CN102171194A - 嘧啶化合物、组合物和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了式I化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐，所述化合物可用于调节PIKK相关激酶信号传导例如mTOR及可用于治疗至少部分由PIKK信号传导途径(例如mTOR)的失调所介导的疾病(例如癌症)。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请要求2008年7月31日提交的美国临时专利申请61/085,309的优先权，在此出于各种目的将其内容引入作为参考。
背景技术
雷帕霉素的哺乳动物靶标(mammalian target of rapamycin，mTOR)是289kDa丝氨酸/苏氨酸激酶，其被认为是磷酸肌醇-3-激酶样激酶(PIKK)家族的成员，这是因为其含有这样的羧基末端激酶结构域，所述羧基末端激酶结构域与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)脂质激酶的催化结构域具有显著的序列同源性。除在C末端的催化结构域外，mTOR激酶也含有FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)结构域、邻近C末端的推定阻遏结构域、在N末端连续重复多达20次的HEAT基序及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FAT C-末端结构域。参见Huang and Houghton，Current Opinion in Pharmacology，2003，3，371-377。在该文献中，mTOR激酶也称为FRAP(FKBP12和雷帕霉素相关蛋白)、RAFT1(雷帕霉素和FKBP12靶标1)、RAPT1(雷帕霉素靶标1)。
mTOR激酶可通过生长因子经由PI3K-Akt途径来活化或通过细胞应激例如缺乏营养素或缺氧来活化。mTOR激酶的活化被认为经由多种细胞功能(包括翻译、转录、mRNA周转、蛋白质稳定性、肌动蛋白细胞骨架重组和自噬)而在调节细胞生长和细胞存活中发挥核心作用。有关mTOR细胞信号传导生物学和调节mTOR信号传导相互作用的潜在治疗作用的详细综述参见Sabatini，D.M.and Guertin，D.A.(2005)An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine，11，353-361；Chiang，G.C.and Abraham，R.T.(2007)Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13，433-442；Jacinto and Hall(2005)Tor signaling in bugs，brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology，4，117-126；及Sabatini，D.M.and Guertin，D.A.(2007)Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell，12，9-22。
研究mTOR激酶生物学的研究人员已发现mTOR细胞信号传导的失调和多种疾病之间的病理学关联，所述疾病包括免疫性障碍、癌症、代谢性疾病、心血管疾病和神经障碍。
例如，有证据表明，位于mTOR激酶上游的PI3K-AKT信号传导途径在癌症细胞中常常被过度活化，这然后使下游靶标如mTOR激酶过度活化。更具体地，在不同人类肿瘤中突变的PI3K-AKT途径组成包括生长因子受体的活化突变及PI3K和AKT的扩增和过度表达。另外，有证据表明，多种肿瘤类型(包括成胶质细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、黑素瘤、子宫内膜癌和前列腺癌)包含PI3K-AKT途径负调节剂的功能丧失突变[例如在染色体10上除去磷酯酶和张力蛋白同系物(PTEN)及结节性硬化复合物(TSC1/TSC2)]，这也导致mTOR激酶的过度活性信号传导。上述内容表明，mTOR激酶抑制剂可有效用于治疗至少部分由mTOR激酶信号传导的过度活性所引起的疾病。
mTOR激酶以两种在物理和功能上不同的信号传导复合物形式(即mTORC1和mTORC2)存在。mTORC1也称为″mTOR-Raptor复合物″或″对雷帕霉素敏感的复合物″，这是因为其与小分子抑制剂雷帕霉素结合且被小分子抑制剂雷帕霉素所抑制。mTORC1通过蛋白质mTOR、Raptor和mLST8的存在来定义。雷帕霉素本身是大环内酯且是第一种被发现的mTOR激酶小分子抑制剂。为了具有生物学活性，雷帕霉素与mTOR和FKBP12(其是统称为亲免疫因子的胞质结合蛋白)形成四元复合物。雷帕霉素用于诱导mTOR和FKBP12的二聚化。雷帕霉素-FKBP12复合物的形成导致功能的得到，这是因为该复合物与mTOR直接结合且抑制mTOR的功能。
最近发现的另一种mTORC复合物即mTORC2以蛋白质mTOR、Rictor、Protor-1、mLST8和mSIN 1的存在为特征。mTORC2也称为″mTOR-Rictor复合物″或″对雷帕霉素不敏感的复合物″，这是因为其不与雷帕霉素结合。
这两种mTOR复合物在影响细胞生长、增殖和存活的细胞内信号传导途径中发挥重要作用。例如，mTORC1的下游靶标蛋白包括核糖体S6激酶(例如S6K1、S6K2)和真核起始因子4E结合蛋白(4E-BP1)，它们是细胞中蛋白质翻译的关键调节剂。另外，mTORC2负责AKT(S473)的磷酸化；且研究已表明，由AKT的过度活化所引起的不受控制的细胞增殖是几种癌症类型的标志。
目前，几种雷帕霉素类似物处于针对癌症的临床开发中(例如Wyeth的CCI-779、Novartis的RAD001和Ariad Pharmaceuticals的AP23573)。令人感兴趣的是，临床数据表明，雷帕霉素类似物似乎对一些癌症类型(例如外套细胞淋巴瘤、子宫内膜癌和肾细胞癌)是有效的。
不被雷帕霉素或其类似物所抑制的另一种mTOR蛋白质复合物(mTORC2)的发现表明，雷帕霉素对mTOR的抑制是不完全的且可在催化性ATP结合位点抑制mTORC1和mTORC2两者的直接mTOR激酶抑制剂与雷帕霉素及其类似物相比应该是更有效的且具有更宽的抗肿瘤活性。
最近，小分子mTOR抑制剂已披露在以下专利文献中：OSI Pharmaceuticals Inc.的美国专利申请11/599,663和11/657,156；Kudos Pharmacuticals的国际申请WO/2008/023161和WO/2006/090169；及AstraZeneca的国际申请WO/2008/032060、WO/2008/032086、WO/2008032033、WO/2008/032028、WO/2008/032036、WO/2008/032089、WO/2008/032072和WO/2008/031091。
鉴于对mTOR信号传导在疾病(例如癌症)中的作用的不断认知，需要可用于治疗其中观察到异常mTOR活性的疾病(例如癌症)的mTOR(包括mTORC1和mTORC2)的小分子抑制剂。另外，需要作用于mTOR信号传导途径上游或下游的相关酶(例如PI3K、AKT)的小分子抑制剂。
发明内容
在一方面，本发明提供式I化合物：
其中变量R1、R2、A、B和D具有本申请描述的含义。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其含有本申请描述的式I或其亚式化合物及可药用载体、稀释剂或赋型剂。
在另一方面，本发明提供在哺乳动物中治疗本申请描述的癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗可接受量的本中请描述的式I或其亚式化合物。
在另一方面，本发明提供在哺乳动物中抑制mTOR激酶活性的方法，所述方法使用本申请描述的式I或其亚式化合物。
在另一方面，本发明提供本申请描述的式I或其亚式化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供使用本申请描述的式I或其亚式化合物用于治疗至少部分由PIKK信号传导路径(例如mTOR激酶信号传导)的失调所介导的疾病(例如癌症)的方法。
附图说明
图1A、图1B、图1C、图1D、图1E和图1F示出了由式i表示的一些具体W基团。
图2A和图2B示出了式I中表示的一些具体D基团。
图3A、图3B、图3C、图3D和图3E示出了一些式I化合物。
具体实施方式
I.定义
本申请使用的术语″烷基″，本身或作为其它取代基的一部分，除非另有说明，是指具有指定碳原子数(即C1-8是指1至8个碳)的直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语″烯基″是指具有一个或多个双键的不饱和烃基。类似地，术语″炔基″是指具有一个或多个叁键的不饱和烃基。上述不饱和烃基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、3-丁炔基及更高级的同系物和异构体。术语″环烷基″、″碳环基″或″碳环″是指具有指定环原子数(例如C3-6环烷基)且完全饱和或在环原子之间具有不超过一个双键的烃环。本申请使用的″环烷基″、″碳环基″或″碳环″也是指二环烃环、多环烃环和螺环烃环，例如二环[2.2.1]庚烷、蒎烷、二环[2.2.2]辛烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷等。本申请使用的术语″烯基″、″炔基″、″环烷基″、″碳环″和″碳环基″包括它们的单卤代变体和多卤代变体。
术语″杂烷基″，本身或与其它术语组合，除非另有说明，是指稳定的直链或支链烃基，其由指定数目的碳原子和1至3个选自O、N、Si和S的杂原子构成及其中氮原子和硫原子可任选被氧化且氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任意内部位置。杂原子Si可位于杂烷基的任意位置，包括烷基与分子其余部分连接的位置。″杂烷基″可含有至多三个不饱和单元，还包括它们的单卤代变体和多卤代变体或组合。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH＝N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语″杂环烷基″、″杂环基″或″杂环″是指含有1至5个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮原子和硫原子任选被氧化且氮原子任选被季铵化。除非另有说明，″杂环烷基″、″杂环基″或″杂环″可以是单环环系、二环环系、螺环环系或多环环系。″杂环烷基″、″杂环基″或″杂环″的非限制性实例包括吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧杂环戊烷、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫吗啉、硫吗啉-S-氧化物、硫吗啉-S，S-二氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环、莨菪烷等。″杂环烷基″、″杂环基″或″杂环″可经由一个或多个环碳原子或环杂原子与分子其余部分连接。″杂环烷基″、″杂环基″或″杂环″可包括它们的单卤代变体和多卤代变体。本发明化合物包括其中饱和杂环与嘧啶环稠合的结构，所述结构当在本申请中使用时是指与嘧啶核稠合的杂环本身，除与嘧啶环共用(及稠合)的两个环原子之间的不饱和单元外，不包含任意不饱和单元。
术语″亚烷基″，本身或作为其它取代基的一部分，是指衍生自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，其中在本发明中，具有10个或更少个碳原子的那些烷基(或亚烷基)是优选的。″卤代亚烷基″是指亚烷基的单卤代变体和多卤代变体。″亚烯基″和″亚炔基″分别是指具有双键或叁键的不饱和″亚烃基″，还包括单卤代变体和多卤代变体。
术语″亚杂烷基″，本身或作为其它取代基的一部分，是指衍生自杂烷基的饱和、不饱和或多不饱和的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-、-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-。就亚杂烷基而言，杂原子还可位于链的一个末端或两个末端(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。
术语″烷氧基″、″烷基氨基″和″烷基硫基″(或硫代烷氧基)以它们的常规含义来使用，且分别是指经由氧原子、氨基或硫原子与分子其余部分连接的那些烷基。另外，就二烷基氨基而言，烷基部分可相同或不同且还可与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环。因此，由-NRaRb表示的基团意在包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁基等。
术语″卤代″或″卤素″，本身或作为其它取代基的一部分，除非另有说明，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。另外，术语例如″卤代烷基″意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语″C1-4卤代烷基″意在包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。
术语″芳基″，除非另有说明，是指多不饱和的通常为芳族的烃基，其可以是单环或稠合在一起的多环(至多三个环)。术语″杂芳基″是指含有1至5个选自N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其中氮原子和硫原子任选被氧化且氮原子任选被季铵化。杂芳基可经由杂原子与分子其余部分连接。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。针对上述每种芳基环系和杂芳基环系的任选取代基可选自以下进一步描述的可接受的取代基。
本申请使用的术语″亚芳基″统指任意二价芳基。就更具体的实例而言，″亚苯基″是指二价苯基。术语″1，2-亚芳基″、″1，3-亚芳基″或″1，4-亚芳基″是指具体亚芳基的几何异构体，其中与式中所示芳基连接的两个基团针对芳基分别呈邻位几何关系、间位几何关系或对位几何关系。
本申请使用的术语″亚杂芳基″统指任意二价杂芳基。就更具体的实例而言，″亚吡啶基″是指二价吡啶基。例如，2，5-亚吡啶基是指这样的二价吡啶基，其中与式中所示亚吡啶基连接的两个基团位于吡啶环的2位和5位。
在一些实施方案中，上述术语(例如″烷基″、″芳基″和″杂芳基″)将包括所述基团的取代形式和未取代形式。针对每类基团的优选取代基如下所述。
针对烷基(包括那些常常称为亚烷基、烯基、炔基、杂烷基和环烷基的基团)的取代基可以是各种基团，包括但不限于-卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”’C(O)NR’R”、-NR”C(O)2R’、-NHC(NH2)＝NH、-NR C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR’、-NR”’C(NR’R”)＝N-CN、-NR”’C(NR’R”)＝NOR’、-NHC(NH2)＝NR’，-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-NR”’S(O)2NR’R”、-CN、-NO2、-(CH2)1-4-OR’、-(CH2)1-4-NR’R”、-(CH2)1-4-SR’、-(CH2)1-4-SiR’R”R”’、-(CH2)1-4-OC(O)R’、-(CH2)1-4-C(O)R’、-(CH2)1-4-CO2R’、-(CH2)1-4CONR’R”，取代基数目为0至(2m’+1)，其中m’为上述基团中的碳原子总数。R’、R”和R”’各自独立是指基团，包括例如氢、未取代的C1-6烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、未取代的芳基-C1-4烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基等。当R’和R”与同一氮原子连接时，它们可与氮原子一起形成3、4、5、6或7元环。例如，-NR’R”意在包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。针对烷基(包括杂烷基、亚烷基)的其它取代基包括例如＝O、＝NR’、＝N-OR’、＝N-CN、＝NH，其中R’包括上述取代基。当针对烷基(包括那些常常称为亚烷基、烯基、炔基、杂烷基和环烷基的基团)的取代基含有亚烷基连接基(例如-(CH2)1-4-NR’R”)时，亚烷基连接基还包括卤代变体。例如，连接基″-(CH2)1-4-″，当用作取代基的一部分时，意在包括二氟亚甲基、1，2-二氟亚乙基等。
类似地，针对芳基和杂芳基的取代基是各种各样的且通常选自包括但不限于以下的基团：卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’C(O)NR”R”’、-NHC(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3、全氟代-C1-4烷氧基、全氟代-C1-4烷基、-(CH2)1-4-OR’、-(CH2)1-4-NR’R”、-(CH2)1-4-SR’、-(CH2)1-4-SiR’R”R”’、-(CH2)1-4-OC(O)R’、-(CH2)1-4-C(O)R’、-(CH2)1-4-CO2R’、-(CH2)1-4CONR’R”，取代基数目为0至芳环系统上开放的价键总数；及其中R’、R”和R”’独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、未取代的芳基、杂芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基及未取代的芳基氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括经由具有1-4个碳原子的亚烷基连接基与环原子连接的上述每种芳基取代基。当针对芳基或杂芳基的取代基含有亚烷基连接基(例如-(CH2)1-4-NR’R”)时，亚烷基连接基还包括卤代变体。例如，连接基″-(CH2)1-4-″，当用作取代基的一部分时，意在包括二氟亚甲基、1，2-二氟亚乙基等。
本申请使用的术语″杂原子″意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
本申请使用的术语″手性″是指具有镜像配对体不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配对体重叠的分子。
本申请使用的术语″立体异构体″是指具有相同化学组成但原子或基团具有不同空间排列的化合物。
″非对映异构体″是指具有两个或更多个手性中心且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应活性。非对映异构体的混合物可通过高分辨率分析操作例如电泳和色谱来分离。
″对映异构体″是指化合物的互为不可重叠镜像的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常识大体按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及它们的混合物例如外消旋混合物，构成本发明一部分。多种有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体还可称为对映异构体且上述异构体的混合物常常称为对映异构体的混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现外消旋混合物或外消旋体。术语″外消旋混合物″和″外消旋体″是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其不具有光学活性。
本申请使用的术语″互变异构体″或″互变异构形式″是指具有不同能量的可通过低能垒相互转化的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的相互转化，例如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的相互转化。
本申请使用的术语″溶剂化物″是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合或复合。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语″水合物″是指其中溶剂分子是水的复合物。
本申请使用的术语″保护基″是指通常用于阻断或保护化合物上具体官能团的取代基。例如，″氨基保护基″为与氨基连接的阻断或保护化合物中氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和芴-9-基甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，″羟基保护基″是指羟基上的阻断或保护羟基官能团的取代基。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。″羧基保护基″是指羧基上的阻断或保护羧基官能团的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。有关保护基及其使用的一般描述参见P.G.M.Wuts and T.W.Greene，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition，Wiley-Interscience，New York，2006。
本申请使用的术语″哺乳动物″包括但不限于人类、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和羊。
本申请使用的术语″可药用盐″意在包括活性化合物的用相对无毒性的酸或碱(取决于本申请所述化合物上存在的具体取代基)制备的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可如下得到：使中性形式的上述化合物与足够量的所需碱在存在或不存在合适惰性溶剂的情况下接触。由可药用无机碱得到的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。由可药用有机碱得到的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可如下得到：使中性形式的上述化合物与足够量的所需酸在存在或不存在合适惰性溶剂的情况下接触。可药用酸加成盐的实例包括由以下无机酸得到的那些盐：例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；及由以下相对无毒性的有机酸得到的盐：例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、酒石酸、甲磺酸等。本发明还包括氨基酸例如精氨酸等的盐及有机酸例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge，S.M.，et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明一些具体化合物同时含有碱性官能团和酸性官能团，从而可将所述化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。
中性形式的化合物可如下重新得到：使盐与碱或酸接触且以常规方式对母体化合物进行分离。母体形式的化合物在一些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上不同于各种盐形式，但就本发明目的而言，盐与母体形式的化合物是等价的。
除盐形式外，本发明提供呈前药形式的化合物。本申请使用的术语″前药″是指这样的化合物，其在生理学条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物。另外，前药可通过化学方法或生物化学方法而在离体环境中转化成本发明化合物。例如，当与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储库中时，前药可缓慢转化成本发明化合物。
本发明前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或具有两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与本发明化合物中的游离氨基、羟基或羧基共价连接。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号指定的20种天然存在的氨基酸且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑制素、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
本发明还包括其它类型的前药。例如，可将本发明化合物中的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可通过将羟基转化成以下基团而衍生为前药，所述基团为例如但不限于磷酸酯基团、半琥珀酸酯基团、二甲基氨基乙酸酯基团或磷酰基氧基甲基氧基羰基，参见Fleisher，D.et al.，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews，19：115。本发明还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药及羟基的碳酸酯前药、羟基的磺酸酯和羟基的硫酸酯。本发明还包括将羟基衍生为(酰基氧基)甲基醚和(酰基氧基)乙基醚，其中所述酰基可以是任选被包括但不限于醚官能团、胺官能团和羧酸官能团的基团取代的烷基酯基团，或其中所述酰基是如上所述的氨基酸酯基团。这类前药参见J.Med.Chem.，(1996)，39：10。更具体的实例包括用以下基团代替羟基中的氢原子，所述基团为例如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基、α-氨基酰基、α-氨基酰基-α-氨基酰基(其中α-氨基酰基各自独立选自天然存在的L-氨基酸)、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(所述基团通过除去半缩醛形式的碳水化合物中的羟基而得到)。
前药衍生物的其它实例参见例如a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5″Design and Application of Prodrugs，″by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya，et al.，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，在此将每篇文献具体引入作为参考。
另外，本发明提供本发明化合物的代谢物。本申请使用的″代谢物″是指通过对具体化合物或其盐进行体内代谢而产生的产物。上述产物可源于例如对所给药的化合物进行的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。
代谢产物通常如下鉴定：制备本发明化合物的经放射性标记的同位素(例如14C或3H)，将其按可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)以肠胃外方式给药至动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或给药至人类，允许足以发生代谢的时间(通常为约30秒至30小时)，然后从尿、血液或其它生物样品中分离其转化产物。这些产物是容易分离的，这是因为它们是经标记的(其它产物通过使用能够与代谢物中存活的表位结合的抗体来分离)。代谢物的结构以常规方式例如通过MS、LC/MS或NMR分析来确定。通常，对代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式来进行。代谢产物，只要它们不是在体内另外存在的，就可用于对本发明化合物的治疗性给药进行诊断性测定。
本发明一些化合物可按非溶剂化形式及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等价于非溶剂化形式且意在包括在本发明范围内。本发明一些化合物可按多晶型形式或无定形形式存在。通常，所有物理形式就本发明包括的用途而言是等价的且意在包括在本发明范围内。
本发明一些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如单独的对映异构体)都意在包括在本发明范围内。
本发明化合物还可在构成上述化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括经同位素标记的本发明变体，所述变体除以下事实外与本申请描述的那些化合物相同：一个或多个原子被以下原子代替，其原子质量或质量数不同于就所述原子而言天然常见的主流原子质量或质量数。所述任意具体原子或元素的所有同位素都包括在本发明化合物及其用途的范围内。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。一些经同位素标记的本发明化合物(例如用3H或14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚(3H)同位素和碳-14(14C)同位素由于其易于制备和易于检测而是有用的。另外，用较重同位素例如氘(即2H)进行的代替可得到由于较好的代谢稳定性而带来的一些治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需要)，因此在一些情况下可以是优选的。发射正电子的同位素例如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描术(PET)研究以检查底物受体占领。经同位素标记的本发明化合物通常可如下制备：按照与本申请以下方案和/或实施例中所述类似的操作，用经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂。
术语″治疗″是指治疗性处置和预防性或防止性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍(例如癌症的发展或扩散)。出于本发明目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、降低疾病程度、稳定(即不是恶化)病症、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和病症及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。″治疗″还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已患有所述病症或障碍的对象及易患所述病症或障碍的对象或有待预防所述病症或障碍的对象。
短语“治疗有效量”表示(i)治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。就癌症而言，治疗有效量的药物可减少癌症细胞数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减缓及优选为停止)癌症细胞向周围器官中的浸润；抑制(即在一定程度上减缓及优选为停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可预防生长和/或杀死现有癌症细胞，则所述药物可以是细胞生长抑制性的和/或是细胞毒性的。就治疗癌症而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语″癌症″和″癌性″是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长失调为特征的生理学情况。“肿瘤”包含一种或多种癌性细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴样恶性肿瘤。上述癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌，例如上皮鳞状细胞癌，肺癌，包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌(“NSCLC”)，肺腺癌和肺鳞状细胞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃部癌症或胃癌，包括胃肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，卵巢癌，肝部癌症，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌或肾脏癌症，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝脏癌瘤，肛门癌，阴茎癌及头颈癌。
本申请使用的术语″辅助″是指活性化合物与已知治疗措施的联用。上述措施包括用于治疗不同癌症类型的细胞毒性给药方案和/或电离辐射。可与本发明化合物联用的辅助化学治疗剂的实例包括但不限于以下药物：烷化剂：氮芥、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥；亚硝基脲类化合物：卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(methyl-CCNU)、氮丙啶/甲基蜜胺、曲他胺(TEM)、三亚乙基硫代磷酰胺(塞替派)、六甲蜜胺(HMM，altretamine)；烷基磺酸酯类化合物：白消安；三嗪类化合物：达卡巴嗪(DTIC)；抗代谢药：叶酸类似物、甲氨蝶呤、三甲曲沙、嘧啶类似物、5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、吉西他滨、阿糖胞苷(AraC，cytarabine)、5-氮胞苷、2，2’-二氟脱氧胞苷；嘌呤类似物：6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2’-脱氧柯福霉素(喷司他丁)、erythrohydroxynonyladenine(EHNA)、磷酸氟达拉滨、2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨，2-CdA)；拓扑异构酶I抑制剂：喜树碱、托泊替康、伊立替康、卢比替康；天然产物：抗有丝分裂药：紫杉醇、长春花生物碱、长春碱(VLB)、长春新碱、长春瑞滨、泰索帝、多西他赛、雌莫司汀、磷酸雌莫司汀；鬼臼毒素类化合物：依托泊苷、替尼泊苷；抗生素：放线菌素D、柔红霉素(红比霉素)、多柔比星(阿霉素)、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)、丝裂霉素C、更生霉素；酶：L-门冬酰胺酶、RNAse A；生物学应答调节剂：α-干扰素、IL-2、G-CSF、GM-CSF；分化剂：视黄酸衍生物；放射增敏剂：甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、RSU1069、EO9、RB6145、SR4233、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷、5-碘脱氧尿苷、溴脱氧胞苷；铂配位复合物：顺铂、卡铂；蒽二酮类化合物：米托蒽醌、AQ4N；取代的脲：羟基脲；甲基肼衍生物：N-甲基肼(MIH)、丙卡巴肼；肾上腺皮质抑制剂：米托坦(o.p-DDD)、氨鲁米特；细胞因子：干扰素(α、β、γ)、白细胞介素；激素和拮抗剂：肾上腺皮质类固醇/拮抗剂、泼尼松和等价物、地塞米松、氨鲁米特；孕激素类化合物：己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮；雌激素类化合物：二乙基己烯雌酚、乙炔基雌二醇/等价物；抗雌激素药：他莫昔芬；雄激素类化合物：丙酸睾酮、氟甲睾酮/等价物；抗雄激素药：氟他胺、促性腺激素释放激素类似物、亮丙瑞林；非甾类抗雄激素药：氟他胺；EGFR抑制剂；和蛋白酶体抑制剂。活性化合物还可用作细胞培养添加剂以抑制例如mTOR，从而使细胞在体外敏感于已知的化学治疗剂或电离辐射。
II.A化合物
在一方面，本发明提供式I化合物或其可药用盐：
其中在式I中
A为5至8元杂环，所述5至8元杂环具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子作为环原子及具有0-2个双键；任选与杂环A稠合的是6元芳基环或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基环；及其中A环及当存在时与A环稠合的6元芳基环或5或6元杂芳基环进一步被0-5个RA取代基取代，所述RA取代基选自-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-OC(O)Rc、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、-(CH2)1-4-NRaRb、-(CH2)1-4-NRaC(O)Rc、-(CH2)1-4-ORa、-(CH2)1-4-SRa、-(CH2)1-4-S(O)2Rc、-(CH2)1-4-S(O)Rc、卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN和-N3，其中Ra和Rb各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和-(CH2)1-4(苯基)及Ra和Rb与它们所连接的氮原子任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环；Rc选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和-(CH2)1-4(苯基)及与5至8元杂环中同一原子连接的任意两个取代基任选一起形成3至5元碳环或3至5元杂环，所述3至5元碳环或3至5元杂环取代有0-3个RA取代基；
R1和R2与它们所连接的原子一起形成5至8元饱和杂环，所述杂环含有-N(W)-作为环原子之一，其中W由式i表示：
其中E选自氢、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C1-6烷基和C1-6杂烷基；及其中E被0-5个RE取代基独立取代，所述RE取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-C(＝NORd)NRdRe、-NRdC(＝N-CN)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、＝O、-CN、-(CH2)1-4-NRdRe、-(CH2)1-4-SRd、-(CH2)1-4-ORd、-(CH2)1-4-C(O)ORd、-(CH2)1-4-C(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(O)Rd、-(CH2)1-4-NRdC(O)Re、-(CH2)1-4-OC(O)Rf、-(CH2)1-4-NRdC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-OC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(＝NORd)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdC(＝N-CN)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdS(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-S(O)2Rd、-(CH2)1-4-S(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3和-(CH2)1-4-CN；其中Rd和Re各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基及Rd和Re当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；Rf选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；及其中位于E中相邻原子上的任意两个取代基或位于E中同一原子上的任意两个取代基任选一起形成5至6元碳环或5至6元杂环；
F选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和C1-6亚杂烷基；其中F被0-3个RF取代基独立取代，所述RF取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-NRgRh、-SRg、-ORg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Ri、-OC(O)Ri、-NRgC(O)NRgRh、-OC(O)NRgRh、NRgS(O)2NRgRh、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRh、-Ri、-NO2、N3、＝O、-CN、-(CH2)1-4-NRgRh、-(CH2)1-4-SRg、-(CH2)1-4-ORg、-(CH2)1-4-C(O)ORg、-(CH2)1-4-C(O)NRgRh、-(CH2)1-4-C(O)Rg、-(CH2)1-4-NRgC(O)Rh、-(CH2)1-4-OC(O)Ri、-(CH2)1-4-NRgC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-OC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-NRgS(O)2NRgRh、-(CH2)1-4-S(O)2Rg、-(CH2)1-4-S(O)2NRgRh、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3和-(CH2)1-4-CN；其中Rg和Rh各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基及Rg和Rh当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；Ri选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
G选自-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NHC(＝NOH)-、-S(O)0-2-和-NHS(O)2-；
下标m和p各自独立为0至1的整数；
其中由R1和R2一起形成的5至8元杂环还任选含有1个选自N、O和S的额外杂原子及被0-5个RR取代基取代，所述RR取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-NRjRk、-SRj、-ORj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NHC(O)Rj、-OC(O)Rj、-Rm、-CN、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4ORj、-(CH2)1-4NRjRk、-(CH2)1-4-CO2Rj、-(CH2)1-4C(O)NRjRk、C2-4亚烯基-CO2Rj、C2-4亚烯基-C(O)NRjRk、＝O、＝S和＝N-CN，其中Rj和Rk各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-(苯基)及Rj和Rk当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；及Rm选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基和-(CH2)1-4-(苯基)及其中当R1和R2一起形成5至8元单环杂环时，与5至8元单环杂环中同一原子或相邻原子连接的任意两个取代基任选一起形成3至7元环烷基环、3至7元杂环烷基环或5至6元杂芳基环及被0-3个RR取代基取代，所述3至7元杂环烷基环或5至6元杂芳基环含有1至2个选自N、O和S的杂原子；
B选自亚苯基和5至6元亚杂芳基及被0至4个RB取代基取代，所述RB取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-C(O)ORn、-C(O)NRnRo、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)NRnRo、-ORn、-NRnRo、-(CH2)1-4-C(O)ORn、-(CH2)1-4-C(O)NRnRo、-(CH2)1-4-ORn、-(CH2)1-4-NRnRo、-(CH2)1-4-SRp和Rp；其中Rn和Ro独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-(苯基)，或Rn和Ro当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；Rp为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-(苯基)，其中位于B中相邻原子上的任意两个取代基，但不包括D基团，任选一起形成5至6元碳环、5至6元杂环、5至6元芳基环或5至6元杂芳基环，所述5至6元碳环、5至6元杂环、5至6元芳基环或5至6元杂芳基环被0-2个RB取代基取代；
D选自-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R5、-NR3C(＝N-CN)NR4R5、-NR3C(＝N-OR4)NR4R5、-NR3C(＝N-NR4)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5和-NR3S(O)2R4，其中R3选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6烯基；R4和R5各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基及R4和R5当与同一氮原子连接时任选一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5至7元杂环或5至7元杂芳基环及被0-3个RD取代基取代；及其中R3、R4和R5进一步被0-3个RD取代基取代，所述RD取代基独立选自卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、-C(O)ORq、-C(O)NRqRr、-NRqC(O)Rr、-NRqC(O)ORs、-(CH2)1-4-NRqRr、-(CH2)1-4-ORq、-(CH2)1-4-SRq、-(CH2)1-4-C(O)ORq、-(CH2)1-4-C(O)NRqRr、-(CH2)1-4-NRqC(O)Rr、-(CH2)1-4-NRqC(O)ORr、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-NO2、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、＝O和-Rs；其中Rq和Rr选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基；及Rs在每次出现时独立选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；及其中D基团和位于B环中相邻原子上的取代基任选一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5至6元杂环或5至6元杂芳基环及被0-3个RD取代基取代。
在第二实施方案中及例如在第一实施方案的一些方面，在式I或其亚式中，A为5至8元环且进一步被0-3个RA取代基取代，所述RA取代基选自-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-OC(O)Rc、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、-(CH2)1-4-NRaRb、-(CH2)1-4-ORa、卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN和-N3，其中Ra和Rb各自独立选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基和C3-6环烷基及Ra和Rb与它们所连接的氮原子任选一起形成3至6元杂环；Rc选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和-(CH2)1-4(苯基)；
B选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基和亚吡嗪基且被0-4个RB取代基取代，所述RB取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-C(O)ORn、-C(O)NRnRo、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)NRnRo、-ORn、-NRnRo和Rp；其中Rn和Ro独立选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环烷基，或Rn和Ro当与同一氮原子连接时任选一起形成3至6元环；Rp为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环烷基；
D选自-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-NR3C(＝N-CN)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5和-NR3S(O)2R4，其中R3选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6烯基；R4和R5各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基及R4和R5当与同一氮原子连接时任选一起形成任选取代的包含1至3个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5至7元杂环或5至7元杂芳基环；及其中R3、R4和R5进一步被0-3个RD取代基取代，所述RD取代基独立选自卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、-C(O)ORq、-C(O)NRqRr、-NRqC(O)Rr、-NRqC(O)ORs、-(CH2)1-4-NRqRr、-(CH2)1-4-ORq、-(CH2)1-4-SRq、-(CH2)1-4-C(O)ORq、-(CH2)1-4-C(O)NRqRr、-(CH2)1-4-NRqC(O)Rr、-(CH2)1-4-NRqC(O)ORr、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-NO2、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、＝O和-Rs；其中Rq和Rr选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基；及Rs在每次出现时独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6芳基和C5-6杂芳基；及其中D基团和位于B环中相邻原子上的取代基任选一起形成任选取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5至6元杂环或5至6元杂芳基环。
在第三实施方案中及例如在第一或第二实施方案的一些方面，在式I或其亚式中，A环为选自以下的环：吗啉-4-基、3-甲基-吗啉-4-基、3-乙基-吗啉-4-基、3-异丙基-吗啉-4-基、3，3-二甲基-吗啉-4-基、3，4-二氢-2H-吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-异丙基-吗啉-4-基、4-甲氧基-哌啶-1-基且任选被1-2个RA取代基取代，所述RA取代基选自-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN和-N3，其中Ra和Rb各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基和C3-6环烷基，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子任选一起形成3至6元环及Rc选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基；及B为任选取代的基团，其选自任选取代的以下基团：亚苯基、亚嘧啶基和亚吡啶基。
在第四实施方案中及例如在第三实施方案的一些方面，在式I或其亚式中，A环任选被1-2个RA取代基取代，所述RA取代基选自NRaRb、-ORa和-Rc。
在第五实施方案中及例如在第一、第二或第三实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，A环选自吗啉-4-基、3-甲基-吗啉-4-基、3-乙基-吗啉-4-基、3，4-二氢-2H-吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃4-基和1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基；及B为任选取代的选自以下的基团：1，4-亚苯基、2，5-亚吡啶基和2，4-亚吡啶基。
在第六实施方案中及例如在第二或第三实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，B为任选取代的选自以下的环：1，4-亚苯基、2，5-亚吡啶基和2，4-亚吡啶基。
在第七实施方案中及例如在第一、第二或第三实施方案的一些方面，在式I或其亚式中，R1和R2一起形成任选取代的包含-N(W)-基团的5元杂环，其中-N(W)-中的氮原子是所述任选取代的5元杂环中的唯一杂原子。在该第七实施方案的一些方面，R1和R2一起形成任选取代的吡咯烷或任选取代的吡咯烷-2-酮，其中吡咯烷环或吡咯烷-2-酮环中的氮原子被W基团取代。
在第八实施方案中及例如在第一、第二或第三实施方案的一些方面，在式I或其亚式中，R1和R2一起形成任选取代的包含-N(W)-基团的6元杂环，其中-N(W)-中的氮原子是所述任选取代的6元杂环中的唯一杂原子。在式I的第八实施方案的一些方面，R1和R2一起形成任选取代的哌啶或任选取代的哌啶-2-酮，其中哌啶环或哌啶-2-酮环中的氮原子被W基团取代。
在第九实施方案中及例如在第四实施方案的一些方面，式I化合物具有选自以下的亚式：
其中RR选自卤素、F、Cl、Br、I、-Rm、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-CO2Rj、-(CH2)1-4C(O)NRjRk、-(CH2)1-4ORj、-(CH2)1-4NRjRk、C2-4亚烯基-CO2Rj、C2-4亚烯基-C(O)NRjRk和＝O；及RB选自F、Cl、Br、I、CN、NO2和Rp，其中Rp选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在第十实施方案中，式I化合物具有选自以下的亚式：
其中RR选自卤素、F、Cl、Br、I和-Rm；及RB选自F、Cl、Br、I、CN、NO2和Rp，其中Rp选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在第十一实施方案中及例如在第二、第九、第十或第三十七实施方案的一些方面，在式I或其亚式中，D选自-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR3C(＝N-CN)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4和-NR3S(O)R4。
在第十二实施方案中及例如在第二、第九、第十、第三十七或第四十实施方案的一些方面，在式I或其亚式中，D为任选取代的选自以下的基团：-NR3C(O)NR4R5和-NR4R5-，其中R3为氢；R4和R5各自独立为任选取代的选自以下的基团：氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基及R4和R5当与同一氮原子连接时任选一起形成任选取代的5至7元杂环或5至7元杂芳基环。
在第十三实施方案中及例如在第十二实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，D为-NR4R5，其中R4为氢或C1-3烷基及R5为任选取代的基团，其选自任选取代的以下基团：C6-10芳基、任选取代的C5-10杂芳基和任选取代的C3-7杂环烷基。
在第十四实施方案中及例如在第十三实施方案的一些方面，在式I或其亚式中，D为-NR4R5，其中R4为氢或C1-3烷基及R5为任选取代的C6-10芳基和任选取代的C5-10杂芳基。
在第十五实施方案中及例如在第十三实施方案的一些方面，在式I或其亚式中，D为-NR4R5，其中R4为氢或C1-3烷基及R5为任选取代的基团，其选自任选取代的以下基团：嘧啶、苯并咪唑、咪唑和嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。
在第十六实施方案中及例如在第十三实施方案的一些方面，在式I或其亚式中，D为-NR4R5，其中R4为氢或C1-3烷基及R5为任选取代的选自以下的C3-7杂环烷基：
其中与所述C3-7杂环烷基环中一个或多个氮环原子或碳环原子连接的氢原子任选被RD取代基代替，所述RD取代基选自F、Cl、Br、I、-NRqRr、-ORq和Rs。
在第十七实施方案中及例如在第十六实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，R5选自：
在第十八实施方案中及例如在第十二实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，D为-NR4R5，其中R4和R5一起形成任选取代的5元杂芳基环，所述杂芳基环选自吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基。
在第十九实施方案中及例如在第十二实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，D为-NR3C(O)NR4R5，其中R3为氢；R4和R5各自独立为任选取代的选自以下的基团：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、5至6元杂芳基、任选取代的苯基。
在第二十实施方案中及例如在第十二实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，D为-NR3C(O)NR3R4，其中R3为氢；R4和R5各自独立为任选取代的选自以下的基团：氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环烷基。
在第二十一实施方案中及例如在第二十实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，R4和R5之一为氢。
在第二十二实施方案中及例如在第二十或第二十一实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，其中R3和R4各自为氢及R5为任选取代的选自以下的基团：C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在第二十三实施方案中及例如在第二十二实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，R5选自
在第二十四实施方案中及在第二十三实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，R5为乙基。
在第二十五实施方案中及例如在第十九实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，R3和R4各自为氢或C1-4烷基及R5为任选取代的基团，其选自任选取代的以下基团：异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、环丁基、环戊基、环己基、2-氧杂环庚烷基、3-氧杂环庚烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基和苯基。
在第二十六实施方案中及例如在第二十五实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，R5被0-3个选自F、Cl、Br、I、-CN、-NRqRr和-ORq的取代基独立取代。
在第二十七实施方案中及在第二十五实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，R5被0-3个选自F、Cl、Br、I、-CN、-NRqRr和-ORq的取代基独立取代。
在二十八实施方案中及在第二十五实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，R5选自
在第二十九实施方案中及例如在第一、第二、第九、第十和第三十七实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，E为任选取代的选自以下的基团：C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8杂环烷基及C3-8环烷基；F为任选取代的选自以下的基团：C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C1-4亚杂烷基；G选自-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-；及下标m和p各自独立为0至1的整数。在第二十九实施方案的一些方面，下标m和p各自为1。在第二十九实施方案的一些其它方案，下标m为0及下标p为1。
在第三十实施方案中及例如在第二十九实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，E为任选取代的基团，其选自任选取代的以下基团：吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、三嗪基、噻二唑基、咪唑基、环丁基、环丙基、环戊基、环己基、吡啶酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、四氢嘧啶基和四氢吡喃基；F为任选取代的选自以下的基团：C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C1-4亚杂烷基；G选自-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-；及下标m和p各自独立为0至1的整数。
在第三十一实施方案中及例如在第三十实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，E选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、哌啶基和吡咯烷基及被0-3个选自-NRdRe、-C(O)Rd、-ORd、卤素、-Rf和-CN的取代基取代；F选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C1-4亚杂烷基及任选被-ORg、-NRgRh和＝O取代；G选自-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-；及下标m和p各自独立为0至1的整数。
在第三十二实施方案中及例如在第二十九实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，E为选自以下的C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8杂环烷基及C3-8环烷基：
其中与C6-10芳基环、C5-10杂芳基环、C3-8杂环烷基环和C3-8环烷基环中的一个或多个氮环原子或碳环原子连接的氢原子任选被RE取代基代替。
在第三十三实施方案中及例如在第三十二实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，E被0-5个取代基独立取代，所述取代基选自-NRdRe、-S(O)2Rd、-Rf、F、Cl、Br、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-NO2、-ORd和-CN；及F被0-3个选自＝O、-ORd、-NRdRe和Ri的取代基独立取代。
在第三十四实施方案中及例如在第一、第二、第九和第十实施方案的一些方面，在式I或其亚式化合物中，E为任选取代的基团，其选自任选取代的以下基团：C1-6烷基和C1-6杂烷基；G为-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-或-NHS(O)2-；及下标m为0及下标p为1。在第三十四实施方案的一个方面，E为任选取代的基团，其选自任选取代的以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基及G为-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-或-NHS(O)2-。
在第三十五实施方案中及例如在第一、第二、第九、第十和第三十七实施方案的一些方面，在式I化合物中，W选自图1A、图1B、图1C、图1D、图1E和图1F中示出的基团。
在第三十六实施方案中及例如在第一、第二、第九、第十和第三十七实施方案的一些方面，在式I化合物中，D选自图2A和图2B中示出的基团。
在三十七实施方案中及例如在式I的第一、第二和第三实施方案的一些方面，本发明化合物由选自以下的亚式表示：
在第三十八实施方案中，在式I或其亚式化合物中，位于B中相邻原子上的两个取代基一起形成任选取代的5至6元碳环、任选取代的5至6元杂环、任选取代的5至6元芳基环或任选取代的5至6元杂芳基环。
在第三十九实施方案中，在式I或其亚式化合物中，D基团和位于B中相邻原子上的取代基一起形成5至6元杂环或5至6元杂芳基环。在第三十九实施方案的一些方面，所形成的5至6元杂环或5至6元杂芳基环选自咪唑烷酮、吡唑、咪唑、吡咯烷酮和嘧啶。在第三十九实施方案的另一方面，式I中的-B-D基团具有选自以下的结构：
在第四十实施方案中，在式I化合物中，
其中A为选自以下的环：吗啉-4-基、3-甲基-吗啉-4-基、3-乙基-吗啉-基、3，4-二氢-2H-吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基及任选被1-2个RA取代基取代，所述RA取代基选自-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、卤素、-NO2、-CN和-N3，其中Ra和Rb各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基和C3-6环烷基，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子任选一起形成3至6元环及Rc选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基。R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的吡咯烷环、任选取代的哌啶环或任选取代的高哌啶环，其中所述吡咯烷环、哌啶环或高哌啶环中的氮原子被W基团取代，其中W由式i表示：
其中E选自氢、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C1-6烷基和C1-6杂烷基；及其中E被0-5个RE取代基独立取代，所述RE取代基选自卤素、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-C(＝NORd)NRdRe、-NRdC(＝N-CN)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、＝O、-CN、-(CH2)1-4-NRdRe、-(CH2)1-4-SRd、-(CH2)1-4-ORd、-(CH2)1-4-C(O)ORd、-(CH2)1-4-C(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(O)Rd、-(CH2)1-4-NRdC(O)Re、-(CH2)1-4-OC(O)Rf、-(CH2)1-4-NRdC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-OC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(＝NORd)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdC(＝N-CN)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdS(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-S(O)2Rd、-(CH2)1-4-S(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3和-(CH2)1-4-CN；其中Rd和Re各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基及Rd和Re当与同一氮原子连接时任选一起形成3至6元环；Rf选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；及其中位于E中相邻原子上的任意两个取代基或位于E中同一原子上的任意两个取代基任选一起形成5至6元碳环或5至6元杂环。F选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和C1-6亚杂烷基；其中F被0-3个RF取代基独立取代，所述RF选自卤素、-NRgRh、-SRg、-ORg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Ri、-OC(O)Ri、-NRgC(O)NRgRh、-OC(O)NRgRh、NRgS(O)2NRgRh、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRh、-Ri、-NO2、N3、＝O、-CN、-(CH2)1-4-NRgRh、-(CH2)1-4-SRg、-(CH2)1-4-ORg、-(CH2)1-4-C(O)ORg、-(CH2)1-4-C(O)NRgRh、-(CH2)1-4-C(O)Rg、-(CH2)1-4-NRgC(O)Rh、-(CH2)1-4-OC(O)Ri、-(CH2)1-4-NRgC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-OC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-NRgS(O)2NRgRh、-(CH2)1-4-S(O)2Rg、-(CH2)1-4-S(O)2NRgRh、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3和-(CH2)1-4-CN；其中Rg和Rh各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基及Rg和Rh当与同一氮原子连接时任选一起形成3至6元环；Ri选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基。G选自-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NHC(＝NOH)-、-S(O)2-和-NHS(O)2-。下标m和p各自独立为0至1的整数。由R1和R2一起形成的吡咯烷环、哌啶环或高哌啶环进一步被0-5个RR取代基取代，所述RR取代基选自卤素、-NRjRk、-SRj、-ORj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NHC(O)Rj、-OC(O)Rj、-Rm、-CN和＝O，其中Rj和Rk各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基和C3-5杂环烷基及Rj和Rk当与同一氮原子连接时任选一起形成3至6元环；及Rm选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基和C3-5杂环烷基。B选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基和亚吡嗪基及被0-4个RB取代基取代，所述RB取代基选自卤素、-CN、-N3、-NO2、-C(O)ORn、-C(O)NRnRo、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)NRnRo、-ORn、-NRnRo和Rp；其中Rn和Ro独立选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环烷基，或Rn和Ro当与同一氮原子连接时任选一起形成3至6元环；Rp为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环烷基，其中位于B中相邻原子上的任意两个取代基，但不包括D基团，任选一起形成5至6元碳环、5至6元杂环、5至6元芳基环或5至6元杂芳基环。D选自-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R5、-NR3C(＝N-CN)NR4R5、-NR3C(＝N-OR4)NR4R5、-NR3C(＝N-NR4)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5和-NR3S(O)2R4，其中R3选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6烯基；R4和R5各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基及R4和R5当与同一氮原子连接时任选一起形成5至7元杂环或5至7元杂芳基环；及其中R3、R4和R5进一步被0-3个RD取代基取代，所述RD取代基独立选自卤素、-NO2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、-C(O)ORq、-C(O)NRqRr、-NRqC(O)Rr、-NRqC(O)ORs、-(CH2)1-4-NRqRr、-(CH2)1-4-ORq、-(CH2)1-4-SRq、-(CH2)1-4-C(O)ORq、-(CH2)1-4-C(O)NRqRr、-(CH2)1-4-NRqC(O)Rr、-(CH2)1-4-NRqC(O)ORr、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-NO2、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、＝O和-Rs；其中Rq和Rr选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基；及Rs在每次出现时独立选自C1-6烷基。C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；及其中D基团和位于B环中相邻原子上的取代基任选一起形成5至6元杂环或5至6元杂芳基环。在该实施方案的一些方面，如果下标m和p都为整数0，则E不是C1-6烷基或C1-6杂烷基。在该实施方案的其它方面，W选自图1A、图1B、图1C、图1D、图1E和图1F中示出的基团。在该实施方案的一些方面，D选自图2A和图2B中示出的基团。
在第四十一实施方案中，式I化合物选自下表1中列出的化合物：
表1
·4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·4-(3，4-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(嘧啶-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯
·4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺
·2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3，4-二氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯
·4-(7-苄基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺
·4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯甲酰胺
·2-(4-氨基苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·4-(2-(1H-吲唑-5-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉
·N-(3-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺
·N-(4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺
·2-(4-(甲基氨基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸甲酯
·2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-(4-甲氧基苄基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮
·1-(4-(7-乙酰基-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·N-乙基-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸乙酯
·4-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉
·N-(4-(6-苄基-4-吗啉代-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1，1-二甲基-3-(4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(6-(甲基磺酰基)-4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·N-(4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)甲磺酰胺
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-羟基丙酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·4-(2-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉
·1-(4-(4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(6-苄基-4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(7-(嘧啶-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1，1-二甲基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(6-(甲基磺酰基)-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·N-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯
·1-乙基-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(Z)-2-氰基-1-甲基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)胍
·2-(4-氨基苯基)-6-苄基-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮
·1-(4-(6-苯甲酰基-4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-苄基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-苄基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(6-(3-羟基苄基)-4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-异丙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(6-(3-羟基苄基)-4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(噁唑-4-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(噁唑-5-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·N-(4-(6-苄基-4-吗啉代-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)甲磺酰胺
·1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基哌啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(E)-2-氰基-1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)胍
·1-(4-(7-苯甲酰基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-环戊基-3-(4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·4-(7-苯甲酰基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸乙酯
·4-(7-苯甲酰基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸乙酯
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6-吡啶-2-甲酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(6-吡啶-4-甲酰基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-吡啶-4-甲酰基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-吡啶-2-甲酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-吡啶-2-甲酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(5-乙基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-氧代哌嗪-1-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·1-乙基-3-(4-(7-(吗啉-4-羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(4-(3-乙基-1-甲基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6-(2-苯基乙酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-环戊基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸苄酯
·1-乙基-3-(4-(6-(4-甲氧基苄基)-4-吗啉代-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(E)-1-(4-(6-肉桂酰基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(7-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-甲基-N-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
·1-(4-(6-(2-氯苯甲酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(6-(4-氯苯甲酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-6-(苯基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸苄酯
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(4-苯基嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(4-苯基嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·4-(4-吗啉代-7-(4-苯基嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸丁酯
·4-(4-吗啉代-7-(4-苯基嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸丁酯
·4-吗啉代-2-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·4-(2-(1H-吲唑-5-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉
·4-吗啉代-2-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(2-氧代吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·1-乙基-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-7-(噻唑-5-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(4-氰基吡啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(7-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(7-(5-乙基嘧啶-2-基)-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·5-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
·1-(2-氨基苯基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·N-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
·1-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(2-氰基乙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
·N-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺
·1-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺
·3-甲基-6-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
·1，3-二甲基-6-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
·1-环丁基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(3-氰基吡啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-(5-氰基吡啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-甲酰基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-乙酰基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-丙酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-异丁酰基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(甲基磺酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(乙基磺酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(苯基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸甲酯
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-环丙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·6-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(5-甲基异噁唑-3-基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·4-(2-(2-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉
·5-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
·1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-新戊基脲
·1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(2-氟乙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·6-(7-苄基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)喹唑啉-2-胺
·1-乙基-3-(2-氟-4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(6-苄基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)脲
·1-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·N-乙基-5-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
·(S)-1-(4-(7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-6-(4-(7-苄基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
·(R)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-4-(3-乙基吗啉代)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-(4-(7-(3-氰基吡啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(7-乙酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-丙酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-甲酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
·(R)-1-乙基-3-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)脲
·2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-2-(4-(3-(2，2-二氟乙基)脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
·(S)-2-(4-(3-(2-羟基乙基)脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
·1-(4-(7-苄基-4-吗啉代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
·2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(4-吗啉代嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸
·2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸
·1-(4-(7-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
在第四十二实施方案中，式I化合物选自下表2中示出的化合物。
表2
·6-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-1-(4-(7-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(7-(5-氰基吡啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(7-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(5-乙基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·6-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(5-硝基嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(7-(4-羟基环己基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
·(S)-6-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
·(S)-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
·(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(噁唑-5-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-羟基乙基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-4(1H)-酮
·1-((1S，2R)-2-羟基环戊基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(吡啶-4-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-2-基)苯基)脲
·1-(4-(4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-7-(嘧啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
·(S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-N，N-二甲基乙酰胺
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)--(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸甲酯
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸乙酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(3-羟基环丁基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(5-氨基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-(4-氨基-5-硝基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-3-(乙基氨基)-4-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
·(S)-1-(2-氰基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(7-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-((1S，2S)-2-羟基环戊基)脲
·(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-((1S，2S)-2-羟基环戊基)脲
·(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2-氰基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-((S)-四氢呋喃-3-基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(5-氟嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸异丙酯
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸异丁酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(四氢呋喃-3-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(四氢呋喃-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(4-羟基丁基)-4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-甲酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-羟基乙基)脲
·(S)-1-(4-(7-甲酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
·(S)-1-(4-(7-乙酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-羟基乙基)脲
·(S)-1-(4-(7-乙酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
·(S)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-丙酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-丙酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
·(S)-1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·(S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮
·(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-4-(3-乙基吗啉代)-2-(4-(3-(2-羟基乙基)脲基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(2-氰基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-异丙基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-羟基乙基)脲
·(S)-2-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-羟基乙基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(异噁唑-3-基)脲
·(S)-1-(4-(7-(4-氯-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(1，3，5-三嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-异丁基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·3-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(吡咯烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(2-甲基-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-新戊酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·1-乙基-3-(4-(7-(4-氟苯甲酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(4-氯苯甲酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(7-(2-甲基吡啶-3-甲酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(6-甲基吡啶-3-甲酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸异丙酯
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸异丁酯
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸异丙酯
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸异丁酯
·1-乙基-3-(4-(7-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基环丙基羰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(1-氰基环丙基羰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(6-氰基吡嗪-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-((R)-2-羟基丙酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-((R)-2-羟基丁酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-((R)-2-羟基丙酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-((R)-2-羟基丁酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-((S)-2-羟基丙酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-((S)-2-羟基丁酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(6-氯吡嗪-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-(3-氰基吡嗪-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(7-((R)-2-羟基-3-甲基丁酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(3-氯吡嗪-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(吡嗪-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-((S)-2-羟基-3-甲基丁酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-氰基乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(6-乙酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(6-(环丙基磺酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(6-(2-甲氧基乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-6-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(6-(2-氰基乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡嗪-2(1H)-酮
