NL1025068C2

NL1025068C2 - Pyrrolopyrimidinederivaten.

Info

Publication number: NL1025068C2
Application number: NL1025068A
Authority: NL
Inventors: Matthew David Wessel; Joel Thomas Arcari; Jinshan Chen; Susan Lagreca; Matthew Arnold Marx
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2004-11-16
Also published as: ATE512965T1; CN1726218A; TW200423939A; WO2004056830A1; GT200300289A; US7271262B2; MXPA05006793A; ES2364649T3; US20050037999A1; AP2005003342A0; HN2003000416A; UA80171C2; ECSP055867A; RS20050469A; NL1025068A1; EA200500814A1; OA12976A; JP2006512356A; PL377774A1; MA27568A1

Description

Pyrrolopyrimidinederivaten

Achtergrond van de uitvinding 5

Deze uitvinding betreft nieuwe pyrrolopyrimidinederivaten die nuttig zijn bij de behandeling van hyperprolife-ratieve ziekten, zoals kankers, bij zoogdieren. Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor het toepassen van 10 een dergelijke verbinding bij de behandeling van hyper-proliferatieve ziekten bij. zoogdieren, in het bijzonder mensen, en farmaceutische samenstellingen die dergelijke verbindingen bevatten.

' Verbindingen die nuttig zijn bij de behandeling van .

15 hyperproliferatieve ziekten worden verwezen naar de volgende octrooiaanvragen: PCT internationale octrooiaanvrage nummer PCT/IB97/00675 (ingediend op 11 juni 1997), Amerikaans voorlopige octrooiaanvrage nummer 60/041846 (ingediend op 9 april 1997), Amerikaans voorlopige octrooiaan-20 vrage nummer 60/031862 (ingediend 'op 27 november 1996), Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage nummer 60/028881 (ingediend op 17 oktober 1996), PCT internationale octrooiaanvrage nummer PCT/ÏB97/00584 (ingediend op 22 mei 1997), Amerikaanse octrooiaanvrage nummer 08/653.786 (in-25 gediend op 28 mei 1996.) > PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 96/40142 (gepubliceerd op 19 december 1996) , PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 97/13771 (gepubliceerd op 17 april 1997), PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 30 95/23141 (gepubliceerd op 31 augustus 1995) en Amerikaanse octrooiaanvrage met gemachtigde referentienummer PC9882B (ingediend op 10 februari 2000). Elk van de voorgaande Amerikaanse en PCT internationale octrooiaanvragen wordt hierin in zijn geheel door verwijzing opgenomen.

35 Het is bekend dat een cel kankerachtig kan worden dankzij de transformatie van een gedeelte van het DNA ervan in een oncogeen (d.w.z. een gen dat na activering 1025068“ I 2 I leidt tot de vorming van kwaadaardige tumorcellen). Vele I oncogenen coderen voor proteïnen die afwijkende tyrosine- I kinases zijn,, in staat tot het veroorzaken van celtrans- I .formatie. Alternatief kan de overmatige expressie van een I 5 normaal proto-oncogeen . tyrosinekinase ook resulteren in I proliferatieve . aandoeningen, soms resulterend in een I kwaadaardig fenotype.

I Receptortyrösinekinases zijn grote enzymen die het I celmembraan overspannen en een extracéllulair bindingsdo- I 10 mein bézitten voor groeifactoren zoals epidermale groei- I factor, een transmembraandomein en een intracellulair ge- · I deelte dat fungeert als een kinase om specifiek tyrosine- I resten in proteïnen te fosforyleren en derhalve celproli- I feratie tè beïnvloeden. De voorgaande tyrosïnekinases kun- ' Λ.

15 nen worden geclassificeerd als groeifactorreceptor (b.v.

I , TIE-2, TrkA, EGFR, PDGFR, FGFR en erbB2) of niet-receptor I (b.v. c-src en bcr-abl) kinases. Het is bekend dat derge- lijke kinases dikwijls afwijkend tot expressie worden ge- I bracht in gebruikelijke menselijke kankers, zoals borst- I 20 kanker, maag- en darmkanker zoals colon-, rectale of maag- I kanker, leukemie, en eileider-, luchtweg- of pancreaskan- I ' ker. Afwijkende erbB2-activiteit is geïmpliceerd in borst- I , eileider-, niet-kleinecellong-, pancreas-, maag- en co- I lonkankers. Er is ook getoond dat epidermale groeifactor- I 25 receptor (EGFR) wordt gemuteerd óf overmatig tot expressie I gebracht bij vele menselijke kankers zoals hersen-, long-, I geschubde cel-, blaas-, maag-, borst-, hoofd- en nek-, I oesofageale, gynaecologische en schiidklierkankers. Der- I halve wordt aangenomen dat remmers van receptortyrosineki- I 30 nases, zoals de verbindingen volgens de onderhavige uit- vinding, nuttig zijn als selectieve remmers van de groei van zoogdierkankercellen.

I Tie-2 (TEK) is een lid van een recent ontdekte fami- I lie van endotheelcel-specifieke receptortyrösinekinases I 35 welke is betrokken bij kritische angeogene processen, zo- als vaatvertakking, ontspruiting, hermodellering, rijping I en stabiliteit. Tie-2 is het eerste zoogdierreceptortyro- I 1025068- 3 sinekinase waarvoor zowel agonistligand(en) (b.v. an-giopoietinel ("Angl"), dat receptorautofosforylering en signaaltransductie stimuleert), en antagonistligand(en) (b.v. angiopoietine2 ("Ang2")), zijn geïdentificeerd.

5 Knock-out en transgene manipulatie van de expressie van Tie-2 en de liganden ervan geeft aan dat nauwe ruimtelijke en tijdelijke regeling van Tie-2-signalering essentieel is voor de juiste ontwikkeling van nieuwe vasculatuur. Het huidige model suggereert dat stimulering van Tie-2-kinase 10 door het Angl-ligand direct is betrokken bij de vertakking, het ontspruiten en uitgroei van nieuwe vaten, en rekrutering en wisselwering van peri-endothele ondersteu-ningscellen belangrijk bij het handhaven van vatintegri-teit en induceren van rust. De afwezigheid van Angl-15 stimulering van Tie-2 of de remming van Tie-2-autofosfory-lerihg door Ang2, dat wordt geproduceerd in hoge niveaus op plaatsen van vasculaire regressie, kan een verlies van vaatstructuur en matrixcontacten veroorzaken resulterend in endotheelceldood, in het bijzonder in afwezigheid van 20 groei/overlevingstimuli.

De situatie is echter meer ingewikkeld, omdat ten minste twee additionele Tie-2-liganden (Ang3 en Ang4) recent zijn gerapporteerd, en de capaciteit voor hetero-oligomerisatie van de diverse agonistische en antagonist!-25 sche angiopoietinen, waardoor hun activiteit wordt gemodificeerd, is gedemonstreerd. Mikken op Tie-2-ligand-recep-tórwisselwerkingen als een antiangiogehe therapeutische benadering wordt derhalve minder begunstigd en een kinase remmende strategie heeft de voorkeur.

30 Het oplosbare extracellulaire domein van Tie-2 ("Ex-

Tek") kan werken óm de instelling van tumorvasculatuur in een borsttumorxenotransplantaat en longmetastasemodellen en in tumorcel gemedieerde oogneovascularisatie te verstoren. Door adenovirale infectie kan de in vivo productie 35 van mg/ml-niveaus ExTek bij knaagdieren, worden bereikt gedurende 7-10 dagen zonder'nadelige bijwerkingen. Deze resultaten suggereren dat verstoring van Tie-2-signalerings- 1025068“ I 4 paden bij normale gezonde dieren goed kan worden getole- I reerd. Deze Tie-2 remmende reacties om ExTek kunnen een I gevolgsequestratie van ligand(en) en/of generering van een I niet-productief heterodimeer met volledige lengte Tie-2 I 5 zijn.

I Recent is aanzienlijke opregeling van Tie-2-expressie I gevonden binnen de vasculaire synoviale pannus van artri- I tische gewrichten van mensen, in overeenstemming met een I rol in de ongeschikte neovascularisatie. Deze vinding sug- I 10 gereert dat Tie-2 een rol speelt bij de progressie van I reumatoide artritis. Puntmutaties die constitutief geacti- I veerde vormen van Tie-2 produceren zijn geïdentificeerd in I associatie met menselijke slechte adervorming afwijkingen.

I Tie-2-remmers zijn derhalve nuttig bij het behandèlen van.

I 15 dergelijke aandoeningen, en in andere situaties van onge- I schikte neovascularisatie. De identificatie van effectieve I kleine verbindingen welke specifiek signaaltransductie en I cellulaire proliferatie remmen door het moduleren van de I activiteit van receptor en. niet-receptortyrosine en seri- I 20 ne/threoninekinasen om abnormale of ongeschikte celproli- I feratie, differentiatie of metabolisme te regelen en te I moduleren is derhalve gewenst. Middelen, zoals de verbin- I . dingen volgens de onderhavige uitvinding, die in staat I zijn te binden aan de Tie-2-receptor of deze te moduleren I 25 kunnen worden toegepast om aandoeningen betreffende vascu- I logenesé of angiogenese te behandelen zoals diabetes, dia- I betische retinopathie, hemangioom, glioom, melanoom,. sar- I coom van Kaposi en eileider-, borst-, long-, pancreas-, prostaat-, colon- en epidermoïde kanker.

30 Het is bekend dat groeifactoren zoals de neurotrofi- I nefamilie receptortyrosinekinases zoals trks activeren. De neurotrofinefamilie van groeifactoren omvat zenuwgroeifac- I tor (NGF), hersen-afgeleide neurotrofe factor (BDNF), I neurtrofine-3 (NT-3) en neurotrofine 4/5 (NT-4/5). Deze 35 . basisproteïnen zijn ongeveer 120 aminozuren.in lengte,, de- len ongeveer 50 % sequentiehomologie, en worden hogelijk

geconserveerd onder zoogdiersoorten (Issackson c.s., FEBS

I 1025068“ 5

Lett. 285:260-64, 1991). NGF was de eerste ontdekte groeifactor en blijft het best gekarakteriseerde neurotrofine. NGF is vereist voor normale ontwikkeling van gevoels- en sympathetische neuronen en voor normale functie van deze 5 cellen in het volwassen leven (Levi-Montalcini, Annu. Rev. Neurose!. 5:341-362, 1982; Yankner c.s., Annu. Rev. Bio- chem 51:845-868,. 1982)..

Neurotrofinebinding. en activering van een reeks hoge affiniteit receptoren (trks) is noodzakelijk en voldoende 10 om dé meeste van de biologische effecten van de neurotro-finen te mediëren. De trks zijn transmembraanproteinen die een extracellulair ligandbindingsdomein,. een transmem-braansequentie, en een cytoplasmisch tyrosinekinasedomein bevatten. De trks omvatten een familie van structureel 15 verwante proteïnen met preferentiële bindingsspeci.fi'citei-ten voor de afzonderlijke neurotrofinen. TrkA, welke soms wordt aangeduid als trk, is een hoge affiniteit receptor voor NGF, maar deze kan ook biologische reacties op NT-3 mediëren. onder bepaalde omstandigheden (Kaplan c.s., Sci-20 ence 252:554-558, 1991; Klein c.s.. Cell 65, 189-197,

1991; Cordon-Cardo c.s., Cell 66:173-183, 1991). TrkB

bindt en medieert functies van BDNF, NT-3 èn NT4/5 (Klein C.s., Cell 66:395-403, 1991; Squinto c.s., Cell 65:885- 893, 1991; Klein c.s., Neuron 8:947-956, 1992). TrkC is 25 relatief specifiek voor NT-3 (Lamballe c.s., Cell 66:967-979, 1991)

De Trk-familie van receptortyrosinekinases wordt dikwijls tot expressie gebracht in long-, borst-, pancreasen prostaatkankers. Zie Endocrinol. 141: 118, 2000; Cancer 30 Res., 59: 2395, 1999; Clin. Cancer Res. 5: 2205, 1999; en Oncogene 19: 3032, 20Ó0. Er wordt aangenomen dat de tyro-sinekinaseactiviteit van Trk de ongèregelde activering van celproliferatiemachinerie bevordert. Recente voorklinische gegevens suggereren dat Trk-remmers de groei van borst-, 35 pancreas- en prostaatumorxenotransplantaten onderdrukken. Verder wórdt aangenomen dat Trk-remming kan worden getolereerd bij kankerpatiënten. Er wordt ook aangenomen door de 1025068- I 6 I vakman dat remmers van hetzij TrkA- hetzij TrkB-kinasen I nut hebben tegen sommige van de meest gebruikelijke kan- I kers, zoals hersen-, melanoom, geschubde cel-, blaas-, maag-, pancreas-, borst-, hoofd-, nek-, oesofagiale, pros- I 5 taat-, colorectale, long-, renale, nier-, eileider-, gy- I naecologische en schildklierkanker. Er wordt verder aange- nomen dat additionele therapeutische toepassingen van Trk- I remmers pijn, neurapathie en zwaarlijvigheid omvatten.

I -10 Samenvatting van de uitvinding :ΐ I De onderhavige uitvinding betreft verbindingen met de · formule 1 I 15 .·. 3 "

I NH2 . A—L—R

I ^n^Vr2 I 20 · R1 I 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, sol- I vaat of hydraat daarvan, waarbij: I Q wordt gekozen uit de groep bestaande uit CO, CRnR12, I NR11 en S(0)„, waarbij n een geheel getal van.O tót 2 is; .

I A een binding, C6-Ci0aryl, 5- tot 13-ledige heteroaro- .

I '30 matische ring, C3-CBalkyl, en 3- tot 8-ledige heteroalkyl- I ring is en elk van . de voorgaande A-gróepen eventueel is I gesubstitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen; L -(CH2)P- waarbij p een geheel getal van 0 tot 5 is’; I -O-; -S-.; -S (O) - ; -S{0)2; -N (R) - N(C{0)0R)-; -N (C (O) R) - ; I ' 35 -N(S02R) ; -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-r; -C (NR) - ; -CH2N (C (O) R) ) - I ; -CH2N(C(0)0R). -CH2N(S02R)-; -CH(NHR)-; -CH (NHC (O) R) - ; -CH(NHS02R)-CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)- I 1 025068*.

7 ; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(0)-; -CH(OR)-; -C(0)N(R)-; -N (R) C (0) - ; -N (R) S (G) - ; . -N (R) S (0) 2-; ' 0C(0)N(R)-; -N (R) C (0) N (R) - ; -NRC(0)0-; -S(0)N(R)-; -S(0)2N(R)-; .

-N (C (0) R) S (0) - ; -N(C(0)R)S(0)2-; -N (R) S (0) N (R) - ; 5 -N(R)S(0)2N(R)- -C (O)N(R') C (0) - ; -S (0) N (R) C (0) - ; -S (0) 2N (R) C (0) - ; -OS (0) N (R) - ; -OS (O) 2N (R) - ; -N(R)S(0)0-/ -N (R) S (0) 20- ; -N(R)S(0)C (0)-/ -N (R) S (0) 2C (0) - ; -S0N(C(0)R)--S02N(C(0)R)-; -N (R) SON (R) - ; -N (R) S02N (R) - ; -C(0)0-; -N (R) P (0RX) 0- ; -N (R) P (0RX) - ; -N (R) P (O) 0RX) Ó-; 10 -N (R) P (0) (0RX) -; -N (C (0) R) P (0RX) 0-; -N(C(0)R) P(0Rx)-; -N (C (0) R) P (0) (0RX)0-; -N (C (0) R) P (0RX) - , -CH(R)S(0)-; -CH (R) S (O) 2; -CH (R) N (C (0) OR) - / -CH(R)N(C(0)R)-; -CH(R)N(S02R)-CH (R) 0- ; -CH(R)S-; -CH(R)N(R)- ; -CH (R) N (C (0) R) ) - ; -CH (R) N (C (0) OR) - ; . -CH (R)N (S02R) ) - ; 15 -CH (R) C (=NOR) - ; -CH (R) C (0) - ; -CH(R)CH(OR)-; -CH (R) C (0) N (R) - ; -CH (R)N(R) C (0) - ; -CH(R)N(R)S(0) -; CH (R) N (R) S (0) 2; -CH (R) OC (O) N (R) - ; -CH(R)N(R)C(0')N(R)-; -CH (R) N (R) C (O) 0- ; -CH (R) S (0) N (R) - ; -CH (R) S (O) 2N (R) - ; -CH (R) N (C (Ö) R) S (0) - ; -CH (R) N (C (O) R) S (O) 2-; 20 -CH (R) N (R) S (0) N (R) - ; -CH (R) N (R) S (0) 2N (R) - ; .

. -CH (R)C(0)N(R)C(0)-; -CH(R)S(0)N(R) C(0) -; -CH(R)S(0)2N(R)C(0) -; -CH (R) OS (0) N (R) - ; -CH(R)OS(0)2N(R)-; CH (R) N (R) S (O) O- ; -CH (R) N (R) S (Ö) 20- ; -CH(R)N(R)S(0)C(0)-; -CH(R)N(R)S(0)2C(0)-; -CH (R) SON (C (O) R) - ; 25 -CH(R)S(0)2N(C(0)R)- ; -CH(R)N(R)SON(R)-; -CH(R)N{R)S(0)2N(R)-; -CH (R) C (0) 0-; -CH(R)N(R)P (0R')0-; -CH (R) N (R) P (0RX) - ; -CH(R)N(R)P(0) <0Rx)0-; -CH (R) N (R) P (0) (0RX) - ; -CH(R)N(C(0)R)P(0Rx)0-; -CH (R) N (C (0) R) P (0RX) - ; -CH (R)N (C (0) R) P (0) (0RX) 0-; of 30 -CH (R)N (C (0)R) P (0RX) -, waarbij elke R en Rx onafhankelijk wordt gekozen H, Ci-Ce acyl, Ci-C6 alkyl, Ce-aromatische groep én 5- of 6-ledige heteroaromatische groep, waarbij . elk van de; voorgaande R- en Rx-groepen onafhankelijk eventueel zijn gesubstitueerd met 1-3 halogeenatomen, Ci-35 C6alkyl en C!-C6alkoxy; R1 H, Ci-C6 alkyl, C3-Ce cycloalkyl, gesubstitueerd bi-cycloalkyl, 5- tot 8-ledig cycloalkenyl, 6- tot 10-ledige 1025068- 8 aromatische groep, 5- tot 13-ledige heteroaromatische groep, 3- tot 8-ledige heterocycloalkylgroep, en heterobi-cycloalkylgroep is, en elk van de voorgaande Rugroepen eventueel is gesubstitueerd met .1 tot 5 R10-groepen;.

5 R2 H, halogeen, Ci-C6 alkyl, C3-Ce cycloalkyl, 6- tot.

10-ledige aromatische groep; 5- tot 13-ledige heteroaroma-. tische groep, 3- tot 8-ledige heterocycloalkyl, -(CH2)0-3NR6R7 en - (CH2)0-3C(0)NR6R7 is, en elk van .de voorgaande R2-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5- 10 groepen; f R3 H, Ci-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, - (CH2) tC6-Ci<> aromatische groep, -(CH2)t(5- tot 13-ledige heteroaromatische groep), en 3- tot 8-ledige heterocycloalkyl is, en elk van de voorgaande R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 1'5 tot 5 R5-groepen; elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyano,. trifluormethoxy* trifluorme-thyl, -CiOjR8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NKV, -OR9, -S02NR6R7, -S02R6, -NR6S02R7, Ca-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6- 20 alkynyl, - (CH2) jOiCHaJgNRV., -(CH^tOfCHjJqOR5, (CH2)tOR9; -S(O) j (C!-C6 alkyl) , - (CH2)t (C6-C10 aryl) , - (CH2)t(5- tot .10- ledige heterocyclische groep), - (CH2)tO(CH2)q(5- tot 10-ledige.heterocyclische groep), -C(0) (CH2)t(5- tot 10-ledige heterocyclische groep)., - (CH2) jNR7 (CH2)qNR6R7, 25 - (CH2) jNR7CH2C(0)NR6R7, -,(CH2) jNR7 (CH2) qNR9C (O) R8, - (CH2) jNR7 (CH2) tO (CH2) qOR9, - (CH2) jNR7 (CH2) qS (0) j (C!-C6 alkyl) , - (CH2)jNR7(CH2)tR6, -S02(CH2)t(C6-Cio aryl) , en -S02 (CH2) t (5-tot 10-ledige heterocyclische groep), waarbij j een geheel getal van 0 tot 2 is, t een geheel getal .van 0 tot 6 is, q 30 een geheel getal van 2 tot 6 is, de -(CH2)q- en -(CH2)t-delen van de voorgaande R5-groepen eventueel een koolstof-. koolstof d\ibbele of drievoudige binding omvatten waarbij t een geheel getal van 2 tot 6 is, en de alkyl-, aryl- en heterocyclische delen van de voorgaande Rs-groepen eventu-35 eel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, trifluormethyl, -C (0) R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, - (CH2)tNR6R7, -S02R6, 1025 Or ft- 9 -S02NR6R7, Ci-C6 alkyl, -(CH2)t(5- tot 10 ledige heterocyclische groep), - (CH2) t0 (CH2) q0R9, en -(CH2)tOR9, waarbij t een geheel getal van 0. tot 6 is en q een geheel getal van 2 tot 6 is; 5 elke R6 erl R7 onafhankelijk wordt gekozen uit Ή, Ci-C6 alkyl, - (CH2) t (C6-Ci0 aryl) , -(CH2)t(5- tot 10 ledige heterocyclische groep, - (CH2) t0(CH2) q0R9, en -(CH2)tOR9, waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q een geheel getal van ‘2 tot 6 is, en de alkyl-, aryl- en heterocyclische de-10 len van.de voorgaande R6- en R7-groepen eventueel zijn ge-substitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, trifluormethyl, -C(0)R8, -NR9C(0)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, Cx-Ce alkyl, - (CH2) t (C6-Ci0 aryl), -(CH2)t(5- tot 10 ledige heterocyclische groep), 15 - (CH2) t0 (CH2) q0R9, en - (CH2) tOR9, . waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is en g een geheel getal van 2 tot 6 is> met dien verstande dat waar R6 en R7 beide zijn gebonden aan dezelfde stikstof, dan R6 en R7 niet beide direct door een zuurstof aan de stikstof zijn gebonden; 20 elke R8 onafhankelijk wordt gekozen uit H, Ci-Cio alkyl, -(CH2)t(C6-Cio aryl) , en - (CH2) t (5- tot 10 ledige heterocyclische groep), waarin t een geheel getal van 0 tot • 6 is; elke R9 en R10 onafhankelijk wordt gekozen uit H en Cj-25 C6 alkyl; én R11 en R12 onafhankelijk worden gekozen uit de" groep 'bestaande uit H, Ci-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, Ci-C6 alkoxy of R11 en R12 samen genomen een 3-. tot 7-ledige alkyl- of . heteroalkylring vormen.

30 Specifieke uitvoeringsvormen van de Verbindingen met formule. 1_ omvatten die waarbij Q wordt gekozen uit dé groep bestaande uit CO, CRUR12 en NR11.

‘ Andere specifieke uitvoeringsvormen van.de verbindingen met. formule 1, omvatten die waarbij Q wordt gekozen 35 uit de groep bestaande uit CO, CR11R1?.

Eén voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen .met formule l,oriivat die waarbij Q CO is.

10 25068-: ΊΟ Eén voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen niet formule 1, omvat die waarbij Q CRX1R12 is.

Eén voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen met formule 1, omvat die waarbij Q NR11 is.

