득하였다.
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.18 (s,1H), 9.06 (d, 1H), 8.10 (t, 1H),7.98(t, 1H),7.62(t, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.64(q, 1H), 4.64 (t, 2H), 2.11(s, 3H), 1.62 (d, 3H), 1.33(s, 4H).
LC-MS,M/Z (ESI):503.4 [M+H]+.
실시예 3: 화합물 I-3의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: 1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에탄-1-온(B3-2)의 합성
실온 하에 화합물 3-브로모-(펜타플루오로술파닐)벤젠(3.00g, 10.6mmol)을 다이옥세인(100mL)에 가하고, 디트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(744mg, 1.06mmol), 트리부틸(1-에톡시에틸렌)주석(4.20g, 11.7mmol)을 가하고, N2 보호 하에 90℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N 염산(100mL)을 가하고, 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V=8:1)하여 1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에탄-1-온(B3-2, 황색 액체, 2.4g, 수율: 89%)을 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI):247.0 [M+H]+.
제2 단계: (S,E)-2-메틸-N-(1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸렌)프로판-2-술핀아미드(B3-3)의 합성
실온 하에 화합물 1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에탄-1-온(1.0g, 4.06mmol)을 THF(150mL)에 가하고, (S)-tert-부틸술핀아미드(492mg, 4.06mmol), 테트라에틸티타네이트(1.14g, 5.0mmol)를 가하고, 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V=4:1)하여 하여 (S,E)-2-메틸-N-(1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸렌)프로판-2-술핀아미드(B3-3, 백색 고체, 1.42g, 수율: 100%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 350.2 [M+H]+.
제3 단계: (S)-2-메틸-N-((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드(B3-4)의 합성
실온 하에 원료 (S,E)-2-메틸-N-(1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸렌)프로판-2-술핀아미드(1.5g, 4.3mmol)를 메탄올(30mL)에 가하고, 0℃로 냉각시키고, NaBH4(744mg, 20.1mmol)를 메탄올에 배치로 가하고, 실온으로 온도를 높이고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-메틸-N-((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드(B3-4, 백색 고체, 600mg, 수율: 40.0%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI):352.1 [M+H]+.
제4 단계: (R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에탄-1-아민 염산염(B3-5)의 합성
실온 하에 원료 원료 (R)-2-메틸-N-((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드(600mg, 1.70mmol)를 4mol/L의 염산 다이옥세인 용액(10mL)에 가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르(20mL)를 가하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하여, (R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에탄-1-아민 염산염(B3-5, 백색 고체, 350mg, 수율: 72.7%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 248.2 [M+H]+.
제5 단계: (R)-6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-3)의 합성
실온 하에 원료 6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(A1)(200mg, 0.80mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 가하고, 인산칼륨(678mg, 3.20mmol), 포스포니트릴릭 클로라이드 삼합체(Phosphonitrilic chloride trimer)(416mg, 1.20mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 원료 (R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에탄-1-아민 염산염(160mg, 0.56mmol)을 DCM(10mL)에 가하고, DIPEA(2mL)를 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 이 용액을 상기 반응계에 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 산성 제조 조건 B로 제조하여 (R)-6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-3, 백색 고체, 44mg, 수율: 16.4%)을 수득하였다.
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.18 (s,1H), 8.87(d, 1H),7.96(s, 1H),7.78(d, 1H), 7.71 (d, 1H),7.60 (t, 1H),6.08 (s, 1H), 5.60(q, 1H), 4.68-4.56 (m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.32-1.28(m, 4H).
LC-MS,M/Z (ESI):479.4 [M+H]+.
실시예 4: 화합물 I-4의 합성
화합물 I-4의 합성은 화합물 I-1의 합성 방법을 참조하여, 제3 단계의 나트륨 디플루오로브로모아세테이트를 트리플루오로요오도메탄으로 대체하여, (R)-6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸-4-((1-(2-메틸-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐))에틸)아미노)피리딜[4,3-d]피리미딘7(6H)-온(I-4)을 수득하였다. LC-MS,M/Z (ESI):499.1 [M+H]+.
실시예 5: 화합물 I-5의 합성
화합물 1-5의 합성은 화합물 1-1의 합성 방법을 참조하여, 출발 물질을 1-브로모-2-플루오로-3-요오도벤젠으로 대체하여, (R)-4-((1-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-5)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.17 (s, 1H), 8.94(d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.08(s, 1H), 5.65-5.68 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.60 (d, 3H),1.78 (d, 3H) ,1.23-1.34 (m, 4H). LC-MS,M/Z (ESI): 485.0[M+H]+.
실시예 6: 화합물 I-6의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
화합물 4-(((R)-1-((R)-2,2-디플루오로-3-히드록시-1,1-디옥소-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)에틸)아미노)-6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-6)을 수득하였다. LC-MS,M/Z (ESI):495.2[M+H]+.
실시예 7: 화합물 I-7의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
화합물 (R)-4-((1-(3-(사이클로프로필술포닐)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-7)을 수득하였다. LC-MS,M/Z (ESI):493.2 [M+H]+.
실시예 8: 화합물 I-8의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: ((3-브로모-2-플루오로페닐)이미노)디메틸술파논(B8-2)
실온 하에, 화합물 1-브로모-2-플루오로-3-요오도벤젠(1.00g, 3.32mmol)을 다이옥세인(50ml)에 가하고, 이미노디메틸술파논(370mg, 4.00mmol), 탄산세슘(3.25g, 11.7mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(607mg, 0.664mmol), 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(384mg, 0.664mmol)을 가하였다. N2 보호 하에 105℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물(100ml)을 가하고, 에틸 아세테이트(200ml×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=5:1)하여 황색 고체인 표제 화합물 ((3-브로모-2-플루오로페닐)이미노)디메틸술파논(B8-2)(500mg, 수율: 56.6%)을 수득하였다.
제2 단계: ((3-아세틸-2-플루오로페닐)이미노)디메틸술파논(B8-3)
실온 하에 화합물 ((3-브로모-2-플루오로페닐)이미노)디메틸술파논(460mg, 1.73mmol)을 다이옥세인(30mL)에 가하고, 디트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(122mg, 0.173mmol), 트리부틸(1-에톡시에틸렌)주석(628g, 1.73mmol)을 가하고, N2 보호 하에 90℃로 가열하고 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N 염산(10mL)을 가하고, 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50ml×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=5:1)하여 황색 액체인 표제 화합물 ((3-아세틸-2-플루오로페닐)이미노)디메틸술파논(B8-3)(340mg, 수율: 85%)을 수득하였다.
제3 단계: (S,E)-N-(1-(3-((디메틸(옥소)술포닐)아미노)-2-플루오로페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B8-4)
실온 하에, 화합물 ((3-아세틸-2-플루오로페닐)이미노)디메틸술파논(340mg, 1.50mmol)을 THF(15ml)에 가하고, (S)-tert-부틸술핀아미드(856mg, 2.25mmol), 테트라에틸티타네이트(273mg, 3.75mmol)를 가하고, 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물(100ml)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(50ml×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:1)하여 황색 고체인 표제 화합물 (S,E)-N-(1-(3-((디메틸(옥소)술포닐)아미노)-2-플루오로페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B8-4)(600mg, 수율>100%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 333.4[M+H]+.
제4 단계: (S)-N-((R)-1-(3-((디메틸(옥소)술포닐)아미노)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B8-5)
실온 하에, 원료 (S,E)-N-(1-(3-((디메틸(옥소)술포닐)아미노)-2-플루오로페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(600mg, 1.8mmol)를 메탄올(30mL)에 가하고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(96mg, 2.5mmol)을 메탄올에 배치로 가하고, 실온으로 온도를 높이고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 박층 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:1)하여 (S)-N-((R)-1-(3-((디메틸(옥소)술포닐)아미노)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B8-5)(200mg, 수율: 33.0%)를 수득하였다.
제5 단계: (R)-((3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)이미노)디메틸술파논 염산염(B8-6)
실온 하에, 원료 (S)-N-((R)-1-(3-((디메틸(옥소)술포닐)아미노)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(200mg, 0.60mmol)를 4mol/L의 염산 다이옥세인 용액(10ml)에 가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르(20ml)를 가하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하여, 백색 고체인 표제 화합물 (R)-((3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)이미노)디메틸술파논 염산염(B8-6)(100mg, 수율: 62.9%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 231.2[M+H]+
제6 단계: (R)-6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-4-((1-(3-((디메틸(옥소)술포닐)아미노)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실온 하에, 원료 6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(200mg, 0.80mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 가하고, 인산칼륨(678mg, 3.20mmol), 포스포니트릴릭 클로라이드 삼합체(Phosphonitrilic chloride trimer)(416mg, 1.20mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 원료 (R)-((3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)이미노)디메틸술파논 염산염(149mg, 0.56mmol)을 DCM(10ml)에 가하고, DIPEA(2ml)를 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 이 용액을 상기 반응계에 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(디클로로메탄:메탄올(V/V)=10:1)하여 백색 고체인 표제 화합물 (R)-6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-4-((1-(3-((디메틸(옥소)술포닐)아미노)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(9mg, 수율: 3.35%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.17 (s, 1H), 8.79(d, 1H),7.04-7.01 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.53 (d, 3H),1.37-1.23 (m, 4H).
LC-MS, M/Z (ESI):480.4[M+H]+.
실시예 9: 화합물 I-9의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
화합물 (R)-4-((1-(3-((1,1-디플루오로에틸)술포닐)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘7(6H)-온(I-9)을 수득하였다. LC-MS,M/Z (ESI):517.2 [M+H]+.
실시예 10: 화합물 I-10의 합성
화합물 I-10의 합성 방법은 화합물 I-9를 참조하여, 화합물 (R)-6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-4-((1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐))에틸)아미노)-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-10)을 수득하였다. LC-MS,M/Z (ESI):521.2 [M+H]+.
실시예 11: 화합물 I-11의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
중간체 B11-1의 합성은 중간체 A1의 합성을 참조하여, 원료 1-메틸사이클로프로필아민염산염으로 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-아미노 염산염을 대체하였다.