·(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡嗪-2(1H)-酮
·1-乙基-3-(4-(7-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-(羟基甲基)吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·1-乙基-3-(4-(7-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(3-氯吡嗪-2-羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-1-乙基-3-(4-(6-(乙基磺酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-N-乙基-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酰胺
·(S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酸甲酯
·(S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
·1-(4-(7-(5-氯吡嗪-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8，8-二甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-(4-(6-(环丙基磺酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-(4-(8，8-二甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(R)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酰胺
·(S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-N-甲基乙酰胺
·(S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-N-丙基乙酰胺
·(S)-N-环丁基-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酰胺
·(S)-N-环戊基-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酰胺
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酸
·(S)-1-(4-(7-(2-氨基乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-((R)-2-氨基丙酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-((R)-2-氨基丁酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(吡咯烷-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(2-(甲基氨基)丙酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·(S)-6-溴-2-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·(S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮
·1-(4-(7-((S)-2-氨基丁酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S，E)-2-氰基-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)胍
·1-乙基-3-(4-((S)-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8，8-二甲基-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·1-(4-(7-((S)-2-氨基丙酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-2-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·1-乙基-3-(4-((S)-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-1-(4-(7-(环丙基磺酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-SH-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·(S)-6-(4-(7-乙酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-N，N-二乙基-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酰胺
·(S)-1-(4-(7-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-6-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-8-烯丙基-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(R)-8-烯丙基-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-乙基-3-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)脲
·(S)-1-乙基-3-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)脲
·(S)-2-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·(S)-6-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-2-(4-(2-氨基-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(异噁唑-3-基)脲
·(S)-1-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(5-甲基-1，2，3-噁二唑-4-基)脲
·(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基环丙基羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(1-氰基环丙基羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲
·(S)-6-(5-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-6-(5-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-6-(5-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·1-乙基-3-(4-((S)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(噻唑-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-环戊基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(4-甲基噻唑-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-环己基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(7-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲
·(S)-1-异丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-6-(5-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(5-甲基吡嗪-2-羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(6-环丙基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(5-甲基嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基吡嗪-2-羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(乙基磺酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(异丙基磺酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(5-氰基噻唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(四氢呋喃-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(异丁基磺酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(6-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-6-(4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(环丙基甲基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-乙基-4-(3-乙基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-7-乙基-4-(3-乙基吗啉代)-2-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基氨基)苯基)-6，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(5H)-酮
·1-(4-((R)-7-乙酰基-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-((R)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-((S)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-((R)-7-乙基-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-((S)-7-乙基-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-((R)-7，8-二甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-((S)-7，8-二甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(丙基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(8-甲基-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(8-甲基-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(8-甲基-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(三氟甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(3，3-二甲基丁基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
·(S)-1-(4-(7-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-((四氢呋喃-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-((S)-7-乙酰基-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·6-(4-((R)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·6-(4-((S)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·1-(4-((R)-8-烯丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-((S)-8-烯丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-((R)-7-乙酰基-8-烯丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-((S)-7-乙酰基-8-烯丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基氨基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲醛
·(S)-6-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-6-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-N-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基氨基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酰胺
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(三氟甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-新戊基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-6-(4-(7-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺
·(S)-5-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺
·(S)-5-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺
·(S)-2-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-8-氧代-6，8-二氢-5H-嘧啶并[4，5-a]喹嗪-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
·1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-6-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-6-(4-(7-(2-羟基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-异丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-乙酰基-4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-甲酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-乙基-4-(3-乙基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(异噁唑-3-基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-6-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮
·1-(4-(7-(5，5-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-(5，5-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-乙基-4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(三氟甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(6-乙基-7，7-二甲基-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(6-乙基-7，7-二甲基-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·8-(2-氨基乙基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2，2-二氟乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-(3-(氧杂环丁烷-3-基)脲基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·5-甲基-N-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-叔丁氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-((S)-4-((R)-3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-((R)-4-((R)-3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)-1H-吡唑-1-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(1-(吡啶-3-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(异噁唑-3-基)脲
·(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲
·(S)-1-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)脲
·(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-6-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)喹啉-2(1H)-酮
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-((S)-8-(氰基甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-((R)-8-(氰基甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-((R)-8-(氰基甲基)-7-乙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-((S)-8-(氰基甲基)-7-乙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-环丙基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)-3-丙基脲
·(R)-1-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)-3-丙基脲
·1-(4-((R)-8-(氰基甲基)-7-异丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-((S)-8-(氰基甲基)-7-异丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲
·(S)-1-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)脲
·(S)-1-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲
·(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-8-氧代-6，8-二氢-5H-嘧啶并[4，5-a]喹嗪-2-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲
·(S，E)-8-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(R，E)-8-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-8-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(R)-8-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-(4-(7-((1，3-二氧杂环己烷-2-基)甲基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-氟-2-甲基丙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(异噁唑-3-基)脲
·(S)-1-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(异噁唑-3-基)脲
·(S)-2-(3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲
·(S)-1-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-(1-甲氧基丙-2-基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-8-氧代-6，8，9，10，11，11a-六氢-5H-嘧啶并[4，5-a]喹嗪-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-8-氧代-6，8，9，10，11，11a-六氢-5H-嘧啶并[4，5-a]喹嗪-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(4-(3，3-二甲基吗啉代)-7-(2-甲氧基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-2-(4-(1H-咪唑-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-((R)-2-羟基丙基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-乙氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-((S)-2-羟基丙基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-((R)-四氢呋喃-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-(((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(R)-8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-((2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-羟基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-羟基丙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-甲氧基丙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-(4-(7-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(7-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-4-(2-(1H-吲哚-5-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲
·(R)-1-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲
·(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲
·1-(4-(4-((1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-氰基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-2-(1H-吲哚-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(4-(7-((R)-2，3-二羟基丙基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(4-((1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-N-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺
·(S)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-氟丙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-3-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)丙酸甲酯
·1-(4-(4-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(4-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(4-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(4-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-异丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-(2-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·4-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-4-(2-(1H-吲哚-5-基)-7-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉
·1-(4-(4-((1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-异丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(4’-吗啉代-6’，8’-二氢-5’H-螺[氧杂环丁烷-3，7’-吡啶并[4，3-d]嘧啶]-2’-基)苯基)脲
·2’-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4’-吗啉代-5’H-螺[氧杂环丁烷-3，7’-吡啶并[4，3-d]嘧啶]-6’(8’H)-羧酸烯丙基酯
·1-乙基-3-(4-(6’-甲基-4’-吗啉代-6’，8’-二氢-5’H-螺[氧杂环丁烷-3，7’-吡啶并[4，3-d]嘧啶]-2’-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(异噁唑-3-基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(异噁唑-3-基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-(2-羟基乙基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-(2-羟基乙基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(R)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-(2-羟基乙基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(8-(2-羟基乙基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(8-(2-羟基乙基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(7-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(R)-1-(4-(7-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(7-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(R)-1-(4-(7-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-(4-(7-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(R)-1-(4-(7-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(7-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(7-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(R)-1-(4-(7-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-异丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(8-(2-羟基乙基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(8-(2-羟基乙基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(8-(2-羟基乙基)-7-(2-甲氧基乙基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(8-(2-羟基乙基)-7-(2-甲氧基乙基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(8-(2-羟基乙基)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(4’-吗啉代-6’，8’-二氢-5’H-螺[氧杂环丁烷-3，7’吡啶并[4，3-d]嘧啶]-2’-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(8-甲基-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(8-甲基-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(5-甲基异噁唑-3-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(6’-乙基-4’-吗啉代-6’，8’-二氢-5’H-螺[氧杂环丁烷-3，7’-吡啶并[4，3-d]嘧啶]-2’-基)苯基)脲
·1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(6’-甲基-4’-吗啉代-6’，8’-二氢-5’H-螺[氧杂环丁烷-3，7’-吡啶并[4，3-d]嘧啶]-2’-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-1-(4-(7-(5-氰基吡啶-2-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-((S)-四氢呋喃-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-((S)-四氢呋喃-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(3-氧代环己-1-烯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲
·1-乙基-3-(4-(4-(2-(甲氧基甲基)吗啉代)-7-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(3-氧代环戊-1-烯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·1-乙基-3-(4-(7-((S)-2-甲氧基丙基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(R)-8-乙基-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-8-乙基-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯
·(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(哒嗪-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(4-(7-(6-氯哒嗪-3-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(4-(7-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲
·(S)-1-(3，4-二氟苯基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-乙基-3-(4-(7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
·(S)-1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲
在第四十三实施方案中，本发明化合物选自图3A、图3B、图3C、图3D和图3E中示出的那些化合物。
在第四十四实施方案中及在第一、第二、第三或第九实施方案的一些方面，A环为选自吗啉-4-基、3-(S)-甲基-吗啉-4-基、3-(S)-乙基-吗啉-4-基的环。
上述式I中所述成员(例如R1、R2、A、B和D)的实施方案的各种组合仅出于说明性目的而提供即用于说明本发明化合物的一些亚类且不是意在排除其它组合。事实上，本领域技术人员可认识到上述式I中所述成员(例如R1、R2、A、B和D)的实施方案的其它组合且这些其它组合也在本发明范围内。
本申请描述的式I化合物或其任意亚类(例如式I-a至式I-I；及式I-A至式I-S)或子类的体内代谢产物也在本发明范围内。因此，本发明包括式I化合物的代谢物，包括通过以下方法而产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
本申请描述的式I化合物或其任意亚类(例如式I-a至式I-I；及式I-A至式I-S)或子类的可药用前药也在本发明范围内。
II.B化合物的合成
如以下实施例部分所示，本领域技术人员可使用多种合成路线来制备本发明化合物和中间体。方案1示出了制备本发明化合物的几种方法。在下述每种方案中，P或P’各自表示保护基，Q为杂原子，X为离去基(例如卤素)，(H)Ar为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被非干扰取代基取代，HAr为任选被非干扰取代基取代的杂芳基，下标n在每次出现时独立为0至2的整数及非干扰取代基为-R、-R’、-R”和-R”’，其中-R和-R’一起形成包含氧原子的杂环；或任意两个R基团一起形成环。
方案1示出了本发明化合物的合成，其中Suzuki交叉偶联条件可用于介导嘧啶1b与芳基硼酸酯/芳基硼酸的偶联，得到2-芳基取代的嘧啶衍生物1c。有关Suzuki偶联操作的详细综述参见Suzuki，A.J.Organometallic Chem.1999，576，147-168。对1c进行脱保护以除去氨基保护基(P)，得到仲胺产物1d，然后可在弱碱(例如Hunig碱、三乙胺、吡啶、K2CO3)存在下使所述仲胺产物1d与HAr-X进行亲核取代反应，得到化合物1e。
方案1
方案2示出了对1d中的仲氮原子进行取代的几种方法。例如，使1d与酰卤在弱碱(例如三乙胺)存在下反应，得到酰胺产物1e1；使1d与氯甲酸酯衍生物在碱存在下反应，得到氨基甲酸酯1e2；使1d与醛在反应性烷基化条件下反应，得到叔胺1e3，使1d与R””-X(其中X为离去基)反应，得到产物1e4。
方案2
方案3示出了对位于嘧啶环2位的Ar基团进行衍生化的几种方法。如本申请所示，对硝基化合物1e4进行氢化，得到游离的伯胺衍生物1f。然后可使化合物1f与各种亲电子试剂例如磺酰氯、异氰酸酯、酰卤反应，分别得到相应的磺酰胺1g1、脲1g2和酰胺1g3。
方案3
方案4示出了制备N-杂环稠合嘧啶中间体的方法，所述中间体可用于制备本发明化合物。在方案4中，可使N-杂环β-酮基酯与脲稠合，形成嘧啶二酮环产物1i。化合物1i可通过用氯化剂例如POCl3处理而转化成二氯产物1j。化合物1j上的氯基团用N-杂环胺置换，得到化合物1k。在方案4中，在反应物/产物上出现两次的R基团任选一起为环。因此，例如在由化合物1h表示的一些化合物中，两个R基团可一起形成环。因此，化合物1h还表示化合物1h的二环和螺环变体。化合物1k可通过方案1、2和3及本申请实施例中描述的方法而进一步加工成本发明其它化合物。
方案4
方案5示出了制备一些N-杂环稠合吡啶中间体的方法，所述中间体可用于制备本发明化合物。可使二酮基酯化合物1l中的羰基与氨(例如来自甲酸铵)缩合，得到化合物1m，可使用硝酸钠对所述化合物1m进行重氮化反应，得到二羟基嘧啶产物1o。使用例如POCl3对化合物1o进行氯化，得到N-杂环稠合嘧啶产物1p。在方案5中，在反应物/产物上出现两次的R基团任选一起为环。因此，例如在由化合物1l表示的一些化合物中，两个R基团可一起形成环。因此，化合物1l还表示化合物1l的二环和螺环变体。
方案5
如方案6中所示，N-杂环稠合嘧啶产物1p还可如下制备：使用合适的氧化剂(例如高碘酸钠)对化合物1j进行直接的苄基型氧化。
方案6
方案7示出了制备本发明N-杂环稠合嘧啶的合成方法。如本申请所述，可使芳基或杂芳基氰化物1q与氨反应，得到芳基或杂芳基脒化合物1r，然后可使所述化合物1r与β-酮基酯1h缩合，得到2-芳基或2-杂芳基嘧啶酮产物1s，然后可对所述产物1s进行氯化，得到化合物1t。1t上的氯基团用杂环胺置换，得到4-N-杂环取代的产物即化合物1u。在方案7中，在反应物/产物上出现两次的R基团任选一起为环。因此，例如在由化合物1h表示的一些化合物中，两个R基团可一起形成环。因此，化合物1h还表示化合物1h的二环和螺环变体。
方案7
如方案8中所示，本发明N-杂环稠合嘧啶化合物可通过Movassaghi and Hill，J.Am.Chem.Soc.，2006，128(44)，14254-14255中描述的改进操作来制备，其中使酮例如哌啶酮1v与受保护的胺P’-NH2反应，形成烯胺中间体，所述烯胺中间体用芳基或杂芳基酰化剂(例如对硝基苯甲酰氯)进行酰基化，形成酰基-烯胺1x。可使化合物1x与N-氰基-杂环化合物1y在三氟甲磺酸酐和2-氯吡啶存在下反应，形成N-杂环稠合嘧啶产物1z。在方案8中，在反应物/产物上出现两次的R基团任选一起为环。因此，例如在由化合物1v或1y表示的一些化合物中，如果在1v或1y上存在两个R基团，则两个R基团可一起形成环。因此，化合物1v和1y还表示化合物1v和1y的二环和螺环变体。
方案8
III药物组合物
除上述一种或多种化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药)外，用于调节人和动物中mTOR活性的组合物通常含有药物载体、稀释剂或赋型剂。
本申请使用的术语″组合物″意在包括包含指定量的指定成分的产物及由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任意产物。术语″可药用″是指载体、稀释剂或赋型剂必须与制剂中其它成分相容且对接受者并非有毒的。
为了使用本发明化合物用于对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置(包括预防性处置)，通常根据标准制药实践将其配制为药物组合物。本发明该方面提供了药物组合物，其包含本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)及结合有可药用稀释剂或载体。
典型的制剂通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋型剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋型剂是本领域技术人员公知的且包括以下物质：如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和/或可溶胀聚合物(swellable polymer)、亲水性物质或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋型剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为给予哺乳动物是安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂为无毒性含水溶剂如水和可在水中溶解或与水混溶的其它无毒性溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及它们的混合物。所述制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂(opaquing agent)、助流剂(glidants)、加工助剂(processing aid)、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂和提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)优质外观或辅助药物产品(即药品)制造的其它已知添加剂。
制剂可使用常规溶解和混合操作来制备。例如，将松散的(bulk)药物物质(即本发明化合物或所述化合物的经稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知复合剂(complexation agent)在一起的复合物))在一种或多种上述赋型剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型以提供可容易控制的药物剂量且使患者对所开处的方案具有顺从性。
取决于用于给药药物的方法，应用的药物组合物(或制剂)可用多种方式来包装。一般地，用于分配的制品包括容器，所述容器已在其中放置有合适形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的且包括以下容器：如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒(metal cylinders)等。所述容器还可包括防止轻率接触包装内含物的耐损包装(tamper-proof assemblage)。另外，所述容器已在其上设置有描述容器内含物的标签。所述标签还可包括合适的注意事项。
为用于多种给药途径和类型，可制备本发明化合物的药物制剂。例如，具有所期望纯度的本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S化合物)可任选与可药用稀释剂、载体、赋型剂或稳定剂混合(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)21st Edition，Lippincott Williams & Wilkins，Philidelphia，PA)，呈冻干制剂、研细粉末剂或含水溶液剂的形式。配制可如下进行：在环境温度在合适的pH及在所期望的纯度与生理学可接受的载体(即在所用剂量和浓度时对接受者是无毒性的载体)混合。所述制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但范围可以是约3至约8。在乙酸盐缓冲液中的pH为5的制剂是合适的实施方案。
用于本申请的本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S化合物)优选是无菌的。具体地，用于体内给药的制剂必须是无菌的。这样的灭菌可容易地通过经过无菌滤膜过滤来实现。
本发明化合物通常可按固体组合物、冻干制剂或水溶液剂的形式贮存。
本发明药物组合物将按照这样一种方式即与良好医药实践相一致的量、浓度、时间安排、过程、媒介物和给药途径来配制、确定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体障碍、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病因、药剂的递送位点、给药的方法、给药的时间安排和医药实践者已知的其它因素。待给药的所述化合物的“治疗有效量”将取决于所考虑的这些因素且是预防、改善或治疗凝血因子所介导的障碍所需要的最小量。所述量优选低于对宿主具有毒性或使得宿主显著更易于出血的量。
作为一般建议，肠胃外给药的本发明抑制剂化合物的最初药物有效量在每剂中可以是约0.01-100mg/kg，即约0.1至20mg/kg患者体重/日，其中所使用的化合物的典型最初范围为0.3至15mg/kg/日。
可接受的稀释剂、载体、赋型剂和稳定剂在所用的剂量和浓度时对接受者是无毒性的且包括缓冲剂，如磷酸盐、枸橼酸盐及其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸(methionine)；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；尼泊金烷基酯，如尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的抗衡离子，如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明活性药物成分(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S化合物)还可包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微囊中，例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)中或在宏观乳液(macroemulsion)中分别为羟甲基纤维素或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊。这样的技术披露在Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)21st Edition，Lippincott Williams & Wilkins，and Philedelphia，PA中。
可制备本发明式I化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括固态疏水性聚合物的半透性基质，其含有I化合物，所述基质以成形制品的形式(例如膜或微囊)存在。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)和聚D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适于本申请详述的给药途径的那些制剂。所述制剂可适宜地以单位剂量形式存在并可通过药学领域公知的任意方法来制备。技术和制剂通常参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)21st Edition，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA。所述方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂(accessory ingredient)的载体混合的步骤。所述制剂通常如下制备：使活性成分与液态载体或微细分散的固态载体或与这两种载体都匀和密切地混合，然后必要时，对产品进行成形。
适于口服给药的本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)的制剂可制备成离散的单位，如各自含有预定量的本发明化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。
压制片可如下制备：在合适的机器中对活性成分进行压制，所述活性成分呈自由流动的形式，如粉末或颗粒，其任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片可如下制备：在合适的机器中对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或压痕并任选进行配制以提供活性成分从所述片剂中的缓慢或控制释放。
可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂，用于口服。预期用于口服的本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)的制剂可根据制备药物组合物领域已知的任意方法来制备且所述组合物可含有一种或多种物质，包括增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适于制备片剂的无毒性生理学可接受的赋型剂混合在一起的活性成分的片剂是可接受的。这些赋型剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可不包衣或可通过已知技术(包括微囊化)来包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此提供历时较长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟物质，如单独的或与蜡在一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
对于治疗眼或其它外部组织如嘴和皮肤而言，所述制剂优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用，其含有的活性成分(或多种活性成分)的量为例如0.075至20％w/w。当配制成软膏剂时，所述活性成分可与石蜡性或水混溶性软膏基质一起使用。可选择地，所述活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏剂。
当需要时，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及它们的混合物。局部制剂可期望包括促进活性成分通过皮肤或其它作用区域吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成。尽管所述相可仅包含乳化剂，但期望其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包括在一起。还优选的是包括油和脂肪两者。一起地，含有或不含有稳定剂(或多种稳定剂)的乳化剂(或多种乳化剂)构成了所谓的乳化蜡且所述蜡与油和脂肪一起构成了形成软膏制剂的油性分散相的所谓的乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括Tween
60、Span
80、十八烷基醇/十六烷基醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)的水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋型剂混合在一起的活性物质。所述赋型剂包括助悬剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；及分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基十六烷基醇)、氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。所述水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖或糖精。
本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)的药物组合物可呈无菌可注射制剂如无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。所述混悬剂可根据本领域已知方法使用上文已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，如在1，3-丁二醇中的溶液剂，或制备成冻干粉末剂。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常可用作溶剂或助悬介质。出于此目的，可使用任意温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
可与载体物质组合以制备单一剂量形式的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在用于口服给药至人类的定时释放制剂可含有约1至1000mg活性物质及混合有合适和适宜量的载体物质，所述载体物质可占总组合物的约5至约95％(重量∶重量)。可制备所述药物组合物以提供可容易测量的给药量。例如，意在用于静脉内输注的水性溶液剂在每毫升溶液中可含有约3至500μg活性成分，从而可出现速率为约30mL/hr的合适体积的输注。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得所述制剂与所预期受体的血液等渗的溶质；及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。
适于局部给药至眼的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或混悬于合适的载体(尤其是用于活性成分的含水溶剂)中。存在于所述制剂中的活性成分的浓度优选为约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。
适于在口中局部给药的制剂包括糖锭，其含有处于矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂，其含有处于惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；及口腔清洗剂，其包含处于合适液态载体中的活性成分。
适于直肠给药的制剂可按含有合适基质(其包含例如可可脂或水杨酸酯)的栓剂的形式存在。
适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如范围为0.1至500微米的粒度(包括范围为0.1至500微米的、增量微米数为例如0.5、1、30、35微米等的粒度)，其通过经鼻道快速吸入来给药或通过经口吸入来给药，以便到达肺泡囊(alveolar sacs)。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾给药或干粉给药的制剂可根据常规方法来制备并可与其它治疗药物(如迄今用于预防或治疗下文所述病症的化合物)一起递送。
适于阴道给药的制剂可按阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式存在，这些制剂除活性成分外还含有本领域已知是合适的载体。
所述制剂可包装在单位剂量容器或多剂量容器例如密封的安瓿或小瓶中且可在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，仅需要恰在使用前加入无菌液态载体例如水用于注射。现用临时的注射溶液剂和混悬剂从前述种类的无菌粉末剂、颗粒剂和片剂来制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上文所述的日剂量或单位日亚剂量或其合适分数的活性成分的那些制剂。
本发明还提供了兽用组合物，因此其含有上文定义的至少一种活性成分(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S化合物)及兽用载体。兽用载体是可用于给药所述组合物这一目的物质并可以是固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域中要么是惰性的要么是可接受的且与所述活性成分是相容的。这些兽用组合可通过肠胃外、口服或任意其它期望的途径来给药。
IV使用方法
在另一方面，本发明提供本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药，其用于抑制mTOR激酶的活性。在一实施方案中，本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药抑制mTORCl和mTORC2的活性。在另一实施方案中，本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P和I-Q的化合物)或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药，其用于抑制mTORC1的活性。在另一实施方案中，本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药，用于抑制mTORC2的活性。在上述各实施方案中，在一具体方面，本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药被配制成药物组合物。
本发明还提供抑制细胞中mTOR活性的方法，所述方法包括使所述细胞接触有效量的本发明活性化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药。所述方法可在体内或体外进行。
本发明化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药可用于治疗以下疾病、病症和/或障碍，包括但不限于以PIKK激酶，例如mTOR激酶的过度表达为特征的那些。因此，本发明另一方面包括治疗可通过抑制mTOR激酶而治疗的疾病和病症的方法。在一实施方案中，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药。在上述实施方案中，在一具体方面，本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药被配制成药物组合物。
本发明化合物可通过任意对待治疗病症合适的途径来给药。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括含服和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制性治疗而言，所述化合物可通过病灶内给药(包括灌注或在移植前使移植物与抑制剂接触)来给药。应该理解的是，优选的途径可随例如受体的情况而变化。当所述化合物口服给药时，可将其与可药用载体或赋型剂一起配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当所述化合物肠胃外给药时，如下文详述可将其与可药用肠胃外媒介物一起配制且配制成单位剂量可注射形式。
治疗人类患者的剂量可以是约10mg至约1000mg的式I化合物。典型的剂量可以是约100mg至约300mg的所述化合物。剂量可每日给药一次(QID)、每日给药两次(BID)或更频繁地给药，这取决于具体化合物的药物代谢动力学性质和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。另外，毒性因素可影响剂量和给药方案。当口服给药时，丸剂、胶囊剂或片剂可每日服用，或频率更低地每隔一段特定时间来服用。所述方案可重复多个治疗周期。
根据本发明方法可治疗的患者疾病和病症包括但不限于癌症、中风、糖尿病、肝大、心血管疾病、阿尔兹海默病、囊性纤维化病、病毒疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变态反应性疾病、炎症性疾病、神经障碍、激素相关疾病、与器官移植相关的病症、免疫缺陷性病症、破坏性骨疾病、增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症和CNS病症。在一个实施方案中，用本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-Q、I-R和I-S化合物)和可药用载体、辅料或媒介物来治疗人类患者，其中本发明化合物以可可检测地抑制mTOR激酶活性的量存在。
根据本发明方法可治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道(genitourinary tract)癌、食管癌、喉(larynx)癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤(keratoacanthoma)、肺癌、表皮样癌(epidermoid carcinoma)、大细胞癌(large cell carcinoma)、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌(small cell carcinoma)、肺腺癌(lung adenocarcinoma)、骨癌、结肠癌、腺瘤(adenoma)、胰腺癌、腺癌(adenocarcinoma)、甲状腺癌、滤泡性癌(follicular carcinoma)、未分化癌(undifferentiated carcinoma)、乳头状癌、精原细胞瘤(seminoma)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌(liver carcinoma)和胆道癌、肾癌(kidney carcinoma)、骨髓性障碍(myeloid disorder)、淋巴性障碍(lymphoid disorder)、毛细胞癌、口腔癌和咽(口部)癌、唇癌、舌癌、嘴(mouth)癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌及霍奇金病(Hodgkin’s)和白血病。
根据本发明方法可治疗的心血管疾病包括但不限于再狭窄、心脏肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
根据本发明方法可治疗的神经变性疾病包括但不限于阿尔兹海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、亨廷顿病和脑缺血及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和缺氧引起的神经变性疾病。
根据本发明方法可治疗的炎症性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发型超敏反应。
本发明另一方面提供本发明化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药，用于治疗患有本申请描述的疾病或病症的哺乳动物(例如人类)中描述的疾病或病症。
在一实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药用于治疗哺乳动物的癌症，包括向有此需要的患者给药治疗可接受量的本发明化合物，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓性障碍、淋巴性障碍、毛细胞癌、口腔癌和咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌及霍奇金病和白血病。
在上述实施方案的一些方面，所述癌症选自乳腺癌、NSCLC、小细胞癌、肝癌、淋巴性障碍、肉瘤、结肠直肠癌、直肠癌、卵巢癌、肾癌和白血病。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药在制备用于治疗患有本申请描述的障碍(例如本申请描述的癌症、神经变性疾病、心血管疾病、炎症性疾病)的温血动物(例如哺乳动物)中所述障碍的药物中的用途。
在哺乳动物中抑制mTOR激酶活性的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药治疗可接受量的式I或其亚式化合物。
在一实施方案中，本发明化合物(例如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-i、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R和I-S的化合物)或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药用作抗癌剂或用作癌症的联合治疗中辅助剂。本领域的普通技术人员将可确定是否单独或联合采用候选化合物来治疗任意具体细胞类型的癌病症。在实施方案的一些方面，本发明化合物与其它治疗(包括常规手术、放射治疗和化学治疗)一起用于治疗癌症。
这样的化学治疗可包括一种或多种以下抗癌剂类型：(a)如用于医学肿瘤学的其它抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(如顺铂、奥沙利铂、5-卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安、英丙舒凡、嗪消安、替莫唑胺或亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲和氟达拉滨；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉烷类，如紫杉醇和泰索帝和polokinase抑制剂)；或拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类)；(b)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)或5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；(c)抗入侵剂(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂或类肝素酶抗体)；(d)生长因子功能抑制剂，例如所述抑制剂包括：生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体panitumumab、抗-erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225])和由Stern et al.Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp 11-29)披露的任意生长因子或生长因子受体抗体；Avastin
；所述抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，(Tarceva
)，OSI 774)或6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如lapatinib、肝细胞生长因子家族的抑制剂、血小板衍生生长因子抑制剂例如伊马替尼(imatinib)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂例如索拉非尼(sorafenib，BAY 43-9006))、经由PI3K(GDC-0941，GDC0980)、MEK(例如PD 325901，GDC-0973)、AKT和/或mTOR激酶(雷帕霉素)的细胞信号传导抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期依赖性激酶抑制剂例如CDK2和/或CDK4抑制剂；(e)脉管损坏剂如考布他汀A4或国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公开的化合物；(g)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；(h)基因治疗方法，包括例如代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；(i)免疫治疗方法，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法；(j)蛋白体抑制剂，例如Velcade及(k)Bcl-2家族蛋白抑制剂(例如ABT-263、ABT-737、obatoclax)。
联合治疗可按同时(simultaneous)方案或先后(sequential)方案的形式来给药。当先后给药时，所述组合可在两次或更多次给药中来给药。联合给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂来同时给药，和以任一顺序相继给药，其中优选的是两种(或所有)活性药物有一段时间同时发挥它们的生物活性。
任意上述同时给药的药物的合适剂量是目前所用的那些剂量且由于新鉴定的药物及其它化学治疗药物或治疗的联合作用(协同作用)，所述剂量可降低。
联合治疗可提供“协同作用(synergy)”及证实是“具有协同作用的(synergistic)”，即当活性成分一起使用时实现的作用大于分别使用这些化合物所得作用的总和。当活性成分(1)在所组合的单位剂量制剂中同时配制及同时给药或递送；(2)以分开制剂的形式交替或平行递送；或(3)通过一些其它方案给药时，可达到协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过在分开注射器中的不同注射剂、分开的丸剂或胶囊剂或分开的输注剂来先后给药或递送时，可得到协同作用。通常，在交替治疗期间，将有效剂量的各种活性成分先后(即顺次)给药，而在联合治疗中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起给药。
V实施例
这些实施例不是意在限制本发明范围，而是向本领域技术人员提供指导以制备和使用本发明化合物、组合物和方法。尽管描述了具体的本发明实施方案，但本领域技术人员将认识到的是，可在不偏离本发明主旨和范围的情况下进行各种修改和变化。
可容易地对所述实施例中的化学反应进行调整以制备本发明多种其它mTOR抑制剂且制备本发明化合物的可选方法被认为在本发明范围内。例如，本发明非实施例化合物可通过对于本领域技术人员是显而易见的变化形式来成功地合成，例如通过对干扰基团进行合适的保护，通过使用本领域已知的其它合适试剂而非所描述的那些试剂，和/或通过对反应条件进行常规变化。可选择地，本申请披露的或本领域已知的其它反应将被认识到可用于制备本发明其它化合物。因此，所提供的以下实施例用于说明本发明而非限制本发明。
在以下描述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度给出。除非另有说明，试剂购自商业供应商例如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge且不经进一步纯化就使用。下述反应通常在氮气正压或氩气正压下或在使用干燥管的情况下(除非另有说明)在无水溶剂中进行且反应烧瓶通常配备有用于经由注射器而加入底物和试剂的橡胶隔片。对玻璃器皿进行烘干和/或加热干燥。一些反应使用标准微波反应器(购自Biotage Corporation或CEM Corporation)来进行。柱色谱在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商为Dyax Corporation)上或在硅胶SEP PAK柱(Waters)上进行；或可选择地，柱色谱在具有硅胶柱的ISCO色谱系统(制造商为Teledyne ISCO)上进行。1H NMR光谱在以400MHz运行的Varian仪器上记录。1H NMR光谱在氘代CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶液中得到(以ppm报道)，其中使用氯仿作为参考标准品(7.25ppm)。当报道峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。偶合常数，当给出时，以赫兹(Hz)报道。当可行时，反应混合物中的产物形成通过在以下条件下进行的LC/MS来监测：在连接至6140四级杆质谱仪的Agilent 1200 Series LC上，使用Supelco Ascentis Express C18柱，线性梯度为历时1.4分钟的5％-95％乙腈/水(在每种流动相中含有0.1％三氟乙酸)且在95％保持0.3分钟；或在PE Sciex API 150 EX上，使用Phenomenex DNYC Monolithic C18柱，线性梯度为历时5分钟的5％-95％乙腈/水(在每种流动相中含有0.1％三氟乙酸)且在95％保持1分钟。用于描述所用试剂、反应条件或装置的所有缩写与Journal of Organic Chemistry(American Chemical Society期刊)每年出版的″List of standard abbreviations and acronyms″中列出的定义一致。除非另有说明，实施例中使用的一些缩写具有以下含义：MeOH＝甲醇、DMSO＝二甲基亚砜、LDA＝二异丙基氨基锂、MsCl＝甲磺酰氯、Hex＝己烷、EtOAc或EA＝乙酸乙酯、DCM＝二氯甲烷、RT或r.t.＝室温、Boc＝叔丁氧基羰基、DMF＝二甲基甲酰胺、(RP)HPLC＝(反相)高压液相色谱、EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺、HOBT＝羟基苯并三唑、DIPEA＝二异丙基乙基胺、HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、TFA＝三氟乙酸、AcOH＝乙酸、Hep或Hept＝庚烷、IPA＝异丙醇、PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐、SFC＝超临界流体色谱。
实施例1
步骤1-合成b：向2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(1.2g，4.1mmol)和i-PrN2Et(1.4mL，8.3mmol)于异丙醇(8mL)中的混合物中加入吗啉(0.430mL，5.0mmol)。将混合物在室温搅拌直到反应完成(～1hr)。将混合物真空浓缩，所得残余物通过快速柱色谱来纯化(40％EA/己烷)，得到2-氯-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(b)(1.378g，98％)。
步骤2-合成c：将化合物b(0.366mmol)、4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯(0.439mmol)、四(三苯基膦)钯(0.022mmol)、1M KOAc水溶液(0.55mL)、1M Na2CO3水溶液(0.55mL)和MeCN(2mL)在微波反应管中混合。在微波反应器中将混合物在120℃加热25分钟。混合物用EtOAc(3×)萃取，对合并的有机萃取物进行浓缩。所得残余物通过快速柱色谱来纯化(40％EA/己烷)，得到2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(c)(149mg，83％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝8.7，2H)，7.38(d，J＝8.8，2H)，7.10(d，J＝8.6，1H)，6.81(d，J＝8.8，1H)，4.78(s，2H)，4.57(s，2H)，3.93-3.59(m，8H)，3.36-3.29(m，2H)，1.53(s，9H)，1.17(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+469(M+H)+。
步骤3-合成d：将2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(c，1.74mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入TFA(3mL)。将混合物在室温搅拌2小时。加入异丙醇和甲苯，将所得混合物真空浓缩。将所得残余物与甲苯再共沸两次。将甲醇和二氯甲烷(各4mL)加到所得残余物中，加入PS-碳酸酯(2.5-3.5mmol N/克树脂，1.45g)。将混合物在室温搅拌直到pH大于7(～1hr)。对混合物进行过滤，树脂用甲醇和二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩，得到1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲，其为游离胺，将所述游离胺用于下一步。等分液通过反相HPLC来纯化，得到纯的所需产物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.57(s，1H)，8.75(s，1H)，8.19(d，J＝8.9，2H)，7.50(d，J＝8.9，2H)，6.38-6.08(m，1H)，4.71(s，2H)，4.38(s，2H)，3.72(s，8H)，3.24-3.03(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+369(M+H)+。
实施例2
合成化合物e：在微波反应器中将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(d，0.15mmol)、2-氯嘧啶(0.21mmol)和i-PrN2Et(0.6mmol)混合在DMF(0.6mL)中。将混合物加热至120℃且搅拌15分钟。冷却至室温后，混合物用DMF稀释。所得混合物通过反相HPLC来纯化，得到1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(e)：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.47(d，J＝4.8，2H)，8.21(d，J＝8.8，2H)，7.51(d，J＝8.8，2H)，6.77(t，J＝2.5，1H)，6.18(m，1H)，4.99(s，2H)，4.68(s，2H)，3.78(m，8H)，3.20-3.15(m，2H)，1.26(t，J＝6.9，3H)；LC-MS：m/z＝+447(M+H)+。
实施例3
合成1-(4-(6-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ee)：标题化合物根据实施例2中描述的操作以2-氨基-4-氯嘧啶代替2-氯嘧啶来制备：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.21(dd，J＝3.9，8.8，2H)，7.94(t，J＝7.5，2H)，7.49(dd，J＝2.1，8.7，1H)，6.67-6.34(m，1H)，6.25-6.17(m，1H)，5.06(s，2H)，4.86-4.65(m，2H)，3.76(m，8H)，3.24-3.04(m，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC-MS：m/z＝+462(M+H)+。
实施例4
合成f：将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(d，0.095mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入异氰酸乙酯(0.19mmol)。将混合物在室温搅拌直到反应完成。混合物用DMF稀释，通过反相HPLC来纯化，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，8.18(d，J＝8.9，2H)，7.51(d，J＝8.8，2H)，6.54-6.46(m，1H)，6.24-6.16(m，1H)，4.73(s，2H)，4.45(s，2H)，3.76(m，8H)，3.13(m，4H)，1.07(q，J＝7.2，6H)；LC-MS：m/z＝+440(M+H)+。
实施例5
合成g：在室温向1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(d，0.095mmol)、i-PrN2Et(0.19mmol)和DMF(0.4mL)的混合物中加入氯甲酸苄酯(0.15mmol)。反应完成后，混合物用DMF稀释，通过反相HPLC来纯化，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，8.24-8.13(m，2H)，7.50(d，J＝8.6，2H)，7.46-7.37(m，4H)，7.37-7.31(m，1H)，6.20(m，1H)，5.20(d，J＝5.6，2H)，4.88(d，J＝31.4，2H)，4.56(d，J＝41.6，3H)，3.82-3.69(m，8H)，3.12(m，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+503(M+H)+。
实施例6
合成h：化合物h根据实施例5中描述的操作以氯甲酸乙酯代替氯甲酸苄酯来制备：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，8.18(d，J＝6.7，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.26-6.15(m，1H)，4.82(d，J＝13.9，2H)，4.50(d，J＝15.2，2H)，4.21-4.07(m，2H)，3.80-3.69(m，8H)，3.19-3.06(m，2H)，1.25(t，J＝7.0，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+441(M+H)+。
实施例7
合成化合物i：化合物i根据实施例5中描述的操作以甲磺酰氯代替氯甲酸苄酯来制备：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.19(br s，1H)，4.84(s，2H)，4.51(s，2H)，4.04-3.76(m，8H)，3.20-3.08(m，2H)，3.06(s，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+447(M+H)+。
实施例8
合成j：将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(d，0.13mmol)和4-羟基苯甲醛(0.21mmol)在1，2-二氯乙烷(0.4mL)中混合。将混合物在70℃搅拌25分钟，加入NaH(OAc)3(0.54mmol)。将混合物在70℃搅拌1小时。将混合物吸收在水(～0.1mL)和DMF(～0.4mL)的混合物中，通过反相HPLC来纯化，得到化合物j：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，7.50(d，J＝8.8，2H)，7.41(d，J＝8.4，2H)，6.85(d，J＝8.0，2H)，6.22(m，1H)，5.07-4.72(m，2H)，4.66-4.31(m，4H)，3.79-3.67(m，8H)，3.22-3.02(m，2H)，1.07(t，J＝7.1，3H)；LC-MS：m/z＝+475(M+H)+。
实施例9
合成k：化合物k根据实施例8中描述的操作以3-羟基苯甲醛代替4-羟基苯甲醛来合成：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，8.19(d，J＝8.5，2H)，7.50(d，J＝8.4，2H)，7.34-7.25(m，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.93-6.82(m，1H)，6.22(m，1H)，4.97-4.75(m，2H)，4.58-4.39(m，3H)，3.81-3.66(m，8H)，3.18-3.10(m，2H)，1.08(d，J＝7.0，3H)；LC-MS：m/z＝+475(M+H)+。
实施例10
合成m：化合物m根据实施例8中描述的操作以N-乙酰基哌啶酮代替4-羟基苯甲醛来合成：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.50(d，J＝8.8，2H)，6.22(s，1H)，4.99-4.74(s，2H)，4.61(s，2H)，4.56-4.47(m，1H)，4.00-3.88(m，2H)，3.81-3.63(m，8H)，3.12(m，3H)，2.72-2.53(m，1H)，2.28-2.11(m，2H)，2.04(s，3H)，1.75-1.25(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+494(M+H)+。
实施例11
合成n：化合物n根据实施例1中的顺序在步骤1中以高吗啉代替吗啉来合成：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.17(d，J＝8.6，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.18(s，1H)，4.74(s，2H)，4.43(s，2H)，3.87-3.64(m，6H)，3.64(s，2H)，3.19-3.05(m，2H)，1.93(s，2H)，1.47(s，9H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+483(M+H)+。
实施例12
合成o：化合物o根据实施例5中描述的操作使用苯磺酰氯代替氯甲酸苄酯来合成：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.09(d，J＝8.8，2H)，7.95(d，J＝7.3，2H)，7.70(m，1H)，7.63(d，J＝7.8，2H)，7.45(d，J＝8.8，2H)，6.31-6.02(m，1H)，4.78(s，2H)，4.44(s，2H)，3.83-3.7(m，7H)，3.11(m，2H)，1.96-1.81(m，2H)，1.05(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+553(M+H)+。
实施例13
合成p：化合物p根据实施例5中描述的操作使用甲磺酰氯代替氯甲酸苄酯来合成：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(s，1H)，8.16(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.18(m，1H)，4.82(s，2H)，4.51(s，2H)，3.89-3.75(m，7H)，3.21-3.10(m，2H)，3.06(s，3H)，1.74(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+461(M+H)+。
实施例14
合成q：化合物q根据实施例1、2和11中描述的操作来合成，得到化合物q：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.46(d，J＝4.7，2H)，8.20(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.75(t，J＝4.8，1H)，6.22(m，1H)，4.98(s，2H)，4.66(s，2H)，3.3.93-3.8(m，6H)，3.72-3.62(m，2H)，3.19-3.07(m，2H)，2.09-1.83(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+461(M+H)+。
实施例15
合成r：化合物r一般性地根据实施例1、5和11中描述的操作来合成，得到化合物r：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.24-8.11(m，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，7.46-7.31(m，5H)，6.21(s，1H)，5.19(d，J＝6.1，2H)，4.86(d，J＝37.2，2H)，4.54(d，J＝42.2，2H)，3.94-3.72(m，6H)，3.71-3.58(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+517(M+H)+。
实施例16
合成s：化合物s一般性地根据实施例1、8和11中描述的操作来合成，得到化合物s：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.17(d，J＝8.8，2H)，7.50(d，J＝8.8，2H)，6.22(s，1H)，4.86-4.59(m，5H)，4.01-3.67(m，14H)，3.12(m，3H)，2.77-2.53(m，1H)，2.30-2.12(m，1H)，1.92(m，2H)，1.75-1.27(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+508(M+H)+。
实施例17
合成t：化合物t使用实施例1和2中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤2中使用4-乙酰氨基苯基硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯：LC-MS m/z＝+418(M+H)+。
实施例18
合成化合物u：化合物u使用实施例1和2中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤2中使用3-乙酰氨基苯基硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。
实施例19
合成v：化合物v使用实施例1和2中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤2中使用4-(3，3-二甲基脲基)苯基硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。
实施例20
合成w：化合物w使用实施例1和2中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤2中使用4-(3-环戊基脲基)苯基硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。
实施例21
合成x：化合物x使用实施例1和2中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤2中使用4-甲磺酰氨基苯基硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。
实施例22
合成y：化合物y使用实施例1和2中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤2中使用4-氨甲酰基苯基硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。
实施例23
合成z：化合物z一般性地根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及在实施例1步骤2中使用4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基硼酸代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(d，J＝8.4，2H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.09(d，J＝8.4，2H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，4.87(s，2H)，4.01(t，J＝5.3，2H)，3.75(d，J＝4.6，4H)，3.54(d，J＝4.4，4H)，2.80(s，2H)，2.61(s，3H)；LC/MS-m/z+457(M+H)+。
实施例24
合成aa：化合物aa一般性地根据实施例1和2中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及在实施例1步骤2中使用4-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(d，J＝2.5，1H)，8.45(dd，J＝3.7，6.7，4H)，7.96(d，J＝8.7，2H)，7.80(d，J＝1.5，1H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，6.60-6.57(m，1H)，4.86(s，2H)，4.00(t，J＝5.3，2H)，3.78-3.73(m，4H)，3.52(d，J＝4.5，4H)，2.78(s，2H)；LC/MS-m/z+441(M+H)+。
实施例25
合成ab：化合物ab一般性地根据实施例1和2中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及在实施例1步骤2中使用1H-吲唑-5-硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯：1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.16(s，1H)，8.80(s，1H)，8.43(dd，J＝6.8，14.4，3H)，8.20(s，1H)，7.60(d，J＝8.8，1H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，4.86(s，2H)，4.00(s，2H)，3.76(s，4H)，3.51(s，4H)，2.78(s，2H)；LC/MS-m/z+415(M+H)+。
实施例26
合成ac：化合物ac一般性地根据实施例1和2中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及在实施例1步骤2中使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.79(s，1H)，10.69(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.05(d，J＝8.2，1H)，7.93(s，1H)，7.00(d，J＝8.2，1H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，4.83(s，2H)，3.99(s，2H)，3.75(s，4H)，3.48(s，4H)，2.76(s，2H)；LC/MS-m/z+431(M+H)+。
实施例27
步骤1-合成ad：化合物ad使用实施例1中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤2中使用4-硝基苯基硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。
步骤2-合成ae：将4-(2-(4-硝基苯基)-6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(ad)(336mg，0.8mmol)和SnCl2二水合物(900mg，4.0mmol)于EtOH(10mL)中的混悬液在100℃加热2小时。真空除去溶剂，用H2O洗涤，用1N NaOH碱化，加入10％MeOH/DCM(50mL)，搅拌1小时。分离各层。有机物再次用10％MeOH/DCM(2×50mL)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到310mg(100％)所需产物，其为黄色固体。
步骤3-合成af：将苯胺ae(70mg，0.2mmol)、异氰酸丙酯(34μL，0.36mmol)和DIPEA(63μL，0.36mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌1小时。加入两等份(34μL)异氰酸丙酯，将混合物在100℃加热过夜。粗产物通过反相色谱来纯化，得到36mg(40％)所需产物，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.43(d，J＝4.7，2H)，8.21(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.7，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，6.20(t，J＝5.6，1H)，4.81(s，2H)，3.98(s，2H)，3.73(d，J＝4.4，4H)，3.47(d，J＝4.3，4H)，3.06(dd，J＝6.7，12.9，2H)，2.75(s，2H)，1.45(dd，J＝7.2，14.4，2H)，0.89(t，J＝7.4，3H)；LC/MS-m/z+475(M+H)+。
实施例28
合成ag：化合物ag一般性地根据实施例1和27中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及在实施例27步骤3中以异氰酸异丙酯代替异氰酸正丙酯：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(s，1H)，8.43(d，J＝4.7，2H)，8.21(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.7，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，6.06(d，J＝7.5，1H)，4.81(s，2H)，3.98(s，2H)，3.81-3.70(m，5H)，3.47(s，4H)，2.75(s，2H)，1.11(d，J＝6.5，6H)；LC/MS-m/z+475(M+H)+。
实施例29
ah
合成ah：将4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯胺(50mg，0.1mmol)、氯甲酸4-硝基苯基酯(20mg，0.1mmol)和DIPEA(40μL，0.2mmol)于DCM中的混悬液在室温搅拌过夜。将乙醇胺(50μL，0.8mmol)加到反应混合物中，搅拌1.5小时。过滤所沉淀的固体，通过柱色谱来纯化(ISCO，12g柱，5％MeOH/DCM(+2％TEA))，得到31mg(50％)化合物ah，其为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.22(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，6.27(t，J＝5.6，1H)，4.81(s，2H)，4.77(t，J＝5.1，1H)，3.98(s，2H)，3.73(d，J＝4.6，4H)，3.46(dd，J＝5.6，11.1，6H)，3.17(q，J＝5.6，2H)，2.75(s，2H).实测质量数m/z+477(M+H)+。
实施例30
合成ai：将光气(20％的甲苯溶液，75μL)加到4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯胺(50mg，0.1mmol)和DIPEA(20μL，0.14mmol)于1，4-二噁烷(1.0mL)中的混合物中。将反应混合物在50℃加热45分钟。冷却后，将环丙基甲基胺(66μL，0.77mmol)加到反应混合物中，将所得混合物搅拌1.5小时。过滤所沉淀的固体，用少量DCM洗涤。固体用少量H2O研磨，过滤，干燥，得到43mg(70％)化合物ai，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.22(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，6.28(t，J＝5.6，1H)，4.81(s，2H)，3.98(s，2H)，3.74(s，4H)，3.47(s，4H)，2.99(t，J＝6.2，2H)，2.75(s，2H)，0.95(s，1H)，0.47-0.40(m，2H)，0.19(q，J＝4.8，2H)；LC/MS实测质量数m/z+487(M+H)+。
实施例31
合成aj：化合物aj根据实施例30中描述的操作来合成，不同的是使用β-氰基乙基胺代替环丙基甲基胺：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.94(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.23(d，J＝8.8，2H)，7.52(d，J＝8.8，2H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，6.54(t，J＝5.9，1H)，4.82(s，2H)，3.98(s，2H)，3.74(s，4H)，3.47(s，4H)，3.39-3.35(m，2H)，2.71(dd，J＝9.4，15.8，4H).实测质量数m/z+486(M+H)+。
实施例32
合成ak：化合物ak根据实施例30中描述的操作使用2，2，2-三氟乙基胺代替环丙基甲基胺来合成：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.02(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.25(d，J＝8.8，2H)，7.52(d，J＝8.8，2H)，6.83(s，1H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，4.82(s，2H)，3.96(dd，J＝6.3，16.5，4H)，3.74(s，4H)，3.47(s，4H)，2.75(s，2H)；LC-MS-m/z+515(M+H)+。
实施例33
合成am：化合物am根据实施例30中描述的操作使用氨基环丙烷代替环丙基甲基胺来合成：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.22(d，J＝8.8，2H)，7.51(d，J＝8.8，2H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，6.46(d，J＝2.3，1H)，4.81(s，2H)，3.98(t，J＝5.1，2H)，3.73(d，J＝4.4，4H)，3.47(d，J＝4.1，4H)，2.74(d，J＝6.7，2H)，2.58-2.53(m，1H)，0.68-0.61(m，2H)，0.44-0.39(m，2H)；LC-MS-m/z+473(M+H)+。
实施例34
合成an：化合物an根据实施例30中描述的操作使用氨基环丁烷代替环丙基甲基胺来合成：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.21(d，J＝8.8，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，6.48(d，J＝8.1，1H)，4.81(s，2H)，4.14(dd，J＝8.2，16.3，1H)，3.98(s，2H)，3.73(s，4H)，3.57(s，2H)，3.46(s，4H)，2.75(s，2H)，2.20(d，J＝8.4，2H)，1.91-1.79(m，2H)，1.62(d，J＝6.7，2H)；LC-MS-m/z+487(M+H)+。
实施例35