5 Eén voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen met formule 1, omvat die waarbij Q S(0)n is.

Andere specifieke uitvoeringsvormen van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij A C6-C10 aryl, 6-tot 13-ledige heteroaromatische ring, C3-C8 alkyl en 3- tot 10 8-ledige heteroalkylring is én elk van de voorgaande A- ?, groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen. .

Andere specifieke uitvoeringsvormen van de verbindingen met formule ]L omvatten die waarbij A C6-Ci0 aryl of 5-15 tot 13-ledige heteroaromatische ring is ën -elk van de voorgaande A-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen. . .

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige . uitvinding omvatten de verbindingen met formule 1 die 20 waarbij A C6-Ci0 aryl is, waarbij genoemde arylring eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige. uitvinding omvatten de verbindingen met formule 1 die waarbij A 5- tot 13-ledige heteroaromatische ring is, 25 waarbij genoemde ring eventueel is gesubstitueerd met l tot 5 R5-groepen.

Specifieke uitvoeringsvormen van de verbindingen met formule 1^ omvatten die waarbij elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyano, trif-30 luormethoxy, trifluormethyl, -C(0)R8, -NR6C(0)R7,· -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR9, S02NR6R7, -S02R6, -NR6S02R7/ ' Ci-C6 alkyl, -(CH2)tOR9, - (CH2) jNR7 (CH2) qNR6R7, - (CH2) jNR7CH2C(0)NR6R7, - (CH2) jNR7 (CH2) qNR9C (O) R8, - (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, - (CH2) jNR7 <CH2) tR*, waarbij j een 35 geheel getal van 0 tot 2 is, t een’geheel getal van 0 tot 6 is, q een geheel getal van 2 tot 6 is, de -(CH2)q- en - (CH2) t-delen van de voorgaande R5-groepen eventueel een 1025068“ 11 koolstof-koolstof dubbele of drievoudige binding omvatten waarbij t een geheel getal van 2 tot 6 is en de alkyl-, aryl- en heterocyclische delen van de voorgaande R5-groepèn eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substi-5 tuenten onafhankelijk gekozen uit halogeen;, cyano, triflu-. ormethyl, -C(0)R8, -NR€C(0)r\ -C(0)NR6R7, - (CH2) tNR6R7, -S02R6, -S02NR6R7, Ci - Ce alkyl, - (CH2) t (5-. tot 10-ledige heterocyclische groep) , - (CH2)t0(CH2)qOR9, en -(CH2jtÓR9, waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q een geheel ge-10 tal van 2 tot 6 is.

Andere specifieke uitvoeringsvormen van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij elke Rs onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyano, trifluormethoxy, trifluormethyl, -C(0)R8, 15 -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, S02NR6R7, -so2r6, -nr6so2r7,

CitC6 alkyl, -(CH2)tOR9, en de alkyldelen van de voorgaande Rs-groepen eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 sub-stituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, trifluormethyl, --C(0)R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, 20 - (CH2)tNR6R7, -S02R6, -S02NR8R7, Ci-C6 alkyl, - (CH2)t(5- tot 10-ledige heterocyclische groep), - (CH2)tO(CH2)qOR9, en ~(CH2)tOR9, waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q een geheel getal van 2 tot 6 is; eri elke R* en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit H, C1-C6 alkyl, en de alkyldelen 25 van de voorgaande R6- en R7-groépen eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3: substitueriten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, trifluormethyl, -C(0)R8, -NR9C(0)Rl°, -C(0)NR9R10, -NRsR10, . Ci-C6 alkyl.

Andere specifieke uitvoeringsvormen van de verbindin-30 .gen met formule 1 omvatten die waarbij elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, trifluormethoxy, trifluormethyl, Ci-C6 alkyl en -(CH2)tOR9 en de alkyldelen van de voorgaande R5-groepen eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3. substituenten onafhanke-35 lijk gekozen uit halogeen, cyano,.trifluormethyl, -C(0)R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, - (CH2)tNR6R7, -S02R6, -S02NR6R7, Ci-Ce alkyl, -(CH2)t(5- tot 10-ledige heterocyclische groep), 1 025068- I 12 I - (CH2) tO (CH2j qOR9, en .-(CH2)tOR9, waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q een geheel getal van 2 tot 6 is.

I In één specifieke voorkeursuitvoeringsvorm van de

· verbindingen met .formule 1 omvatten de?e die waarbij L

I 5 - (CH2) p- is waarbij.p een geheel getal van 0 tot 5 is; -0-; I -S-; -S (0) -S(0)2; -N (R) - ; .N (C (0) OR) - ; -N(C(0)R)-; I -N (S02R) ; -N (R) C (0) - ; -N(R)S(0)-; -N(R)S(0)2-; 0C(0)N(R)-; I -N (R) C (0) N (R) -; -NRC{0)0-; -S(0)N(R)-; -S(0)2N(R)-; I -N (C (O) R) S (O) - ; -N (C (0) R) S (0) 2- ; -N (R) S (O) N (R) - ; 10 -N (R) S (O) 2N(R) - ; -C (O)N(R) C (0) - ; -S (O) N (R) C (0) - ; * I -S(0)2N(R)C(0)-; -0S(0)N(R)-; -OS (O) 2N (R) -; -N(R)S(0)0-; I -N (R) S (0) 20- ; -N(R) S (0) C (0) -; -N (R) S (0) 2C (O) - ; -S0N(C(0)R)- ' I ; -S02N(C(0)R)-N (R) SON (R) - ; -N (R) S02N (R) - ; -C(0)0- is, I en waarbij elke. R onafhankelijk wordt gekozen uit H, Ci-C6 I 15 acyl, Ci-C6 alkyl, C6-aromatische groep en 5- of 6-ledige I heteroaromatische groep, en waarbij elk van de voorgaande I R-groepen onafhankelijk eventueel is gesubstitueerd met 1- I 3 halogeenatomen, 0ι-06 alkyl en Ci-C6 alkoxy.

I Andere specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van de I 20 verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij L.-0-; -S- I ; -S (0) 2: -N (R) -; -N(C(0)R)-; -N(S02R); -N(R)C(0)-; I -N (R) S (0) i- ; -N (R) C (O) N (R) - ; -S(0)2N(R)-; -N (C (O) R) S (0) 2-; I -N (R) S (O) 2N (R) - ; -C (0) N (R) C (O) - ; -S (O) 2N (R) C (0) - ; I -OS (O) 2NR- ; -N (R) S (0) 20- ; -N (R) S (O) 2C (O) - ; -S02 (C (O) R) - ; I 25 -N(R) S02N(R) -; -C(0)0- is, en waarbij elke R onafhankelijk wordt gekozen uit H, C!-C6 acyl, Ci-C6 alkyl, C6-aromatische I groep en 5- of 6-ledige heteroaromatische groep,. en waar- bij. elk van de voorgaande R-groepen onafhankelijk eventu- I eel is gesubstitueerd met 1-3 halogeenatomen, Ci-C6 alkyl 30 en CrC6 alköxy.

Andere specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van de

verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij L

I -N(S02R)- of -N(R)C (0)N(Rj - is en waarbij elke R onafhan- I kelijk wordt gekozen uit H, Ci-C6 acyl, Ci^C6 alkyl, C6- I 35 aromatische, groep en 5- of 6-ledige heteroaromatische I groep, en waarbij elk van de' voorgaande R-groepen onafhan- I 1025068" t 13 kelijk eventueel is gesubstitueerd met 1-3 halogeenatomen,

Ci-C6 alkyl en Ci-C6 alkoxy.

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij L -5 N (R)-C (0)-N(R) - is en waarbij elke R onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit H of Ci-C6 alkyl.

Eén specifieke uitvoeringsvorm met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvat die waarbij L -N(S02R)- en waarbij elke R onafhankelijk wordt gekozen 10 uit de groep bestaande uit H of Ca-C6 alkyl. ,

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij substituent Q óp de 5-positie aan de pyrrolopyrimidinering is gebonden. . .

15 Andere specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van dé verbindingen met . formule 1 omvatten die waarbij R1 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, . Ci-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl en 3- tot. 8-ledige heterocycloalkylgroep en élk van de voorgaande Rugroepen eventueel is gesubstitueerd 20 met 1 tot 5 R5-groepen. .

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij R1 wordt gekozen uit de groep, bestaande uit H, C1-C6 alkyl, en C3-C8 cycloalkyl en elk van de voorgaande R1-groepen even-25 tueel is gesubstitueerd mét 1 tot 5 Rs-groepen.

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij R1 wordt gekozen uit de groep bestaande uit Ci-Ce alkyl en C3-C6 cycloalkyl en elk van de voorgaande R1-groepen eventueel 30 is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen.

Andere specifieke uitvoeringsvormen met de meeste voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij Rl C3-C8 cycloalkyl is en genoemde C3-C8 cycloalkyl-groep eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen.

35 Andere specifieke vobrkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen met formule 1. omvatten die waarbij elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit ha- 1025068- I 14 I logeen, cyano, trifluormethoxy, trifluormethyl, -C(0)R8, I -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6*7, -OR9, so2nr6r7, -so2r6, I -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, -(CH2)tOR9, - (CH2)3-NR7(CH2)qNR6R7, I - (CH2) jNR7CH2C(0)NR6R7/ - (CH2) jNR7 (CH2) qNR9C (0) R8, 5 .- (CH2)jNR7 (CH2)t0(CH2)q0R9, - (CH2) jNR7 (CH2) tR6, waarbij j een I geheel getal van 0 tot 2 is, t een geheel getal van 0 tot I 6 is, q een geheel getal van 2 tot 6 is, de -(CH2)q- en I - (CH2)t-delen van de voorgaande R5-groepen eventueel een I koolstof-koolstof dubbele. of drievoudige binding omvatten I 10 waarbij t een geheel getal van 2 tot 6 is, en de alkyl-, I aryl- en. heterocyclische delen van de voorgaande R5- I groepen eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substi- I tüenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, triflu- ormethyl, -C(0)R8, -NR6C(0) R7, -C(0)NR6R7, - (CH2) tNR6R7, I 15 -S02R6, -SO2NR6R7, C!-C6 alkyl, - (CH2M5- tot 10-ledige he- I terocyclische groep) , - (CH2) tO(CH2)qOR9, en - (CH2) t0R9, waar- I bij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q een geheel ge- I tal van 2 tot 6 is.

I Andere specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van de I 20 verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij elke R5 I onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit ha- I logeen, cyano, trifluormethoxy, trif luormet'hyl, -C(0)R8, I -NR6C(0)Rt, -C(0)NR6R7, -nr6r7, so2nr6r7, -so2r6, -nr6so2r7,

Ci-C6 alkyl, -(CH2)tOR9, en de alkyldelen van de voorgaande I 25 Rs-groepen eventueel zijn .gesubstitueerd door 1 tot 3 sub- H stituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, trifluormethyl, -C(0)R8, -m6C( 0)R7, -C(0)NReR7, I - (CH2)tNR6R7, -S02R6, -S02NR6R7, Ci~C6 alkyl, -(CH2)t(5- tot H 10-ledige heterocyclische groep) , - (CH2) tO(CH2)<jOR9, en I 30 - (CH2)t0R9,' waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q H een geheel getal van 2 tot 6 is; en elke R6 en R7 onafhan- I kelijk wordt gekozen uit H, Ci-C6 alkyl, en de alkyldelen I van de voorgaande R6- en R7-groepen eventueel zijn gesub- I stitueerd door 1 tot .3. substituenten onafhankelijk gekozen 35 uit halogeen, cyano, trifluormethyl, -C(0)R8, -NR9C(0)R10, I -C(0)NR9R10, -Ci-C6 alkyl.

I 1025068- 15

Andere specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij elke Rs onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, trifluormethoxy., . trifluormethyl, Ci-Ce alkyl en -5 (CH2)tOR9 en de alkyldelen van de voorgaande Rs-groepen. eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen Uit halogeen, cyano, trifluormethyl, -C(0)R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, - (CH2) tNR6R7, -S02R6, -S02NR6R7, Ci-Ce alkyl, -(CH2)t(5- tot 10-ledige heterocy-10 clische groep) , - (CH2)tO(CH2)qOR9, en - (CH2) tOR9, waarbij t * een geheel getal van 0 tot 6 is en q een geheel getal van 2 tot 6 is.

Andere specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij R2 H, ha-15 logeen, Ci~Ce alkyl, C3-Ce cycloalkyl, - (CH2) 0-3NR6R7 en - (CH2) 0-3C (0)NR6R7 is, en elk van de voorgaande R2-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen.

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij R2 20 H, halogeen en Ci-C6 alkyl is en elk van de voorgaande R2-groepen eventueel is gesubstitueerd met . 1 tot . 5 R5- groepen;

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvatten die, waarbij R2 25 substituent is gebonden aan de pyrrolopyrimidinering op de 6-positie.

Andere specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij R3 C3-C8 cycloalkyi, - (CH2)tC6-Cio aryl, -(CH2) t-(5- tot 13-ledige he-30 teroaromatische groep), en 3- tot 8-ledige heterocyclo-alkyl is, en elk van de voorgaande R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen.

Andere specifieke- uitvoeringsvormen met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij R3 .

35 C3-CB cycloalkyi, - (CH2)tC6-Ci0 aryl en -(CH2)t(5- tot 13-ledige heteroaromatische groep) is en elk van de voorgaan- 1025068- I 16 I de R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5- .

I groepen.

I Andere specifieke uitvoeringsvormen met de meeste voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvatten die I 5 waarbij R3 - (CH2) tC6-Ci0 aryl en -(CH2)t(5- tot 13 - ledige he- teroaromatische groep) is en elk van de voorgaande R - I groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5- I groepen.

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur I 10 van de verbindingen met formule 1_ omvatten die waarbij Q * I . wordt gekozen uit de groep bestaande uit CO, CR^R12 en I NR11; en A Cfi-Ci0 aryl,. 5- tot 13-ledige heteroaromatische ring, C3-C8 alkyl en 3- tot 8-ledige heteroalkyïring is en elk vart de voorgaande A-groepen eventueel is gesubstitu- I 15 eerd met 1 tot 5 Rs-groepen.' I Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur

I van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij L

I -(CH2)p- waarbij p een geheel getal van 0 tot 5; -0-; -S-; I -S (0) - ; -S (0) 2; -N (R) - ; -N (C (0) 0R) - ; -N(C(0)R-; -N(S02R); I 20 -N (R) C (0) -; -N(R)S(0)-; -N(R)S(0)2-; OC(0)N(R)-; I N (R) C (0) N (R) -; -NRC(0)0-; -S(0)N(R)-; -S(0)2N(R)-; N (C (0) R) S (0) - ; -N (C (O) R) S (0) 2- ; -N (R) S (0)N (R) -; I -N (R) S (0) 2N (R) - ; -C (Oj N (R) C (0) - ; -S (0) N (R) C (0) - ; -S (0) 2N (R) C (0) - ; -OS(0)N(R) -; -OS (0) 2N (R) - ; -N(R) S (0) 0-; I 25 -N (R) S (0) 20-; -N (R) S (O) C (O) - ; -N (R) S (0) 2C (0) - ; -S0N(C(0)R)- ; -SÖ2N(C(0)R)-N (R) SON (R) -; -N (R) S02N (R) - ; -C(0)0- is, I en waarbij elke R onafhankelijk wordt gekozen uit H, Ci-Ce I acyl, Ci-Ce alkyl, C6-aromatische groep en 5- of 6-ledige I heteroaromatische groep, en waarbij elk van de voorgaande I 30 R-groepen onafhankelijk eventueel is gesubstitueerd met 1- I 3 halogeenatomen, Ci-C6 alkyl en Ca-C6 alkoxy.

I . Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur .

I van de verbindingen met formule 1. omvatten die waarbij R1 I wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, Ci-C6 alkyl, I 35 C3-Cfi cycloalkyl en 3- tot 8-ledigë heterocycloalkylgroep en elk van de voorgaande Rugroepen eventueel is gesubsti- tueerd met 1 tot 5 Rs-groepen.

17

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij R2 H, halogeen, . Ci-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, - (CH2) 0-3NR6R7 en - (CH2)0-3C(0)NR6R7 is, en elk van de voorgaande R2-groepen 5 eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen.

Andere specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij R3 C3-C8 cycloalkyl, - (CH2)tC6-Ci0 aryl en -(CH2)t(5- tot 13-ledige heteroaromatische groep), en 3- tot 8-ledige heterocyclo-10 alkyl is, en elk van de voorgaande R3-groepen eventueel is 4 gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen.

Andere- specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij elke Rs onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit ha-15 logeen, cyano, trif luormethöxy, trifluormethyl, -C(0)R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR9, so2nr6r7, -so2r6, -NR6S02R7., Ci-C6 alkyl, -(CH2)tOR9, - (CH2) jNR7 (CH2) qNR6R7, - (CH2) jNR7CH2C(0)NR6R7, - (CH2) jNR7 (CH2) qNR?C (O) R8, - (CH2) jNR7 (CH2) t'O (CH2) qOR9, .-((%) jNR7 (CH2) tR6, waarbi j j een 20 geheel getal van 0 tot 2 is, t een geheel getal van 0 tot 6 is, q een geheel getal van 2 tot 6 is, de -(CH2)q- en - .

(CH2)t-delen van de voorgaande Rs-groepen eventueel een koolstof-koolstof dubbele of drievoudige binding omvatten waarbij t een geheel getal van 2 tot 6 is, en de alkyl-, 25 aryl- en heterocyclische delen van. de voorgaande R5-groepen eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot,3 substi-tuenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, trifluormethyl, -C (O)R8, -NR6C(0)R7, -C (0)NR6R7, - (CH2)tNR6R7, -S02R6, -S02NR6R7, Ci-C6 alkyl, -(CH2)t(5- tot 10-ledige he-30 terocyclische groep), - (CH2)tO(CH2)qOR9, én -(CH2)tOR‘9 is, waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q een geheel getal van 2 tot 6 is.

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur 'van de-verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij Q 35 . wordt gekozen uit de groep bestaande uit. CO, CR31R12 en

.. NR11; en A C6-Ci0 aryl of 5- tot 13-ledige heteroaromatische I

ring en elk van de voorgaande A-groepen eventueel is ge- 1025068- 18 I sübstitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen; L -(CH2)P- waarbij p I een geheel getal van 0 tot 5; -0-/ -S-; -S (0)-/ -S(0)2/ I -N (R) - ; . -N (C (0) OR) - ; -N (C (0) R) -; -N(S02R)/ -N(R)C(0)-/ I -N(R)S (0)-/ -N (R) S (0) 2-; 0C(0)N(R)-; -N (R) C (0)N (R) - ; I 5 -NRC (.0) 0-; -S(0)N(.R)-; -S(0)2N(R)-/ N (C (0) R) S (0) - / I -N (C (0) R) S (0) 2 - ; -N (R) S (0) N (R) - ; -N(R) S (0) 2N (R) - ; I · . -C(0)N(R)C(0)-S (0) N (R) C (0) - ; -S (O) 2N (R) C (0) - / I - OS (0) N (R) - ; -N (R) S (0) 0- ; -N (R) S (0) 20-/ -N (R) S (0) C (0) -/ I -N(R)S(0)2C(0) -SON (C (0) R) - ; -S02N (C (O) R) - ; -N (R) SON (R) - ; I 10 -N(R) S02N(R) -; -0(0)0- is, en waarbij elke R onafhankelijk * I wordt gekozen uit H, Ci-C6 acyl, Ci-C6 alkyl, C$-aromatische I groep en 5- of 6-ledige hetero.aromatische groep, en waar- I bij elk van de voorgaande R-groépen onafhankelijk eventu- I eel is gesubstitueerd met 1-3 halogeenatomen, Ci-C6 alkyl I 15 en Ci-Ce alkoxy.

I Andere specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van de I verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij A C6-Ci0 I aryl is, waarbij genoemde arylring eventueel gesubstitu- I eerd is met 1 tot 5 R5-groepen.

I 20 Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur

van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij A

I C6-C8 aryl is, waarbij genoemde arylring eventueel is ge- I substitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen.

I Andere .specifieke uitvoeringsvormen met de meeste I 25 voorkeur. van' de verbindingen met formule 1 omvatten die I waarbij A C6-aryl is, waarbij genoemde arylring eventueel I is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen.

I Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur

I van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij A

30 5- tot 13-ledige heteroaromatische ring is, waarbij ge- noemde ring eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5- 'groepen.

Andere specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij -R1 wordt 35 gekozen uit de groep bestaande uit H, Ci-C6 alkyl, C3-Ce I cycloalkyl, en 3- tot 8-ledige, heterocycloalkylgroep en I 1025068- 19 .

elk van de voorgaande Rugroepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen.

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1_ omvatten die waarbij R2 5 H, halogeen, Ci-C6 alkyl, C3-Ce cycloalkyl, - (CH2)o-3NR6R7 en - (CH2) o-3C(0)NR6R7 is, en elk van de voorgaande R2-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen;

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1_ omvatten die waarbij R3 10 C3-C8 cycloalkyl, - (CH2) 2C6-Cip aryl, -(CH2)t(5- tot. 13- ledige heteroaromatische groep), en 3- tot 8-ledige hete-rocyclöalkyl is, en elk van de voorgaande R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen.

Andere specifieke uitvoeringsvormen . met de meeste 15 voorkeur van de verbindingen.. met formulé .1^ omvatten die waarbij R3 C3-C8 cycloalkyl, - (CH2)2C$7Cj.o aryl, -(CH2)t(5-tot 13-ledige heteroaromatische groep), en 3- tot 8-ledige heterocycloalkyl is, én elk van de voorgaande R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen.

20 Andere, specifieke voorkeursuitvoëringsvormen van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij elke. R5 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyano, trifluormethoxy, trifluormethyl, -C(0)R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR9, so2nr6r7, -so2r6, 25 -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, -(CH2)tOR9, ' - (CH2) jNR7 (CH2) qNR6R7, - (CH2) jNR7CH2C(0)NR6R7, -.(CH2) jNR7 (CH2) qNR9C (O) R8, - (CH2) jNR7(CH2)tO(CH2) gOR9, - (CH2) jNR7 (CH2) tR6 , · waarbij j een geheel getal van 0 tot 2 is, t een geheel getal van 0 tot 6 is, g een geheel getal van 2 tot 6 is, de -(CH2)q- en * 30 - (CH2) t-delen van de . voorgaande R5-groepen eventueel een koolstof-koolstof dubbele of drievoudige binding omvatten waarbij- t een geheel getal van 2 tot 6 is, en de alkyl-, aryl- en heterocyclische delen van de voorgaande R5-· groepen eventueel zijn gesubstitueerd, door 1 tot 3 substi-35 tuenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, trifluormethyl, -C (0) R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, - (CH2)tNR6R7, -S02R6, -S02NR6R7, Ci-C6 alkyl, -(CH2)t(5- tot 10-ledige he- 1025068- I 20 I terocyclische groep), - (CH2) tO(CH2)qOR9, en -(CH2)tOR9, waar- I bij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q ëen geheel ge- I tal van 2 tot 6 is.

Andere, specifieke uitvoeringsvormen met meer. voorkeur I 5 van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij el- I . ke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyano, trifluormethoxy, trifluormethyl, I -C (O) R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR9, so2nr6r7, -S02R6, -NR6S02R7, Ci-C6 . alkyl, -(CH2)tOR9,.