원료 4-히드록시-2-메틸-6-(1-메틸사이클로프로필)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(B11-1)(100mg, 0.43mmol)을 아세토니트릴(10ml)에 가하고, 화합물 (R)-1-(2-플루오로-3((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에탄-1-에틸아민 염산염(B2-8)(146mg, 0.48mmol) 및 무수 인산칼륨(229mg, 1.08mmol)을 더 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(Hexachlorocyclotriphosphazene)(150mg, 0.43mmol) 및 트리에틸아민(137mg, 1.29mmol)을 더 가하고, 실온에서 24시간 동안 계속하여 교반하였다. 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)를 통해 백색 고체 (R)-4-((1-(2-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)에틸)아미노)-2-메틸-6-(1-메틸사이클로프로필)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-11)(48mg, 수율: 22.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.91 - 8.07 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 5.49 - 5.77 (m, 1H), 1.93 - 2.25 (m, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.55 (m, 3H), 1.19 (s, 2H), 0.88 - 1.08 (m, 2H).
LC-MS, M/Z (ESI): 485.5 [M+H]+.
실시예 12: 화합물 I-12의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤젠(B12-2)
실온 하에, 화합물 3-브로모-2-플루오로페놀(7.20g, 37.6mmol)을 DMF(100ml)에 가하고, 탄산세슘(26.7g, 75.2mmol), 나트륨 디플루오로브로모아세테이트(8.89g, 45.1mmol)를 가하고, 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물(300ml)을 가하고, 에틸 아세테이트(200ml×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=8:1)하여 황색 액체인 표제 화합물 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤젠(035B)(5.0g, 수율: 55.2%)을 수득하였다.
제2 단계: 1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에탄-1-온(B12-3)
실온 하에, 화합물 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤젠(4.60g, 19.0mmol)을 다이옥세인(100ml)에 가하고, 디트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(2.13g, 1.52mmol), 트리부틸(1-에톡시에틸렌)주석(6.85g, 19.0mmol)을 가하고, N2 보호 하에 90℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N 염산(100ml)을 가하고, 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(200ml×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=5:1)하여 황색 액체인 표제 화합물 1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에탄-1-온(2.40g, 수율: 72%)을 수득하였다.
제3 단계: (S,E)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
실온 하에, 화합물 1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에탄-1-온(5.0g, 25.0mmol)을 THF(150ml)에 가하고, (S)-tert-부틸술핀아미드(4.55g, 37.5mmol), 테트라에틸티타네이트(14.3g, 62.5mmol)를 가하고, 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물(300ml)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(200ml×3)로 추출하고, 용액을 분리하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:1)하여 황색 액체인 표제 화합물 (S,E)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(8.50g, 수율: 100%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 308.2[M+H]+.
제4 단계: (S)-N-((R)-1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(B12-5)
실온 하에 원료 (S,E)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(8.5g, 27.6mmol)를 메탄올(100ml)에 가하고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(1.50g, 39.3mmol)을 메탄올에 배치로 가하고, 실온으로 온도를 높이고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 박층 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:1)하여 무색 액체인 표제 화합물 (S)-N-((R)-1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(2.0g, 수율: 23.5%)를 수득하였다.
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.38-7.20 (m, 3H), 7.25(t, 1H), 5.53(d, 1H), 4.71-4.68(m, 1H), 1.49(d, 3H), 1.09(s, 9H).
LC-MS, M/Z (ESI):310.1[M+H]+
제5 단계: (R)-1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 염산염
실온 하에, 원료 (S)-N-((R)-1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(2.0g, 6.45mmol)를 4mol/L의 염산 다이옥세인 용액(50ml)에 가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르(50ml)를 가하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하여, 백색 고체인 표제 화합물 (R)-1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 염산염(1.0g, 수율: 64.1%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 206.2[M+H]+
제6 단계: (R)-4-((1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실온 하에, 원료 6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(200mg, 0.80mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 가하고, 인산칼륨(678mg, 3.20mmol), 포스포니트릴릭 클로라이드 삼합체(Phosphonitrilic chloride trimer)(416mg, 1.20mmol)를 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 원료 (R)-1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 염산염(181mg, 0.75mmol)을 DCM(10ml)에 가하고, DIPEA(2ml)를 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 이 용액을 상기 반응계에 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1 내지 10:1)를 통해 백색 고체인 표제 화합물 (R)-4-((1-(3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(15mg, 수율: 4.4%)을 수득하였다.
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.16 (s, 1H), 8.88(d, 1H), 7.36-7.19 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 1.48-1.32 (m, 4H).
LC-MS, M/Z (ESI):455.3[M+H]+.
실시예 13: 화합물 I-13의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)아세트아미드의 합성(B13-1)
(R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세트산(243mg, 0.52mmol)을 디메틸술폭시드(2ml) 및 아세토니트릴(1ml)의 혼합 용액에 용해시키고, 트리에틸아민(0.14ml, 1.03mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(295mg, 0.78mmol) 및 1-(메톡시메틸)사이클로프로판아민 염산염(107mg, 0.78mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트(10ml)를 가하여 희석하고, 물로 세척(10ml×3)하고, 포화 식염수로 세척(10ml×3)하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:3)하여 표제 화합물 (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)아세트아미드(B13-1)(70mg, 수율: 24.5%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 553.2[M+H]+.
제2 단계: (R)-6-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 합성(I-13)
(R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)아세트아미드(70mg, 0.13mmol)를 이소프로판올(2ml)에 용해시키고, 2M 염산(1ml)을 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 직접 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(디클로로메탄:메탄올(V/V)=10:1)하여 표제 화합물 (R)-6-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)-2-메틸-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-13, 40mg, 수율: 56.3%)을 수득하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.28 (s,1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H),7.57(d, 1H),7.26-7.47(m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.16(d, 1H), 5.60-5.68 (m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.68 (d, 3H), 1.20(d, 4H).
LC-MS,M/Z (ESI): 491.2[M+H]+.
실시예 14: 화합물 I-14의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트아미드의 합성(B14-1)
(R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세트산(583mg, 1.24mmol)을 디메틸술폭시드(2ml) 및 아세토니트릴(1ml)의 혼합 용액에 용해시키고, 트리에틸아민(0.35ml, 2.48mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(708mg, 1.86mmol) 및 3-트리메토프림-3-아민 염산염(199mg, 1.61mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트(10ml)를 가하여 희석하고, 물로 세척(10ml×3)하고, 포화 식염수로 세척(10ml×3)하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:3)하여 표제 화합물 (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트아미드(B14-1)(300mg, 수율: 44.9%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 539.1[M+H]+.
제2 단계: (R)-2-메틸-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-14)
(R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트아미드(300mg, 0.56mmol)를 이소프로판올(2ml)에 용해시키고, 2M 염산(1ml)을 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 직접 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(디클로로메탄:메탄올(V/V)=10:1)하여 표제 화합물 (R)-2-메틸-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-14, 150mg, 수율: 56.6%)을 수득하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ11.01 (d, 1H), 10.25 (d, 1H), 8.75 (s, 1H),7.96(d, 1H),7.79(d, 1H), 7.62-7.75 (m, 2H), 7.41-7.49(m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.59-5.64(m, 1H), 5.03-5.05 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.42-4.45(m, 1H) , 3.73-3.76(m, 1H) , 2.54(d, 3H) , 1.73-1.81(m, 6H).
LC-MS,M/Z (ESI): 477.1[M+H]+.
실시예 15: 화합물 I-15의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: 2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아미드의 합성(B15-1)
(R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세트산(400mg, 0.83mmol)을 디메틸술폭시드(2ml) 및 아세토니트릴(1ml)의 혼합 용액에 용해시키고, 트리에틸아민(0.23ml, 1.65mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(472mg, 1.24mmol) 및 (1r,3r)-3-아미노-1-메틸사이클로부탄올(148mg, 1.07mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트(10ml)를 가하여 희석하고, 물로 세척(10ml×3)하고, 포화 식염수로 세척(10ml×3)하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:3)하여 표제 화합물 2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아미드(B15-1)(300mg, 수율: 65.6%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 553.1[M+H]+.
제2 단계: 6-((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-2-메틸-4-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 합성(I-15)
2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드(300mg, 0.54mmol)를 이소프로판올(2ml)에 용해시키고, 2M 염산(1ml)을 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 직접 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(디클로로메탄:메탄올(V/V)=10:1)하여 표제 화합물 6-((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸사이클로부틸)-2-메틸-4-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-15, 140mg, 수율: 52.6%)을 수득하였다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.94 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 7.93 (s, 1H),7.77 (d, 1H),7.73(d, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 6.05(s, 1H), 5.59-5.62 (m, 1H), 5.23(s, 1H), 4.55-4.63 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.47-2.49(m, 2H) , 2.19(s, 3H) , 1.60(d, 3H) , 1.36(s, 3H).
LC-MS,M/Z (ESI): 491.1[M+H]+.
실시예 16: 화합물 I-16의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)아세트아미드의 합성(B16-1)
(R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세트산(291mg, 0.62mmol)을 디메틸술폭시드(2ml) 및 아세토니트릴(1ml)의 혼합 용액에 용해시키고, 트리에틸아민(0.17ml, 1.24mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(354mg, 0.93mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부틸아민 염산염(116mg, 0.80mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트(10ml)를 가하여 희석하고, 물로 세척(10ml×3)하고, 포화 식염수로 세척(10ml×3)하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:3)하여 표제 화합물 (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)아세트아미드(B16-1)(300mg, 수율: 86.4%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 559.1[M+H]+.
제2 단계: (R)-6-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2-메틸-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 합성(I-16)
(R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)아세트아미드(300mg, 0.54mmol)를 이소프로판올(2ml)에 용해시키고, 2M 염산(1ml)을 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 직접 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(디클로로메탄:메탄올(V/V)=10:1)하여 표제 화합물 (R)-6-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2-메틸-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-16, 150mg, 수율: 56.2%)을 수득하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.77 (m, 2H),7.26-7.39(m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.73(t, 1H), 5.11-5.16 (m, 1H), 3.00-3.13(m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.61(d, 3H).
LC-MS,M/Z (ESI): 497.1[M+H]+.