合成ao-步骤1：将1-苄基-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯(20.194g，71.168mmol)和脲(9.031g，150.4mmol)溶于甲醇(150mL)中。滴加4.63M甲醇钠于甲醇(46mL)中的溶液。将反应混合物在氮气下加热至回流且保持96小时。将反应混合物冷却至0℃，过滤，得到白色固体。将该白色固体与50ml水一起剧烈搅拌30分钟，冷却至0℃，过滤，得到6-苄基六氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(ao)，其为白色固体(11.77g，45.7mmol)，将所述固体在高真空下干燥过夜，不经进一步纯化就使用：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ7.47-7.07(m，5H)，3.56(s，2H)，2.96(s，2H)，2.51(t，4H)，2.27(t，J＝5.6，2H)。
合成ap-步骤2：在配备有搅拌棒的500ml圆底烧瓶中将上述二酮(ao)(16.95g，65.88mmol)加到磷酰氯(1.00mL，1070mmol)中，将溶液在氮气下回流3小时。反应完成后，使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩以除去挥发物，将所得残余物倒至250ml冰中。向该混合物中加入3M NaOH至pH为10。混合物用CH2Cl2(3×150ml)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到褐色油状物。将粗物质溶于二氯甲烷中，吸附到硅胶上。该物质通过柱色谱来纯化(120g柱且梯度为0％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到6-苄基-2，4-二氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶(ap)，其为浅白色固体(14.63g，49.7mmol)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41-7.27(m，5H)，3.77(s，2H)，3.62(s，2H)，2.99(t，J＝5.8，2H)，2.81(t，J＝5.8，2H)。
合成aq-步骤3：在配备有搅拌棒的圆底烧瓶中将上述二氯化物(ap)(1.84g，6.25mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，将所得溶液冷却至0℃。将氯甲酸α-氯乙基酯(0.810mL，7.50mmol)缓慢加到反应混合物中，将反应混合物在0℃搅拌15分钟。将反应混合物温热至室温，回流1小时。对反应混合物进行的LC-MS分析显示完全转化成中间体氨基甲酸酯。使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩以除去挥发物。将所得残余物重新溶于20mL MeOH中，加热至回流且保持30分钟。再次使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，得到粗中间体，其为游离胺(通过LC-MS分析来确认)。
将该粗产物溶于50ml无水DCM中，向其中加入3.1g与聚合物结合的四烷基碳酸铵(2.5-3.5mmol N/g)和一缩二碳酸二叔丁酯(2.45g，11.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。对反应混合物进行过滤以除去树脂，吸附到硅胶上。粗产物通过快速色谱来纯化(12g柱，0-30％EtOAc/己烷)，得到2，4-二氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(水溶液)，其为透明油状物，所述油状物缓慢结晶(1.68g，5.52mmol)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.56(s，2H)，3.75(t，J＝5.9，2H)，2.97(t，J＝5.8，2H)，1.50(s，9H)。
合成ar-步骤4：2-氯-4-吗啉代-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(ar)使用实施例1步骤1中描述的操作来合成：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ4.37(s，2H)，3.67(m，4H)，3.47(m，6H)，2.63(t，J＝5.2，2H)，1.43(s，9H)。
合成as-步骤5：2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(as)根据实施例1步骤2中描述的操作来制备：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.67(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.18(t，J＝5.5，1H)，4.42(s，2H)，3.78-3.70(m，J＝4.6，4H)，3.67(t，J＝6.2，2H)，3.44-3.36(m，J＝4.5，4H)，3.17-3.05(m，2H)，2.85(t，J＝6.2，2H)，1.41(s，9H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
合成at：化合物at使用实施例1步骤3中描述的一般操作来合成：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.38(s，1H)，8.17(d，J＝8.7，2H)，7.44(d，J＝8.7，2H)，6.01(s，1H)，3.78-3.66(m，J＝3.7，8.6，6H)，3.44-3.33(m，4H)，3.20-3.08(m，J＝6.4，13.5，2H)，2.74(t，J＝6.0，2H)，1.07(t，J＝7.2，3H)。
实施例36
合成au：化合物au使用实施例5中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(at)与苯基乙酰氯反应来合成：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.41(s，1H)，8.15(d，J＝8.7，2H)，7.45(d，J＝8.8，2H)，7.30-7.08(m，5H)，6.06-5.97(m，1H)，4.54(s，2H)，3.90-3.65(m，J＝19.9，8H)，3.49(br s，4H)，3.07(q，2H)，2.86(t，2H)，1.07(t，J＝7.2，3H)。
实施例38
合成av：化合物av根据实施例5中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(at)与吡啶-3-甲酰氯盐酸盐反应来合成：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.67(dd，J＝1.6，4.8，1H)，8.63(d，1H)，8.42(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.84(d，J＝7.8，1H)，7.50-7.42(m，J＝6.3，3H)，6.08-5.96(m，1H)，4.62(s，2H)，3.89-3.72(m，3H)，3.68(s，4H)，3.39(s，4H)，3.23-3.07(m，4H)，2.95(t，J＝6.3，2H)，1.07(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+488(M+H)+。
实施例39
合成aw：化合物aw使用实施例5中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(at)与吡啶-4-甲酰氯盐酸盐反应来合成：LC-MS m/z＝+488.3(M+H)+。
实施例40
合成ax：化合物ax根据实施例5中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(at)与2-氯苯甲酰氯反应来合成：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.42(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.57-7.26(m，6H)，6.02(s，1H)，4.83-4.65(m，1H)，4.29-4.14(m，1H)，4.07-3.90(m，1H)，3.88-3.71(m，3H)，3.60-3.34(m，5H)，3.24-3.07(m，J＝6.4，13.5，4H)，2.92-2.78(m，1H)，1.07(t，J＝7.2，3H)；LC-MS m/z＝+521.2(M+H)+。
实施例41
合成ay：化合物ay使用实施例5中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与4-氯苯甲酰氯反应来合成：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.42(s，1H)，8.19(d，J＝8.6，2H)，7.55-7.36(m，6H)，6.07-5.96(m，1H)，4.59(s，2H)，3.78(s，3H)，3.68(s，4H)，3.39(s，4H)，3.23-3.08(m，4H)，2.93(t，J＝6.2，2H)，1.07(t，J＝7.1，3H)；LC-MS：m/z＝+521.2(M+H)+。
实施例42
合成az：化合物az使用实施例5中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(at)与3-苯基-2-丙烯酰氯反应来合成：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.41(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.67(d，J＝6.7，2H)，7.51-7.31(m，6H)，7.22(d，J＝15.5，1H)，6.06-5.96(m，1H)，4.69(s，2H)，4.05-3.92(m，2H)，3.84-3.70(m，4H)，3.53-3.42(m，4H)，3.20-3.06(m，3H)，2.98-2.90(m，2H)，1.07(t，J＝7.2，3H)；LC-MS m/z＝+513.3(M+H)+。
实施例43
合成ba：化合物ba使用实施例2中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(at)与2-氯嘧啶反应来合成：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.64(s，1H)，8.40(d，J＝4.7，2H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.66(t，J＝4.7，1H)，6.15(t，J＝5.6，1H)，4.85(s，2H)，4.10(t，J＝6.2，2H)，3.83-3.72(m，4H)，3.52-3.42(m，4H)，3.18-3.04(m，2H)，2.92(t，J＝6.1，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS m/z＝+461.3(M+H)+。
实施例44
合成bb：化合物bb使用实施例2中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(at)与2-氯吡嗪反应来合成：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.64(s，1H)，8.42(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，8.11(s，1H)，7.85(d，J＝2.6，1H)，7.47(d，J＝8.7，2H)，6.16(t，J＝5.6，1H)，4.70(s，2H)，3.98(t，J＝6.2，2H)，3.86-3.72(m，5H)，3.52-3.41(m，4H)，3.19-3.05(m，2H)，2.97(t，J＝6.1，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)：LC-MS m/z＝+461.3(M+H)+。
实施例45
合成bc：化合物bc使用实施例2中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(at)与2-氨基-4-氯嘧啶反应来合成：LC-MS m/z＝+476.2(M+H)；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.63(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.80(d，J＝6.0，1H)，7.47(d，J＝8.7，2H)，6.15(t，J＝5.5，1H)，6.10(d，J＝6.0，1H)，6.02(s，2H)，4.64(s，2H)，3.93-3.81(m，J＝10.7，16.7，3H)，3.82-3.74(m，4H)，3.50-3.41(m，J＝4.3，4H)，3.16-3.05(m，2H)，2.91(t，J＝6.1，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例46
合成bd：化合物bd使用实施例5中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(at)与吡啶-2-甲酰氯盐酸盐反应来合成：LC-MS：m/z＝+488.3(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.69-8.58(m，2H)，8.19(t，J＝7.7，2H)，7.95(t，J＝7.7，1H)，7.62(d，J＝7.8，1H)，7.57-7.43(m，3H)，6.16(t，J＝5.5，1H)，4.69(d，J＝42.1，2H)，4.06(q，J＝5.3，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.85-3.70(m，4H)，3.51(d，J＝23.6，4H)，3.28-3.22(m，15H)，3.20-3.05(m，4H)，3.03-2.89(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例47
合成be：化合物be使用实施例1步骤1和2中描述的操作在步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯来合成：LC-MS：m/z＝+483(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.63(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.14(s，1H)，4.46(s，2H)，3.90(s，1H)，3.73(s，4H)，3.49(d，J＝22.0，6H)，3.18-3.06(m，2H)，2.66(s，2H)，1.46(s，9H)，1.09-1.03(m，8H)。
实施例48
合成bf：化合物bf使用实施例1步骤3中描述的一般操作来合成：LC-MS：m/z＝+383(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.66(s，1H)，8.18(d，J＝8.8，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.17(t，J＝5.6，1H)，3.86(s，2H)，3.77-3.70(m，4H)，3.47-3.40(m，4H)，3.15-3.06(m，2H)，2.93-2.85(m，2H)，2.62-2.56(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例49
合成bg：化合物bg使用实施例2中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-氯嘧啶反应来合成：LC-MS：m/z＝+461(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.64(s，1H)，8.43(d，J＝4.7，2H)，8.21(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，6.16(t，J＝5.5，1H)，4.81(s，2H)，3.98(s，2H)，3.73(d，J＝4.5，4H)，3.47(d，J＝4.4，4H)，3.19-3.02(m，2H)，2.75(s，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例50
合成bh：化合物bh使用实施例2中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-氨基-4-氯嘧啶反应来合成：LC-MS：m/z＝+476(M+H)+；1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ12.08-11.82(m，1H)，8.67(s，1H)，8.19(s，2H)，7.91-7.84(m，1H)，7.50(d，J＝8.8，2H)，6.75-6.60(m，1H)，6.24-6.12(m，1H)，4.95(s，2H)，4.13-3.82(m，4H)，3.12(s，3H)，2.86-2.74(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例51
合成bi：化合物bi使用实施例5中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与苯甲酰氯反应来合成：LC-MS m/z＝+487.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ10.12-9.97(m，J＝23.6，2H)，9.35(s，1H)，9.09(s，1H)，7.62(d，J＝9.0，1H)，6.97(d，J＝8.7，2H)，5.69(s，1H)，3.40-3.24(m，J＝6.3，13.6，7H)，3.17(s，1H)，3.04-2.91(m，1H)，1.20(t，J＝7.2，3H)，0.97(t，J＝7.2，2H)。
实施例52
合成bj：化合物bj使用实施例5中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与氯甲酸苄酯反应来合成：LC/MS m/z＝+517(M+H)+；1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.68(s，1H)，8.19(d，J＝7.8，2H)，7.48(d，J＝8.0，2H)，7.44-7.31(m，5H)，6.17(d，J＝5.5，1H)，5.16(s，2H)，4.55(d，J＝23.3，2H)，3.73(br s，4H)，3.65-3.53(m，2H)，3.49(br s，4H)，3.16-3.05(m，2H)，2.74-2.66(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例53
合成bk：化合物bk使用实施例5中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与吡啶-2-甲酰氯盐酸盐反应来合成：LC-MS m/z＝+488(M+H)+；1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ9.06-8.87(m，1H)，8.71-8.61(m，1H)，8.20(d，J＝8.7，1H)，8.11(d，J＝8.7，1H)，8.03-7.92(m，J＝7.8，1H)，7.71(d，J＝7.7，1H)，7.63-7.46(m，J＝8.5，3H)，6.45(br s，1H)，4.83(d，J＝22.3，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.23(t，2H)，2.94-2.70(m，2H)，1.14-0.97(m，3H)。
实施例54
合成bm：化合物bm使用实施例5中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与吡啶-3-甲酰氯盐酸盐反应来合成：LC-MS m/z＝+488(M+H)+；1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.89-8.48(m，J＝15.9，19.2，4H)，8.40-8.05(m，3H)，7.97(d，J＝7.8，1H)，7.68-7.27(m，J＝5.1，7.7，4H)，6.16(s，1H)，4.91-4.38(m，3H)，3.92(s，1H)，3.73(s，6H)，3.58-3.44(m，7H)，3.17-3.05(m，3H)，2.87-2.69(m，3H)，1.06(t，J＝7.1，4H)。
实施例55
合成bn：化合物bn使用实施例5中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与吡啶-4-甲酰氯盐酸盐反应来合成：LC-MS：m/z＝+488(M+H)+；1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.96-8.84(m，1H)，8.80(s，2H)，8.25-8.03(m，2H)，7.65(d，J＝5.8，2H)，7.59-7.43(m，2H)，6.38(br s，1H)，4.81(s，1H)，4.58-4.45(m，1H)，3.88-3.57(m，J＝33.2，9H)，3.51-3.40(m，2H)，3.18-3.04(m，2H)，2.86-2.74(m，2H)，1.12(t，J＝7.0，3H)。
实施例56
合成bo：化合物bo根据实施例8中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与N-甲基哌啶-4-酮反应来合成：LC-MS：m/z＝+480(M+H)+。
实施例57
合成bp：化合物bp根据实施例1和5中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用高吗啉代替吗啉及在实施例5中使用乙酰氯代替氯甲酸苄酯：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，8.16(d，J＝7.3，2H)，7.47(d，J＝7.8，2H)，6.15(s，1H)，4.55(d，J＝32.6，2H)，3.80(d，J＝2.6，6H)，3.73-3.54(m，4H)，3.20-3.04(m，2H)，2.80(s，1H)，2.68(s，1H)，2.11(s，3H)，1.98(s，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+439(M+H)+。
实施例58
合成bq：化合物bq如实施例57中所述来合成：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.14(d，J＝8.6，2H)，7.64-7.19(m，7H)，6.14(t，J＝5.5，1H)，5.14(s，2H)，4.50(s，2H)，3.77(m，6H)，3.69-3.62(m，2H)，3.58(s，2H)，3.19-2.95(m，2H)，2.73(s，2H)，1.96(m，2H)，1.05(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+531(M+H)+。
实施例59
合成br：化合物br如实施例57中所述来合成：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，8.43(d，J＝4.7，2H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.67-7.51(m，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.68(t，J＝4.7，1H)，6.16(t，J＝5.5，1H)，4.78(s，2H)，3.96(m，2H)，3.78(m，6H)，3.66(t，J＝5.5，2H)，3.20-3.06(m，2H)，2.73(m，2H)，1.99(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+475(M+H)+。
实施例60
合成bs：化合物bs根据实施例1步骤1和2中描述的操作来合成，不同的是在步骤1中使2，4-二氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯与(3S)-3-甲基吗啉反应：LC-MS：m/z＝+497(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.66(s，1H)，8.18(d，J＝8.8，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.18(s，1H)，4.47(d，J＝16.0，1H)，4.38(d，1H)，3.88(d，J＝11.4，2H)，3.76-3.35(m，7H)，3.19-3.03(m，2H)，2.85(t，J＝6.2，2H)，1.41(s，9H)，1.25(d，J＝6.2，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例61
合成bt：化合物bt根据实施例1步骤3中描述的操作由化合物bs合成：LC-MS：m/z＝+397(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.63(s，1H)，8.17(d，J＝8.7，2H)，7.46(d，J＝8.7，2H)，6.17(t，J＝5.5，1H)，3.97-3.80(m，2H)，3.75-3.52(m，5H)，3.48-3.33(m，2H)，3.17-2.93(m，4H)，2.73(t，J＝6.0，2H)，1.21(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例62
合成bu：化合物bu使用实施例2中描述的一般操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(bt)与2-氯嘧啶反应来合成：LC-MS：m/z＝+475.3(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.66(s，1H)，8.40(d，J＝4.7，2H)，8.17(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.65(t，J＝4.7，1H)，6.18(t，J＝5.5，1H)，4.93(d，J＝16.1，1H)，4.75(d，J＝16.1，1H)，4.25-4.12(m，1H)，4.06-3.95(m，2H)，3.90(d，J＝11.3，1H)，3.79-3.60(m，3H)，3.58-3.41(m，2H)，3.17-3.05(m，2H)，2.93(t，J＝6.1，2H)，1.27(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例63
bv
合成bv：化合物bv使用实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(bt)与2-氨基-4-氯嘧啶反应来合成：LC-MS：m/z＝+490(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.17(d，J＝8.7，2H)，7.80(d，J＝6.0，1H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.17(t，J＝5.5，1H)，6.09(d，J＝6.0，1H)，6.00(s，2H)，4.69(d，J＝15.9，1H)，4.57(d，J＝16.1，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.94-3.87(m，2H)，3.85-3.39(m，7H)，3.18-3.04(m，2H)，2.91(s，2H)，1.29(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例64
合成bw：化合物bw使用实施例2中描述的一般操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(bt)与2-氯吡嗪反应来合成：LC-MS：m/z＝+475(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.41(s，1H)，8.17(d，J＝8.7，2H)，7.85(d，J＝2.6，1H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.17(t，J＝5.5，1H)，4.76(d，J＝16.1，1H)，4.61(d，J＝16.1，1H)，4.08-3.98(m，2H)，3.96-3.84(m，3H)，3.78(d，J＝8.6，1H)，3.66(t，J＝9.8，3H)，3.56-3.42(m，3H)，3.17-3.05(m，2H)，2.97(t，J＝6.1，2H)，1.27(d，J＝6.6，4H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例65
合成bz-步骤1：化合物bz根据实施例1步骤1和2中描述的操作通过使2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(bx)与(3S)-3-甲基吗啉反应来合成，形成步骤1中的化合物：LC-MS：m/z＝+497(M+H)+；1HNMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.64(s，1H)，8.17(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.15(t，1H)，4.55-4.31(m，2H)，4.17-4.03(m，1H)，3.87(d，J＝11.4，1H)，3.74-3.53(m，5H)，3.49-3.33(m，2H)，3.17-3.05(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，1.46(s，9H)，1.25(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
合成ca：化合物ca根据实施例1步骤3中描述的一般操作来合成：LC-MS：m/z＝+397(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.15(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.7，2H)，6.22(t，1H)，4.13-4.01(m，1H)，3.91-3.48(m，8H)，3.45-3.35(m，1H)，3.17-3.04(m，2H)，2.97-2.86(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.61-2.52(m，3H)，1.22(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例66
合成cb：化合物ca使用实施例2中描述的一般操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ca)与2-氯嘧啶反应来合成：LC-MS：m/z＝+475(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.20(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，6.19(t，J＝5.6，1H)，4.90(d，J＝18.7，1H)，4.73(d，J＝18.7，1H)，4.19-4.06(m，2H)，3.94-3.76(m，2H)，3.74-3.54(m，4H)，3.50-3.36(m，1H)，3.17-3.06(m，2H)，2.80-2.68(m，2H)，1.25(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例67
合成cc：化合物cc使用实施例2中描述的一般操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ca)与2-氨基-4-氯嘧啶反应来合成：LC-MS：m/z＝+490(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.82(d，J＝6.0，1H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.22-6.12(m，2H)，6.09(s，2H)，4.71(d，1H)，4.59(d，J＝18.3，1H)，4.10(s，1H)，3.87(d，J＝11.2，2H)，3.76-3.51(m，6H)，3.49-3.37(m，1H)，3.18-3.03(m，2H)，2.70(s，2H)，1.25(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例68
合成cd：化合物cd一般性地根据实施例1、2和5中描述的合成操作来合成：LC-MS：m/z＝+491(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，7.03(d，J＝3.3，1H)，6.30(s，1H)，6.16(s，1H)，4.95-4.60(m，2H)，3.86(s，2H)，3.74(s，4H)，3.49(s，4H)，3.18-3.05(m，2H)，2.78(s，2H)，2.37(s，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例69
合成ce：化合物ce一般性地根据实施例1、2和5中描述的合成操作来合成：LC-MS：m/z＝+478(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.61(s，1H)，8.20(d，J＝8.6，2H)，7.86(s，1H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.17(s，1H)，5.02-4.54(m，2H)，3.85(s，2H)，3.74(s，4H)，3.49(s，4H)，3.19-3.04(m，2H)，2.94-2.70(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例70
合成cf：化合物cf一般性地根据实施例1、2和5中描述的合成操作来合成：LC-MS：m/z＝+478(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(d，J＝4.3，2H)，8.57(s，1H)，8.19(s，2H)，7.48(d，J＝8.5，2H)，6.17(s，1H)，5.18-5.02(m，1H)，4.70(s，1H)，4.16-3.98(m，1H)，3.89-3.77(m，1H)，3.73(s，4H)，3.48(s，4H)，3.18-3.04(m，2H)，2.80(s，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例71
合成cg：化合物cg一般性地根据实施例1、2和5中描述的合成操作来合成：LC-MS m/z＝+491(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.20(s，2H)，7.51(m，3H)，6.67(s，1H)，6.18(s，1H)，4.70(s，2H)，3.81(m，9H)，3.49(s，4H)，3.12(s，2H)，2.80(s，2H)，1.06(t，J＝7.1，3H)。
实施例72
合成ch：化合物ch一般性地根据实施例1、2和5中描述的合成操作来合成：LC-MS：m/z＝455(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.65-6.49(m，1H)，6.22(s，1H)，5.08(s，1H)，4.89-4.63(m，1H)，4.55(s，2H)，3.73(m，5H)，3.48(m，4H)，3.18-3.05(m，2H)，2.75(s，1H)，2.70-2.59(m，1H)，1.26(d，J＝6.5，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例73
合成ci：化合物ci一般性地根据实施例1、2和5中描述的合成操作来合成：LC-MS：m/z＝573(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.67(d，J＝12.3，1H)，8.45(d，J＝5.8，1H)，8.22(d，J＝8.7，1H)，8.10(d，J＝8.7，1H)，7.50(d，J＝8.7，1H)，7.43(d，J＝8.7，1H)，6.19(s，1H)，4.91-4.60(m，1H)，4.59-4.35(m，1H)，4.28-3.98(m，1H)，3.71(s，4H)，3.47(m，8H)，3.15(m，2H)，2.91-2.57(m，2H)，2.38(d，J＝9.5，3H)，1.06(q，J＝7.3，3H)。
实施例74
合成cj：化合物cj一般性地根据实施例1、2和5中描述的合成操作来合成：LC-MS：m/z＝+496(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.16(t，J＝5.6，1H)，4.36(s，2H)，3.73(s，4H)，3.62(s，4H)，3.47(s，4H)，3.38(s，2H)，3.22(s，4H)，3.11(dd，J＝7.0，12.9，2H)，2.72(s，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
实施例75
合成cm：将2-(4-氨基苯基)-4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶(ck)(0.0460g，0.118mmol)、氰基亚氨代碳酸二苯酯(diphenyl cyanocarbonimidate)(0.0391g，0.164mmol)和异丙醇(3.80mL)混合，在90℃加热且搅拌5小时。加入异丙醇(0.354mL)，将混合物在90℃搅拌过夜。再加入氰基亚氨代碳酸二苯酯(0.0414g，0.174mmol)，将混合物在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，先后加入乙胺盐酸盐(0.292g，3.58mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.823mL，4.72mmol)。将混合物在50℃加热且搅拌3天。蒸发挥发物，残余物通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化，得到所需产物cm(0.0077g，13％)：LC-MS：m/z＝+485(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.10(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.30(d，J＝8.6，2H)，7.35(d，J＝8.6，3H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，4.83(s，2H)，3.99(s，2H)，3.73(d，J＝4.5，4H)，3.50(d，J＝4.5，4H)，3.28(m，2H)，2.77(s，2H)，1.12(t，J＝7.1，3H)。
实施例76
合成cn：化合物cn根据实施例75中描述的操作来制备：LC-MS：m/z＝+471(M+H)+。
实施例77
合成co：化合物co根据实施例1和2中描述的操作来制备：LC-MS：m/z＝+468(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.85(s，1H)，8.53(d，J＝4.8，2H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.27(d，J＝8.8，2H)，7.89(d，J＝8.8，2H)，6.89(t，J＝4.8，1H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，4.83(s，2H)，3.99(s，2H)，3.74(s，4H)，3.49(s，4H)，2.76(s，2H)。
实施例78
合成cp：化合物cp一般性地根据实施例27步骤1和2中描述的操作来制备：LC-MS：m/z＝+390(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝4.7，2H)，8.05(d，J＝8.6，2H)，6.68(t，J＝4.7，1H)，6.60(d，J＝8.6，2H)，5.51(s，2H)，4.77(s，2H)，3.97(t，J＝5.3，2H)，3.81-3.66(m，4H)，3.43(d，J＝4.4，4H)，2.72(s，2H)。
实施例79
合成cq：化合物cq如下所述来合成：LC-MS：m/z＝+402(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.13(d，J＝8.6，2H)，7.37(d，J＝6.7，2H)，7.31(d，J＝7.0，3H)，6.69(d，J＝8.5，2H)，4.76(s，2H)，4.64(s，2H)，3.73(m，10H)。
步骤1：合成1-苄基-4，5-二氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(cs)。
将21％乙醇钠于乙醇中的溶液(21∶79，乙醇钠∶乙醇，56.0mL)滴加到β-苄基氨基丙酸乙酯(22.178g，0.10700mol)和草酸二乙酯(15.0mL，0.110mol)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入水(约200mL)。将混合物搅拌5分钟，加入1M HCl直到pH为1。对混合物进行真空过滤。收集固体，真空干燥过夜，从乙醇中结晶，得到所需产物(20.946g，75％)。
步骤2：合成4-氨基-1-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ct)。
将上述酯(20.946g，0.080169mol)、甲酸铵(10.192g，0.16163mol)和乙醇(100.0mL)混合，在78℃搅拌3天。对反应混合物进行蒸发，用硅胶塞过滤(使用EtOAc作为溶剂)。对滤液进行蒸发，将所得固体从乙醇中结晶，得到化合物ct(15.975g，76％)。
步骤3：合成2-氨基-6-苄基-4-羟基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cu)。
将21％乙醇钠于乙醇中的溶液(21∶79，乙醇钠∶乙醇，135.18mL)加到胍盐酸盐(29.492g，0.30871mol)于乙醇(306.75mL，5.2536mol)中的溶液中，加入胺ct。将反应混合物在78℃搅拌3天。将反应混合物浓缩，加入水(325mL)。对混合物进行搅拌直到所有物质溶解。滴加乙酸直到pH为5。将混合物真空过滤。滤液用热DMF研磨，冷却至室温，真空过滤，得到所需产物cu(8.721g，55％)。
步骤4：合成6-苄基-2，4-二羟基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cv)。
将2-氨基-6-苄基-4-羟基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(8.721g，0.03403mol)和水(510.7mL，28.35mol)混合，将混合物在100℃加热。缓慢加入浓HCl直到样品溶解。将混合物在90℃冷却，滴加亚硝酸钠(7.044g，0.1021mol)于水(68.05mL，3.778mol)中的溶液。将反应混合物在90℃搅拌1小时，趁热真空过滤，得到产物cv(3.187g，36％)。
步骤5：合成6-苄基-2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cw)。
将6-苄基-2，4-二羟基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cv)(0.569g，0.00221mol)、磷酰氯(8.50mL，0.0912mol)和N，N-二乙基苯胺(0.530mL，0.00333mol)混合，将混合物在106℃加热且搅拌过夜。将反应混合物倒至冰中，用CH2Cl2萃取三次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。所得残余物通过硅胶色谱来纯化(80g，0-50％EtOAc/己烷)，得到化合物cw(0.405g，62％)。
步骤6：合成6-苄基-2-氯-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cx)。
将6-苄基-2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cw)(0.125g，0.000425mol)、异丙醇(2.90mL)、N，N-二异丙基乙胺(0.150mL，0.861mmol)和吗啉(0.0556mL，0.638mmol)混合，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。所得残余物通过硅胶色谱来纯化(40g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到化合物cx(0.126g，86％)。
步骤7：合成6-苄基-4-吗啉代-2-(4-硝基苯基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cy)。
将4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(0.136g，0.546mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.046g，0.040mmol)、碳酸钠(0.0720g，0.000679mol)和乙酸钾(0.0660g，0.672mmol)混合，用氮气吹洗三次。先后加入化合物cx(0.153g，0.444mmol)于无水乙腈(2.30mL)中的溶液及经脱氧气的水(1.20mL)。使用Biotage微波反应器将反应混合物在120℃以300瓦加热15分钟。反应混合物用CH2Cl2和H2O稀释，用CH2Cl2萃取三次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。所得残余物通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。将级分浓缩，用热EtOH研磨，冷却至室温，过滤，用10％MeOH/二氯甲烷洗涤，得到化合物cy(0.049g，26％)。
步骤8：合成6-苄基-4-吗啉代-2-(4-氨基苯基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cz)。
将6-苄基-4-吗啉代-2-(4-硝基苯基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cy)(0.112g，0.260mmol)、二氯化锡二水合物(0.310g，1.36mmol)和乙醇(2.00mL)混合，在80℃搅拌1小时。混合物用H2O和10％MeOH/二氯甲烷稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物cz(0.083g，80％)：LC-MS：m/z＝+434(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.10(s，2H)，7.24(d，J＝8.6，2H)，7.14(s，2H)，6.91(d，J＝8.6，2H)，4.64(d，J＝27.1，4H)，3.80-3.60(m，11H)。
实施例80
合成化合物da：化合物da使用实施例5中描述的一般操作通过使2-(4-氨基苯基)-6-苄基-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cz)与甲磺酰氯反应来合成：LC-MS：m/z＝480(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝8.8，1H)，7.67-7.50(m，4H)，7.41-7.25(m，4H)，4.76(s，1H)，4.67(s，1H)，3.74(d，J＝10.1，4H)，3.06(s，2H)，2.56-2.45(m，7H)。
实施例81
合成db：化合物db根据实施例27步骤3中描述的一般操作通过使6-苄基-4-吗啉代-2-(4-氨基苯基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cz)与异氰酸乙酯反应来合成：LC-MS：m/z＝+503(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.25(d，J＝8.8，2H)，7.50(d，J＝8.8，2H)，7.25(d，J＝8.6，2H)，6.92(d，J＝8.6，2H)，6.19(s，1H)，4.68(s，2H)，4.61(s，2H)，3.73(d，J＝5.6，11H)，3.19-3.05(m，2H)，1.07(t，J＝7.2，3H)。
实施例82
合成dc：化合物dc使用实施例5中描述的操作通过使6-苄基-4-吗啉代-2-(4-氨基苯基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(cz)与乙酰氯反应来合成：LC-MS：m/z＝+444(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.12(s，1H)，8.32(d，J＝8.7，2H)，7.70(d，J＝8.7，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.30(d，J＝7.3，3H)，4.76(s，2H)，4.66(s，2H)，3.74(m，8H)，2.07(d，J＝2.9，3H)。
实施例83
步骤1：合成2-氯-6-(4-甲氧基苄基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮。
2-氯-6-(4-甲氧基苄基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮根据实施例79步骤1至6中描述的操作来制备，不同的是在步骤1中使用1-(4-甲氧基苄基)-4，5-二氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯代替1-苄基-4，5-二氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯。
步骤2：合成dd：化合物dd使用实施例1步骤2中描述的一般操作通过使2-氯-6-(4-甲氧基苄基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮与2-氨基嘧啶-5-基硼酸反应来合成。
实施例84
步骤1：合成三丁基(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲锡烷(dg)。
在圆底烧瓶中将2.5M正丁基锂的己烷溶液(6.77mL，17.0mmol)在0℃加到N，N-二异丙基胺(2.39mL，17.1mmol)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，加入三正丁基氢化锡(4.18mL，15.5mmol)。将所得混合物在0℃搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-78℃，加入四氢-4H-吡喃-4-酮(1.4mL，15.0mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，加入三乙胺(15.9mL，114mmol)和甲磺酰氯(4.77mL，61.6mmol)。对混合物进行搅拌同时温热至室温，再搅拌30分钟。混合物用300mL己烷稀释，用3×100mL乙腈洗涤。将己烷相在硅胶上浓缩，通过快速色谱来纯化(100％己烷至25％EtOAc/Hex，40g柱)，得到锡化物dg，其为无色油状物(955mg，17％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.95-5.65(m，1H)，4.26-4.07(m，2H)，3.79(t，J＝5.3，2H)，2.29(dt，J＝2.6，7.7，2H)，1.55-1.44(m，6H)，1.38-1.24(m，8H)，0.98-0.83(m，21H)。
步骤2：合成2-氯-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(di)。
向微波烧瓶中加入锡试剂dg(197mg，0.53mmol)、2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(dh)(150mg，0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(60mg，0.05mmol)。将反应混合物在130℃微波加热20分钟。将反应混合物在硅胶上浓缩，通过快速色谱来纯化(100％己烷至80％EtOAc/Hex，12g柱)，得到115mg(66％)所需产物(di)，其为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.58(d，J＝29.4，1H)，4.80(d，J＝26.6，2H)，4.72-4.56(m，2H)，4.49-4.29(m，2H)，3.92(dt，J＝5.3，10.7，2H)，2.66(d，J＝1.6，2H)，1.53(d，J＝6.8，9H)；LC-MS：m/z＝+340/338(M+H)+。
步骤3：合成2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3，4-二氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(de)。
化合物de根据实施例1步骤2中描述的一般操作通过使2-氯-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯与2-氨基嘧啶-5-基硼酸反应来合成。LC-MS：m/z＝397(M+H)+。
实施例85
合成dj：化合物dj根据实施例1步骤2中描述的一般操作通过使2-氯-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯与4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯反应来合成：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.27(s，2H)，7.54(d，J＝8.8，2H)，6.18(s，1H)，4.81-4.49(m，4H)，3.98(s，2H)，3.14(s，2H)，3.06-2.87(m，1H)，1.93(s，2H)，1.76(s，2H)，1.08(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+468(M+H)+。
实施例86
合成dk：化合物dk根据实施例1步骤2中的顺序通过使2-氯-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯与4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯反应来合成：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(s，1H)，8.45(d，J＝4.7，2H)，8.26(d，J＝8.8，2H)，7.53(d，J＝8.8，2H)，6.71(t，J＝4.7，1H)，6.28(s，2H)，4.94(s，2H)，4.27(s，2H)，4.04(s，2H)，3.87(t，J＝5.4，2H)，3.21-3.05(m，3H)，2.96(s，2H)，2.60(s，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+458(M+H)+。
实施例87
合成dm：将烯烃dk(65mg，0.14mmol)溶于乙醇(5mL，80mmol)中。加入10％钯/碳(15mg)，将混合物在室温和氢气气氛下搅拌过夜。再加入钯/碳(915mg)，将混合物再氢化过夜。对混合物进行过滤，对滤液进行浓缩。所得残余物通过HPLC来纯化，得到所需产物dm：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，8.44(t，J＝4.5，2H)，8.28(d，J＝8.8，2H)，7.55(t，J＝13.6，3H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，6.19(t，J＝5.5，1H)，4.93(d，J＝7.7，2H)，4.11(t，J＝5.7，2H)，3.96(s，2H)，3.49(t，J＝11.1，2H)，3.24-3.03(m，3H)，2.92(s，2H)，1.94(d，J＝8.7，2H)，1.65(d，J＝11.6，2H)，1.07(t，J＝7.2，3H)；LC/MS：m/z＝+460(M+H)+。
实施例88
合成dn：化合物dn根据实施例1中描述的操作通过在步骤1中使用7-苄基-2，4-二氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶及在步骤2中使用吡啶-3-基硼酸来合成：LC-MS：m/z＝+465(M+H)+。
实施例89
合成do：化合物do根据实施例1中描述的操作通过在实施例1步骤1中使用6-苄基-2，4-二氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶来合成：LC-MS：m/z＝+459(M+H)+。
实施例90
合成(S)-1-(4-(7-乙酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(dp)：化合物dp根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与乙酰氯反应来制备。LC-MS：m/z＝+439(M+H)+。
实施例91
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(dq)：根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与甲磺酰氯反应来制备。LC-MS：m/z＝+475(M+H)+。
实施例92
合成(S)-1-(4-(7-丙酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(dr)：化合物dr根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与丙酰氯反应来制备。LC-MS：m/z＝+439(M+H)+。
实施例93
合成(S)-2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-N，N-二甲基乙酰胺(ds)：将(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.086mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.26mmol)和碘化钾(0.06mmol)在DMF(0.4mL)中混合，加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺。将混合物在室温搅拌～3h，产物通过反相HPLC来纯化，得到所需产物。LC-MS：m/z＝+482(M+H)+。
实施例94
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(dt)：化合物dt根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-甲氧基乙酰氯反应来制备。LC-MS：m/z＝+469(M+H)+。
实施例95
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(du)：化合物du根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与6-甲基-4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+489(M+H)+。
实施例96
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(dv)：化合物(dv)根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-甲基-4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+489(M+H)+。
实施例97
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(dw)：化合物(dw)根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+475(M+H)+。
实施例98
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-甲酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(dx)：化合物dx根据实施例213中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与甲酸反应来制备。LC-MS：m/z＝+425(M+H)+。
实施例99
合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸乙酯(dy)：化合物dy根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与氯甲酸乙酯反应来制备。LC-MS：m/z＝+469(M+H)+。
实施例100
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(dz)：化合物dz根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯反应来制备。LC-MS：m/z＝+513(M+H)+。
实施例101
合成(S)-1-(4-(7-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ea)：化合物ea根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2，6-二甲氧基-4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+535(M+H)+。
实施例102
合成(S)-1-(4-(7-(环丙基甲基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(eb)：化合物eb根据实施例8中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与环丙基甲醛反应来合成。LC-MS：m/z＝+451(M+H)+。
实施例103
合成(S)-1-(4-(7-(环丙基磺酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ec)：化合物ec根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与环丙基磺酰氯反应来制备。LC-MS：m/z＝+501(M+H)+。
实施例104
合成1-(4-(6-苯甲酰基-4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ed)：化合物ed根据实施例5中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与苯甲酰氯反应来制备。LC-MS：m/z＝+501(M+H)+。
实施例105
合成2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸甲酯(ee)：化合物ee根据实施例5中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与氯甲酸甲酯反应来制备。LC-MS：m/z＝+427(M+H)+。
实施例106
合成(S)-1-(4-(7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ef)：化合物ef根据实施例8中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与1-乙酰基哌啶-4-酮反应来合成。LC-MS：m/z＝+522(M+H)+。
实施例107
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(eg)：化合物eg根据实施例8中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与1-甲基哌啶-4-酮反应来合成。LC-MS：m/z＝+494(M+H)+。
实施例108
合成(S)-1-(4-(7-(3-氰基吡啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(eh)：化合物eh根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与3-氰基-2-氯吡啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+499(M+H)+。
实施例109
合成(S)-1-(4-(7-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ei)：化合物ei根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与4-氰基-2-氯吡啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+499(M+H)+。
实施例110
合成(S)-1-(4-(7-(5-氰基吡啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ej)：化合物ej根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与5-氰基-2-氯吡啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+499(M+H)+。
实施例111
合成(S)-1-(4-(7-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ek)：化合物ek根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与4，6-二甲基-2-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+503(M+H)+。
实施例112
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(5-乙基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(e1)：化合物e1根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与5-乙基-2-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+499(M+H)+。
实施例113
合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸甲酯(em)：化合物em根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与氯甲酸甲酯反应来制备。LC-MS：m/z＝+455(M+H)+。
实施例114
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(en)：化合物en根据实施例93中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与吗啉-4-甲酰氯反应来制备。LC-MS：m/z＝+482(M+H)+。
实施例115
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(5-氟嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(eo)：化合物eo根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与5-氟-4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+493(M+H)+。
实施例116
合成1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ep)：化合物ep根据实施例2中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+461(M+H)+。
实施例117
合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸异丙酯(eq)：化合物eq根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与氯甲酸异丙酯反应来制备。LC-MS：m/z＝+483(M+H)+。
实施例118
合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸异丁酯(er)：化合物er根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与氯甲酸异丁酯反应来制备。LC-MS：m/z＝+497(M+H)+。
实施例119
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(es)：化合物es根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与6-甲基-4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+489(M+H)+。
实施例120
合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸异丙酯(et)：化合物et根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与氯甲酸异丙酯反应来制备。LC-MS：m/z＝+483(M+H)+。
实施例121
合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸异丁酯(eu)：化合物eu根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与氯甲酸异丁酯反应来制备。LC-MS：m/z＝+497(M+H)+。
实施例122
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ev)：化合物ev根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-甲氧基-4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+505(M+H)+。
实施例123
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ew)：化合物ew根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-三氟甲基-4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+543(M+H)+。
实施例124
合成(S)-1-(4-(7-(2-氰基乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ex)：化合物ex根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-氰基乙酰氯反应来制备。LC-MS：m/z＝+464(M+H)+。
实施例125
合成(S)-1-(4-(6-乙酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ey)：化合物ey根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与乙酰氯反应来制备。LC-MS：m/z＝+439(M+H)+。
实施例126
合成(S)-1-乙基-3-(4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ez)：化合物ez根据实施例5中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯反应来制备。LC-MS：m/z＝+513(M+H)+。
实施例127
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(fa)：化合物fa根据实施例213中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-羧酸反应来制备。LC-MS：m/z＝+507(M+H)+。
实施例128
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(fb)：化合物fb根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-甲基-4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+489(M+H)+。
实施例129
合成(S)-8-烯丙基-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(fc1)和(R)-8-烯丙基-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(fc2)：化合物fc1和fc2根据实施例2步骤2中描述的操作通过使8-烯丙基-2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯与4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯反应来制备。非对映异构体通过手性柱色谱来分离。LC-MS：m/z＝+537(M+H)+。
实施例130
合成1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基环丙基羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(fd)：化合物fd根据实施例213中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与1-甲基环丙基羧酸反应来制备。LC-MS：m/z＝+465(M+H)+。
实施例131
合成1-(4-(7-(1-氰基环丙基羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(fe)：化合物fe根据实施例213中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与1-氰基环丙基羧酸反应来制备。LC-MS：m/z＝+476(M+H)+。
实施例132
合成1-乙基-3-(4-(7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ff)：化合物ff根据实施例2中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-甲基-4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+475(M+H)+。
实施例133
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(5-甲基嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(fg)：化合物fg根据实施例2中描述的操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与5-甲基-2-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+489(M+H)+。
实施例134
合成(S)-2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(fh)：化合物fh根据实施例2步骤2中描述的操作通过使2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应来制备。LC-MS：m/z＝+428(M+H)+。
实施例135
合成(S)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺(fi)：化合物fi根据实施例2中描述的操作通过使(S)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺与2-甲基-4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+420(M+H)+。
实施例136
合成(S)-5-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺(fj)：化合物fj根据实施例2中描述的操作通过使(S)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺与5-氟-2-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+424(M+H)+。
实施例137
合成(S)-5-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺(fk)：化合物fk根据实施例2中描述的操作通过使(S)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺与异丙基溴反应来制备。LC-MS：m/z＝+370(M+H)+。
实施例138
合成(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-(3-(氧杂环丁烷-3-基)脲基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(fl)：化合物fl根据实施例30中描述的操作通过使(S)-2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯与氧杂环丁烷-3-胺反应来制备。LC-MS：m/z＝+525(M+H)+。
实施例139
合成(S)-2-(1H-吲哚-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(fm)：化合物fm根据实施例2步骤2中描述的操作通过使2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯与1H-吲哚-5-基硼酸反应来制备。LC-MS：m/z＝+450(M+H)+。
实施例140
合成1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(fn)：化合物fn根据实施例2中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-甲氧基-4-氯嘧啶反应来制备。LC-MS：m/z＝+491(M+H)+。
实施例141
合成1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(fo)：化合物fo根据实施例8中描述的操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与氧杂环丁烷-3-酮反应来制备。LC-MS：m/z＝+439(M+H)+。
实施例142
合成1-环戊基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(fp)：化合物fp一般性地根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及在步骤2中使用1-环戊基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯：
LC/MS-m/z+501.3(M+H)+。
实施例143
合成化合物fs：
步骤1-合成fr：将化合物fq(参见实施例145)(180mg，0.44mmol)溶于四氢呋喃(3.00mL，37.0mmol)中。加入N，N-二异丙基乙胺(2.00μL，1.15mmol)，一次性加入氯甲酸乙酯(85μL，0.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，在室温搅拌过夜。将粗物质在硅胶上旋转蒸发，通过柱色谱(使用4g柱及梯度为0％至50％乙酸乙酯/己烷)来纯化。合并含有产物的级分，减压蒸发，得到所需物质(fr)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，J＝8.7，2H)，7.46(d，J＝8.6，2H)，6.79(s，1H)，4.60(s，2H)，4.24(q，J＝7.1，2H)，3.89-3.80(m，4H)，3.61(t，J＝5.2，2H)，3.55-3.46(m，4H)，2.73-2.63(m，2H)，1.51(s，9H)，1.32(t，J＝7.1，3H)。
步骤2-合成化合物fs：将化合物fr(149mg，0.308mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL，31mmol)中，一次性加入三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)。挥发物通过旋转蒸发来除去，所得残余物(油状物)用Et2O洗涤，得到白色固体沉淀物。滤出沉淀物，溶于CH2Cl2和MeOH中，与0.16g PS-碳酸酯树脂(2.5-3.6mmolN/g)在室温一起搅拌1小时。滤出树脂，用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩，得到白色固体，其不经进一步纯化就使用。将粗物质置于反应小瓶中，加入二氯甲烷(1.5mL，23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(160μL，0.92mmol)，加入苯甲酰氯(50.0μL，0.431mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。反应用5ml水淬灭，分离各层。水相再用CH2Cl2(3×5ml)萃取，合并有机物，减压除去挥发物，得到褐色固体。该固体用0.5ml DMF研磨，过滤，用少量水洗涤。得到纯的白色粉末产物fs：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.80(s，1H)，8.34-8.08(m，J＝32.8Hz，2H)，7.62-7.44(m，7H)，4.79-4.44(m，J＝74.2Hz，2H)，4.14(q，J＝6.6Hz，2H)，3.91-3.78(m，1H)，3.77-3.68(m，4H)，3.57-3.43(m，5H)，2.81-2.73(m，2H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。LC-MS：m/z＝+488.3(M+H)+。
实施例144
合成1-(4-(7-苄基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ft)：化合物ft一般性地根据实施例35中描述的操作来制备，不同的是在实施例35步骤1中使用1-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸甲酯代替1-苄基-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯且省略步骤3(因此没有将N-苄基交换成N-Boc)：LC/MS-m/z+473.3(M+H)+。
实施例145
合成2-(4-氨基苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(fq)：化合物fq一般性地根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及在步骤2中使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。LC/MS-m/z+412.3(M+H)+。
实施例146
合成2-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(fu)：化合物fu一般性地根据实施例143中描述的操作来制备，不同的是在步骤1中使用1-氯-3-异氰酸基苯代替氯甲酸乙酯。LC/MS-m/z+565.3(M+H)+。
实施例147
合成1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(噁唑-5-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(fv)：将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(71mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.0μL，0.34mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL，13mmol)中。在小瓶中称重噁唑-5-羧酸(30.0mg，0.265mmol)、1-羟基苯并三唑(27.8mg，0.206mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(49.9mg，0.260mmol)，加入上述胺溶液，将反应混合物搅拌过夜。过滤除去所得沉淀物，用H2O洗涤。所得固体通过反相HPLC来纯化：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(s，1H)，8.63(s，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，6.18(t，J＝5.5Hz，1H)，4.98-4.54(m，2H)，4.19-4.07(m，1H)，4.00-3.54(m，7H)，3.48-3.37(m，1H)，3.15-3.08(m，2H)，2.92-2.65(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)LC-MS：m/z＝+492.2(M+H)+。
实施例148
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(fw)：化合物fw一般性地根据实施例147中描述的操作来制备，不同的是使用1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸代替噁唑-5-羧酸。LC/MS-m/z+505.3(M+H)+。
实施例149
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(fx)：化合物fx一般性地根据实施例147中描述的操作来制备，不同的是使用吡啶-3-甲酰氯盐酸盐代替噁唑-5-羧酸、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。LC/MS-m/z+502.3(M+H)+。
实施例150
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(fy)：化合物fy一般性地根据实施例147中描述的操作来制备，不同的是使用1，3-噻唑-2-甲酰氯代替噁唑-5-羧酸、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。LC/MS-m/z+502.3(M+H)+。
实施例151
合成(R)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(fz)：化合物fz一般性地根据实施例1中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉：LC/MS-m/z+497.3(M+H)+。
实施例152
合成(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ga)：化合物ga一般性地根据实施例1中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉：LC/MS-m/z+397.3(M+H)+。
实施例153
合成(R)-1-乙基-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gb)：化合物gb一般性地根据实施例1和147中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉。另外，在实施例147中使用2-羟基异丁酸代替噁唑-5-羧酸：LC/MS-m/z+483.3(M+H)+。
实施例154
合成(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gc)：化合物gc一般性地根据实施例1和147中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉。另外，在实施例147中使用吡啶-3-甲酰氯盐酸盐代替噁唑-5-羧酸、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐：LC/MS-m/z+502.3(M+H)+。
实施例155
合成(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gd)：化合物gd一般性地根据实施例1和147中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉。另外，在实施例147中使用1，3-噻唑-2-甲酰氯代替噁唑-5-羧酸、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐：LC/MS-m/z+508.3(M+H)+。
实施例156
合成(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ge)：化合物ge一般性地根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉：LC/MS-m/z+475.3(M+H)+。
实施例157
合成(R)-1-乙基-3-(4-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gf)：化合物gf一般性地根据实施例35和147中描述的操作来制备，不同的是在实施例35步骤4中使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉。另外，在实施例147中使用2-羟基异丁酸代替噁唑-5-羧酸：LC/MS-m/z+483.3(M+H)+。
实施例158
合成(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲：化合物gg一般性地根据实施例35和147中描述的操作来制备，不同的是在实施例35步骤4中使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉。另外，在实施例147中使用吡啶-3-甲酰氯盐酸盐代替噁唑-5-羧酸、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐：LC/MS-m/z+502.3(M+H)+。
实施例159
合成(R)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(gh)：化合物gh一般性地根据实施例35中描述的操作来制备，不同的是在步骤4中使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉：LC/MS-m/z+497.3(M+H)+。
实施例160
合成(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gi)：化合物gi一般性地根据实施例35中描述的操作来制备，不同的是在步骤4中使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉：LC/MS-m/z+397.2(M+H)+。
实施例161
合成(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gj)：化合物gj一般性地根据实施例35和147中描述的操作来制备，不同的是在实施例35步骤5中使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉。另外，在实施例147中使用1，3-噻唑-2-甲酰氯代替噁唑-5-羧酸、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐：LC/MS-m/z+508.2(M+H)+。
实施例162
合成(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gj)：化合物gj一般性地根据实施例35和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例35步骤4中使用(3R)-3-甲基吗啉代替吗啉：LC/MS-m/z+475.2(M+H)+。
实施例163
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gk)：化合物gk一般性地根据实施例65和66中描述的操作来制备，不同的是在实施例66中使用2-氯吡嗪代替2-氯嘧啶且将反应在130℃进行2小时：LC/MS-m/z+475.2(M+H)+。
实施例164
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gl)：化合物gl一般性地根据实施例35和147中描述的操作来制备，不同的是在实施例147中使用3-甲基氧杂环丁烷-3-羧酸代替噁唑-5-羧酸及使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐代替1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐：LC/MS-m/z+495.3(M+H)+。
实施例165
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gm)：化合物gm一般性地根据实施例35和8中描述的操作来制备，不同的是在实施例8中使用氧杂环丁烷-3-酮代替4-羟基苯甲醛：LC/MS-m/z+453.2(M+H)+。
实施例166
合成(S)-3-乙基吗啉氢溴酸盐(gp)：
步骤1-(S)-N-(1-羟基丁-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(gn)：将(2S)-2-氨基丁-1-醇(2.1mL，22mmol)和三乙胺(3.8mL，27mmol)溶于二氯甲烷(30mL，500mmol)中，将溶液在0℃搅拌5分钟。加入对甲苯磺酰氯(4.3g，22mmol)，对反应混合物进行搅拌且温热至室温。反应用水淬灭，分离各相。水相用1×50mLDCM萃取。合并的有机相用1N HCl(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。粗物质在乙醚/己烷中结晶，得到(S)-N-(1-羟基丁-2-基)-4-甲基苯磺酰胺，其为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(t，J＝9.0Hz，3H)，4.62(t，J＝5.6Hz，1H)，3.24(dd，J＝10.3，5.2Hz，1H)，3.18-3.02(m，1H)，2.92(dd，J＝7.9，4.2Hz，1H)，1.61-1.39(m，1H)，1.19(dd，J＝14.5，7.1Hz，1H)，0.63(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MS：m/z＝244(M+H)。
步骤2-(S)-3-乙基-4-对甲苯磺酰基吗啉(go)：将化合物gn(800mg，3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.92mL，6.6mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟。历时5分钟滴加三氟甲磺酸二苯基(乙烯基)锍(1.25g，3.45mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。对混合物进行搅拌同时温热至室温且保持过夜。加入饱和NH4Cl水溶液，分离各相。水相用2×30mL DCM萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤。将滤液在硅胶上浓缩，通过快速色谱来纯化(100％己烷至60％EtOAc/己烷)，得到(S)-3-乙基-4-对甲苯磺酰基吗啉(go)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(t，J＝8.3Hz，2H)，3.77-3.60(m，3H)，3.60-3.44(m，2H)，3.44-3.19(m，3H)，2.43(s，3H)，1.67(dtd，J＝28.6，14.0，7.4Hz，2H)，1.31-1.12(m，2H)，0.97-0.84(m，3H)；LC-MS：m/z＝270(M+H)。
步骤3-(S)-3-乙基吗啉氢溴酸盐(gp)：将化合物go(220mg，0.82mmol)和苯酚(150mg，1.6mmol)溶于4.1M溴化氢/乙酸(2.4mL)中，将溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倒至乙醚中，过滤收集所沉淀的固体，用乙醚洗涤，得到(S)-3-乙基吗啉氢溴酸盐(gp)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.77-3.60(m，3H)，3.60-3.44(m，2H)，3.44-3.19(m，3H)，1.67(dtd，J＝28.6，14.0，7.4Hz，2H)，1.31-1.12(m，2H)，0.97-0.84(m，3H)。
实施例167
合成(S)-3-异丙基吗啉氢溴酸盐(gq)：化合物gq根据实施例166中描述的操作但在实施例166步骤1中使用(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇代替(2S)-2-氨基丁-1-醇来制备：LC-MS：m/z＝+130(M+H)+。
实施例167
合成(S)-4-(3-乙基吗啉代)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(gr)：化合物gr使用实施例65中描述的一般操作但在实施例65步骤1中使用(S)-3-乙基吗啉氢溴酸盐代替吗啉来合成：LC-MS：m/z＝+511(M+H)+。
实施例168
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gs)：化合物gs使用实施例2中描述的一般操作通过使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与2-氯嘧啶反应来合成：LC-MS：m/z＝+489(M+H)+。
实施例169
合成(S)-4-(3-乙基吗啉代)-2-(4-(3-(2-羟基乙基)脲基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(gt)：化合物gt使用实施例30中描述的一般操作来合成，不同的是使用乙醇胺代替环丙基甲基胺：LC-MS：m/z＝+527(M+H)+。
实施例170
合成(S)-1-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-羟基乙基)脲(gu)：化合物gu使用实施例30中描述的一般操作来合成，不同的是使用乙醇胺代替环丙基甲基胺：LC-MS：m/z＝+505(M+H)+。
实施例171
合成(S)-1-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(异噁唑-3-基)脲(gv)：化合物gv使用实施例30中描述的一般操作来合成，不同的是使用异噁唑-3-胺代替环丙基甲基胺：LC-MS：m/z＝+528(M+H)+。
实施例172
合成(S)-1-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(5-甲基-1，2，3-噁二唑-4-基)脲(gw)：化合物gw使用实施例30中描述的一般操作来合成，不同的是使用5-甲基-1，2，3-噁二唑-4-胺代替环丙基甲基胺：LC-MS：m/z＝+528(M+H)+。
实施例173
合成(S)-1-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲(gx)：化合物gx使用实施例30中描述的一般操作来合成，不同的是使用氧杂环丁烷-3-胺代替环丙基甲基胺：LC-MS：m/z＝+517(M+H)+。
实施例174
合成(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gy)：化合物gy使用实施例2和实施例30中描述的一般操作来合成，不同的是在实施例2中使用4-氯-2-甲基嘧啶代替2-氯嘧啶及在实施例30中使用环丁胺代替环丙基甲基胺：LC-MS：m/z＝+529(M+H)+。
实施例175
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(gz)：化合物gz使用实施例2和实施例30中描述的一般操作来合成，不同的是在实施例2中使用2-氯-5-氟嘧啶代替2-氯嘧啶及在实施例30中使用乙胺代替环丙基甲基胺：LC-MS：m/z＝+507(M+H)+。
实施例176
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ha)：化合物ha使用实施例5中描述的一般操作来合成，不同的是使(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲与1，1，1-三氟-2-碘乙烷而不是氯甲酸苄酯反应：LC-MS：m/z＝+493(M+H)+。
实施例177
合成(S)-6-溴-2-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(hb)：化合物hb使用实施例2、216和218中描述的一般操作来制备：LC-MS：m/z＝+591(M+H)+。
实施例178
合成(S)-2-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(hc)：化合物hc使用实施例2、216和218中描述的一般操作来制备：LC-MS：m/z＝+512(M+H)+。
实施例179
合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-异丙基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(hd)：化合物hd使用实施例65中描述的一般操作但在实施例65步骤1中使用(S)-3-异丙基吗啉氢溴酸盐(ca)(参见实施例167)代替吗啉来合成：LC-MS：m/z＝+525(M+H)+。
实施例180
合成(S)-2-(4-(3-(2-羟基乙基)脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(hg)：
步骤1-(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(he)：化合物he使用实施例1中描述的操作来合成，不同的是在实施例1步骤2中使用4-硝基苯基硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。
步骤2-(S)-2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(hf)：化合物hf使用实施例29步骤2中描述的一般操作来制备，不同的是使用(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯。
步骤3-(S)-2-(4-(3-(2-羟基乙基)脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(hg)：化合物hg使用实施例30中描述的一般操作来制备，不同的是使用乙醇胺代替环丙基甲基胺：LC/MS：m/z＝+513(M+H)+。
实施例181
合成(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(hi)：化合物hi使用实施例30中描述的一般操作来合成，不同的是使用2，2-二氟乙基胺代替环丙基甲基胺及使用实施例1步骤3中描述的操作：LC-MS：m/z＝+433(M+H)+。
实施例182
合成(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(hj)：化合物hj使用实施例30中描述的一般操作来合成，不同的是使用环丁胺代替环丙基甲基胺及使用实施例1步骤3中描述的操作：LC-MS：m/z＝+423(M+H)+。