I 10 - (CH2) jNR7(CH2)qNR6R7, - (CH2) jNR7CH2C (O) NR6R7, I - (CH2) .jNR7(CH2)qNR9C(0)R8, . . - (CH2) jNR7 (CH2) tQ (CH2) g0R9, I - (CH2) jNR7 (CH2)tR6, waarbij j een geheel getal van 0 tot 2 I is, t een geheel getal van 0 tot 6 is, q een geheel getal I · van 2 tot 6 is, de -(CH2)q- en - (CH2)t-delen van de voor- I 15 gaande R5-groepen eventueel een koolstof-koolstof dubbele I of drievoudige binding omvatten waarbij t .een geheel getal van 2 tot 6 is, en de alkyl-, aryl- en heterocyclische de- I len van de voorgaande Rs-groepen eventuèel zijn gesubsti- I tueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk. gekozen I 20 uit halogeen, cyano, trifluormethyl, -C(0)R8, -NR6C(0)R7, I -C(0).NR6R7, - (CH2)tNR6R7, -S02R6, -S02NR6R7, Ca-C6 alkyl, I -(CH2) t(5- tot 10-ledige heterocyclische .groep), I - (CH2) tO(CH2)qOR9, en - (CH2) tOR9, waarbij t een geheel getal I van 0 tot 6 is en q een geheel getal van 2 tot 6 is.

I 25. Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur

van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij Q

I wordt gekozen uit de groep bestaande uit CO en CR1^12, A

I ' . ... C6-Cio aryl of 5- tot 13-ledige heteroaromatische ring is en elk van de voorgaande Ά-groepen eventueel is gesubsti- I 30 tueerd met 1 tot 5 Rs-groepen; L. . -N(S02R)- of I -N(R)C(O)N(R)- is en waarbij elke R onafhankelijk wordt ' gekozen uit H, Ci-C6 acyl, Ci-C6 alkyl, - C6-aromatische groep en 5- of 6-ledige heteroaromatische groep, en waarbij elk van de voorgaande R-groepen onafhankelijk eventueel is ge- 35 substitueerd met 1-3 halogeenatomen, Ci-C6 alkyl en Ci-C6 alkoxy; R1 wordt gekozen uit de groep bestaande uit Ci-C6 . alkyl en C3-C8 cycloalkyl en elk van de voorgaande R1- I 1 025/lfi A- 21 groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen; R2 H, halogeen en Ci-C6 alkyl is en elk van dé voorgaande R2-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5' Rugroepen; en R3 C3-C8 cycloalkyl, - (CH2) tC6-Ci0 aryl 5 en -(CH2)t(5- tot 13-ledige heteroaromatische groep)is en elk van de voorgaande R-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen.

Andere specifieke voorkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen . met formule 1 omvatten die waarbij L - - .

10 N(R) C (O)N(R) - is. en waarbij elke R onafhankelijk wordt ge-. * kozen uit de groep bestaande uit H of Ci-Ce alkyl.

Andere specifieke uitvoeringsvormen met meer voorkeur van de verbindingen met formule 1 omvatten die waarbij substituent Q is gebonden aan de pyrrolopyrimidinering op 1.5 de 5-positie.

Andere specifieke uitvoeringsvormen van de verbindingen met formule 1 omvatten die gekozen uit de groep bestaande uit: 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-20 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-5-methyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-25 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-v(2-fluor-5.-methyl-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Aminor7-isopropyl-7H-pyrrolo[2i3-d]pyrimi- dine-S-carbonyD-fenylJ-S-m-tolyl-ureUm; l-i3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-ethyl-fenyl)-ureum; 30 . N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2f3-d]pyrimi- .. dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-chloor-4-methyl-benzeensulfon- . amide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl)-3,5-dichloor-benzeensulfonamide; 35 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi dine- 5- carbonyl) -fenyl] -2,4 -dichloor-benzeensulfonami de; 11025 06 8' I 22 I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-fluor-fenyl)-ureum; I [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-.

dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,4-difluor-fenyl)-ureum; I 5 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- .. . dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,6-difluor-fenyl)-uireum; I 1-[.3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,4-difluor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 10 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-fluor-fenyl)-ureum; * I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrroio[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl)-3-(5-fluor-2-methyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropylr7H-pyrrolb[2,3-d]pyrimi- I . dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-fluor-fenyl)-ureum; I 15 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-fluor-4-methyl-fenyl)-uréum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,5-difluor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl)-3-(3-chloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- . dine-5-carbonyl)-fenyl] -3-(4-chloor-.fenyl) -ureum; 25 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-p-tolyl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-ethyl-fenyl)-ureum; . . 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 30 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-isopropyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-isopropyl-fenyl)-ureum; I ' 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolol2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl)-3-(4-methoxy-fenyl)-ureum;· I 35 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methöxy-fenyl)-ureum; I 1025068- 23 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5 -carbonyl) -fenyl]-3-(2-ethoxy-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isöpropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-. dine-5-carbönyl).-fenyl]-3-(4-methylsulfanyl-fenyl)-ureum; 5 l-t3-(.4rAmino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2/3-d3pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3r(3-methylsulfanyl-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbqnyl)-fenyl]-3-(3^cyano-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-10 dine - 5 - carbonyl) - f enyl 3-3-(3,5 - dimethyl - f enyl) -ureum ,· * 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-<3ine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,4-dimethyl-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isöpropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,5-dimethyl-fenyl)-ureum; 15 l-.[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fènyl]-3-(2,3-dimethyl-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,4-dimethyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-20 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-thiofen-2-yl-üreum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-thiofen-3-yl-ureum; . 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-cyclohexyl-ureum; 25 .1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-0-tolyl-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-ethyl-fenyl)-ureum; 1-(3-Acetyl-fenyl)-3-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H-30 pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-ureum; . l-(4-Acetyl-fenyl)-3-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-dimethyamino-fenyl)-ureum; 35 l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrqlo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl] -3-(4-ethoxy-fenyl) -ureum;.

1025068- I 24 I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methoxy-2-methyl-fenyl)- I ureum; I 4-{3 - [3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 5 dine-5-carbonyl)-fenyl]-ureïdo)-benzoëzuurmethylester; I 1-[3-(4-Amino-7-isopr'opyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pytimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methylsulfanyl-fenyl)-ureum; I .1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolö[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl] .-3-(2-chloor-benzyl) -ureum; I 10 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-5-methyl-fenyl)-ureum;.

I 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I . dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-2-methyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolot2,3-d]pyrimi- 15 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chlöor-6-methyl-fenyl)-ureum; .

I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(5-chloor-2-methyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-4-methyl-fenyl)-ureum; I 20 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-chloor-2-methyl-fenyl)-Ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I . . dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-ureum; 1-. [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi- 25 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-tert-butyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]'-3-isopropyl-ureum ; I 1- 13-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine.-5-carbonyl)-fenyl]-3-fenyl-ureum; H . 30 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolq[2,3-d]pyrimi- dine-5.-carbonyl)-fenyl] -2-methyl-benzeensulfonamide; N-t3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- . dine-5-carbonyl)-fenyl]-4-methyl-benzeensulfonamide; N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 35. dine-5-carbonyl)-fenyl]-4-fluor-benzeensulfonamide; 2-Fenyl-etheensulfonzuur-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide; I 1025068- 25 . N-[3-^4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -fenyl]-4-éthyl-benzeènsulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-S-chloor^-methyl-benzeensulfon-5 amide;

Naftaleen-2-sulfonzuur-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-cafbonyl)-fenyl]-amide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -fenyl]-4-tert-butyl-benzeensulfonamide; 10 N-[3-(4-Amino-7-isopröpyl-7H-pyrrolo [2,3-d)pyrimi- -.¾ dine-5-carbonyl)-fenyl]-5-chloor-2-methoxy-benzeensulfon- ' amide N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2r3-d]pyrimi-diné-5-carbonyl)-fenyl]-4-butoxy-benzeensulfonamide; 15 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-2,4-dichloor-5-methyl-benzeensul- fonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -fenyl]-3-fluor-benzeensulfonamide; 20 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 r carbonyl) -fenyl] -S^-^difluor-benzeensulfonamide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-25 dine-5-carbonyl)-2-raethoxy-fenyl]-3,5-dichloor-benzeensul-fonamide; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl) -2-methoxy-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)-ureum; 30 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi dine- 5-carbonyl) -2-methoxy-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2#3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl) -2-methoxy-fenyl]-3-(3* 5-dichloor-fenyl) -35 ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -2-methoxy-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; 1025 068-3 I 26 I 1- [5-(4rAmino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)- I ureum; I .1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 5 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)- I ureum; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-2-chloor-benzeensulfon- I amide; I 10 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- * I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensul- fonamide; I 1- [5-(4-Amino-7-isopropyl7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)- 15 ureum; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I . dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeen- I sulfonamide; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2-chioprrfenyl)-ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H.-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methyl‘-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl- I 25 fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo{2,3-d]pyrimi- 1.- dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-cyclohexyl-ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- H dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2,4-dichloor-benzyl)- I 30 ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methyl-fènyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)- - ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 35 dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; . . 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; I -1025 06 8- 27 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-.· dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3,5-dichloor-benzeensul-fonamide; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-5 dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5 -carbonyl) -2-methyl-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl) -ureum; 10 N- [5- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- * dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3,5-dichloör-benzeensul-fonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carbonyl) -2-methyl-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeen-15 sulfonamide; N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensul-fonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-20 dine-5-carbonyl)-2-niethyl-fenyl]-3-chloor-4-methyl-benzeensulfonamide; N- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5-carbonyl)-2-fluor-fenyl)-2-chloor-benzeensulfonamide; ' 25 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi dine -5 -carbonyl) -2-fluor-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeen-sulfonamide; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)-30 ureum; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensul-fonamide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-35 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensul- fonamide; 1025063“ I · 28 I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-chloor-4-fluor- I benzeensulfonand.de; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimi- I 5 dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-chioor-4-methyl-benzeen- I sulfonamide; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolol2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3,5-dichloor-benzeensul- I fonamide; . .

I 10 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-;7H-pyïrolo [2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)- I ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl)-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; I 15 1- [5-(4-Amino-7-isoprop.yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; I 1- [5-(4-^Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-methyl- I benzeehsulfonamide; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeén- sulfonamide; 25 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl)-3,5-difluor-benzeensul- ·'· fonamide; I N- [5- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-C-(3,5-dichloor-fenyl)- I 30 benzeensulfonamide; H 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-' I dine-5-carbonyl) -2-chloor-fenyl]-3-(3,5-dichloor-rfenyl) - ureum; I l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimi- I 35 dine-5-carbonyl) -2-chloor-fenyl].-3-(3,5-difluor-fenyl) - I ureum; I J 025068- 29 N-[3 - (4-Amino-7-isopropy1-7H-pyrrolo[2,3rd]pyrimir dine-5-carbonyl)-2-chloor^fenyl]-2,4-dichloor-benzeensul-fonaτnide; N- [3 - (4-Amino-7"isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d'] pyrimi-5 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-2-chloor-benzeensulfon-amide; . .

N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(pyridin-2-yloxy)-benzeensulfon-amide; . .

10 N-13-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi- .< dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl)-3,5-dichloor-benzeensul-fonamide; N-[3-(4-Aminó-7-isopropyl-7H-.pyrrolo [2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeen- 15 sulfonamide; N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d.]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chioor-4-methyl- .

benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi- 20 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3,5-difluor-benzeensul-fonamide; • 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2.,4-dichloor-fenyl) -ureum; . .

25 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy^fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)- . ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-4-chloor-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; 30 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-?H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-4-chloor-fenyl]-3-(4-chloor-2-methyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-77H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl).-4-chloor-fenyl)-3-(4-chloor-fenyl) -ureum; 35 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimi dine-5-carbonyl) -4-chloor-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; 1025068- 30 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5-carbonyl) -2-methoxy-fenyl] - 3 -fenyl-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-p-tolyl-ureum; 5 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-o-tolyl-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl] -3-(2-fluor-fenyl).-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- .

10 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-fluor-fenyi)-ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3rd]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-fluor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-?-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl)-3-(3-cyano-fenyl)-ureum; 15 l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolot2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl) -2-methoxy-fenyl) .-3-(4-cyano-fenyl) -ureum; .

l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrroloi2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-methoxy-fenyl)-ureum; 20 l-.[5-(4-Amino-7-isópropyl-7H-pyrrolo[2#3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-methoxy-fenyl)-ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-methoxy-fenyl)- - 25 ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fe.nyl]-3-(3-fluor-4-methyl-fenyl).-ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 30 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-chloor-fenyl)- I ureum; .1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimi- I dine-5-carbpnyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)- I -ureum; 35 1-(4-Acetyl-fenyl)-3-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H- I pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]- ureum; I 1025068- 31 1- [5- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-dimethylamino-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-5 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-trifluormethyl-fenyl)-ureum; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -2-methoxy-fenyl]-2-chloor-4-fluor-benzeensulfonamide; 10 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrólo[2,3-d]pyrimi- * dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(3,5-dichioor-fenyl)-ureurn; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(3-chloor-fenyl)-ureum; 15 en farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, hydraat of sólvaat van de hiervoor genoemde verbindingen.

66. Een verbinding volgens conclusie 65, waar genoemde verbinding wordt gekozen uit de groep bestaande uit: 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolol2,3-d]pyrimi-20 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-5-methyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-25 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amirio-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-ethyl-fenyl)-ureum; 30 l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-feriyl]-3-(2-fluor-fenyl)-ureurrt; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl] -3-(2,4-difluor-fenyl.) -ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-35 dine-5-carbonyl).-fenyl]-3-(3,4-difluor-fenyl) -ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-fluor-fenyl)-ureum; 1025 flfift- I 32 I 1-13-{4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(5-fluor-2-methyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-fluor-fenyl)-ureum; I 5 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-fluor-4-methyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-^-carbonyl)-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)-ureum; I '1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 10 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,5-difluor-fenyl)-ureum; 5 I 1-[3-(4-Amino-7-isppropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; I 15 l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl)-3-p-tolyl-ureum; I 1-[3-(4-Amiiio-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2rethyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-isopropyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-isopropyl-fenyl) -ureum; I 1-[3-(4-Amino-7risopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methoxy-fènyl)-ureum; 25 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-mèthoxy-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-ethoxy-fenyl)-ureum; I 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 30 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methylsulfanyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-methylsulfanyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-cyano-rfenyl)-ureum; I 35 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl) -fenyl]-3-? (3,5-dimethyl-fenyl) -ureum; 33 · 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi^ dine-S-carbonylJ-fényll-S-iS^-dimethyl^fenylJ-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isöpropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5- carbonyl) -fenyl]-3-(2,5-dimethyl-fenyl)-ureum; 5 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fènyl]-3-(2,3-dimethyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl^7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -fenyl]-3-(2,4-dimethyl-fenyl)-ureüm; 1-[3-(4-Aminó-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-10 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-thiofen-2-yl-ureum; :i 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-thiofen-3-.yl-ureum; 1-[3-(4-Aminö-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dirie-5-carbonyl)-fenyl)-3-cyclohexyl-ureum; 15 1-[3-(4-Amino^7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-o-tolyl-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolö[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-ethyl-fenyl)-ureum; 1-(3-Acetyl-fenyl)-3-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H-20 pyrrolo[2,3-d]pyrinüdine-5-carbonyl)-fenyl]-ureum; l-(4-Acetyl-fenyl)-3-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4rethoxy-fenyl)-ureum; 25 l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methoxy-2-methyl-fenyl)-ureum; 4-{3-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-ureido}-benzoëzuurmethylester; 30 . 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl^7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methylsulfanyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4rAmino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-<2-chloor-benzyl)-ureum; 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo12,3-d]pyrimi-35 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2rchloor-5-methyl-fenyl)-ureum; ï-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl) -fenyl]-3-(3-chloor-2-methyl-fenyl)-ureum; 1025068" I 34 I >. 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2., 3-djpyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(5-chloor-2-methyl-fenyl)-ureum; I . li* [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi- I . dine-5-carbonyl)-fenyl]:-3-(3-chloor-4-methyl-fenyl)-ureum; I 5 . 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-chloor-2-methyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 10 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-. (4-tert-butyl-fenyl)-ureum; s I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-isopropyl-ureum; I 1-[3^· (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-fenyl-ureum; I 15 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl] -4-ethyl-benzeensulfonamide; I N- [3- (4- Amino-7-isopropyl -7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-5-chloOr-2-methoxy-benzeensulfon- I amide; I 20 N-' [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi- I dine ‘δ-carbonyl)-fenyl] -4-butoxy-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-2,4-dichloor-5-methyl-benzeensul- I fonamide; I 25 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrol0[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3,5-dichloor-benzeensul- fonamide; I 1- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl- I 30 fenyl)-ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)- I ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 35 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3,5-dichloor-fenyl)- ureum; I 1025068- 35 1-[5-(4-Aminö-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5 -carbonyl ) -2-methoxy-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3,5-dichloor-fenyl)-- 5 ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolö[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)-ureum; ' .

N~[5-(4-Amino-7-isoprópyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-10 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-2,4rdichloor-fenyl)- * benzeensulfonamide; 1-[5-(4-Aminö-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5-carbonyl) -2-methyl-fenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)-ureum; 15 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimi- dine-5-earbonyl)-2-methyl-fenyl]-i3-(2-chloor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-20 dine-5-carbonyl)-2-methyi-fenyl]-3-(2-flupr-5-methyl-fenyl) -ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2i3-d]pyrimi-dinè - 5-carbonyl) - 2-methyl - fenyl ].-3 - cyclohexyl-ureum;.

1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-py.rrolo [2,3-d] pyrimi-25 dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2/4-dichloor-benzyl)·-ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl) -ureum;.

30 1-[5-(4-Amiho-7-isopropyl-7H-pyrrolot2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)-ureum; 35 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dirie-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3,5-dichlóor-benzeénsul-fonamide; 1025068- I 36 I N- [3-{4-Amino-7-isopropyi-7H-pyrroio[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl) <-2-methyl-fenyl] -3-chloor-4-fluor-benzeen- I sulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 5 dine-5-^carbonyl) -2-methyl-fenyl] -2,4-dichloor- I benzeensulfonamide; N- [3- {4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2., 3-d] pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-chioor-4-methyl- I benzeensulfonamide; 10 N-[5-(4-Amino-7-isöpropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeen- sulfonamide;.

I . 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl) -^2-f luor-fenyl] -3-(3,5-dif luor-fenyl) - I 15 ureum; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3,5-dichloor-benzeensul- I fonamide; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl) -2-rfluor-fenyl] -3- (2,4-dichloor-fenyl) - I ureum; I 1- [5- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 25 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; I .1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeen- I 30 sulfonamide; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3,5-difluor-benzeensul- fonamide;.

I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 35 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(3,5-dichloor-fenyl)- ureum; I 10250fift- 37 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl) -ureutn; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-5 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensul-fonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimiT.

, dine-5-carbonyl)-2-chloor-fènyl]-2-chloor-benzeensulfonamide; ' ' 10 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2;3-d]pyrimi- è dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5 -carbonyl) -2-methoxy-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)-15 ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-dipyrimi-dine-5-carbonyl)-4-chloor-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl) -4-chloor-fenyl]-3-(4-chloor-2-methyl-20 fenyl)-ureum;.

1- [3-(4.-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-4-chloor-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-4-chloor-fenyl]-3-m-tolyl-ureum;.

25 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-p-tolyl-ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-fluor-fenyl)-ureum; 1- [5-: (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-30 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyi]-3-(4-fluor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -2-methoxy-fenyl]-3-(2-methoxy-fenyl)-ureum;.

1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-35 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]r3-(3-methoxy-fenyl)-ureum; 1025068-.

I 38.

I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrroló [2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-méthoxy-fenyl]-3-(4-methoxy-fenyl) - I ureum; I 1-[5-{4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 5 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-.fenyl] -3-(3-fluor-4-methyl- I fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolb[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-feriyl]-3-(3-chloor-fenyl)- I ureum; I 10 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- * I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)- I ureum; I 1-(4-Acetyl-fenyl)'-3-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H- I pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fényl]- 15 ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo12,3-d]pyrimi- I . dine-5-carbonyl) -2-methoxy’-fenyl] -3-(4-dimethylamino- I fenyl)-ureum; I . 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-trifluormethyl- I fenyl)-ureum; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-2-chloor-4-fluor- I benzeensulfonamide; I 25 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolot2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(3,5-dichloor-fenyl)- I ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I . dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(3-chloor-fenyl)-ureum; I 30 en farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, hydraat of I solvaat van de hiervoor genoemde verbindingen.

I Andere specifieke uitvoeringsvormen van de verbindin- I gen met formule 1 omvatten die gekozen uit de groep be- I . staande uit: 35 N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensulfonamide; I 1025068- 39' l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-'pyrrólo.[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl] -3-(4-chloor-2-tnethyl-fenyl) -ureum; 5 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrroló[2,3-d]pyrimi- . dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl)-3-(3,5-dichloor-fenyl)-ureum; .1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-'7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)-10 ureum; , 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)-• ureum; . ' 1-[5-(4-Amino-7-isopropyi-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-15 dine-5-carbonyl) -2-methyl-fenyl]-3·^· (3,.5-difluor-fenyl) -ureum; 1-[3^(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-20 dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)-ureum; N- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl) -2-fluor-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeen-sulfonamide; 25 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl77H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-fiuor-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensul-fonamide; _·· * - N-[5-(4-^Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3,5-dichloor-benzeensul-30 fonamide; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureuih; N- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5,-carbonyl) -2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeen-35 sulfonamide; 1025068- I 40 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3,5-difluor-benzeensul- fonamide; · N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 5 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeen- I sulfonamide; .

I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-methyl- I benzeensulfonamide; I 10 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- * dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3,5-difluor-benzeensul- fonamide; en farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, hy- draat of solvaat van de hiervoor genoemde verbindingen.

I . Andere specifieke uitvoeringsvormen van de verbindin- I 15 gen met formule 1 omvatten die gekozen uit de groep be- I staande uit: I . 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)- I ureum; I 20 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(4,5-difluor-fenyl)- ' ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrroló[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; I 25 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)- ureum; N- [5-{4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimi- dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeen- I 30 sulfonamide; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- H dine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensul- I fonamide; I N-[5- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- H 35 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl)-3,5-dichloor-benzeensul- fonamide; 41 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -2-fluor-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeen-5 sulfonamide; N-[5-(4-Amino-7-isopröpyl-7H-pyrrolp[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl)-3,5-difluor-benzeensul-fonamide; N- [3-{4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimi-10 dine-5-carbonyl) -2rchloor-fenyl] -3-chloor-4-fluor-behzeen-. sulfonamide; N- [3t(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl) -2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-methyl-benzeensulfonamide; . * 15 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi dine- 5 -carbonyl) -2-chloor-fenyl]-3-difluor-benzeensulfon-amide; en farmaceutisch aanvaardbaar zout, .prodrug, hy-draat of solvaat van de hiervoor genoemde verbindingen.

De onderhavige uitvinding betreft ook een werkwijze 20 voor het bereiden van een verbinding met de formule IA, A-L-R3 nh2 /

. \ Q

25 II· [ >—R2 R1

1A

3.0 ' · . ' of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, sol-vaat of hydraat daarvan, waarbij de substituenten van IA dezelfde definitie hebben als de verbinding met formule 1 35. hierboven welke omvat het behandelen van een verbinding met de formule 8 waarbij Z halogeen is 1025068- I 42 I A-L-R3 I , s . ’"y- i:, I : - ^V»,: I R1 8 I 10 I met.een verbinding met de formule H?N.

B .De onderhavige uitvinding omvat ook een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1B, I 15 · I R2 I 1 / . a-l-r

I - J

! i y—Q

1. 20 Sr-N .· I R1

1B

I - .-.25 I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, sol- I vaat of.hydraat daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar I zout, prodrug, solvaat of hydraat daarvan, waarbij de sub- . stituenten van 1B daarin dezelfde definitie hebben als- de I 30 verbinding met formule 1 hierboven welke omvat het behan- I . delen van een verbinding met de formule. 9 waarbij. Z halo- I geen is I 1025068- 35 .

43 5 1 f A-L-R3 .