실시예 17: 화합물 I-17의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: tert-부틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성(B17-2)
tert-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(4g, 18.67mmol)를 다이옥세인(20ml) 및 물(20ml)의 혼합용액에 용해시키고, 탄산수소나트륨(4.7g, 56.0mmol) 및 벤질(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)카르보네이트(9.3g, 37.3mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트(100ml)를 가하여 희석하고, 물(100ml×3)로 세척하고, 포화 식염수(100ml×3)로 세척하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=10:1)하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(B17-2)(6.4g, 수율: 98%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 349.2[M+H]+.
제2 단계: 벤질(4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성(B17-3)
tert-부틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(6.4g, 18.37mmol)를 4M의 염화수소 다이옥세인(9.18ml) 용액에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 농축하여 표제 화합물 벤질 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(B17-3)(5.23g, 수율: 100%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 249.1[M+H]+.
제3 단계: 벤질 (1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성(B17-4)
벤질(4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(5.23g, 21.06mmol)를 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(8.81ml, 63.2mmol) 및 아세트산 무수물(3.23g, 31.6mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 디클로로메탄(50ml)을 가하여 희석하고, 물(100ml×3)로 세척하고, 포화 식염수(100ml×3)로 세척하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=5:1)하여 표제 화합물 벤질 (1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(B17-4)(4g, 수율: 65.3%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 291.2[M+H]+.
제4 단계: 1-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성(B17-5)
벤질 (1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(4g, 13.78mmol)를 메탄올(40ml)에 용해시키고, 습식 팔라듐 탄소(1g, 10%)를 가하고, 수소 가스 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 여과하여 표제 화합물 1-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(B17-5)(1.46g, 수율: 100%)을 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 157.1[M+H]+.
제5 단계: (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드의 합성(B17-6)
(R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세트산(583mg, 1.24mmol)을 디메틸술폭시드(2ml) 및 아세토니트릴(1ml)의 혼합 용액에 용해시키고, 트리에틸아민(0.35ml, 2.48mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(708mg, 1.86mmol) 및 1-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(291mg, 1.86mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트(10ml)를 가하여 희석하고, 물로 세척(10ml×3)하고, 포화 식염수로 세척(10ml×3)하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:3)하여 표제 화합물 (R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(B17-6)(150mg, 수율: 20.0%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 608.2[M+H]+.
제6 단계: (R)-6-(1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-일)-2-메틸-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 합성(I-17)
(R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(150mg, 0.25mmol)를 이소프로판올(2ml)에 용해시키고, 2M 염산(1ml)을 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 직접 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(디클로로메탄:메탄올(V/V)=10:1)하여 표제 화합물 (R)-6-(1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-일)-2-메틸-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-17, 100mg, 수율: 74.0%)을 수득하였다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.79 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),7.70-7.77 (m, 2H),7.55-7.59(m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.59-5.64(m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 3.40-3.41(m, 1H), 3.39-3.41 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 2.48-2.50(m, 1H) , 2.19-2.25(m, 3H) , 2.18(s, 3H) , 1.98(s, 3H) , 1.72(s, 3H) , 1.59(d, 3H).
LC-MS,M/Z (ESI): 546.1[M+H]+.
실시예 18: 화합물 I-18의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성(B18-2)
tert-부틸 3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(2g, 9.99mmol)를 다이옥세인(10ml) 및 물(10ml)의 혼합용액에 용해시키고, 탄산수소나트륨(2.52g, 30.0mmol) 및 벤질(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)카르보네이트(4.98g, 19.97mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트(50ml)를 가하여 희석하고, 물(50ml×3)로 세척하고, 포화 식염수(50ml×3)로 세척하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=10:1)하여 표제 화합물 tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(B18-2)(3.3g, 수율: 98.8%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 335.2[M+H]+.
제2 단계: 벤질 (3-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트의 합성(B18-3)
tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(3.3g, 9.87mmol)를 4M의 염화수소 다이옥세인(8ml) 용액에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 농축하여 표제 화합물 벤질 (3-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트(B18-3)(2.6g, 수율: 97%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 235.1[M+H]+.
제3 단계: 벤질 (1-아세틸-3-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트의 합성(B18-4)
벤질 (3-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트(2.6g, 11.10mmol)를 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(4.64ml, 33.3mmol) 및 아세트산 무수물(2.27g, 22.19mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 디클로로메탄(50ml)을 가하여 희석하고, 물(100ml×3)로 세척하고, 포화 식염수(100ml×3)로 세척하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=5:1)하여 표제 화합물 벤질 (1-아세틸-3-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트(B18-4)(2.4g, 수율: 78.2%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 277.1[M+H]+.
제4 단계: 1-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성(B18-5)
벤질 (1-아세틸-3-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트(2.4g, 8.69mmol)를 메탄올(24ml)에 용해시키고, 습식 팔라듐 탄소(240mg, 10%)를 가하고, 수소 가스 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 여과하고 농축하여 표제 화합물 1-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-온(B18-5)(1.23g, 수율: 100%)을 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 143.1[M+H]+.
제5 단계: 2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드의 합성(B18-6)
(R)-2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세트산(583mg, 1.24mmol)을 디메틸술폭시드(2ml) 및 아세토니트릴(1ml)의 혼합 용액에 용해시키고, 트리에틸아민(0.35ml, 2.48mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(708mg, 1.86mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)에탄-1-온(176mg, 1.24mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸 아세테이트(10ml)를 가하여 희석하고, 물로 세척(10ml×3)하고, 포화 식염수로 세척(10ml×3)하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=1:3)하여 표제 화합물 2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드(B18-6)(100mg, 수율: 13.6%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 594.2[M+H]+.
제6 단계: 6-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-2-메틸-4-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 합성(I-18)
2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸-6-(((R)-(1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드(100mg, 0.17mmol)를 이소프로판올(2ml)에 용해시키고, 2M 염산(1ml)을 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 직접 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(디클로로메탄:메탄올(V/V)=10:1)하여 표제 화합물 6-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-2-메틸-4-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-18, 80mg, 수율: 88.9.0%)을 수득하였다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.83 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, 1H),7.70 (d, 1H),7.55-7.59(m, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.57-5.64(m, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 3.59-3.67(m, 2H), 3.32-3.3.33 (m, 1H), 2.70-2.73 (m, 1H), 2.48-2.52(m, 1H) , 2.20(d, 3H) , 1.94(q, 3H) , 1.60(d, 3H) , 1.54(q, 3H).
LC-MS,M/Z (ESI): 532.1[M+H]+.
실시예 19: 화합물 I-19의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: 메틸 1-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카복실레이트(B19-1)의 합성
실온 하에 디메틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소글루타레이트(1.95g, 9.65mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란(30ml)에 가하고, 4N 염산(10ml)을 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(100ml×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 메탄올(30ml)을 가하고, (1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸아민 염산염(1.21g, 9.65mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계에 나트륨 메톡시드(1.04g, 19.29mmol)를 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 농염산으로 pH=2로 조절하고, 여과하여, 백색 고체의 조질의 생성물인 표제 화합물 메틸 1-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카복실레이트(B19-1)(1.35g, 수율: 58.2%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 242.1[M+H]+.
제2 단계: 메틸 1-((1r,3r)-3-플루오로시클로부틸)-6-옥소-4-(톨루엔술포닐옥시)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B19-2)의 합성
실온 하에 원료 메틸 1-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카복실레이트(1.35g, 5.60mmol)를 아세토니트릴(20ml)에 가하고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(1.56ml, 11.19mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.28g, 6.72mmol)를 가하고, 실온으로 온도를 높이고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=5:1 내지 1:1)하여 백색 고체인 표제 화합물 메틸 1-((1r,3r)-3-플루오로시클로부틸)-6-옥소-4-(톨루엔술포닐옥시)-1,6-디히드로피리딘-3-카복실레이트(B19-2)(2.2g, 수율: 99%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI):396.1[M+H]+.
제3 단계: 메틸 4-아세트아미도-1-((1r,3r)-3-플루오로시클로부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B19-3)의 합성
실온 하에 메틸 1-((1r,3r)-3-플루오로사이클로프로필)-6-옥소-4-(톨루엔술포닐옥시)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(1.2g, 3.0mmol)를 다이옥세인(50ml)에 가하고, 인산칼륨(700mg, 3.3mmol), 잔트포스(Xantphos)(173mg, 0.3mmol), 염화팔라듐(π-신나밀)이합체(212mg, 0.3mmol)를 가하고, N2 보호 하에 가열하여 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=3:1 내지 1:1)하여 백색 고체인 표제 화합물 메틸 4-아세트아미도-1-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B19-3)(1.4g, 수율: 87%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 283.1[M+H]+.
제4 단계: 6-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-4-히드록시-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 합성
실온 하에 메틸 4-아세트아미도-1-((1r,3r)-3-플루오로시클로부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(1.4g, 4.96mmol)를 7M의 암모니아메탄올 용액(10ml)에 가하고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 3ml로 농축하고 여과하여, 백색 고체인 표제 화합물 6-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-4-히드록시-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(1g, 수율: 81%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 250.1[M+H]+.
제5 단계: 6-((1r,3R)-3-플루오로사이클로부틸)-2-메틸-4-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-19)의 합성
6-((1r,3r)-3-플루오로사이클로부틸)-4-히드록시-2-메틸피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(B11-1)(200mg, 0.80mmol)을 아세토니트릴(10ml)에 가하고, 화합물 (R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에탄-1-아민 염산염(250mg, 0.88mmol) 및 무수 인산칼륨(426mg, 2.0mmol)을 더 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(Hexachlorocyclotriphosphazene)(418mg, 1.20mmol) 및 트리에틸아민(0.28ml, 1.60mmol)을 더 가하고, 실온 하에 24시간 동안 계속하여 교반하였다. 감압 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1 내지 10:1)를 통해 백색 고체의 6-((1r,3R)-3-플루오로사이클로부틸)-2-메틸-4-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-19, 150mg, 수율: 39.1%)을 수득하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59-7.62 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 1H),6.40(s, 1H), 5.70-5.72 (m, 1H), 5.33-5.37(m, 1H), 5.23(s, 1H), 5.09(s, 1H), 2.72-2.78 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.66(d, 3H).
LC-MS, M/Z (ESI): 479.1[M+H]+.