实施例183
合成(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(噁唑-5-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(hk)：化合物hk使用实施例1、5、27和30中描述的一般操作来合成：LC-MS：m/z＝+518(M+H)+。
实施例184
合成(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(hl)：化合物hl使用实施例1、5、27和30中描述的一般操作来合成：LC-MS：m/z＝+518(M+H)+。
实施例185
合成(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(hm)：化合物hm使用实施例1、5、27和30中描述的一般操作来合成：LC-MS：m/z＝+544(M+H)+。
实施例186
合成(S)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(hn)：化合物hn使用实施例1、2、27和30中描述的一般操作来合成：LC-MS：m/z＝+491(M+H)+。
实施例187
合成(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ho)：化合物ho使用实施例1、2、27和30中描述的一般操作来合成：LC-MS：m/z＝+501(M+H)+。
实施例188
合成(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(hp)：化合物hp使用实施例1、2、27和30中描述的一般操作来合成：LC-MS：m/z＝+511(M+H)+。
实施例189
合成(S)-1-环丁基-3-(4-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(hq)：化合物hq一般性地根据实施例1、27、30和147中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用(3S)-3-甲基吗啉代替吗啉。另外，在实施例147中使用2-羟基异丁酸代替噁唑-5-羧酸：LC/MS-m/z+509(M+H)+。
实施例190
合成(S)-1-(4-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-羟基乙基)脲(hr)：化合物hr一般性地根据实施例1、27、30和147中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用(S)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用(3S)-3-甲基吗啉代替吗啉。另外，在实施例147中使用2-羟基异丁酸代替噁唑-5-羧酸：LC/MS-m/z+499(M+H)+。
实施例191
合成1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(hw)：
步骤1-2，4-二氯-8-氧代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ht)：将2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(hs，1.5g，4.9mmol)于乙酸乙酯(40mL，500mmol)中的溶液加到四氧化钌(1.0mg，0.64mmol)和0.47M高碘酸钠于水(49mL)中的混合物中。将混合物在室温剧烈搅拌过夜。将反应混合物分配在水和EtOAc之间。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，在硅胶上浓缩，通过快速色谱来纯化(100％己烷至100％EtOAc)，得到化合物ht，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14-4.00(m，1H)，3.16-3.05(m，1H)，1.57(d，J＝3.1Hz，5H)；LC-MS：m/z＝+319(M+H)+。
步骤2-2-氯-4-吗啉代-8-氧代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(hu)：将2，4-二氯-8-氧代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ht)(500mg，2mmol)溶于DMF(60mL，700mmol)中，向该溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(550μL，3.1mmol)，在0℃一次性加入吗啉(160μL，1.9mmol)。将所得溶液搅拌并温热至室温且保持过夜。加入水，水相用2×50mL EtOAc萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，2H)，3.86-3.74(m，4H)，3.65-3.55(m，3H)，2.83(s，2H)，1.56(d，J＝3.4Hz，12H)；LC-MS：m/z＝+370(M+H)+。
步骤3-2-氯-4-吗啉代-6，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(5H)-酮(hv)：将2-氯-4-吗啉代-8-氧代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(hu)(310mg，0.84mmol)溶于4M氯化氢/1，4-二噁烷(21mL)中。将混合物在室温搅拌30分钟，浓缩，得到产物，其为白色固体，所述固体不经纯化就使用：LC-MS：m/z＝+270(M+H)+。
步骤4-1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(hw)：在微波小瓶中对2-氯-4-吗啉代-6，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(5H)-酮(hv)(200mg，0.5mmol)、[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(189mg，0.651mmol)和四(三苯基膦)钯(63mg，0.054mmol)进行称重。加入乙腈(1.2mL)、1.00M碳酸钠的水(0.6mL)溶液和1.00M乙酸钾的水(0.6mL)溶液，将混合物加热至110℃且保持15分钟。加入水，水相用2×20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过反相HPLC来纯化，得到化合物hw：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.22(dd，J＝11.9，6.4Hz，1H)，3.81-3.68(m，4H)，3.56-3.43(m，4H)，3.20-3.04(m，2H)，2.81(t，J＝6.2Hz，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：m/z＝+397(M+H)+。
实施例192
(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(hx)：化合物hx使用实施例191中描述的一般操作来合成，不同的是在步骤2中使用(3S)-3-甲基吗啉代替吗啉：LC-MS：m/z＝+411(M+H)+。
实施例193
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ia)：
步骤1-(S)-2-氯-7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(5H)-酮(hz)：将(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(5H)-酮(hy)(80mg，0.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向反应混合物中加入碳酸铯(100mg，0.4mmol)。将所得混合物在50℃和氮气下搅拌30分钟，加入甲基碘(16μL，0.26mmol)，将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。加入水，水相用3×20mL DCM萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，在硅胶上浓缩。粗产物通过快速色谱来纯化(100％DCM至10％MeOH/DCM)，得到化合物hz：LC-MS：m/z＝+384(M+H)+。
步骤2-(S)-1-乙基-3-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ia)：化合物ia使用实施例1步骤2中描述的操作来制备，不同的是使用化合物hz代替2-氯-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(b)。LC-MS：m/z＝425(M+H)+。
实施例194
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ib)：化合物ib使用实施例193中描述的一般操作来合成，不同的是在步骤1中使用2-碘丙烷代替碘甲烷：LC-MS：m/z＝+453(M+H)+。
实施例195
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ic)：化合物ic使用实施例193中描述的一般操作来合成，不同的是在步骤1中使用碘乙烷代替碘甲烷：LC-MS：m/z＝+439(M+H)+。
实施例196
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(id)：化合物id使用实施例191和193中描述的一般操作来合成，不同的是在实施例191步骤2中使用(3S)-3-乙基吗啉代替吗啉：LC-MS：m/z＝+439(M+H)+。
实施例197
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-乙基-4-(3-乙基吗啉代)-8-氧代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ie)：化合物ie使用实施例191和193中描述的一般操作来合成，不同的是在实施例193步骤2中使用(3S)-3-乙基吗啉代替吗啉及在实施例193步骤1中使用碘乙烷代替碘甲烷：LC-MS：m/z＝+453(M+H)+。
实施例198
合成(S)-7-乙基-4-(3-乙基吗啉代)-2-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基氨基)苯基)-6，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(5H)-酮(if)：化合物if使用实施例191、201和193中描述的一般操作来合成，不同的是在实施例191步骤2中使用(3S)-3-乙基吗啉代替吗啉及在实施例193步骤1中使用碘乙烷代替碘甲烷：LC-MS：m/z＝+475(M+H)+。
实施例199
合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-(羟基甲基)吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ig)：化合物ig使用实施例65中描述的一般操作来合成，不同的是在步骤1中使用(3S)-3-羟基甲基吗啉盐酸盐代替(3S)-3-甲基吗啉：LC-MS：m/z＝+513(M+H)+。
实施例200
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ih)：将(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ca)(1.0g，2.5mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.91mL，13mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，8.1mmol)于1，2-二氯乙烷(25mL，320mmol)中的混合物在70℃和氮气下搅拌3小时。将混合物冷却下来，倒至稀NaHCO3溶液中。分离有机相和水相。水相用2×50mL DCM萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗固体通过快速色谱来纯化(100％DCM至5％MeOH/DCM)，得到产物ih，其为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，6.15(s，1H)，4.64(t，J＝6.5Hz，2H)，4.55(d，J＝5.9Hz，2H)，4.13(d，J＝6.7Hz，1H)，3.87(d，J＝11.4Hz，1H)，3.62(dd，J＝34.1，22.2Hz，6H)，3.43(d，J＝16.1Hz，2H)，3.20-3.04(m，2H)，2.69(d，J＝4.6Hz，3H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：m/z＝+453(M+H)+。
实施例201
合成1-(4-(4-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ii)：化合物ii使用实施例65和200中描述的一般操作来合成，不同的是在实施例65步骤1中使用(1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐代替(3S)-3-甲基吗啉：LC-MS：m/z＝+465(M+H)+。
实施例202
合成2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(吡啶-4-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ik)：
步骤1-2-氯-4-(吡啶-4-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ij)：将4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(247mg，0.671mmol)、2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(bx)(200mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(76mg，0.066mmol)溶于1，4-二噁烷(7mL)中。将反应混合物在130℃微波加热20分钟。将反应混合物在硅胶上浓缩，通过快速色谱来纯化(100％己烷至80％EtOAc/己烷)，得到化合物ij，其为白色固体：LC/MS：m/z＝+347.8(M+H)+。
步骤2-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(吡啶-4-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ik)：在微波小瓶中对2-氯-4-(吡啶-4-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ij)(77mg，0.22mmol)、[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(77mg，0.26mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(26mg，0.022mmol)进行称重。将乙腈(0.5mL)、1.00M碳酸钠的水(0.2mL)溶液和1.00M乙酸钾的水(0.2mL)溶液加到反应小瓶中，将混合物加热至110℃且保持15分钟。所得混合物用15ml水稀释，用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，在硅胶上浓缩，通过快速色谱来纯化(100％DCM至15％MeOH/DCM)，得到化合物ik，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，8.72(s，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，6.18(t，J＝5.6Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.58(s，2H)，3.12(s，2H)，2.85(s，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS：m/z＝+475(M+H)+。
实施例203
合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)-1H-吡唑-1-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(in)：
步骤1-(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(il)：将(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(by)(150mg，0.41mmol)和4-硝基-1H-吡唑(69mg，0.61mmol)溶于甲苯(2.0mL)中。向该混合物中加入碳酸钾(110mg，0.81mmol)。在微波中将所得混合物在140℃加热20分钟，通过加入水来淬灭。过滤收集所沉淀的固体，用水洗涤，真空干燥过夜，得到化合物il，其为白色固体，所述固体不经纯化就用于下一步：LCMS：m/z＝+446(M+H)+。
步骤2-(S)-2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(im)：向微波小瓶中加入(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(il)(150mg，0.34mmol)、铁(188mg，3.37mmol)和氯化铵(72.0mg，1.35mmol)于乙醇(0.3mL)和水(1.0mL)中的溶液。将混合物在80℃加热10分钟。将混合物倒至饱和NaHCO3上，水相用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到所需化合物im，其为浅黄色固体，所述固体不经纯化就用于下一步：LCMS：m/z＝+416(M+H)+。
步骤3-(S)-2-(4-(3-乙基脲基)-1H-吡唑-1-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(in)：将(S)-2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(im)(125mg，0.301mmol)和异氰酸乙酯(140μL，1.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，将混合物在75℃搅拌1小时。粗产物通过反相HPLC来纯化，得到化合物“in”，其为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.66(s，1H)，6.18(t，J＝5.4Hz，1H)，4.43(q，J＝18.5Hz，2H)，4.18(s，1H)，3.87(d，J＝11.1Hz，1H)，3.77-3.50(m，6H)，3.51-3.36(m，3H)，3.18-3.01(m，2H)，2.66(d，J＝4.0Hz，2H)，1.27(d，J＝6.6Hz，4H)，1.04(s，3H)；LCMS：m/z＝+487(M+H)+。
实施例204
合成化合物it：
步骤1-2-氯-4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(io)：将2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(bx)(2.0g，6.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中。加入N，N-二异丙基乙胺(2.3mL，13mmol)，加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(530μL，9.9mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，水相用2×20mL DCM萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，在硅胶上浓缩。通过快速色谱来纯化(100％庚烷至100％EtOAc)，得到化合物io，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，4.42(d，J＝11.6Hz，2H)，3.71(t，J＝5.9Hz，3H)，2.92(d，J＝29.0Hz，6H)，1.47(dd，J＝17.8，11.7Hz，12H)；LCMS：m/z＝+357.8(M+H)+。
步骤2-4-(1-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙-2-基氨基)-2-氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ip)：将2-氯-4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(io)(1.1g，3.1mmol)溶于DCM中，在0℃向反应混合物中加入NaH的油混悬液(6∶4，氢化钠∶矿物油，925mg)。将所得混合物在0℃搅拌5分钟，向其中加入三氟甲磺酸(2-溴乙基)二苯基锍(5.1g，12mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，温热至室温，在室温搅拌2小时，回流6小时。冷却反应混合物，用饱和氯化铵淬灭。分离各相。水相用DCM萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，在硅胶上浓缩，通过快速色谱来纯化(100％Hep至70％EtOAc/Hep)，得到化合物ip，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.41(s，2H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，3.68(t，J＝5.6Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.49(t，J＝5.5Hz，2H)，2.38(t，J＝5.4Hz，2H)，1.59-1.42(m，15H)；LCMS：m/z＝+364.8(M+H)+。
步骤3-2-氯-4-(3，3-二甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(iq)：将4-(1-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙-2-基氨基)-2-氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ip)(680mg，1.5mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，加入碘化钠(22mg，0.15mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，向其中加入NaH的油混悬液(6∶4，氢化钠∶矿物油，120mg)。将所得混合物在90℃搅拌4小时，冷却至室温。将水加到反应混合物中，水相用2×25mL DCM萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，在硅胶上浓缩，通过快速色谱来纯化(100％Hep至100％EtOAc)，得到化合物iq，其为白色固体：LCMS：m/z＝+383.8(M+H)+。
步骤4-4-(2-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3，3-二甲基吗啉盐酸盐(ir)：将2-氯-4-(3，3-二甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(iq)(230mg，0.60mmol)溶于4M氯化氢/1，4-二噁烷(7.51mL)中，将溶液在室温搅拌30分钟。对溶液进行浓缩，得到化合物ir，其为黄色固体，所述固体不经纯化就使用：LCMS：m/z＝+283.8(M+H)+。
步骤5-4-(2-氯-7-(2-甲氧基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3，3-二甲基吗啉(is)：将4-(2-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3，3-二甲基吗啉盐酸盐(ir)(238mg，0.746mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(1.5mL，15mmol)中，先后加入N，N-二异丙基乙胺(390μL，2.2mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.40μL，1.49mmol)。将反应混合物在65℃搅拌过夜，冷却至室温。将水加到反应溶液中，水相用3×20mL DCM萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到化合物“is”，其不经纯化就使用：LCMS：m/z＝+341.8(M+H)+。
步骤6-1-(4-(4-(3，3-二甲基吗啉代)-7-(2-甲氧基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(it)：在微波小瓶中对4-(2-氯-7-(2-甲氧基乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3，3-二甲基吗啉(is)(200mg，0.6mmol)、[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(2.0mg，0.70mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(68mg，0.059mmol)进行称重。向反应小瓶中加入乙腈(1mL)、1.00M碳酸钠的水(0.6mL)溶液和1.00M乙酸钾的水(0.6mL)溶液，将所得将混合物加热至110℃且保持15分钟。反应混合物用水淬灭，水相用2×20mL DCM萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，在硅胶上浓缩。通过快速色谱来纯化(100％DCM至10％MeOH/DCM)，得到化合物“it”，其为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.18(s，1H)，3.73(d，J＝4.2Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.54(t，J＝5.6Hz，2H)，3.12(t，J＝6.2Hz，4H)，2.81-2.55(m，6H)，1.45(s，6H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H).；LCMS：m/z＝+469(M+H)+。
实施例205
合成化合物iw：
步骤1-(S)-2-(4-(3-环丁基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(iv)：标题化合物根据实施例30中的操作来合成，不同的是在实施例30中使用(S)-2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(iu)代替4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯胺及使用环丁基胺代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+524(M+H)+。
步骤2-合成(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(iw)。标题化合物iw根据实施例1步骤3中的操作来制备。LC-MS：m/z＝+424(M+H)+。
实施例206
合成(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ix)：化合物ix根据实施例205中的操作使用2，2-二氟乙基胺代替环丁基胺来制备。LC-MS：m/z＝+433(M+H)+。
实施例207
合成1-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(iy)：化合物iy根据实施例205中的操作使用(1S，2S)-2-氨基环戊醇代替环丁基胺来制备。LC-MS：m/z＝+433(M+H)+。
实施例208
合成化合物jd：
步骤1-合成(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(iz)：标题化合物iz根据实施例1中的一般操作来制备，不同的是在实施例1步骤2中使用4-硝基苯基硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。LC-MS：m/z＝+456。
步骤2-合成(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉盐酸盐(ja)：将HCl于二噁烷中的溶液(4.0M，50mL)加到化合物iz(3.30g，7.24mmol)中，将混合物搅拌2小时。向反应溶液中加入乙醚(100mL)，过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到2.74g(90％)标题化合物ja，其为无色固体：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.67-8.49(m，2H)，8.41-8.24(m，2H)，4.48-4.32(m，3H)，4.00(d，J＝11.0Hz，1H)，3.96-3.68(m，5H)，3.59-3.41(m，2H)，3.13-2.90(m，2H)，1.42(t，J＝15.2Hz，3H)；LC-MS：m/z＝+356。
步骤3-合成(S)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)丙-1-酮(jb)：步骤2的产物ja(212mg，0.54mmol)用2-羟基异丁酸(112mg，1.08mmol)、HOBT(150mg，1.08mmol)、EDC(210mg，1.08mmol)和DIPEA(0.47mL，2.7mmol)于DMF(4.0mL)中的溶液处理18小时。将混合物减压浓缩，残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1N NaOH(3×10mL)洗涤。合并的水相用乙酸乙酯(1×10mL)萃取。合并的有机相用饱和NH4Cl(3×5mL)洗涤。合并的水相用乙酸乙酯(1×5mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到266mg(94％)标题化合物jb，其为油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝8.9Hz，2H)，8.29(d，J＝8.9Hz，2H)，4.97(d，J＝18.6Hz，1H)，4.81(d，J＝17.0Hz，1H)，4.05-3.91(m，2H)，3.88-3.48(m，8H)，2.85-2.64(m，2H)，1.69-1.50(m，11H)，1.37(d，J＝9.2Hz，3H)；LC-MS：m/z＝+442。
步骤4-合成(S)-1-(2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮(jc)。在烧瓶中对步骤3的产物jb(210mg，0.46mmol)、10％钯/碳(50mg)和甲醇(15mL)的混合物进行真空抽气，用H2回充(3×)，在1大气压H2下剧烈搅拌3小时。混合物用0.45μm过滤器过滤，浓缩，得到194mg标题化合物jc，其纯度为90％(90％产率)，其不经纯化就直接用于下一步。LC-MS：m/z＝+426。
步骤5-合成(S)-1-环丁基-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(jd)。化合物jd根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用步骤4的产物(化合物jc)代替4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯胺及使用环丁基胺代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+510。
实施例209
合成1-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-((1S，2S)-2-羟基环戊基)脲(je)：化合物je根据实施例208中的一般操作来制备，不同的是使用(1S，2S)-2-氨基环戊醇代替环丁基胺。LC-MS：m/z＝+539(M+H)+。
实施例210
合成(S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(jf)：化合物jf根据实施例208中的一般操作来制备，不同的是使用2-氟乙基胺代替环丁基胺。LC-MS：m/z＝+501(M+H)+。
实施例211
合成(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(jg)：化合物jg根据实施例208中的一般操作来制备，不同的是使用2，2-二氟乙基胺代替环丁基胺。LC-MS：m/z＝+519(M+H)+。
实施例212
合成化合物jj：
步骤1-合成(S)-2-(4-(4-(苄基氧基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(jh)：化合物iu(100mg，0.24mmol)、4-(苄基氧基)-2-氯嘧啶(57mg，0.26mmol)、PdDBA2(7mg，0.012mmol)、叔丁醇钠(32mg，0.32mmol)和2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(6mg，0.015mmol)于甲苯(2.4mL)中的混合物用氮气吹洗5分钟，在微波反应器中在120℃加热20分钟。所得深色混合物用棉花过滤，在硅藻土上浓缩，对残余物进行色谱纯化(ISCO 12g(硅胶)柱和0-30％乙酸乙酯/DCM)，得到105mg(70％)标题化合物jh，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.6Hz，2H)，8.19(d，J＝5.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54-7.29(m，5H)，6.29(d，J＝5.7Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.69(d，J＝18.1Hz，1H)，4.53(d，J＝18.5Hz，1H)，4.06(t，J＝6.6Hz，1H)，3.96(d，J＝11.3Hz，1H)，3.89-3.67(m，4H)，3.63-3.50(m，2H)，3.50-3.37(m，1H)，2.68(s，2H)，1.51(s，9H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z＝+610(M+H)+。
步骤2-合成(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基氨基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ji)。对含有步骤1的产物jh(105mg，0.17mmol)、20％Pd(OH)2/碳(40mg)、乙酸(0.25mL)和THF(5mL)的混合物的烧瓶进行抽气，用氢气回充，如此进行3次，在1大气压H2下剧烈搅拌18小时。混合物用硅藻土过滤，浓缩，得到94mg(84％)标题化合物ji：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(s，2H)，5.97(d，J＝6.0Hz，1H)，4.68(d，J＝18.2Hz，1H)，4.56(d，J＝18.5Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.98-3.87(m，1H)，3.87-3.36(m，8H)，2.77-2.42(m，2H)，1.64-1.45(m，9H)，1.34(dd，J＝6.1Hz，3H)，1.29(d，J＝15.6Hz，5H)；LC-MS：m/z＝+520(M+H)+。
步骤3-合成(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(jj)。标题化合物jj根据实施例1步骤3中的操作来制备。LC-MS：m/z＝+420(M+H)+。
实施例213
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(jl)。将(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(jk)·HCl(111mg，0.26mmol)、3-甲基氧杂环丁烷-3-羧酸(36mg，0.31mmol)、HATU(195mg，0.51mmol)、DIPEA(0.25mL，1.28mmol)和DMF(1.5mL)的混合物在室温搅拌12小时。将混合物分配在乙酸乙酯(10mL)和1N HCl(10ml)之间。分离各相，水相用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机相用1N NaOH(2×4mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过HPLC来纯化，得到21mg标题化合物jl，其为无色固体。LC-MS：m/z＝+495(M+H)+。
实施例214
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(四氢呋喃-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(jm)：标题化合物jm根据实施例213中描述的操作来制备，不同的是使用四氢呋喃-2-羧酸代替3-甲基氧杂环丁烷-3-羧酸。LC-MS：m/z＝+495(M+H)+。
实施例215
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(四氢呋喃-3-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(jn)。标题化合物jn根据实施例213中的操作来制备，不同的是使用四氢呋喃-3-羧酸代替3-甲基氧杂环丁烷-3-羧酸。LC-MS：m/z＝+495(M+H)+。
实施例216
步骤1-合成(S)-4-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺盐酸盐(ji)：(S)-2-(4-(4-(苄基氧基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(jh)(在实施例212中制备)(260mg，0.36mmol)于MeOH(3.0mL)中的溶液用4.0M HCl的二噁烷(3.0mL)溶液处理1小时。对溶液进行浓缩，得到标题化合物ji，其为灰白色固体。LC-MS：m/z＝+510(M+H)+。
步骤2-合成(S)-(2-(4-(4-(苄基氧基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(jo)。步骤1的产物ji(100mg，0.18mmol)、DIPEA(0.13mL，0.73mmol)和DCM(1.2mL)的溶液用吡啶-3-甲酰氯盐酸盐(40mg，2.2mmol)处理3小时。溶液用DCM(20mL)稀释，用0.1N HCl(3×5mL)洗涤。合并的水相用DCM(1×5mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到94mg(84％)标题化合物jo，其为固体：LC-MS：m/z＝+615(M+H)+。
步骤3-合成(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(jp)：标题化合物jp根据实施例212步骤2中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+525(M+H)+。
实施例217
合成(S)-2-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(jq)：标题化合物jq根据实施例208步骤3和实施例212步骤2中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+506(M+H)+。
实施例218
合成(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(js)：(S)-4-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺(jr)50mg(0.08mmol)于AcOH(0.5mL)中的溶液用33％HBr的AcOH溶液(0.5mL)处理3小时。减压浓缩溶液，残余物通过反相HPLC(RPHPLC)来纯化，得到标题化合物js：LC-MS：m/z＝+498(M+H)+。
实施例219
合成(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(jt)：标题化合物jt根据实施例216步骤3中的操作来制备，不同的是反应进行2天。LC-MS：m/z＝+502(M+H)+。
实施例220
合成(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(ju)：标题化合物ju根据实施例2、实施例206步骤1和实施例218中的一般操作来制备：LC-MS：m/z＝+512(M+H)+。
实施例221
合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(jv)。标题化合物jv根据实施例220中的一般操作来制备：LC-MS：m/z＝+511(M+H)+。
实施例222
合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(jw)：标题化合物jw根据实施例220中的一般操作来制备：LC-MS：m/z＝+511(M+H)+。
实施例223
合成(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(jx)：标题化合物jx根据实施例220中的操作来制备。LC-MS：m/z＝+512(M+H)+。
实施例224
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(jm)：将(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(jl)(实施例213)(30mg，0.061mmol)、甲硼烷(0.5mL浓度为1.0M的THF溶液，0.5mmol)和THF(1.5mL)的溶液加热回流7小时。再加入甲硼烷(0.3mL浓度为1.0M的THF溶液，0.3mmol)，将溶液加热回流15小时。冷却至室温后，加入饱和NaHCO3溶液(1mL)和3％过氧化氢水溶液(1mL)，将混合物剧烈搅拌3小时。混合物用1N NaOH(20ml)稀释及用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用盐水(1×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过RP-HPLC来纯化，得到8mg(26％)标题化合物，其为无色固体：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23-8.09(m，2H)，7.53-7.36(m，2H)，4.29-4.08(m，1H)，3.93(d，J＝11.1Hz，1H)，3.86-3.61(m，6H)，3.58-3.45(m，1H)，3.24(q，J＝7.2Hz，2H)，2.94-2.77(m，1H)，2.77-2.68(m，3H)，2.49(s，2H)，1.32(t，J＝6.2Hz，3H)，1.24-1.06(m，3H)，0.95(s，6H)；LC-MS：m/z＝+483(M+H)+。
实施例225
合成1-(4-(7-(((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(jz)：将(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(jk)(270mg，0.69mmol)、4-甲基苯磺酸(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基酯(377mg，132mmol)、碘化钠(104mg，0.69mmol)、DIPEA(0.48mL，2.8mmol)和DMF(1.0mL)的溶液在110℃加热22小时。将混合物分配在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间。分离各相，水层用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩在硅藻土上，对残余物进行色谱纯化(ISCO12g柱和0-20％IPA/DCM)，得到228mg(64％)标题化合物jz，其为灰白色固体：LC-MS：m/z＝+511(M+H)+。
实施例226
合成1-(4-(7-((R)-2，3-二羟基丙基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(ka)：将1-(4-(7-(((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(jz)(50mg，0.10mmol)、1N HCl(0.20mL，0.2mmol)和水(0.5mL)的溶液在室温保持24小时。混合物通过RPHPLC来纯化，得到28mg(60％)标题化合物ka，其为无色固体：LC-MS：m/z＝+471(M+H)+。
实施例227
合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(kb)。标题化合物kb根据实施例218中的一般操作来制备：LC-MS：m/z＝+497(M+H)+。
实施例228
合成1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(kc)。标题化合物kc根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用N，N-二甲基-1，2-乙二胺代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+504(M+H)+。
实施例229
合成1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(kd)：标题化合物kd根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用2-甲氧基乙基胺代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+491(M+H)+。
实施例230
合成1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ke)：标题化合物ke根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+505(M+H)+。
实施例231
合成1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(kf)：标题化合物kf根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用2，2-二氟乙基胺代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+497(M+H)+。
实施例232
合成1-(2-氟乙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(kg)：标题化合物kg根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用2-氟乙基胺盐酸盐代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+479(M+H)+。
实施例233
合成1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(kh)：标题化合物kh根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+505(M+H)+。
实施例234
合成1-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ki)：标题化合物ki根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用(1S，2S)-反式-2-氨基环戊醇盐酸盐代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+517(M+H)+。
实施例235
合成1-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(kk)。标题化合物kk根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用3-甲基异噁唑-5-胺代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+514(M+H)+。
实施例236
合成1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(kl)：标题化合物kl根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用异噁唑-3-胺代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+500(M+H)+。
实施例237
步骤1-合成1-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(3-氧代环丁基)脲(kn)。标题化合物kn根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+501(M+H)+。
步骤2-合成1-(3-羟基环丁基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ko)。向化合物kn(100mg，0.2mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中分份加入NaBH4(15mg，0.4mmol)。在室温保持1.5小时后，再加入NaBH4(15mg)，将所得溶液在室温搅拌过夜。再将NaBH4(15mg)加到反应混合物中。4小时后，其通过滴加丙酮来淬灭。将其真空浓缩，通过RP-HPLC来纯化，得到标题化合物ko。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.21(d，J＝8.8，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，6.43(d，J＝7.8，1H)，5.05(d，J＝5.7，1H)，4.81(s，2H)，3.98(t，J＝5.2，2H)，3.83-3.70(m，5H)，3.64(dd，J＝15.1，7.5，1H)，3.47(d，J＝4.3，4H)，2.75(t，J＝5.0，2H)，2.55(ddd，J＝15.7，7.0，2.8，2H)，1.68(ddd，J＝17.1，8.8，2.8，2H)。LC-MS：m/z＝+503(M+H)+。
实施例238
合成2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(kq)：4-溴-2-氟苯胺(570mg，3.0mmol)、联硼酸二频哪醇酯(1.14g，4.5mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(245mg，0.3mmol)和KOAc(883mg，9.0mmol)于DMSO(10mL)中的混合物用氮气吹洗5分钟。将其在80℃加热7小时。冷却后，混合物用H2O(30mL)和EtOAc(30mL)稀释。混合物用短硅藻土垫过滤。分离各层，水层再次用EtOAc(30mL)萃取。合并的EtOAc用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩在硅藻土上，进行色谱纯化(ISCO 12g柱和1-10％乙酸乙酯/己烷)，得到785mg(100％)标题化合物，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.18(dd，J＝7.9，1.2，1H)，7.13(dd，J＝12.1，1.0，1H)，6.71(dt，J＝12.1，6.1，1H)，5.58(s，2H)，1.25(s，12H)。LC-MS：m/z＝+238(M+H)+。
步骤1-合成2-(4-氨基-3-氟苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(kr)：标题化合物kr根据实施例1步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用2-氯-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(kp)代替2-氯-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(kq)代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.91-7.83(m，2H)，6.79(t，J＝8.8，1H)，5.63(s，2H)，4.43(s，2H)，3.74-3.70(m，4H)，3.50(s，2H)，3.44(d，J＝4.4，4H)，2.64(s，2H)，1.45(s，9H)。LC-MS：m/z＝+430(M+H)+。
步骤2-合成2-(4-(3-乙基脲基)-3-氟苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ks)。将步骤1的2-(4-氨基-3-氟苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(kr)(200mg，0.5mmol)、异氰酸乙酯(55μL，0.7mmol)和DIPEA(122μL，0.7mmol)于DMF(3mL)中的混合物在100℃加热过夜。再加入异氰酸乙酯(55μL)，将反应混合物在40℃继续加热过夜。真空除去溶剂，进行色谱纯化(使用ISCO 25g硅胶柱和0-20％EtOAc/DCM)，得到107mg(40％)标题化合物ks。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24-8.11(m，2H)，8.09-8.00(m，1H)，6.88(d，J＝3.1，1H)，5.13(t，J＝5.4，1H)，4.59(s，2H)，3.87-3.81(m，4H)，3.61(t，J＝5.3，2H)，3.52-3.46(m，4H)，3.37-3.29(m，2H)，2.67(t，J＝4.9，2H)，1.51(s，9H)，1.21-1.16(m，3H)。LC-MS：m/z＝+501(M+H)+。
步骤3-合成1-乙基-3-(2-氟-4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(kt)：标题化合物kt根据实施例1步骤3中的一般操作来制备。其不经进一步纯化就按粗品形式来使用。LC-MS：m/z＝+401(M+H)+。
步骤4-合成1-乙基-3-(2-氟-4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(kw)。将1-乙基-3-(2-氟-4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(kt)(83mg，0.2mmol)、2-氯嘧啶(47mg，0.4mmol)和DIPEA(110μL，0.6mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在100℃加热过夜。其通过RP-HPLC来纯化，得到标题化合物kw。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝4.7，3H)，8.27(s，1H)，8.05(dd，J＝20.4，10.9，2H)，6.69(t，J＝4.7，2H)，4.82(s，2H)，3.98(s，2H)，3.74(s，4H)，3.49(s，4H)，3.18-3.11(m，2H)，2.76(s，2H)，1.07(t，J＝7.2，3H)。LC-MS：m/z＝+479(M+H)+。
实施例239
步骤1-合成(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(iz)。标题化合物iz根据实施例1步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(by)代替2-氯-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用4，4，5，5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。LC-MS：m/z＝+456(M+H)+。
步骤2-合成(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(ja)。(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(iz)(2.0g，4.4mmol)用TFA/DCM(1∶1，30mL)在室温处理1.5小时。真空除去溶剂。将残余物重新溶于DCM(150mL)中，用10％NaHCO3水溶液洗涤。碱性水层再次用DCM(150mL)萃取。将合并的DCM真空浓缩，在高真空下干燥，得到1.62g(100％)深色固体。LC-MS：m/z＝+356(M+H)+。
步骤3-合成(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(kx)。标题化合物kx根据实施例238步骤4中的一般操作来制备，不同的是使用2-氯吡嗪代替2-氯嘧啶。LC-MS：m/z＝+434(M+H)+。
步骤4-合成(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(ky)。将(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(kx)(395mg，0.9mmol)和SnCl2二水合物(1.04g，4.5mmol)于EtOH(15mL)中的混合物在95℃加热1.5小时。将反应混合物冷却，真空浓缩。将粗残余物混悬于H2O(100mL)中，用1N NaOH水溶液碱化，在10％MeOH/DCM(100mL)中搅拌45分钟。分离有机相，水层用10％MeOH/DCM(100mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到300mg(82％)黄色固体。LC-MS：m/z＝+404(M+H)+。
步骤5-合成(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(kz)。标题化合物kz根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用氨基环丁烷代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+501(M+H)+。
实施例240
合成1-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-((S)-四氢呋喃-3-基)脲(la)：标题化合物la根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-四氢呋喃-3-胺甲苯-4-磺酸盐代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+517(M+H)+。
实施例241
合成(S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(lb)：标题化合物lb根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用2-氟乙基胺盐酸盐代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+493(M+H)+。
实施例242
合成(S)-1-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(lc)：标题化合物lc根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用5-氨基-3-甲基异噁唑代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+528(M+H)+。
实施例243
合成(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(le)。标题化合物根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(ld)代替4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯胺及使用5-氨基-1-甲基-1H-吡唑代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+527(M+H)+。
实施例244
合成(S)-1-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(lf)。标题化合物lf根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺代替4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯胺及使用5-氨基-3-甲基异噁唑代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+528(M+H)+。
实施例245
合成(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(lg)：标题化合物lg根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺代替4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯胺及使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+527(M+H)+。
实施例246
合成(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(lh)：标题化合物lh根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺代替4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯胺及使用1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+527(M+H)+。
实施例247
合成(S)-1-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲(li)：化合物li根据实施例208中的一般操作来制备，不同的是使用5-氨基-1-甲基-1H-吡唑代替环丁基胺。LC-MS：m/z＝+535(M+H)+。
实施例248
合成(S)-1-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲(lj)：化合物lj根据实施例208中的一般操作来制备，不同的是使用5-氨基-3-甲基异噁唑代替环丁基胺。LC-MS：m/z＝+536(M+H)+。
实施例249
合成(S)-1-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)脲(lm)：化合物lm根据实施例208中的一般操作来制备，不同的是使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺代替环丁基胺。LC-MS：m/z＝+535(M+H)+。
实施例250
合成(S)-1-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(异噁唑-3-基)脲(ln)。化合物ln根据实施例208中的一般操作来制备，不同的是使用3-氨基异噁唑代替环丁基胺。LC-MS：m/z＝+522(M+H)+。
实施例251
合成(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(lq)：
步骤1-合成(S)-(4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(lo)：化合物lb根据实施例216步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(ja)代替(S)-4-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺盐酸盐。LC-MS：m/z＝+461(M+H)+。
步骤2-合成(S)-(2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(lp)：化合物lp根据实施例239步骤4中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+431(M+H)+。
步骤3-合成(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(lq)：标题化合物lq根据实施例30中的一般操作使用5-氨基-1-甲基-1H-吡唑来制备。LC-MS：m/z＝+554(M+H)+。
实施例252
合成1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(lu)：
步骤1-合成4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(ls)：化合物ls根据实施例216步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(lr)代替(S)-4-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺盐酸盐及使用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯代替吡啶-3-甲酰氯盐酸盐。LC-MS：m/z＝+486(M+H)+。
步骤2-合成4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(lt)：化合物lt根据实施例239步骤4中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+456(M+H)+。
步骤3-合成1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(lu)：标题化合物lu根据实施例238步骤2中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+527(M+H)+。
实施例253
合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡嗪-2(1H)-酮(ly)：
步骤1-合成(S)-2-(4-(6-(苄基氧基)吡嗪-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(lv)。化合物lv根据实施例212步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用6-氯-2-(苄基氧基)吡嗪代替4-(苄基氧基)-2-氯嘧啶。LC-MS：m/z＝+610(M+H)+。
步骤2-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡嗪-2-胺(lw)。步骤1的(S)-2-(4-(6-(苄基氧基)吡嗪-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(lv)(568mg，0.9mmol)用4N HCl/二噁烷(10mL)在室温处理1.5小时。反应混合物用乙醚稀释，搅拌15分钟。过滤沉淀物，用乙醚洗涤，干燥，得到530mg(100％)化合物lw，其为HCl盐。LC-MS：m/z＝+511(M+H)+。
步骤3-合成(S)-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡嗪-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(lx)。化合物lx根据实施例251步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡嗪-2-胺(lw)代替(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉。LC-MS：m/z＝+615(M+H)+。
步骤4-合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡嗪-2(1H)-酮(ly)：将步骤3的(S)-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡嗪-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(lx)(50mg，0.08mmol)溶于AcOH(0.75mL)中。向该溶液中加入33％HBr/AcOH(0.55mL，3.0mmol)，在室温搅拌过夜。其用MeOH稀释，真空浓缩，通过RP-HPLC来纯化，得到17mg(40％)标题化合物ly。LC-MS：m/z＝+525(M+H)+。
实施例254
步骤1-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡嗪-2-胺(lz)：化合物lz根据实施例238步骤4中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+588(M+H)+。
步骤2-合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡嗪-2(1H)-酮(ma)：标题化合物ma根据实施例253步骤4中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+498(M+H)+。
实施例255
合成(S)-2-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(mf)：
步骤1-合成(S)-2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(mb)：标题化合物mb根据实施例1步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2-氯-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.85(d，J＝2.1，1H)，8.19(dd，J＝8.7，2.3，1H)，6.48(d，J＝8.7，1H)，6.39(s，2H)，4.44(t，J＝27.5，2H)，4.08(d，J＝6.9，1H)，3.86(d，J＝11.7，1H)，3.67(d，J＝2.7，1H)，3.60(dd，J＝11.8，3.7，4H)，3.45-3.39(m，2H)，2.63(s，2H)，1.44(d，J＝8.7，9H)，1.24(d，J＝6.7，3H)。LC-MS：m/z＝+427(M+H)+。
步骤2-合成(S)-2-(6-(4-(苄基氧基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(mc)。根据实施例253步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替(S)-2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯及使用4-(苄基氧基)-2-氯嘧啶代替6-氯-2-(苄基氧基)吡嗪。LC-MS：m/z＝+611(M+H)+。
步骤3-合成(S)-4-(苄基氧基)-N-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(md)。化合物md根据实施例253步骤2中的一般操作来制备，得到化合物md的盐酸盐。LC-MS：m/z＝+511(M+H)+。
步骤4-合成(S)-4-(苄基氧基)-N-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(me)：化合物me根据实施例238步骤4中的一般操作来制备，不同的是使用4-氯-6-甲基嘧啶代替2-氯嘧啶。LC-MS：m/z＝+603(M+H)+。
步骤5-合成(S)-2-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(mf)。标题化合物mf根据实施例253步骤4中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+513(M+H)+。
实施例256
合成(S)-6-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(mg)。标题化合物mg根据实施例255中的一般操作来制备，不同的是使用2-(苄基氧基)-6-溴吡啶代替4-(苄基氧基)-2-氯嘧啶。LC-MS：m/z＝+512(M+H)+。
实施例257
合成(S)-1-乙基-3-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)脲(ml)：
步骤1-合成1-乙基-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)脲(mi)：将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(mh)(500mg，2mmol)和异氰酸乙酯(200μL，2.5mmol)于DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。再加入异氰酸乙酯(400μL)，再搅拌24小时。将反应混合物浓缩在硅藻土上，进行色谱纯化(使用ISCO 12g硅胶柱和0-5％MeOH/DCM)，得到475mg(70％)白色固体，其为产物mi。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(s，1H)，8.55(d，J＝1.0，1H)，7.91(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.46(s，1H)，6.65(d，J＝8.3，1H)，3.41(qd，J＝7.2，5.6，2H)，1.33(s，12H)，1.24(dd，J＝8.2，6.3，3H)。LC-MS：m/z＝+292(M+H)+。
步骤2-合成(S)-2-(6-(3-乙基脲基)吡啶-3-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(mj)。化合物mj根据实施例255步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用1-乙基-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)脲(mi)代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，9.18(d，J＝2.0，1H)，8.52(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.73(s，1H)，6.76(d，J＝8.6，1H)，4.66(d，J＝18.7，1H)，4.52(d，J＝18.7，1H)，4.12-4.03(m，1H)，3.95(s，1H)，3.85-3.68(m，4H)，3.65-3.51(m，2H)，3.51-3.39(m，3H)，2.68(s，2H)，1.52(s，9H)，1.35(d，J＝6.7，3H)，1.27(dd，J＝11.8，4.5，3H)。LC-MS：m/z＝+498(M+H)+。
步骤3-合成(S)-1-乙基-3-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)脲(mk)。步骤2的产物mj用4N HCl/二噁烷(10mL)在室温处理1小时。其用乙醚稀释。滤出沉淀物，用乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到210mg(100％)黄色固体化合物mk，其为HCl盐。其不经进一步纯化就按粗品形式来使用。LC-MS：m/z＝+399(M+H)+。
步骤4-合成(S)-1-乙基-3-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)脲(ml)。标题化合物ml根据实施例255步骤4中的一般操作使用2-氯嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.43(s，1H)，9.10(d，J＝1.9，1H)，8.49(dd，J＝8.8，2.3，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.14(s，1H)，7.46(d，J＝8.8，1H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，4.89(d，J＝18.8，1H)，4.75(d，J＝18.8，1H)，4.20-4.07(m，2H)，3.85(dd，J＝16.3，8.0，2H)，3.73-3.66(m，2H)，3.64-3.56(m，2H)，3.46-3.38(m，1H)，3.25-3.17(m，2H)，2.75(s，2H)，1.26(d，J＝6.6，3H)，1.14-1.10(m，3H)。LC-MS：m/z＝+476(M+H)+。
实施例258
合成(S)-1-乙基-3-(5-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)脲(mm)：化合物mm根据实施例257中的一般操作使用4-氯-6-甲基嘧啶来制备。LC-MS：m/z＝+490(M+H)+。
实施例259
合成1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(mr)：
步骤1-合成N-甲基-4-吗啉代-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-硫代甲酰胺(mn)：在室温向4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(lr)(486mg，1.4mmol)于DMF(15mL)中的溶液中滴加异硫氰酸基甲烷(208mg，2.8mmol)于DMF(3mL)中的溶液。3.5小时后，LCMS显示反应进行缓慢。再加入异硫氰酸基甲烷(104mg)。将其在室温搅拌48小时。其用H2O稀释。滤出固体，用H2O洗涤，干燥，得到443mg(75％)所需化合物mn，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.58-8.53(m，2H)，8.38-8.33(m，2H)，7.93(d，J＝4.2，1H)，4.91(s，2H)，4.04(t，J＝5.1，2H)，3.77-3.72(m，4H)，3.59-3.54(m，4H)，2.96(d，J＝4.1，3H)，2.76(t，J＝5.1，2H)。LC-MS：m/z＝+415(M+H)+。
步骤2-合成(E)-N-甲基-4-吗啉代-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-亚氨代硫代甲酸甲酯氢碘酸盐(mo)。将步骤1的化合物mn(443mg，1.1mmol)混悬于DMF(8mL)中。向该混悬液中滴加甲基碘(166μL，2.7mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌18小时。真空除去DMF。将残余物在H2O中研磨。滤出固体，用H2O洗涤，在高真空下干燥，得到568mg(95％)所需化合物mo，其为HI盐。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(d，J＝9.0，2H)，8.37(d，J＝9.0，2H)，4.89(s，2H)，4.00(s，2H)，3.76(d，J＝4.5，4H)，3.60(d，J＝4.4，4H)，3.21(s，3H)，2.93(s，2H)，2.66(s，3H)。LC-MS：m/z＝+429(M+H)+。
步骤3-合成4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(mp)：在室温向步骤2的产物(260mg，0.5mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中滴加2，2-二乙氧基乙胺(82μL，0.6mmol)。将所得溶液在115℃加热3.5小时。将反应混合物冷却后，将其真空浓缩。残余物用2N HCl水溶液(2.5mL)处理，加热回流1小时。冷却反应溶液，用H2O稀释，用饱和NaHCO3水溶液碱化，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩在硅藻土上及进行色谱纯化(ISCO 12g柱和0-5％MeOH/EtOAc)，得到113mg(57％)所需化合物mp，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59-8.53(m，2H)，8.32-8.26(m，2H)，6.83(d，J＝1.4，1H)，6.74(d，J＝1.4，1H)，4.38(s，2H)，3.91-3.85(m，4H)，3.62-3.56(m，7H)，3.38(t，J＝5.4，2H)，2.90-2.84(m，2H)。LC-MS：m/z＝+422(M+H)+。
步骤4-合成4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(mq)：化合物mq根据实施例239步骤4中的一般操作来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.03(d，J＝8.6，2H)，6.93(d，J＝1.3，1H)，6.63(d，J＝1.3，1H)，6.59(d，J＝8.7，2H)，5.54(s，2H)，4.17(s，2H)，3.77-3.72(m，4H)，3.53(s，3H)，3.45(d，J＝4.2，4H)，3.18(t，J＝5.0，2H)，2.78(d，J＝4.9，2H)。LC-MS：m/z＝+392(M+H)+。
步骤5-合成1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(mr)。标题化合物根据实施例238步骤2中的一般操作来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.93(d，J＝1.3，1H)，6.63(d，J＝1.4，1H)，6.17(t，J＝5.6，1H)，4.21(s，2H)，3.78-3.73(m，4H)，3.54(s，3H)，3.49(d，J＝4.4，4H)，3.20(t，J＝5.1，2H)，3.16-3.08(m，2H)，2.81(d，J＝4.8，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC-MS：m/z＝+463(M+H)+。
实施例260
合成(S)-6-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(mu)：
步骤1-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(mt)：将(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(ms)(100mg，0.2mmol)溶于DMF(2mL)和DIPEA(159μL，0.9mmol)中。在室温向该溶液中加入MeI(14μL，0.2mmol)。将所得溶液在室温搅拌4小时。其用H2O稀释，用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到100mg(100％)标题化合物mt。LC-MS：m/z＝+524(M+H)+。
步骤2-合成(S)-6-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(mu)：在室温向步骤1的产物mt(100mg，0.2mmol)于CHCl3(2mL)中的溶液中滴加甲磺酸(470μL，7.2mmol)。3小时后，再加入甲磺酸(225μL)，在室温搅拌过夜。其用H2O稀释，用饱和NaHCO3淬灭，用DCM(2×10mL)萃取。合并的DCM萃取物用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，通过RP-HPLC来纯化，得到12.3mg(10％)标题化合物mu。LC-MS：m/z＝+434(M+H)+。
实施例261
合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(mw)：化合物mw根据实施例260步骤2中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+420(M+H)+。
实施例262
合成(S)-6-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(my)：
步骤1-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(mx)。化合物mx根据实施例260步骤1中的一般操作使用异丙基碘代替甲基碘来制备。LC-MS：m/z＝+552(M+H)+。
步骤2-合成(S)-6-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(my)：化合物my根据实施例253步骤4中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+462(M+H)+。
实施例263
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(mz)：化合物mz根据实施例259中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉。LC-MS：m/z＝+477(M+H)+。
实施例264
合成(S)-6-(4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(nc)：
步骤1-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(nb)。化合物nb根据实施例255步骤2中的一般操作使用实施例263的(S)-4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺和2-溴-6-苄基氧基吡啶来制备。LC-MS：m/z＝+589(M+H)+。
步骤2-合成(S)-6-(4-(7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(nc)。化合物nc根据实施例253步骤4中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+499(M+H)+。
实施例265
合成1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ne)：
步骤1-合成5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(nd)：将乙脒盐酸盐(1g，10mmol)和硫代次氯酸三氯甲基酯(trichloromethyl hypochlorothioite)(1.2mL，10mmol)于DCM(10mL)中的混合物冷却至-5℃，滴加6N NaOH水溶液(8.8mL，50mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，温热至室温。分离两相，水相用DCM萃取。合并的DCM用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到半油状物质(948mg，66％)。粗产物nd不经进一步纯化就直接使用。
步骤2-合成1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ne)。将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(bf)(100mg，0.3mmol)和5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(nd)(200mg，1mmol)于DIPEA(200μL，1mmol)和EtOH(2mL)中的混合物在80℃加热过夜。将其真空浓缩，通过RP-HPLC来纯化，得到7mg(6％)标题化合物ne。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(d，J＝10.1，1H)，8.19(t，J＝9.4，2H)，7.48(t，J＝9.4，2H)，6.17(s，1H)，4.57(d，J＝9.5，2H)，3.73(s，6H)，3.46(s，4H)，3.11(s，2H)，2.83(s，2H)，2.66(s，2H)，2.32(d，J＝10.3，3H)，1.08-1.00(m，3H)。LC-MS：m/z＝+481(M+H)+。
实施例266
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(nf)：化合物nf根据实施例264中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+495(M+H)+。
实施例267
合成1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-((四氢呋喃-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ng)。向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(ca)(174mg，0.4mmol)和四氢呋喃-3-甲醛(55μL，0.6mmol)于THF(3mL)中的混悬液中分份加入Na(OAc)3BH。2小时后，再加入醛(18μL)和硼氢化物(71mg)，将所得混合物搅拌1小时。反应混合物通过加入MeOH和几滴AcOH来淬灭，真空浓缩。将粗固体重新溶于H2O中，用EtOAc(4×10mL)萃取。合并的EtOAc用硫酸镁干燥，过滤，通过RP-HPLC来纯化，得到110mg(57％)化合物ng，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.15(d，J＝8.8，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.16(t，J＝5.5，1H)，4.13(d，J＝6.6，1H)，3.87(d，J＝11.3，1H)，3.80-3.39(m，12H)，3.16-3.07(m，2H)，2.75-2.64(m，3H)，2.55(d，J＝8.6，1H)，2.46(d，J＝7.4，2H)，1.98(td，J＝12.7，7.7，1H)，1.57(td，J＝13.5，7.1，1H)，1.24(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC-MS：m/z＝+481(M+H)+。
实施例268
合成1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ng1)。标题化合物ng1通过用手性柱对实施例267的产物ng进行分离而得到。LC-MS：m/z＝+481(M+H)+。
实施例269
1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ng2)。标题化合物ng2通过用手性柱对实施例267的产物ng进行分离而得到。LC-MS：m/z＝+481(M+H)+。
实施例270
合成1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ni)：
步骤1-合成4-甲基苯磺酸(四氢呋喃-2-基)甲基酯(nh)：在室温向(四氢呋喃-2-基)甲醇(1mL，10mmol)于TEA(2.1mL，15mmol)和DCM(20mL)中的溶液中缓慢加入对甲苯磺酰氯。将所得澄清溶液在室温搅拌过夜。其用DCM(30mL)稀释，用0.5N HCl和10％NaHCO3洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，进行色谱纯化(ISCO 40g柱和0-20％EtOAc/庚烷)，得到2.4g(90％)化合物nh，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.3，2H)，7.34(d，J＝8.1，2H)，4.13-4.05(m，1H)，4.04-3.96(m，2H)，3.83-3.69(m，2H)，2.44(d，J＝7.3，3H)，2.02-1.93(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.67(ddd，J＝20.8，11.5，6.7，1H)。LC-MS：m/z＝+257(M+H)+。
步骤2-合成1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ni)。化合物ni根据实施例265中进行N-烷基化的一般操作来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.16(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.7，2H)，6.16(t，J＝5.5，1H)，4.13(d，J＝6.5，1H)，4.05(dd，J＝12.4，6.0，1H)，3.88(d，J＝11.3，1H)，3.78(dt，J＝9.8，5.0，2H)，3.73-3.55(m，6H)，3.41(t，J＝12.0，1H)，3.17-3.08(m，2H)，2.86-2.79(m，1H)，2.74(d，J＝10.3，1H)，2.70-2.55(m，5H)，1.98(dt，J＝11.9，7.4，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.55(td，J＝16.2，7.8，1H)，1.24(d，J＝5.1，3H)，1.07(t，J＝7.2，3H)。LC-MS：m/z＝+481(M+H)+。
实施例271
合成1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ni1)：标题化合物ni1通过用手性柱对实施例270的产物ni进行分离而得到。LC-MS：m/z＝+481(M+H)+。
实施例272
合成1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ni2)。标题化合物ni2通过用手性柱对实施例270的产物n1进行分离而得到。LC-MS：m/z＝+481(M+H)+。
实施例273
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(nj)：化合物nj根据实施例236中的一般操作来制备，不同的是使用异硫氰酸基乙烷代替异硫氰酸基甲烷。LC-MS：m/z＝+491(M+H)+。
实施例274
合成(S)-6-(4-(7-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(nk)：化合物nk根据实施例264中的一般操作来制备，不同的是使用异硫氰酸基乙烷代替异硫氰酸基甲烷。LC-MS：m/z＝+513(M+H)+。
实施例275
合成(S)-1-(4-(7-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(nm)：标题化合物nm根据实施例225中的一般操作来制备。LC-MS：m/z＝+483(M+H)+。
实施例276
合成1-(4-(7-((S)-5，5-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(no1)和1-(4-(7-((R)-5，5-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(no2)：化合物no1和no2根据实施例267中的一般操作来制备，不同的是使用5，5-二甲基二氢呋喃-3(2H)-酮代替四氢呋喃-3-甲醛，进行手性分离，得到产物no1和no2。LC-MS：m/z＝+495(M+H)+。
实施例277
合成(S)-1-(4-(7-((1，3-二氧杂环己烷-2-基)甲基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(np)：化合物np根据实施例225中的一般操作来制备，不同的是使用2-(氯甲基)-1，3-二噁烷代替4-甲基苯磺酸(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基酯。LC-MS：m/z＝+497(M+H)+。
实施例278
合成1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(nr1)和1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(nr2)。化合物nr1和nr2根据实施例276中的一般操作来制备，得到产物nr1和nr2：LC-MS：m/z＝+481(M+H)+。
实施例279
合成(S)-1-乙基-3-(4-(6-乙基-7，7-二甲基-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(oa)：
步骤1-合成5，5-二甲基-4-氧代吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯·3-甲基酯(nt)。在冰-水浴温度向2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(ns)(6.5g，30.1mmol)和丙烯酸甲酯(3.0mL，33.2mmol)于THF(75mL)中的溶液中分批加入叔丁醇钾(4.1g，36.2mmol)。将所得混合物温热至室温且搅拌24小时。将庚烷加到混合物中，过滤收集固体，用乙醚洗涤，干燥。将粗固体分配在3％AcOH水溶液和乙醚之间，分离。水层再次用乙醚萃取两次。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到所需化合物nt，其为澄清浅黄色油状物，所述油状物不经进一步纯化就使用。LC-MS：m/z＝+272(M+H)+。
步骤2-合成4-氨基-5，5-二甲基-1H-吡咯-1，3(2H，5H)-二羧酸1-叔丁基酯·3-甲基酯(nu)。步骤1的化合物nt(841mg，3.1mmol)用乙酸铵(2.4g，31mmol)的MeOH(10mL)溶液在85℃处理过夜。真空除去溶剂，粗残余物用EtOAc稀释，用10％NaHCO3、水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到588mg(70％)粗产物nu，其为灰白色固体。所述固体不经进一步纯化就使用。LC-MS：m/z＝+271(M+H)+。
步骤3-合成7，7-二甲基-2，4-二氧代-3，4，5，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(nv)。在0℃和氮气下向化合物nu(586mg，2.2mmol)和吡啶(700μL，8.7mmol)于DCM(15mL)中的溶液中滴加20％光气/甲苯溶液(1.7mL，3.2mmol)。将反应混合物在0℃保持30分钟，在室温保持3小时。其用冰浴冷却，缓慢加入NH4OH水溶液(9mL，65mmol)。将所得混合物在70℃加热48小时。其用水稀释，用DCM萃取两次。将水层冻干，得到203mg(33％)粗化合物nv，其为膏状固体，所述固体不经进一步纯化就使用。LC-MS：m/z＝+282(M+H)+。
步骤4-合成7，7-二甲基-6，7-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮(nw)。化合物nv用4N HCl/二噁烷处理，得到化合物nw，其为HCl盐。LC-MS：m/z＝+182(M+H)+。
步骤5-合成6-乙基-7，7-二甲基-6，7-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮(nx)。化合物nx根据实施例267中的一般操作使用乙醛来制备。LC-MS：m/z＝+210(M+H)+。
步骤6to 8-合成(S)-1-乙基-3-(4-(6-乙基-7，7-二甲基-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(oa)。化合物oa由化合物nx开始根据实施例35步骤2-5中的一般操作来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，7.46(d，J＝8.7，2H)，6.14(t，J＝5.5，1H)，4.44(s，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.92(d，J＝12.4，2H)，3.69(dd，J＝26.7，10.0，2H)，3.51(t，J＝10.6，1H)，3.36(d，J＝6.2，1H)，3.16-3.08(m，2H)，2.68(d，J＝7.3，2H)，1.26(d，J＝6.7，3H)，1.20(d，J＝4.5，6H)，1.13(t，J＝7.1，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC-MS：m/z＝+439(M+H)+。
实施例280
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-((2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(oc)：
步骤1-合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-氧代丙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ob)：化合物ob根据实施例225中的一般操作来制备，不同的是使用氯丙酮代替4-甲基苯磺酸(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝8.7，2H)，7.36(d，J＝8.7，2H)，6.57(s，1H)，4.86(t，J＝5.4，1H)，4.08(dd，J＝8.5，4.9，1H)，3.94(d，J＝11.2，1H)，3.87-3.79(m，2H)，3.75-3.66(m，3H)，3.59(s，1H)，3.52(ddd，J＝13.7，10.8，3.2，1H)，3.44(s，2H)，3.34-3.28(m，2H)，2.84-2.72(m，3H)，2.65(ddd，J＝11.8，7.6，4.1，1H)，2.22(s，3H)，1.31(d，J＝6.7，3H)，1.16(t，J＝7.2，3H)。LC-MS：m/z＝+453(M+H)+。
步骤2-合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-((2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(oc)。在加盖小瓶中将化合物ob(500mg，1mmol)、1，2-乙二醇(500μL，9mmol)和萘-2-磺酸(70mg，0.3mmol)于甲苯(5mL)中的混合物在110℃的油浴中加热过夜。在硅藻土上浓缩粗混合物，进行色谱纯化(ISCO 25g柱和0-5％IPA/DCM)，得到所需化合物，其再次通过RP-HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.15(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.18(t，J＝5.6，1H)，4.13(d，J＝6.8，1H)，3.91(d，J＝3.1，5H)，3.72(t，J＝15.5，2H)，3.66-3.55(m，4H)，3.45-3.36(m，2H)，3.11(dd，J＝13.4，6.5，2H)，2.81(d，J＝5.4，1H)，2.66(s，2H)，2.58(s，2H)，1.34(s，3H)，1.24(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC-MS：m/z＝+497(M+H)+。