R

9 10 ·' . _ · -'e met een verbinding met de formule H3N.

In één voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is Z Cl.

.15 De uitvinding betreft ook ëeh farmaceutisch preparaat voor de behandeling van een hyperproliferatieve aandoening bij- een zoogdier welke omvat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug of hydraat daarvan, 20 en een farmaceutisch aanvaardbare drager. In één uitvoeringsvorm is genoemd farmaceutisch preparaat voor dê behandeling van kankèr, waarbij genoemde, kanker wordt gekozen uit longkanker, botkankër, pancreaskanker,' maag-, huidkanker, kanker van het hoofd of de nek, cut aan of in-25 traoculair mèlanoom, uteruskanker> eileiderkanker, gynaecologische, rectale kanker, kanker van het anale gebied, maagkanker,, colonkanker, borstkanker, uteruskanker, carcinoom van de eileiders, carcinoom vaii het endometrium, car-cinoom van de cervix, carcinoom, van de vagina, carcinoom 30 van de vulva, ziekte van Hodgkin, kanker van de oesofagus, kanker van de dunne darm, kanker van .het endocriene systeem, kanker van de schildklier, kanker van de bij schildklier, kanker van de adrenalineklier, sarcoom van zacht weefsel, kanker van de uretra, kanker van de. penis, ge-35 schubde cel, prostaatkanker, chronische of acute leukemie, lymfocytische.lymfomen, kanker van de blaas, kanker van de nier of ureter, niercelcarcinoom, carcinoom van de nier- 1 0 25 068” 44 I pelvis, neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (CNS), primair CNS-lymfoom, ruggenmergastumoren, hersen-, hypofy- I se-adenoom, of een combinatie van e'en-of meer van de voor- I gaande kankers.

Η 5 In één voorkeursuitvoeringsvorm wordt de kanker geko- zen uit de groep bestaande uit hersen-, geschubde cel-, I blaas-, maag-, pancreas-, borst-, hoofd-, nek-, oesofagea- I le, prostaat-, colorectale, long-, nier-, nier-, eileider- I , gynaecologische en schildklierkanker, .

I 10 In een uitvoeringsvorm met meer voorkeur wordt de * kanker gekozen uit de groep bestaande uit prostaat-, I borst-, long-, colon- en eileiderkanker.

I In een andere uitvoeringsvorm met meer voorkeur wordt I de kanker gekozen uit de groep bestaande uit prostaat-, I 15 borst- en longkanker.

H In een uitvoeringsvorm met de meeste voorkeur is de I borstkanker metastatische borstkanker.

I In eèn uitvoeringsvorm met de meeste voorkeur is de I longkanker niet-kleine cel longkanker.

I 20 In een andere uitvoeringsvorm is genoemd farmaceu- I tisch preparaat voor de behandeling van een niet-kanker- achtige hyperproliferatieve aandoening zoals goedaardige hyperplasie van de huid (b.v. psoriasis) of prostaat (b.v.

goedaardige prostaathypertrofie (BPH)).

25 De uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat voor de. behandeling van-pancreatitis of nierziekte (waar- . onder proliferatieve glomerulonefritis en diabetes-geindu- ceerde nierziekte) bij een zoogdier welke omvat een thera- · peutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met 30 formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug of hydraat daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare dra- ger.

H De uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat H voor het behandelen van een ziekte verwant aan vasculoge- H .35 nese of angiogenese bij een zoogdier welke ornvaf een the- rapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug I il 025 0fifi- 45 ’ of hydraat daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. In een uitvoeringsvorm is genoemd farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een . ziekte ' gekozen uit de groep bestaande uit tumorangiogenese, chronische ontste-5 kingsziekte zoals reumatolde artritis, atherosclerose, huidziekten zoals psoriasis, eczeem, en scleroderma, diabetes, . diabetische retinopathie, retinopathie van prematuriteit, leeftijd-gerelateerde gevlekte degeneratie, heman-gioom, glioom, melanoom, sarcoom van Kaposi en eileider-, 10 borst-, long-, pancreas-, prostaat-, colon- en epidermoide kanker.

De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het behandelen van een hyperproliferatieve aandoening bij een zoogdier welke omvat het toedienen aan genoemd zoogdier 15 van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van de verbinding met formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug of hydraat daarvan. In één uitvoeringsvorm betreft genoemde werkwijze de behandeling van kanker zoals hersen-, geschubde cel-, blaas-, maag-, pancreas-, borst-, 20 hoofd-, nek-, oesofagéale, prostaat-, colorectale, long-, renale, nier-, eileider-, gynaecologische of schildklier-kanker. In een andere uitvoeringsvorm betreft genoemde werkwijze de behandeling van een niet-kankerachtige hyperproliferatieve aandoening zoals goedaardige hyperplasie 25 van de huid (b.v. psoriasis) of prostaat (b.v. goedaardige prostatische hypertropie (BPH)).

De uitvinding betreft ook een werkwij ze voor de behandeling van een hyperproliferatieve aandoening bij een zoogdier, welke omvat het toedienen aan genoemd zoogdier 30 van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug of hydraat daarvan, in combinatie met een. anti-tumormiddel gekozen uit de groep bestaande uit, maar niet beperkt tot, mitotischê remmers, alkylerende middé-35 len., anti-metabolieten, intercalerende middelen, groeifac-torremmers, celcyclusremmers, enzymen, topoisomeraserem-mers, biologische reactie modificatoren, anti-hormonen, 1025068- I 46 I kinaseremmers, matrix-metalloproteaseremmers, genetische I therapeutica en anti-androgenen.

I De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het be- handelen van pancreatitis .of nierziekte bij een zoogdier I 5 welke onwat, het toedienen aan genoemd zoogdier van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug of hydraat daarvan.

I De uitvinding omvat ook een werkwijze voor het voor- 10 komen van blastocytimplantatie bij een zoogdier welke om- * I vat het toedienen aan genpemd zoogdier van een therapeu- I tisch effectieve hoeveelheid van een vërbinding met formu- I le 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar- zout, 'prodrug of I hydraat daarvan.

I . 15 De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het be- - handëlen van ziekten verwant aan vasculogenese of angioge- neSe bij een zoogdier, welke, omvat het toedienen aan ge- I noemd zoogdier van een effectieve hoeveelheid van een ver- I binding met formule 1, of èen farmaceutisch. aanvaardbaar B . 20 zout, prodrug of hydraat daarvan. In één uitvoeringsvorm is genoemde werkwijze voor het behandelen van een . ziekte . gekozen uit de groep bestaande uit tumorangiogenese, chro- I nische ontstekingsziekte zoals reumatoïde artritis, I atherosclèrose, huidziekten zoals psoriasis, eczeem en I 25 scleroderma, diabetes, diabetische retinopathie, retinopa- thie van prematuriteit, leeftijd-gerelateerde gevlekte de- generatie, hemangioom, glioom, melanoom, sarcoom van Kapo- B si en eileider-, borst-, long-, pancreas-, prostaat-, co- B Ion- en ëpidermoïde kanker.

B 30 Patiënten die kunnen worden behandeld met een verbin- B . ding met formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbaar zou- B ten, prodrugs en'hydraten van genoemde verbindingen, vol- B gens de werkwijzen volgens deze uitvinding omvatten, bij- B voorbeeld, patiënten die zijn gediagnosticeerd als.hebben- B 35 de psoriasis, BPH, longkanker, botkanker, pancreaskanker, B huidkanker, kanker van het hoofd en de nek, cutaan of in- B traoculair melanoom, uteruskanker, eileiderkanker, rectale I in9<;nfio.

47 kanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkan-ker, borstkanker, gynaecologische tumoren (b.v. uterussar-comen,. carcinoom van de eileiders, carcinoom van het endo-^ metrium, carcinoom van de cervix, carcinoom van de vagina 5 of carcinoom van de vulva), ziekte van Hodgkin, kanker van de oesófagus, kanker.van de dunne darm, kanker van het endocriene systeem (b.v. kanker van de schildklier> bij-.schildklier óf adrenalineklieren) , sarcomen van zachte weefsels, kanker van de uretra, kanker van.de penis, pros-10 taatkanker, chronische of acute leukemie, vaste tumoren - van de jeugd, lymfocytische lymfomen, kahker van de blaas, kanker van de nier of ureter (b.v. niercelcarcinoom, carcinoom van de nierpelvis), of neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (b.v. primair CNS-lymfoom, ruggenmergastumo-15 ren, hersenstamgliomen of hypofyseadenomen).

Deze uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat voor het remmen van abnormale celgroei bij een zoogdier welke omvat een hoeveelheid van een verbinding met formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, of sol-20 vaat of prodrug daarvan, in combinatie met een hoeveelheid van een chemotherapeuticum, waarbij de hoeveelheden van. de verbinding, zout, solvaat,. of prodrug, en van het chemotherapeuticum samen effectief' zijn bij het remmen van abnormale celgroei. Vele chemotherapeutica zijn momenteel 25 bekend in de techniek. In één uitvoeringsvorm wordt het chemotherapeuticum gekozen uit de groep bestaande uit mi-totische remmers, alkylëringsmiddelen, anti-metabolieten, intercalerende antibiotica, groeifactorremmers, celcyclus-remmers, enzymen, topoisomeraseremmers, biologische reac-30 tie modificatoren, anti-hormonen, b.v. anti-androgenen.

Deze uitvinding betreft verder een werkwijze voor het remmen van abnormale celgroei bij een zoogdier welke werkwijze omvat hét toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule 1, of een farma-.35 ceutisch aanvaardbaar zout of sólvaat of prodrug daarvan, in combinatie met stralingstherapie, waarbij de hoeveelheid van de verbinding, zout, solvaat of prodrug in combi- 1025068- I 48 I natie' met de stralingstherapie effectief is bij het remmen I van abnormale celgroei bij het zoogdier. Technieken voor het toedienen van. stralingstherapie zijn bekend in de I techniek, en deze technieken kunnen worden toegepast in de I . 5 hierin beschreven combinatietherapie. De toediening van de I verbinding volgens de uitvinding bij deze combinatiethera- pie kan worden bepaald zoals hierin beschreven.

I - Er wordt aangenomen dat de verbindingen met formule 1 I abnormale cellen gevoeliger kunnen maken voor behandeling I 10 met straling voor doeleinden van het doden en/of remmen - I van de groei van dergelijke cellen. Dienovereenkomstig be- treft deze uitvinding verder een werkwijze voor het sensi-.

I biliseren van abnormale cellen bij een zoogdier voor be- I handeling met straling welke omvat het toedienen aan het I 15 zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formu- I le 1 of farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug of sól- I vaat daarvan, welke hoeveelheid effectief is bij het sen- sibiliseren van abnormale cellen voor behandeling met I straling. De hoeveelheid van de verbinding, zout of sol- I 20 vaat bij deze werkwijze kan worden bepaald volgens de I ; hierin beschreven middelen voor het vaststellen van effec- I tieve hoeveelheden van dergelijke verbindingen.

I " ' Deze uitvinding betreft ook een farmaceutisch prepa- raat voor het remmen van abnormale celgroei bij een zoog- I 25 dier,, waaronder een mens, omvattende een hoeveelheid van I · een verbinding met de formule 1 zoals hierboven gedefini- I , eerd, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug of I solvaat daarvan, die effectief is bij het remmen van far- I nesylproteïnetransferase, en een farmaceutisch aanvaardba- I 30 re drager.

I Deze uitvinding betreft verder een farmaceutisch pre- I ' paraat voor het remmen van abnormale celgroei bij een I zoogdier,-, omvattende eên hoeveelheid van een verbinding met . formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar · zout of I 35 solvaat of prodrug daarvan, die effectief is bij het rem- I men van abnormale celgroei, en een farmaceutisch aanvaard- I bare drager.

I 1025068- 49

Deze uitvinding betreft ook een werkwijze van en een farmaceutisch preparaat voor het remmen van abnormale cel-groei bij een zoogdier welke omvat een hoeveelheid van een verbinding met formule 1, een farmaceutisch aanvaardbaar 5 zout of solvaat daarvan, een prodrug daarvan, of een isotoop gelabeld derivaat daarvan, en een hoeveelheid van een of meer substanties gekozen uit anti-angiogenesemiddelen, signaaltransductieremmers en antiproliferatieve middelen.

Deze uitvinding betreft ook een farmaceutisch prepa-10 raat voor het remmen van abnormale celgroei bij een zoog- * dier, waaronder éen mens, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule 1 zoals hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, die effectief is bij het remmen van farnesylproteïnetrans-15 ferase, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.

De uitvinding betreft ook een werkwijze van en een farmaceutisch preparaat voor het remmen van abnormale cel-. groei bij een zoogdier welke omvat een hoeveelheid van een verbinding met formule 1, een farmaceutisch aanvaardbaar 20 zout of solvaat daarvan, een prodrug daarvan of een isotoop gelabeld derivaat daarvan, en een hoeveelheid van een of meer substanties gekozen uit anti-angiogenesemiddelen, . . .. signaaltransductieremmers en antiproliferatieve middelen.

Anti-angiogenesemiddelen, zoals ; MMP-2 (matrix-metal-25 loproteïnase 2) remmers, MMP-9 (matrix-metalloproteïnase 9) remmers, en COX-II (cyclooxygenase II) remmers, kunnen worden toegepast samen met een verbinding met formule 1 en hierin beschreven farmacéutische preparaten. Voorbeelden van nuttige COX-II-remmers omvatten CELEBREX™ (alecoxib), 30 valdecoxib en rofecoxib. Voorbeelden .van nuttige matrix-metalloproteïnaseremmers worden beschreven in WO 96/33172 (gepubliceerd op 24 oktober 1996) , WO 96/27583 . (gepubliceerd op 7 maart 1996), Europese octrooiaanvrage nr.

97304971.1 (ingediend op 8 juli 1997), Europese octrooi-35 aanvragë nr. 99308617.2 (ingediend.op 29 oktober 1999), WO 98/07697 (gepubliceerd op 26 februari 1998), WO 98/03516 (gepubliceerd óp 29 januari 1998), WO 98/34918 (gepubli- 1025068- I 50 I ceerd op 13 augustus 1998), WO 98/34915 (gepubliceerd op I .! 13 augustus 1998), WO 98/33768 (gepubliceerd op 6 augustus I 1998), WO 98/30566 (gepubliceerd op 16 juli 1998), Europe- I se octrooipublicatie nr. 606.046 (gepubliceerd op 13 juli I 5 1994, Europese octrooipublicatie 931.788 (gepubliceerd op I 28 juli 1999), WO 90/05719 (gepubliceerd op 31 mei 1990), WO 99/52910 (gepubliceerd op 21 oktober 1999), WO 99/52889 I (gepubliceerd op 21 oktober 1999)., WO 99/29667 (gepubli- I ceerd op 17 juni 1999), PCT internationale aanvrage nr.

I 10 PCT/IB98/01113 (ingediend op 21 juli 1998), Europese oc- I trooiaanvragè nr. 99302232.1 (ingediend op 25 maart 1999),

Engelse octrooiaanvrage nr. 9912961.1 (ingediend op 3 juni I 1999), Amerikaanse voorlopige aanvrage nr. 60/148.464 (in- I gediend op 12 augustus 1999), Amerikaans octrooischrift I .15 5.863.949 (verleend óp 26 januari 1999), .Amerikaans oc- I trooischrift 5.861.510 (verleend op 19 januari 1999), en I Europese octrooipublicatie 780.386 (gepubliceerd op 25 ju- ni 1997), welke alle hierin in hun geheel door verwijzing worden opgenomen. NMP-remmers die de voorkeur hebben zijn I .20 die welke geen arthralgie demonstreren. Meer voorkeur heb- ben die welke selectief MMP-2 en/of MMP-9 remmen ten op- I zichte . van de andere matrix-metalloproteïnases (d.w.z.

I MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-θ’, MMP-10, MMP-11, MMP-12 en MMP-13).

I 25 Enige specifieke voorbeelden van MMP-remmers toepas- I baar bij de onderhavige uitvinding zijn AG-3340, RO 32- 3555, RS 13-0830, en de verbindingen aangehaald in de .vol-.'.

gende lijst: I 3-[[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeensulfonyl]-(1-hydroxy- I 30 carbamoyl-cyclopentyl)-amino]-propionzuur,·.

3-exo-3-[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeensulfonylamino)-8- oxa-bicyclo[3.2.l)octaan-3-carbonzuurhydroxyamide; (2R,3R)-1-[4-(2-chloor-4-fluor-benzyloxy)-benzeensul- fonyl]-3-hydroxy-3-methyl-pipëridine-2-carbonzuurhydroxy- H 35 amide; 4-[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeensulfonylamino]-tetra- hydro-pyran-4-carbonzuurhydroxyamide; I in?sn«a- 51 3- [[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeensulfonyl]-(1-hydroxy- carbamoyl-cyclobutyl)-amino]-propionzuur; - 4- [4-(4-chloor-fenoxy)-benzeensulfonylamino]-tetra-hydro-pyran-4-carbonzuurhydroxyamide; 5 (R)-3-[4-(4-chloor-fénoxy)-benzeensulfónylamino]- tetrahydro-pyran-3-carbonzuurhydroxyamide; (2R,3R)-1-[4-(4-fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzeensul-fonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carbonzuurhydroxyamide; 10 3-[[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeensulfonyl]-(1-hydroxy- . * carbamoyl-1-methyl-ethyl)-amino]-propionzuur; 3-[ [4-(4-fluor-fenoxy) -benzeensulfonyl] ·- (4-hydroxy-carbamoyl -tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-propionzuur; 3-exo-3-[4-(4-chloor-fenoxy)-benzeensulfonylamino]-8-15 oxa-bicyclo[3.2.1]octaan-3-carbonzuurhydroxyamide; 3-endo-3-[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeensulfonylamino]-8-oxa-bicyclo[3.2.1]octaan-3-carbonzuurhydroxyamide; en (R)-3-[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeensulfonylamino]-tetrahydro-furan-3-carbonzuurhydroxyamide; 20 eii farmaceutisch aanvaardbaar zouten en solvaten van genoemde verbindingen.

Een verbinding met formule 1 kan ook worden toe§epast mét .sighaaltransductieremmers, zoals middelen die EGFR (epidermale groeifactor receptor) reacties kunnen remmen, 25 zoals EGFR-antilichamen, EGF-antilichamen en moleculen die EGFR-remmers zijn; VEGF (vasculaire eridotheliale groeifactor) remmers, zoals VEGF-receptoren en moleculèn die VEGF kunnen remmen;-erbB2-receptorremmers, zoals organische moleculen of antilichamen die binden aan de erbB2-receptor, '30 bijvoorbeeld, .HERCEPTIN™ (Genentech, Ine. te South San Francisco, Californiê, USA). . .

ÈGFR-remmers worden bijvoorbeeld beschreven in WO 95/19970 (gepubliceerd op 27 juli Γ995) , WO 98/14451 (gepubliceerd op 9 april 1998), WO 98/02434 (gepubliceerd op .

35 22 januari 1998), en Amerikaans octrooischrift 5.747.498 (verleend op. 5 mei 1998), en dergelijke substanties kunnen worden toegepast bij de onderhavige uitvinding zoals hier- 1025068- I 52 I in beschreven. EGFR-remmende middelen omvatten, maar zijn I niet beperkt tot, de monoklonale antilichamen C225 en an- ti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated te New York, I New York, USA), ABX-EGF (Abgenix/Cell Genesys), EMD-7200 I 5 (Merck KgaA), EMD-5590 (Merck KgaA), MDX-447/H-477 (Medar- I ex Ine. te Annandale, New. Jersey, USA en Merck KgaA) en de I verbindingen ZD-1834, :ZD-1838 en ZD 1839 (AstraZeneca), I. . PKI-166 (Novartis,)·, PKI-166/CGP-75166 (Novartis) , PTK 787 I (Novartis), CP 701 (Cephalon), leflunomide (Pharma- I 10 cia/Sugen) , CI-1033 (Warner Lambert Parke Davis) , CI- 1033/PD 183.805 (Warner Lambert Parke . Davis), CL-387.785 I (Wyeth-Ayerst), BBR-166 (Boehringer Mannheim GmbH/Roche), I Naamidine. A (Bristol Myers Squibb), RC-3940-ίΙ (Pharma- I ciaj, BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), OLX-103 (Merck & I 15 Co. te Whitehouse Station, New Jersey, USA) , VRCTC-310 I (Ventech Research), EGF-fusietoxine (Seragen Inc. te I Hopkinton, Massachusetts), DAB-389 (Seragen/Ligand), ZM- I . 252808 (Imperical Cancer Research Fund), RG-50864 (IN- I SERM), LFM-A12 (Parker Hughes · Cancer Center), WHI-P97 I 20 (Parker Hughes Cancer Center), GW-282974 (Glaxo), KT-8391 I . (Kyowa Hakko) en EGFR Vaccine (York Medical/Centro de Im- munologia Molecular (CIM)). Deze en andere EGFR-remmende middelen kunnen worden toegepast bij de onderhavige uit- vinding.

I 25 VEGF-remmers, bijvoorbeeld CP-547.632 en AG-13736 (Pfizer Inc.), SU-5416 en SU-6668 (Sugen Ine. te South San

Francisco, Californië, USA), SH-268 (Schering), en NX 1838 (NeXstar) kunnen ook worden gecombineerd met de verbinding .volgens de onderhavige uitvinding. VEGF-remmers worden 30 bijvoorbeeld beschreven 'in WO 99/24440 (gepubliceerd op 20 . mei 1999), PCT.internationale aanvrage PCT/IB99/00797 (in- gediend op 3 mei 1999), in WO 95/21613 (gepubliceerd op 17 H augustus 1995), WO 99/61422 (gepubliceerd op 2 december 1999), Amerikaans octrooischrift 5.834.504 (verleend op 10 ' 35 november 1998). WO 98/50356 (gepubliceerd op 12 november 1998), Amerikaans octrooischrift 5.883.113 (verleend op 16 maart 1999), Amerikaans octrooischrift 5.886.020 (verleend 53 op 23 maart 1999), Amerikaans octrooischrift 5.792.783 (verleend op. 11 augustus 1998), WO 99/10349 (gepubliceerd op 4 maart 1999), WO 97/32856 (gepubliceerd op 12 september 1997), WO 97/22596 (gepubliceerd op 26 juni 1997), WO .5 98/54093 (gepubliceerd op 3 december 1998), WO 98/02438 (gepubliceerd 22 januari 1998), WO 99/16755 (gepubliceerd op 8 april 1999), en WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 ja*· nuari 1998), welke alle hierin in hun geheel dopr verwijzing worden opgenomen. Andere voorbeelden van sommige spe-10 cifieke VEGF-remmers toepasbaar bij de onderhavige uitvin- * ding zijn IM862 (Cytran Ine. te Kirkland, Washington, .