실시예 20: 화합물 I-20의 합성
화합물의 합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: 메틸 4-히드록시-1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B20-1)의 합성
실온 하에 디메틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소글루타레이트(1.3g, 5.67mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란(30ml)에 가하고, 4N 염산(10ml)을 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(100ml×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 메탄올(30ml)을 가하고, 3-메틸테트라히드로푸란-3-아민(0.57g, 5.67mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계에 나트륨 메톡시드(0.61g, 11.34mmol)를 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 농염산으로 pH=2로 조절하고, 여과하여, 표제 화합물 백색 고체의 조질의 생성물 메틸 4-히드록시-1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카복실레이트(B20-1)(0.7g, 수율: 48.7%)를 수득하였다.
LC-MS,M/Z (ESI): 254.1[M+H]+.
제2 단계: 메틸 1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-6-옥시-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B20-2)의 합성
실온 하에 메틸 4-히드록시-1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카복실레이트(0.7g, 2.76mmol)를 아세토니트릴(20ml)에 가하고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(0.77ml, 5.53mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드(553mg, 2.90mmol)를 가하고, 실온으로 온도를 높이고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=5:1 내지 1:1)하여 백색 고체인 표제 화합물 메틸 1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-6-옥시-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-1,6-디히드로피리딘-3-카복실레이트(B20-2)(1g, 수율: 89%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI):408.1[M+H]+.
제3단계: 메틸 4-아세트아미도-1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B20-3)의 합성
실온 하에 메틸 1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-6-옥시-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(1g, 2.45mmol)를 다이옥세인(50ml)에 가하고, 인산칼륨(0.78g, 3.68mmol), 잔트포스(Xantphos)(142mg, 0.25mmol), 염화팔라듐(π-신나밀)이합체(225mg, 0.25mmol)를 가하고, N2 보호 하에 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=3:1 내지 1:1)하여 백색 고체인 표제 화합물 메틸 4-아세트아미도-1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B20-3)(0.56g, 수율: 78%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 295.1[M+H]+.
제4 단계: 4-히드록시-2-메틸-6-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 합성
실온에서, 메틸 4-아세트아미도-1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(560mg, 1.90mmol)를 7M의 암모니아 메탄올 용액(10ml)에 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 3ml로 농축하고 여과하여, 백색 고체인 표제 화합물 4-히드록시-2-메틸-6-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(B20-4)(350mg, 수율: 70.4%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 262.1[M+H]+.
제5 단계: 2-메틸-6-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-4-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-20)의 합성
4-히드록시-2-메틸-6-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(350mg, 1.34mmol)을 아세토니트릴(10ml)에 가하고, 화합물 (R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에탄-1-아민 염산염(418mg, 1.47mmol) 및 무수 인산칼륨(711mg, 3.35mmol)을 더 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(Hexachlorocyclotriphosphazene)(699mg, 2.01mmol) 및 트리에틸아민(0.47ml, 2.68mmol)을 더 가하고, 실온 하에 24시간 동안 계속하여 교반하였다. 감압 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1 내지 10:1)를 통해 백색 고체 2-메틸-6-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-4-(((R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-20, 200mg, 수율: 30.4%)을 수득하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 1H),6.40(d, 1H), 5.68-5.72 (m, 1H), 4.38-4.42(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 3.95-3.97(m, 2H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.68-1.74(m, 6H).
LC-MS, M/Z (ESI): 491.1[M+H]+.
실시예 21: 화합물 I-21의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: 메틸 4-히드록시-1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B21-1)의 합성
실온 하에 화합물 디메틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소글루타레이트(12g, 52.3mmol)를 메탄올(60mL)에 가하고, 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 염산염(7.9g,52.3mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계에 나트륨 메톡시드(6.5g, 120.0mmol)를 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 농염산으로 pH=2로 조절하고, 여과하여, 갈색 고체의 조질의 생성물인 표제 화합물 메틸 4-히드록시-1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카복실레이트(2.2g, 수율: 15.9%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 268.1 [M+H]+.
제2 단계: 메틸 1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-옥시-4-(메틸페녹시)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B21-2)의 합성
실온 하에 원료 메틸 4-히드록시-1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카복실레이트(2.2g, 8.3mmol)를 아세토니트릴(20mL)에 가하고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(1.68g, 16.6mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.58g, 8.3mmol)를 가하고, 실온으로 온도를 높이고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=5:1 내지 1:1)하여 백색 고체인 표제 화합물 메틸 1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-옥시-4-(메틸페녹시)-1,6-디히드로피리딘-3-카복실레이트(1.26g, 수율: 57.2%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 422.1 [M+H]+.
제3 단계: 메틸 4-아세트아미도-1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B21-3)의 합성
실온 하에 원료 메틸 1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-옥시-4-(메틸페녹시)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(1.26g, 3.0mmol)를 다이옥세인(50mL)에 가하고, 인산칼륨(700mg, 3.3mmol), 잔트포스(Xantphos)(173mg, 0.3mmol), 염화팔라듐(π-신나밀)이합체(212mg, 0.3mmol)를 가하고, N2 보호 하에 가열하여 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=3:1 내지 1:1)하여 백색 고체인 표제 화합물 메틸 4-아세트아미도-1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(742mg, 수율: 79.3%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 309.1 [M+H]+.
제4 단계: 4-히드록시-2-메틸-6-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(B21-4)의 합성
실온 하에, 원료 메틸 4-아세트아미도-1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(742mg, 2.41mmol)를 7mol/L의 암모니아 메탄올 용액(10mL)에 가하고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 농축(3mL)하고 여과하여, 백색 고체인 표제 화합물 4-히드록시-2-메틸-6-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(220mg, 수율: 33.5%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 276.1 [M+H]+.
제5 단계: (R)-2-메틸-6-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-21)의 합성
실온 하에 원료 4-히드록시-2-메틸-6-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(220mg, 0.80mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 가하고, 인산칼륨(678mg, 3.20mmol), 포스포니트릴릭 클로라이드 삼합체(Phosphonitrilic chloride trimer)(416mg, 1.20mmol)를 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 원료 (R)-1-(3-(펜타플루오로티오)페닐)에탄-1-아민 염산염(246mg, 0.87mmol)을 DCM(10mL)에 가하고, DIPEA(2mL)를 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 이 용액을 상기 반응계에 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1 내지 10:1)를 통해 백색 고체 (R)-2-메틸-6-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-21, 40mg, 수율: 9.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.90 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),7.77-7.71(m, 2H),7.57(t, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.63(m, 1H), 3.75-3.62 (m, 4H), 2.48-2.41(m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.72(s, 3H) , 1.60(d, 3H).
LC-MS,M/Z (ESI): 505.1 [M+H]+.
실시예 22: 화합물 I-22의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
원료 6-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(7)(100mg, 0.43mmol)을 아세토니트릴(10ml)에 가하고, 화합물 (R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에탄-1-아민 염산염(135mg, 0.48mmol) 및 무수 인산칼륨(229mg, 1.08mmol)을 더 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(Hexachlorocyclotriphosphazene)(150mg, 0.43mmol) 및 트리에틸아민(137mg, 1.29mmol)을 더 가하고, 실온 하에 24시간 동안 계속하여 교반하였다. 감압 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1 내지 10:1)를 통해 백색 고체 (R)-2-메틸-6-(1-메틸사이클로프로필)-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-22, 42mg, 수율: 22.1%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49-7.63 (m, 2H), 5.48-5.66 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 3H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.21 (s, 1H), 1.09 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 0.94-1.05 (m, 1H).
LC-MS, M/Z (ESI): 461.5 [M+H]+.
실시예 23: 표적 화합물 I-23의 합성
합성 경로는 하기와 같다.
제1 단계: 메틸 1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B23-1)의 합성
디메틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소글루타레이트(5.0g, 21.81mmol) 및 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 염산염(3.44g, 23.99mmol)을 메탄올(50.0mL)에 용해시키고, 반응계를 실온 조건 하에 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 용액에 나트륨 메톡시드(1.76g, 32.58mmol)를 가하고, 반응계를 25℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응계에 HCl(1.0N, 15.0mL)을 가하고, pH를 1 내지 2로 조절하고, 이때 백색 고체가 석출되고, 여과하고, 케이크를 10.0mL의 메탄올로 세척하고, 케이크를 건조시켜, 백색 고체의 화합물 메틸 1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B23-1)(2.4g, 수율: 42.5%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 260.3 [M+H]+
제2 단계: 메틸 1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-6-옥소-4-(톨루엔술포닐옥시)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B23-2)의 합성
메틸 1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카복실레이트(2.4g, 9.26mmol)를 아세토니트릴(24.0mL)에 용해시킨 다음, 반응계에 트리에틸아민(1.41g, 13.89mmol)을 가하고, p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.77g, 9.26mmol)를 천천히 배치로 가하고, 반응계를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디클로로메탄(20.0mL)을 가하여 희석하고, 1N의 HCl(10.0mL)로 pH를 2 내지 3으로 조절하고, 추출하고, 유기상을 회전건조시켜 담황색 고체의 메틸 1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-6-옥소-4-(톨루엔술포닐옥시)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B23-2)(3.4g, 수율: 89%)를 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 414.5 [M+H]+
제3 단계: 메틸 4-아세트아미도-1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B23-3)의 합성
100mL의 단일목 플라스크에 화합물 5(3.3g, 7.98mmol), 아세트아미드(707.0mg, 11.97mmol), 잔트포스(Xantphos)(924.0mg, 1.60mmol), 인산칼륨(3.39g, 15.97mmol), 염화팔라듐(π-신나밀)이합체(1.46g, 1.60mmol)를 순차적으로 가하고, 다이옥세인(30.0mL)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하에 3회 치환한 후, 반응계를 115℃로 온도를 높이고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후 여과하고, 수득한 모액을 회전건조시킨 후 시료를 혼합하고, 실리카겔 컬럼으로 분리하고 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=10:1 내지 1:1)하여 백색 고체의 메틸 4-아세트아미도-1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(B23-3)(1.6g, 수율: 67%)를 수득하였다.