实施例281
合成1-((1S，2R)-2-羟基环戊基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(od)。标题化合物od根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用(1R，2S)-2-氨基环戊醇代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+517(M+H)+。
实施例282
合成1-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲(oe)：标题化合物(oe)根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用吡啶-4-胺代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+510(M+H)+。
实施例283
合成(S)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(of)。标题化合物“of”根据实施例30中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺代替4-(4-吗啉代-6-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯胺及使用5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-胺代替环丙基甲基胺。LC-MS：m/z＝+529(M+H)+。
实施例284
合成2，4-二氯-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-7(6H)-羧酸苄酯(oj)：
步骤1-合成5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-苄基酯·4-乙基酯(oh)：在-30℃和氮气下向4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(og)(1.0当量)于无水乙醚中的溶液中通过注射泵(速度为4.0mL/hr)同时加入重氮基乙酸乙酯(1.3当量)/乙醚和三氟化硼乙醚合物(2.0当量)。加完后，将反应溶液在-30℃再搅拌1小时，缓慢温热至室温。有机溶液用30％KOH溶液、水和盐水洗涤直到溶液的最终的pH为pH～7。有机相用硫酸镁干燥，蒸发，通过硅胶柱色谱来纯化，得到所需产物oh(50％产率)，其为澄清油状物：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31(m，5H)，4.15(m，2H)，3.74-3.50(m，2H)，2.74(m，6H)，2.03(m，2H)，1.23(t，J＝7.1，3H)；LC-MS m/z＝276(M+H)。
步骤2-合成2，4-二氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-1H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-7(2H)-羧酸苄酯(oi)：在室温向5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-苄基酯·4-乙基酯(oh)(2.00g，6.26mmol)和脲(0.752g，12.5mmol)于甲醇(12mL)中的溶液中滴加4.37M甲醇钠的甲醇(2.87mL)溶液，将黄色溶液在氮气下加热至回流且保持1小时，在50℃加热过夜。将粗产物在硅胶柱上纯化，得到所需产物oi(634mg，32％产率)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.21(m，5H)，5.11(s，2H)，3.70-3.33(m，4H)，2.69-2.52(m，2H)，2.41-2.27(m，2H)；LC-MSm/z＝316(M+H)。
步骤3-合成2，4-二氯-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-7(6H)-羧酸苄酯(oj)：在室温向2，4-二氧代-3，4，5，6，8，9-六氢-1H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-7(2H)-羧酸苄酯(oi)(265mg，0.840mmol)和4-二甲基氨基吡啶(76.1mg，0.623mmol)于1，4-二噁烷(1.6mL)的混悬液中加入磷酰氯(0.801mL，8.59mmol)，将溶液在40℃搅拌过夜，用冰-水淬灭。用二氯甲烷在pH～8的情况下进行萃取，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。粗产物通过硅胶柱来纯化，得到产物oj(191mg，65％产率)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，5.18(s，2H)，3.71(m，4H)，3.14(m，4H)；LC-MS m/z＝352(M+H)。
实施例285
合成1-(4-(7-苄基-4-吗啉代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)-3-乙基脲(ol)：
步骤1-合成4-(7-苄基-2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-4-基)吗啉(ok)：化合物ok根据实施例1步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用7-苄基-2，4-二氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
(rk)代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯。得到标题化合物ok(59％产率)，其为白色粉末：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.24(m，5H)，3.84-3.70(m，4H)，3.63(s，2H)，3.35-3.23(m，4H)，3.04(m，2H)，2.81-2.73(m，2H)，2.69(m，2H)，2.60(m，2H)；LC-MS m/z＝359(M+H)。
步骤2-合成1-(4-(7-苄基-4-吗啉代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)-3-乙基脲(ol)：化合物(ol)根据实施例1步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用4-(7-苄基-2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-4-基)吗啉代替2-氯-4-吗啉代-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯。得到所需产物ol(51％产率)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，7.39-7.30(m，4H)，7.26(m，1H)，6.17(t，J＝5.6，1H)，3.72(m，4H)，3.62(s，2H)，3.24(m，4H)，3.17-3.07(m，2H)，3.02(m，2H)，2.79(m，2H)，2.65(m，2H)，2.56(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MSm/z＝487(M+H)。
实施例286
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲(oo)：
步骤1-合成(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂-7(6H)-羧酸苄酯(om)：将2，4-二氯-8，9-二氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-7(6H)-羧酸苄酯(oj)(143mg，0.406mmol)和(S)-3-甲基吗啉(48.6mg，0.480mmol)溶于二甲基亚砜(1.60mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。从反应混合物中除去挥发物后，粗残余物通过硅胶柱色谱来纯化，得到标题化合物om(96.2mg，74％转化率)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.29(m，5H)，5.19(s，2H)，3.92-3.14(m，11H)，3.03(m，2H)，2.78(m，2H)，1.32-1.16(d，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS m/z＝417(M+H)。
步骤2-合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-7(6H)-羧酸苄酯(on)：化合物“on”根据实施例285步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-7(6H)-羧酸苄酯代替4-(7-苄基-2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-4-基)吗啉：LC-MS m/z＝545(M+H)。
步骤3-合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲(oo)。向(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-7(6H)-羧酸苄酯(on)(61mg，0.11mmol)于四氢呋喃(16.0mL)和乙酸(1.0mL)中的溶液中加入20％氢氧化钯/碳(63mg)。反应溶液用氢气吹洗三次，在室温和1大气压氢气下搅拌过夜。过滤和纯化后，得到所需产物oo(29mg，63％产率)，其为白色粉末：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝8.2，2H)，7.36(d，J＝8.3，2H)，6.29(s，1H)，4.68(m，1H)，3.34(m，18H)，1.19(m，6H)；LC-MS m/z＝411(M+H)。
实施例287
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲(op)：化合物op根据实施例2中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲代替1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲及使用4-氯-6-甲基嘧啶代替2-氯嘧啶。得到所需产物op(36％产率)，其为白色粉末：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.19(t，J＝5.5Hz，1H)，4.10-3.62(m，9H)，3.52(dd，J＝11.0，3.6Hz，1H)，3.21-3.02(m，5H)，2.88(m，2H)，2.28(s，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS m/z＝503(M+H)。
实施例288
合成1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-2-基)苯基)脲(os)：
步骤1-合成4-(2-氯-7-(嘧啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-4-基)吗啉(or)。化合物“or”根据实施例285步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用2，4-二氯-7-(嘧啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
代替7-苄基-2，4-二氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
：LC-MSm/z＝347(M+H)。
步骤2-合成1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-2-基)苯基)脲(os)：化合物os根据实施例285步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用4-(2-氯-7-(嘧啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-4-基)吗啉(or)代替4-(7-苄基-2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-4-基)吗啉：LC-MS m/z＝475(M+H)。
实施例289
合成6-(苄基氧基)-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶-2-胺(ow)：将叔丁醇钠(556mg，5.78mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(98mg，0.25mmol)、二(二亚苄基丙酮)钯(0)(96mg，0.17mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(ou)(1.00g，4.57mmol)和2-溴-6-苄基氧基吡啶(ot)(1.10g，4.15mmol)在叔丁醇(20mL)中混合物，用氮气吹洗数分钟。将深橙色混合物在120℃微波加热15分钟，反应用10％枸橼酸(水溶液)淬灭。在硅胶柱上进行纯化后，得到所需产物ow(1.08g 65％产率)，其为浅褐色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49-7.41(m，3H)，7.41-7.34(m，4H)，7.34-7.27(m，1H)，6.46(s，1H)，6.44(d，J＝7.9Hz，1H)，6.30(d，J＝7.9Hz，1H)，5.37(s，2H)，1.34(s，12H)；LC-MS m/z＝403(M+H)。
实施例290
(S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ox)：
步骤1-合成(S)-(4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(lo)。向(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(ja)(101mg，0.258mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5.0mg，0.041mmol)于1，4-二噁烷(1.2mL)、乙腈(1.2mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.1mmol)中的黄色混悬液中加入吡啶-3-甲酰氯盐酸盐(55.1mg，0.309mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用NaHCO3淬灭，用氯仿淬灭。将有机层蒸发至干，残余物通过色谱来纯化，得到所需产物lo(112mg，94％产率)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.74(d，J＝3.8Hz，1H)，8.39(m，2H)，8.24(d，J＝6.4Hz，2H)，7.99-7.80(m，1H)，7.43(dd，J＝7.4，5.0Hz，1H)，5.21-4.51(m，2H)，4.26-3.44(m，9H)，2.83(bs，2H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS m/z＝461(M+H)。
步骤2-合成(S)-(2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(lp)。将二氯化锡二水合物(495mg，2.17mmol)和(S)-(4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(lo)(201mg，0.435mmol)混合于乙醇(7.0mL)中。将烧瓶在100℃保持2小时。蒸发乙醇后，黄色固体残余物用氯仿和NaHCO3(水溶液)稀释，将混合物在室温搅拌20分钟。分离和萃取后，将有机层合并，用盐水洗涤至pH为7。除去溶剂，得到黄色固体lp(210mg)，所述固体不经进一步纯化就用于下一步：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.71(d，J＝3.6Hz，1H)，8.19(m，2H)，7.92-7.78(m，1H)，7.49-7.30(m，1H)，6.69(bs，2H)，5.11-4.50(m，2H)，4.19-3.38(m，11H)，2.75(m，2H)，1.33(d，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS m/z＝431(M+H)。
步骤3-(S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ox)。向(S)-(2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(lp)(60.0mg，0.116mmol)和三乙胺(0.018mL，0.13mmol)于1，4-二噁烷(0.90mL)中的混悬液中加入1.90M光气的甲苯溶液(0.14mL)，将混合物在室温搅拌2小时，在50℃搅拌45分钟。将2-氟乙基胺盐酸盐(57.6mg，0.578mmol)和三乙胺(0.10mL，0.72mmol)加到反应混合物中，在室温搅拌4小时。反应用NaHCO3(水溶液)淬灭，用CHCl3萃取。对粗产物进行纯化，得到所需产物ox(22.8mg，37.9％产率)，其为浅黄色粉末：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，8.74(d，J＝1.6Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.17(m，2H)，7.97(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.58-7.37(m，3H)，6.45(s，1H)，4.89-4.47(m，3H)，4.40(m，1H)，4.15(m，1H)，4.02-3.82(m，1H)，3.80-3.34(m，9H)，2.78(bs，2H)，1.27(d，J＝6.6Hz，3H)；LC-MS m/z＝520(M+H)。
实施例291
合成1-乙基-3-(4-(7-(2-甲基吡啶-3-甲酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(oy)：化合物oy根据实施例213中的一般操作来得到，不同的是使用2-甲基烟酸代替3-甲基氧杂环丁烷-3-羧酸及使用1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(bf)代替(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(jk)。得到所需产物oy(74mg，58％产率)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.20(m，2H)，7.42(m，2H)，6.15(m，1H)，4.61(m，2H)，3.82(m，1H)，3.73(m，4H)，3.49(m，5H)，3.20-3.04(m，2H)，2.76(m，2H)，2.53(s，3H，与DMSO峰重叠)，1.06(t，J＝7.1Hz，3H)；LC-MS m/z＝502(M+H)。
实施例292
合成1-乙基-3-(4-(7-(6-甲基吡啶-3-甲酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(oz)：化合物oz根据实施例291中的一般操作来制备，不同的是使用6-甲基烟酸代替2-甲基烟酸：LC-MS m/z＝502(M+H)。
实施例294
合成1-(4-(7-(4-氯苯甲酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(pa)：化合物pa根据实施例5中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐与4-氯苯甲酰氯反应来制备：LC-MS m/z＝521(M+H)。
实施例295
合成1-(4-(7-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(pb)：化合物pb根据实施例287中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐与4-氯-2，6-二甲基嘧啶反应来制备：LC-MS m/z＝489(M+H)。
实施例296
合成1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(pc)。在室温向1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(bf)(51mg，0.13mmol)于N，N-二异丙基乙胺(7.0μL，0.40mmol)和N-甲基吡咯烷酮(0.80mL，8.3mmol)中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(3.0μL，0.32mmol)。将反应混合物在80℃微波加热30分钟。纯化后，得到30.6mg白色粉末pc(52％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，6.15(t，J＝5.5Hz，1H)，3.72(m，4H)，3.62(s，2H)，3.54(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47(m，4H)，3.28(s，3H)，3.18-3.05(m，2H)，2.73-2.62(m，6H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS m/z＝441(M+H)。
实施例297
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基环丙基羰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(pd)：化合物pd根据实施例213中的一般操作来制备，不同的是使用1-甲基环丙基羧酸代替3-甲基氧杂环丁烷-3-羧酸：LC-MS m/z＝479(M+H)。
实施例298
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(pe)：化合物pe根据实施例296中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐代替1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐：LC-MS m/z＝455(M+H)。
实施例299
步骤1-合成(S)-2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(pf)：化合物pf根据实施例212步骤1中的一般操作来得到，不同的是使用2-(苄基氧基)-6-溴吡啶代替4-(苄基氧基)-2-氯嘧啶：LC-MS m/z＝609(M+H)。
步骤2-合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(mw)。在0℃向(S)-2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(pf)(57mg，0.094mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷(0.47mL)溶液，立即形成黄色沉淀物。将反应混合物在0℃保持1小时，在室温保持4小时。反应用MeOH淬灭，蒸发所有挥发物。对黄色残余物进行纯化，得到所需产物(18.4mg，47％产率)，其为黄色固体：1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.01(s，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，2H)，7.72(d，J＝9.2Hz，2H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，6.29(d，J＝7.8Hz，1H)，5.99(d，J＝7.9Hz，1H)，4.19-3.50(m，9H)，3.47-3.38(m，2H)，3.00-2.77(m，2H)，2.58(m，1H)，1.38-1.15(d，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS m/z＝419(M+H)。
实施例300
合成(S)-2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(pf)。在氮气下向(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(by)(54mg，0.15mmol)、6-(苄基氧基)-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶-2-胺(ow)(在实施例289中制备，61mg，0.15mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(11.7mg，0.0101mmol)、碳酸钾(26.8mg，0.194mmol)和乙酸钾(19.9mg，0.203mmol)的混合物中加入乙腈(0.56mL)和水(0.23mL)。将反应混合物在120℃微波加热20分钟。蒸发溶剂后，残余物通过硅胶柱来纯化，得到所需产物(80mg，90％产率)，其为浅褐色粉末。1H-NMR、TLC和LC-MS与实施例299中的1H-NMR、TLC和LC-MS相同。
实施例301
合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(ph)：
步骤1-合成(S)-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(pg)：化合物pg根据实施例212步骤1中的一般操作来得到，不同的是使用2-(苄基氧基)-6-溴吡啶代替4-(苄基氧基)-2-氯嘧啶及使用(S)-(2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮代替(S)-2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：LC-MS m/z＝614(M+H)。
步骤2-合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(ph)：化合物ph根据实施例212步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(pg)代替(S)-2-(4-(4-(苄基氧基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：LC-MS m/z＝524(M+H)。
实施例302
合成(S)-6-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(pj)：
步骤1-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺盐酸盐(ms)。化合物根据实施例205步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(pf)代替(S)-2-(4-(3-环丁基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：LC-MS m/z＝509(M+H)。
步骤2-合成(S)-1-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮(pi)。化合物pi根据实施例208步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺盐酸盐(ms)代替(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉盐酸盐：LC-MS m/z＝595(M+H)。
步骤3-合成(S)-6-(4-(7-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(pj)：化合物pj根据实施例299步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-1-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮(pi)代替(S)-2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：LC-MS m/z＝505(M+H)。
实施例303
合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(pl)：
步骤1-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(pk)。在室温向(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺盐酸盐(ms(51mg，0.094mmol)于乙腈(1.0mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)中的溶液中加入三氟乙醇三氟甲酸酯(0.020mL，0.14mmol)，将反应混合物在140℃微波加热30分钟，加入第二份三氟乙醇三氟甲酸酯(0.030mL，0.21mmol)。将所得反应混合物在140℃微波加热20分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3、水和盐水洗涤直到pH为7。用硫酸镁干燥后，将橙色有机溶液蒸发。残余物通过硅胶柱来纯化，得到所需产物(pk)(61mg，110％产率)，其为黄色粉末：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(m，5H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32(t，J＝7.2Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.45(d，J＝7.8Hz，1H)，6.31(d，J＝7.9Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.11(m，1H)，4.06-3.80(m，4H)，3.80-3.47(m，4H)，3.20(q，J＝9.4Hz，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.86(m，1H)，2.82-2.68(m，2H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)；LC-MS m/z＝591(M+H)。
步骤2-合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(pl)。化合物pl根据实施例218中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺代替(S)-4-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺：LC-MS m/z＝501(M+H)。
实施例304
合成(S)-6-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(pn)：
步骤1-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(pm)：化合物pm根据实施例296中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺盐酸盐(ms)代替1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐：LC-MS m/z＝567(M+H)。
步骤2-合成(S)-6-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(pn)：向(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(pm)(91mg，0.16mmol)于甲醇(20.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)中的溶液中加入Lindlar’s催化剂(22mg)和20％Pd(OH)2/碳(30mg)。反应混合物用H2吹洗，将反应混悬液在室温和1大气压氢气下搅拌过夜。对反应混合物进行过滤，蒸发除去滤液。对粗产物进行纯化，得到所需产物pn(37.9mg，50％产率)，其为灰色粉末：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.19(bs，1H)，9.02(bs，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(bs，2H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，6.30(s，1H)，6.00(d，J＝7.8Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.88(d，J＝10.5Hz，1H)，3.78-3.34(m，9H)，3.28(s，3H)，2.84-2.55(m，6H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)；LC-MS m/z＝477(M+H)。
实施例305
合成(S)-6-(4-(7-(2-羟基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(pq)：
步骤1-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(po)：化合物po根据实施例296中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺盐酸盐(ms)代替1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐及使用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷：LC-MS m/z＝667(M+H)。
步骤2-合成(S)-2-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙醇(pp)：向(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(po)(413mg，0.619mmol)于二氟甲烷(9.0mL)和甲醇(4.0mL)中的溶液中加入4.0M氯化氢的1，4-二噁烷(4.50mL)溶液，将黄色溶液在室温搅拌2.5小时。从反应混合物中蒸发挥发物，得到黄色固体pp，其用乙醚洗涤两次。粗产物pp不经进一步纯化就使用：LC-MS m/z＝553(M+H)。
步骤3-合成(S)-6-(4-(7-(2-羟基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(pq)：化合物pq根据实施例304步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-2-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙醇(pp)代替(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺：LC-MS m/z＝463(M+H)。
实施例306
合成(S)-6-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(ps)：
步骤1-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(pr)：化合物pr根据实施例287中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(ms)代替(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂-2-基)苯基)脲及使用2-氯-4-氟嘧啶代替4-氯-6-甲基嘧啶：LC-MS m/z＝605(M+H)。
步骤2-合成(S)-6-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(ps)。化合物ps根据实施例304步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(pr)代替(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺：LC-MS m/z＝515(M+H)。
实施例307
合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(pu)：化合物pu由中间体化合物(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(pt)和化合物ms根据实施例306中描述的操作来制备：LC-MS m/z＝511(M+H)。
实施例308
合成1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(pv)：在室温向1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(bf)(115mg，0.300mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.104mL，0.600mmol)中的溶液中加入6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(129mg，0.90mmol)。将反应混合物在140℃保持过夜，通过RPHPLC来纯化。得到所需产物pv(6.4mg，4.4％产率)，其为白色粉末：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(m，1H)，6.19-6.10(m，2H)，6.01(d，J＝6.6，1H)，4.15(s，2H)，3.80-3.71(m，4H)，3.53(m，4H)，3.48(s，3H)，3.24-3.06(m，4H)，2.86(s，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS m/z＝490(M+H)。
实施例309
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(pw)：化合物根据实施例308中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲代替1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲：LC-MS m/z＝504(M+H)。
实施例310
合成1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(px)。化合物根据实施例289中的一般操作来制备，不同的是使用1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺及使用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮代替2-溴-6-苄基氧基吡啶：LC-MS m/z＝490(M+H)。
实施例311
合成1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(pz)：
步骤1-合成1-(4-(7-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(py)。化合物py根据实施例289中的一般操作来制备，不同的是使用1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺：LC-MS m/z＝566(M+H)。
步骤2-合成1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(pz)。化合物pz根据实施例304步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用1-(4-(7-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲代替(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺：LC-MS m/z＝476(M+H)。
实施例312
合成1-乙基-3-(4-(4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(qd)：
步骤1-合成2-氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qa)。化合物qa根据实施例285步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替7-苄基-2，4-二氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
及使用4-甲氧基哌啶代替吗啉：LC-MS m/z＝383(M+H)。
步骤2-合成2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qb)。化合物qb根据实施例285步骤2的一般操作来制备，不同的是使用2-氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qa)代替4-(7-苄基-2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂-4-基)吗啉：LC-MS m/z＝511(M+H)。
步骤3-合成1-乙基-3-(4-(4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(qc)。化合物qc根据实施例205步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qb)代替(S)-2-(4-(3-环丁基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：LC-MS m/z＝411(M+H)。
步骤4-合成1-乙基-3-(4-(4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(qd)。化合物根据实施例287中的一般操作来制备，不同的是使用1-乙基-3-(4-(4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(qc)代替(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲及使用2-氯嘧啶代替4-氯-6-甲基嘧啶：LC-MS m/z＝489(M+H)。
实施例313
合成2-氯-8-甲基-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qe)和2-氯-8，8-二甲基-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qf)。在-78℃向2-氯-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(dp)(501mg，1.41mmol)于四氢呋喃(14mL)中的溶液中加入1.7M叔丁基锂于戊烷中的溶液(1.1mL)，得到橙色溶液。将反应混合物在-78℃保持40分钟，加入甲基碘(0.44mL，7.1mmol)。将溶液在-78℃再保持40分钟，用水淬灭。混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤直到pH为7。蒸发后，残余物通过硅胶柱来纯化。得到2-氯-8-甲基-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qe)(452mg，87％产率)，其为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.02(bs，1H)，4.26(bs，1H)，3.91-3.79(m，2H)，3.79-3.67(m，2H)，3.61(m，2H)，3.36(m，2H)，2.89(bs，1H)，2.75(bs，1H)，2.46(d，J＝15.0Hz，1H)，1.50(d，J＝7.0Hz，3H)，1.48(s，9H)；LC-MS m/z＝369(M+H)。得到2-氯-8，8-二甲基-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qf)(44mg，8％产率)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87-3.73(m，4H)，3.60-3.52(m，2H)，3.52-3.42(m，4H)，2.65-2.56(m，2H)，1.74(s，6H)，1.50(s，9H)；LC-MS m/z＝383(M+H)。
实施例314
合成1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(qi)：
步骤1-合成2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qg)。化合物qg根据实施例285步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用2-氯-8-甲基-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qe)代替4-(7-苄基-2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-4-基)吗啉：LC-MS m/z＝497(M+H)。
步骤2-合成1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(qh)。化合物qh根据实施例201步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qg)代替(S)-2-(4-(3-环丁基脲基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：LC-MS m/z＝397(M+H)。
步骤3-合成1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(qi)。化合物qi根据实施例287中的一般操作来制备，不同的是使用1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(qh)代替(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂-2-基)苯基)脲及使用2-氯嘧啶代替4-氯-6-甲基嘧啶：LC-MS m/z＝475(M+H)。两种对映异构体通过手性HPLC来分离。
实施例315
合成1-乙基-3-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(qj)。化合物qj根据实施例314步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用2-氯-5-氟嘧啶代替2-氯嘧啶：LC-MS m/z＝493(M+H)。
实施例316
合成1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(qk)：化合物qk根据实施例296中的一般操作来制备，不同的是使用1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(qe)代替1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐。两种对映异构体通过手性HPLC来分离：LC-MS m/z＝455(M+H)。
实施例317
合成2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8，8-二甲基-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(ql)：化合物根据实施例285步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用2-氯-8，8-二甲基-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(qf)代替4-(7-苄基-2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂-4-基)吗啉：LC-MS m/z＝511(M+H)。
实施例318
合成化合物qt：
步骤1-合成1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(qn)。向咪唑-2-羧酸乙酯(qm)(290mg，2.0mmol)和4-溴丁酸乙酯(0.35mL，2.4mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(330mg，2.4mmol)，将混合物在100℃保持过夜。除去DMF后，残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤直到pH为7。有机层用硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物通过硅胶柱色谱来纯化，得到所需产物qn(472mg，93％产率)，其为无色粘稠油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(s，1H)，7.09(s，1H)，4.48(t，J＝7.1Hz，2H)，4.45-4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，2.14(p，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；LC-MS m/z＝255(M+H)。
步骤2-合成8-羟基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(qo)。在室温向氢化钠(26.7mg，1.11mmol)于四氢呋喃(11mL)中的混悬液中加入1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(qn)(237mg，0.932mmol)的四氢呋喃(11mL，140mmol)溶液。将几滴无水乙醇加到反应混合物中，将混合物搅拌过夜。反应用HOAc和H2O淬灭，加入NaHCO3至pH为～7。将反应混合物真空浓缩，粗残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到粗产物qo(120mg，62％产率)。粗品直接用于下一步：LC-MS m/z＝209(M+H)。
步骤3-合成化合物qp：将乙酸铵(781mg，10.1mmol)和8-羟基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(qo)(211mg，1.01mmol)溶于甲醇(3.0mL)中，将透明浅黄色溶液在85℃搅拌过夜。从反应混合物中除去甲醇溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3、水和盐水洗涤。对有机相进行蒸发后，将粗粉末(190mg，8.02mmol，90％产率，LC-MS m/z＝208(M+H))溶于吡啶(0.30mL，3.67mmol)和二氯甲烷(6.6mL)中，在0℃和氮气下加入2.25M光气/甲苯(0.61mL)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟及在室温搅拌3小时后，在0℃加入15.3M氢氧化铵的水(3.6mL)溶液，反应混合物变成褐色混悬液。将反应混合物在0℃再搅拌30分钟，在室温搅拌2小时，在80℃加热过夜。从反应混合物中减压除去所有挥发物，粗黄色粉末产物qp不经进一步纯化就用于下一步：LC-MS m/z＝205(M+H)。
步骤4-合成qr。将粗黄色粉末qp(5.00g，6.11mmol)与1，4-二噁烷(2.9mL)和磷酰氯(35mL，374mmol)混合。将反应溶液在150℃微波加热30分钟。所得褐色混悬液用KOH-冰淬灭至pH为8-9。水层用CHCl3萃取，有机层用水和盐水洗涤至pH为7，用硫酸镁干燥。对有机层进行蒸发后，粗残余物通过硅胶柱色谱来纯化，得到所需产物qr(812mg，42％三步产率)，其为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.13(s，1H)，4.35(t，J＝7.1Hz，2H)，3.33(t，J＝7.1Hz，2H)；LC-MS m/z＝241(M+H)。
步骤5-合成qs.化合物qs根据实施例285步骤1中的一般操作来合成，不同的是使用qr代替7-苄基-2，4-二氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
：LC-MS m/z＝292(M+H)。
步骤6-合成qt.化合物根据实施例285步骤2中的一般操作来合成，不同的是使用化合物qs代替4-(7-苄基-2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-4-基)吗啉：LC-MS m/z＝420(M+H)。
实施例319
合成化合物qv：
步骤1-合成qu.化合物qu根据实施例286步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用化合物qr代替2，4-二氯-8，9-二氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-7(6H)-羧酸苄酯：LC-MS m/z＝306(M+H)。
步骤2-合成qv.化合物qv根据实施例285步骤2中的一般操作来合成，不同的是使用qu代替4-(7-苄基-2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-4-基)吗啉：LC-MS m/z＝434(M+H)。
实施例320
合成化合物qx：
步骤1-合成qw.化合物qw根据实施例300中的一般操作来制备，不同的是使用qu代替(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯。得到所需产物qw(56％产率)，其为浅黄色粉末：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，4H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.01(s，1H)，6.73(s，1H)，6.45(t，J＝8.7Hz，1H)，6.30(d，J＝7.9Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.25-4.02(m，2H)，3.98-3.74(m，4H)，3.71-3.62(m，1H)，3.57-3.40(m，2H)，3.12-2.94(m，2H)，1.31(d，J＝6.0Hz，3H)；LC-MS m/z＝546(M+H)。
步骤2-合成qx.化合物qx根据实施例304中的一般操作来制备，不同的是使用qw代替(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺。得到所需产物qx(66％产率)，其为灰色粉末：1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.34(s，1H)，9.24(s，1H)，8.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(bs，2H)，7.63-7.40(m，2H)，7.25(s，1H)，6.43(s，1H)，6.11(s，1H)，4.42-4.18(m，2H)，4.09(m，1H)，3.99(d，J＝11.3Hz，1H)，3.86(d，J＝9.0Hz，1H)，3.81-3.66(m，2H)，3.64-3.52(m，2H)，3.15(t，J＝6.8Hz，2H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)；LC-MS m/z＝456(M+H)。
实施例321
合成化合物rc和rd：
步骤1-合成1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯(qz)：化合物qz根据实施例318步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯(qy)代替咪唑-2-羧酸乙酯：LC-MS m/z＝327(M+H)。
步骤2-合成4-羟基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(ra)：标题化合物ra根据实施例318步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯(qz)代替1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯：LC-MS m/z＝281(M+H)。
步骤3-合成rb：标题化合物rb根据实施例318步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用4-羟基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(ra)代替8-羟基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯：LC-MS m/z＝277(M+H)。
步骤4-合成rc和rd.化合物rc和rd根据实施例318步骤4中一般操作来制备，不同的是使用化合物rb代替化合物qP：LC-MS m/z分别为266和313(M+H)。
实施例322
合成化合物rf：
步骤1-合成re：化合物re根据实施例286步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用化合物rc代替2，4-二氯-8，9-二氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂-7(6H)-羧酸苄酯：LC-MS m/z＝331(M+H)。
步骤2-合成rf：化合物rf根据实施例285步骤2中的一般操作来合成，不同的是使用化合物re代替4-(7-苄基-2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂-4-基)吗啉：LC-MS m/z＝459(M+H)。
实施例323
合成化合物rh：
步骤1-合成rg：化合物rg根据实施例320步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用化合物re代替化合物qu：LC-MS m/z＝571(M+H)。
步骤2-合成rh：化合物rh根据实施例320步骤2中的一般操作来制备，不同的是使用化合物rg代替化合物qw：LC-MS m/z＝481(M+H)。
实施例324
步骤1-合成ri：化合物ri根据实施例286步骤1中的一般操作来制备，不同的是使用化合物rd代替2，4-二氯-8，9-二氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂-7(6H)-羧酸苄酯：LC-MS m/z＝378(M+H)。
步骤2-合成rj.化合物rj根据实施例285步骤2中的一般操作来合成，不同的是使用化合物ri代替4-(7-苄基-2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-4-基)吗啉：LC-MS m/z＝506(M+H)。
实施例325
合成7-苄基-2，4-二氯-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
(rk)：化合物rk根据实施例284中描述的一般操作来制备，不同的是使用1-苄基哌啶-4-酮作为起始物质代替4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(og)：LC-MS m/z＝308(M+H)。
实施例326
合成2，4-二氯-7-(嘧啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
(oq)。化合物根据实施例284中描述的一般操作来制备，不同的是使用1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-酮作为起始物质代替1-苄基-5-氧代氮杂环庚烷-4-羧酸乙酯：LC-MS m/z＝296(M+H)。
实施例327
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂-2-基)苯基)脲(rm)：化合物rm根据实施例287中的一般操作来制备，不同的是使用4-氯-2-甲基嘧啶代替4-氯-6-甲基嘧啶：LC-MS m/z＝503(M+H)。
实施例328
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂-2-基)苯基)脲(rn)：在0℃向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲(oo)(99.9mg，0.243mmol)于氯仿(1.0mL)和1，4-二噁烷(3.0mL，38mmol)中的混悬液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.127mL，0.730mmol)和甲磺酰氯(0.0226mL，0.292mmol)。1分钟后，观察到澄清溶液，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入MeOH来淬灭，除去挥发物。对粗残余物进行纯化，得到所需产物rn(43.6mg，37％产率)，其为白色粉末：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.16(t，J＝5.5Hz，1H)，3.89-3.60(m，4H)，3.41(m，6H)，3.24-3.05(m，5H)，2.98-2.85(m，5H，在2.90ppm处含有针对3H的单峰)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS m/z＝489(M+H)。
实施例329
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-2-基)苯基)脲(rp)：化合物rp根据实施例288中的一般操作来制备，不同的是使用化合物oq及使用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉：LC-MS m/z＝489(M+H)。
实施例330
合成1-(4-(4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-7-(嘧啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂
-2-基)苯基)-3-乙基脲(rp)。化合物根据实施例288中的一般操作来制备，不同的是使用化合物oq及使用1，4-氧杂氮杂环庚烷代替吗啉：LC-MS m/z＝489(M+H)。
实施例331
合成(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(rq)：化合物rq根据实施例290步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用2，2-二氟乙基胺代替2-氟乙基胺盐酸盐：LC-MS m/z＝538(M+H)。
实施例332
合成(S)-1-(2-氰基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(rr)：化合物rr根据实施例290步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用β-氰基乙基胺代替2-氟乙基胺盐酸盐：LC-MS m/z＝527(M+H)。
实施例333
合成(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(rs)：化合物rs根据实施例290步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用氨基环丁烷代替2-氟乙基胺盐酸盐：LC-MS m/z＝528(M+H)。
实施例334
合成1-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-3-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(rt)：化合物rt根据实施例290步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用(1S，2S)-反式-2-氨基环戊醇盐酸盐代替2-氟乙基胺盐酸盐：LC-MS m/z＝558(M+H)。
实施例335
合成1-乙基-3-(4-(7-(4-氟苯甲酰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ru)：化合物ru根据实施例5中描述的一般操作通过使1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐与4-氟苯甲酰氯反应来制备：LC-MSm/z＝505(M+H)。
实施例336
合成(S)-1-(4-(7-(1-氰基环丙基羰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(rv)：化合物rv根据实施例213中的一般操作来制备，不同的是使用1-氰基-1-环丙基羧酸代替3-甲基氧杂环丁烷-3-羧酸：LC-MS m/z＝490(M+H)。
实施例337
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(rw)：化合物rw根据实施例213中的一般操作来制备，不同的是使用羟基新戊酸代替3-甲基氧杂环丁烷-3-羧酸：LC-MS m/z＝497(M+H)。
实施例338
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-甲氧基丙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(rx)：化合物rx根据实施例296中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐代替1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐及使用1-溴-3-甲氧基丙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷：LC-MS m/z＝469(M+H)。
实施例339
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(2-羟基乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ry)：向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(301mg，0.759mmol)于乙腈(1.3mL)、N-甲基吡咯烷酮(0.44mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.40mL，2.3mmol)中的混悬液中加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(0.82mL，3.8mmol)，将反应混合物在50℃保持过夜。LC-MS显示反应完成(所期望的峰m/z＝555(M+H))。将黄色溶液尽可能蒸发至干，用二氯甲烷(6.0mL)和甲醇(3.0mL)稀释。加入4.0M氯化氢/1，4-二噁烷(5.7mL)，将黄色溶液在室温搅拌2.5小时。除去溶剂，对残余物进行纯化，得到最终产物ry(174.4mg，52％两步产率)，其为灰白色粉末：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，6.18(t，J＝5.5Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.12(m，1H)，3.87(d，J＝10.6Hz，1H)，3.75-3.48(m，8H)，3.40(t，J＝11.3Hz，1H)，3.17-3.04(m，2H)，2.80-2.53(m，6H)，1.22(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS m/z＝441(M+H)。
实施例340
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(3-羟基丙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(rz)：化合物rz根据实施例339中描述的一般操作使用(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷来制备：LC-MS m/z＝455(M+H)。
实施例341
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(sa)。化合物根据实施例308中的一般操作来制备，不同的是使用(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲代替1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲及使用4-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮代替1-甲基吡啶-2(1H)-酮：LC-MS m/z＝504(M+H)。
实施例342
合成1-乙基-3-(4-(7-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(sb)：化合物根据实施例287中的一般操作来制备，不同的是使用1-乙基-3-(4-(4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲代替(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲及使用2-氯-5-氟嘧啶代替4-氯-6-甲基嘧啶：LC-MS m/z＝507(M+H)。
实施例343
合成1-乙基-3-(4-(8-甲基-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(sc)：化合物sc根据实施例314步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用4-氯-2-甲基嘧啶代替2-氯嘧啶：LC-MS m/z＝489(M+H)。
实施例344
合成1-乙基-3-(4-(8-甲基-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(sd)：化合物sd根据实施例314步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用4-氯-6-甲基嘧啶代替2-氯嘧啶：LC-MS m/z＝489(M+H)。
实施例345
合成1-(4-(7-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(se)：化合物se根据实施例314步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用4-氯-2，6-二甲基嘧啶代替2-氯嘧啶：LC-MS m/z＝503(M+H)。
实施例346
合成1-乙基-3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(sf)：化合物sf根据实施例314步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用4-氯-2-甲氧基嘧啶代替2-氯嘧啶：LC-MS m/z＝505(M+H)。
实施例347
合成1-(4-(7-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(sg)：化合物sg根据实施例314步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用4-氯-2，6-二甲氧基嘧啶代替2-氯嘧啶：LC-MS m/z＝535(M+H)。
实施例348
合成1-(4-(7-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(sh)：化合物sh根据实施例314步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用2，4-二氯-6-甲基嘧啶代替2-氯嘧啶：LC-MS m/z＝523(M+H)。
实施例349
合成1-(4-(7-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(si)：化合物si根据实施例314步骤3中的一般操作来制备，不同的是使用2，4-二氯-6-甲基嘧啶代替2-氯嘧啶：LC-MS m/z＝523(M+H)。
实施例350
合成1-(4-(7-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(sj)：化合物sj根据实施例296中的一般操作来制备，不同的是使用1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐代替1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐及使用2-(溴甲基)-1，3-二氧杂环戊烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷。对于该反应，还加入催化量的碘化钠：LC-MS m/z＝483(M+H)。
实施例351
合成1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(sk)：将氧杂环丁烷-3-酮(0.38mL，5.2mmol)和1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(451mg，1.04mmol)在1，2-二氯乙烷(6.2mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.73mL，4.2mmol)中混合。将反应混合物在70℃搅拌1小时，在80℃搅拌30分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.71g，3.3mmol)加到反应混合物中，将混合物在80℃搅拌30分钟。反应混合物用NaHCO3和水淬灭，用CHCl3萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤(最终pH为～9)，用硫酸镁干燥，蒸发。对残余物进行纯化，得到所需产物sk(269mg，57％产率)，其为白色粉末：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，6.14(t，J＝5.5Hz，1H)，4.62(m，3H)，4.53(t，J＝6.2Hz，1H)，4.04(p，J＝6.7Hz，1H)，3.81-3.64(m，5H)，3.54-3.35(m，4H)，3.17-3.03(m，2H)，2.67(m，4H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS m/z＝453(M+H)。
实施例352
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-(4-羟基丁基)-4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲(sl)：在合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-d]氮杂
-2-基)苯基)脲(实施例286步骤3)的过程中，由于THF在长期贮存的过程中被氧化，得到副产物即标题化合物sl(白色粉末)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.62(m，1H)，3.89-3.55(m，6H)，3.39-3.15(m，5H)，2.98-2.52(m，7H)，1.74(m，8H)，1.33-1.02(m，6H)；LC-MS m/z＝483(M+H)。
实施例353
合成(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲(so)：
步骤1-合成(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(by)：化合物by一般性地根据实施例1中描述的操作来制备，不同的是在实施例1步骤1中使用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及使用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉。进行快速色谱后，分离到(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(86％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.57(d，J＝19.2，1H)，4.42(d，J＝19.2，1H)，4.07(bs，1H)，3.92(d，J＝22，1H)，3.79-3.54(m，5H)，3.53-3.34(m，2H)，2.59(bt，2H)，1.46(s，9H)，1.32(d，J＝6.8，3H)。LC/MS-m/z+369.3(M+H)+。
步骤2-合成(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(iz)：化合物iz根据实施例1中描述的操作来制备，不同的是在步骤2中使用4-硝基苯基硼酸频哪醇酯代替4-(3-乙基脲基)苯基硼酸频哪醇酯。进行快速色谱纯化(20-50％EA/庚烷梯度洗脱剂)后，分离到化合物iz(86％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝8.9，2H)，8.26(d，J＝8.9，2H)，4.63(dd，J＝55.9，18.8，2H)，4.07(bs，1H)，3.92(d，J＝8.4，1H)，3.86-3.37(m，7H)，2.71(bt，2H)，1.50(s，9H)，1.35(d，J＝6.8，3H)。LC/MS-m/z+456.1(M+H)+。
步骤3-合成(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(ja)：化合物ja如实施例1中所述来制备，不同的是TFA脱保护在0℃进行，温热至室温。后处理与实施例1中所述的不同之处在于：在旋转蒸发器上除去挥发物后，所得油状物用乙醚洗涤，得到浅黄色沉淀物。过滤沉淀物，真空干燥，转移至500mL锥形瓶中且溶于～200mL乙酸乙酯中。EtOAc溶液用～100mL饱和NaHCO3溶液处理，将两相溶液剧烈搅拌30分钟，转移至分液漏斗中。分离各层，饱和NaHCO3层再用EtOAc萃取两次。合并EtOAC层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩至干，得到黄色/橙色泡沫(ja)。97％产率(500MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝8.7，2H)，8.25(d，J＝8.7Hz，2H)，4.08(表观q，J＝8.7，2H)，3.96(d，J＝11.1，1H)，3.81(d，J＝11.1，1H)，3.72(dt，J＝18.4，6.22H)，3.55(m，2H)，3.15(m，1H)，3.08-2.96(m，1H)，2.66(bt，3H)，1.36(d，J＝6.8，3H)。LC/MS-m/z+356.1(M+H)+。
步骤4-合成(S)-3-甲基-4-(7-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(sm)：化合物sm一般性地如实施例2中那样来制备，不同的是将(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0当量)在DMF(5.0mL)中与4-氯-6-甲基嘧啶(1.2当量)和碳酸钠(3.24当量)混合，加热至80℃且保持8小时。冷却至室温后，所形成的固体物质用H2O洗涤，过滤收集，真空干燥。将固体转移至125mL锥形瓶中，溶于乙酸乙酯(～75mL)中，转移至125mL分液漏斗中，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色粉末，将其进一步真空干燥。将粗物质sm用于下一反应。LC/MS-m/z+448.4(M+H)+。
步骤5-合成(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(sn)：化合物sn如下制备：将(S)-3-甲基-4-(7-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(130mg，0.29mmol)混悬于乙醇(0.35mL)/水(0.79mL)中，用氯化铵(62mg，4.0当量)和铁粉(325目，81mg，5.0当量)处理。14/20圆底烧瓶配备有搅拌棒和回流冷凝器且置于预加热的80℃油浴中。将反应混合物加热至80℃且搅拌。将深色浆液在80℃剧烈搅拌1小时15分钟，此时取出等分液且通过LCMS来分析，表明起始物质完全转化成产物sn。将反应混合物浓缩以除去乙醇，用二氯甲烷和少量甲醇稀释，用超声波处理～5分钟，用硅藻土垫过滤。硅藻土垫用二氯甲烷和少量甲醇洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液处理，转移至分液漏斗中，分离各层。水层用乙酸乙酯再萃取两次，合并有机萃取物，干燥(硫酸镁)，用硅藻土垫过滤。在旋转蒸发器上除去溶剂，将粗残余物溶于少量二氯甲烷中，置于高真空下，形成固体，将所述固体在高真空下进一步干燥。得到120mg粗产物sn(100％)，其不经进一步纯化就使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，2H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.48(s，1H)，4.64(dt，J＝29.9，22.3，2H)，4.26-3.39(m，11H)，2.72(m，2H)，2.39(s，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)。LC/MS-m/z+418.5(M+H)+。
步骤6-合成(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲(so)：化合物so如下制备：将苯胺中间体(59mg，0.14mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷(3.0mL，0.05M)中，用三乙胺(69μL，3.5当量)处理，冷却至0℃，一次性加入三光气(42mg，1.0当量)。加入三光气后，反应混合物由橙色变成深红色。在0℃保持5分钟后，将配备有回流冷凝器的烧瓶置于预加热的70℃油浴中且在70℃搅拌1小时，冷却至室温。将3-氧杂环丁烷胺HCl(93mg，4.7当量)置于20mL闪烁小瓶中，用DMF(0.5mL)和DIPEA(0.2mL)处理及用超声波处理～5分钟，从而转化成其游离碱。将DMF/DIPEA/氧杂环丁烷溶液吸至巴斯德吸管中，一次性加到上述红色反应溶液中，将反应混合物在室温搅拌21小时。LCMS显示氧杂环丁烷脲已形成。反应混合物用～50mL乙酸乙酯稀释，转移至125mL分液漏斗中，用水洗涤(形成乳液)。各层缓慢分离，水层再次用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并，用盐水洗涤一次，用30mL 30F垂熔漏斗过滤以除去一些红色不溶性固体且浓缩至干。通过RP HPLC来纯化，得到5.4mg化合物so(100％纯度(在254nm处的紫外吸收))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝6.6Hz，1H)，6.86(s，1H)4.92-4.57(m，5H)，4.45(t，J＝5.8Hz，2H)，4.23-3.83(m，3H)，3.84-3.51(m，5H)，3.43(t，J＝11.2Hz，1H)，2.70(bt，2H)，2.33(s，3H)，1.26(d，J＝6.8，3H)。LC/MS-m/z+517.3(M+H)+。
实施例354
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(sp)：标题化合物sp根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉及在实施例2中用甲磺酰氯代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+461(M+H)+。
实施例355
合成(S)-1-乙基-3-(4-(6-(乙基磺酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(sq)：标题化合物sq根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉及在实施例2中用乙磺酰氯代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+475(M+H)+。
实施例356
合成(S)-1-(4-(6-(环丙基磺酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(sr)：标题化合物sr根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉及在实施例2中用环丙烷磺酰氯代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+487(M+H)+。
实施例357
合成(R)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(st)：标题化合物st根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用(R)-3-甲基吗啉代替吗啉及在实施例2中用甲磺酰氯代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+461(M+H)+。
实施例358
合成(S)-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(su)：标题化合物su根据实施例1、实施例2、实施例27步骤1和2和实施例212步骤1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉及在实施例2中用甲磺酰氯代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+483(M+H)+。
实施例359
合成(S)-2-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(sv)：标题化合物sv根据实施例1、实施例2、实施例27步骤1和2和实施例212步骤1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉及在实施例2中用甲磺酰氯代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+484(M+H)+。
实施例360
合成1-(4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(sw)：标题化合物sw根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及用(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐代替吗啉：LC-MS：m/z＝+473(M+H)+。
实施例361
合成1-(4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(sx)：标题化合物sx根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及用(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐代替吗啉及在实施例2中用4-氯-6-甲基嘧啶代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+487(M+H)+。
实施例362
合成1-(4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(sy)：标题化合物sy根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及用(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐代替吗啉及在实施例2中用2-氯-5-氟嘧啶代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+491(M+H)+。
实施例363
合成1-(4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(sz)：标题化合物sz根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及用(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐代替吗啉及在实施例2中用4-氯-2-甲基嘧啶代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+487(M+H)+。
实施例364
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ta)：标题化合物ta根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉及在实施例2中用4-氯-2-甲基嘧啶代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+475(M+H)+。
实施例365
合成(S)-1-乙基-3-(4-(6-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(tb)：标题化合物tb根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉及在实施例2中用2-氯-5-氟嘧啶代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+479(M+H)+。
实施例366
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(tc)：标题化合物tc根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉及在实施例2中用4-氯-6-甲基嘧啶代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+475(M+H)+。
实施例367
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(三氟甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(td)：标题化合物td根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉及在实施例2中用三氟甲磺酰氯代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+515(M+H)+。
实施例368
合成(S)-1-乙基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(te)：标题化合物根据实施例1、实施例259步骤1-5和实施例27步骤1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉，在实施例259步骤1中用(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉代替(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉及在实施例27步骤2中用异氰酸乙酯代替异氰酸丙酯：LC-MS：m/z＝+463(M+H)+。
实施例369
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(三氟甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(tf)：标题化合物tf根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉及在实施例2中用三氟甲磺酰氯代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+529(M+H)+。
实施例370
步骤1-合成化合物tg-快和tg-慢：化合物tg-快和tg-慢根据J.Am.Chem.Soc.，2006，128(44)，14254-14255中描述的改进操作及根据实施例208中描述的操作来制备，其中使用3-(N-(4-甲氧基苄基)-4-硝基苯甲酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸烯丙基酯和(S)-3-甲基吗啉-4-甲腈，得到粗N-烯丙基氧基羰基乙基脲产物中间体(未显示)(400mg，0.90mmol)，将其溶于THF(4.0mL)中，在0℃加入Pd(PPh3)4(100mg，0.09mmol)和吗啉(4.0mL，40mmol)。在0℃搅拌15分钟后，混合物用CH2Cl2(5mL)和5％HCl水溶液稀释直到变成酸性。分离后，水相用饱和NaHCO3水溶液碱化，用CHCl3(4x)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过反相HPLC来纯化和分离，得到纯的所需产物tg-快和tg-慢，其绝对立体化学尚未指定：(tg-快即较快洗脱的异构体)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝8.6，2H)，7.34(d，J＝8.6，2H)，6.37(s，1H)，4.71(s，1H)，4.46(d，J＝5.8，1H)，3.97(s，4H)，3.71(s，2H)，3.62-3.54(m，1H)，3.39(d，J＝13.3，1H)，3.31(s，2H)，3.20(dd，J＝18.1，5.5，1H)，2.81(s，1H)，2.35-2.19(m，2H)，2.03(s，1H)，1.78(dd，J＝15.3，6.4，1H)，1.17(t，J＝7.5，6H)；LC-MS：m/z＝+423(M+H)+；(tg-慢即较慢洗脱的异构体)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝8.6，2H)，7.34(d，J＝8.6，2H)，6.26(s，1H)，4.65(s，1H)，4.34(d，J＝5.8，1H)，4.09-4.01(m，1H)，4.00-3.83(m，3H)，3.79-3.72(m，2H)，3.67(dd，J＝11.3，2.5，1H)，3.45(ddd，J＝13.6，10.0，3.5，1H)，3.38-3.28(m，2H)，3.17(dd，J＝18.4，4.9，1H)，2.76(s，1H)，2.31-2.14(m，2H)，2.01(t，J＝9.1，1H)，1.79-1.70(m，1H)，1.47(d，J＝6.6，3H)，1.17(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+423(M+H)+。
步骤2-合成化合物th-快和th-慢：向仲胺tg-快和tg-慢的非对映异构体混合物于CH3CN(7.96mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(151mg，2.41mmol)，在室温搅拌5分钟后，加入甲醛水溶液(0.30mL，4.0mmol，37％w/w)。将混合物剧烈搅拌6小时，用冰醋酸(0.40mL)淬灭，浓缩，用1N NaOH洗涤，用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过反相HPLC来纯化和分离，得到纯的所需产物(af+ag)，其绝对立体化学尚未指定：(th-快即较快洗脱的异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.15(d，J＝8.8，2H)，7.46(d，J＝8.8，2H)，6.15(t，J＝5.7，1H)，3.97(d，J＝6.5，1H)，3.87-3.80(m，2H)，3.76-3.55(m，4H)，3.43-3.33(m，3H)，3.16-3.00(m，3H)，2.30(dd，J＝11.9，5.9，1H)，2.19(s，4H)，1.84(t，J＝10.8，1H)，1.62(d，J＝12.8，1H)，1.36(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)；LC-MS：m/z＝+437(M+H)+；(th-慢即较慢洗脱的异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.16(d，J＝8.8，2H)，7.46(d，J＝8.8，2H)，6.16(t，J＝5.6，1H)，4.01-3.82(m，4H)，3.65-3.55(m，2H)，3.34(s，4H)，3.16-3.01(m，3H)，2.33(td，J＝11.9，5.8，1H)，2.16(s，4H)，1.85-1.76(m，1H)，1.69-1.61(m，1H)，1.09-1.02(m，6H)；LC-MS：m/z＝+437(M+H)+。
实施例371
合成化合物ti-快和ti-慢：化合物ti-快和ti-慢根据实施例370中描述的操作来制备，不同的是在步骤2中用乙醛代替甲醛：LC-MS：m/z＝+451(M+H)+。
实施例372
合成化合物tj-快和tj-慢：化合物tj-快和tj-慢根据实施例370中描述的操作来制备，不同的是在步骤2中用氧杂环丁烷-3-酮代替甲醛：LC-MS：m/z＝+479(M+H)+。
实施例373
合成化合物tk-快和tk-慢：化合物tk-快和tk-慢根据实施例370步骤1中描述的操作及实施例2中描述的操作来制备，不同的是使用环丙烷磺酰氯代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+527(M+H)+。
实施例374
合成化合物tl-快和tl-慢：化合物tl-快和tl-慢根据实施例370中描述的操作及实施例2中描述的操作来制备，不同的是使用甲磺酰氯代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+501(M+H)+。
实施例375
合成化合物tm：化合物tm根据实施例370和实施例2中描述的操作来制备，不同的是在实施例2中用2-碘丙烷代替氯嘧啶。最终产物被分离为非对映异构体的1∶1混合物：LC-MS：m/z＝+465(M+H)+。
实施例376
合成化合物tn：化合物tn根据实施例370和实施例2中描述的操作来制备。最终产物被分离为非对映异构体的1∶1混合物：LC-MS：m/z＝+501(M+H)+
实施例377
合成1-(4-(4-((1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(tp)：标题化合物(tp)根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及用3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐代替吗啉及在实施例370步骤2中用氧杂环丁烷-3-酮代替甲醛：LC-MS：m/z＝+465(M+H)+。
实施例378
合成1-(4-(4-((1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(tq)：化合物tq根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及用3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐代替吗啉及在实施例2中用4-氯-6-甲基嘧啶代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+501(M+H)+。
实施例379
合成1-(4-(4-((1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-异丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(tr)：标题化合物tr根据实施例1和2中描述的操作来制备，不同的是在实施例1中用2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯代替2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯及用3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐代替吗啉及在实施例2中用2-碘丙烷代替氯嘧啶：LC-MS：m/z＝+451(M+H)+。
实施例380
合成1-乙基-3-(4-(5-吗啉代-2-(噁唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯基)脲(ts)：向噁唑-4-羧酸(0.0106g，0.0000937mol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.460mL，0.00594mol)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.0125g，0.0000925mol)，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0184g，0.0000960mol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0286mL，0.000164mol)，加入1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0242g，0.0000633mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应溶液浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(d，J＝14.3，2H)，8.59(d，J＝1.0，1H)，8.20(t，J＝9.1，2H)，7.49(d，J＝7.4，2H)，6.22(t，J＝5.5，1H)，5.10(s，1H)，4.70(s，1H)，4.08(s，1H)，3.81(s，1H)，3.73(d，J＝4.3，4H)，3.49(d，J＝4.3，4H)，3.18-3.05(m，2H)，2.77(d，J＝26.3，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+478.2(M+H)+。
实施例381
1-乙基-3-(4-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-5-吗啉代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯基)脲(tu)：将2-羟基异丁酸(0.0388g，0.000373mol)、1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.100g，0.000261mol)、1-羟基苯并三唑(0.0513g，0.000380mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.80mL，0.0232mol)混合，搅拌5分钟，向混合物中先后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0727g，0.000379mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1140mL，0.0006545mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.17(t，J＝5.6，1H)，5.57(s，1H)，5.16(s，1H)，4.54(s，1H)，4.09(s，1H)，3.70(d，J＝32.5，5H)，3.48(d，J＝4.1，4H)，3.17-3.05(m，2H)，2.70(d，J＝24.2，2H)，1.37(s，6H)，1.12-0.99(m，3H)。LC/MS-m/z+469.3(M+H)+。