USA); anti-VEGF monoklónaal antilichaam van Genentech Ine. te South San Francisco, Californië; en angiozyme, een synthetisch ribozym van Ribozymë (Boulder, Colorado) en Chi-15 ron (Emeryville, Californië). Deze en andere VEGF-remmers kunnen worden toegepast bij de onderhavige uitvinding zoals hierin beschreven. _

ErbB2-receptorremmers, zoals CP-724.714 (Pfizer,

Inc.),. GW-2016 en GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), en de 20 monokloriale antilichamen AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc; te The Woodlands, Texas, USA) en 2B-1 (Chiron), kunnen verder worden gecombineerd met de verbinding volgens de uitvinding, bijvoorbeeld die aangegeven in WO/98/023434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/35146 (gepubli-25 ceerd op 15 juli 1999) , WO 99/35132 (gepubliceerd op .15 juli 1999), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WÖ 97/13760 (gepubliceerd op 17 april 1997), WO 95/19970 . (gepubliceerd op 27 juli 1995), Amerikaans octrooischrift 5.587.458 (verleend op 24 december 1996), en Amerikaans 30 octrooischrift 5.877.305 (verleend op 2 maart 1999), welke alle hierin door verwijzing in hun geheel worden opgenomen. ErbB2-receptorremmers nuttig bij de onderhavige uitvinding worden ook beschreven in Amerikaanse voorlopige aanvrage nr. 60/117.341; ingediend op 27 januari 1999, en 35 in Amerikaanse voorlopige aanvrage nr. 60/117.346, ingediend op 27 januari 1999, welke beide hierin in hun geheel door verwijzing worden opgenomen. De ErbB2-receptorremmer- 1025088- I 54 I . verbindingen en substantie beschreven in de hiervoor ge- I noemde PCT-aanvragen, Amerikaanse octrooischriften, en

Amerikaanse voorlopige aanvragen, alsmede andere verbin- I dingen en substanties die de erbB2-receptor remmen, kunnen I 5 worden toegepast met de verbinding volgens de onderhavige I uitvinding volgens de onderhavige uitvinding. De verbin- I ding volgens de. uitvinding kan ook worden toegepast met I andere middelen toepasbaar bij het behandelen van abnorma- I le celgroei of kanker, waaronder, maar niet beperkt tot, I .10 middelen in staat tot het versterken van anti tumor immuun- .. * reacties, zoals CTLA4 (cytotoxisch lymfocytantigeen 4) an- I tilichamen; en andere middelen in staat tot het blokkeren I van CTLA4; en anti-proliferatieve middelen zoals andere I farnesylprotèinetransferaseremmers, en dergelijke. Speci- I 15 fieke CTLA4-antilichamen die kunnen worden toegepast bij I de onderhavige uitvinding omvatten die beschreven in Ame- I rikaanse voorlopige aanvrage 60/113.647 (ingediend op 23 I . december 1998) welke door verwijzing in zijn geheel wordt opgenomen, andere CTLA4-antilichamen kunnen echter bij de 20 onderhavige uitvinding worden toegepast.

Andere anti-angiogenesemiddelen, waaronder, maar niet I beperkt tot, CI-1040, CI-1030 en CI-994 (alle van de voor- gaande Pfizer, Ine.) andere COX-II-remmers, andere MMP- H remmers, andere anti-VEGF-antilichamen of remmers van an- I 25 dere effectoren van vascularisatie kunnen ook worden toe- I gepast bij de onderhavige uitvinding.

I De onderhavige uitvinding omvat ook isotoop gelabelde H verbindingen, welke identiek zijn aan die aangehaald in formule 1, behalve, voor het feit dat een of meer zijn ver- 30 vangen door een atoom met een · atoommassa of massagetal I verschillend van de atoommassa of het massagetal gewoon- H : lijk gevonden in de .natuur. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de uitvin- ding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, I 35 zuurstof, fosfor, fluor en chloor, zoals respectievelijk I 2H, 3H, . 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, en 36C1.

I Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, prodrugs I 1025068- 55 daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van genoemde verbindingen of van genoemde prodrugs die de hiervoor genoemde isotopen eh/of andere isotopen van andere atomen bevatten zijn binnen de omvang van deze uitvinding. Be-5 paalde isotoop gelabelde verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn nuttig in geneesmiddel- en/of substraatweefselverdelirigsassays. Getri-tieerde, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, isotopen 10 hebben bijzondere voorkeur voor het gemak van bereiding en detecteerbaarheid ervan. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere meta-bole stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in vivo halfwaar-15 detijd of verminderde doseringsvereisten en kunnen derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden. Isotoop gelabelde verbindingen met. „ formule 1 volgens deze uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen.worden bereid door. de procedures beschreven in Schema's en/of 20 in de Voorbeelden hieronder uit te voeren, door een gemakkelijk verkrijgbaar isotoop gelabeld reagens te substitueren voor een niet-isotoop gelabeld reagens.

De verbindingen met formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten kunnen ook onafhankelijk 25 ook verder worden toègepast bij een palliatieve neo-adjuvant/adjuvant-therapie bij het verlichten van de symptomen verbonden met de hierin aangehaalde ziekten alsmede de symptomen verbonden met abnormale celgroei. Een dergelijke therapie kan een monotherapie. zijn of kan in een 30 combinatie zijn met chemotherapie en/of immunotherapie.

De termen "abnormale celgroei" en "hyperproliferatie-ve aandoening" worden uitwisselbaar gebruikt in deze aanvrage.

"Abnormale· celgroei", zoals hierin gebruikt,· betreft 35 celgroei die onafhankelijk is van normale regelmechanismen (b.v. verlies aan contactremming) , waaronder de abnormale groei van normale cellen en de groei van abnormale cellen.

1025068- I 56 I Dit omvat, maar is niet beperkt tot, de abnormale groei I van: (l) tumorcellen (tumoren), zowel goedaardig als.

I kwaadaardig, die een geactiveerd Ras-oncogeen tót expres- I sie brengen; (2). tumorcellen, zowel goedaardig als kwaad- I 5 aardig, waarbij - het Ras-pröteïne wordt geactiveerd of een resultaat van oncogene mutatie in een ander gen; (3) goed- aardige en kwaadaardige cellen van andere proliferatieve I ziekten waiarbij afwijkende Ras-activering optreedt. Voor- beelden van dergelijke goedaardige proliferatieve ziekten I 10 zijn psoriasis,, goedaardige prostatische hypertrofie, men- I selijk papillomavirus (HPV) , en rëstinose. "Abnormale cel- groei" betreft ook en omvat de abnormale groei van cellen, I zowel goedaardig als kwaadaardig, resulterend uit activi- I teit van het enzym farnesylproteinetransferase. .

I 15 De term "behandeling", zoals hierin gebruikt, bete- . kent tenzij anderszins aangegeven het omkeren, verlichten, I remmen van de voortgang va, of voorkomen van de aandoening I óf kwaal waarop een dergelijke term van toepassing is, of een of meer symptomen van een dergelijke aandoening of 20. kwaal. De term "behandeling", zoals hierin gebruikt, be- I treft de handeling van het behandelen, zoals "behandelen" I onmiddellijk hierboven wordt gedefinieerd.

De term "halogeen", zoals hierin gebruikt, betekent I tenzij anderszins aangegeven fluor, chloor, broom of jood.

25 Voorkeurshalogeengroepen zijn fluor, chloor en broom.

H De term "alkyl", zoals hierin gebruikt, betékent ten- zij anderszins aangegeven verzadigde monovalente koolwa- .

t'erstofresten met rechte, cyclische of vertakte delen. Ge- noemde "alkyl"groep kan een eventuele koolstof-koolstof 30 dubbele of drievoudige binding, omvatten waarbij genoemde . alkylgroep ten minste twee koolstofatomen omvat. Er wordt begrepen dat voor Cyclische delen ten minste drie kool- , H ·.; Stof atomen vereist zijn in genoemde alkylgroep.

De term "alkenyl", zoals hierin gebruikt, betekent 35 tenzij anderszins aangegeven alkyldelen met rechte of ver- takte keten met ten. minste één koolstof-koolstof dubbele I 1025068- , 57 binding. Voorbeelden, zonder beperking, van alkenylgroepen omvatten 1-propenyl, 1- en 2-buteriyl, eriz.

De term "alkynyl", zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven alkyldelen met rechte of ver-5 takte keten met ten minste één koolstof-koolstof drievoudige binding. Voorbeelden, zonder beperking, van alkynyl-groepen omvatten 1-propynyl, 1- én 2-butynyl, enz.

De term "alkoxy", zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven O-alkylgroepen waarbij ''alkyl.

10 is zoals hierboven gedefinieerd. *

De term "aryl" of "aromatisch", zoals hierin ge bruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven een organische rest verkregen uit een aromatisch koolwaterstof door verwijdering van één waterstof, zoals fenyl of naftyl.

15 De term "cycloalkyl",· zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven, een geheel-koolstof monocy-clische ring. Voorbeelden, zonder beperking, van cyclo- alkylgrpepen zijn cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl en cycloheptyl.

20 De term "arylalkyl",. zoals hierin gebruikt, betekent een alkyldeel, zoals hierboven gedefinieerd, die is gesubstitueerd door een arylring.

De term "acyl", zoals hierin gebruikt, betreft een verbinding die een koolstof-zuurstof dubbele binding be- 25 vat.

De termen '>hëteroaromatische" of "heteroaryl", zoals hierin gebruikt, betreffen aromatische delen die zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen bevatten als deel van het aromatische systeem.

30 De term "heteroalkyl", zoals hierin gebruikt, betreft verzadigde monovalente koolwaterstofresten die stikstof-, zuurstof- of zwavelatomen bevatten en rechte, cyclische of vertakte delen hebben. .Genoemde "alkyl"groep kan een eventuele koolstof-koolstof dubbele of drievoudige binding 6m- 35 vatten waarbij genoemde alkylgroep ten minste twee koolstof atomen omvat.

1025068- I 58 I De term "5- tot 10-ledige heterocyclische groep" of I 5- tot 13-ledige heterocyclische groep", zoals hierin ge- bruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven aromatische I en niet-aromatische heterocyclische groepen met één tot 5 vier heteroatomen elk gekozen uit O, S en N, waarbij elke I heterocyclische groep 5 tot 10 of 5 tot 13 atomen in het ringsysteem ervan heeft. De heterocyclische groepen omvat- I . ten benzo-geanelleerde ringsystemen en ringsystemen gesub- I stitueerd met één of twee oxo (=0) delen zoals pyrrolidin- I 10 2-on. Een voorbeeld van een 5-ledige heterocyclische groep , -,¾ I is thiazolyl, een voorbeeld van een 10-ledige heterocycli- I sche groep is chinolinyl' en een voorbeeld van een 13- ledige heterocyclische groep is een carbazolgroep.

I - Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische I 15 groepen zijn pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro- I thienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperi- dino,. morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, . piperazinyl, I hömopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepi- I nyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrroli- 20 nyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, di- I oxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiola- I nyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyra- I zolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-aza- I bicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H- I 25 indolyl en chinolizinyl. Voorbeelden van aromatische hete- H rocyclische groepen zijn imidazoiyl, pyrimidinyl, pyrazo- I lyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, I isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, I chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, be'nzimidazolyl, benzo- I 30 furanyl, cinnolinyl, indazolyl, indoliz'inyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, ben- zothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzo[l,3]-.

' diöxolyl, chinazölinyl, chinoxalinyl, naf tyridi-nyl, en 35 furopyridinyl. De voorgaande groepen, zoals verkregen uit H de hierboven vermelde verbindingen, kunnen C-gebonden of N-gebonden zijn waar zulks mogelijk is. Bijvoorbeeld kan I 1 025 flfift- .59 een groep afgeleid van pyrrool pyrrol-l-yl (N-gebonden) of pyrrol-3-yl (C-gebonden) zijn.

De zin "farmaceutisch aanvaardbaar zout (aanvaardbare zouten)", zoals hierin gebruikt, omvat, tenzij anderszins 5 aangegeven, zouten van zure of basische groepen welke aanwezig kunnen zijn in de vèrbindingen met formule 1. De verbindingen met formule 1 die basisch van aard zijn zij.n in staat tot het vórmen van een ruime verscheidenheid aan zouten met diverse anorganische en organische zuren. De 10 zuren, die kunnen worden toegepast om farmaceutisch aan- .* vaardbare zuuradditiezouten van zulke basische verbindingen met formule 1 te bereiden zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, d.w.z. zouten die farmacologische anionen bevatten, zoals de hydrochloride-, hydrobro-15 mide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat-,, bisulfaat-, fosr faat-, zuur fosfaat-, isonicötinaat-, acetaat-, lactaat-, salicylaat-, citraat-, zuur citraat-, tartraat-, pantothe-naat-, bitartraat-, ascorbaat-, succinaat-, maleaat-, gen-tisinaat-, fumaraat-, gluc'onaat-, glucaronaat-, saccha- ' 20 raat-, formiaat-> benzoaat-, glutamaat-, mèthaansulfonaat-, ethaansulfönaat-, benzeensulfonaat-, .p-tolueensulfonaat-en pamoaat- [d.w.z, l,l,-methyleen-bis(2-hydroxy-3-hafto-aat)]-zouten..

Die verbindingen mét de formule 1 die zuur van aard 25 zijn, zijn in staat tot het vormen van basezouten met diverse . farmacologisch aanvaardbare kationen. Voorbeelden, van dergelijke zouten omvatten de alkalimetaal- of aardalkalimetaal zouten en in het bijzonder de natrium- en kali-umzouten.

'30 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.

hebben asymmetrische centra en "komen derhalve voor in verschillende enantiomere en diastereomere vormen. Deze uitvinding betreft de toepassing vari alle optische isomeren en stereo-isomeren van de verbindingen volgens de onderha-35 vige uitvinding, en mengsels daarvan, en alle farmaceutische preparaten, en werkwijzen van behandeling die deze kunnen toepassen of bevatten. De verbindingen met formule 1025068- I 60 I 1 kunnen ook voorkomen als tautomeren. Deze uitvinding be- I treft de toepassing voor al dergelijke tautomèren en meng- I seis daarvan.

I Deze uitvinding omvat ook farmaceutische preparaten, I 5 bevattende, en werkwijzen voor het behandelen van prolife- I ratieve. aandoeningen van abnormale celgroei door het toe- I dienen van prodrugs van verbindingen met de formule 1.

I Verbindingen met formule 1 .met vrije amino-, amido-, hy- droxy- of carbonzuurgroepen kunnen worden omgezet in pro- I 10 drugs. Prodrugs omvatten verbindingen waarbij een amino- * I zuurrest, of een polypeptideketen van twee of meer (b.v.

I twee, drie of vier) aminozuurresten covalent is verbonden I door een amide- of esterbinding aan een vrije amino-, hy- I droxy- of carbonzuurgroep Van verbindingen met formule 1.

I 15 De aminozuurresten omvatten maar zijn niet beperkt tot de I 20 natuurlijk· voorkomende aminozuren gewoonlijk aangeduid door drielettersymbolen en omvatten ook 4-hydroxyproline, I hydroxylysine, demosine, isodemosine, 3-methylhistidine, I norvaline, bèta-alanine, gamma-aminoboterzuur, citulline, I 20 homocysteine, homoserine, ornithine en methioninesulfon.

Additionele typen prodrugs worden ook omvat. Bijvoorbeeld I kunnen vrije carboxylgroepen worden gederivatiseerd als I amiden of alkylesters. Vrije hydroxygtoepen kunnen worden gederivatiseerd met behulp van groepen waaronder maar.niet I 25 beperkt tot hemisuccinaten, fosfaatesters, dimethylaminoa- I cetaten en fosforyloxymethyloxycairbonylen, zoals geschetst in Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Carba- I maatprodrugs van hydroxy- en aminogroepen worden ook. om- I vat, evenals carbonaatprodrugs, sul'fonaatesters en sul- I 30 faatesters van hydroxygroepen. Derivatisering van hydroxy- I groepen als (acyloxy)methyl- en (acyloxy)ethylethers waar- I bij dè acylgroep een alkylester kan zijn, eventueel gesub- I stitueerd mét groepen, waaronder maar niet beperkt tot I ether-, amine- en carbonzuurfunctionaliteiten, of’ waarbij I 35 de acylgroep een aminozuurester is zoals hierboven be- schreven, worden ook omvat. Prodrugs van dit type worden beschreven in J. Med. Chem. . 1996, 39, 10. Vrije aminen I 1025068- 61 kunnen ook worden gederivatiseerd als amiden, sulfonamiden of fosfonamiden. Al deze prodrugdelen kunnen groepen omvatten' waaronder maar niet beperkt tot ether-, amine- en carbonzuurfunctionaliteiten.

5

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding (1) worden gemakkelijk bereid volgens de vakman vertrouwde 10- synthetische methoden. Schema 1 illustreert een algemene ^ . synthetische volgorde voor het bereiden van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding waarbij Q een-, carbonyl-groep (C=0) is én R2 een waterstofatoom (H) is.

15 ? 7 Ï ï ? ' iyi — . 03 — óri N°! — VS(. ' N *L , • 2 H 3 R 4 > · 20 . f** P-Λ nh2 q-a , 03 — cri : :> V . v - , 25 5 1 ’ Schema 1 ’

Verbinding 2 (X = H, Br of I) kan wórden bereid vol-30 . gens literatuurprocedures,' bijvoorbeeld beschreven door Townsend c.s.: J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1984-1992 of door Ügarkar c.s.: J. Med. Chem. 2000> 43(15), 2883. De groep R1 in verbinding 3 kan H, alkyl, cycloalkyl, hetero-alkyl, heterocyclische, aromatische of heteroaromatische 35 delen zijn met of zonder additionele substituenten gekozen uit een of meer van de volgende delen: hydroxyl, alkoxyl, amino, amino, gesubstitueerd amino, alkyl, cycloalkyl of 1025068- I 62 M heterocyclische delen. Verbinding 3 wordt gewoonlijk ver- .

I kregen via een eenvoudige alkylering van 2, met behulp van bijvoorbeeld, NaH/DMF in aanwezigheid van alkylhalogenide, I of via een Mitsunobu-reactie. Inbrengen van halogeenatomen I 5 kan worden uitgevoerd op hetzij 2 hetzij 3 met behulp van literatuurprocedures, bijvoorbeeld beschreven door Town- I send c.s.: J. Med. Chem. 1990, 33(7), 1984-1992. Verbin- I ding 3 (X '» Br) kan worden omgezet in 4 (Q is C=0) door I behandeling van 3 met, bijvoorbeeld, n-butyllithium in een I .10 aprotisch oplosmiddel, zoals tétrahydrofuran (THF), bij een temperatuur van ongeveer -78°C gedurende een periode I van 0,5 tot 1 uur en gevolgd- door behandeling met een I acylchloride (BC0C1) of Wenreib-amide. De acylchloriden I die de voorkeur hebben of Wenreib-amiden hebben gewoonlijk I 15 de acylgroep direct gebonden aan een aromatisch deel (A «

Ar) . Verder kan een nitrogroep of beschermde aminogroep direct zijn gebonden aan het aryldeel op diverse posities, I of indirect bevestigd door een Cl tot C3 verzadigde of on- I verzadigde koolstofketen op diverse posities. Het aryldeel I . 20 van het acylchloride is gewoonlijk een ongesubstitueerde , 5- of 6-ledige aromatische ring, of gesubstitueerd met ha- I logeen, alkoxyl, of kleine alkylgroepen op diverse posi- I ties op de ring.

I Het chlooratoom van verbinding 4 kan worden vervangen I 25 door een aminogroep door behandeling van de verbinding met I ammoniumhydroxide bij verhoogde temperatuur en druk. De nitrogroep wordt vervolgens gereduceerd tot de aminogroep I om 5 te leveren met behulp van de vakman vertrouwde proce- I dures.

I 30 Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen I worden verkregen door behandeling van 5 met zuurchloride, sulfonylchloride, ' isocyanaat, of het onderwerpen van 5 on- I der reductieve alkyleringsomstandigheden met aldehyde of .

keton, of koppelingsomstandigheden met carbonzuur. Proto- I 35 collen voor al dergelijke chemische behandeling/omzet- tingen zijn algemeen gevestigd en zijn de. vakman ver- I trouwd. De reagentia to.egepast bij deze procedures kunnen 63 hun rèactieve functionele groep direct aan een aromatisch deel gebonden hebben, of indirect via een Cl tot C3 verzadigde of onverzadigde koolstofketen,, of kunnen zijn gebonden aan een niet-aromatisch deel; In gevallen waar een 5 aromatisch deel deel van deze reagentia is, kan het aromatische deel een 5- of 6-ledige ring zijn, met een of meer substituenten van halogeen, lagere alkylen, lagere alkoxy-len, additioneel gesubstitueerde of ongesubstitueerde ary-len. Dit aromatische deel kan ook zijn geanelleerd met an-10 dere aromatische ringstructuren. In gevallen waar deze reagentia niet gemakkelijk commercieel verkrijgbaar zijn, kunnen de reagentia worden bereid met behulp van algemeen in het gebied gevestigde protocollen, of kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding specifiek worden 15 gesynthetiseerd met behulp van alternatieve methoden, de vakman vertrouwd, bijvoorbeeld door het omzetten van 5 in het fenylcarbamaat ervan, en het vervolgens omzetten van / het carbamaat in ureums.

Alternatief kunnen de acylchloriden of de Wenreib-20 amiden toégepast in stap 1 worden gefunctionaliseerd met een jood- of broomsubstituent op diverse posities van een aryl. In dit geval kunnen verbindingen volgens dé onderhavige uitvinding worden verkregen via Suzuki-koppeling met behulp van aryl- en heteroarylboronzuren, of Castro-25 Stevens-koppeling met behulp van gesubstitueerde terminale alkynen. De boronzuren en de alkynen kunnen worden bevestigd aan een geschikte functionele groepen, bijvoorbeeld amide, sulfonamide, ureum of amine.

Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding waar-30 bij Q een methyleengroep is (Q = CH2) kunnen worden bereid, door reductie van de overeenkomstige carbonylverbinding (Q = CO) met behulp van de vakman algemeen bekende protocollen, bijvoorbeeld de Wolff-Kishner-omstandigheden of de gemodificeerde versie ervan, de Huang Minlon-omstandig-35 heden.

Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding waar Q een zwaveltussenstuk is (Q =. S) kunnen worden bereid door 1025068- I 64 een gemodificeerde thio-Ullman-koppeling van 2 met diverse I aromatische thiolen. De toegepaste aromatische thiolen I kunnen worden gefunctionaliseerd met een nitrogroep op di- I verse posities van het aromatische deel en de nitrogroep I 5 wordt vervolgens gemanipuleerd door een synthesevolgorde vergelijkbaar met die geschetst -in Schema 1 om verbindin- I gen volgens de onderhavige uitvinding te verkrijgen; of de I aromatische thiolen kunnen worden gefunctionaliseerd met I de geschikte delen reeds op. hun plaats' zodanig, dat de I 10 thio-Ullman-koppeling direct verbindingen volgens de on- % derhavige uitvinding levert.

. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding waar- I bij Q een sulfoxide is (Q = SO) of sulfon (Q = S02) is I . kunnen worden bereid door een oxidatie van de overeenkom- I 15 stige 'zwaveltussenstukverbindingen (Q = S) , met behulp I van, bijvoorbeeld, "oxone".

I Alternatief kunnen verbindingen volgens de onderhavi- I ge uitvinding worden bereid via schema 2, waarbij verbin- ding 2 kan worden gelithieerd met n-BuLi en geblust met I 20 een gesubstitueerd benzaldehyde om een alcohol 6 te leve- I ren. De alcohol kan vervolgens worden geoxideerd-,tot 7 het I overeenkomstige keton met behulp van de vakman vertrouwde methoden. Het aldus verkregen keton 7 kan worden omgezet I in de bisaminoverbinding 8 met behulp van protocollen ver- I 25 gelijkbaar met die voor de omzetting van 4 naar 5 ge- schetst in Schema 1. De aminogróep op de fenylring van de bisaminoverbinding 8 kan. selectief. worden gefunctionali- I seerd met behulp van protocollen vergelijkbaar met die toegepast bij de omzetting van 5 naar 1, en leveren aldus I · :. 30 een reeks analogen waarbij. R1 waterstof is. Deze reeks I analogen 8 kan ook selectief worden gealkyleerd. op N7 met behulp van Mitsunobu-omstandigheden om verbindingen 1 vol- gens de onderhavige uitvinding te leveren.