제4 단계: 6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(B23-4)
50.0mL의 스튜 냄비에 메틸 4-아세트아미도-1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(1.6g, 5.33mmol)를 암모니아 메탄올 용액(7N, 15.0mL)에 용해시키고, 반응계를 50℃로 온도를 높이고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 냉각된 후, 여과하고, 케이크를 메탄올(15.0mL)로 헹구어, 담황색 고체의 6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(B23-4)(900 mg，수율: 63%)을 수득하였다.
LC-MS, M/Z (ESI): 268.2 [M+H]+.
제5 단계: (R)-6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-23)
6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-4-히드록시-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(300.0mg, 1.12mmol)을 아세토니트릴(15.0mL)에 용해시키고, 인산칼륨(596.0mg, 2.81mmol)을 가한 후, 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(Hexachlorocyclotriphosphazene)(585.0mg, 1.68mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, (R)-1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에탄-1-아민 염산염(318.0mg, 1.12mmol)을 가하고, 실온 조건 하에 밤새 교반하고 반응시키고, 반응 용액을 먼저 여과하고, 케이크를 아세토니트릴(15.0mL)로 세척하고, 여액을 회전건조시킨 후 조질의 생성물을 수득하였고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)를 통해 담황색 고체의 (R)-6-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메틸-4-((1-(3-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(I-23, 166.0 mg, 수율: 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 57.1 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 26.4 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 2H), 1.37 (s, 2H).
LC-MS, M/Z (ESI): 497.2 [M+H]+.
본 발명의 시험예에서 대조군 화합물 I의 제조는 특허 WO2019122129A1을 참조하였고, 대조군 화합물 II의 제조는 특허 WO2019122129A1을 참조하였다. 그 구조는 하기와 같다.
시험예 1: KRAS G12C::SOS1 결합에 대한 화합물의 억제 시험
시험 화합물은 DMSO를 사용하여 10mM의 비축 용액으로 제조하고, 1X 시험 완충액을 사용하여 화합물을 구배 희석하였다. 0.1μL의 상이한 농도의 화합물 용액을 384웰 플레이트에 옮기고, 5μL의 GST-KRAS G12C를 384웰 플레이트에 가하고 1000rpm의 회전속도로 1분 동안 원심분리하였다. 5μL의 His-SOS1을 384웰 플레이트에 가하고, 1000rpm의 회전속도로 1분 동안 원심분리하고, 실온에서 15분 동안 배양하였다.
배양이 끝난 후 시험 웰에 10μL의 항 6his-Tb 단클론 항체(Cisbio, Cat. No.:61HI2TLA) 및 항 GST-XL665 단클론 항체(Cisbio, Cat. No.:61GSTXLA)의 혼합 용액을 가하고, 1000rpm의 회전속도로 1분 동안 원심분리하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
배양이 끝난 후, 다기능 마이크로플레이트 판독기(Perkin Elmer, Envision 2104)로 665nm 및 615nm 파장에서의 형광 신호 비율을 판독하고, Graphpad 5 소프트웨어를 사용하여 IC50값을 계산하였다.
실험 결과는, 본 발명의 화합물이 KRAS G12C::SOS1 결합에 대해 유의한 억제 작용이 있음을 나타내었다.
시험예 2: KRAS G12C-SOS1 활성에 대한 화합물의 억제 시험
Transcreener®GDP-FI(BellBrook, Cat. No.: 3014-1K)를 사용하여 KRAS G12C-SOS1에 대한 화합물의 억제 작용을 검출하였다.
시험 화합물은 DMSO를 사용하여 10mM의 비축 용액으로 제조하고, 1X 시험 완충액(개량한 Tris 완충액)을 사용하여 구배 희석하였다. 수득한 화합물 용액을 384웰 플레이트로 옮기고, DMSO의 최종 함량은 0.25%이며, 화합물을 포함하지 않는 DMSO 웰을 높은 신호 대조군으로 설정하였다.
1X 시험 완충액(개량한 Tris 완충액)을 제조하고, 시험 완충액을 사용하여 KRAS G12C(SignalChem, Cat. No.: R06-32DH-BULK), SOS1(Cytoskeleton, Inc., Cat. No.: GE02-XL), GTP 용액(BellBrook, Cat. No.: 3014-1K)을 각각 제조하였다. 10μL의 KRAS G12C를 384웰 플레이트로 옮기고, 10μL의 완충액을 빈 웰에 옮겨 낮은 신호 대조군으로 하였다. 각각 5μL의 SOS1 및 5μL의 GTP를 384웰 플레이트로 옮겼다.
시험 완충액으로 GDP 검출 시약을 제조하고, 10μL의 검출 시약 용액을 384웰 플레이트로 옮기고, 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 후, 다기능 마이크로플레이트 판독기(SpectraMax Paradigm)로 플레이트를 판독하였으며, 여기 파장은 580nm이고, 방출 파장은 620nm이었다. 형광 신호를 판독하고, 억제율을 계산하였다.
억제율=(높은 신호 대조군-시료 신호)/(높은 신호 대조군-낮은 신호 대조군)×100, Graphpad 5 소프트웨어를 사용하여 IC50값을 계산하였다.
실험 결과는, 본 발명의 화합물이 KRAS G12C-SOS1에 대해 유의한 억제 작용이 있음을 나타내었다.
시험예 3: DLD-1 세포에서의 ERK 인산화 수준에 대한 화합물의 억제 시험
세포 내 웨스턴 블롯(western blot) 정량 분석 방법을 사용하여 DLD-1 세포에서의 ERK 인산화에 대한 화합물의 억제 수준을 검출하였다.
DLD-1 세포(ATCC, CCL-221)를 2.5×106개 세포/플라스크로 T75 배양 플라스크에 접종하고, 10%의 FBS를 포함하는 RPMI 1640 배지에서 2일 동안 배양하였다. 3일 째에, 세포를 384웰 플레이트에 접종하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 밤새 배양한 후 일련의 희석된 화합물(DMSO의 최종 함량은 0.5%임)을 가하고, 음성군에 DMSO를 가하고, 37℃에서 5% CO2의 인큐베이터에서 배양하였다.
세포를 고정시키고, PBS로 1회 세척하고, 세포막을 파괴하고, 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 차단 용액을 제거하고 일차 항체(CST, Cat. No.: #4370S)를 가하고, 4℃에서 밤새 배양하였다. PBST(PBS 용액에 0.05% 트윈 20을 가함)를 사용하여 3회 세척하고, 매회 2분 동안 담금질하였다. 2차 항체(LI-COR, Cat. No.: 926-32211)를 가하고, 실온에서 빛을 차단하고 배양하였다. PBST를 사용하여 3회 세척하고, 매회 2분 동안 담금질하였다. 배양 플레이트를 1000rpm의 회전속도로 1분 동안 원심분리하고, 2색 적외선 레이저 이미징 시스템(Odyssey® CLX)에서 스캔하고, 신호를 판독하였다.
상대적 신호=800채널의 신호값/700채널의 신호값.
ERK 인산화의 상대적 발현 수준=(시험 화합물-대조군 화합물 I)/(DMSO군-대조군 화합물 I)
Graphpad 5 소프트웨어를 사용하여 IC50값을 계산하였다.
실험 결과는, 본 발명의 화합물이 DLD-1 세포에서의 ERK 인산화 수준에 대해 유의한 억제 작용이 있음을 나타내었다.
시험예 4: 3D 세포 증식에 대한 화합물의 억제 시험
H358 세포를 T75 배양 플라스크에 접종하고, 후속 배양 또는 384웰 플레이트에 접종하여 실험하기 위하여 10% FBS를 포함하는 RPMI 1640 배지에서 2일 동안 배양하였다.
1일 째에 세포를 384웰 플레이트에 접종하고, 각 웰에 40μL의 배지를 가하고, 각 웰에 구배 희석된 화합물 또는 DMSO를 가하고, 세포를 접종하지 않고 배지에 추가한 웰을 블랭크 대조군으로 설정하였다. 37℃, 5% CO2에서 7일 동안 배양하고, 8일 째에 3D CellTiter-Glo 시약(Promega, Cat.: No.G9683)을 가하고, 320rpm의 속도로 20분 동안 진탕하고, 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 다기능 마이크로플레이트 리더에서 luminescence 신호를 판독하였다. 세포 활성 억제율을 계산하였다.
세포 활성 억제율=(DMSO군-시험 화합물)/(DMSO군-블랭크 대조군)×100%
Graphpad 5 소프트웨어를 사용하여 IC50값을 계산하였다.
실험 결과는, 본 발명의 화합물이 H358 세포 3D 증식에 대해 비교적 강한 억제 작용이 있음을 나타내었다.
시험예 5: 인간 간 마이크로솜의 안정성 시험
인간 간 마이크로솜의 안정성 시험은 화합물과 인간 간 마이크로솜을 체외에서 공동 배양하여 검출하였다. 먼저 시험 화합물을 DMSO 용매에서 10mM의 비축 용액으로 제조한 다음, 아세토니트릴을 사용하여 화합물을 0.5mM으로 희석하였다. PBS를 사용하여 인간 간 마이크로솜(Corning)을 마이크로솜/완충액 용액으로 희석하고, 상기 용액을 사용하여 0.5mM의 화합물을 희석하여 작업 용액으로 하고, 작업 용액에서의 화합물의 농도는 1.5μM이고 인간 간 마이크로솜의 농도는 0.75 mg/mL이었다. 딥웰 플레이트를 취하고, 각 웰에 30μL의 작업 용액을 가한 다음, 15μL의 예열된 6mM의 NADPH 용액을 가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 배양하였다. 배양후 0, 5, 15, 30, 45분에, 135μL의 아세토니트릴을 대응되는 웰에 가하여 반응을 중지시켰다. 마지막 45분 시점에서 아세토니트릴로 반응을 중지시킨 후, 딥웰 플레이트를 10분(600rpm/min) 동안 볼텍싱하고 진동한 후, 15분 동안 원심분리하였다. 원심분리한 후 상층액을 취하고, 1:1로 정제수를 가한 후 LC-MS/MS 검출을 수행하여, 각 시점의 화합물의 피크 면적과 내부 표준 물질의 피크 면적의 비율을 수득하였고, 5분, 15분, 30분, 45분에서의 화합물의 피크 면적 비율과 0분에서의 피크 면적 비율을 비교하여, 각 시점에서 화합물의 나머지 백분율을 계산하고, Graphpad 5 소프트웨어를 사용하여 T1/2를 계산하였다.