实施例382
(R)-1-乙基-3-(4-(2-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-5-吗啉代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯基)脲(tv)：将(R)-2-羟基-2-苯基乙酸(0.0137g，0.0000900mol)、1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0251g，0.0000656mol)、1-羟基苯并三唑(0.0133g，0.0000984mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.46mL，0.0059mol)混合，搅拌5分钟，向该反应混合物中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0177g，0.0000923mol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0286mL，0.000164mol)。将反应混合物搅拌过夜，浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.16(dd，J＝15.3，8.7，2H)，7.51-7.24(m，7H)，6.19(t，J＝5.5，1H)，5.83(d，J＝27.0，1H)，5.52(s，1H)，4.77-4.34(m，2H)，3.69(t，J＝11.3，4H)，3.65-3.39(m，4H)，3.16-3.05(m，2H)，2.72-2.56(m，1H)，2.30(dd，J＝17.9，9.1，1H)，1.05(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+517.3(M+H)+。
实施例383
(S)-1-乙基-3-(4-(2-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-5-吗啉代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯基)脲(tv2)：将(S)-2-羟基-2-苯基乙酸(0.0143g，0.0000940mol)、1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0252g，0.0000659mol)、1-羟基苯并三唑(0.0127g，0.0000940mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.46mL，0.0059mol)混合，搅拌5分钟。向反应混合物中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0175g，0.0000915mol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0286mL，0.000164mol)，将所得溶液搅拌过夜。将反应溶液浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.16(dd，J＝15.3，8.7，2H)，7.51-7.23(m，7H)，6.19(t，J＝5.6，1H)，5.83(d，J＝30.5，1H)，5.53(d，J＝8.0，1H)，4.78-4.33(m，2H)，3.71(d，J＝3.7，4H)，3.65-3.41(m，4H)，3.17-3.05(m，2H)，2.73-2.56(m，1H)，2.30(dd，J＝18.0，9.0，1H)，1.05(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+517.3(M+H)+。
实施例384
合成1-乙基-3-(4-(5-吗啉代-2-(噻唑-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯基)脲(tw)：向1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.101g，0.000264mol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.80mL，0.0232mol)中的溶液中加入无水吡啶(0.111mL，0.00137mol)，加入1，3-噻唑-2-甲酰氯(0.0818g，0.000554mol)。将反应溶液搅拌过夜。将样品浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.20(t，J＝8.5，2H)，8.11(q，J＝2.9，2H)，7.49(dd，J＝8.7，4.7，2H)，6.19(d，J＝2.9，1H)，5.48(s，1H)，4.77(s，1H)，4.48(s，1H)，3.87(d，J＝4.9，1H)，3.80-3.68(m，4H)，3.49(d，J＝4.1，4H)，3.12(p，J＝6.6，2H)，2.82(d，J＝23.8，2H)，1.06(t，J＝7.1，3H)。LC/MS-m/z+494.2(M+H)+。
实施例385
合成N-(4-(5-吗啉代-2-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(tx)：
步骤1-合成1-(2-氨基苯基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)硫脲：向4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.099g，0.00025mol)于氯仿(0.940mL，0.0117mol)中的溶液中加入等体积的饱和NaHCO3，加入硫代碳酰氯(0.030mL，0.00039mol)于氯仿(0.240mL，0.00300mol)中的溶液，将反应混合物搅拌1小时，分离各层。氯仿层用饱和NaCl洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。向该粗混合物中加入无水二氯甲烷(5.00mL，0.0780mol)，加入1，2-苯二胺(0.0275g，0.000254mol)。将样品搅拌30分钟，但没有形成产物。向反应混合物中加入无水甲醇(5.00mL，0.123mol)，将所得溶液搅拌过夜，从而得到产物(通过LC-MS质谱峰来证实)。将粗反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.84(s，1H)，9.20(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.28(d，J＝8.7，2H)，7.69(d，J＝8.6，2H)，7.11(dd，J＝7.8，1.3，1H)，6.97(t，J＝7.4，1H)，6.75(d，J＝8.0，1H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，6.57(t，J＝7.5，1H)，4.95(s，2H)，4.83(s，2H)，3.99(t，J＝5.3，2H)，3.78-3.69(m，4H)，3.54-3.47(m，4H)，2.77(d，J＝4.9，2H)。LC/MS-m/z+540.2(M+H)+。
步骤2-合成化合物tw：将1-(2-氨基苯基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)硫脲(0.053g，0.000098mol)、黄色二氧化汞(II)(0.0450g，0.000208mol)、S8(0.0061g，0.000024mol)和乙醇(2.00mL，0.0342mol)混合，在78℃加热2小时，用硅藻土过滤，浓缩。再次将二氧化汞(II)(0.0658g，0.000304mol)、S8(0.0111g，0.0000433mol)和乙醇(2.00mL，0.0342mol)加到样品中，在78℃加热1小时，用硅藻土过滤，浓缩，得到所需产物，其通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.81(s，1H)，8.45(d，J＝4.3，2H)，8.32(d，J＝8.2，2H)，8.16(s，1H)，7.87(d，J＝8.3，2H)，7.35(d，J＝21.2，2H)，7.01(s，2H)，6.70(s，1H)，4.84(s，2H)，4.00(s，2H)，3.75(s，4H)，3.49(s，4H)，2.76(s，2H)。LC/MS-m/z+506.3(M+H)+。
实施例386
合成N-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺(ty)和1-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺(tz)：
步骤1-合成1-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)硫脲：向4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0968g，0.000248mol)于氯仿(0.940mL，0.0117mol)中的溶液中加入等体积的饱和NaHCO3和硫代碳酰氯(0.030mL，0.00039mol)于氯仿(0.240mL，0.00300mol)中的溶液。将所得溶液搅拌30分钟，分离各层。氯仿层用饱和NaCl洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。向粗残余物中加入无水甲醇(3.00mL，0.0740mol)，加入7.0M氨/甲醇(0.110mL)。将所得溶液搅拌3小时，再加入无水二氯甲烷(3.00mL，0.0468mol)和7.0M氨/甲醇(0.110mL)。将反应混合物搅拌过夜。第二天上午，将7.0M氨/甲醇(0.110mL)和无水二氯甲烷(3.00mL，0.0468mol)加到反应混合物中，将所得溶液搅拌3小时。将样品真空过滤，固体用二氯甲烷洗涤。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.44(d，J＝4.7，2H)，8.29(d，J＝8.6，2H)，7.58(d，J＝8.6，2H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，4.83(s，2H)，3.99(t，J＝5.2，2H)，3.73(d，J＝4.3，4H)，3.50(d，J＝4.4，4H)，2.77(s，2H)。LC/MS-m/z+449/2(M+H)+。
步骤2-合成4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基亚氨代硫代甲酸甲酯：向1-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)硫脲(0.0696g，0.000155mol)于无水甲醇(2.00mL，0.0494mol)中的溶液中加入甲基碘(0.01110mL，0.0001783mol)，将所得混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入丙酮(2.00g，0.0344mol)，将混合物搅拌过夜。向反应混合物中再加入甲基碘(0.01110mL，0.0001783mol)，将反应溶液在40℃加热且搅拌2天，再加入甲基碘(0.330mL，0.00530mol)。将反应溶液在40℃再搅拌1小时。将反应溶液浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(t，J＝7.5，2H)，8.37(d，J＝4.7，2H)，7.22(d，J＝8.1，2H)，6.55(t，J＝4.7，1H)，4.98(s，2H)，4.06(t，J＝5.3，2H)，3.88-3.82(m，4H)，3.55-3.50(m，4H)，2.78(t，J＝5.1，2H)，2.62(s，3H)。LC/MS-m/z+463.3(M+H)+。
步骤3-合成化合物ty和tz：向4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基亚氨代硫代甲酸甲酯(0.070g，0.00015mol)于1-丙醇(5.00mL，0.0669mol)中的溶液中加入2，2-二乙氧基-乙胺(0.0664mL，0.000454mol)，在97℃加热2小时。此时将另一份2，2-二乙氧基-乙胺(0.0222mL，0.000152mol)加到反应混合物中且在97℃搅拌1小时。将另一份2，2-二乙氧基-乙胺(0.0222mL，0.000152mol)加到反应混合物中且在97℃加热6小时。将反应混合物浓缩，真空干燥过夜。将粗产物在0℃冷却，加入10.0M氯化氢的水溶液(2.00mL)，缓慢温热至室温，搅拌6小时，倒至冰中，向冰溶液中加入饱和NaHCO3直到pH为约9。水溶液用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，进一步通过HPLC来纯化。1-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺(tz)1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.44(t，J＝6.7，3H)，8.23(s，1H)，7.58(d，J＝8.7，2H)，6.93(d，J＝1.5，1H)，6.71(t，J＝4.7，1H)，6.59(d，J＝1.5，1H)，5.52(s，2H)，4.86(s，2H)，4.00(t，J＝5.1，2H)，3.74(d，J＝4.5，4H)，3.52(d，J＝4.4，4H)，2.79(s，2H)。LC/MS-m/z+456.2(M+H)+；和N-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺(ty)LC/MS-m/z+456.2(M+H)+。
实施例387
合成3-甲基-6-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(ua)：将4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0183g，0.0000470mol)、6-氯-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.0080g，0.000050mol)、N，N-二乙基苯胺(0.0163mL，0.000103mol)和乙酸(0.0040mL，0.000070mol)混合，将反应混合物在190℃加热30分钟。对粗产物进行硅胶色谱纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.19(s，1H)，9.04(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.34(t，J＝6.8，2H)，7.33(d，J＝8.6，2H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，5.04(s，1H)，4.83(s，2H)，3.99(t，J＝5.0，2H)，3.73(d，J＝4.4，4H)，3.50(d，J＝4.2，4H)，3.09(s，3H)，2.76(s，2H)。LC/MS-m/z+514.2(M+H)+。
实施例388
合成1，3-二甲基-6-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(ub)：将4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0587g，0.000151mol)、6-氯-1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.0287g，0.000164mol)、N，N-二乙基苯胺(0.0480mL，0.000301mol)和乙酸(0.01200mL，0.0002110mol)混合，将反应混合物在190℃加热3.5小时。反应溶液通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(s，1H)，8.45(d，J＝4.7，2H)，8.38(d，J＝8.6，2H)，7.34(d，J＝8.6，2H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，4.86(d，J＝11.7，3H)，4.00(t，J＝5.1，2H)，3.74(d，J＝4.4，4H)，3.51(d，J＝4.2，4H)，3.45(s，3H)，3.13(s，3H)，2.77(s，2H)。LC/MS-m/z+528.2(M+H)+。
实施例389
合成6-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(uc)：将4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0626g，0.000161mol)、6-氯尿嘧啶(0.0243g，0.000166mol)、N，N-二乙基苯胺(0.0512mL，0.000322mol)和乙酸(0.01280mL，0.0002251mol)混合，将反应溶液在190℃加热30分钟。反应溶液通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)。将合并的级分浓缩，将所得物质在DMF中浆化，过滤，浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.37(s，1H)，9.21(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.33(d，J＝8.7，2H)，7.32(d，J＝8.6，2H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，6.62(s，1H)，4.89(s，1H)，4.84(s，2H)，3.99(t，J＝5.0，2H)，3.73(d，J＝4.3，4H)，3.50(d，J＝4.2，4H)，2.77(s，2H)。LC/MS-m/z+500.2(M+H)+。
实施例390
合成5-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮(ud)：
步骤1-合成4-吗啉代-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(0.133g，0.000513mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0380g，0.0000329mol)、碳酸钠(0.073g，0.00069mol)和乙酸钾(0.094g，0.00096mol)混合，反应溶液用氮气吹洗三次。向反应溶液中加入2-氯-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.150g，0.000423mol)于无水乙腈(2.00mL，0.0383mol)中的溶液，加入经脱氧气的水(1.20mL，0.0666mol)，将所得混合物在Biotage微波反应器中以300瓦在120℃微波加热30分钟，在90℃的油浴中加热过夜。反应溶液用H2O稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。物质不经进一步纯化就用于下一步。LC/MS-m/z+452.2(M+H)+。
步骤2-合成5-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮：将4-吗啉代-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.142g，0.000314mol)和4.0M氯化氢/1，4-二噁烷(2.3mL)混合，振摇2小时，浓缩，真空干燥过夜。粗物质用饱和NaHCO3稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取六次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。所得物质不经进一步纯化就用于下一步。LC/MS-m/z+352.2(M+H)+。
步骤3-合成化合物ud：将5-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮(0.083g，0.24mmol)、2-氯嘧啶(0.0406g，0.354mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4.00mL，51.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.164mL，0.945mmol)混合，将反应混合物在CEM微波反应器中以300瓦在120℃微波加热30分钟，真空过滤。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.60(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.24(d，J＝8.2，1H)，8.20(s，1H)，6.92(t，J＝10.8，1H)，6.70(t，J＝4.7，1H)，4.82(s，2H)，3.98(t，J＝5.2，2H)，3.77-3.69(m，4H)，3.57(s，2H)，3.47(d，J＝4.4，4H)，2.75(dd，J＝8.8，3.8，2H)。LC/MS-m/z+430.2(M+H)+。
实施例391
合成6-(7-苄基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)喹唑啉-2-胺(ue)：
步骤1-合成(6-溴喹唑啉-2-亚氨基)二羧酸二叔丁酯：将6-溴喹唑啉-2-胺(0.492g，0.00220mol)、一缩二碳酸二叔丁酯(2.4513g，0.011232mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.0151g，0.000124mol)混合，用加热枪对所得混合物进行加热直到其变成均质。样品通过硅胶色谱来纯化(80g，0-20％EtOAc/己烷)，不经进一步纯化就用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(s，1H)，8.14(d，J＝2.0，1H)，8.00(dd，J＝9.0，2.1，1H)，7.91(d，J＝9.0，1H)，1.48-1.39(m，24H)。LC/MS-m/z+426.0(M+H)+。
步骤2-合成(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-2-亚氨基)二羧酸二叔丁酯：将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0100g，0.0000109mol)和(联苯-2-基)二环己基膦(0.0120g，0.0000342mol)混合，反应溶液用氮气吹洗三次，向其中加入无水1，4-二噁烷(1.40mL，0.0179mol)，将所得溶液在室温搅拌10分钟。在另一个烧瓶中将步骤1的溴化物中间体(0.218g，0.000514mol)、联硼酸二频哪醇酯(0.1580g，0.0006222mol)和乙酸钾(0.0880g，0.000897mol)混合，用氮气吹洗三次。向该反应混合物中加入1，4-二噁烷(1.40mL，0.0179mol)。将上述钯混合物通过注射器加到上述溴化物溶液中，将所得混合物在80℃加热且搅拌过夜。反应混合物用硅藻土过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-20％EtOAc/己烷)，得到所需产物。LC/MS-m/z+472.2(M+H)+。
步骤3-合成化合物ue：将步骤2的硼酸酯(0.0440g，0.0000933mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0288g，0.0000249mol)、碳酸钠(0.0125g，0.000118mol)和乙酸钾(0.0199g，0.000203mol)混合，所得溶液用氮气吹洗三次。向反应混合物中加入4-(7-苄基-2-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.0275g，0.0000797mol)于无水乙腈(0.370mL，0.00708mol)中的溶液，加入经脱氧气的水(0.210mL，0.0116mol)，将所得溶液在Biotage微波反应器中以300瓦在150℃微波加热15分钟。反应溶液用H2O稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)。将样品浆化在DMF中，过滤，浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.23(s，1H)，8.70(d，J＝1.8，1H)，8.57(dd，J＝8.9，1.9，1H)，7.95(s，1H)，7.45(d，J＝8.8，1H)，7.42-7.35(m，3H)，7.30(t，J＝7.2，1H)，6.94(s，2H)，3.77-3.65(m，6H)，3.59-3.51(m，5H)，2.89(s，1H)，2.73(s，2H)，2.68(d，J＝4.9，2H)。LC/MS-m/z+454.2(M+H)+。
实施例392
合成6-(4-(6-苄基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(uf)：将4-(6-苄基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0379g，0.0000944mol)、二乙酸钯(II)(0.0038g，0.000017mol)、碳酸铯(0.0697g，0.000214mol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基夹氧杂蒽(0.0208g，0.0000359mol)和6-氯-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.0239g，0.000149mol)混合，反应混合物用氮气吹洗三次，加入无水1，4-二噁烷(0.700mL，0.00897mol)。将反应溶液在CEM微波反应器中以300瓦在160℃微波加热40分钟。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.83(s，1H)，8.30(d，J＝8.6，2H)，8.23(s，1H)，7.35(d，J＝4.4，4H)，7.29(dd，J＝8.6，4.5，3H)，6.49(s，1H)，5.02(s，1H)，3.67(dd，J＝11.3，7.1，6H)，3.44(s，2H)，3.40-3.36(m，4H)，3.08(s，3H)，2.86(d，J＝5.7，2H)，2.78(t，J＝5.8，2H)。LC/MS-m/z+526.3(M+H)+。
实施例393
合成5-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(ug)：
步骤1-合成4-吗啉代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.270g，0.00104mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0716g，0.0000620mol)、碳酸钠(0.140g，0.00132mol)和乙酸钾(0.155g，0.00158mol)混合，反应混合物用氮气吹洗三次，加入2-氯-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.300g，0.000845mol)于无水乙腈(6.50mL，0.124mol)和经脱氧气的水(3.60mL，0.200mol)中的溶液。将反应混合物在Biotage微波反应器中以300瓦在120℃微波加热15分钟，在90℃的油浴中加热且搅拌过夜。反应溶液用H2O和二氯甲烷稀释，在此期间形成固体。样品用布氏漏斗过滤，水层用二氯甲烷萃取三次。将固体与有机萃取物合并，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-10％MeOH/二氯甲烷)。所得物质不经进一步纯化就用于下一步。LC/MS-m/z+453.3(M+H)+。
步骤2-合成5-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：将4-吗啉代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.382g，0.000844mol)和4.0M氯化氢/1，4-二噁烷(6.50mL)混合，振摇2小时。反应混合物用饱和NaHCO3和10％MeOH/二氯甲烷稀释，水层用10％MeOH/二氯甲烷萃取六次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。所得物质不经进一步纯化就用于下一步。
步骤3-合成化合物ug：将5-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.297g，0.843mmol)、2-氯嘧啶(0.145g，1.27mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL，129mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.588mL，3.38mmol)混合。将反应溶液在CEM微波反应器中以300瓦在120℃微波加热30分钟。对反应溶液进行过滤，用二氯甲烷洗涤。LC/MS-m/z+431.2(M+H)+。
实施例394
合成N-乙基-5-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(uh)：
步骤1-合成4-(2-(2-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉：将5-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.225g，0.000523mol)和磷酰氯(2.30mL，0.0247mol)混合，在106℃加热过夜。将反应溶液冷却至室温，浓缩，加入冰，加入5M NaOH直到pH为13，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)。LC/MS-m/z+449.2(M+H)+。
步骤2-合成化合物uh：将4-(2-(2-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.054g，0.00012mol)和乙胺盐酸盐(0.4678g，0.005737mol)混合，加入乙醇(0.320mL，0.00548mol)，加入N，N-二异丙基乙胺(2.40mL，0.0138mol)。将反应混合物在160℃加热且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.44(d，J＝4.7，2H)，8.34(s，1H)，8.14(d，J＝1.3，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.15(d，J＝8.3，1H)，6.80(s，1H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，4.82(s，2H)，3.99(t，J＝5.2，2H)，3.80-3.72(m，4H)，3.48(d，J＝4.4，4H)，3.38-3.27(m，2H)，2.76(d，J＝5.0，2H)，1.19(t，J＝7.1，3H)。LC/MS-m/z+458.3(M+H)+。
实施例395
合成6-(4-(6-苄基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(ui)：将4-(7-苄基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0500g，0.000124mol)、二乙酸钯(II)(0.0043g，0.000019mol)、碳酸铯(0.0921g，0.000283mol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基夹氧杂蒽(0.0255g，0.0000441mol)和6-氯-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.0321g，0.000200mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水1，4-二噁烷(0.88mL，0.011mol)。将反应混合物在CEM微波反应器中以300瓦在120℃微波加热160分钟。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.36(s，1H)，8.53(s，1H)，8.27(d，J＝8.7，2H)，7.42-7.34(m，4H)，7.28(dd，J＝15.1，7.8，3H)，5.01(s，1H)，3.72(dd，J＝9.7，5.0，6H)，3.55(s，2H)，3.50(d，J＝4.4，4H)，3.08(s，3H)，2.68(dd，J＝18.0，4.8，4H)。LC/MS-m/z+528.3(M+H)+。
实施例396
合成(S)-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(uj)：化合物uj根据实施例387中描述的操作来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.85(s，1H)，8.71(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.32(d，J＝8.7，2H)，7.31(d，J＝8.7，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，5.04(s，1H)，4.91(d，J＝18.7，1H)，4.76(d，J＝18.8，1H)，4.21-4.06(m，2H)，3.93-3.79(m，2H)，3.76-3.55(m，4H)，3.49-3.37(m，1H)，3.09(s，3H)，2.76(s，2H)，1.26(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+526.3(M+H)+。
实施例397
将2-羟基异丁酸(0.0112g，0.000108mol)、(S)-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.0325g，0.0000723mol)、1-羟基苯并三唑(0.0155g，0.000115mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL，0.0258mol)混合，搅拌15分钟，先后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0210g，0.000110mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.0314mL，0.000180mol)且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(s，1H)，8.29(d，J＝8.7，2H)，7.33(d，J＝8.7，2H)，5.53(s，1H)，5.00(s，1H)，4.64(s，1H)，4.14(d，J＝6.6，1H)，3.89(d，J＝11.5，1H)，3.65(dt，J＝25.6，12.2，4H)，3.43(t，J＝12.0，1H)，3.08(s，3H)，2.69(d，J＝13.4，2H)，1.37(s，6H)，1.27(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+536.3(M+H)+。
实施例398
合成(S)-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(噻唑-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(ul)：向(S)-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.0325g，0.0000723mol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL，0.0258mol)中的溶液中加入无水吡啶(0.030mL，0.00037mol)，加入1，3-噻唑-2-甲酰氯(0.0300g，0.000203mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.74(s，1H)，8.69(s，1H)，8.32(t，J＝7.8，2H)，8.13-8.04(m，2H)，7.31(dd，J＝8.3，4.7，2H)，5.50(dd，J＝75.0，18.3，1H)，5.04(d，J＝2.8，1H)，4.79(dd，J＝47.1，18.7，1H)，4.67-4.28(m，1H)，4.17(d，J＝6.1，1H)，4.05-3.73(m，2H)，3.73-3.55(m，4H)，3.45(dd，J＝17.5，7.1，1H)，3.09(s，3H)，2.82(d，J＝22.7，2H)，1.28(d，J＝6.7，3H)。LC/MS-m/z+561.2(M+H)+。
实施例399
合成(S)-3-甲基-6-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(um)：
步骤1-合成(S)-2-(4-(1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：将(S)-2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.231g，0.000543mol、二乙酸钯(II)(0.0242g，0.000108mol)、碳酸铯(0.366g，0.00112mol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基夹氧杂蒽(0.1208g，0.0002088mol)和6-氯-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.0922g，0.000574mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水1，4-二噁烷(3.80mL，0.0487mol)。将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在100℃微波加热30分钟。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.30(d，J＝8.7，2H)，7.30(d，J＝8.7，2H)，5.03(s，1H)，4.47(q，J＝18.4，2H)，4.14(d，J＝6.8，1H)，3.87(d，J＝11.7，1H)，3.72-3.56(m，5H)，3.50-3.37(m，2H)，3.09(s，3H)，2.67(d，J＝1.8，2H)，1.46(s，9H)，1.28(t，J＝8.5，3H)。LC/MS-m/z+550.3(M+H)+。
步骤2-合成化合物um：将(S)-2-(4-(1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.196g，0.000357mol)和4.0M氯化氢/1，4-二噁烷(5.00mL)混合且搅拌2小时。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次。将水层冻干，在MeOH中浆化，真空过滤，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.95(s，1H)，8.28(d，J＝8.7，2H)，8.23(s，1H)，7.28(d，J＝8.7，2H)，6.52(s，1H)，5.02(s，1H)，4.11(d，J＝6.4，1H)，3.88(d，J＝11.1，3H)，3.71(dd，J＝11.3，2.8，1H)，3.65-3.56(m，3H)，3.08(s，3H)，2.99-2.92(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.58(s，2H)，1.24(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+450.2(M+H)+。
实施例400
合成3-(乙基氨基)-4-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)环丁烷-1，2-二酮(un)：
步骤1-合成(S)-3-乙氧基-4-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮：将(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0660g，0.000164mol)混悬于乙醇(5.00mL，0.0856mol)中，加入3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.0242mL，0.000164mol)且搅拌过夜。加入3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.0242mL，0.000164mol)和三乙胺(0.0456mL，0.000327mol)且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。将反应混合物再次混悬于乙醇(5.00mL，0.0856mol)中，加入3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.0121mL，0.0000818mol)和三乙胺(0.0228mL，0.000164mol)。将反应混合物搅拌3小时，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。所得物质不经进一步纯化就用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝8.7，2H)，8.37(t，J＝4.8，2H)，8.00(d，J＝23.9，1H)，7.40(d，J＝8.5，2H)，6.55(dd，J＝9.1，4.3，1H)，5.09(dd，J＝18.8，6.9，1H)，4.99-4.74(m，3H)，4.27(dt，J＝12.9，4.9，1H)，4.11-4.03(m，1H)，3.96(d，J＝11.2，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.75(td，J＝11.0，2.9，1H)，3.69(dd，J＝11.3，1.8，1H)，3.62(d，J＝13.8，1H)，3.54(ddd，J＝13.7，10.7，3.2，1H)，2.83-2.65(m，2H)，1.55(t，J＝7.1，3H)，1.34(t，J＝5.2，3H)。LC/MS-m/z+528.3(M+H)+。
步骤2-合成化合物un：将(S)-3-乙氧基-4-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(0.087g，0.00016mol)、乙胺盐酸盐(0.0780g，0.000956mol)和乙醇(8.00mL，0.137mol)混合，加入三乙胺(0.230mL，0.00165mol)且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.83(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.31(d，J＝8.7，2H)，7.72(s，1H)，7.53(d，J＝8.5，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，4.90(d，J＝18.7，1H)，4.75(d，J＝18.6，1H)，4.14(t，J＝9.3，2H)，3.85(dd，J＝20.6，7.2，2H)，3.74-3.55(m，6H)，3.44(t，J＝11.9，1H)，2.75(s，2H)，1.31-1.15(m，6H)。LC/MS-m/z+527.3(M+H)+。
实施例401
合成(S)-1-(2-氰基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(uo)：向(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0501g，0.000124mol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL，0.0256mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0190mL，0.000136mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.080mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入β-氰基乙基胺(0.0546mL，0.000744mol)。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.22(d，J＝8.8，2H)，7.52(d，J＝8.8，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，6.62(t，J＝5.9，1H)，4.90(d，J＝18.6，1H)，4.73(d，J＝18.7，1H)，4.19-4.06(m，2H)，3.92-3.77(m，2H)，3.73-3.67(m，1H)，3.60(t，J＝9.1，3H)，3.43(d，J＝11.6，1H)，3.36(m，2H)，2.80-2.63(m，4H)，1.25(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+500.2(M+H)+。
实施例402
合成(S)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(up)：向(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0501g，0.000124mol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL，0.0256mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0190mL，0.000136mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.080mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙醇胺(0.0450mL，0.000745mol)。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.21(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，6.27(t，J＝5.5，1H)，4.89(d，J＝18.6，1H)，4.74(dd，J＝14.1，8.8，2H)，4.21-4.06(m，2H)，3.93-3.76(m，2H)，3.70(dd，J＝11.3，2.4，1H)，3.60(t，J＝9.1，3H)，3.50-3.37(m，3H)，3.17(q，J＝5.6，2H)，2.74(s，2H)，1.25(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+491.2(M+H)+。
实施例403
合成(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(uq)：向(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0501g，0.000124mol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL，0.0256mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0190mL，0.000136mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.080mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入氨基环丁烷(0.0638mL，0.000745mol)。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.43(d，J＝4.7，2H)，8.20(d，J＝8.8，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，6.51(d，J＝8.1，1H)，4.89(d，J＝18.7，1H)，4.72(d，J＝18.7，1H)，4.21-4.03(m，3H)，3.91-3.78(m，2H)，3.70(dd，J＝11.2，2.7，1H)，3.60(t，J＝9.2，3H)，3.41(t，J＝12.7，1H)，2.74(s，2H)，2.20(dt，J＝14.3，5.1，2H)，1.92-1.77(m，2H)，1.60(ddd，J＝21.1，13.6，8.3，2H)，1.25(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+501.3(M+H)+。
实施例404
合成(S)-1-(2，2-二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ur)：向(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0501g，0.000124mol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL，0.0256mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0190mL，0.000136mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.080mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入2，2-二氟乙基胺(0.0604mL，0.000876mol)。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.94(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.23(d，J＝8.8，2H)，7.51(d，J＝8.8，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，6.57(t，J＝6.0，1H)，6.07(tt，J＝56.1，3.8，1H)，4.90(d，J＝18.7，1H)，4.73(d，J＝18.7，1H)，4.18-4.04(m，3H)，3.91-3.78(m，2H)，3.70(dd，J＝11.3，2.5，1H)，3.65-3.48(m，5H)，3.41(dd，J＝17.7，8.1，1H)，3.17(d，J＝3.4，2H)，2.74(s，2H)，1.25(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+511.2(M+H)+。
实施例405
合成(S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(us)：向(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0501g，0.000124mol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL，0.0256mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0190mL，0.000136mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.080mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入2-氟乙基胺(0.0534g，0.000762mol)，加入三乙胺(0.1140mL，0.0008179mol)。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。LC/MS-m/z+493.2(M+H)+。
实施例406
合成(S)-1-(4-(7-甲酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-羟基乙基)脲(ut)：向(S)-2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲醛(0.100g，0.000283mol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL，0.0256mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0434mL，0.000311mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.170mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙醇胺(0.1020mL，0.001690mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。LC/MS-m/z+441.2(M+H)+。
实施例407
合成(S)-1-(4-(7-甲酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(uv)：
步骤1-合成(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲醛：将(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.302g，0.850mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.439g，1.37mmol)和甲酸(0.0510mL，1.35mmol)混合，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(4.00mL，51.6mmol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.880mL，5.05mmol)。将反应混合物在55℃加热2小时，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。LC/MS-m/z+384.1(M+H)+。
步骤2-合成(S)-2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲醛：使用H-Cube和10％Pd/C以1mL/min的流速对(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲醛(0.313g，0.000816mol)于四氢呋喃(20.0mL，0.246mol)和甲醇(10.0mL，0.247mol)中的溶液进行氢化。LC/MS-m/z+354.4(M+H)+。
步骤3-合成化合物uv：向(S)-2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲醛(0.100g，0.000283mol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL，0.0256mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0434mL，0.000311mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.170mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入2，2，2-三氟乙基胺(0.1340mL，0.001703mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.01(s，1H)，8.27-8.17(m，3H)，7.52(d，J＝8.8，2H)，6.81(d，J＝6.5，1H)，4.66-4.39(m，2H)，4.08(s，1H)，3.93(ddd，J＝31.8，19.1，10.1，3H)，3.78-3.53(m，6H)，3.50-3.40(m，2H)，2.73(s，1H)，2.64(s，1H)，1.25(t，J＝7.4，3H)。LC/MS-m/z+479.2(M+H)+。
实施例408
合成(S)-1-(4-(7-乙酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-羟基乙基)脲(uw)：向(S)-1-(2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮(0.100g，0.000272mol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL，0.0256mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0416mL，0.000299mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.1580mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙醇胺(0.0986mL，0.00163mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.80(d，J＝5.5，1H)，8.18(dd，J＝8.7，3.1，2H)，7.69(s，1H)，7.48(d，J＝8.5，2H)，6.26(s，1H)，4.69-4.57(m，2H)，4.48(d，J＝18.7，1H)，4.14(s，1H)，3.88(d，J＝9.4，1H)，3.62(ddd，J＝22.1，21.5，8.2，6H)，3.46(t，J＝5.7，2H)，3.17(dd，J＝11.1，5.5，2H)，2.75(s，1H)，2.63(s，1H)，2.09(d，J＝27.2，3H)，1.31-1.21(m，3H)。
实施例409
合成(S)-1-(4-(7-乙酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(ux)：
步骤1-合成(S)-1-(4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮：向(S)-3-甲基-4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.301g，0.847mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL，50mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)，加入乙酰氯(0.0900mL，1.26mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(t，J＝8.6，2H)，8.29(dd，J＝9.0，2.3，2H)，4.68(d，J＝8.9，1H)，4.16-4.02(m，1H)，3.97(dd，J＝10.7，7.5，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.78-3.68(m，3H)，3.68-3.50(m，3H)，2.74(dd，J＝25.0，5.1，2H)，2.23(s，3H)，1.40-1.34(m，3H)。LC/MS-m/z+398.1(M+H)+。
步骤2-合成(S)-1-(2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮：将(S)-1-(4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮(0.297g，0.000747mol)、10％钯/碳(0.1∶0.9，钯∶炭黑，0.149g)和乙醇(10.0mL，0.171mol)在氮气下混合，用H2吹洗且搅拌3小时，用氮气吹洗，用硅藻土过滤，浓缩。LC-MS显示转化不完全。反应混合物用氮气吹洗，加入10％钯/碳(0.1∶0.9，钯∶炭黑，0.147g)和乙醇(10.0mL，0.171mol)，用氢气吹洗且在氢气下搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土过滤，用盘式过滤器过滤，浓缩。所得物质不经进一步纯化就用于下一步。LC/MS-m/z+368.2(M+H)+。
步骤3-合成化合物ux：向(S)-1-(2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮(0.100g，0.000272mol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL，0.0256mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0416mL，0.000299mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.160mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入2，2，2-三氟乙基胺(0.1280mL，0.001627mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.01(d，J＝5.1，1H)，8.21(dd，J＝8.8，2.7，2H)，7.52(d，J＝8.4，2H)，6.82(t，J＝6.4，1H)，4.74-4.43(m，2H)，4.16(s，1H)，4.00-3.85(m，3H)，3.64(ddd，J＝19.4，16.7，9.4，6H)，3.43(d，J＝21.0，2H)，2.76(s，1H)，2.63(s，1H)，2.12(s，3H)，1.33-1.22(m，3H)。LC/MS-m/z+493.2(M+H)+。
实施例410
合成(S)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-丙酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(uy)：向(S)-1-(2-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)丙-1-酮(0.100g，0.000262mol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL，0.0256mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0402mL，0.000288mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.150mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙醇胺(0.0950mL，0.00157mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.80(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.6，2H)，6.29(s，1H)，4.75-4.55(m，2H)，4.47(d，J＝18.2，1H)，4.11(s，1H)，3.87(d，J＝12.4，1H)，3.70(d，J＝11.5，2H)，3.61(d，J＝11.7，3H)，3.44(d，J＝16.7，3H)，3.17(dd，J＝11.3，5.7，2H)，2.73(s，1H)，2.62(s，1H)，2.45(dd，J＝14.7，7.6，2H)，1.26(d，J＝6.2，3H)，1.04(dd，J＝15.4，7.6，3H)。LC/MS-m/z+469.3(M+H)+。
实施例411
合成(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-丙酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(uz)：化合物uz根据与实施例409相同的路线来合成。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.98(s，1H)，8.21(d，J＝8.7，2H)，7.51(d，J＝8.5，2H)，6.82(s，1H)，4.64(dd，J＝18.8，11.9，2H)，4.48(d，J＝18.2，1H)，4.12(s，1H)，3.98-3.84(m，3H)，3.70(d，J＝10.4，2H)，3.62(d，J＝11.0，4H)，3.44(d，J＝14.1，2H)，2.74(s，1H)，2.63(s，1H)，2.48-2.42(m，2H)，1.26(d，J＝6.5，3H)，1.04(dd，J＝15.4，7.6，3H)。LC/MS-m/z+507.3(M+H)+。
实施例412
合成(S)-1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(va)：向(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0795g，0.000197mol)于无水1，4-二噁烷(1.50mL，0.0192mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0302mL，0.000217mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.120mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入3-氨基异噁唑(0.0874mL，0.00118mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.69(s，1H)，9.12(s，1H)，8.74(d，J＝1.6，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.28(d，J＝8.7，2H)，7.57(d，J＝8.7，2H)，6.87(d，J＝1.7，1H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，4.91(d，J＝18.6，1H)，4.75(d，J＝18.7，1H)，4.18-4.09(m，2H)，3.86(dd，J＝17.0，9.4，2H)，3.73-3.69(m，1H)，3.66-3.58(m，3H)，3.43(t，J＝10.8，1H)，2.75(s，2H)，1.26(d，J＝6.7，3H)。LC/MS-m/z+514.2(M+H)+。
实施例413
合成(S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(vb)：
步骤1-合成(S)-1-苯氧基羰基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)硫脲：将氯甲酸苯酯(0.1450mL，0.001156mol)于丙酮(0.200mL，0.00272mol)中的溶液缓慢加到硫氰酸钾(0.1180g，0.001214mol)于丙酮(0.780mL，0.0106mol)中的溶液中。将反应混合物在56℃加热10分钟，冷却至室温，加到(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.1 58g，0.000392mol)于丙酮(5.00mL，0.0681mol)中的溶液中且搅拌过夜。将反应混合物真空过滤。将滤液浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-100％EtOAc/己烷)。将经纯化的级分与先前过滤的固体合并。反应混合物不经进一步纯化就用于下一步。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.45(s，1H)，9.29(s，1H)，8.43(d，J＝4.7，2H)，8.31(d，J＝8.7，2H)，7.20-7.10(m，2H)，7.05(d，J＝8.6，2H)，6.78-6.72(m，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，4.90(d，J＝18.6，1H)，4.74(d，J＝18.6，1H)，4.15(s，2H)，3.85(t，J＝12.5，2H)，3.64(dt，J＝29.5，10.2，4H)，3.44(d，J＝11.6，2H)，2.75(s，2H)，1.25(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+5 83.2(M+H)+。
步骤2-合成(S)-1-甲基-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基硫代氨甲酰基)肼甲酰胺：向步骤1的苯酯(0.265g，0.000455mol)于无水四氢呋喃(3.40mL，0.0419mol)中的溶液中加入N-甲基肼(0.0242mL，0.000455mol)且搅拌过夜。加入N-甲基肼(0.0484mL，0.000910mol)且搅拌4小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-10％MeOH/二氯甲烷)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.55(s，1H)，9.91(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.34(d，J＝8.7，2H)，7.83(d，J＝8.7，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，5.18(s，2H)，4.92(d，J＝18.9，1H)，4.77(d，J＝18.6，1H)，4.15(dd，J＝15.6，10.5，2H)，3.88(d，J＝7.6，2H)，3.65(dt，J＝27.2，1 0.3，4H)，3.44(t，J＝1 0.5，1 H)，3.09(s，3H)，2.77(s，2H)，1.27(d，J＝6.7，3H)。LC/MS-m/z+535.4(M+H)+。
步骤3-合成化合物vb：将(S)-1-甲基-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基硫代氨甲酰基)肼甲酰胺(0.113g，0.000211mol)和乙醇(3.7mL，0.063mol)混合，将反应混合物在CEM微波反应器中以300瓦在150℃微波加热30分钟。反应混合物通过硅胶色谱来纯化(0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.34(s，1H)，8.43(d，J＝4.7，2H)，8.22(d，J＝8.8，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，4.88(d，J＝18.7，1H)，4.73(d，J＝18.7，1H)，4.17-4.04(m，2H)，3.91-3.79(m，2H)，3.70(dd，J＝11.3，2.6，1H)，3.61(dd，J＝9.9，6.5，3H)，3.43(d，J＝11.3，1H)，3.23(s，3H)，2.73(s，2H)，1.25(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+501.2(M+H)+。
实施例414
合成(S)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vc)：向(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0700g，0.000173mol)于无水1，4-二噁烷(1.50mL，0.0192mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0266mL，0.000191mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.100mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙醇胺(0.0628mL，0.00104mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，8.22(dd，J＝13.0，7.3，3H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.96(d，J＝5.4，1H)，6.30(t，J＝5.6，1H)，4.76(d，J＝18.6，1H)，4.64(d，J＝18.3，1H)，4.13(d，J＝6.9，1H)，4.01(d，J＝12.8，1H)，3.88(d，J＝11.5，1H)，3.80-3.57(m，5H)，3.45(m，3H)，3.17(m，2H)，2.75(s，2H)，1.26(d，J＝6.7，3H)。LC/MS-m/z+491.2(M+H)+。
实施例415
合成(S)-1-(2-氰基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vd)：向(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0700g，0.000173mol)于无水1，4-二噁烷(1.50mL，0.0192mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0266mL，0.000191mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.100mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入β-氰基乙基胺(0.0764mL，0.00104mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.94(s，1H)，8.56(s，1H)，8.22(d，J＝8.8，2H)，8.17(s，1H)，7.52(d，J＝8.8，2H)，6.96(d，J＝5.5，1H)，6.58(t，J＝5.9，1H)，4.76(d，J＝18.3，1H)，4.65(d，J＝18.0，1H)，4.13(d，J＝6.6，1H)，3.99(s，1H)，3.88(d，J＝11.3，1H)，3.81-3.55(m，7H)，3.46-3.32(m，1H)，2.74(d，J＝10.3，2H)，2.70(t，J＝6.4，2H)，1.26(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+500.3(M+H)+。
实施例416
合成(S)-1-环丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ve)：向(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0700g，0.000173mol)于无水1，4-二噁烷(1.50mL，0.0192mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0266mL，0.000191mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.100mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入氨基环丁烷(0.0892mL，0.00104mol)。将反应混合物搅拌过夜。LC-MS显示大部分为产物。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.56(s，1H)，8.22(dd，J＝16.1，7.5，3H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.96(d，J＝6.2，1H)，6.57(d，J＝7.6，1H)，4.76(d，J＝18.0，1H)，4.64(d，J＝18.3，1H)，4.15(dt，J＝15.6，7.8，2H)，4.00(dd，J＝16.4，8.3，1H)，3.87(d，J＝11.3，1H)，3.80-3.57(m，5H)，2.75(s，2H)，2.20(dt，J＝14.1，5.0，2H)，2.10(ddd，J＝10.1，7.6，3.6，1H)，1.93-1.79(m，2H)，1.73(dt，J＝11.9，9.7，1H)，1.56(m，2H)，1.26(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+501.3(M+H)+。
实施例417
合成(S)-1-(异噁唑-3-基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vf)：向(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0700g，0.000173mol)于无水1，4-二噁烷(1.50mL，0.0192mol)中的溶液中加入三乙胺(0.0266mL，0.000191mol)，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.100mL)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入3-氨基异噁唑(0.0770mL，0.00104mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.70(s，1H)，9.16(s，1H)，8.77(d，J＝1.6，1H)，8.67(s，1H)，8.29(t，J＝7.5，3H)，7.58(d，J＝8.8，2H)，7.11(d，J＝6.4，1H)，6.88(d，J＝1.7，1H)，4.85(d，J＝18.4，1H)，4.74(d，J＝18.5，1H)，4.15(d，J＝6.1，1H)，4.06(s，1H)，3.92-3.82(m，3H)，3.76-3.54(m，4H)，3.48-3.41(m，2H)，2.79(s，2H)，1.27(d，J＝6.7，3H)。LC/MS-m/z+514.2(M+H)+。
实施例418
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(1，3，5-三嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vg)：
步骤1-合成(S)-1-(4-(7-(4-氯-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲：将(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.128g，0.245mmol)和2，4-二氯-1，3，5-三嗪(0.0596g，0.397mmol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(1.60mL，20.7mmol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0802mL，0.460mmol)。将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。LC/MS-m/z+510.5(M+H)+。
步骤2-合成vg：将(S)-1-(4-(7-(4-氯-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(0.147g，0.000288mol)、10％钯/碳(0.1∶0.9，钯∶炭黑，0.116g)和甲醇(10.0mL，0.247mol)在氮气下混合，用氢气吹洗，在65℃加热且搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土过滤，用盘式过滤器过滤，浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.67(d，J＝2.0，2H)，8.20(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.21(t，J＝5.6，1H)，4.91(d，J＝18.6，1H)，4.77(d，J＝18.6，1H)，4.20-4.02(m，2H)，3.87(d，J＝12.5，2H)，3.69(d，J＝8.4，1H)，3.66-3.56(m，3H)，3.47-3.36(m，1H)，3.17-3.06(m，2H)，2.76(s，2H)，1.25(d，J＝6.7，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+476.2(M+H)+。
实施例419
合成(S)-1-乙基-3-(2-甲基-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vh)：
步骤1-合成(S)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：将(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.363g，0.000983mol)、2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.275g，0.00118mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.05680g，4.915mol)、碳酸钠(0.1563g，0.001474mol)和乙酸钾(0.1447g，0.001474mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水乙腈(5.29mL，0.101mol)，加入经脱氧气的水(3.04mL，0.169mol)，在90℃加热且搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/CH2Cl2萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(120g，0-50％EtOAc/己烷)。LC/MS-m/z+440.4(M+H)+。
步骤2-合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)-3-甲基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：向(S)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.357g，0.812mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(5.50mL，71.0mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.212mL，1.22mmol)，加入异氰酸基乙烷(0.0958mL，1.22mmol)，在40℃加热且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-100％EtOAc/己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝6.6，2H)，7.57(d，J＝7.3，1H)，7.27(s，1H)，6.17(s，1H)，4.84-4.62(m，2H)，4.54(d，J＝18.6，1H)，4.06(d，J＝5.4，1H)，3.96(d，J＝11.2，1H)，3.86-3.66(m，4H)，3.64-3.50(m，2H)，3.48-3.40(m，1H)，3.30(p，J＝6.9，2H)，2.68(s，2H)，2.35(s，3H)，1.52(s，9H)，1.36(t，J＝12.9，3H)，1.14(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+511.6(M+H)+。
步骤3-合成(S)-1-乙基-3-(2-甲基-4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲：向(S)-2-(4-(3-乙基脲基)-3-甲基苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.115g，0.225mmol)于二氯甲烷(5.0mL，78mmol)中的溶液中加入三氟乙酸(5.0mL，65mmol)且搅拌1小时。LC-MS显示大部分为产物且没有起始物质。将反应混合物浓缩，重新溶于二氯甲烷中，加入PS-碳酸酯且振摇过夜。对反应混合物进行过滤，用饱和NaHCO3稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用饱和NaHCO3洗涤三次。用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26-8.14(m，2H)，7.50(d，J＝8.0，1H)，6.07(s，1H)，4.76-4.56(m，1H)，4.17-4.02(m，2H)，3.99-3.90(m，1H)，3.83(dd，J＝11.2，2.9，1H)，3.78-3.65(m，2H)，3.61-3.49(m，2H)，3.34-3.23(m，2H)，3.15(dt，J＝12.0，5.0，1H)，3.00(dt，J＝13.7，7.1，1H)，2.65(t，J＝5.2，2H)，2.35(d，J＝4.7，3H)，1.32(d，J＝6.7，3H)，1.13(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+411.3(M+H)+。
步骤4-合成化合物vh：将(S)-1-乙基-3-(2-甲基-4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.043g，0.10mmol)和2-氯嘧啶(0.0121g，0.106mmol)混合，用氮气吹洗三次，加入N，N-二甲基甲酰胺(1.50mL，19.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.0730mL，0.419mmol)。将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在120℃微波加热30分钟。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝4.7，2H)，8.12-7.99(m，3H)，7.72(s，1H)，6.67(dt，J＝10.9，5.0，2H)，4.90(d，J＝18.7，1H)，4.73(d，J＝18.7，1H)，4.14(dd，J＝17.9，5.1，2H)，3.93-3.77(m，2H)，3.71(dd，J＝11.2，2.5，1H)，3.61(d，J＝12.1，3H)，3.43(dd，J＝18.5，7.5，1H)，3.18-3.06(m，2H)，2.74(s，2H)，2.26(s，3H)，1.25(d，J＝6.6，3H)，1.08(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+489.3(M+H)+。
实施例420
合成1-乙基-3-(2-甲基-4-(4-吗啉代-7-新戊酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vi)：向1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.042g，0.11mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL，12.9mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.0574mL，0.330mmol)，加入2，2-二甲基丙酰氯(0.0204mL，0.166mmol)。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.16(t，J＝5.5，1H)，4.61(s，2H)，3.81-3.68(m，6H)，3.49(d，J＝4.5，4H)，3.19-3.06(m，2H)，2.69(d，J＝12.7，2H)，1.27(s，9H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+467.3(M+H)+。
实施例421
合成2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸异丙酯(vj)：在0℃向1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.087g，0.23mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL，12.9mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.1190mL，0.6832mmol)，加入1.0M氯甲酸异丙酯的甲苯(0.340mL)溶液。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.18(d，J＝8.8，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.18(t，J＝5.5，1H)，4.84(dt，J＝12.5，6.2，1H)，4.49(s，2H)，3.79-3.68(m，4H)，3.55(s，2H)，3.47(d，J＝4.4，4H)，3.18-3.05(m，2H)，2.68(t，J＝5.0，2H)，1.24(d，J＝6.2，6H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+469.3(M+H)+。
实施例422
合成2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸异丁酯(vk)：在0℃向1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0867g，0.227mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL，12.9mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.1190mL，0.6832mmol)，加入氯甲酸异丁酯(0.0442mL，0.341mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.18(d，J＝8.8，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.18(t，J＝5.6，1H)，4.52(s，2H)，3.86(d，J＝6.5，2H)，3.77-3.68(m，4H)，3.58(s，2H)，3.47(d，J＝4.3，4H)，3.17-3.06(m，2H)，2.73-2.62(m，2H)，1.92(dp，J＝13.2，6.6，1H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，0.93(d，J＝6.7，6H)。LC/MS-m/z+483.3(M+H)+。
实施例423
合成1-乙基-3-(4-(7-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vl)：将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0499g，0.000130mol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL，0.0129mol)中的溶液在0℃冷却，加入60％氢化钠于矿物油中的混悬液(3∶2，氢化钠∶矿物油，0.0109g)，温热至室温，搅拌10分钟，加入4-氯-6-甲基嘧啶(0.0196g，0.000152mol)，在60℃加热3小时。LC-MS显示存在一些产物，但仍剩有许多起始物质。将反应混合物在60℃加热且搅拌过夜。对反应混合物进行过滤，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.44(s，1H)，8.21(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.86(s，1H)，6.16(t，J＝5.6，1H)，4.69(s，2H)，3.87(s，2H)，3.79-3.68(m，4H)，3.48(d，J＝4.4，4H)，3.20-3.05(m，2H)，2.75(s，2H)，2.30(s，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+475.3(M+H)+。
实施例424
合成1-(4-(7-(6-氰基吡嗪-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vm)：将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0513g，0.134mmol)和6-氯吡嗪-2-甲腈(0.0326g，0.234mmol)混合，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(0.910mL，11.8mmol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0456mL，0.262mmol)。将反应混合物在Biotage微波反应器中以300瓦在120℃微波加热30分钟。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(s，1H)，8.66(s，1H)，8.35(s，1H)，8.22(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.18(t，J＝5.5，1H)，4.75(s，2H)，3.90(t，J＝5.3，2H)，3.74(d，J＝4.4，4H)，3.50(d，J＝4.3，4H)，3.17-3.06(m，2H)，2.81(s，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+486.2(M+H)+。
实施例425
合成1-(4-(7-(6-氯吡嗪-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vn)：将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0499g，0.130mmol)和2，6-二氯吡嗪(0.0311g，0.209mmol)混合，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(0.911mL，11.8mmol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0456mL，0.262mmol)。将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在120℃微波加热30分钟。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.40(s，1H)，8.22(d，J＝8.8，2H)，7.90(s，1H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.17(t，J＝5.5，1H)，4.69(d，J＝16.4，2H)，3.86(t，J＝5.1，2H)，3.79-3.69(m，4H)，3.49(d，J＝4.3，4H)，3.18-3.06(m，2H)，2.80(s，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+495.2(M+H)+。
实施例426
合成1-(4-(7-(3-氰基吡嗪-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vo)：将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0506g，0.132mmol)和3-氯吡嗪-2-甲腈(0.0338g，0.242mmol)混合，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(0.910mL，11.8mmol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0456mL，0.262mmol)。将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在120℃微波加热30分钟。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.80(s，1H)，8.50(d，J＝2.2，1H)，8.21(d，J＝8.7，2H)，8.15(d，J＝2.2，1H)，7.50(d，J＝8.7，2H)，6.30(t，J＝5.5，1H)，4.86(s，2H)，4.00(s，2H)，3.74(d，J＝4.3，4H)，3.49(d，J＝4.2，4H)，3.12(dt，J＝13.8，7.1，3H)，2.85(s，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+486.2(M+H)+。
实施例427
合成1-(4-(7-(3-氯吡嗪-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vp)：将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0496g，0.130mmol)和2，3-二氯吡嗪(0.0204mL，0.196mmol)混合，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(0.910mL，11.8mmol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0456mL，0.262mmol)。将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在120℃微波加热30分钟。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.30(d，J＝2.5，1H)，8.21(d，J＝8.8，2H)，8.01(d，J＝2.5，1H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.15(t，J＝5.6，1H)，4.55(d，J＝15.7，2H)，3.82-3.63(m，6H)，3.56-3.45(m，4H)，3.17-3.07(m，2H)，2.86(s，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+495.2(M+H)+。
实施例428
合成1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(吡嗪-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vq)：向1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0493g，0.000129mol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.610mL，0.00788mol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.0684mL，0.000393mol)，在0℃冷却，加入吡嗪-2-甲酰氯(0.0312g，0.000219mol)，温热至室温且搅拌过夜。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98-8.91(m，1H)，8.80(dd，J＝5.3，2.6，1H)，8.74(d，J＝1.4，1H)，8.64(d，J＝12.3，1H)，8.18(dd，J＝34.9，8.7，2H)，7.47(dd，J＝20.0，8.8，2H)，6.20-6.09(m，1H)，4.75(d，J＝25.1，2H)，3.88(t，J＝5.0，1H)，3.79-3.60(m，5H)，3.49(d，J＝4.0，4H)，3.18-3.02(m，2H)，2.77(s，2H)，1.06(dd，J＝13.3，7.0，3H)。LC/MS-m/z+489.2(M+H)+。
实施例429
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vr)：向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(0.1000g，0.2310mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.60mL，20.7mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.161mL，0.924mmol)，加入甲磺酰氯(0.0268mL，0.346mmol)。将反应混合物搅拌2小时。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.18(t，J＝5.5，1H)，4.23(dd，J＝31.8，14.8，2H)，3.97-3.91(m，1H)，3.88(d，J＝11.3，1H)，3.72(dd，J＝11.4，2.7，1H)，3.62(dd，J＝10.0，7.5，3H)，3.49-3.38(m，3H)，3.16-3.08(m，2H)，3.03(s，3H)，2.99(t，J＝6.3，2H)，1.22(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+475.2(M+H)+。
实施例430
合成(S)-1-(4-(6-(环丙基磺酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vs)：向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(0.1000g，0.2310mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.60mL，20.7mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.161mL，0.924mmol)，加入环丙烷磺酰氯(0.0354mL，0.347mmol)。将反应混合物搅拌2小时。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.18(t，J＝5.6，1H)，4.31(q，J＝15.1，2H)，3.89(dd，J＝12.2，9.2，2H)，3.75-3.52(m，5H)，3.44(d，J＝5.0，2H)，3.19-3.05(m，2H)，2.99(d，J＝3.7，2H)，2.75-2.66(m，1H)，1.24(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，0.93(dt，J＝13.8，5.5，4H)。LC/MS-m/z+501.2(M+H)+。
实施例431
合成(S)-1-乙基-3-(4-(6-(2-甲氧基乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vt)：向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(0.1000g，0.2310mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.60mL，20.7mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.161mL，0.924mmol)，加入甲氧基乙酰氯(0.03160mL，0.3465mmol)。将反应混合物搅拌2小时。反应混合物通过HPLC来纯化。LC/MS-m/z+469.2(M+H)+。
实施例432