35 I 1025068- 65 ? J Ο ΗΟν^^Ν02 ? ίΧ> ϊγύλ ίτ>

5 - S λ Vf- . -S^S

2 . Η .; ·-... ,Η 'ο.

η ί^\ ΝΗ2 'f* V\JrNH= . νΛ^ l 1° -►: ν\Λ -I 1 / i iy ·. , · v> ..

Sr^t · R1 ·:. h '.·. 1 ' ' ' 8 15 Schema 2

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen asymmetrische koolstofatomen hebben. Dergelijke di-astereomere mengsels kunnen worden gescheiden in hun af- . 20 zonderlijke diastereomeren op basis van hun fysisch-chemische verschillen met behulp van de vakman bekende methoden, bijvoorbeeld. door chromatografie of fractionele kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden gescheiden door de enantiomere mengsels om te zetten in een diastereomeer 25 mengsel, door reactie met een geschikte optisch actieve verbinding (b.v. alcohol), scheiden van de diastereomeren : en omzetten (b.v. hydrolyseren) van de afzonderlijke dia stereomeren tot de overeenkomstige zuivere enantiomeren.

Al dergelijke isomerên, waaronder diastereomere mengsels 30 en zuivere enantiomeren worden beschouwd als deel van de uitvinding.

De vèrbindingen met formule 1 die basisch van aard zijn, zijn in staat tot het vormen van een ruime verschei-'denheid aan 'verschillende zouten met diverse anorganische 35 en organische zuren. Alhoewel dergelijke zouten farmaceu- . tisch aanvaardbaar moeten zijn voor toediening aan dieren, is het dikwijls in de praktijk gewenst om de verbinding 1025068- I 66 I met formule 1 aanvankelijk uit het reactiemengsel te iso- I leren als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout en vervol- I gens de laatste eenvoudigweg om te zetten in de vrije- I baseverbinding door behandeling met een basisch reagens en I 5 vervolgens de laatste vrije base om të zetten in een far- I maceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. Het zuuradditie- I zout van de baseverbindingen volgens deze uitvinding wordt I gemakkelijk bereid door de baseverbinding te behandelen I met een in hoofdzaak equivalente hoeveelheid van het geko- I 10 zen minerale of organische zuur in een waterig oplosmid- I delmedium of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals I methanol of ethanol. Na zorgvuldig verdampen van het op* losmiddel wordt het gewenste vaste zout gemakkelijk ver- I kregen. Het gewenstezure zout kan ook worden geprecipi- I 15 teerd uit een oplossing van de vrije base in een organisch I oplosmiddel door aan de oplossing een geschikt mineraal o'f I organisch zuur toe te voegen.

I Die verbindingen met formule 1 die zuur van aard I zijn, zijn in staat tot het vormen van. basezouten met di- I 20 verse farmacologisch aanvaardbare kationen. Voorbeelden I van dergelijke zouten, omvatten de alkalimetaal- of aardal- I kalimetaalzouten en in het' bijzonder de natrium- en kali- I umzouten. Deze zouten worden alle bereid met behulp van I conventionele technieken. De chemische basen die worden I 25 toegepast als reagentia om de farmaceutisch aanvaardbare I basezouten volgens deze uitvinding te bereiden zijn die, welke niet-toxische basezouten met de zure verbindingen I met formule 1 vormen. Dergelijke niet-toxische basezouten omvatten die afgeleid van zulké farmacologisch aanvaardba- . 30 re kationen. als natrium, kalium, calcium en magnesium,.

I enz. Deze zouten kunnen gemakkelijk worden bereid door de I overeenkomstige zure verbindingen te behandelen met een waterige oplossing die de gewenste farmacologisch aan- vaardbare kationen bevatten, en vervolgens de resulterende 35 oplossing droog te dampen, bij voorkeur onder verminderde druk. Alternatief kunnen deze ook worden bereid door lage- I re alkanolische oplossingen van de zure verbindingen en I 1025068- 67 het gewenste alkalimetaalalkoxide met elkaar te mengen, en vervolgens dè resulterende oplossing droog te dampen Op dezelfde wijze als hiervoor. In elk geval worden stoïchio-metrische hoeveelheden reagentia bij voorkeur toegepast om 5 volledigheid van reactie en maximale opbrengsten van het gewenste eindproduct te verzekeren.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn remmers/antagonisten van diverse enzymen/receptoren.

Deze zijn actief tegen een verscheidenheid aan kinasedoe-10 len welke zijn betrokken bij angiogenese/vasculogenese, s oncogené en proto-oncogene signaaltransductie en celcy- . clusreguleringen. Als. zodanig zijn de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding nuttig bij de preventie en behandeling van een verscheidenheid aan menselijke hyper-15 proliferatieve aandoeningen zoals kwaadaardige en goedaardige tumoren van de lever, niet, blaas, borst, . maag, eileider, coloréctaal, prostaat, pancreas, . long, vulva, schildklier, hepatische carcinomen, sarcomen, glioblasto-. men, hoofd en nek, en andere hyperplastische aandoeningen 20 zoals goedaardige hyperplasie rond de prostaat (b.v. BPH).

Er wordt bovendien verwacht dat een verbinding volgens de onderhavige uitvinding activiteit kan bezitten tegen een reeks leükemieën en lymfoïde kwaadaardigheden.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 25 kunnen ook nuttig zijn bij' de behandeling van additionele aandoeningen waarbij afwijkende ligand/receptorexpressie, wisselwerking, activering, of signaalgebeurtenissen betreffende diverse protéinekinases betrokken zijn. Dergelijke aandoeningen kunnen die omvatten van neuronale, gli-.

30 ale, astrocytale, hypothalamische, en andere kliermacrofa-gen, epitheel, stromale en blastocoele aard waarbij afwijkende functie, expressie, activering of signalering van een proteinekinase zijn betrokken. Bovendien kurmen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding therapeu-35 tisch nut hebben bij ontstekings-, angiogene én immunologische aandoeningen .inhoudende zowel geïdentificeerde als 1025068- I 68 I nog ongeïdentificeerde kinases die worden geremd door de I verbindingen volgens deze uitvinding.

I De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding I kunnen ook nuttig zijn bij de behandeling van additionele I 5 aandoeningen waarbij afwijkende expressie ligand/receptor- I wisselwerkingen of activering of signaleringsgebeurtenis- I sen betreffende diverse proteïnetyrosinekinases zijn be- trokken. Dergelijké aandoeningen kunnen die omvatten van I neuronalge, gliale, astrocytale, hypotalhamische en andere I 10 klier-, macrofagale, epitheliale, stromale en blastocoële I aard waarbij afwijkende functie, expressie, activering of I signalering van tyrosinekinasès zijn betrokken.. Bovendien I kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding I therapeutisch nut hebben bij ontstekings-, angiogene en I ,15 immunologische aandoeningen inhoudende zowel geïdentifi- I ceerde als nog ongeïdentificeerde tyrosinekinases die wor- I den geremd door de verbindingen volgens de onderhavige I uitvinding.

I De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding I 20 zijn gevonden selectieve remmers te zijn van de tyrosinè- I kinases, Tie-2, TrkA en verwant familielid TrkB. De kracht I van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding op de tyrosinekinases kan worden bepaald met behulp van de I volgende assays. l' .

H 25 De in vitro activiteit van de verbindingen met formu- . Ie .1 bij het. remmen, van de Tie-2-receptor kan worden be- paald met behulp van de volgende procedure.

Remming van Tie-2-tyrosinekinaseactiviteit werd geme- I ten in 96-putjes Maxisorp-platen (Nünc) bekleed met poly- I 30 Glu-Tyr (PGT 4:1, Sigma) door de toevoeging van 100 μΐ/putje van een 25 ^g/ml oplossing van PGT in PBS. Platen I werden gedurende de nacht bij 37°C geïncubeerd, en overge- bracht naar 4°C tot gebruik. Voorafgaande aan testen van de Verbinding werden geschikte verdunningen van verbindin- H 35 gen gemaakt in 96-putjes polypropeenplaten. De verbindin- gen werden verdund tot 60-voudig de gewenste eindconcen- traties in DMSO, en vervolgens verdund tot 4-voudig de ge- I 1025068- 69 wenste eindconcentraties in fosforyleringsbuffer-DTT (PB-DTT), een buffer bestaande uit 50 mM HEPES, pH 7,4, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2, en 2 mM vers toegevoegd dithiothreïtol (DTT; Sigma). De PGT-beklede platen werden verwijderd uit 5 ; 4°C, en 5 maal gewassen met TBST, een wasbuffer bestaande uit 1 x Tris-gebufferde zoutoplossing gemaakt uit poeder (Sigma) dat 0,1 % polyoxyethyleensorbitanmonolauraat (Tween-20, Sigma) bevat.· Vijfentwintig μΐ van elke verbin-dingsverdunning per putje werd toegevoegd aan de gewassen 10‘ PGT-beklede.plaat. Platen ontvingen vervolgens 50 μΐ/putje * van een oplossing van 200 mM ATP (Sigma), vers verdund in PB-DTT uit een bevroren 50 mM voorraadoplossing. Controle-putjes ontvingen 50 μΐ/putje PB-DTT dat ATP ontbeerde. Reacties werden geïnitieerd door de toevoeging van 25 μΐ ge-15 zuiverd GST-Tie2-fusieproteine in PB-DTT. GST-Tie2 werd eerder geïsoleerd uit insectencellen geïnfecteerd met GST-J; Tie2-baculovirussen, en toegepast bij concentraties be paald. om OD45o-signalen van ongeveer 1,0 te verschaffen in aanwezigheid van ATP en de afwezigheid van chemische rem-20 mers. Reacties liet men voortgaan gedurende 15 minuten bij omgevingstemperaturen onder schudden, en werden getermi-neerd door 5 maal te wassen met TBST. Om fosfotyrosine te detecteren werd de wasbuffer verwijderd, en ontving elk putje 75 μΐ van een mierikswortelperoxidase-geconjugeerd 25 monoklonaal antilichaam tegen fosfotyrosine (HRP-PY20;

Signal .Transduction Labs), 1:2000 verdund in blokbuffer, een buffer bestaande uit wasbuffer en 5 % runderserumalbu- . mine (BSA: Sigma). Platen werden 30 minuten geïncubeerd • onder schudden bij omgevingstemperatuur, en 5 maal gewas-30 sen met wasbuffer. Het gebonden HRP-PY20-antilichaam werd gedetecteerd door de toevoeging van 70 μΐ/putje TMB micro-put jesubstraat (KPL), en kleurontwikkeling werd getermi-neerd door de toevoeging van een gelijk volume van 0,9 M H2SO4. Het achtergrondsignaal uit putjes die ATP ontbeerden 35 werd afgetrokken van alle ATP-gestimuleerde putjes, en IC50-waarden werden berekend.

1 025068- I 70 I De celassay benutte NIH/3T3-fibroblasten .die een chi- I mere receptor tot expressie brachten bestaande uit het ex- tracellulaire domein van het menselijk EGFR, en het intra- I cellulaire domein van menselijk TIE-2. Om cellulaire acti- I 5 viteit te meten, werden vijftienduizend cellen gekiemd in 96-putjes U-bodemplaten (Falcon) in Dulbecco's Modified I Essential Medium (DMEM) dat 2 mM L-glutamine, 0,1 U/ml pe- I nicilline, 0,1 /xg/ml streptomycine en 10 % foetaal' kalfs- I serum (FCS; alle supplementen van Gibco) bevatte. Men liet I 10 cellen hechten gedurende zes uur bij 37°C, 5 % C02, op welk tijdstip het medium werd vervangen door 190 μΐ/putje I verhongeringsmedium (vers medium dat 0,1 % FCS bevatte).

I De celplaten werden teruggevoerd naar de incubator tot de I volgende dag. Voorafgaande aan testen van verbindingen I 15 werden geschikte verdunningen van verbindingen gemaakt in 96-putjes polypropeenplaten. De aanvankelijke vérdunnings- reeks begon met de toevoeging van 15 μΐ van een 4 mM ver- I bindingsvoorraadoplossing in DMSO aan 45 μΐ DMSO; de re- sulterende concentratie van 1 mM werd verdund in een seri- I 20 ele 1:4 wijze in DMSO om concentraties van 1000, 250, I 62,5, 15,63, 3,91, 0,98, 0/25 en 0 ^m te geven. In een af- H zondèrlijke 96-pütjesplaat. werd 20 μΐ van elke verbin- dingsverdunning vervolgens toegepast aan 80 μΐ verhonge- ringsmedium om verbindingsconcentraties. van' 200, 50, 12,5, I .25 3,13, 0,78, 0,20, 0,049 en 0 p te geven in een eind .DMSO- concentratie van.20 %. Om cellen te doseren werden 10 μΐ van de diverse vérbindingsverdunningen toegevoegd aan de platen die cellen bevatten, om eindverbindingsconcentra- ties van 10, 2,5, 0,63, 0,16, 0,039, 0,01, 0,002 en 0 μπι 30 in 1 %. DMSO te geven. Celplaten liet men incuberen met ; verbindingen gedurende 60 minuten bij 37°C, 5 % C02. Om de chimere receptoren te activeren werd recombinant EGF (Sig- ma) toegevoegd aan een eindconcentratie van 200 mg/ml, en werden platen geincubeerd gedurende een additionele 10 mi- 35 nuten bij 37°C, 5 % C02. Medium werd vervolgens verwij- derd, en de cellen werden gefixeerd.gedurende 5 minuten op H ijs met 100 μΐ/putje koude methanol dat 200 μΜ NaV04 be- I 1n250Rft- 71 vatte. Het fixeermiddel werd verwijderd en platen liet men drogen bij omgevingstemperatuur. Fosfotyrosineniveaus werden gemeten op een tijd-opgeloste immunoassay met DELFIA Eu-N^gelabeld anti-fosfotyrosineantilichaam . (PT66) van 5 Perkin Elmer™. Het antilichaam werd. verdund tot een eind-concentratie van 0,5 ^g/ml in DELFIA-assaybuffer (Perkin Elmer™), en 100 μΐ/putje werd toegevoegd gedurende 60 minuten bij omgevingstemperatuur onder schudden. De antili-chaamoplossing werd verwijderd, en platen werden 6 maal 10 gewassen met behulp van 300 μΐ/putje DELFIA-wasbuffer (Perkin Elmer™). Na de laatste wassing werd 100 μΐ/pütje DELFIA Enhancement Solution (Perkin Elmer™) aan elk putje toegevoegd. De DELFIA Enhancement Solution (Perkin Elmer™) werkt om de europiumionen te dissociëren, welke zeer fluo-.15 rescente chelaten vormen. Na incubatie bij omgevingstemperaturen gedurende 5 minuten onder schudden worden de. platen afgelezen op een Victor 2 multilabel HTS teller (Perkin Elmer™). Het achtergrondsignaal uit namaak-gestimu-leerde putjes wordt· afgetrokken van de EGF-gestimuleerde 20 putjes, en IC50-waarden worden berekend.

De in vitro activiteit van.de verbindingen met formule 1 bij het remmen van de TrkA-receptor .kan worden be-r paald met behulp van de volgende procedure.

.Het vermogen van de verbindingen volgens de ónderha-.25 vige uitvinding om tyrosinekinaseactiviteit van TrkA te remmen kan worden gemeten met behulp van een. recombinant enzym in een assay die het vermogen van verbindingen om de . fosforylering van het exogene substraat, polyGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1) te remmen. Het kinasedomein van de menselijke 30 NGF/TrkA-receptor wordt tot expressie gebracht in Sf9-insectencellen als een glutathion S-transferase (GST)-fusieproteine met behulp van het baculovirusexpressiesys-teem. Het proteïne wordt gezuiverd uit ,de lysaten van deze cellen met behulp van glutathionagarose affiniteitkolóm-35 men. De enzymassay wordt uitgevoerd in 96-putjes platen die zijn bekleed met het PGT-substraat (1,0 μg PGT per putje). De eindconcentratie van ATP in de platen is 40 μΜ.

1 025068* I 72 I Testverbindingen worden éérst verdund in dimethylsulfoxide I (DMSO) en vervolgens serieel verdund in een 96-putjes- I plaat. Indien toegevoegd aan de PGT-platen, is de eindcon- ' cen.tratie aan DMSO in de assay 0,06 %. Het recombinante I 5 enzym wordt verdund in fosforyleringsbuffer (50 mM HEPES,

I pH 7,4, 0,14 M NaCl, 2,2 mM MgCl2, 2,5 mM MnCl2, 0,1 mM

DTT, 0,2 mM Na3V04) . De reactie wordt geïnitieerd door de I toevoeging van het recombinante enzym aan het ATP en aan I de testverbindingen. Na een incubatieperiode van 30 minu- I 10 ten bij kamertemperatuur onder schudden wordt de reactie > gestopt met 0,5 M ÈDTA, pH 8,0, en vervolgens bpgezogen.

I De platen worden gewassen met wasbuffer (lx imidazoolwas- buffer). De hoeveelheid gefosforyleerd PGT wordt gekwanti- I ficeerd door incubatie met een HRP-gecpnjugeerd (HRP is 15 mierikswortelperoxidase) PY-54-antilichaam (Transduction

Labs), ontwikkeld met ABTS-substraat, en de reactie wordt I gekwantificeerd op een Wallac Victor2 platenlezer bij 4,0 I nm. Remming van de kinase enzymatische activiteit door de I testverbinding wordt gedetecteerd als een verminderde ab- I 20. sorptie, en de concentratie van de verbinding die vereist I is het signaal met 50 % te remmen wordt gerapporteerd als I de IC50-waarde voor de testverbinding.

I Om het vermogen van de verbindingen om TrkA-tyrosine- kinaseactiviteit te remmen voor het volledige lengte pro- I .25 teïne dat voorkomt in een cellulaire context, kunnen de I varkensaortaendotheel (PAE) cellen gètransfecteerd met het I menselijke TrkA worden toegepast. Cellen worden geplateerd en men laat deze hechten aan 96-putjesschalen in dezelfde media (Ham's F12) met 10 % FBS (foetaal runderserum) .

I 30 Testverbindingen, opgelost in DMSO, worden serieel verdund in 96-putjes assayblokken met serumvrij media die 0,1 % vetzuurvrij runderserumalbumine (BSA) bevatten. De cellen worden vervolgens gewassen, opnieuw gevoed met serumvrije media met en zonder testverbindingen, en men laat deze 2 35 uur incuberen. Aan het eind van de incubatie van 2 uur wordt NGF (150 ng/ml uiteindelijk) toegevoegd aan de média gedurende een incubatie van 10 minuten. De cellen worden I 1 025068- • 73

gewassen en gelyseerd in Tris-lysebuffer (50 mM Tris, pH

7,4, 150 mM NaCl, 1 % NP-40, 10 % glycerol, 2 mM Na3V04, 0,5 mM EDTA, volledige-proteaseremmercocktailtabletten. zonder EDTA). TBS wordt toegepast als een verdunneroplos-5 sing om de cellysaten te mengen. De mate van fosforylering van TrkA wordt gemeten met behulp van een ELISA-assay. De zwarte, Maxisorb 96-putjesplaten worden geschikt bekleed met geitenanti-konijnenantilichaam (Pierce). Het Trk(C-14)sc-11-antilichaam (Santa Cruz) met 0,4 μg/putje wordt 10 gebonden aan de platen gedurende 2 uur in SuperBlock Bloc- .·<.· king Buffer in TBS (Pierce). Elk ongebonden antilichaam wordt van de platen gewassen voorafgaande aan toevoeging van het cellysaat. Na een incubatie van 2 uur van de lysa-ten met het Trk(C-14)sc-ll-antilichaam, wordt het TrkA ge-15 associeerde fosfotyrosine gekwantificeerd door ontwikkeling met het HRP-geconjugeerdePy54-antilichaam en Super-Signal ELISA Femto substraat (Pierce). Het vermogen van de verbindingen om de NGF-gestimuleerde autofosforyleringsre-actie met 50 % te remmen, ten opzichte van NGF-gestimu-20 leerde controles, wordt gerapporteerd als de TC50-waarde voor de testverbinding.

De in vitro activiteit van de verbindingen met formu- ' .

Ie 1 bij het remmen van de TrkB-receptor kan worden bepaald met behulp van de volgende procedure.

25 Het vermogen van de verbindingen volgens de onderha vige uitvinding om tyrosinekinaseactiviteit van TrkB te remmen kan worden gemeten met behulp van een recombinant enzym in een assay die het vermogen van verbindingen om de fosforylering van het exogene substraat, polygluTyr (PGT,

30 Sigma™, 4:1) te remmen te meten. Het kinasedomein van de menselijke BDNF/TrkB-receptor wordt tot expressie gebracht in Sf9-insectencellën als een glutathion S-transferasè (GST)-fusieproteïne met behulp van het baculovirusexpres-siesysteem. Het proteïne wordt gezuiverd uit de· lysaten 35 van deze cellén met behulp van glutationagarose affini-teitkolommen. Dé enzymassay wordt uitgevoerd in 96-putjes-platen die zijn bekleed met het PGT-substraat (1,0 μg PGT

1025068" I 74 I per putje). De ATP wordt verdund in· fosforyleringsbuffer

I (50 mM HEPES, pH 7,4, 0,14 M NaCl, 0,56 ttlM MnCl2, 0,1 TtlM

I DTT, 0,2 mM Na3V04) . De eindconcentratie van ATP in de pla- ten is 300 μΜ. Testverbindingen worden eerst verdund in I 5 dimethylsulfoxide (DMSO) en vervolgens serieel verdund in I een 96-putjesplaat. Indien toegevoegd aan de PGT-platen is I de eindconcentratie van DMSO in de assay 0,06 %. Het re- combinante enzym wordt verdund in fosforyleringsbuffer I zonder MnCl2. De reactie wordt geïnitieerd door de toëvoe- I 10 ging van het recombinante enzym · aan het ATP en aan de

testverbindingen. Na een incubatie van 2,5 uur bij 30°C

I onder schudden wordt de reactie gestopt met 0,5 M EDTA, pH

I 8,0, en vervolgens opgezogen. De platen worden gewassen H met wasbuffer (lx imidazoolwasbuffer). De hoeveelheid ge- I 15 fosforyleerd PGT wordt gekwantificeerd door incubatie met I een HRP-geconjugeerd antifosfotyrosineantilichaam, ontwik-: I keld met ABTS-substraat, en de reactie wordt: gekwantifi- I ceerd op een Wallac Victor2 plaatlezer- bij 4 05 nm. Remming H van.de kinase enzymatische activiteit dóór de testverbin-, 20 ding wordt gedetecteerd als een verminderde absorptie, en de concentratie van de verbinding die vereist is om het I signaal met 50 % te remmen wordt gerapporteerd als de IC5o- waarde voor de testverbinding.

Om het vermogen van de verbindingen om TrkB-tyrosine- 25 kihaseactiviteit te remmen voor het volledige lengte pro- teïne dat voorkomt in een cellulaire context, kunnen de varkensaortaendotheel (PAE) cellen getransfecteerd met het menselijke TrkB worden toegepast. Cellen worden geplateerd en men laat deze hechten aan 96-putjesschotels in dezelfde 30 média (Ham's F12) met 10 % . FBS (foetaal runderserum) .