실험 결과는, 대조군 화합물 I와 비교하여 본 발명의 화합물의 간 대사 안정성이 보다 우수하고, 인체 내에서 대사가 보다 느리고 노출량이 보다 높음을 나타내었다.
시험예 6: 시토크롬 P450에 대한 화합물의 억제 시험
시토크롬 P450(CYP450) 아형 CYP3A4(2가지 기질: 미다졸람 및 테스토스테론)에 대한 화합물의 억제 가능성을 검출하였다. 먼저 시험 화합물을 DMSO 용매에서 10mM의 비축 용액으로 제조하고, CYP3A4 억제제인 케토코나졸을 DMSO 용매에서 10mM, 2.5mM, 2.5mM의 비축 용액으로 제조하였다. 아세토니트릴로 시험 화합물 및 케토코나졸을 400배 최종 농도(화합물: 10μM, 케토코나졸: 2.5μM)로 희석하였다.
인산칼륨 완충액(0.1M, pH 7.4)을 사용하여 4배 최종 농도의 NADPH 보조 인자(10mL의 인산칼륨 완충액에 66.7mg의 NADPH를 가함) 및 기질로 제조하고, CYP3A4 기질 미다졸람의 최종 농도는 320μM이고, CYP3A4 기질 테스토스테론의 최종 농도는 20μM이었다.
얼음 위에서 인산칼륨 완충액으로 인간 간 마이크로솜 용액을 제조하고, 농도는 0.2 mg/mL이었다. 얼음 위에서 인간 간 마이크로솜 용액으로 2배 최종 농도의 시험 화합물 및 대조군 억제제(대조군 화합물) 용액을 제조하였다. 시험 웰에 각각 30mL의 시험 화합물 및 대조군 억제제 용액을 가하고, 15mL의 기질을 가하고, 복제 웰 작업을 수행하였다. 37℃하에 5분 동안 96웰 측정 플레이트 및 NADPH 용액을 배양하고, 15μL의 예열된 8mM의 NADPH 용액을 측정 플레이트에 가하여 반응을 개시하였다. CYP3A4 측정 플레이트를 37℃에서 5분 동안 사전 배양하였다. 120μL의 아세토니트릴을 가하여 반응을 중지시키고, 퀀칭시킨 후, 볼텍스 믹서(IKA, MTS 2/4)에서 플레이트를 10분 동안 쉐이킹(600rpm/min)한 다음, 15분 동안 원심분리하였다. 원심분리한 후 상층액을 취하고, 1:1로 정제수를 가한 후 LC-MS/MS 검출을 수행하여, 화합물의 피크 면적과 내부 표준 물질의 피크 면적의 비율을 수득하였고, 화합물의 피크 면적 비율과 대조군 억제제의 피크 면적 비율을 비교하여, 억제율을 계산하였다.
실험 결과는, 대조군 화합물 I와 비교하여, 본 발명의 화합물이 10μM일 때 CYP3A4 효소에 대한 억제 작용이 비교적 약하거나 억제 작용이 없으며, 잠재적인 약물-약물 상호작용의 위험이 낮음을 나타내었다. 그 중, CYP3A4 효소에 대한 화합물 I-3의 억제 작용이 보다 유의한 이점을 가지고 있었다.
시험예 7: 화합물의 혈장 단백질 결합률
평형 투석법(HTDialysis, HTD 96b)을 사용하여 화합물의 혈장 단백질 결합률을 검출하였다. DMSO로 화합물을 0.5nM의 비축 용액으로 제조하고, 0.05M의 인산나트륨 완충액으로 25배 희석하여 작업 용액으로 하였다. 블랭크 96웰 플레이트를 취하고, 각 웰에 380μL의 혈장을 미리 넣은 다음, 혈장에 20μL/웰의 작업 용액을 가하고 균일하게 혼합하고, 화합물의 최종 농도는 1μM이고, 각 웰에는 0.2%의 DMSO를 포함하였다.
각각 100μL의 0.05M 인산나트륨 완충액을 각 투석 챔버(HTD 96b)의 수용측에 가한 다음, 100μL의 화합물을 함유하는 혈장을 공급측에 가하였다. 플라스틱 덮개로 잘 덮은 후, 37℃에서 5시간 동안 흔들어 배양하였다.
배양이 끝난 후, 투석 챔버의 공급측 및 수용측에서 각 25μL의 시료를 채취하여, 블랭크 96웰 플레이트에 배치하고, 공급측 시료에 각각 동일한 체적의 혈장을 가하고, 수용측 시료에 각각 동일한 체적의 0.05M의 인산나트륨 완충액을 가하고, 균일하게 혼합하였다. 각 웰에 200μL의 내부 표준을 함유한 아세토니트릴 용액을 가한 후, 96웰 플레이트를 600rpm의 속도로 10분 동안 볼텍싱하고 진탕하고, 5594g에서 15분 동안 원심분리(Thermo Multifuge×3R)한 후, 50μL의 상층액을 취하여 새로운 96웰 플레이트에 옮기고, 시료를 50μL의 초순수와 혼합한 후, LC-MS/MS로 분석을 수행하였다.
하기 공식을 사용하여 혈장 단백질 결합률 및 유리 분율을 계산하였다: %결합률=100×([공급측 농도]5h-[수용측 농도]5h)/[공급측 농도]5h. %유리 분율=100-%결합률
실험 결과는, 본 발명의 화합물이 대조군 약물에 비교하여 인간 및 마우스 혈장에서 더 높은 유리 약물 비율을 가지며, 약용 가능성이 우수함을 나타내었다.
시험예 8: 마우스의 약동학적 시험
20 내지 25g의 수컷 ICR 마우스를 사용하고, 밤새 금식하였다. 3마리의 마우스를 취하고, 10mg/kg을 경구 위관 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 15분, 30분 및 1, 2, 4, 8, 24시간에 채혈하였다. 혈액 시료는 6800g이고, 2 내지 8℃에서 6분 동안 원심분리하고, 혈장을 수집하여, -80℃에 보관하였다. 각 시점의 혈장을 취하여, 3 내지 5배량의 내부 표준 물질이 포함된 아세토니트릴 용액을 가하여 혼합하고, 1분 동안 13000rpm에서 볼텍싱하여 혼합하고, 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 상층액을 취하여 3배량의 물을 가하여 혼합하고, 적당량의 혼합 용액을 취하여 LC-MS/MS 분석을 수행하였다. 주요 약동학적 매개변수는 WinNonlin 7.0 소프트웨어 비구획 모델로 분석하였다.
마우스 약동학적 실험 결과는, 본 발명의 화합물이 경구 노출량이 높고, 약동학적 특성이 우수하며 약용 가능성이 우수함을 나타내었다.
시험예 9: Mia Paca-2 췌장암 생체 내 약효 실험
마우스를 1주일 동안 적응성 사육한 후, 대수기의 Mia Paca-2 세포를 무혈청 DMEM에 재현탁하고, Matrigel과 1:1로 혼합한 후, 100μL/마리로 1×107의 Mia Paca-2 세포를 마우스 오른쪽 옆구리 피하에 접종하고, 정기적으로 종양의 성장을 관찰하고, 종양의 평균 체적이 150 내지 200mm3까지 성장하면, 종양의 크기 및 마우스의 체중에 따라 무작위로 모델군과 투여군(단일 약물, 트라메티닙과 병용)으로 나누고, 투여 전 및 투여 과정에서 종양 크기 및 동물의 체중을 측정하고 기록하고, 치료가 끝난 후 모델군과 투여군의 종양 크기 차이를 비교하여 약효를 확정하였다.
표에서 "--"는 시험하지 않았음을 나타낸다.
실험 결과는(구체적인 내용은 도 1을 참조), 본 발명의 화합물의 단독 사용 또는 트라메티닙과의 병용 사용은 Mia Paca-2 암의 성장을 억제하는 작용이 유의하며, 병용하는 것이 단독으로 사용하는 것보다 효과가 보다 우수함을 나타내었다.
시험예 10: LOVO 결장직장암의 생체 내 약효 실험
마우스를 1주일 동안 적응성 사육한 후, 대수기의 LOVO 세포를 무혈청 F12K에 재현탁하고, 100μL/마리로 5×106의 LOVO 세포를 마우스 오른쪽 옆구리 피하에 접종하고, 정기적으로 종양의 성장을 관찰하고, 종양의 평균 체적이 150 내지 200mm3까지 성장하면, 종양의 크기 및 마우스의 체중에 따라 무작위로 모델군과 투여군으로 나누고, 투여 전 및 투여 과정에서 종양 크기 및 동물의 체중을 측정하고 기록하고, 치료가 끝난 후 모델군과 투여군의 종양 크기 차이를 비교하여 약효를 확정하였다.
표에서 "--"는 시험하지 않았음을 나타낸다.
실험 결과는(구체적으로 도 2를 참조), 본 발명의 화합물은 LOVO 종양 조직의 성장을 억제하는 작용이 유의하며, 대조군 화합물 II보다 효과가 보다 우수함을 나타내었다.
이상에서 본 발명의 실시예를 제시하고 설명하였으나, 상기 실시예는 예시적인 것으로 이해되어야 하며, 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 아니되며, 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 범위 내에서 상기 실시예에 대해 변경, 수정, 대체 및 변형을 할 수 있다.