合成1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vu)：向嘧啶-2-羧酸钠(0.0229g，0.000157mol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.910mL，0.0118mol)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.0313g，0.000232mol)，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0409g，0.000213mol)，先后加入N，N-二异丙基乙胺(0.0570mL，0.000327mol)和1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0493g，0.000129mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在40℃加热且搅拌4天。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.99-8.94(m，1H)，8.68(d，J＝17.8，1H)，8.24-8.06(m，2H)，7.66(td，J＝5.0，2.2，1H)，7.54-7.39(m，2H)，6.22-6.11(m，1H)，4.77(s，1H)，4.38(s，1H)，3.89(d，J＝5.2，1H)，3.72(dd，J＝10.3，5.7，4H)，3.49(dd，J＝19.3，4.3，4H)，3.40(d，J＝5.3，1H)，3.20-3.03(m，2H)，2.80(s，1H)，2.69(s，1H)，1.13-0.98(m，3H)。LC/MS-m/z+489.2(M+H)+。
实施例433
合成(S)-1-(4-(6-(2-氰基乙酰基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vv)：向氰基乙酸(0.0300g，0.000353mol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.60mL，0.0207mol)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.0488g，0.000361mol)，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0721g，0.000376mol)，先后加入N，N-二异丙基乙胺(0.161mL，0.000924mol)和(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲盐酸盐(0.1000g，0.0002310mol)。将反应混合物在40℃加热且搅拌4天。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.18(d，J＝8.8，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.18(t，J＝5.6，1H)，4.65(d，J＝15.7，1H)，4.51-4.38(m，1H)，4.26-4.14(m，2H)，3.96-3.84(m，2H)，3.80-3.56(m，5H)，3.44(dd，J＝19.8，12.6，2H)，3.15-3.07(m，2H)，3.02-2.94(m，1H)，2.84(s，1H)，1.25(t，J＝5.4，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+464.2(M+H)+。
实施例434
合成1-(4-(7-(3-氯吡嗪-2-羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vw)：向3-氯吡嗪-2-羧酸(0.0648g，0.000409mol)于无水二氯甲烷(1.50mL，0.0234mol)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.00200mL，0.0000258mol)，滴加草酰氯(0.040mL，0.00047mol)。将反应混合物搅拌3小时，浓缩，加入1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.102g，0.000267mol)、N，N-二甲基甲酰胺(1.80mL，0.0232mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.180mL，0.00103mol)且搅拌过夜。对反应混合物进行过滤，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(dd，J＝5.6，2.5，1H)，8.70-8.60(m，2H)，8.17(dd，J＝39.6，8.8，2H)，7.47(dd，J＝23.6，8.8，2H)，6.17(dd，J＝13.2，5.7，1H)，4.79(s，1H)，4.42(s，1H)，3.91(t，J＝5.4，1H)，3.80-3.66(m，4H)，3.54-3.41(m，5H)，3.19-3.05(m，2H)，2.81(t，J＝5.1，1H)，2.69(t，J＝5.0，1H)，1.06(q，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+523.2(M+H)+。
实施例435
合成1-(4-(7-(5-氯吡嗪-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vx)：将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0507g，0.132mmol)和2，5-二氯吡嗪(0.0320g，0.215mmol)混合，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(0.910mL，11.8mmol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0456mL，0.262mmol)。将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在120℃微波加热30分钟。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.30(d，J＝2.5，1H)，8.21(d，J＝8.7，2H)，8.02(d，J＝2.5，1H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.17(t，J＝5.6，1H)，4.57(s，2H)，3.79-3.65(m，6H)，3.50(d，J＝4.3，4H)，3.12(dt，J＝14.1，7.1，2H)，2.86(s，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+495.2(M+H)+。
实施例436
合成1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(vy)：
步骤1-合成4-(2-(4-硝基苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉：将4-(2-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.101g，0.296mmol)、三氟乙醇三氟甲酸酯(0.169mL，1.17mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.306mL，1.76mmol)、无水乙腈(1.50mL，28.7mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(1.50mL，19.4mmol)混合。将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在140℃微波加热20分钟。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-40％EtOAc/己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝8.5，2H)，8.28(d，J＝8.2，2H)，3.98(s，2H)，3.89-3.82(m，4H)，3.63-3.53(m，4H)，3.23(dd，J＝18.8，9.2，2H)，2.95(d，J＝5.1，2H)，2.80(s，2H)。LC/MS-m/z+424.2(M+H)+。
步骤2-合成4-(4-吗啉代-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺：将4-(2-(4-硝基苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.0800g，0.000189mol)、10％钯/碳(0.1∶0.9，钯∶炭黑，0.1038g)和甲醇(20.0mL，0.494mol)在氮气下混合，用氢气吹洗，在65℃加热且搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土过滤，浓缩。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.00(d，J＝8.6，2H)，6.58(d，J＝8.6，2H)，5.48(s，2H)，3.78(s，2H)，3.75-3.67(m，4H)，3.46-3.41(m，7H)，2.86(d，J＝5.3，2H)，2.67(s，3H)。LC/MS-m/z+394.2(M+H)+。
步骤3-合成化合物vy：向4-(4-吗啉代-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0743g，0.189mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL，25.8mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.0494mL，0.284mmol)，加入异氰酸基乙烷(0.0224mL，0.285mmol)，在40℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0494mL，0.284mmol)和异氰酸基乙烷(0.0224mL，0.285mmol)且在室温搅拌过夜。将反应混合物在40℃加热6小时。LC-MS显示没有进展。将N，N-二异丙基乙胺(0.0988mL，0.567mmol)和异氰酸基乙烷(0.0446mL，0.568mmol)加到反应混合物中。将反应混合物在40℃搅拌过夜。加入N，N-二异丙基乙胺(0.0988mL，0.567mmol)和异氰酸基乙烷(0.0446mL，0.568mmol)，在40℃搅拌6小时。加入N，N-二异丙基乙胺(0.0988mL，0.567mmol)和异氰酸基乙烷(0.0446mL，0.568mmol)且在40℃搅拌过夜。加入N，N-二异丙基乙胺(0.0988mL，0.567mmol)和异氰酸基乙烷(0.0446mL，0.568mmol)且在40℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.16(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.17(t，J＝5.5，1H)，3.82(s，2H)，3.76-3.69(m，4H)，3.45(dt，J＝20.2，7.3，6H)，3.18-3.05(m，2H)，2.87(t，J＝5.2，2H)，2.70(d，J＝5.1，2H)，1.05(t.3H)。LC/MS-m/z+465.2(M+H)+。
实施例437
合成1-(4-(7-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vz1)和1-(4-(7-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vz2)：将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0506g，0.132mmol)和2，4-二氯-6-甲基嘧啶(0.0360g，0.221mmol)混合，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(0.910mL，11.8mmol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0456mL，0.262mmol)。将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在120℃微波加热30分钟。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，0-100％EtOAc/庚烷)，通过HPLC来纯化。1-(4-(7-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vz1)：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，8.21(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.71(s，1H)，6.15(t，J＝5.6，1H)，4.81(s，2H)，3.96(s，2H)，3.78-3.68(m，4H)，3.53-3.41(m，4H)，3.17-3.05(m，2H)，2.75(t，J＝5.2，2H)，2.34(s，3H)，1.07(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+509.2(M+H)+；1-(4-(7-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(vz2)：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.21(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.88(s，1H)，6.16(t，J＝5.6，1H)，4.69(s，2H)，3.86(s，2H)，3.78-3.69(m，4H)，3.56-3.43(m，4H)，3.18-3.04(m，2H)，2.77(d，J＝4.6，2H)，2.29(s，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+509.2(M+H)+。
实施例438
合成(S)-1-(4-(8，8-二甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(wa)：
步骤1-合成(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8，8-二甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：将(S)-2-氯-8，8-二甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.133g，0.000335mol)、[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(0.1248g，0.0004301mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0378g，0.0000327mol)、碳酸钠(0.05327g，0.0005026mol)和乙酸钾(0.0548g，0.000558mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水乙腈(2.800mL，0.05361mol)，加入经脱氧气的水(1.70mL，0.0944mol)，在90℃加热且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.68(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.17(t，J＝5.6，1H)，4.11(d，J＝6.7，1H)，3.87(d，J＝11.5，1H)，3.69(dd，J＝11.3，2.6，1H)，3.63-3.54(m，4H)，3.40(dd，J＝18.0，8.2，2H)，3.18-3.06(m，2H)，2.64(d，J＝4.0，2H)，1.75(d，J＝1.0，6H)，1.47(s，9H)，1.26(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+525.3(M+H)+。
步骤2-合成化合物wa：向(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8，8-二甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.0861g，0.000164mol)于二氯甲烷(2.00mL，0.0312mol)中的溶液中加入三氟乙酸(0.38mL，0.0049mol)。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.17(t，J＝5.5，1H)，4.02(d，J＝6.9，1H)，3.86(d，J＝11.1，1H)，3.70(dd，J＝11.2，2.5，1H)，3.61(t，J＝11.0，2H)，3.44(dd，J＝22.6，9.4，2H)，3.18-3.04(m，2H)，2.90-2.77(m，2H)，2.55(t，J＝5.1，2H)，1.40(d，J＝6.9，6H)，1.22(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+425.2(M+H)+。
实施例439
合成(R)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(wb1)和(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(wb2)：
步骤1-合成2-氯-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：在-78℃向(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.4986g，1.352mmol)于无水四氢呋喃(13.0mL，1.60mmol)中的溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷(5.00mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟，滴加甲基碘(0.500mL，8.03mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，加入H2O，用CH2Cl2萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-25％EtOAc/己烷)：LC/MS-m/z+383.2(M+H)+。
步骤2-合成化合物wb1和wb2：将2-氯-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.288g，0.000752mol)、[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(0.2685g，0.0009253mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0885g，0.0000766mol)、碳酸钠(0.1236g，0.001166mol)和乙酸钾(0.1260g，0.001284mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水乙腈(6.50mL，0.124mol)，加入经脱氧气的水(3.80mL，0.211mol)，在90℃加热且搅拌1小时。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离：R-非对映异构体(wb1)：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.14(t，J＝5.6，1H)，4.90(s，1H)，4.14(d，J＝6.8，1H)，4.05(dd，J＝10.6，5.3，1H)，3.87(d，J＝10.3，1H)，3.80(dd，J＝11.2，2.8，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.51(dd，J＝17.2，9.2，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.16(t，J＝6.5，1H)，3.15(s，2H)，2.91(s，1H)，2.84-2.73(m，1H)，2.56-2.45(m，2H)，1.52-1.43(m，9H)，1.07(dt，J＝15.1，7.3，6H)。LC/MS-m/z+511.3(M+H)+；S-非对映异构体(wb2)：1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，8.18(d，J＝8.8，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.14(t，J＝5.6，1H)，4.86(s，1H)，4.03(dt，J＝16.0，6.0，3H)，3.90-3.76(m，2H)，3.70(dd，J＝11.3，8.8，1H)，3.57(dt，J＝11.5，6.7，2H)，3.17(d，J＝5.2，2H)，3.15-3.08(m，2H)，2.95(s，1H)，2.86-2.75(m，1H)，2.44(d，J＝15.2，2H)，1.49(d，J＝6.7，3H)，1.47-1.44(m，9H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+511.3(M+H)+。
实施例440
合成1-甲基-4-(4-(7-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(wc)：化合物wc以与实施例413中所述类似的方式来制备：1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.23(s，1H)，8.44(s，1H)，8.23(d，J＝8.8，2H)，7.46(d，J＝8.8，2H)，6.85(s，1H)，4.74(d，J＝18.5，1H)，4.64(d，J＝18.2，1H)，4.12(s，1H)，3.96(s，1H)，3.87(d，J＝12.0，1H)，3.77(d，J＝5.5，1H)，3.70(d，J＝8.4，1H)，3.67-3.57(m，3H)，3.46-3.39(m，2H)，3.23(s，3H)，2.74(d，J＝5.1，2H)，2.30(s，3H)，1.27(d，J＝6.7，3H)。LC/MS-m/z+515.2(M+H)+。
实施例441
合成(S)-2-氰基-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)胍(wd)：将(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.0328g，0.0000813mol)、氰基亚氨代碳酸二苯酯(0.0643g，0.000270mol)和异丙醇(0.560mL，0.00732mol)混合，在90℃加热且搅拌6小时，冷却至室温，加入乙胺盐酸盐(0.235g，0.00288mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.566mL，0.00325mol)，在50℃加热且搅拌3天。将反应混合物浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.15(s，1H)，8.44(d，J＝4.7，2H)，8.28(d，J＝8.6，2H)，7.35(d，J＝8.6，3H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，4.91(d，J＝18.6，1H)，4.75(d，J＝18.6，1H)，4.13(dd，J＝12.1，6.5，2H)，3.92-3.80(m，2H)，3.73-3.57(m，4H)，3.49-3.39(m，1H)，2.76(s，2H)，2.53-2.47(m，2H)，1.25(t，J＝7.5，3H)，1.12(t，J＝7.1，3H)。LC/MS-m/z+499.2(M+H)+。
实施例442
合成1-乙基-3-(4-((S)-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(we)：
步骤1-1-乙基-3-(4-((S)-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲：向(S)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.068g，0.00013mol)于二氯甲烷(1.60mL，0.0250mol)中的溶液中加入三氟乙酸(0.31mL，0.0040mol)。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过HPLC来纯化。LC/MS-m/z+411.3(M+H)+。
步骤2-合成化合物we：将1-乙基-3-(4-((S)-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0225g，0.0000548mol)、2-氯嘧啶(0.0131g，0.000114mol)、N，N-二异丙基乙胺(0.01910mL，0.0001096mol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(0.600mL，0.00775mol)混合，将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在120℃微波加热1小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。LC/MS-m/z+489.3(M+H)+。
实施例443
合成(S)-6-(4-(7-乙酰基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(wf)：
步骤1-合成(S)-1-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮：向(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.100g，0.197mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL，12.9mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.59mmol)，加入乙酰氯(0.0210mL，0.295mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.33(s，1H)，8.20(dd，J＝8.8，3.5，2H)，7.68(dd，J＝8.8，4.6，2H)，7.54(t，J＝7.8，1H)，7.47(d，J＝7.3，2H)，7.39(t，J＝7.3，2H)，7.33(d，J＝7.1，1H)，6.47(d，J＝7.8，1H)，6.27(d，J＝7.8，1H)，5.39(s，2H)，4.74-4.52(m，2H)，4.45(d，J＝18.8，1H)，4.12(s，1H)，3.89(d，J＝11.5，1H)，3.67(dd，J＝33.8，13.0，6H)，2.75(s，1H)，2.62(s，1H)，2.12(d，J＝1.9，3H)，1.33-1.20(m，3H)。LC/MS-m/z+551.4(M+H)+。
步骤2-合成化合物wf：将(S)-1-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮(0.098g，0.00018mol)、10％钯/碳(0.1∶0.9，钯∶炭黑，0.103g)、无水甲醇(5.00mL，0.123mol)和乙酸(0.300mL，0.00528mol)在氮气下混合，用氢气吹洗，在65℃加热且搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土过滤，浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.23(s，1H)，9.13(s，1H)，8.21(d，J＝8.6，2H)，7.78(s，2H)，7.42(t，J＝7.9，1H)，6.32(s，1H)，5.99(s，1H)，4.71-4.43(m，2H)，4.10(s，1H)，3.88(d，J＝11.2，1H)，3.82-3.56(m，5H)，3.44(dd，J＝26.9，16.5，2H)，2.75(s，1H)，2.62(s，1H)，2.13(s，3H)，1.26(t，J＝5.9，3H)。LC/MS-m/z+461.2(M+H)+。
实施例444
合成(S)-6-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(wg)：化合物wg根据与实施例443相同的路线来合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.22(s，1H)，9.08(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.76(s，2H)，7.42(t，J＝7.9，1H)，6.31(s，1H)，6.00(d，J＝7.3，1H)，4.13(d，J＝6.6，1H)，3.88(d，J＝12.2，1H)，3.65(ddd，J＝30.6，14.7，6.5，6H)，3.42(d，J＝11.3，1H)，2.87(dt，J＝12.9，6.4，1H)，2.75-2.62(m，3H)，2.59-2.53(m，1H)，1.24(d，J＝6.4，3H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。LC/MS-m/z+461.3(M+H)+。
实施例445
合成(S)-2-(4-(2-氨基-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(wh)：
步骤1-合成1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-胺：将1-(4-溴苯基)胍硝酸盐(0.992g，3.58mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(12mL，150mmol)中的溶液在0℃冷却，加入N，N-二异丙基乙胺(1.90mL，10.9mmol)，滴加氯丙酮(0.258mL，3.24mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(12mL，150mmol)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌6天。将反应混合物倒至冰中，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-10％MeOH/二氯甲烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.56(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，6.38(d，J＝1.0，1H)，3.47(s，2H)，2.16-2.07(m，3H)。LC/MS-m/z+252.3(M+H)+。
步骤2-合成5-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺：将联硼酸二频哪醇酯(0.216g，0.850mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.231g，0.283mmol)和乙酸钾(0.184g，1.87mmol)混合，用氮气吹洗三次，加入1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-胺(0.138g，0.547mmol)于无水二甲基亚砜(2.00mL，28.2mmol)中的溶液，在80℃加热且搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次。将水层冻干，在10％MeOH/二氯甲烷中浆化，过滤，浓缩。所得物质不经进一步纯化就用于下一步。LC/MS-m/z+218.0(M+H)+。
步骤3-合成化合物wh：将5-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺(0.164g，0.000548mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0931g，0.0000806mol)、碳酸钠(0.0887g，0.000837mol)和乙酸钾(0.1061g，0.001081mol)混合，用氮气吹洗三次，加入(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.219g，0.000594mol)于无水乙腈(4.60mL，0.0881mol)和经脱氧气的水(2.80mL，0.155mol)中的溶液，将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在120℃微波加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(120g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(t，J＝8.8，2H)，7.53(d，J＝8.7，2H)，6.62(d，J＝1.0，1H)，5.41(s，2H)，4.52(t，J＝15.6，2H)，4.16(d，J＝6.7，1H)，3.89(d，J＝10.8，1H)，3.72-3.57(m，5H)，3.45(dd，J＝17.3，7.1，2H)，2.68(d，J＝6.6，2H)，1.99(d，J＝0.9，3H)，1.45(d，J＝7.9，9H)，1.27(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+506.3(M+H)+。
实施例446
合成1-乙基-3-(4-((R)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲(wi1)和1-乙基-3-(4-((S)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲(wi2)：
步骤1-合成8-烯丙基-2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：在-78℃向(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.5037g，1.366mmol)于无水四氢呋喃(10.0mL，123mmol)中的溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(1.10mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，滴加烯丙基溴(0.350mL，4.04mmol)。将混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。缓慢加入水，混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-30％EtOAc/庚烷)。LC/MS-m/z+409.1(M+H)+。
步骤2-合成2-氯-8-(3-羟基丙基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：在0℃向8-烯丙基-2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.504g，0.00123mol)于无水四氢呋喃(10.8mL，0.134mol)中的溶液中滴加1.0M甲硼烷-THF复合物的四氢呋喃(6.16mL)溶液。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。将反应混合物在0℃冷却，加入1.0M甲硼烷-THF复合物的四氢呋喃(6.16mL)溶液。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌2小时。加入10mL 50％H2O2和10mL 1M NaOH，将混合物搅拌1小时，用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-100％EtOAc/庚烷)。LC/MS-m/z+427.3(M+H)+。
步骤3-合成2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-8-(3-氧代丙基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：将2-氯-8-(3-羟基丙基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.387g，0.000906mol)于无水二氯甲烷(10.0mL，0.156mol)中的溶液在0℃冷却，加入氯铬酸吡啶鎓(0.423g，0.00196mol)。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌4小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-50％EtOAc/庚烷)。LC/MS-m/z+425.1(M+H)+。
步骤4-合成3-(7-(叔丁氧基羰基)-2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)丙酸：向2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-8-(3-氧代丙基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.193g，0.000454mol)于无水叔丁醇(10.0mL，0.104mol)中的溶液中加入2.0M 2-甲基-2-丁烯的四氢呋喃(11.0mL)溶液，滴加次氯酸钠(0.132g，0.00146mol)的水(2.00mL，0.111mol)溶液和等体积的磷酸缓冲液。将反应混合物搅拌过夜。通过加入1M HCl将反应混合物酸化至pH为3，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-10％MeOH/二氯甲烷)。LC/MS-m/z+441.4(M+H)+。
步骤5-合成3-(2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)丙酸：向3-(7-(叔丁氧基羰基)-2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)丙酸(0.172g，0.000390mol)于二氯甲烷(5.00mL，0.0780mol)中的溶液中加入三氟乙酸(0.90mL，0.012mol)且搅拌4小时。LC-MS显示大部分为产物。将反应混合物浓缩且不经进一步纯化就用于下一步。LC/MS-m/z+341.1(M+H)+。
步骤6-合成2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，10，10a-四氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-8(9H)-酮：向3-(2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)丙酸(0.110g，0.000323mol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(11.0mL，0.142mol)中的溶液中加入PyBOP(0.546g，0.00105mol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.282mL，0.00162mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用10％MeOH/二氯甲烷和水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。LC/MS-m/z+323.3(M+H)+。
步骤7-合成化合物wi1和wi2：将[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(0.1127g，0.0003884mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0382g，0.0000330mol)、碳酸钠(0.0584g，0.000551mol)和乙酸钾(0.0582g，0.000593mol)混合，用氮气吹洗三次，加入2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，10，10a-四氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-8(9H)-酮(0.104g，0.000322mol)于无水乙腈(2.80mL，0.0536mol)中的溶液，加入经脱氧气的水(1.60mL，0.0888mol)，将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在120℃微波加热30分钟。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，先后为0-100％EtOAc/庚烷和10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离。R-非对映异构体(wi1)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.7，2H)，6.15(t，J＝5.6，1H)，4.68(t，J＝8.2，1H)，4.11(dt，J＝18.0，9.1，2H)，3.90-3.76(m，2H)，3.55(ddd，J＝32.3，16.4，6.7，3H)，3.13(ddd，J＝14.1，10.8，6.2，2H)，2.91(t，J＝10.1，1H)，2.80-2.56(m，3H)，2.51(m，2H)，2.35-2.23(m，1H)，1.88(dt，J＝19.2，9.7，1H)，1.10-1.01(m，6H)。LC/MS-m/z+451.2(M+H)+；和S-非对映异构体(wi2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.19(t，J＝5.6，1H)，4.66(t，J＝8.1，1H)，4.09(dd，J＝12.5，5.2，1H)，3.97(d，J＝6.5，1H)，3.85(d，J＝11.2，2H)，3.70(t，J＝10.2，1H)，3.64-3.50(m，2H)，3.28(d，J＝11.4，1H)，3.16-3.07(m，2H)，2.91(t，J＝10.5，1H)，2.84-2.72(m，1H)，2.63(dd，J＝21.1，8.9，1H)，2.56-2.40(m，2H)，2.37-2.20(m，1H)，1.86(dt，J＝20.1，9.9，1H)，1.45(d，J＝6.7，3H)，1.09-1.03(m，3H)。LC/MS-m/z+451.2(M+H)+。
实施例447
合成(S)-1-(4-(7-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(wj)：将(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.196g，0.376mmol)、4，6-二氯嘧啶(0.112g，0.752mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.150mL，0.861mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(1.1mL，14mmol)混合。将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在120℃微波加热20分钟。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.41(s，1H)，8.20(d，J＝8.7，2H)，7.50(d，J＝8.7，2H)，7.12(s，1H)，6.20(t，J＝5.6，1H)，4.72(s，3H)，4.12(s，1H)，4.08-3.92(m，1H)，3.88(d，J＝9.4，1H)，3.80(s，1H)，3.64(dt，J＝25.7，10.3，4H)，3.43(t，J＝12.6，1H)，3.17-3.04(m，2H)，2.75(s，2H)，1.26(d，J＝6.7，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+509.2(M+H)+。
实施例448
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(wl)：向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.139g，0.341mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.40mL，31.0mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.0892mL，0.512mmol)，加入异氰酸基乙烷(0.0402mL，0.512mmol)。将反应混合物搅拌4小时，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0892mL，0.512mmol)和异氰酸基乙烷(0.0402mL，0.512mmol)且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，8.15(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.14(t，J＝5.6，1H)，4.14(d，J＝6.5，1H)，3.90-3.75(m，3H)，3.73-3.56(m，4H)，3.42(q，J＝10.1，3H)，3.18-3.06(m，2H)，2.92(dd，J＝10.9，5.3，1H)，2.82(dd，J＝11.3，5.9，1H)，2.69(s，2H)，1.24(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+479.2(M+H)+。
实施例449
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡嗪-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(wm)：向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.085g，0.00021mol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL，0.0129mol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.1120mL，0.0006430mol)，在0℃冷却，加入吡嗪-2-甲酰氯(0.0508g，0.000356mol)，在0℃搅拌30分钟。对反应混合物进行过滤，通过HPLC来纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.95(dd，J＝8.4，1.3，1H)，8.81(dd，J＝7.1，2.5，1H)，8.75(d，J＝3.9，1H)，8.68(d，J＝15.6，1H)，8.17(dd，J＝43.7，8.7，2H)，7.48(dd，J＝25.1，8.8，2H)，6.18(dt，J＝11.1，5.6，1H)，4.85(d，J＝18.5，1H)，4.72(d，J＝7.4，1H)，4.11(d，J＝5.5，1H)，3.88(d，J＝9.3，1H)，3.78-3.54(m，6H)，3.43(t，J＝12.3，1H)，3.11(dq，J＝14.5，7.2，2H)，2.76(s，2H)，1.26(d，J＝6.6，3H)，1.06(q，J＝7.3，3H)。LC/MS-m/z+503.2(M+H)+。
实施例450
合成1-乙基-3-(4-(7-(5-甲基吡嗪-2-羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(wn)：向5-甲基吡嗪-2-羧酸(0.0490g，0.000355mol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.80mL，0.0232mol)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.0547g，0.000405mol)，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0797g，0.000416mol)，先后加入N，N-二异丙基乙胺(0.114mL，0.000654mol)和1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.1007g，0.0002633mol)。将反应混合物搅拌过夜。对反应混合物进行真空过滤，用DMF洗涤，用水洗涤。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.81(d，J＝3.3，1H)，8.64(d，J＝12.5，2H)，8.26-8.10(m，2H)，7.47(dd，J＝18.5，8.7，2H)，6.15(dd，J＝13.1，5.8，1H)，4.74(d，J＝15.5，2H)，3.87(s，1H)，3.71(dd，J＝14.7，4.6，5H)，3.48(d，J＝3.9，4H)，3.18-3.03(m，2H)，2.75(d，J＝13.1，2H)，2.59(s，3H)，1.06(dd，J＝12.5，7.1，3H)。LC/MS-m/z+503.2(M+H)+，
实施例451
合成1-(4-(7-(6-环丙基嘧啶-4-基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(wo)：将1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0597g，0.156mmol)、4-氯-6-环丙基嘧啶(0.046g，0.30mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.0570mL，0.327mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(0.84mL，11mmol)混合，将反应混合物在CEM微波反应器中以200瓦在120℃微波加热20分钟。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.37(s，1H)，8.21(d，J＝8.8，2H)，7.50(d，J＝8.8，2H)，6.91(s，1H)，6.21(t，J＝5.5，1H)，4.70(s，2H)，3.88(s，2H)，3.73(d，J＝4.5，4H)，3.48(d，J＝4.3，4H)，3.16-3.08(m，2H)，2.75(s，2H)，2.01-1.91(m，1H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，1.02-0.88(m，4H)。LC/MS-m/z+501.2(M+H)+。
实施例452
合成1-乙基-3-(4-(7-(3-甲基吡嗪-2-羰基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(wp)：向3-甲基吡嗪-2-羧酸(0.0501g，0.000363mol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.80mL，0.0232mol)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.0580g，0.000429mol)，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0765g，0.000399mol)，先后加入N，N-二异丙基乙胺(0.1150mL，0.0006602mol)和1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.1021g，0.0002670mol)。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73-8.60(m，2H)，8.55(s，1H)，8.17(dd，J＝43.9，8.8，2H)，7.47(dd，J＝25.7，8.8，2H)，6.22-6.10(m，1H)，4.79(s，1H)，4.37(s，1H)，3.90(t，J＝5.3，1H)，3.78-3.66(m，4H)，3.56-3.37(m，6H)，3.21-3.03(m，2H)，2.81(s，1H)，2.68(s，1H)，2.53(s，2H)，1.06(q，J＝7.3，3H)。LC/MS-m/z+503.2(M+H)+。
实施例453
合成1-乙基-3-(4-((R)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲(wq1)和1-乙基-3-(4-((S)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲(wq2)：将[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(0.287g，0.000989mol)、(3S)-4-(2-氯-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-4-基)-3-甲基吗啉(0.251g，0.000813mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.04696g，4.064mol)、碳酸钠(0.138g，0.00130mol)和乙酸钾(0.145g，0.00148mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水乙腈(7.00mL，0.134mol)，加入经脱氧气的水(4.00mL，0.222mol)，在90℃加热且搅拌过夜。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.062g，0.000054mol)、碳酸钠(0.059g，0.00056mol)、乙酸钾(0.061g，0.00062mol)和乙腈(3.50mL，0.0670mol)。将反应混合物在120℃加热8小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离。R-非对映异构体(wq1)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.16(t，J＝9.2，2H)，7.47(d.J＝8.8，2H)，6.18(t，J＝5.5，1H)，4.16-4.05(m，1H)，3.86(d，J＝11.2，1H)，3.78-3.66(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.49-3.40(m，2H)，3.17-3.06(m，2H)，3.05-2.89(m，3H)，2.87-2.75(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.37(dd，J＝15.5，7.5，1H)，1.84-1.71(m，3H)，1.17(d，J＝6.6，3H)，1.12(t，J＝7.2，2H)。LC/MS-m/z+437.2(M+H)+；S-非对映异构体(wq2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.17(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.17(t，J＝5.3，1H)，4.06(s，1H)，3.87(d，J＝11.2，1H)，3.77(d，J＝7.7，1H)，3.64(dd，J＝19.2，10.4，4H)，3.43-3.34(m，2H)，3.19-3.07(m，2H)，2.90(dd，J＝14.5，8.1，2H)，2.84-2.73(m，2H)，2.69(d，J＝10.8，1H)，2.35(d，J＝8.5，1H)，1.85-1.68(m，3H)，1.30(d，J＝6.6，3H)，1.07(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+437.2(M+H)+。
实施例454
合成1-(4-((R)-7-乙酰基-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(wr1)和1-(4-((S)-7-乙酰基-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(wr2)：向1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.172g，0.419mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL，25.8mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.219mL，1.26mmol)，加入乙酰氯(0.0448mL，0.630mmol)。将反应混合物搅拌2小时。反应混合物通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离。R-非对映异构体(wr1)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.18(d，J＝8.6，2H)，7.48(d，J＝8.6，2H)，6.21(s，1H)，3.99(s，1H)，3.88(d，J＝12.3，2H)，3.71(d，J＝10.8，1H)，3.58(dd，J＝23.8，11.1，2H)，3.13(dd，J＝13.5，6.4，2H)，3.06-2.91(m，3H)，2.71(t，J＝14.7，1H)，2.38(d，J＝39.3，1H)，2.12(d，J＝6.4，3H)，1.58(d，J＝6.8，1H)，1.47-1.42(m，3H)，1.13(t，J＝7.2，3H)，1.06(t，J＝7.1，3H).LC/MS-m/z+453.2(M+H)+；和S-非对映异构体(wr2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(d，J＝3.7，1H)，8.20(dd，J＝8.8，2.7，2H)，7.49(d，J＝8.7，2H)，6.23(t，J＝5.4，1H)，4.14(s，1H)，3.91(d，J＝29.0，2H)，3.80(d，J＝11.3，1H)，3.66-3.57(m，1H)，3.51(dd，J＝16.3，7.5，2H)，3.20-3.08(m，5H)，3.03-2.87(m，1H)，2.79-2.61(m，1H)，2.13(d，J＝9.6，3H)，1.59(d，J＝6.8，1H)，1.45(d，J＝6.9，2H)，1.16(t，J＝7.2，6H)，1.11-1.00(m，6H)。
实施例455
合成1-乙基-3-(4-((R)-7-乙基-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ws1)和1-乙基-3-(4-((S)-7-乙基-8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ws2)：在0℃向1-乙基-3-(4-(8-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.172g，0.419mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL，25.8mmol)中的溶液中加入乙醛(0.0236mL，0.420mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.182g，0.859mmol)，加入乙酸(0.0476mL，0.838mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。反应混合物用1M NaOH稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将反应混合物重新溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL，25.8mmol)中，在0℃冷却，加入乙醛(0.0236mL，0.420mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.181g，0.854mmol)，加入乙酸(0.0476mL，0.837mmol)。将反应混合物搅拌3天。反应混合物用1M NaOH稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离。R-非对映异构体(ws1)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.17(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.19(t，J＝5.6，1H)，4.12(d，J＝6.7，1H)，3.87(d，J＝11.1，1H)，3.73(dd，J＝11.3，2.7，1H)，3.64-3.49(m，4H)，3.47-3.38(m，2H)，3.16-3.09(m，2H)，3.01-2.93(m，1H)，2.80(dq，J＝14.5，7.3，1H)，2.67(t，J＝7.4，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，1.42(d，J＝6.6，3H)，1.18(d，J＝6.6，3H)，1.14(t，J＝7.2，3H)，1.06(t，3H)。LC/MS-m/z+439.3(M+H)+；和S-非对映异构体(ws2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.17(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.19(t，J＝5.5，1H)，4.08(d，J＝6.7，1H)，3.86(d，J＝11.3，1H)，3.71-3.55(m，5H)，3.39(d，J＝11.4，1H)，3.16-3.08(m，2H)，2.90(dd，J＝11.6，4.7，1H)，2.74(dq，J＝14.3，7.2，1H)，2.69-2.53(m，3H)，2.47-2.40(m，1H)，1.38(d，J＝6.6，3H)，1.29(d，J＝6.6，3H)，1.13(t，J＝7.2，3H)，1.07(t，3H)。
实施例456
合成1-(4-((R)-7，8-二甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(wt1)和1-(4-((S)-7，8-二甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(wt2)：化合物wt1和wt2以与实施例455中所述类似的方式来制备。R-非对映异构体(wt1)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，8.18(d，J＝8.8，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.14(t，J＝5.5，1H)，4.14(d，J＝6.7，1H)，3.87(d，J＝10.8，1H)，3.77(dd，J＝11.3，2.7，1H)，3.66-3.37(m，6H)，3.16-3.07(m，2H)，2.92(d，J＝11.1，1H)，2.82(t，J＝12.6，1H)，2.38(d，J＝12.9，3H)，2.34-2.22(m，1H)，1.48(d，J＝6.6，3H)，1.19(t，J＝7.2，3H)，1.12(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+425.2(M+H)+；S-非对映异构体(wt2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.17(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.17(t，J＝5.5，1H)，4.05(d，J＝6.9，1H)，3.86(d，J＝10.2，1H)，3.77(d，J＝13.5，1H)，3.71-3.59(m，3H)，3.50(s，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.81(dd，J＝15.0，9.1，1H)，2.41(d，J＝12.5，3H)，2.34-2.26(m，1H)，1.44(d，J＝6.6，3H)，1.38(d，J＝6.7，3H)，1.25-1.12(m，7H)。LC/MS-m/z+425.2(M+H)+。
实施例457
合成6-(4-((R)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(wu1)和6-(4-((S)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(wu2)：
步骤1-合成2-氯-8-(3-羟基丙基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：在0℃向8-烯丙基-2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(7.042g，0.01722mol)于无水四氢呋喃(126.0mL，1.553mol)中的溶液中滴加邻苯二酚甲硼烷(9.00mL，0.0844mol)。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。将反应混合物在0℃冷却，滴加1.0M甲硼烷-THF复合物的四氢呋喃(52.0mL)溶液。将反应混合物缓慢温热，LC-MS显示转化约50％。将反应混合物在0℃冷却，滴加1.0M甲硼烷-THF复合物的四氢呋喃(34.0mL)溶液，缓慢温热至室温且搅拌过夜。将反应混合物在0℃冷却，加入50％过氧化氢和100mL 1M NaOH，搅拌1小时，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(120g，0-100％EtOAc/庚烷)。LC/MS-m/z+427.1(M+H)+。
步骤2-合成2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-8-(3-(甲基磺酰氧基)丙基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：将2-氯-8-(3-羟基丙基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.999g，0.004682mol)于无水二氯甲烷(27.0mL，0.422mol)中的溶液在0℃冷却，加入三乙胺(1.30mL，0.00933mol)，滴加甲磺酰氯(0.52mL，0.0067mol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(80g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。LC/MS-m/z+505.1(M+H)+。
步骤3-合成(3S)-4-(2-氯-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-4-基)-3-甲基吗啉：在0℃向2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-8-(3-(甲基磺酰氧基)丙基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.915g，0.003792mol)于无水二氯甲烷(22.0mL，0.343mol)中的溶液中滴加三氟乙酸(9.00mL，0.117mol)。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩，真空干燥，重新溶于无水二氯甲烷(110.0mL，1.716mol)，在0℃冷却，滴加三乙胺(1.80mL，0.0129mol)，在0℃搅拌1小时。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。将反应混合物在0℃冷却，滴加三乙胺(1.80mL，0.0129mol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(80g，0-10％MeOH/二氯甲烷)。将反应混合物重新溶于10％MeOH/二氯甲烷和饱和NaHCO3中，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。LC/MS-m/z+309.3(M+H)+。
步骤4-合成6-(苄基氧基)-N-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)吡啶-2-胺：将(3S)-4-(2-氯-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-4-基)-3-甲基吗啉(0.2513g，0.0008138mol)、6-(苄基氧基)-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.397g，0.000987mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.088g，0.000076mol)、碳酸钠(0.131g，0.00124mol)和乙酸钾(0.135g，0.00138mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水乙腈(7.00mL，0.134mol)，加入经脱氧气的水(4.00mL，0.222mol)，在120℃加热且搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-10％MeOH/二氯甲烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝8.6，2H)，7.47(dd，J＝7.5，3.7，3H)，7.44(s，1H)，7.40(dd，J＝13.0，5.9，3H)，7.32(t，J＝7.2，1H)，6.51(s，1H)，6.47(d，J＝7.8，1H)，6.31(d，J＝7.9，1H)，5.39(s，2H)，4.14-4.01(m，1H)，3.95(d，J＝11.2，1H)，3.90-3.71(m，3H)，3.66(dd，J＝11.2，2.9，1H)，3.58-3.41(m，2H)，3.16-2.91(m，2H)，2.82(d，J＝10.7，2H)，2.61(dd，J＝29.9，11.8，2H)，1.92(s，3H)，1.35(d，J＝6.6，1H)，1.26(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+549.4(M+H)+。
步骤5-合成化合物wu1和wu2：6-(苄基氧基)-N-(4-(4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)吡啶-2-胺用氮气吹洗，加入20％氢氧化钯/碳(2∶8，氢氧化钯∶炭黑，0.189g)，加入无水甲醇(7.00mL，173mmol)、乙酸(0.70mL，12mmol)和无水四氢呋喃(7.00mL，86.3mmol)，用氢气吹洗，在65℃和氢气下加热且搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土过滤，浓缩，通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离。R-非对映异构体(wu1)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.23(s，1H)，9.08(s，1H)，8.20(d，J＝8.8，2H)，7.77(s，2H)，7.42(t，J＝7.9，1H)，6.31(s，1H)，5.99(d，J＝7.8，1H)，4.07(d，J＝6.9，1H)，3.87(d，J＝11.8，1H)，3.77(d，J＝7.6，1H)，3.71-3.57(m，4H)，3.44-3.36(m，1H)，2.99-2.84(m，2H)，2.77(d，J＝6.1，2H)，2.69(d，J＝7.9，1H)，2.51(m，1H)，2.42-2.29(m，1H)，1.85-1.68(m，3H)，1.31(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+459.2(M+H)+；S-非对映异构体(wu2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.24(s，1H)，9.10(s，1H)，8.20(d，J＝8.8，2H)，7.77(s，2H)，7.41(t，J＝7.9，1H)，6.30(d，J＝6.3，1H)，5.99(d，J＝7.9，1H)，4.11(d，J＝6.5，1H)，3.87(d，J＝11.0，1H)，3.81-3.66(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.44(d，J＝4.8，2H)，2.97(dd，J＝14.1，10.4，2H)，2.87-2.76(m，1H)，2.75-2.59(m，2H)，2.51(m，1H)，2.36(dd，J＝16.4，6.9，1H)，1.77(s，3H)，1.20(t，J＝11.0，3H)。
实施例458
合成1-(4-((R)-7-乙酰基-8-烯丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(wv1)和1-(4-((S)-7-乙酰基-8-烯丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(wv2)：
步骤1-8-烯丙基-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：将8-烯丙基-2-氯-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.3636g，0.0033346mol)(实施例446)、[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(1.192g，0.004108mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.339g，0.000293mol)、碳酸钠(0.543g，0.00512mol)和乙酸钾(0.534g，0.00544mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水乙腈(29.0mL，0.555mol)，加入经脱氧气的水(16.0mL，0.888mol)，在90℃加热且搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(120g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到所需产物。LC/MS-m/z+537.4(M+H)+。
步骤2-合成1-(4-(8-烯丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲：向8-烯丙基-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.624g，0.003026mol)于二氯甲烷(18.0mL，0.281mol)中的溶液中缓慢加入三氟乙酸(7.00mL，0.0908mol)。将反应混合物搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3稀释，用饱和NaHCO3溶液萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离。R-烯丙基非对映异构体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.16(t，J＝5.6，1H)，5.91(td，J＝17.2，7.2，1H)，5.07(dd，J＝24.7，13.7，2H)，4.09(d，J＝7.0，1H)，3.87(d，J＝11.0，2H)，3.76(d，J＝8.6，1H)，3.58(dd，J＝19.7，9.3，2H)，3.50-3.38(m，2H)，3.12(dt，J＝12.9，5.6，3H)，2.91(s，1H)，2.73-2.58(m，2H)，2.43(dd，J＝15.0，7.5，3H)，1.12(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，0.93(t，J＝7.1，1H)。LC/MS-m/z+437.2(M+H)+；和S-烯丙基非对映异构体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.18(d，J＝8.8，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.16(t，J＝5.5，1H)，5.92(td，J＝17.1，7.1，1H)，5.08(dd，J＝24.0，13.5，2H)，4.03(d，J＝6.4，1H)，3.85(t，J＝10.0，2H)，3.74-3.57(m，4H)，3.19-3.07(m，2H)，3.06-2.97(m，1H)，2.87(s，1H)，2.68(d，J＝4.7，2H)，2.43(dd，J＝18.9，11.4，2H)，1.34(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
步骤4-合成化合物wv1和wv2：将1-(4-(8-烯丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(1.253g，2.870mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(15.0mL，194mmol)中的溶液在0℃冷却，滴加N，N-二异丙基乙胺(1.500mL，8.611mmol)，滴加乙酰氯(0.31mL，4.4mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(120g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。非对映异构体通过SFC来分离。R-非对映异构体(wv1)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.19(dd，J＝8.7，3.2，2H)，7.49(d，J＝8.7，2H)，6.18(s，1H)，5.84(ddd，J＝34.3，17.1，7.6，1H)，5.37(dd，J＝9.2，4.1，1H)，5.16-4.93(m，2H)，4.00(s，1H)，3.95-3.81(m，2H)，3.70(t，J＝11.1，1H)，3.65-3.48(m，2H)，3.30-3.21(m，1H)，3.17-3.06(m，2H)，2.92(dd，J＝34.7，13.2，2H)，2.68(ddd，J＝23.1，18.5，9.0，2H)，2.42(dd，J＝14.4，7.2，2H)，2.09(d，J＝16.1，3H)，1.45(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，0.93(t，J＝7.1，2H)。LC/MS-m/z+479.2(M+H)+；和S-非对映异构体(wv2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.21(dd，J＝8.7，4.2，2H)，7.49(d，J＝8.7，2H)，6.17(s，1H)，6.03-5.67(m，1H)，5.41(dd，J＝9.1，4.1，1H)，5.20-4.93(m，2H)，4.14(s，1H)，3.91(dd，J＝22.7，10.4，2H)，3.80(d，J＝10.7，1H)，3.62(d，J＝10.3，1H)，3.58-3.45(m，2H)，3.24(d，J＝11.5，1H)，3.16-3.06(m，2H)，2.91(dd，J＝27.1，12.9，2H)，2.81-2.57(m，2H)，2.54-2.41(m，1H)，2.10(d，J＝12.9，3H)，1.14-1.01(m，6H)，0.93(t，J＝7.1，1H)。
实施例459
合成(S)-6-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(ww)：
步骤1-合成(S)-1-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮：向(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.202g，0.397mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL，25.8mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.2mmol)，加入乙酰氯(0.0420mL，0.591mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。LC-MS显示大部分为产物。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。LC/MS-m/z+549.1(M+H)+。
步骤2-(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺：在0℃向(S)-1-(2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮(0.1732g，0.0003145mol)于无水四氢呋喃(2.4mL，0.030mol)中的溶液中滴加1.0M甲硼烷-THF复合物的四氢呋喃(1.0mL)溶液。将反应混合物温热至室温且保持2小时。将反应混合物在0℃冷却，加入1M HCl直到反应混合物不再冒泡，加入1M NaOH直到pH为10。反应混合物用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-100％EtOAc/庚烷)。LC/MS-m/z+537.4(M+H)+。
步骤3-合成化合物ww：(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.082g，0.15mmol)用氮气吹洗，加入20％氢氧化钯/碳(2∶8，氢氧化钯∶炭黑，0.065g)，加入无水甲醇(2.20mL，54.3mmol)、乙酸(0.21mL，3.7mmol)和无水四氢呋喃(2.20mL，27.1mmol)，用氢气吹洗，在40℃和氢气下加热且搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.21(s，1H)，9.06(s，1H)，8.20(d，J＝8.8，2H)，7.74(s，2H)，7.42(t，J＝7.9，1H)，6.30(s，1H)，6.00(d，J＝7.1，1H)，4.14(d，J＝5.9，1H)，3.89(d，J＝10.8，1H)，3.72(d，J＝8.7，1H)，3.63(d，J＝12.3，4H)，3.45(dd，J＝32.9，14.4，2H)，2.69(s，3H)，2.58-2.47(m，3H)，1.25(d，J＝6.6，3H)，1.12(t，J＝7.1，3H)。LC/MS-m/z+447.2(M+H)+。
实施例460
合成(S)-2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲醛(wx)：将(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.2684g，0.5277mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.226g，0.704mmol)和甲酸(0.0294mL，0.779mmol)混合，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(2.20mL，28.4mmol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.507mL，2.91mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.33(s，1H)，8.20(dd，J＝7.4，5.2，2H)，7.70-7.65(m，2H)，7.54(t，J＝7.9，1H)，7.47(d，J＝7.7，2H)，7.39(t，J＝7.5，2H)，7.32(t，J＝7.2，1H)，6.47(d，J＝7.9，1H)，6.27(d，J＝7.7，1H)，5.39(s，2H)，4.58(dt，J＝18.2，12.9，2H)，4.41(d，J＝19.0，1H)，4.08(s，1H)，3.89(d，J＝11.5，1H)，3.80-3.51(m，5H)，3.44(s，1H)，2.73(s，1H)，2.69(s，1H)，1.30-1.18(m，3H)。LC/MS-m/z+537.4(M+H)+。
实施例461
合成(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基氨基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲醛(wy)：将(S)-2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲醛(0.066g，0.00012mol)、10％钯/碳(0.1∶0.9、钯∶炭黑，0.094g)、无水甲醇(3.30mL，0.0815mol)和乙酸(0.21mL，0.0037mol)在氮气下混合，用氢气吹洗，在40℃加热且搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土过滤，浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.23(s，1H)，9.14(s，1H)，8.31-8.16(m，3H)，7.76(s，2H)，7.42(t，J＝7.8，1H)，6.31(s，1H)，6.00(d，J＝8.1，1H)，4.69-4.39(m，2H)，4.07(d，J＝5.4，2H)，3.89(d，J＝11.1，1H)，3.75-3.38(m，4H)，3.18(d，J＝4.4，2H)，2.74(s，1H)，2.66(d，J＝12.1，1H)，1.27(t，J＝6.4，3H)。LC/MS-m/z+447.2(M+H)+。
实施例462
合成(S)-6-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(wz)：
步骤1-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺：在0℃向(S)-2-(4-(6-(苄基氧基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲醛(0.183g，0.000341mol)于无水四氢呋喃(2.50mL，0.0308mol)中的溶液中滴加1.0M甲硼烷-THF复合物的四氢呋喃(1.00mL)溶液。将反应混合物温热至室温且保持2小时。将反应混合物在0℃冷却，加入1M HCl直到反应混合物不再冒泡，加入1M NaOH直到pH为10。反应混合物用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-50％EtOAc/庚烷)。LC/MS-m/z+523.4(M+H)+。
步骤2-合成化合物wz：(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-甲基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.099g，0.19mmol)用氮气吹洗，加入20％氢氧化钯/碳(2∶8，氢氧化钯∶炭黑，0.0927g)，加入无水甲醇(2.80mL，69.1mmol)、乙酸(0.26mL，4.6mmol)和无水四氢呋喃(2.80mL，34.5mmol)，用氢气吹洗，在40℃和氢气下加热且搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.24(s，1H)，9.09(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，7.74(s，2H)，7.41(t，J＝7.9，1H)，6.30(s，1H)，5.99(d，J＝7.6，1H)，4.13(d，J＝6.8，1H)，3.89(d，J＝11.3，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.60(dd，J＝21.7，11.0，4H)，3.44(d，J＝17.4，2H)，2.74-2.60(m，3H)，2.38(s，3H)，1.25(d，J＝6.6，3H)。LC/MS-m/z+433.2(M+H)+。
实施例463
合成(S)-6-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(xa)：
步骤1-合成(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺：向(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.193g，0.379mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL，25.8mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.193mL，1.11mmol)，加入异丙基碘(0.0760mL，0.760mmol)。将反应混合物在50℃加热且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。LC/MS-m/z+552.4(M+H)+。
步骤2-合成化合物xa：(S)-6-(苄基氧基)-N-(4-(7-异丙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.186g，0.337mmol)用氮气吹洗，加入20％氢氧化钯/碳(2∶8，氢氧化钯∶炭黑，0.14g)，加入无水甲醇(4.85mL，1.20mmol)、乙酸(0.46mL，8.1mmol)和无水四氢呋喃(4.85mL，59.8mmol)，用氢气吹洗，在40℃和氢气下加热且搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.24(s，1H)，8.24(d，J＝8.7，2H)，8.16(s，1H)，7.80(s，1H)，7.73(d，J＝8.5，2H)，5.86(d，J＝5.7，1H)，4.14(d，J＝6.4，1H)，3.87(d，J＝11.3，1H)，3.75-3.56(m，7H)，3.47-3.39(m，2H)，2.88(dt，J＝13.0，6.5，1H)，2.74-2.63(m，3H)，2.61-2.55(m，2H)，2.51(m，1H)，1.24(d，J＝6.6，3H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。LC/MS-m/z+462.2(M+H)+。
实施例464
合成(S)-2-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(xb)：
步骤1-合成(S)-1-(2-(4-(4-(苄基氧基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮：向(S)-4-(苄基氧基)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺(0.223g，0.438mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL，25.8mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.3mmol)，加入乙酰氯(0.0468mL，0.658mmol)。将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-8％MeOH/二氯甲烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(t，J＝9.1，2H)，8.19(d，J＝5.6，1H)，7.69(t，J＝7.9，2H)，7.46(d，J＝7.2，2H)，7.37(dt，J＝21.2，6.9，3H)，7.16(s，1H)，6.29(d，J＝5.7，1H)，5.44(s，2H)，4.68-4.63(m，1H)，4.00(dd，J＝32.7，18.4，3H)，3.87-3.45(m，7H)，2.70(t，J＝14.9，2H)，2.22(s，3H)，1.41-1.30(m，3H)。LC/MS-m/z+552.2(M+H)+。
步骤2-合成(S)-4-(苄基氧基)-N-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺：在0℃向(S)-1-(2-(4-(4-(苄基氧基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮(0.223g，0.000405mol)于无水四氢呋喃(5.00mL，0.0616mol)中的溶液中滴加1.0M甲硼烷-THF复合物的四氢呋喃(1.20mL)溶液。将反应混合物温热至室温且搅拌过夜。将反应混合物在0℃冷却，加入1M HCl直到反应混合物不再冒泡，加入1M NaOH直到pH为10。反应混合物用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-50％EtOAc/庚烷)。LC/MS-m/z+538.1(M+H)+。
步骤3-合成化合物xb：(S)-4-(苄基氧基)-N-(4-(7-乙基-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺(0.066g，0.12mmol)用氮气吹洗，加入20％氢氧化钯/碳(2∶8，氢氧化钯∶炭黑，0.101g)，加入无水甲醇(3.6mL，89mmol)、乙酸(0.18mL，3.2mmol)和无水四氢呋喃(3.6mL，44mmol)，用氢气吹洗，在40℃和氢气下加热且搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(d，J＝8.7，2H)，7.77(t，J＝9.4，3H)，5.85(d，J＝5.9，1H)，4.15(d，J＝6.5，1H)，3.87(d，J＝10.8，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.62(dd，J＝16.9，7.9，4H)，3.55-3.35(m，2H)，2.68(s，3H)，2.58-2.52(m，3H)，1.25(d，J＝6.6，3H)，1.11(t，J＝7.1，3H)。LC/MS-m/z+448.2(M+H)+。
实施例465
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-异丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(xc)：
步骤1-合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲：向(S)-4-(3-乙基吗啉代)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.660g，0.003251mol)于二氯甲烷(20.0mL，0.312mol)中的溶液中加入三氟乙酸(5.00mL，0.0649mol)。将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，重新溶于10％MeOH/二氯甲烷中，加入饱和NaHCO3，用10％MeOH/二氯甲烷萃取8次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，8.14(d，J＝8.7，2H)，7.46(d，J＝8.7，2H)，6.14(t，J＝5.5，1H)，3.92(s，1H)，3.88-3.75(m，4H)，3.66(dd，J＝20.5，8.7，2H)，3.55(t，J＝11.1，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.17-3.05(m，2H)，3.03-2.93(m，1H)，2.74(t，J＝8.2.1H)，2.69-2.56(m，1H)，2.48(m，1H)，1.86-1.65(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，0.82(t，J＝7.4，3H)。LC/MS-m/z+411.2(M+H)+。
步骤2-合成化合物xc：向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.097g，0.24mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.30mL，16.8mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.1270mL，0.7291mmol)，加入异丙基碘(0.0488mL，0.488mmol)。将反应混合物在50℃加热且搅拌过夜。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，8.15(d，J＝8.7，2H)，7.46(d，J＝8.7，2H)，6.16(t，J＝5.5，1H)，3.97(s，1H)，3.85(d，J＝10.7，1H)，3.77(d，J＝11.4，1H)，3.68(t，J＝13.3，3H)，3.60-3.49(m，2H)，3.40(t，J＝11.0，1H)，3.18-3.04(m，2H)，2.91-2.64(m，3H)，2.57(d，J＝15.4，1H)，1.89-1.63(m，2H)，1.06(t，J＝7.5，9H)，0.94(t，J＝6.3，1H)，0.82(t，J＝7.4，3H)。LC/MS-m/z+453.2(M+H)+。
实施例466
合成(S)-1-(4-(7-乙酰基-4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(xd)：向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.251g，0.611mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL，38.7mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.310mL，1.78mmol)，加入乙酰氯(0.0650mL，0.913mmol)。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(s，1H)，8.17(d，J＝7.6，2H)，7.48(d，J＝7.9，2H)，6.22(d，J＝6.1，1H)，4.78-4.63(m，1H)，4.44(dd，J＝82.7，18.2，1H)，3.97(s，1H)，3.85(d，J＝11.1，1H)，3.78(d，J＝11.6，1H)，3.67(d，J＝7.4，2H)，3.45(dd，J＝38.1，25.8，3H)，3.29(m，1H)，3.16-3.07(m，2H)，2.68(dd，J＝47.0，37.1，2H)，2.12(s，3H)，1.78(ddd，J＝27.5，13.8，7.0，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，0.83(dd，J＝12.0，7.4，3H)。LC/MS-m/z+453.2(M+H)+。
实施例467
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-甲酰基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(xe)：将(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.248g，0.604mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.263g，0.819mmol)和甲酸(0.0346mL，0.917mmol)混合，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(2.50mL，32.3mmol)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.583mL，3.35mmol)。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.23(d，J＝20.5，1H)，8.17(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.16(t，J＝5.1，1H)，4.64(dd，J＝18.2，11.9，1H)，4.41(dd，J＝73.9，18.2，1H)，3.91(d，J＝17.0，1H)，3.84(d，J＝11.1，1H)，3.76(dd，J＝15.6，12.5，2H)，3.70-3.61(m，2H)，3.59-3.36(m，3H)，3.18-3.05(m，2H)，2.85-2.58(m，2H)，1.91-1.65(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，0.89-0.77(m，3H)。LC/MS-m/z+439.2(M+H)+。
实施例468
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(xf)：在0℃向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0500g，0.122mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.593mL，7.66mmol)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(0.00881mL，0.122mmol)。将反应混合物在50℃搅拌10分钟，在0℃冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.05163g，0.2436mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。反应混合物用盘式过滤器过滤，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，8.14(d，J＝8.7，2H)，7.46(d，J＝8.7，2H)，6.15(t，J＝5.5，1H)，4.64(t，J＝6.2，2H)，4.59-4.50(m，2H)，3.97(s，1H)，3.86(d，J＝10.7，1H)，3.78(d，J＝11.2，1H)，3.74-3.60(m，4H)，3.55(t，J＝10.9，1H)，3.43(d，J＝10.4，1H)，3.35(d，J＝17.0，1H)，3.18-3.05(m，2H)，2.76(s，1H)，2.68(d，J＝11.2，1H)，2.60(d，J＝15.2，1H)，2.41-2.30(m，1H)，1.87-1.67(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，0.83(t，J＝7.4，3H)。LC/MS-m/z+467.2(M+H)+。
实施例469
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(xg)：向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0499g，0.122mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.60mL，7.7mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.0636mL，0.365mmol)，加入甲磺酰氯(0.01410mL，0.1822mmol)。将反应混合物搅拌1小时，进行纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.16(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.18(t，J＝5.5，1H)，4.32(dd，J＝36.6，17.0，2H)，4.01(s，1H)，3.85(d，J＝10.7，1H)，3.79(d，J＝11.4，1H)，3.68(dd，J＝20.5，8.8，2H)，3.59-3.49(m，2H)，3.43(t，J＝11.0，1H)，3.26-3.17(m，1H)，3.16-3.06(m，2H)，3.02(s，3H)，2.94-2.81(m，1H)，2.77-2.63(m，1H)，1.88-1.69(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，0.83(t，J＝7.4，3H).LC/MS-m/z+489.2(M+H)+。
实施例470