Testverbindingen, opgelost in DMSO, worden serieel verdeel in 96-putjes assayblokken met serumvrije media· die 0,1 % vetzuurvrij runderserumalbumine (BSA) bevatten. De cellen worden vervolgens gewassen, .opnieuw gevoed met serumvrije 35· media met . en zonder testverbindingen, en men laat deze .2 uur incuberen. Aan het eind van de incubatie van 2 uur wordt BDNF (100 ng/ml uiteindelijk) aan de media toege- I 1025 068-1 75

voegd voor een incubatie van 10 minuten. De cellen worden gewassen en gelyseerd iri Tris-lysebuffer (50 mM Tris, pH

7,4, 150 mM NaCl, 1 % NP-40, 10 % glycerol, 2 mM Na3V04, 0,5 mM EDTA, volledige-proteaseremmercocktailtabletten 5 zonder EDTA). TBS wordt toegepast als een verdunneroplos-sing op de cellysaten te mengen. De mate van fosforylering van TrkB wordt gemeten met behulp van een ELI SA-assay. De zwarte, Maxisorb 96-putjesplaten worden geschikt bekleed met geitenanti-konijnenantilichaam (Pierce). Het a-Trk(C-10 14) sc-ll-antilichaam (Santa Cruz) met 0,4 /xg/putje wordt 2 , uur aan de platen gebonden in SuperBlock Blocking Buffer in TBS (Pierce) . Alle ongebonden antilichaam wordt van de platen afgewassen voorafgaande aan toevoeging van het cel-lysaat. Na een incubatie van-2 uur van de lysaten met het 15 Trk(C-14)sc-il-antilichaam wordt het TrkB geassocieerde tyrosine gekwantificeerd door ontwikkeling met een HRP-geconjugeerd antifosfotyrosineantilichaam en SuperSignal ELISA Femto substraat (Pierce). Het vermogen van de verbinding om de BDNF-gestimuleerde autofosforyleringsreactiè 20 met 50 % te remmen, ten opzichte van BDNF-gestimuleerde controles, wordt gerapporteerd als de IC5(rwaarde voor de testverbinding.

Toediening van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding (hierna de "actieve verbinding(en)") kan worden 25 bewerkstelligd met behulp van elke methode die aflevering van de verbindingen op de plaats van werking mogelijk maakt. Deze methoden omvattén orale routes, intraduodenale routes, parenterale injectie (waaronder intraveneus, sub-cutaan, intramusculair, intravasculair of infusie), topi-30 sche en rectale toediening.

De toegediende hoeveelheid van de. actieve verbinding zal afhankelijk zijn van de patiënt die wordt behandeld, de ernst van de aandoening of kwaal, de snelheid van toediening en het oordeel van de voorschrijvend arts.· Een ef-35 fectieve dosering is echter in het traject van ongeveer 0,001 tot ongeveer 100 mg per kg lichaamsgewicht per dag, bij voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 35 mg/kg/dag, in en- 1025068- I 76 I kelvoudige of verdeelde doses. Voor een mens van 70 kg zou I dit neerkomen op ongeveer 0,05 tot ongeveer 7 g/dag, bij I voorkeur ongeveer 6,2 tot ongeveer 2,5 g/dag. In sommige I gevallen kunnen doseringsniveaus onder de ondergrens van 5 het hiervoor genoemde traject meer dan adequaat zijn,, ter- I wijl in andere gevallen nóg grotere doses kunnen worden toegepast zonder enige schadelijke bijwèrking te veroorza- I ken, met dien verstande dat dergelijke grotere doses eerst I worden verdeeld in diverse kleine doses voor toediening 10 gedurende de dag. * I De actieve verbinding kan worden toegediend als een enkelvoudige therapie of kan een of meer antitumorsubstan- ties inhouden, bijvoorbeeld die gekozen uit, bijvoorbeeld, I mitotische remmers, bijvoorbeeld vinblastine; alkylerings- .15 middelen, bijvoorbeeld cis-platina, carboplatina en cyclo- I fosfamide; anti-metabolieten, bijvoorbeeld 5-fluoruracil, I cytosine arabinoside en hydroxyureum, of, bijvoorbeeld een van de voorkeursantimetabolieteri beschreven in Europese I octrooiaanvrage nr. 23S362 zoals N-(5-(N-(3,4-dihydro-2- I 20 methyl-4-oxochinasolin-6~ylmethyl)-N-methylamino]-2-theno- I yl)-L-glutaminezuur, groeifactorremmer; celcyclusremmers; intercalerende antibiotica, bijvoorbeeld adriamycine en I bleomycine; enzymen, bijvoorbeeld interferon; en anti-

hormonen, bijvoorbeeld anti-oestrogenen, zoals NolvadexTM

25 (tamoxifen) of, bijvoorbeeld anti-androgenen zoals Caso- dexTM (4'-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2- . methyl-3'-trifluormethyl)propionanilide). Een .dergelijke gekoppelde behandeling . kan worden bereikt bij wijze van H gelijktijdige, achtereenvolgende of afzonderlijke dosering 30 van de afzonderlijke bestanddelen van de behandeling.

Het farmaceutisch preparaat kan bijvoorbeeld in een vorm zijn geschikt voor orale toediening als een tablet, capsule, pil, poeder, onderhouden afgifte formuleringen, oplossing, en suspensie, voor parenterale injectie als een 35 steriele oplossing, suspensie of emulsie, voor topische toediening als een zalf of crème of voor rectale toedie- H ning als een zetpil. Het . farmaceutische preparaat kan in I ro25nfift- 77 eenheidsdoseringsvormen zijn geschikt voor enkelvoudige toediening van precieze doseringen. Het farmaceutische preparaat zal een conventionele farmaceutische drager of excipiënt en een verbinding volgens de uitvinding als een 5 actief ingrediënt omvatten. Bovendien kan dit andere medi-cinale of farmaceutische middelen, dragers, adjuvanten, enz. omvatten.

Illustrerende parenterale toedieningsvormen omvatten oplossingen of suspensies van actieve verbindingen in ste-10 riele waterige oplossingen, bijvoorbeeld,. waterige propy- s leenglycol- of dextroseoplossingen. Dergelijke doserings-vormen kunnen geschikt worden gebufferd,. indien gewenst..

Geschikte farmaceutische dragers omvatten inerte ver-dunningsmiddelen of vulmiddelen, water en diverse organi-15 sche oplosmiddelen. De farmaceutische samenstellingen kunnen, indien gewenst, additionele ingrediënten bevatten zoals smaakstoffen, bindmiddelen, excipiënten en dergelijke.

Derhalve kunnen voor orale toediening, tabletten die diverse excipiënten bevatten, zoals citroenzuur worden toe-20 gepast samen met. diversè desintegratiemiddelen zoals zetmeel, algininezuur en bepaalde complexe silicaten ën met bindmiddelen zoals sucrose, gelatine en acacia. Bovendien zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlauryl-sulfaat en talk dikwijls nuttig voor tabletteerdoeleinden.

25 Vaste samenstellingen van een vergelijkbaar type kunnen ook worden toegepast in zachte en harde· gevulde gelatine-capsules. Voorkeursmaterialen omvatten derhalve lactose of melksuiker en hoogmoleculaire polyethyleenglycolen. Als waterige suspensies of elixers gewenst zijn voor orale 30 toediening kan de actieve verbinding daarin worden gecombineerd. met diverse zoet- of smaakmiddelen, kleurmiddelen of kleurstoffen en, indien gewenst, emulgeermiddelen of suspendeermiddelen, samen met verdunningsmiddelen zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerine of combinaties 35 daarvan.

Werkwijzen voor het bereiden van diverse farmacëuti-sche samenstellingen met een specifieke hoeveelheid actie- 1025068- I 78 I ve verbinding zijn de vakman bekend, of zullen de vakman I duidelijk zijn. Zie bijvoorbeeld Remington's Pharmaceuti- I cal Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA., 15* I uitgave (1975).

I 5 De hieronder verschafte voorbeelden en bereidingen illustreren verder de verbindingen volgens de onderhavige I uitvinding en werkwijzen voor het bereiden van dergelijke I verbindingen. Er dient te worden begrepen dat de omvang I van de onderhavige uitvinding op generlei wijze wordt be- I 10 perkt door de omvang van de volgende voorbeelden en berei- « I dingen.

Gedetailleerde analytische en preparatieve HPLC- I chromatografiemethoden waarnaar wordt verwezen in de be- I reidingen en voorbeelden hieronder worden als volgt ge- I 15 schetst.

Analytische HPLC methode 1, 2 en 3: Gilson HPLC uit- I gerust met een diodearraydetector en een MetaChem Polaris 5 μτη C18-A 20 x 2,0 mm kolom; piekdetectie gewoonlijk ge- I rapporteerd in totaal intensiteitschromatogram en 210 nm 20 golflengte; oplosmiddel A: water met 2 % acetonitril en I 0,01 % mierenzuur, oplosmiddel B: acetonitril met 0,05 % I mierenzuur; debiet op 1 ml/min.

Methode 1 gradiënt: 5 % tot 20 % oplosmiddel B in 1 I min., voer op tot 100 % oplosmiddel B bij 2,25 min., blijf I 25 bij 100 % B tot 2,5 min., en ga terug naar 5 % B bij 3,75 I min.

H Methode 2 gradiënt: 5 % tot 20 % oplosmiddel B in

I . ' 1,25 min., voer. op tot 50 % bij 2,5 min., en tot 100 % B

I bij 3,25 min., blijf op 100 % B tot 4,25 min., en ga terug I 30 naar 5 % B bij 4,5 min.

I Methode 3. gradiënt: blijf op Ö .% oplosmiddel B tot 1,0 min., voer op tot 20 % bij 2,0 min., tot 100 % B bij I -3,5 min., ga terug naar 0 % B bij 3,75 min.

H Analytische HPLC methode 4: Hewlett Packard-1-050 uit- 35 gerust, met éen diodearraydetector en een 150 x 4 mm Hew- lett Packard ODS Hypersil kolom; piekdetectie gerappor- I teerd bij 254 en 300 nm golflengte; oplosmiddel A: water I 1025068- 79 met ammoniumacetaat/azijnzuurbuffer (0,2. M) , oplosmiddel B; acetonitril; debiet op 3 ml/min.

Methode 4 gradiënt: 0 % tot 100 % B in 10 min., houd 100 % B gedurende 1,5 min.

5 Preparatieve HPLC-methode: Shimadzu HPLC uitgerust met een diodearraydetector en een Waters Symmetry of Ex-tera C8 kolom, 19 x 50 mm of 30 x 50 mm; piekdetectie gewoonlijk gerapporteerd bij 210 nm golflengte; oplosmiddel A: water met 2 % acetonitril en 0,1 % mierenzuur, oplos-. 10 middel B: acetonitril met 0,1 % mierenzuur; debiet tussen « 18 tot 40 ml/min.

Algemene preparatieve HPLCrgradiëntmethoden zijn gewoonlijk eën lineaire 0 tot, 5 % B tot 100 % B over 10 .tot 25 min. Speciale gradiëntmethoden met eèn nauwer gradiën-15 traamwerk, aangepast met behulp van de vakman bekende methoden, worden toegepast voor sommige verbindingen.

Voorbeeld 1 20 IA. 4-Chloor-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo{2,3-d]pyrimidine

NaH (3', 8 g, 95,3 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-chloor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (10 g, 63,5 mmol) in DMF (50 ml) bij 0°C. Het resulterende mengsel 25 werd 30 min bij 0°C geroerd, vervolgens opgewarmd tot kamertemperatuur. Op dit tijdstip werd cyclopentylbromide (18,9 g, 127 mmol) toegevoegd en werd de reactie, verwarmd tot 60°G. Na 4 uur werd de reactie afgekoeld tot 0°C en geblust met water. De waterige laag werd geëxtraheerd met 30 EtOAc (3x), de gecombineerde organische lagen werden gewassen met water (lx), gedroogd boven Na2S04, en geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashkolomchromatografie (hexanen/ethylacetaat 9:1) leverde de titelverbinding als een heldere olie (10,6 g, 75 %) . MS: 222,1/224,1 (MH+) ; 35 HPLC Rf:. 5,7.7 min. (HPLC methode 4).

1025068- I 80 I Vergelijkbare alkylèringsprocedures werden ook toege- I past met behulp van Cs2C03 of K2C03 als de base, of met be- I hulp van de Mitsunobu-omstandigheden.

I 5 1B· 5-Broom-4-chloor-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri- I midine N-Broomsuccinimide (15,4 g, 86,8 mmol) werd toege- I voegd aan een oplossing van 4-chloor-7-cyclopentyl-7H-pyr- I 10 rolo[2,.3-d]pyrimidine (15,4 g, 69,5 mmol) in CH2C12 (100 * I - ml) . Na 12 uur werd de reactie geblust met verzadigde wa- I terige NaHC03 (100 ml). De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met CH2Cl2 (2 x 100 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven Na2S04 .

.15 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashkolom- I chromatografie (hexanen/ethylacetaat 9:1) leverde de ti- telverbinding als een witte vaste stof (12,8 g, 61 %). MS: 300,1/302,0/304,1 (MH+); HPLC Rf: 6,68 min. (HPLC methode I 4) .

20 I '1C. (4-Chioor-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yl)-(3-nitro-fenyl)-methanon N-BuLi (22 ml, 2,5 M in hexaan, 55,0 mmol) werd drup- 25 pelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 5-broom-4- chloor-^ 7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (15,0 g, 50,0 mmol) in THF (200 ml) bij -78°C. Na 1 uur werd de re- sulterende oplossing toegevoegd via een canule aan een op- lossing van 3-hitrobenzoylchloride in THF (100 ml) bij - 30 78°C. Na 30 min werd de reactie geblust met verzadigde wa^ H terige NH4C1 en verwarmd tot kamertemperatuur. De lagen werden'afgescheiden en de waterige laag werd_ geëxtraheerd met EtOAc (1 x 200 ml) . De THF werd afgedampt onder ver- minderde druk en de resulterende organische laag werd ver-

35 dund .met EtOAc. De organische laag werd gewassen met 1 N

NaOH (2x) en water (lx) vervolgens gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Omkristallisatie uit EtOAc leverde de ti- I ii η ?5η.β a - 81 .

telverbinding als een witte vaste stof (12,1 g, 65 %). MS: 371,2/373,1 (MH+); HPLC Rf: 6,59 min. (HPLC methode 4).

* ID. (4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-5 yl)-(3-nitro-fenyl)-methanon

Een oplossing van (4-chloor-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo- [2,3-d]pyrimidin-5-yl)-(3-nitro-fenyl)-methanon (11,3 g, • \ 30,5 mmol) en NH40H (200 ml) in 1,4-dioxaan (300 ml) werd 10 verwarmd tot 50°C in een drukreactor. Na 2 uur werd de re- .·* actie onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd opgelost in CH2C12 en gewassen met water. De organische laag werd gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd en leverde de titelverbinding als een gele vaste stof (10,37 g, 97 15 %). -MS: 352,1 (MH+); HPLC Rf: 5,56 min. (HPLC methode 4).

IE. (4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-(3-amino-fenyl)-methanon 20 Fe (8,24 g, 147,55 mmol) werd toegevoegd aan een op lossing van (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri-midin-5-yl.) - (3-nitro-fenyl) -methanon (10,37 g, 29,51 mmol) en NH4C1 (6,31 g, 118,0 mmol) in 1,4-dioxaan (200 ml),

EtOH (150 ml), en water (100 ml) . De resulterende suspen-25 sie werd 2 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling, op dit tijdstip werd de reactie afgekoeld tot kamertemperatuur, vervolgens gefiltreerd door celite eluerend met EtOAc. Het filtraat werd gedroogd boven -MgS04 en geconcentreerd en 'leverde de titelverbinding als een gele vaste 30 stof (9,48 g, 100 %) MS: 322,3 (MH+) ; HPLC Rf: 4,55 min.

(HPLC méthode 4). .

1 025068'.

35 I 82 I Voorbeeld 2 I (4-Amino-7-eyelopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-5-yl) - 5 (3-amino-fenyl)-methanon I De titelverbinding werd bereid uit 2-nitrobenzoyl- chloride en 5-broom-4-chloor-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine met behulp van procedures analoog aan die be- I 10 schreven voor de bereiding van (4-amino-7-cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-(3-amino-fenyl)-methanon.

MS: 322,3 (MH+); HPLC Rf: 5,52 min. (HPLC methode 4).

I Voorbeeld 3 I . 15 I (4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-5-yl) - (3-amino-fenyl)-methanon

De titelverbinding werd bereid uit . 4-nitrobenzoyl- I 20 chloride en 5-broom-4-chloor-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine met behulp van procedures analoog aan die be- schreven voor de bereiding van (4-amino-7-cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-5-yl)-(3-amino-feriyl)-methanon.

I MS: 322,3 (MH+); HPLC Rf: 4,45 min. (HPLC methode 4).

25

Voorbeeld 4 I N- [3- (4-Amino-7-rcyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-dj pyrimidin-5- yl)-fenyl]-2-chloor-4-fluor-benzeensulfonamide 30 2-Chloor-4-fluorbenzeensulfonylchloride (85,7 mg, 0,37 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van (4-amino- H 7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-5-yl)-(3-amino- fenyl).-methanon (80 mg, 0,25 mmol) in pyridine (3- ml). De H 35 resulterende oplossing werd 3 uur verwarmd tot 120°C. De H reactie werd geblust met water en geconcentreerd. De rest werd opgelost in EtOAc en gewassen met 1 N NaOH (lx) en 83 , water (lx). De organische laag werd gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashkólom-chromatografie (CH2Cl2/MeOH 98:2) leverde de titelverbin-ding als een witte vaste stof (32 mg, 25 %) . MS: 5 514,1/516,1 (MH+); HPLC Rf: 6,12 min. (HPLC methode 4).

Voorbeelden 5-24

Voorbeeld 5-24 vermeld in de volgende tabel werden 10 bereid met behulp van procedures analoog aan die beschre- ·* ven in Voorbeeld 4.

Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ beeld Rf methode ' _' ___ (min) _ 5 N-[3-(4-Amino-7- 496,0/498,0 5,93 4 cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2-chloor- _benzeensulfonamide _ ·___ .6 N- [3 - (4-Amino-7- 498,0 5,88 4 cyclopentyl-7Hr pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2,4^ difluor- bënzeensul fonami de_____;__' 7 N- [3-. (4-Amino-7- 498,0. 5,68 4 cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2,6-difluor- benzeensulfonamide 1025068- I 84 I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC__ I , beeld Rf methode I __(min)___ I 8 N-[3-(4-Amino-7- 530,0 6,12 4 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-2,6- dichloor- I __ benzeensulfonamide__^___.__“ I 9 N-[3-(4-Amino-7- 514,1/516,1 6,12 4 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-2- I chloor-4-fluor- H benzeensul fonamide_________· I 10 N-[3-(4-Amino-7- 530,0/531,9 6,16 4 cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-2,3- dichloor- ___benzeensul f onamide _____' I 11 N-[3-(4-Amino-7- 510,0/512,1 6,10 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-2- chloor-6-fluor- benzeensul fonamide__i____-__ I 12 N-[3-(4-Amino-7- 400,1 4,62 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]- H _me thaansul fonamide____ 85

Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ beeld Rf methode __· . ____ (min)__ 13 N- [2-(4-Amino-7- 530,0/532,1 6)18 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- ^ d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2,3-dichloor- _benzeensul fonamide__. ;__. * 14 N-[2-(4-Amino-7- 496,1/498,1 6,04 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2-chloor- benzeensulfonamide__·____ 15 N-[4-(4-Amino-7- 498,1 5,65 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2,4-difluor- _benzeensul f onamide______ 16 N-[4-(4-Amino-7- 498,1 5,32 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2,6-difluor- _benzeensul f onamide___-___ 17 N-[4-(4-Amino-7-cyclo- 514,0/516,1 5,89 4 pentyl-7H-pyrrolo[2,3- d)pyrimidine-5-carbo- -nyl)-fenyl]-2-chloor-4 -fluor-benzeensulfon- __amide_____ _, 1025068- I 86 I Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ I beeld Rf methode .__(min) _ I 18 N-[4-(4-Amino-7- 529,9/531,8 5,95 4 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-2,3- I dichloor- I _benzeensulfonamide__^_:___^ I 19 N- [4-(4-Amino-7- 496/498; 5,66 4 I cyclopentyl-7H-. 322,2 I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-2^ I chloor- I _benzeensulfonamide__'________ I 20 N-[4-.(4-Amino-7- 400,2 4,57 4 cyclopentyl-7H- . pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]- methaansulfonamide ·________ I 21 N-{3-[3-(4-Amino-7- 438,1 5,15 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl.)-fenyl]-prop- 2-ynyl}- methaansulfonamide__ ^ I 22 N-{3-[3-(4-Amino-7- 500,2 6,05 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-prop- 2-ynyl}- - _benzeensulfonamide_____ 87

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC

beeld Rf methode .__ (min)__^ 23 N-{3-[3-(4-Amino-7- ' 567,9/569,8 6,50 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl).-fenyl ]-prop- 2-ynyl}-2,3-dichloor- benzeensulfonamide________* 24 5-Broom-6-chloor- 574,9/576,8 5,86 4 pyridine-3-sulfonzuur- [3-(4-amino-7- . .

cyclopentyl- 8H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- , carbonyl)-fenyl]-amide___ .Voorbeeld 25 1-[3-(4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidine-5-5 carbonyl)-fenyl]-3-(2,6-difluor-fenyl)-ureum 2,6-Difluprfenylisocyanaat (36,1 mg, 0,233. mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van (4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-(3-amino-fenyl)-methaan 10 (50 mg, 0,15 mmol) in pyridine (3 ml)I De resulterende op lossing werd 3 uur verwarmd tot 90°C. De reactie werd geblust met water en geconcentreerd. De rest werd opgelost ‘ in EtOAc en gewassen met water. De organische laag werd gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met be-15 hulp van flashkolomchromatografie (CH2Cl2/MeOH 98:2) leverde de ti.telverbinding als een gele vaste stof (21 mg, 28 %). MS: 477,2/322,2 (MH+); HPLC Rf: 5,66 min. (HPLC metho-de 4) .

1025066’ I 88 I Voorbeeld 26-38 I Voorbeelden 26-38 vermeld in de volgende tabel werden I bereid met behulp van procedures analoog aan die beschre- I 5 ven in Voorbeeld 25.

Voor- ' Verbindingsnaam MH+ _HPLC

I . beeld Rf methode I ' __·________(min) 26 1-[3-(4-Amino-7- 477,1/322,2 6,41 4 .·« I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-.

I (2,4-difluor-fenyl)- I ' ureum________:_____ I 27 1-[3-(4-Amino-7- 475,1/477,2 6,78 4 H . cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(2- chloor-fenyl)-ureum ___.__’ I 28 1-[3-(4-Amino-7- 477,2/322,2 5,66 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3r d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3- (2,6-difluor-fenyl)- _ ureum ___· · ·___ 29 1-[3-(4-Amino-7- 393,2/322,2 4,64 4 cyclopentyl-7H- H pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3- ethyl-ureum 89

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode ____- ,.··. . - '__(min)__ , 30 1-[3-(4-Amino-7- 510,0 6,42 4 cyclopentyl- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,6-dichloor-pyridin- __4-yl) -ureum___,___ * 31 1-[2-(4-Amino-7- 475,2/477,2; 6,12 4 cyclopentyl- 7H - 322,2 · pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2- __chloor-fenyl) -ureum___· . _ 32 1-[2-(4-Amino-7- 477,1/322,1 6,13 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl)-fenyl]-3-(2;4-difluor-fenyl)- __ureum_____.___ 33 1-[4-(4-Amino-7- c 475,1/477,1 6,36 4 cyc1openty1-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2- chloor-fenyl)-ureum__. _.