Claims (33)

  1. 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그:

    I;
    상기 식에서, 고리 A는 6 내지 10원 방향족 고리 또는 9 내지 11원 헤테로방향족 고리이고;
    R1은 3 내지 10원 사이클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기이고, 상기 R1은 하나 또는 복수의 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 할로겐, 히드록실기, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기, C1-C6알콕시기, , 또는 에서 선택되는 치환기이며;
    치환기 R11이 복수개인 경우, 상기 치환기 R11은 동일하거나 상이하고;
    상기 R11은 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로겐, 히드록실기에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고; R12는 C1-C6알킬기, 하나 또는 복수의 F에 의해 치환된 C1-C6알킬기 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
    R13은 수소, C1-C6알킬기 또는 시아노기이고;
    R14는 수소, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기이고;
    R2는 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 6원 사이클로알킬기, C1-C6알콕시기에서 선택되는 치환기이며; 상기 C1-C6알킬기, 3 내지 6원 사이클로알킬기, C1-C6알콕시기는 각각 독립적으로 하나 또는 복수의 R21에 의해 치환되고; 상기 R21은 히드록실기, 할로겐, C1-C3알콕시기에서 선택되는 치환기이고; 치환기가 복수개인 경우, 상기 R21은 동일하거나 상이하며;
    R3은 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이고;
    R4는 C1-C6알킬기 또는 C1-C6할로알킬기이고;
    R5는 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이고;
    R6은 -SF5, , 또는 이고; 상기 R61, 상기 R62는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
    또는 고리 A는 R6, R5와 함께 기의 단편을 형성하고, 여기서 Z는 이고; R63은 수소이거나, 할로겐, 히드록실기, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기에서 선택되는 치환기이며; 치환기 R63이 복수개인 경우, 상기 R63은 동일하거나 상이하고;
    m은 1 또는 2이고; p는 1, 2 또는 3이고; n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,

    I;
    상기 식에서, 고리 A는 6 내지 10원 방향족 고리 또는 9 내지 11원 헤테로방향족 고리이고;
    R1은 3 내지 10원 사이클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기이고, 상기 사이클로알킬기는 하나 또는 복수의 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기, C1-C6알콕시기, 또는 에서 선택되는 치환기이며; 상기 치환기 R11이 복수개인 경우, 상기 치환기 R11은 동일하거나 상이하고;
    R12는 C1-C6알킬기, 하나 또는 복수의 F에 의해 치환된 C1-C6알킬기 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이고; R13은 수소, C1-C6알킬기 또는 시아노기이며;
    R2는 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 6원 사이클로알킬기, C1-C6알콕시기에서 선택되는 치환기이며; 상기 C1-C6알킬기, 3 내지 6원 사이클로알킬기, C1-C6알콕시기는 각각 독립적으로 하나 또는 복수의 R21에 의해 치환되고; 상기 R21은 히드록실기, 할로겐, C1-C3알콕시기에서 선택되는 치환기이고; 치환기가 복수개인 경우, 상기 R21은 동일하거나 상이하며;
    R3은 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이고;
    R4는 C1-C6알킬기 또는 C1-C6할로알킬기이고;
    R5는 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이고;
    R6은 -SF5, , 또는 이고; 상기 R61, 상기 R62는 각각 독립적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
    또는 고리 A는 R6, R5와 함께 기의 단편 을 형성하고; 여기서 Z는 이고; R63은 수소이거나, 할로겐, 히드록실기, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기에서 선택되는 치환기이며; 치환기 R63이 복수개인 경우, 상기 R63은 동일하거나 상이하고;
    m은 1 또는 2이고; p는 1, 2 또는 3이고; n은 1, 2 또는 3인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체는 구조(I-1)를 가지고,
    ;
    바람직하게는, 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체는 구조(I-2)를 가지며,
    ;
    상기 식에서, R1, R2, R3, R5, R6, m은 제1항에 정의된 바와 같고; R4는 메틸기 또는 -CH2F이며; 바람직하게는, R4는 메틸기인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 수소, 불소 또는 메틸기이고; m은 1 또는 2이고; 바람직하게는, m은 1이며;
    R6은 -SF5, , 또는 이고; 상기 R61, 상기 R62는 각각 독립적으로 하나 또는 복수의 F에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
    바람직하게는, R61은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CH3 또는 사이클로프로필기이고;
    바람직하게는, R62는 -CH2F, -CHF2, -CF3이고; 보다 바람직하게는, R62는 -CHF2이며;
    예를 들어 는 인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 A는 R6, R5와 함께 기의 단편을 형성하고; 여기서, Z는 이고, p는 1이고, n은 2 또는 3이고, R63은 불소 또는 히드록실기이며, 상기 R63이 복수개인 경우, R63은 동일하거나 상이하고;
    바람직하게는, 기의 단편 은 구조 를 가지며; 보다 바람직하게는, 는 인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  6. 제3항에 있어서,
    벤젠 고리는 R6, R5와 함께 기의 단편 을 형성하고; 여기서, Z는 이고, p는 1이고, n은 2 또는 3이고, R63은 불소 또는 히드록실기이며, 상기 R63이 복수개인 경우, R63은 동일하거나 상이하고;
    바람직하게는, 기의 단편 은 구조를 가지며; 보다 바람직하게는, 는 인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 수소이고; R6은 -SF5, 또는 이며; 바람직하게는, R6은 -SF5인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4는 C1-C3알킬기 또는 C1-C3할로알킬기이고; 바람직하게는, R4는 메틸기 또는 -CH2F이며; 보다 바람직하게는, R4는 메틸기인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬이고; 바람직하게는, 상기 할로겐은 불소인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R1에 있어서, 3 내지 10원 사이클로알킬기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리, 스피로 고리 또는 브릿지 고리를 포함하고; 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 하나 또는 복수의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 N, O 또는 S이고;
    바람직하게는, 상기 3 내지 10원 사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 비사이클로[1.1.1]펜틸기, 비사이클로[2.2.0]헥실기, 비사이클로[3.2.0]헵틸기, 비사이클로[3.2.1]옥틸기, 비사이클로[2.2.2]옥틸기, 비사이클로[4.3.0]노닐기(옥타히드로인데닐기), 비사이클로[4.4.0]데실기(데카하이드로나프탈렌기), 비사이클로[2.2.1]헵틸기(노르캄파닐기), 비사이클로[4.1.0]헵틸기(노르카레닐기), 비사이클로[3.1.1]헵틸기(피닐기), 스피로[2.5]옥틸기, 스피로[3.3]헵틸기이며; 바람직하게는, 상기 3 내지 10원 사이클로알킬기는,
    이고;
    바람직하게는, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는, 테트라히드로푸라닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 옥시라닐기, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 1,4-디옥사닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모모르폴리닐기, 호모피페리디닐기, 호모피페라지닐기, 호모티오모르폴리닐기, 티오모르폴리노-S-옥사이드, 티오모르폴리노-S,S-디옥사이드, 1,3-디옥솔라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, [1.4]-옥사제파닐기, 테트라히드로티에닐기, 호모티오모르폴리노-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피롤릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피리디닐기, 디히드로-피리미디닐기, 디히드로푸라닐기, 디히드로피라닐기, 테트라히드로티에닐-S-옥사이드, 테트라히드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리노-S-옥사이드, 2,3-디히드로아제티디닐기, 2H-피롤릴기, 4H-피라닐기, 1,4-디히드로피리디닐기, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸기, 8-아자-비사이클로[5.1.0]옥틸기, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵틸기, 8-옥사-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸기, 3,8-디아자-비사이클로[3.2.1]옥틸기, 2,5-디아자-비사이클로-[2.2.1]헵틸기, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸기, 3,8-디아자-비사이클로[3.2.1]옥틸기, 3,9-디아자-비시클로[4.2.1]노닐기, 2,6-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐기이며;
    보다 바람직하게는, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 , , , , , , , , , 이고; 또는 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는,
    인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 3 내지 6원 사이클로알킬기 또는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기이고, 상기 사이클로알킬기는 하나 또는 복수의 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이며; 상기 치환기 R11이 복수개인 경우, 상기 치환기 R11은 동일하거나 상이하고;
    보다 바람직하게는, R1은 이고; 여기서, 상기 R11은 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기에서 선택되는 치환기이고; 바람직하게는, R11은 C1-C6알킬기 또는 불소에 의해 치환된 C1-C6알킬기이며; 보다 바람직하게는, R11은 메틸기, -CH2F 또는 CHF2인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 3 내지 10원 사이클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기이고, 상기 헤테로사이클로알킬기는 하나 또는 복수의 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 히드록실기 또는 이며; 치환기 R11이 복수개인 경우, 상기 치환기 R11은 동일하거나 상이하고;
    상기 R11은 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로겐, 히드록실기에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는, 상기 R11은 C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, 할로겐, 히드록실기에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R14는 수소, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기이고; 바람직하게는, R14는 수소, C1-C3알킬기, C1-C3할로알킬기인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 3 내지 6원 사이클로알킬기 또는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기이고, 상기 R1은 하나 또는 복수의 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 할로겐, 히드록실기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 에서 선택되는 치환기이며;
    R14는 수소, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기이고; 바람직하게는, R14는 수소, C1-C3알킬기, C1-C3할로알킬기이며;
    상기 R11은 C1-C3알콕시기, 할로겐에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    바람직하게는, 상기 할로겐은 불소인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 프로필렌옥사이드, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기에서 선택되고; 상기 R1은 하나 또는 복수의 R11치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 R11은 불소, 히드록실기, C1-C6알킬기, C1-C3알콕시기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 에서 선택되는 치환기이며; R14는 C1-C6알킬기이고;
    바람직하게는, R1은 , , , , , , , , , , ,, , 및 에서 선택되는,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 수소이고; R6은 -SF5이고; R4는 메틸기이고; R3은 메틸기이고; R2는 수소인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 수소이거나, 할로겐, C1-C6알킬기, 3 내지 6원 사이클로알킬기에서 선택되는 치환기이고; 바람직하게는, R2는 수소 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는 R2는 수소인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3은 수소, C1-C6알킬기 또는 C1-C6할로알킬기이고; 바람직하게는, R3은 C1-C6알킬기이고; 보다 바람직하게는, R3은 메틸기인,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 피리도피리미디논계 유도체는 하기 식의 화합물을 포함하는,
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.

  19. 식(B-1)으로 표시되는 중간체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 이의 염:

    B-1;
    여기서, 고리 A, R4, R5, R6은 제1항에 정의된 바와 같고; m은 1 또는 2이다.
  20. 제19항에 있어서,
    구조 를 가지며;
    여기서, 고리 A, R4, R5, R6, m은 제14항에 정의된 바와 같으며;
    바람직하게는, R4는 메틸기 또는 -CH2F이고; 보다 바람직하게는, R4는 메틸기인,
    것을 특징으로 하는 식(B-1)으로 표시되는 중간체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 이의 염.