合成(S)-1-乙基-3-(4-(7-乙基-4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(xh)：在0℃向(S)-1-(4-(7-乙酰基-4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(0.106g，0.000234mol)于无水四氢呋喃(2.10mL，0.0259mol)中的溶液中滴加1.0M甲硼烷-THF复合物的四氢呋喃(0.92mL)溶液。将反应混合物温热至室温且保持1小时。将反应混合物在0℃冷却，滴加约1mL 1M HCl，加入1M NaOH直到pH为10。反应混合物用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，进行纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，8.15(d，J＝8.7，2H)，7.46(d，J＝8.8，2H)，6.15(t，J＝5.5，1H)，3.97(s，1H)，3.85(d，J＝10.4，1H)，3.78(d，J＝11.3，1H)，3.74-3.62(m，3H)，3.55(t，J＝11.2，1H)，3.40(t，J＝13.4，2H)，3.18-3.05(m，2H)，2.85-2.69(m，2H)，2.63-2.47(m，3H)，2.43(d，J＝9.0，1H)，1.76(ddt，J＝38.0，13.8，7.1，2H)，1.11(t，J＝7.1，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，0.82(t，J＝7.4，3H)。LC/MS-m/z+439.2(M+H)+。
实施例471
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(三氟甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(xi)：向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0473g，0.115mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.60mL，7.7mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.0636mL，0.365mmol)，加入三氟甲磺酰氯(0.01940mL，0.1822mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(4g，先后为0-100％EtOAc/庚烷和10％MeOH/二氯甲烷)。三氟甲磺酰胺通过HPLC来分离和纯化。(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(三氟甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(xi)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s.1H)，8.16(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.18(t，J＝5.6，1H)，4.68-4.52(m，2H)，4.01(s，1H)，3.82(dd，J＝26.3，11.2，3H)，3.69(t，J＝12.6，3H)，3.54(t，J＝11.1，1H)，3.49-3.38(m，1H)，3.18-3.06(m，2H)，2.87(s，1H)，2.75(d，J＝16.4，1H)，1.80(dd，J＝11.3，6.9，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)，0.83(t，J＝7.4，3H)。LC/MS-m/z+543.2(M+H)+。
实施例472
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(xj)：在0℃向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0714g，0.174mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.850mL，11.0mmol)中的溶液中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(0.0160mL，0.174mmol)。将反应混合物在50℃搅拌10分钟，在0℃冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.0788g，0.372mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。反应混合物用盘式过滤器过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。LC/MS-m/z+495.3(M+H)+。
实施例473
合成5-甲基-N-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺(xk)：
步骤1-合成1-(2-氨基丙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)硫脲：向4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯胺(0.258g，0.000662mol)于无水1，4-二噁烷(10.0mL，0.128mol)中的溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.00080mol)，加入硫代碳酰氯(0.060mL，0.00079mol)。将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，快速加入1，2-二氨基丙烷(1.20mL，0.0140mol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，先后为0-10％MeOH/二氯甲烷和6∶2∶1∶1 EtOAc∶丙酮∶MeOH∶水)。LC/MS-m/z+506.1(M+H)+。
步骤2-合成化合物xk：向1-(2-氨基丙基)-3-(4-(4-吗啉代-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)硫脲(0.293g，0.000579mol)于无水乙醇(12.0mL，0.206mol)中的溶液中加入二氧化汞(II)(0.260g，0.00120mol)。将反应混合物在室温搅拌8小时。将反应混合物在40℃加热且搅拌过夜。将反应混合物在50℃加热且搅拌过夜。将反应混合物在78℃加热8小时。将反应混合物冷却至室温且搅拌6天。将反应混合物在78℃加热8小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，用盘式过滤器过滤，浓缩，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝4.7，2H)，8.17(d，J＝8.5，2H)，7.01(s，2H)，6.69(t，J＝4.7，1H)，6.32(s，2H)，4.80(s，2H)，3.98(s，2H)，3.82-3.70(m，5H)，3.46(s，5H)，2.92(s，1H)，2.75(s，2H)，1.15(d，J＝6.1，3H)。LC/MS-m/z+472.2(M+H)+。
实施例474
合成(R)-1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲(xl1)和(S)-1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲(xl2)：将2-氯-4-吗啉代-5，6，10，10a-四氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-8(9H)-酮(0.232g，0.000751mol)、[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(0.284g，0.000979mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0541g，0.0000468mol)、碳酸钠(0.122g，0.00115mol)和乙酸钾(0.118g，0.00120mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水乙腈(6.00mL，0.115mol)，加入经脱氧气的水(3.80mL，0.211mol)，在90℃加热且搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，先后为0-50％EtOAc/庚烷和5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化，对映异构体通过SFC来分离。对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.20(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.15(t，J＝5.5，1H)，4.68(t，J＝8.2，1H)，4.11(dd，J＝12.4，5.0，1H)，3.78(dd，J＝8.9，6.2，2H)，3.71-3.62(m，2H)，3.61-3.50(m，2H)，3.31(m，2H)，3.18-3.05(m，2H)，2.91(t，J＝10.2，1H)，2.84-2.71(m，1H)，2.70-2.59(m，1H)，2.57-2.43(m，2H)，2.35-2.22(m，1H)，1.93-1.80(m，1H)，1.06(t，J＝7.2，3H).LC/MS-m/z+437.2(M+H)+；对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.20(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.7，2H)，6.15(t，J＝5.4，1H)，4.68(t，J＝8.0，1H)，4.11(dd，J＝12.6，5.3，1H)，3.78(dd，J＝8.8，6.3，2H)，3.73-3.61(m，2H)，3.56(dd，J＝11.9，5.3，2H)，3.31(m，2H)，3.18-3.06(m，2H)，2.91(t，J＝12.3，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.70-2.59(m，1H)，2.59-2.42(m，2H)，2.37-2.21(m，1H)，1.94-1.79(m，1H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+437.2(M+H)+。
实施例475
合成化合物xm1和xm2：
步骤1-8-(2-氨基乙基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：在氮气下向8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.656g，0.00122mol)于无水甲醇(61.9mL，1.53mol)中的溶液中加入氢氧化铵(1.1mL，0.029mol)和兰尼镍(2mL浆液)。反应混合物用氢气吹洗，在50℃和氢气下加热且搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土垫过滤，浓缩，通过HPLC来纯化。LC/MS-m/z+540.3(M+H)+。
步骤2-合成化合物xm1和xm2：将8-(2-氨基乙基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.351g，0.000650mol)和4.0M氯化氢/1，4-二噁烷(5.0mL)混合且振摇3小时。将反应混合物浓缩。LC-MS显示大部分为产物，但存在一些PPh3O。反应混合物用真空泵干燥过夜。向反应混合物中加入无水四氢呋喃(35.0mL，0.432mol)，加入N，N-二异丙基乙胺(1.10mL，0.00632mol)。将反应混合物在0℃冷却，加入20％光气/甲苯(1∶4，光气∶甲苯，0.35mL)，在无水甲苯(3.6mL，0.034mol)中逐滴稀释。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-10％MeOH/二氯甲烷)(注意：反应混合物在柱中形成条纹)，通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离。R-非对映异构体(xm1)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.47(d，J＝3.6，1H)，6.15(t，J＝5.6，1H)，4.51(d，J＝11.6，2H)，4.20(d，J＝6.4，1H)，3.88(d，J＝8.9，1H)，3.80(d，J＝8.9，1H)，3.62(d，J＝11.8，1H)，3.51(q，J＝11.9，2H)，3.43-3.33(m，1H)，3.23-3.06(m，3H)，2.66(dt，J＝23.0，11.1，3H)，2.56-2.42(m，2H)，1.79-1.64(m，1H)，1.12-1.02(m，6H).LC/MS-m/z+466.2(M+H)+；S-非对映异构体(xm2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.8，2H)，6.45(d，J＝3.6，1H)，6.17(t，J＝5.5，1H)，4.48(d，J＝11.5，2H)，4.04(d，J＝6.2，1H)，3.89(dd，J＝25.8，11.9，2H)，3.73-3.52(m，3H)，3.21-3.08(m，3H)，2.76(d，J＝11.3，1H)，2.71-2.42(m，4H)，2.41-2.31(m，1H)，1.78-1.62(m，1H)，1.47(d，J＝6.6，3H)，1.07(q，J＝6.9，3H)。LC/MS-m/z+466.2(M+H)+。
实施例476
合成1-乙基-.-(4-((R)-4-((R)-3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲(xn1)和1-乙基-3-(4-((S)-4-((R)-3-甲基吗啉代)-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)脲(xn2)：化合物xn1和xn2以与实施例474中所述类似的方式来制备。R-非对映异构体(xn1)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.16(t，J＝5.5，1H)，4.66(t，J＝8.0，1H)，4.09(dd，J＝12.8，5.1，1H)，3.97(d，J＝6.2，1H)，3.84(d，J＝9.5，2H)，3.70(t，J＝10.3，1H)，3.63-3.51(m，2H)，3.29(m，1H)，3.18-3.05(m，2H)，2.91(t，J＝10.4，1H)，2.85-2.71(m，1H)，2.63(dd，J＝20.0，8.0，1H)，2.57-2.41(m，22H)，2.36-2.22(m，1H)，1.87(dt，J＝19.6，9.7，1H)，1.44(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+451.2(M+H)+；S-非对映异构体(xn2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.15(t，J＝5.5，1H)，4.68(t，J＝8.1，1H)，4.12(dd，J＝12.2，5.5，2H)，3.91-3.74(m，2H)，3.63-3.43(m，3H)，3.29(m，1H)，3.18-3.06(m，2H)，2.91(t，J＝10.4，1H)，2.81-2.56(m，3H)，2.56-2.43(m，1H)，2.29(dd，J＝16.6，8.8，1H)，1.88(dt，J＝19.4，9.7，1H)，1.07(dd，J＝12.7，6.7，6H)。LC/MS-m/z+451.2(M+H)+。
实施例477
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(xo)：在0℃向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.100g，0.252mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL，12.9mmol)中的溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.02752mL，0.2522mmol)。将反应混合物在50℃搅拌15分钟，在0℃冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.1069g，0.5044mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌2小时。LC-MS显示大部分为产物。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，8.15(d，J＝8.7，2H)，7.46(d，J＝8.7，2H)，6.16(t，J＝5.5，1H)，4.13(d，J＝6.7，1H)，3.85(t，J＝9.0，3H)，3.70(d，J＝9.0，1H)，3.61(dd，J＝12.3，4.0，4H)，3.52-3.31(m，4H)，3.17-3.07(m，2H)，2.67(s，3H)，2.51(m，1H)，2.34(d，J＝7.3，2H)，1.90(d，J＝7.3，1H)，1.66(d，J＝12.6，2H)，1.28-1.10(m，5H)，1.06(t，J＝7.2，3H).LC/MS-m/z+495.3(M+H)+。
实施例478
合成(R)-8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(xp1)和(S)-8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(xp2)：
步骤1-合成2-氯-8-(氰基甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：在-78℃向(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.004g，2.722mmol)于无水四氢呋喃(11.0mL，136mmol)中的溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷(2.70mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，滴加溴乙腈(0.490mL，7.03mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。将水滴加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(120g，0-50％EtOAc/庚烷)。LC/MS-m/z+408.4(M+H)+。
步骤2-合成化合物xp1和xp2：将2-氯-8-(氰基甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.494g，0.00121mol)、[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(0.471g，0.00162mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.1019g，8.818mol)、碳酸钠(0.205g，0.00193mol)和乙酸钾(0.205g，0.00209mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水乙腈(10.0mL，0.191mol)，加入经脱氧气的水(6.00mL，0.333mol)，在90℃加热且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温且搅拌2天。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-100％EtOAc/庚烷)，通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离。R-非对映异构体(xp1)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.24(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.7，2H)，6.16(t，J＝5.6，1H)，5.17(t，J＝6.0，1H)，4.21(s，2H)，3.88(d，J＝9.0，1H)，3.80(d，J＝9.2，1H)，3.63(d，J＝11.2，1H)，3.58-3.46(m，2H)，3.41(d，J＝11.5，1H)，3.13(dt，J＝14.0，6.3，3H)，2.99(s，1H)，2.80(s，1H)，2.52(d，J＝15.1，2H)，1.48(s，9H)，1.12(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H).LC/MS-m/z+536.3(M+H)+；S-非对映异构体(xp2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.22(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.7，2H)，6.16(t，J＝5.5，1H)，5.13(t，J＝5.8，1H)，4.15(s，1H)，4.05(d，J＝7.1，1H)，3.94(d，J＝13.3，1H)，3.87(d，J＝10.7，1H)，3.69(t，J＝10.3，1H)，3.61(d，J＝11.2，1H)，3.54(d，J＝10.6，1H)，3.32(m，2H)，3.18-3.07(m，2H)，3.07-2.92(m，1H)，2.83(t，J＝10.8，1H)，2.55-2.39(m，2H)，1.47(d，J＝9.1，12H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+536.3(M+H)+。
实施例479
合成1-(4-((R)-8-(氰基甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(xq1)和1-(4-((S)-8-(氰基甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(xq2)：将8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.599g，0.00112mol)和4.0M氯化氢/1，4-二噁烷(8.5mL)混合且振摇2.5小时，浓缩，用饱和NaHCO3稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离。R-非对映异构体(xq1)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.21(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.16(t，J＝5.6，1H)，4.21-4.05(m，2H)，3.89(d，J＝11.0，1H)，3.75(d，J＝9.1，1H)，3.60(dd，J＝20.1，9.2，2H)，3.54-3.38(m，2H)，3.19-3.02(m，5H)，2.83-2.63(m，2H)，2.55-2.39(m，2H)，1.17(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+436.2(M+H)+；S-非对映异构体(xq2)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.21(d，J＝8.7，2H)，7.47(d，J＝8.7，2H)，6.15(t，J＝5.5，1H)，4.09(d，J＝5.9，2H)，3.87(d，J＝10.4，1H)，3.74-3.57(m，4H)，3.38(t，J＝10.6，1H)，3.16-2.98(m，5H)，2.78(d，J＝8.1，1H)，2.69(d，J＝14.5，1H)，2.57-2.39(m，2H)，1.32(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+436.2(M+H)+。
实施例480
合成1-(4-(7-乙酰基-8-(氰基甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(xr)：向1-(4-(8-(氰基甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(0.100g， 0.230mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL，12.9mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.120mL，0.689mmol)，加入乙酰氯(0.0246mL，0.346mmol)。将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)。LC/MS-m/z+478.5(M+H)+。
实施例481
合成1-(4-((R)-8-(氰基甲基)-7-乙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(xs1)和1-(4-((S)-8-(氰基甲基)-7-乙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(xs2)：在0℃向1-(4-(7-乙酰基-8-(氰基甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(0.051g，0.00011mol)于无水四氢呋喃(1.00mL，0.0123mol)中的溶液中滴加1.0M甲硼烷-THF复合物的四氢呋喃(0.320mL)溶液。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。将反应混合物在0℃冷却，滴加约1mL 1M HCl，加入1M NaOH直到pH为10。反应混合物用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离。R-非对映异构体(xs1)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.19(t，J＝11.3，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.15(t，J＝5.3，1H)，4.19(d，J＝6.6，1H)，3.90(d，J＝11.6，1H)，3.75(d，J＝12.2，2H)，3.60(dd，J＝25.9，11.5，3H)，3.51-3.38(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，3.10(ddd，J＝24.6，15.3，9.3，3H)，2.86(dt，J＝14.5，7.2，1H)，2.67(s，1H)，2.59(dd，J＝13.2，6.9，2H)，2.55-2.39(m，2H)，1.18(d，J＝6.6，3H)，1.08(dt，J＝14.3，7.1，6H).LC/MS-m/z+464.2(M+H)+；S-非对映异构体(xs2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.20(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.15(t，J＝5.5，1H)，4.14(d，J＝6.8，1H)，3.88(d，J＝10.3，1H)，3.81-3.70(m，2H)，3.70-3.57(m，3H)，3.39(t，J＝11.0，1H)，3.14(ddd，J＝19.9，12.1，6.1，4H)，3.07-2.98(m，1H)，2.84(dq，J＝13.9，7.0，1H)，2.59(ddd，J＝21.5，15.3，8.2，4H)，1.34(d，J＝6.6，3H)，1.08(dt，J＝14.3，7.1，6H)。LC/MS-m/z+464.2(M+H)+。
实施例482
合成(R)-1-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)-3-丙基脲(xt1)和(S)-1-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)-3-丙基脲(xt2)：化合物(xt1)和(xt2)以与实施例474和476中所述类似的方法来制备。对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.20(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.19(t，J＝5.7，1H)，4.68(t，J＝8.2，1H)，4.11(dd，J＝12.6，5.2，1H)，3.78(dd，J＝8.9，6.4，2H)，3.73-3.62(m，2H)，3.56(dd，J＝17.9，4.8，2H)，3.31(d，J＝12.7，2H)，3.06(dd，J＝13.0，6.6，2H)，2.91(t，J＝10.6，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.71-2.58(m，1H)，2.58-2.44(m，2H)，2.35-2.22(m，1H)，1.93-1.79(m，1H)，1.52-1.37(m，2H)，0.88(t，J＝7.4，3H)。LC/MS-m/z+451.2(M+H)+；对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.20(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.19(s，1H)，4.68(s，1H)，4.11(dd，J＝12.4，5.1，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.67(s，2H)，3.59(s，2H)，3.31(d，J＝5.5，2H)，3.06(d，J＝6.2，2H)，2.91(t，J＝11.7，1H)，2.85-2.71(m，1H)，2.70-2.58(m，1H)，2.57-2.45(m，2H)，2.35-2.23(m，1H)，1.86(dt，J＝19.9，10.0，1H)，1.45(d，J＝7.1，2H)，0.88(t，J＝7.4，3H)。LC/MS-m/z+451.2(M+H)+。
实施例483
合成1-(4-((R)-8-(氰基甲基)-7-异丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(xu1)和1-(4-((S)-8-(氰基甲基)-7-异丙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(xu2)：向1-(4-(8-(氰基甲基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(0.0947g，0.217mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.600mL，20.66mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.1200mL，0.6888mmol)，加入异丙基碘(0.0460mL，0.460mmol)。将反应混合物在50℃加热且搅拌过夜。将反应混合物在80℃加热且搅拌过夜。将反应混合物在90℃加热过夜。加入异丙基碘(0.1150mL，1.150mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1200mL，0.6889mmol)。将反应混合物在120℃加热且搅拌4天。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化，非对映异构体通过SFC来分离。非对映异构体1：LC/MS-m/z+478.3(M+H)+；非对映异构体2：LC/MS-m/z+478.2(M+H)+。
实施例484
合成(R)-8-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(xv1)和(S)-8-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(xv2)：
步骤1-合成8-烯丙基-2-氯-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：在-78℃向2-氯-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(5.00g，14.1mmol)于无水四氢呋喃(55.92mL，689.5mmol)中的溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷(14mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，滴加烯丙基溴(3.20mL，36.9mmol)。对反应混合物进行搅拌，缓慢温热至室温且搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(120g，0-30％EtOAc/庚烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.83(td，J＝16.8，7.9，1H)，5.04(t，J＝14.4，3H)，4.30(s，1H)，3.89-3.79(m，2H)，3.78-3.68(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.41-3.31(m，2H)，2.91(s，2H)，2.74(s，1H)，2.57-2.37(m，2H)，1.46(s，9H)。LC/MS-m/z+395.3(M+H)+。
步骤2合成(E)-2-氯-8-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：将8-烯丙基-2-氯-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.000g，0.002532mol)和第二代Grubbs催化剂(0.1202g，0.0001416mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水1，2-二氯乙烷(47.0mL，0.596mol)和丙烯酸乙酯(1.50mL，0.0138mol)，在80℃加热且搅拌3天。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(120g，0-30％EtOAc/庚烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(dd，J＝16.0，8.1，1H)，5.84(d，J＝15.9，1H)，5.14(s，1H)，4.32(s，1H)，4.17(q，J＝7.1，2H)，3.88-3.78(m，2H)，3.74(dd，J＝9.0，6.4，2H)，3.63(d，J＝11.8，2H)，3.38(dd，J＝13.1，3.9，2H)，3.07(s，1H)，2.72(d，J＝60.1，3H)，2.43(d，J＝14.2，1H)，1.46(s，9H)，1.27(t，J＝7.1，3H)。LC/MS-m/z+467.4(M+H)+。
步骤3-合成(E)-8-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：将[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(0.621g，0.00214mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.1081g，9.355mol)、碳酸钠(0.263g，0.00248mol)和乙酸钾(0.262g，0.00267mol)混合，用氮气吹洗三次，加入(E)-2-氯-8-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.777g，0.00166mol)于无水乙腈(14.0mL，0.268mol)中的溶液，加入经脱氧气的水(8.50mL，0.472mol)，在90℃加热且搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(80g，0-100％EtOAc/庚烷)，通过HPLC来纯化，对映异构体通过SFC来分离。对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.21(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，7.02(s，1H)，6.15(t，J＝5.6，1H)，5.92(d，J＝13.6，1H)，5.01(s，1H)，4.11(d，J＝6.1，3H)，3.86-3.74(m，2H)，3.72-3.53(m，4H)，3.30(s，2H)，3.19-3.05(m，3H)，2.92(s，1H)，2.85-2.64(m，3H)，1.42(s，9H)，1.21(t，J＝7.1，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+595.3(M+H)+；和对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.21(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，7.02(s，1H)，6.15(s，1H)，5.90(s，1H)，5.01(s，1H)，4.11(d，J＝6.7，3H)，3.76(s，2H)，3.63(dd，J＝22.3，9.0，4H)，3.29(s，2H)，3.18-3.04(m，3H)，2.91(s，1H)，2.86-2.67(m，3H)，1.42(s，9H)，1.21(t，J＝7.0，3H)，1.06(t，J＝7.1，3H).LC/MS-m/z+595.3(M+H)+。
步骤4-合成化合物xv1和xv2：将(E)-8-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.841g，0.00141mol)、10％钯/碳(0.1∶0.9，钯∶炭黑，0.213g)和乙醇(45.0mL，0.771mol)在氮气下混合，用氢气吹洗，在65℃和氢气下加热且搅拌过夜。反应混合物用氮气吹洗，加入硅藻土，用硅藻土过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-100％EtOAc/庚烷)，通过HPLC来纯化，对映异构体通过SFC来分离。对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.15(t，J＝5.6，1H)，4.84(s，1H)，4.06(dd，J＝14.1，7.0，3H)，3.83-3.73(m，2H)，3.71-3.62(m，2H)，3.57(d，J＝10.7，2H)，3.30(s，2H)，3.18-3.07(m，2H)，2.92(s，1H)，2.80(d，J＝10.7，1H)，2.46-2.29(m，3H)，2.12(s，1H)，1.73(s，3H)，1.45(s，9H)，1.18(t，J＝7.1，3H)，1.12-0.99(m，3H)。LC/MS-m/z+597.3(M+H)+；对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.14(t，J＝5.6，1H)，4.85(s，1H)，4.06(q，J＝7.1，3H)，3.78(dd，J＝8.8，6.3，2H)，3.73-3.62(m，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.30(s，2H)，3.18-3.05(m，2H)，3.03-2.72(m，3H)，2.47-2.30(m，3H)，2.13(d，J＝12.5，1H)，1.72(d，J＝8.4，3H)，1.45(s，9H)，1.18(s，3H)，1.06(s，3H)。LC/MS-m/z+597.3(M+H)+。
实施例485
合成(R)-1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-8-氧代-6，8，9，10，11，11a-六氢-5H-嘧啶并[4，5-a]喹嗪-2-基)苯基)脲(xw1)和(S)-1-乙基-3-(4-(4-吗啉代-8-氧代-6，8，9，10，11，11a-六氢-5H-嘧啶并[4，5-a]喹嗪-2-基)苯基)脲(xw2)：将8-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.847g，0.00142mol)和4.0M氯化氢/1，4-二噁烷(11.0mL)混合且振摇2小时。LC-MS显示大部分为产物及存在痕量酸。将反应混合物浓缩，用真空泵干燥30分钟。将无水甲苯(68.0mL，0.638mol)和N，N-二异丙基乙胺(2.50mL，0.0144mol)加到反应混合物中。将反应混合物在80℃加热且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化，对映异构体通过SFC来分离。对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.20(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.7，2H)，6.14(t，J＝5.6，1H)，4.75(d，J＝8.3，1H)，4.57(d，J＝6.2，1H)，3.85-3.73(m，2H)，3.71-3.54(m，4H)，3.34(dd，J＝12.8，6.4，2H)，3.19-3.06(m，2H)，2.74(d，J＝10.9，2H)，2.69-2.43(m，2H)，2.42-2.20(m，2H)，1.88(d，J＝24.0，2H)，1.60(d，J＝8.4，1H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+451.2(M+H)+；对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.20(d，J＝8.7，2H)，7.48(d，J＝8.8，2H)，6.14(t，J＝5.5，1H)，4.75(dd，J＝12.4，3.8，1H)，4.57(dd，J＝10.9，3.9，1H)，3.78(dd，J＝8.9，6.4，2H)，3.72-3.51(m，4H)，3.40-3.30(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，2.74(d，J＝11.3，2H)，2.69-2.43(m，2H)，2.42-2.20(m，2H)，1.88(d，J＝20.4，2H)，1.69-1.52(m，1H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+451.2(M+H)+。
实施例486
合成(S)-2-(4-(1H-咪唑-2-基氨基)苯基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(xx)：
步骤1-合成N-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-胺：将对溴苯胺(1.111g，0.006458mol)和2-氯咪唑(0.753g，0.00734mol)混合，用氮气吹洗三次，加入甲磺酸(0.82mL，0.013mol)和N-甲基吡咯烷酮(11.0mL，0.114mol)，在95℃加热且搅拌过夜。将反应混合物在100℃加热且搅拌2天。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次。将水层冻干，通过硅胶色谱来纯化(120g，0-10％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.75(s，1H)，8.77(s，1H)，7.38(d，J＝9.0，2H)，7.33(d，J＝9.0，2H)，6.74(s，1H)，6.64(s，1H)..LC/MS-m/z+238.0(M+H)+。
步骤2-合成N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺：将N-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-胺(0.0398g，0.167mmol)、联硼酸二频哪醇酯(0.0805g，0.317mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(0.0238g，0.0291mmol)和乙酸钾(0.0733g，0.747mmol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL，25.8mmol)，在80℃加热且搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。反应混合物不经进一步纯化就用于下一步。LC/MS-m/z+286.3(M+H)+.
步骤3-合成化合物xx：将(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.0648g，0.000176mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.014g，0.000012mol)、碳酸钠(0.0286g，0.000270mol)和乙酸钾(0.0346g，0.000352mol)混合，用氮气吹洗三次，加入N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺(0.0477g，0.000167mol)于无水乙腈(2.8mL，0.054mol)和经脱氧气的水(1.70mL，0.0944mol)中的溶液(注意：一些硼酸酯粗物质没有完全溶解)，在90℃加热且搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/CH2Cl2萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(12g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.83(s，1H)，8.91(s，1H)，8.16(d，J＝8.7，2H)，7.44(d，J＝8.7，2H)，6.76(m，2H)，4.47(m，2H)，4.09(s，1H)，3.87(d，J＝10.1，1H)，3.70(d，J＝8.7，1H)，3.60(d，J＝11.1，4H)，3.43(d，J＝11.8，2H)，2.66(d，J＝6.3，2H)，1.46(s，9H)，1.27(t，J＝10.4，3H)。LC/MS-m/z+492.2(M+H)+。
实施例487
合成(R)-8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(xy1)和(S)-8-(氰基甲基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(xy2)：
步骤1-合成2-氯-8-(氰基甲基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯：在-78℃向2-氯-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(2.000g，5.636mmol)于无水四氢呋喃(240mL，3.0mmol)中的溶液(注意：反应混合物在该浓度仍没有100％地溶于溶液中，但其大部分是溶解的)中滴加1.6M正丁基锂的己烷(5.50mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，滴加溴乙腈(1.00mL，14.4mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌3天。将水滴加到反应混合物，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(330g，0-30％EtOAc/庚烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.15(s，1H)，3.83(dd，J＝9.0，6.2，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.64(s，2H)，3.49-3.39(m，2H)，3.13(s，3H)，2.76(s，2H)，2.56(s，1H)，1.51(s，9H)。LC/MS-m/z+394.0(M+H)+。
步骤2-合成化合物xy1和xy2：将2-氯-8-(氰基甲基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.803g，0.00204mol)、[4-(3-乙基脲基)苯基]硼酸频哪醇酯(0.778g，0.00268mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.148g，0.000128mol)、碳酸钠(0.334g，0.00315mol)和乙酸钾(0.330g，0.00336mol)混合，用氮气吹洗三次，加入无水乙腈(17.0mL，0.325mol)，加入经脱氧气的水(10.0mL，0.555mol)，在90℃加热且搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-100％EtOAc/庚烷)，通过HPLC来纯化，对映异构体通过SFC来分离。对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.24(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.19(t，J＝5.5，1H)，5.16(t，J＝5.9，1H)，4.22(s，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.73-3.55(m，4H)，3.34(m，3H)，3.17-2.90(m，4H)，2.82(s，1H)，1.48(s，9H)，1.13(t，J＝7.2，1H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+522.2(M+H)+；对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.24(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，6.19(t，J＝5.6，1H)，5.16(t，J＝5.9，1H)，4.18(s，1H)，3.78(dd，J＝8.7，6.2，2H)，3.72-3.55(m，4H)，3.41-3.25(m，3H)，3.17-2.90(m，4H)，2.84(d，J＝11.0，1H)，1.47(d，J＝9.3，9H)，1.14(t，J＝7.2，1H)，1.09-1.01(m，3H)。LC/MS-m/z+522.3(M+H)+。
实施例488
合成(S)-4-(2-(1H-吲哚-5-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(xz)：将2-(1H-吲哚-5-基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.199g，0.000443mol)和4.0M氯化氢/1，4-二噁烷(3.4mL)混合且振摇2小时，浓缩，用10％MeOH/二氯甲烷和饱和NaHCO3稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用真空泵干燥过夜，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.18(s，1H)，8.56(s，1H)，8.12(dd，J＝8.6，1.4，1H)，7.42(d，J＝8.6，1H)，7.36(t，J＝2.7，1H)，6.53(s，1H)，4.10(d，J＝6.7，1H)，3.95-3.78(m，3H)，3.74(dd，J＝11.3，2.8，1H)，3.68-3.50(m，3H)，3.50-3.39(m，1H)，3.02-2.90(m，1H)，2.87-2.76(m，1H)，2.55(d，J＝11.2，2H)，1.25(t，J＝10.2，3H)。LC/MS-m/z+350.2(M+H)+。
实施例489
合成(R)-1-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲(ya1)和(S)-1-(4-(4-吗啉代-8-氧代-5，6，8，9，10，10a-六氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-2-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲(ya2)：在0℃向2-(4-氨基苯基)-4-吗啉代-5，6，10，10a-四氢嘧啶并[5，4-g]吲嗪-8(9H)-酮(0.103g，0.282mmol)于无水1，2-二氯乙烷(3.6mL，45mmol)中的溶液中加入三乙胺(0.152mL，1.09mmol)，加入三光气(0.0326g，0.110mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，在70℃加热40分钟。将反应混合物冷却至室温，加入氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(0.0935g，0.853mmol)且在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱来纯化(40g，0-5％MeOH/二氯甲烷)，通过HPLC来纯化，对映异构体通过SFC来分离。对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.83(s，1H)，8.20(d，J＝8.7，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，7.02(d，J＝6.5，1H)，4.87-4.60(m，4H)，4.44(t，J＝5.9，2H)，4.11(dd，J＝12.7，5.1，1H)，3.85-3.73(m，2H)，3.73-3.62(m，2H)，3.63-3.49(m，2H)，2.91(t，J＝10.3，1H)，2.76(dt，J＝14.2，6.9，2H)，2.70-2.59(m，1H)，2.59-2.44(m，3H)，2.35-2.20(m，1H)，1.95-1.75(m，1H)，1.08(t，J＝7.2，1H).LC/MS-m/z+465.2(M+H)+；对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，8.20(d，J＝8.8，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝6.6，1H)，4.84-4.63(m，4H)，4.44(t，J＝5.8，2H)，4.11(dd，J＝12.6，5.2，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.67(m，2H)，3.56(m，2H)，2.91(t，J＝10.3，1H)，2.76(ddd，J＝21.6，15.3，6.4，2H)，2.64(m，1H)，2.57-2.41(m，3H)，2.36-2.21(m，1H)，1.93-1.79(m，1H)，1.08(t，J＝7.2，1H)。LC/MS-m/z+465.2(M+H)+。
实施例490
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(吡啶-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(yb)：向(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(0.0995g，0.251mmol)中加入1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-酮(0.0486g，0.255mmol)。将反应混合物在70℃加热40分钟。将反应混合物在0℃冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.1118g，0.5275mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌3天。反应混合物用水稀释，用10％MeOH/二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，通过硅胶色谱来纯化(12g，先后为0-10％MeOH/二氯甲烷和6∶2∶1∶1 EtOAc∶丙酮∶水∶MeOH)，通过HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，8.49(d，J＝1.7，1H)，8.46(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.15(d，J＝8.8，2H)，7.71(d，J＝7.8，1H)，7.46(d，J＝8.8，2H)，7.36(dd，J＝7.7，4.8，1H)，6.15(t，J＝5.6，1H)，4.12(d，J＝6.5，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.77-3.53(m，6H)，3.50(s，2H)，3.45-3.34(m，1H)，3.17-3.06(m，2H)，2.86(d，J＝11.0，2H)，2.81-2.71(m，1H)，2.70-2.56(m，3H)，2.39(t，J＝11.3，1H)，2.01(t，J＝10.8，2H)，1.83(s，2H)，1.60-1.42(m，2H)，1.22(d，J＝6.6，3H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。LC/MS-m/z+571.3(M+H)+。
实施例491
合成2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸(yd)：在室温将2-(2-(4-(3-乙基脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(yc)(0.25mmol)于NaOH(10％，5mL)和MeOH(5mL)的混合溶剂中的溶液搅拌过夜。混合物用稀HCl中和至pH＝6，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩，得到50.6mg 2-(2-(4-(3-乙基-脲基)苯基)-4-吗啉代-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸(yd)：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ8.18(d，J＝8.8，2H)，7.51(d，J＝8.0，2H)，6.91(s，1H)，4.84(s，2H)，3.96(m，2H)，3.69(s，4H)，3.41(s，4H)，3.09(t，J＝7.2，2H)，2.67(s，2H)，2.32(s，3H)，1.04(t，J＝7.2，2H)；LC-MS：m/z＝+519(M+H)+。
实施例492
合成1-乙基-3-(4-(7-(4-羟基环己基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ye)和1-乙基-3-(4-(7-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(yf)：将化合物bf(200mg，0.52mmol)和4-羟基环己酮(97.9mg，0.85mmol)于DCE/DMF的混合溶剂(3∶5，10mL)中的混合物在70-80℃和氮气下搅拌20分钟。将溶液冷却至0℃，加入NaBH(OAc)3(366.5mg，1.75mmol)，将混合物在70-80℃和氮气下搅拌1小时。将溶液在高真空下浓缩，将残余物溶于DCM(10mL)中，滤出不溶性固体。母液用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，其通过反相HPLC来纯化，得到1-乙基-3-(4-(7-(4-羟基环己基)-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ye)(55.6mg，22％)和1-乙基-3-(4-(7-甲基-4-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(yf)(67.5mg)。41的1H NMR(D6-DMSO，400MHz)：δ9.41(s，1H)，8.12(d，J＝4，2H)，7.46(d，J＝8.8，2H)，6.74-6.70(m，1H)，4.55-4.39(m，1H)，3.80-3.61(m，6H)，3.44-3.36(m，4H)，3.10-3.06(m，2H)，2.68-2.65(m，4H)，2.40(s，1H)，1.90-1.65(m，4H)，1.60-1.47(m，1H)，1.45-1.28(m，2H)，1.25-1.09(m，1H)，1.02(t，J＝7.2，3H)。LC-MS：m/z＝+481(M+H)+。
实施例493
合成(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(yg)：将(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(ca)(0.35mmol)、甲基磺酰基乙烯(3.5mmol)和DIPEA(1mL)于THF/DMF的混合溶剂(30mL，10∶1)中的混合物在40℃搅拌过夜。将溶剂真空除去，残余物通过制备性TLC来纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到48.2mg(产率为27％)(S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲(yg)。1H NMR(D6-DMSO，400MHz)：δ8.60(s，1H)，8.13(d，J＝7.2，2H)，7.44(d，J＝7.2，2H)，6.12(t，J＝2.5，1H)，4.18-3.33(m，11H)，3.19-2.63(m，11H)，1.20(d，J＝6.8，3H)，1.04(t，J＝7.2，3H)。LC-MS：m/z＝+503(M+H)+。
实施例494
合成(S)-1-(4-(7-(2，2-二氟乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(yk)：
步骤1-合成(S)-1-(2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2，2-二氟乙酮(yi)：将(S)-4-(2-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉盐酸盐(yh)(300mg，1.0mmol)、二氟乙酸(192mg，2.0mmol)、DIPEA(1mL)和HATU(500mg，1.3mmol)的THF(5ml)溶液在室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完成，将混合物倒至水中，用EtOAc萃取。EtOAc层用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗物质，所述粗物质通过反相HPLC来纯化，得到所需产物(280mg，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.23-5.95(m，1H)，4.70-4.54(m，2H)，4.06-4.04(m，1H)，3.90-3.80(m，2H)，3.67-3.56(m，5H)，3.49-3.35(m，1H)，2.66-2.61(m，2H)，1.31(d，J＝9.6，3H)。LC-MS：m/z＝+496(M+H)+。
步骤2-合成(S)-4-(2-氯-7-(2，2-二氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(yj)：在0℃和氮气下向(S)-1-(2-氯-4-(3-甲基吗啉代)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2，2-二氟乙酮(yi)(270mg，0.78mmol)的THF(30mL)溶液中滴加甲硼烷-二甲基硫醚复合物(2M，3.8mL)。将所得溶液在室温搅拌5小时。LC-MS显示反应完成，在0℃将HCl(1M)滴加到反应溶液中直到pH小于2。将反应混合物在室温搅拌过夜，过滤，用EtOAc萃取。将饱和碳酸氢钠水溶液加到水相中直到pH大于9，用EtOAc萃取。合并的EtOAc层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到所需化合物yj(160mg，58％)，其不经进一步纯化就用于下一步。LC-MS：m/z＝+333(M+H)+。
步骤3-合成(S)-1-(4-(7-(2，2-二氟乙基)-4-(3-甲基吗啉代)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲(yk)：在110℃和氮气下将化合物(S)-4-(2-氯-7-(2，2-二氟乙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(yj)(150mg，0.45mmol)、1-乙基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲(150mg，0.52mmol)、K2CO3(124mg，0.9mmol)和Pd(PPh3)4(40mg)于MeCN∶H2O(3∶1，4mL)中的混合物微波加热1小时。将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，浓缩。残余物用水洗涤，通过反相HPLC来纯化，得到化合物yk(143.2mg，69％)：1H NMR(D6-DMSO，400MHz)：δ8.64(s，1H)，8.15(d，J＝8.8，2H)，7.45(d，J＝8.8，2H)，6.25-6.16(m，2H)，4.11-4.05(m，1H)，3.88-3.56(m，8H)，3.12-3.09(m，2H)，2.99-2.92(m，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.71-2.67(m，3H)，1.23(d，J＝6.4，3H)，1.06-1.03(m，3H)。LC-MS：m/z＝+461(M+H)+。
实施例495
合成(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(yn)：
步骤1-合成6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉-2(1H)-酮(ym)：将6-溴喹啉-2(1H)-酮(yl)(4.1g，18.4mmol)、联硼酸二频哪醇酯(14g，55.2mmol)、KOAc(3.6g，36.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(600mg，0.82mmol)于60mL DMF中的混合物在80-90℃和氮气下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，浓缩。残余物用水、己烷和乙醚洗涤，在EtOAc中重结晶，得到化合物ym(1.8g，37％)。LC-MS：m/z＝+272(M+H)+。
步骤2-合成(S)-4-(3-甲基吗啉代)-2-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(yn)：在110℃和氮气下将化合物“by”(880mg，2.4mmol)、化合物ym(540mg，2.0mmol)、K2CO3(550mg，4mmol)和Pd(PPh3)4(75mg，0.064mmol)于MeCN/H2O(3∶1，10mL)中的混合物微波加热1小时。将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，浓缩。残余物用水和MeCN洗涤，得到化合物yn(1.0g，52％)。1H NMR(D6-DMSO，400MHz)：δ11.87(s，1H)，8.54(d，J＝1.6，1H)，8.40(d，J＝1.6，1H)，7.33(d，J＝8.4，1H)，6.48(d，J＝9.6，1H)，4.58-4.32(m，2H)，4.16-4.09(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.70-3.51(m，5H)，3.48-3.39(m，2H)，2.63(s，2H)，1.42(s，9H)，1.22(t，J＝6.8，3H)。LC-MS：m/z＝+478(M+H)+。
实施例496
对化合物进行生物学评价
a.体外mTOR激酶测定
mTOR激酶活性如下评价：将经纯化的重组酶(mTOR(1360-2549)+GBL，自制)在含有ATP、MnCl2和经荧光标记的mTOR底物例如GFP-4E-BP1(Invitrogen，产品#PR8808A)的反应混合物中孵育。反应如下终止：加入经铽标记的磷酸化特异性抗体例如经Tb标记的抗p4E-BP1 T37/T46(Invitrogen，产品#PR8835A)、EDTA和TR-FRET缓冲溶液(Invitrogen，产品#PR3756B)。产物的形成通过时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)来检测，当磷酸化的底物和经标记的抗体由于磷酸化特异性结合而紧密靠近时，发生所述时间分辨荧光共振能量转移。使用Perkin Elmer Envision读板器将酶活性测量为TR-FRET信号的增加。测定在384孔Proxiplate Plus(Perkin Elmer.产品#6008269)中进行，其中使用以下操作：
在始于最高终浓度10μM的10点剂量曲线中测试化合物活性。将化合物在100％DMSO中系列稀释，然后用测定缓冲液进一步稀释。将含有0.25nM mTOR+GBL酶、400nM GFP-4E-BP 1、8μM ATP、50mM Hepes(pH 7.5)、0.01％Tween 20、10mM MnCl2、1mM EGTA、1mM DTT、1％DMSO(+/-化合物)的反应混合物(8μL)在室温孵育30分钟。然后加入8μL含有2nM Tb-抗p4E-BP1抗体和10mM EDTA稀TR-FRET缓冲液的溶液，孵育30分钟以终止反应。板用Envision读板器扫描。在Assay Explorer中使用针对Ki表观确定的MorrisonATP竞争性紧密结合方程式来计算Ki值。
b.体外磷酸-AKT丝氨酸473细胞测定
该测定测量在源自人前列腺腺癌PC-3(ATCC CRL-1435)细胞(其已用表皮生长因子(EGF)刺激)中测试化合物对AKT丝氨酸-473磷酸化的抑制。
将PC-3细胞系保持在37℃5％CO2增湿孵育箱中的RPMI1640培养基中，所述培养基补充有10％FBS、2mM谷氨酰胺和10mM HEPES()(pH 7.4)。
将细胞接种在于50μl生长培养基中的384孔板上，密度为7，000细胞/孔。24小时后，取出生长培养基，用不含FBS的RPMI1640替换。细胞用10种浓度的测试化合物或作为对照的单独DMSO(DMSO的终浓度为0.5％)处理且在37℃孵育30分钟。细胞用100ng/ml EGF(终浓度)刺激10分钟。为观察刺激的细胞和未刺激的细胞之间的信号比例，一列对照物未用EGF刺激。10分钟后，取出化合物和刺激培养基，用25μl含有蛋白酶抑制剂和磷酯酶抑制剂的溶解缓冲液替换。该缓冲液含有洗涤剂以使细胞破碎。细胞完全破碎后，将20μl溶胞产物转移至MesoScale Discovery 384孔4点板上，所述板涂覆有AKT的抗体(MesoScale Discovery(MSD)产品K211CAD-2)，该抗体已用3％牛血清白蛋白在Tris缓冲的盐水中阻断。将溶胞产物转移至MSD板中后，通过在摇床上在4℃孵育16小时，将溶胞产物中的AKT捕获在涂覆的抗体上。捕获步骤后，洗涤板，与S473磷酸化的AKT的抗体孵育2小时，其中所述S473磷酸化的AKT与磺基-标签缀合。该标签当基于MSD板与电极亲近结合时产生信号。在MSD读数计上检测标记的抗体与捕获的蛋白的结合。
将EC50定义为给定的化合物使S473 AKT磷酸化的测量水平降低50％的浓度。EC50值使用以可变的斜率拟合S形曲线的MDLAssay Explorer 3.0.1.8来计算。
实施例497
下表3提供了本发明一些化合物对mTOR激酶的生物活性。本发明一些化合物在mTOR激酶测定(在实施例90中描述)中显出的Ki值小于或等于100nM。在mTOR测定中Ki值小于或等于100nM的实施例化合物示于表2中，其具有的mTOR活性水平＝1。本发明一些其它化合物在mTOR激酶测定中显示出的Ki值大于100nM且小于或等于5微摩尔浓度。在mTOR测定中Ki值大于100nM且小于或等于5微摩尔浓度的实施例化合物示于表3中，其具有的mTOR活性水平＝2。本发明一些其它化合物在mTOR激酶测定中显示出的Ki值大于5微摩尔浓度且小于或等于10微摩尔浓度。
表3
实施例498
下表4提供了本发明一些化合物对实施例496中描述的mTOR激酶测定的生物活性。
表4
表2中列出的本发明实施例化合物(表2中的前468个化合物)对实施例496中描述的mTOR激酶测定的生物活性如下(Ki的单位为μM))：0.00655、0.00565、0.002、0.00395、0.00135、0.01985、0.00555、0.09705、0.00255、0.00655、0.0035、0.0937、0.12365、0.01445、0.0356、0.05555、0.04655、0.25435、0.0428、0.01555、0.0036、0.07315、0.0664、1.11565、0.01665、0.0019、0.02445、0.0223、0.0062、0.00275、0.00635、0.0345、0.01535、0.00415、0.00345、0.0039、0.00125、0.0305、0.0017、0.00175、0.009、0.0134、0.00295、0.0009、0.0047、0.00285、0.0021、0.03185、0.00925、0.00165、0.00705、0.0025、0.02775、0.1147、0.01875、0.0066、0.01285、0.00225、0.0042、0.00255、0.0061、0.0018、0.0017、0.00295、0.0064、0.00535、0.0037、0.0056、0.0016、0.00145、0.00145、0.00365、0.0032、0.00185、0.00235、0.00215、0.0016、0.00205、0.0131、0.06425、0.00095、0.00495、0.00095、0.0049、0.0009、0.0044、0.0007、0.05805、0.0011、0.0029、0.0024、0.0124、0.0014、0.00265、0.00325、0.01715、0.00275、0.0006、0.0023、0.0038、0.0008、0.0715、0.0023、0.00085、0.00505、0.03865、0.00405、0.002、0.0004、0.05395、0.0023、0.002、0.0006、0.00225、0.0017、0.0071、0.0114、0.01465、0.0222、0.00985、0.02425、0.0726、0.00405、0.0004、0.0077、0.011、0.0092、0.00505、0.0047、0.0093、0.01805、0.0084、0.0099、0.00625、0.0015、0.0031、0.003、0.0462、0.01195、0.00365、0.00575、0.0197、0.01015、0.00345、0.00315、0.0013、0.00245、0.0031、0.01575、0.0149、0.00205、0.00645、0.0026、0.00505、0.00375、0.0015、0.00505、0.00655、0.0091、0.00445、0.0029、0.00405、0.0109、0.0068、0.00665、0.0243、0.002、0.01085、0.02205、0.0007、0.00095、0.023、0.02145、0.0108、0.07455、0.01055、0.0056、0.0038、0.0029、0.0177、0.00215、0.0058、0.0042、0.01885、0.0073、0.0118、0.0034、0.0181、0.0328、0.00745、0.00815、0.00235、0.00925、0.0526、0.0167、0.00925、0.0228、0.031、0.0058、0.00665、NA、0.00685、0.00525、0.0054、0.0045、0.00245、0.06335、0.0339、0.02485、0.0315、0.02025、0.01975、0.00075、0.00505、0.00525、0.01995、0.0338、0.0736、0.0149、0.0384、0.00245、0.00075、0.0021、0.00285、0.0013、0.0084、0.00865、0.01745、0.022、0.0067、0.0062、0.00195、0.00185、0.00965、0.012、0.0031、0.00695、0.00405、0.01525、0.02545、0.02985、0.03305、NA、0.01935、0.56695、0.00345、0.0111、0.00245、0.00455、0.00465、0.00235、0.0457、0.3027、0.02135、0.0011、NA、0.00465、0.0023、0.0126、0.05125、0.00375、0.00395、0.0042、0.0102、0.00545、0.00615、0.0098、0.0023、NA、0.0064、0.0014、0.0076、0.00505、0.0067、0.00325、0.0011、0.01695、0.0211、0.0316、NA、0.01545、0.0039、0.0029、0.00505、0.00425、0.02035、0.00685、0.0044、0.0052、0.00445、0.0088、0.00305、0.00305、0.00345、0.00215、0.00605、0.0061、0.00335、0.00385、0.0037、0.00205、0.0025、0.0008、0.0045、0.0075、0.0078、0.00345、0.00715、0.00185、0.0029、0.005、0.00225、0.01365、0.00475、0.00175、0.0986、0.0054、0.0339、0.00365、0.00325、0.004、0.0032、0.00465、0.0098、0.00505、0.0023、0.007、0.00685、0.0221、0.0023、0.00165、0.00475、0.0021、0.00185、0.0054、0.00245、0.00305、0.00225、0.0049、0.00125、0.0019、0.00625、0.00365、0.0041、0.1445、0.0017、0.1105、0.08505、0.076、0.71805、0.00435、0.0038、4.3262、0.00215、NA、0.00145、0.00275、0.00185、0.00275、0.0019、0.0046、0.00375、0.0012、0.0009、0.001、0.01375、0.0032、0.00395、0.0009、0.0015、0.0028、0.0047、0.00605、0.00285、0.0017、0.0019、0.0055、0.0038、0.00235、0.00995、0.0041、0.01605、0.0057、0.0179、0.0749、0.0038、0.00635、0.00925、0.00615、0.0124、0.20935、0.1005、0.0037、0.00785、0.0081、0.00965、0.61265、0.0094、0.01235、0.0023、0.00335、0.00615、0.0249、0.01035、0.0369、0.6528、0.56695、0.0118、0.0059、0.01885、0.0066、0.00405、0.0281、0.0193、1.627、0.00805、0.0176、0.009、0.0033、0.0046、0.0014、0.0107、0.03685、0.0067、0.01145、0.05255、0.28655、0.03755、0.11915、0.00615、0.0128、0.0089、0.0081、0.00585、0.0044、0.0061、0.2272、0.00305、0.0043、0.0154、0.00235、0.0089、0.00865、0.00675、0.20495、0.01235、0.00875、0.006、0.0055、0.0143、0.00485、0.00495、0.00695、0.0086、0.00625、0.00285、0.00315、0.00295、0.0029、0.00775、0.0068、0.14125、0.00405、0.00355、0.01555、0.0251、0.0064和NA。
Claims (38)
1.式I化合物或其可药用盐：
其中
A为5至8元杂环，所述5至8元杂环具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子作为环原子及具有0-2个双键；任选与杂环A稠合的是6元芳基环或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基环；及其中A环及当存在时与A环稠合的6元芳基环或5或6元杂芳基环进一步被0-5个RA取代基取代，所述RA取代基选自-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-OC(O)Rc、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、-(CH2)1-4-NRaRb-(CH2)1-4-NRaC(O)Rc、-(CH2)1-4-ORa、-(CH2)1-4-SRa、-(CH2)1-4-S(O)2Rc-(CH2)1-4-S(O)Rc、卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN和-N3，其中Ra和Rb各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和-(CH2)1-4(苯基)及Ra和Rb与它们所连接的氮原子任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环；Rc选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和-(CH2)1-4(苯基)及与5至8元杂环中同一原子连接的任意两个取代基任选一起形成3至5元碳环或3至5元杂环，所述3至5元碳环或3至5元杂环取代有0-3个RA取代基；
R1和R2与它们所连接的原子一起形成5至8元饱和杂环，所述杂环含有-N(W)-作为环原子之一，其中W由式i表示：
其中E选自氢、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C1-6烷基和C1-6杂烷基；及其中E被0-5个RE取代基独立取代，所述RE取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-C(＝NORd)NRdRe、-NRdC(＝N-CN)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、＝O、-CN、-(CH2)1-4-NRdRe、-(CH2)1-4-SRd、-(CH2)1-4-ORd、-(CH2)1-4-C(O)ORd、-(CH2)1-4-C(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(O)Rd、-(CH2)1-4-NRdC(O)Re、-(CH2)1-4-OC(O)Rf、-(CH2)1-4-NRdC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-OC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(＝NORd)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdC(＝N-CN)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdS(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-S(O)2Rd、-(CH2)1-4-S(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3和-(CH2)1-4-CN；其中Rd和Re各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基及Rd和Re当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；Rf选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；及其中位于E中相邻原子上的任意两个取代基或位于E中同一原子上的任意两个取代基任选一起形成5至6元碳环或5至6元杂环；
F选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和C1-6亚杂烷基；其中F被0-3个RF取代基独立取代，所述RF取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-NRgRh、-SRg、-ORg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Ri、-OC(O)Ri、-NRgC(O)NRgRh、-OC(O)NRgRh、NRgS(O)2NRgRh、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRh、-Ri、-NO2、N3、＝O、-CN、-(CH2)1-4-NRgRh、-(CH2)1-4-SRg、-(CH2)1-4-ORg、-(CH2)1-4-C(O)ORg、-(CH2)1-4-C(O)NRgRh、-(CH2)1-4-C(O)Rg、-(CH2)1-4-NRgC(O)Rh、-(CH2)1-4-OC(O)Ri、-(CH2)1-4-NRgC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-OC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-NRgS(O)2NRgRh、-(CH2)1-4-S(O)2Rg、-(CH2)1-4-S(O)2NRgRh-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3和-(CH2)1-4-CN；其中Rg和Rh各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基及Rg和Rh当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；Ri选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
G选自-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NHC(＝NOH)-、-S(O)0-2-和-NHS(O)2-；
下标m和p各自独立为0至1的整数；
其中由R1和R2一起形成的5至8元杂环还任选含有1个选自N、O和S的额外杂原子及被0-5个RR取代基取代，所述RR取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-NRjRk、-SRj、-ORj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NHC(O)Rj、-OC(O)Rj、-Rm、-CN、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4ORj、-(CH2)1-4NRjRk、-(CH2)1-4-CO2Rj、-(CH2)1-4C(O)NRjRk、C2-4亚烯基-CO2Rj、C2-4亚烯基-C(O)NRjRk、＝O、＝S和＝N-CN，其中Rj和Rk各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-(苯基)及Rj和Rk当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；及Rm选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基和-(CH2)1-4-(苯基)及其中当R1和R2一起形成5至8元单环杂环时，与5至8元单环杂环中同一原子或相邻原子连接的任意两个取代基任选一起形成3至7元环烷基环、3至7元杂环烷基环或5至6元杂芳基环及被0-3个RR取代基取代，所述3至7元杂环烷基环或5至6元杂芳基环含有1至2个选自N、O和S的杂原子；
B选自亚苯基和5至6元亚杂芳基及被0至4个RB取代基取代，所述RB取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-C(O)ORn、-C(O)NRnRo、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)NRnRo、-ORn、-NRnRo、-(CH2)1-4-C(O)ORn、-(CH2)1-4-C(O)NRnRo、-(CH2)1-4-ORn、-(CH2)1-4-NRnRo、-(CH2)1-4-SRp和Rp；其中Rn和Ro独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-(苯基)，或Rn和Ro当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；Rp为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、苯基和-(CH2)1-4-(苯基)，其中位于B中相邻原子上的任意两个取代基，但不包括D基团，任选一起形成5至6元碳环、5至6元杂环、5至6元芳基环或5至6元杂芳基环，所述5至6元碳环、5至6元杂环、5至6元芳基环或5至6元杂芳基环被0-2个RB取代基取代；
D选自-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R5、-NR3C(＝N-CN)NR4R5、-NR3C(＝N-OR4)NR4R5、-NR3C(＝N-NR4)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5和-NR3S(O)2R4，其中R3选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6烯基；R4和R5各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基及R4和R5当与同一氮原子连接时任选一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5至7元杂环或5至7元杂芳基环及被0-3个RD取代基取代；及其中R3、R4和R5进一步被0-3个RD取代基取代，所述RD取代基独立选自卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、-C(O)ORq、-C(O)NRqRr、-NRqC(O)Rr、-NRqC(O)ORs、-(CH2)1-4-NRqRr、-(CH2)1-4-ORq、-(CH2)1-4-SRq、-(CH2)1-4-C(O)ORq、-(CH2)1-4-C(O)NRqRr、-(CH2)1-4-NRqC(O)Rr、-(CH2)1-4-NRqC(O)ORr、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-NO2、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、＝O和-Rs；其中Rq和Rr选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基；及Rs在每次出现时独立选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；及其中D基团和位于B环中相邻原子上的取代基任选一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5至6元杂环或5至6元杂芳基环及被0-3个RD取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中A为5至8元环且进一步被0-3个RA取代基取代，所述RA取代基选自-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-OC(O)Rc、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、-(CH2)1-4-NRaRb、-(CH2)1-4-ORa、卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN和-N3，其中Ra和Rb各自独立选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基和C3-6环烷基及Ra和Rb与它们所连接的氮原子任选一起形成3至6元杂环；Rc选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和-(CH2)1-4(苯基)；
B选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基和亚吡嗪基且被0-4个RB取代基取代，所述RB取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-C(O)ORn、-C(O)NRnRo、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)NRnRo、-ORn、-NRnRo和Rp；其中Rn和Ro独立选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环烷基，或Rn和Ro当与同一氮原子连接时任选一起形成3至6元环；Rp为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环烷基；
D选自-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-NR3C(＝N-CN)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5和-NR3S(O)2R4，其中R3选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6烯基；R4和R5各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基及R4和R5当与同一氮原子连接时任选一起形成任选取代的包含1至3个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5至7元杂环或5至7元杂芳基环；及其中R3、R4和R5进一步被0-3个RD取代基取代，所述RD取代基独立选自卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、-C(O)ORq、-C(O)NRqRr、-NRqC(O)Rr、-NRqC(O)ORs、-(CH2)1-4-NRqRr、-(CH2)1-4-ORq、-(CH2)1-4-SRq、-(CH2)1-4-C(O)ORq、-(CH2)1-4-C(O)NRqRr、-(CH2)1-4-NRqC(O)Rr、-(CH2)1-4-NRqC(O)ORr、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-NO2、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、＝O和-Rs；其中Rq和Rr选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基；及Rs在每次出现时独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6芳基和C5-6杂芳基；及其中D基团和位于B环中相邻原子上的取代基任选一起形成任选取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5至6元杂环或5至6元杂芳基环。
3.权利要求2的化合物，其中A环为选自吗啉-4-基、3-甲基-吗啉-4-基、3-乙基-吗啉-4-基、3-异丙基-吗啉-4-基、3，3-二甲基-吗啉-4-基、3，4-二氢-2H-吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-异丙基-吗啉-4-基和4-甲氧基-哌啶-1-基的环且任选被1-2个RA取代基取代，所述RA取代基选自-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN和-N3，其中Ra和Rb各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基和C3-6环烷基，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子任选一起形成3至6元环及Rc选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C3-6环烷基；及B为任选取代的基团，其选自任选取代的以下基团：亚苯基、亚嘧啶基和亚吡啶基。
4.权利要求3的化合物，其中A环任选被1-2个RA取代基取代，所述RA取代基选自NRaRb、-ORa和-Rc。
5.权利要求1的化合物，其中B为任选取代的选自以下的环：1，4-亚苯基、2，5-亚吡啶基和2，4-亚吡啶基。
6.权利要求1的化合物，其中式I化合物具有选自以下的亚式：
其中RR选自卤素、F、Cl、Br、I、-Rm、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-CO2Rj、-(CH2)1-4C(O)NRjRk、-(CH2)1-4ORj、-(CH2)1-4NRjRk、C2-4亚烯基-CO2Rj、C2-4亚烯基-C(O)NRjRk和＝O；及RB选自F、Cl、Br、I、CN、NO2和Rp，其中Rp选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
7.权利要求1的化合物，其中式I化合物具有选自以下的亚式：
其中RR选自卤素、F、Cl、Br、I和-Rm；及RB选自F、Cl、Br、I、CN、NO2和Rp，其中Rp选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
8.权利要求6或7的化合物，其中D选自-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR3C(＝N-CN)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4和-NR3S(O)R4。
9.权利要求6或7的化合物，其中D为任选取代的选自以下的基团：
-NR3C(O)NR4R5和-NR4R5-，其中R3为氢；R4和R5各自独立为任选取代的选自以下的基团：氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基及R4和R5当与同一氮原子连接时任选一起形成任选取代的5至7元杂环或5至7元杂芳基环。
10.权利要求9的化合物，其中D为-NR4R5，其中R4为氢或C1-3烷基及R5为任选取代的基团，其选自任选取代的以下基团：C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-7杂环烷基。
11.权利要求10的化合物，其中D为-NR4R5，其中R4为氢或C1-3烷基及R5为任选取代的选自以下的C3-7杂环烷基：
其中与所述C3-7杂环烷基环中一个或多个氮环原子或碳环原子连接的氢原子任选被RD取代基代替，所述RD取代基选自F、Cl、Br、I、-NRqRr、-ORq和Rs。
12.权利要求11的化合物，其中R5选自：
13.权利要求9的化合物，其中D为-NR4R5，其中R4和R5一起形成任选取代的5元杂芳基环，所述杂芳基环选自吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基。
14.权利要求9的化合物，其中D为-NR3C(O)NR4R5，其中R3为氢；R4和R5各自独立为任选取代的选自以下的基团：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、5至6元杂芳基及任选取代的苯基。
15.权利要求14的化合物，其中R4和R5之一为氢。
16.权利要求15的化合物，其中R3和R4各自为氢及R5为任选取代的选自以下的基团：C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R5选自：
18.权利要求17的化合物，其中R5为乙基。
19.权利要求14的化合物，其中R3和R4各自为氢或C1-4烷基及R5为任选取代的基团，其选自任选取代的以下基团：异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、环丁基、环戊基、环己基、2-氧杂环庚烷基、3-氧杂环庚烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基和苯基。
20.权利要求19的化合物，其中R5被0-3个选自F、Cl、Br、I、-CN、-NRqRr和-ORq的取代基独立取代。
21.权利要求20的化合物，其中R5选自：
22.权利要求1、6或7的化合物，其中在式i中，E为任选取代的选自以下的基团：C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8杂环烷基及C3-8环烷基；F为任选取代的选自以下的基团：C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C1-4亚杂烷基；G选自-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-；及下标m和p各自独立为0至1的整数。
23.权利要求22的化合物，其中在式i中，E为任选取代的基团，其选自任选取代的以下基团：吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、三嗪基、噻二唑基、咪唑基、环丁基、环丙基、环戊基、环己基、吡啶酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、四氢嘧啶基和四氢吡喃基；F为任选取代的选自以下的基团：C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C1-4亚杂烷基；G选自-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-和-NHS(O)2-；及下标m和p各自独立为0至1的整数。
24.权利要求23的化合物，其中E为选自以下的C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8杂环烷基及C3-8环烷基：
其中与C6-10芳基环、C5-10杂芳基环、C3-8杂环烷基环和C3-8环烷基环中的一个或多个氮环原子或碳环原子连接的氢原子任选被RE取代基代替。
25.权利要求22的化合物，其中下标m和p各自为1。
26.权利要求22的化合物，其中下标m为0及下标p为1。
27.权利要求1、6或7的化合物，其中W选自图1A、图1B、图1C、图1D、图1E和图1F中示出的基团。
28.权利要求1、6或7的化合物，其中D选自图2A和图2B中示出的基团。
29.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有选自表1、表2、图3A、图3B、图3C、图3D和图3E中所示化合物的结构。
30.一种药物组合物，其包含式I或其亚式化合物及可药用载体、稀释剂或赋型剂。
31.在哺乳动物中治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓性障碍、淋巴性障碍、毛细胞癌、口腔癌和咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金病和白血病。
32.权利要求31的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、NSCLC、小细胞癌、肝癌、淋巴性障碍、肉瘤、结肠直肠癌、直肠癌、卵巢癌、肾癌和白血病。
33.权利要求32的方法，其中将权利要求1的化合物与其它化学治疗剂联合给药。
34.权利要求33的方法，其中所述哺乳动物是人类。
35.在哺乳动物中抑制mTOR激酶活性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗可接受量的权利要求1的化合物。
36.权利要求35的方法，其中所述权利要求1的化合物相对于mTORC2选择性地抑制mTORC1。
37.权利要求28的方法，其中所述权利要求1的化合物相对于mTORC1选择性地抑制mTORC2。
38.权利要求1的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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