  21. 제19항에 있어서,
    R5는 수소, 불소 또는 메틸기이고; m은 1 또는 2이고; 바람직하게는, m은 1이며;
    R6은 -SF5, , 또는 이고; 상기 R61, 상기 R62는 각각 독립적으로 하나 또는 복수의 F에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
    바람직하게는, R61은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CH3 또는 사이클로프로필기이고;
    바람직하게는, R62는 -CH2F, -CHF2, -CF3이며; 보다 바람직하게는, R62는 -CHF2인,
    것을 특징으로 하는 식(B-1)으로 표시되는 중간체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 이의 염.
  22. 제19항에 있어서,
    고리 A는 R6, R5와 함께 기의 단편 을 형성하고; 여기서, Z는 이고, p는 1이고, n은 2 또는 3이고, R63은 불소 또는 히드록실기이며, 상기 R63이 복수개인 경우, R63은 동일하거나 상이하고;
    바람직하게는, 기의 단편 은 구조를 가지며; 보다 바람직하게는, 는 인,
    것을 특징으로 하는 식(B-1)으로 표시되는 중간체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 이의 염.
  23. 제19항에 있어서,
    하기 식의 화합물을 포함하는,
    것을 특징으로 하는 식(B-1)으로 표시되는 중간체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 이의 염.
  24. 1) 중간체(B-1)와 중간체(B-2)를 반응시켜, 상기 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체를 수득하는 단계를 포함하고,
    ;
    상기 식에서, 고리 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, p, n은 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같으며;
    R7은 히드록실기, 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트기이고; 바람직하게는, R7은 히드록실기이며;
    바람직하게는, 상기 술포네이트기는 -SO3R71이고, 여기서, R71은 메틸기, -CF3, 페닐기 또는 2,4,6-트리메틸벤젠인,
    것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항에 따른 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    고리 A는 페닐기이고; 바람직하게는, 기의 단편 은 구조를 가지는,
    것을 특징으로 하는 제조 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    R5는 수소, 불소 또는 메틸기이고; m은 1 또는 2이고; 바람직하게는, m은 1이며;
    R6은 -SF5, , 또는 이고; 상기 R61, 상기 R62는 각각 독립적으로 하나 또는 복수의 F에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬기이며;
    또는, 고리 A는 R6, R5와 함께 기의 단편 을 형성하며; 여기서, Z는 이고, p는 1이고, n은 2 또는 3이고, R63은 불소 또는 히드록실기이며, 상기 R63이 복수개인 경우, R63은 동일하거나 상이하고;
    바람직하게는, 기의 단편 은 구조 를 가지며; 보다 바람직하게는, 는 이고;
    바람직하게는, R61은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CH3 또는 사이클로프로필기이고;
    바람직하게는, R62는 -CH2F, -CHF2, -CF3이며; 보다 바람직하게는, R62는 -CHF2인,
    것을 특징으로 하는 제조 방법.
  27. 제24항에 있어서,
    상기 방법은, 2) 상기 중간체(B-1)를 B-1의 암모늄염으로 전환한 후, 다시 중간체(B-2)와 반응시켜, 상기 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체를 수득하는 단계를 더 포함하는, 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  28. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  29. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그; 및 적어도 하나의 다른 약리학적 활성 억제제를 포함하는, 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 다른 약리학적 활성 억제제는 MEK 및/또는 이의 돌연변이체의 억제제이고; 또는
    상기 다른 약리학적 활성 억제제는 트라메티닙인,
    것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  31. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그의 용도, 또는 제28항에 따른 약학 조성물의 용도, 또는 제29항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
    SOS1과 RAS 패밀리 단백질의 상호작용을 억제하고;
    및/또는, SOS1과 RAS 패밀리 단백질에 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하고;
    및/또는, SOS1과 RAS 패밀리 단백질의 상호작용을 억제하고, 및/또는 SOS1과 RAS 패밀리 단백질에 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물, 약학 조성물 또는 제제를 제조하고;
    및/또는, 예를 들어 암, RAS 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조를 포함하는,
    것을 특징으로 하는 용도.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 SOS1과 RAS 패밀리 단백질에 관련된 질환은 암, RAS 질환을 포함하고;
    및/또는, 상기 RAS 질환은 누난 증후군, 심장-얼굴-피부 증후군, 유전성 치은 섬유종증1형, 신경섬유종증 1형, 모세혈관 기형-동정맥 기형 증후군, 코스텔로 증후군 및 레지우스 증후군을 포함하고;
    및/또는, 상기 RAS 패밀리 단백질은 KRAS G12C와 같은 KRAS이고;
    및/또는, 상기 암은 흑색종, 피부암, 간암, 신장암, 폐암, 비인두암, 위암, 식도암, 결장직장암, 담낭암, 담관암, 융모막암종, 췌장암, 진성적혈구증가증, 소아종양, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 방광암, 요로상피암, 요관종양, 전립선암, 정상피종, 고환종양, 백혈병, 두경부암, 자궁내막암, 갑상선암, 림프종, 육종, 골종, 신경아세포종，신경모세포종, 뇌종양, 골수종, 성상세포종, 교모세포종 및 신경교종에서 선택되고; 상기 간암은 바람직하게는 간세포 암종이고; 상기 두경부 종양은 바람직하게는 두경부 편평세포 암종이고; 상기 육종은 바람직하게는 골육종이며; 상기 결장직장암은 바람직하게는 결장암 또는 직장암인,
    것을 특징으로 하는 용도.
  33. 제31항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 피리도피리미디논계 유도체, 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 트라메티닙과 병용하여 사용하는, 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020237030623A 2021-02-08 2022-02-08 피리도피리미디논계 유도체 및 이의 제조 방법과 용도 KR20230144065A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110172372.2 2021-02-08
CN202110172372 2021-02-08
CN202111315868.7 2021-11-08
CN202111315868 2021-11-08
PCT/CN2022/075428 WO2022166974A1 (zh) 2021-02-08 2022-02-08 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230144065A true KR20230144065A (ko) 2023-10-13

Family

ID=82741988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237030623A KR20230144065A (ko) 2021-02-08 2022-02-08 피리도피리미디논계 유도체 및 이의 제조 방법과 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240166645A1 (ko)
EP (1) EP4289843A1 (ko)
JP (1) JP2024505732A (ko)
KR (1) KR20230144065A (ko)
CN (1) CN114907341A (ko)
AU (1) AU2022217353A1 (ko)
CA (1) CA3207590A1 (ko)
IL (1) IL305046A (ko)
WO (1) WO2022166974A1 (ko)
ZA (1) ZA202307945B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4375284A1 (en) * 2021-08-03 2024-05-29 Evopoint Biosciences Co., Ltd. Fused ring compound, pharmaceutical composition, and application thereof
WO2023041049A1 (zh) * 2021-09-17 2023-03-23 江苏先声药业有限公司 作为sos1抑制剂的杂环化合物及其用途
WO2024008185A1 (zh) * 2022-07-07 2024-01-11 武汉人福创新药物研发中心有限公司 包含sos1抑制剂的药物组合物
WO2024032615A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 武汉人福创新药物研发中心有限公司 吡啶并嘧啶酮化合物的晶型、其酸式盐、其酸式盐的晶型和用途
WO2024074827A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Sevenless Therapeutics Limited New treatments for pain

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010532769A (ja) * 2007-07-10 2010-10-14 サノフィ−アベンティス 抗血栓作用を有するマロンアミド誘導体
DK2809669T3 (da) * 2012-02-03 2017-05-01 Sanofi Sa Kondenserede pyrroldicarboxamider og deres anvendelse som farmaceutika
WO2016183741A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
JP7219218B2 (ja) * 2016-12-22 2023-02-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のベンジルアミノ置換キナゾリンおよびｓｏｓ１阻害剤としての誘導体
CN111372932B (zh) 2017-12-21 2023-11-21 勃林格殷格翰国际有限公司 作为sos1抑制剂的新颖苄氨基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物
TWI821559B (zh) * 2019-04-28 2023-11-11 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種cd73抑制劑，其製備方法和應用
CN113200981A (zh) * 2021-02-10 2021-08-03 杭州英创医药科技有限公司 作为sos1抑制剂的杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022166974A1 (zh) 2022-08-11
CN114907341A (zh) 2022-08-16
JP2024505732A (ja) 2024-02-07
US20240166645A1 (en) 2024-05-23
CA3207590A1 (en) 2022-08-11
EP4289843A1 (en) 2023-12-13
IL305046A (en) 2023-10-01
AU2022217353A1 (en) 2023-09-14
ZA202307945B (en) 2024-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230144065A (ko) 피리도피리미디논계 유도체 및 이의 제조 방법과 용도
TWI766882B (zh) 新穎化合物類
CN112552294B (zh) 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
AU2020446002A1 (en) Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use
JP6152098B2 (ja) 治療活性組成物およびそれらの使用方法
WO2018223909A1 (zh) 一种嵌合分子及其制备和应用
CN109867676B (zh) 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途
CN113272301A (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
JP2018521076A (ja) Ｋｉｔ及びｐｄｇｆｒに関連する疾病を治療するのに有用な化合物
KR20160116033A (ko) 2,4-이치환 페닐-1,5-디아민 유도체, 이의 응용, 및 이로 제조한 약물 조성물
CN105452226A (zh) 四氢-和二氢-异喹啉prmt5抑制剂及其用途
JP2017057221A (ja) 治療活性組成物およびそれらの使用方法
CN105377835A (zh) 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法
TW202039474A (zh) 吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的苯甲醯胺及其組合物和方法
CN112457326B (zh) 一类芳香杂环并内酰胺类化合物、制备方法和用途
WO2021197467A1 (zh) 多靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
WO2022017408A1 (zh) 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
KR20230043103A (ko) 술폰아마이드 화합물
CN111148744A (zh) 作为mglur7调节剂的新的杂环化合物
EP4206197A1 (en) Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method
WO2023134751A1 (zh) 微管蛋白-Src双靶点抑制剂和用途
WO2022032484A1 (zh) 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2023116877A1 (zh) 作为tead抑制剂的杂环化合物
WO2023280254A1 (zh) 一种tead抑制剂
CN115433184A (zh) Hpk1抑制剂及其应用