34 1-[4-(4-Amino-7- 477,2/322,3 5,44 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3^ d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,6-difluor-fenyl)-ureum f025068- I 90 I Voor- Verbindingsnaatn MH+ _HPLC_ beeld Rf methode I _ ·______(min)__ I 35 1-[4-(4-Amino-7- 277,2/322,3 6,06 4 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3- I (2,4-difluor-fenyl)-

_ureum___^__.____ :B

36 1- [4-(4-Amino-7- 489,1/491,2; 5,88 4 I cyclopentyl-7H- 322,2 pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I , carbonyl)-fenyl]-3-(2- I chloor-6-methyl- I __fenyl)-ureum _______ I "37 l-{3-[3-(4-Amino-7- 431,2 4,81 4 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2*3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-prop- I 2-ynyl}-3-ethyl-ureum____ I 38 1-{3 -[3-(4-Amino-7- 513,1/515,1 6,32 .4 cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-prop- 2-ynyl}-3-(2-chloor- fenyl)-ureum________ I 1025068- 91

Voorbeeld 39 N-[3 -(4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2,6-difluor-benzamide 5 2,6-Difluorbenzylchloride (82,1 mg, 0,47 mmol) werd töegevoegd aan een oplossing van .(4-amino-7-cyclopentyl-·. 7H-pyrrolol2,3-d]pyrimidin-5-yl-(3-amino-fenyl) -methanon (100 mg, 0,31 mmol) in pyridine (3 ml). De resulterende 10 oplossing werd 1 uur verwarmd tot 120°C op dit tijdstip * werd de reactie geblust met water en geconcentreerd. De rest werd opgelost in EtOAc en gewassen met 1. N NaOH en water. De prganische laag werd gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashkolomchromato-15 grafie (CH2Cl2/MeOH 97:3) leverde de titelverbiriding als' een witte vaste stof (105 mg, 73 %). MS: 462,2 (MH+); HPLC . Rf: 5,70 min. (HPLC methode 4). ,

Voorbeelden 40-47 20

Voorbeelden 40-47 vermeld in de volgende tabel werden bereid met behulp van procedures analoog aan die beschreven in Voorbeeld 39.

s ··.·.*

Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC

beeld . Rf methode __________^__(min)___ 40 N-(3-(4-Amino-7- 462,l' 6,27 4 . cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2,4- , . difluor-benzamide ____.

41 N- [3-(4-Amino-7- 460,1/462,1 6,08 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- _d]pyrimidine-5-_______.

1025068- I 92 I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ I beeld Rf methode I __'___(min)__ I carbonyl)-fenyl]-2- I ___chloor-benzamide_________ 42 N-[3-(4-Amino-7- 462,2 5,70 4 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-2,6- . a _difluor-benzamide____ _____ 43 N-[2-(4-Amino-7- 460,1/462,1 5,86 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- H d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-2- _chloor-benzamide____ 44 N-[4-(4-Amino-7- 460,1/462,1; 5,89 4 cyclopentyl-7H- . 3-22,2 pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-2- chloor-benzamide__· -___ 45 N-[4-(4-Amino-7- 462,1/322,2 5,11. 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-2,6- - _dif luor-benzamide_____ 46 N-[4-(4-Amino-7- 461,9 6,02 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- H d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-2,4- difluor-benzamide 93

Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ beeld Rf methode • . _ · ' -_ __'__(min)__ 47 1-{3 - [3-(4-Amino-7- 402,2 4,65 4 cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidine-5-carbonyl)-fènyl)-prop- 12-ynyl}-acéetamide _____|___

Voorbeeld 48 5 (4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-[3-(2,5-difluor-benzylamino)-fenyl]-methanon

2,5-Difluorbenzaldehyde (88,1 mg, 0,62 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-Amino-7-cyclopentyl-7H-10 pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) - [3-(3-amino-fenyl).-methanon (100 mg, 0,31 mmol) en AcOH (18,6 mg, 0,31 mmol) in MeOH (10 ml) . Na 5 min werd NaCNBH3 toegevoegd. Na 3 uur werd de reactie geblust met 1 N NaOH. De waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc (2x) ... De gecombineerd organische la-15 gen werden gewassen met water, gedroogd boven MgSÖ4, en geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashkolomchroma-tografie (CH2Cl2/MeOH 98:2) leverde de titelverbinding als een witte vaste stof (80 mg, 58 %). MS: 448,1 (MH+); HPLC

Rf: 6,59 min. (HPLC.methode 4).

20

Voorbeelden 49-56

Voorbeelden 49-56 vermeld in de volgende tabel werden bereid met behulp van procedures analoog aan die beschre-25 ven in Voorbeeld 48.

1025068- I 94 .

I Voor- Verbindingsnaam MH+ . _HPLC_ I ' beeld Rf methode I ___________(min)___ I 49 (4-Amino-7- 448,1 6,59 4 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidin-5-yl)-[3- I (2,6-difluor- benzylamino)-fenyl]- I methanon_______ I 50 (4-Amino-7- 448,1 6,58 4 cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidin-5-yl)-[3- I (2,5-difluor- I benzylamino)-fenyl]- I ___methanon _ ' _·____ 51 (4-Amino-7- 446,1/448,1 6,94 4 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidin-5-yl)-[3- (2-chloor- benzylamino)-fenyl]- _methanon _ · _;____ I 52 (4-Amino-7- 446,2/448,2 7,80 4 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidin-5-yl)-[2- (2-chloor- benzylamino)-fenyl]- I methanon_ -__ 53 (4-Amino-7- 448,1 7,32 4 I cyclopentyl-7H- H pyrrolo[2,3- H d]pyrimidin-5-yl)-[2- I (2,5-difluor-_ [___· I 1025068* . 95

Voor- Verbindingsnaam . MH+ __HPLC_ beeld Rf methode _______. - - _ _ (min)__ benzylamino)-fenyl]- methanon_’ _-___ 54 (4-Amino-7- 448,1 6,48 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-[4- ·

(2,5-difluor- . . ,J

benzylamino)-fenyl]- _methanon____ 55 (4-Amino-7- 446,1/448,1 6,86 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-yl)-[4- (2-chloor- benzylamino)-fenyl]- _ methanon _______ 56 (4-Amino-7- 448,1 6,48 4 cyc1openty1-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-[4-(2,6-difluor-benzylamino)-fenyl]- ._ methanon _ | ______

Voorbeeld 57 N- [3- (4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-5 carbonyl)-fenyl]-2-chloor-benzeensulfonamide

Aan een mengsel van 0,062 mmol van het substraat en 400 μΐ pyridine werd 0,093 tot 0,186 mmol van een sulfo-nylchloride .toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 2 10 tot 14 uur bij 100°C geschud. Pyridine werd onder vacuüm verwijderd en de rest opgelost in 2 ml DMSO en gezuiverd 1025068- I 96 I met behulp van omgekeerde fase preparatieve HPLC om de ti- I telyerbinding te leveren als een gebroken-witte vaste stof

I (18 mg, 59 %). MS: 496,2 (MH+) ; HPLC Rf: 1,9 min. (HPLC

I methode 2).

I 5 I Voorbeelden 58-132 I Voorbeelden 58-132 vermeld in dè volgende tabel wer- I den bereid met behulp yaii procedures analoog aan die be- 10 . schreven in Voorbeeld 57.

I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC

I beeld Rf methode I___________(min)__ 49 N- [3- (4-Amino-7- 477,2 1,5 2 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-C- I methaansulfonyl- I ___methaansulfonamide_____' _ I 59 N-[3-(4-Amino-7- 529,2 2,0 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-2- trifluormethyl- _benzëensulfonamide________ I 60 N-[3-(4-Amino-7- 489,2 .2,5'. 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- .

carbonyl)-fenyl]-4- I ethyl- I benzeensulfonamide I 1025068- 97

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld ' Rf methode ___________ (min)__ 61 N-13- (4-Amino-7- 525,2 2,5 2 cyc1opentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-5-chloor-2-methoxy- _benzeensul fonami de__’_____ « 63 N- [3-(4-Amino-7- 543,2 2,6 2 cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-C-(3,5-dichloor-fenyl)- _ methaansul fonami de__________ 63 N-[3-(4-Amino-7- 2,5 2 64 cyclopentyl-7H- - pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- .

carbonyl)-fenyl]-C- . \ (3,4-dichloor-fenyl)- methaansul fonami de_____________ 64 N-[3-(4-Amino-7- 545,2 2,5 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2-trifluormethoxy- . benzeensul fonami de___;__ · 65 N-[3-(4-Amino-7-cyclo- 545,3 2,6 2 pèntyl-7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidine-5-carbonyl) -fenyl}^-3-triflu-ormethoxy-benzeensul-__fonami de_~ 1025068- I 98 I Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ I beeld Rf methode I __ ,. . ' '__(min)__ I 66 N-[3-(4-Amino-7- 553,4 2,7 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-4- fenoxy- _ benzeensul fonamide_____’__< I 67 N- [3-(4-Amino-7- 553,3 2,6 2 cyclopentylr7H- .

I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3- I fenoxy- _benzeensul fonamide_____ I 68 5-Dimethylamino- 554,4 2,6 2 naftaleen-1- . sulfonzuur-[3-(4- , amino-7-cyclopentyl- I 7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- _ carbonyl)-fenyl]-amide_____ I 69 5-Chloor-3-methyl- 565,2 2,8 2 benzo[b]thiofeen-2- sulfonzuur-[3-(4- amino-7-cyclopentyl- .. 7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- H _carbonyl) -fenyl] - amide____.

I 70 N-[3-(4-Amino-7-cyclo- 554,4 2,4 2' pentyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-3-(pyri- din-2-yloxy)- benzeensul fonamide__·__ I 1025068“ 99

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC

beeld Rf methode ___'___(min)__- - 71 N-[3-(4-Amino-7- 554,4 2,0 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(pyridin-4-yloxy)- _ benzeensul fonami de_______* 72 4-Benzeensulfonyl- 607,3 -2,5 2 thiofeen-2-sulfonzuur- [3-(4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-amide ____· 73 4-Benzeensulfonyl- 607,3 2,5 2 thiofeen-2-sulfonzuur- [3-(4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- ____carbonyl)-fenyl]-amide___.

74 . 2-Trifluoracetyl- 612,4 2,4 2 1,2,3,4-tetrahydro-i sochinoline-7-sulfonzuur-[3-(4-amino^- 7-cyc1openty1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- __carbonyl)-fenyl]-amide _____ 75 N-[3-(4-Amino-7- 554,4 2,3 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- __carbonyl)-fenyl]-4- ___ 1025068- I 100 I Voor- . Verbindingsnaam MH+ HPLC_ beeld Rf methode I _ (min)__·’ I (pyridin-3-yloxy)- I benzeensulfonamide__'__ I 76 N-[3-(4-Amino-7- 486,2 1,8 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-2- ·« I cyano- I _ benzeensulfonamide ____ I 77 N-[3-(4-Amino-7- 489,2 2,5 2 I · cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-2,5- dimethyl- _ benzeensulfonamide_________ 78 N-[3-(4-Amino-7- 491,1 2,3 2 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-4- I methoxy- benzeensulfonamide___' ___ I 79 N-[3-(4-Amino-7- 521,4 2,2 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3,4- dimethoxy- benzeensulfonamide_‘____ I 80 N-[3--(4-Amino-7- 539,3 2,1 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- _d] pyrimidine - 5 -______ 101

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC

beeld Rf methode ' __________(min)__ carbonyl)-fenylJ-4-methaansulfonyl- _benzeensulfonamide_____'__ 81 N-[3-(4-Amino-7- 505,3 2,3 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d] pyrimidine-5- * carbonyl)-fenyl]-2-methoxy-4-methyl- _ benzeensulfonamide__._^______ 82 N-[3-(4-Amino-7- 539,3 2,3 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2-methaansulfonyl- _benzeensulfonamide ____ 83 N-[3 -(4-Amino-7- 493,4 2,4 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- > d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-5-fluor-2-methyl- .

benzeensulfonamide_____ 84 N-[3-(4-Amino-7- 509,3 2,4 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-. carbonyl)-fenyl]-3-f1uor-4 -methoxy- __benzeensulfonamide ____.

85 N-[3-(4-Amino-7- 529,3 2,5 2 cyc1opentyl-7H- _[pyrrolo [2,3-_____ 1025068- I 102

I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC

I beeld . Rf methode I ___________(min) .

I d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3- I trifluormethyl- I ben2eensulfonamide______ I 86 N- [3- (4-Amino-7- 493,4 2,3 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- * I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-C-(4- fluor-fenyl)- I _ methaansulfonamide__;________ I 87 N-[3-(4-Amino-7- 509,2 2,6 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3- chloor-2-methyl- I benzeensulfonamide___ I 88 N-[3-(4-Amino-7- 529,3 2,6 2 cyclopentyl-7H- H pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-4- trilfluormethyl- _ benzeensul fonamide '__. __ 89 1,3,5-Trimethyl-1H- 493,4 2,1 2 pyrazóol-4-sulfonzuur- [3-(4-amino-7- cyclopentyli-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-amide I 1025068- 103

Voor- . Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode ______________(min)__ 90 N- [3- (4-Ami.no-7- 509,3 2,6 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-chloor-4-methyl- _benzeensulfonamide____* 91 N-[3-(4-Amino-7- 495,1 2,5 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-chloor- benzeensulfonamide _/____ 92 Naftaleen-1- 511,3 2,5 2 sulfonzuur-[3-(4- amino-7-cyc1openty1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- __carbonyl) - fenyl] -amide____' 93 2-Oxo-2H-chromeen-6- 529,3 2,2 2 sulfonzuur-[3-(4- amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidine-5- _carbonyl) - fënyl] -amide__ .___ 94 N-[3-(4-Amino-7- 497,1 2,5 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- . d]pyrimidine-5-carbonyl)^fenyl]-3,5-difluor- benzeensulfonamide --:____ 1_ 1025068- I 104 I Voor- Verbindingsnaain MH+ _HPLC_ I beeld Rf methode I -. _____(min)__.

I 95 Naftaleen-2- 511,3 2,5 2 I sulfonzuur-[3-(4- I amino-7-cyclopentyl- I 7H-pyrrolo [2,3- I d]pyrimidine-5- ' carbonyl)-fenyl] -amide______ I 96 N- [3-(4-Amino-7- ' - 497,3 2,4 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-2,5- I difluor- benzeensulfonamide____ I 97 Chinoline-8- 512,3 2,3 2 sulfonzuur-[3-(4- amino-7-cyc.lopentyl- I 7H-pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- H __carbonyl)-fenyl]-amide____.

I 98 N-[3-(4-Amino-7- 529,3 2,6 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- H carbonyl)-fenyl]-3,4- dichloor- _benzeensulfonamide__._^__ I 99 N-[3-(4-Amino-7- 497,3 2,4 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3,4- H difluor- H benzeensulfonamide I 1025068- 105

Voor- Verbindingsnaam MH+ _ HPLC

beeld Rf methode ____________'___(min)___ 100 Isochinoline-5- 512,3 2,2 2 sulfonzuur-[3-(4- amino-7-cyc1openty1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- __carbonyl) -fenyl] - amide___ . _ 101 N- [3-(4-Amino-7- 529,3 2,7 2 ; cyclopentyl- 7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3,5-dichloor- _benzeensulfonamide_ - 102 5-Chloor-thiofeen-2- 501,3 2,5 2 sulfonzuur-[3-(4- . amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidine-5- __carbonyl) - fenyl] -amide______- 103 N-[3-(4-Amino-7- 513,3 2,5 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-chloor-4-fluor- _ benzeensulfonamide _ 104 N- [3-(4-Amino-7- 529,3 2,6 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- .

carbonyl)-fenyl]-2,4-dichloor- benzeensulfonamide 1025068- I 106 I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ I beeld Rf methode I -_ (min) _ I 105 2-Acetyl-N-[3-(4- 503,3 2,3 2 amino-7-cyclopentyl- I 7H-pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]- I bënzeensulfonamide_____;__ I 106 N-{4- [3-(4-Amino-7- 518,3 2,1 2 * I eye1opentyl- 7H - pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)- fenylsulfamoyl]- I ___fenyl}-aceetamide__·___ I 107 Bifenyl-4-sulfonzuur- 537,4. 2,7 2 I [3-(4-amino-7- I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- H d]pyrimidine-5- I carbonyl) -fenyl] -amide__'___ · I 108 N- 13-(4-Amino-7- 503,4 2,6 2 H cyclopentyl-7H- pyrrolo [2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-4- propyl- _benzeensul fonamide_______ I 109 N-[3-(4-Amino-7- . 521,3 2,3 2 . cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-2,5- dimethoxy- H benzeensulfonamide I 1025063“ 107

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode __' _______(min)__ 110 Bifenyl-3-sulfonzuur- 537,4 2,7. 2 [3-(4-amino-7- cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl) -fenyl] -amide__^____ 111 N- [3- (4-Amino-7- 545,1 2,6 2 ' - cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-4-t r i f 1 uorme t ho3cy - _benzeensulfonamide ___.__' 112 N-[3-(4-Amino-7- 503,3 2,6 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-4-isopropyl- _benzeensulfonamide _ __ 113 Ethaansulfonzuur-[3- 413,2 2,0 2 (4-amino-7- cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- ___carbonyl) - fenyl] -amide____ 114 1,2-Dimethyl-1H- 479,3 1,9 2 imidazool-4- sulfonzuur-[3-(4-amino-7-cyclopentyl-r 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide 1025068- I 108 I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode I _ . , ___(min)__ I 115 Propaan-2-sulfonzuur- 427,3 2,1 2 I [3-(4-amino-7- I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I ._carbonyl) -fenyl ] - amide__' _ 116 3,5-Dimethyl- 480,3 2,3 2 I isoxazool-4- I sulfonzuur-[3-(4- amino-7-cyclopentyl- I 7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- _carbonyl) -fenyl] -amide___- _ I 117 Propaan-1-sulfonzuur- 427,3 2>1 2 I [3-(4-amino-7- I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- H d]pyrimidine-5- _carbonyl) -fenyl] -amide_____ 118 N- [3-(4-Amino-7- 486,3 2,3 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-4- H cyano- ___ benzeensul fonamide______ 119 N-[3-(4-Amino-7- 461,2 2,3 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- H d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]- benzeensulfonamide I 1025068- .109

Voor- Verbindingsnaam MH+ __HPLC

beeld Rf methode _____-__(min) _ 120 N-[3-(4-Amino-7- 486,3 2,3 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-cyano- benzeensulfonamide__.____* 121 1-Methyl-lH-imidazool- 465,3 1,9 2 4-sulfonzuur-[3-(4- amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- _carbonyl) -fenyl] -amide ___________ 122 2-Fenyl- 487,4 2,4 2 etheensulfonzuur-[3- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- __ carbonyl) - fenyl] -amide__·___’ 123 Thiofeen-2-sulfonzuur- 467,2 2,2 2 [3- (4-amino-7- cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-amide______ 124 N-[3-(4-Amino-7- 487,3 2,5 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-4-vinyl- benzeensulfonamide 1025068- I 110 I Voor- . Verbindingsnaafn MH+ __HPLC__ beeld Rf methode I __ (min)__ I 125 N-[3-(4-Amino-7- 475,3 2,3 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-4- I methyl- I _benzeensul fonamide___;__.

126 N-[3-(4-Amino-7- 275,4 2,3 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-C- fenyl- _me thaansul fonamide____ I 127 N- [3- (4-Amino-7- 275,3 2,4 2 cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl)-2- I methyl- _benzeensul fonamide ___.___· 128 N- [3-(4-Amino-7- 475,2 2,4 2 cyclopentyl-7H-.

. pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3- methyl- __benzeensul fonamide__' · '__.__ 129 N-[3-(4-Amino-7-cyclo- 479,3 2,4 2 pentyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-4-fluor- H benzeensulfonamide I 1025068-

Ill

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld , Rf methode __:_· _ (min)__ 130 N- [3- (4-Amino-7- 479,2 2,3 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbony1)-fenyl]-2-. fluor- benzeensul fonami de, _ .___-* 131 N-[3-(4-Amino-7- 479,2 2,3 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-fluor- .

_benzeensul fonami de_____-__ 132 N-[3-(4-Amino-7- 495,21 2,5 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-4-chloor- _ benzeensul fonami de______._____

Voorbeeld 133 5 1- [3- (4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(2,4-dichloor-benzyl)-ureum

Aan een mengsel van 0,062 mmol van het substraat en 500 μΐ pyridine werd 0,075 mmol van een isocyanaat toege-10 voegd. Het resulterende mengsel werd 2 tot 3 uur hij 80°C . geschud. Pyridine werd onder vacuüm verwijderd en de rest opgelost in 2 ml DMSO en gezuiverd met behulp van omgekeerde fase preparatieVe HPLC om de titelverbinding te le- 1025068- I 112 I veren als een gebroken-witte vaste stof (21 mg, 65 %). MS: 498 (MH+); HPLC Rf: 2,4 min. (HPLC methode 2).

I Voorbeelden 134-226 5 I Voorbeelden 134-226 vermeld in de volgende tabel wer- I den bereid met behulp van procedures analoog aan die be- I schreven in Voorbeeld 133.

I Voor- Verbindingsnaam MH+. _HPLC « I beeld Rf methode I __ -_' · ’ · (min)__ 134 1-[3-(4-Amino-7- 432,3. 2,2 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3- _cyc 1 opent yl - ureum__.____ I 135 1- [3-(4-Amino-7- 446,2 2,3 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl)-3- I thiofen-2-yl-ureum_______ 136 1-[3-(4-Amino-7- 465,3 2,4 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo{2,3- d]pyrimidine-5- .

carbonyl)-fenyl]-3-(4- : ____cyano-fenyl) -ureum___________' I 137 1-[3-(4-Amino-7- 470,3 1,8 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d)pyrimidine-5- .carbonyl)-fenyl)-3-(4- H methoxy-fenyl)-ureum I 1025068- 113

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC .

beeld Rf methode _______'__I_ (min)__ 138 1- [3-(4-Amino-7- '482,3 2,0 2 cyc1openty1-7H- pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-5'-carbonyl)-fenyl]-3-(2-ethyl-6-methyl-fenyl)- _ ureum_________* 139 1- [3-(4-Amino-7- 482,3 2,9 3 cyc1opentyl- 7H - pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2- __ isopropyl-fenyl)-ureum _ ' ·___.

140 1-[3-(4-Amino-7- 440,2 2,9 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3- _· fenyl-ureum_____'___ 141 1-[3-(4-Amino-7- 446,2 2,7 3 cyclopentyl-7H.-.

pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- .

carbonyl)-fenyl]-3- thiofen-3-yl-ureum_______ 142 1-[3-(4-Amino-7- 454,3 2,8 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-. d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-p-__tolyl-ureum _;__ 143 1- [3-(4-Amino-7- 454,3 2,8 3 ' cyclopentyl-7H- _pyrrolo[2,3-_ 1025068- I 114

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC

I beeld Rf methode I _ . (min)__ I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-m- I __tolyl-ureum____ I 144 1- [3-(4-Amino-7- 454,3 2,7 3 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- ’ carbonyl)-fenyl]-3- I ’ benzyl-ureum,__'___ I 145 1-[3-(4-Amino-7-. 258,3 2,8 3 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(2- I _fluor-fenyl) .-ureum ·___ I 146 1-[3-(4-Amino-7- 458,3 2,8 3 ' I cyc1opentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(3- I __fluor-fenyl)-ureum_______ I 147 1- [3- (4-Amino-7- 458,3 2,8 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(4- fluor-fenyl)-ureum ________ I 148 1-[3-(4-Amino-7- 465,3 2,8 3 cyclopentyl- 7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(3- cyano-fenyl)-ureum I 1 025 068- 115

Voor- Verbindingsnaatn MH+ _HPLC_ beeld Rf methode __- ______ (min)__ 149 1-[3-(4-Amino-7- 465,3 2,1 3 cyclopentyl-7H-. pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2- cyano-fenyl)-ureum____'___ 150" 1- [3 - (4-Amino-7- 468,4 2,8 3 * cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3- _benzoyl-ureum _. _^__-__ 151 1-[3-(4-Amino-7- 468,4 2,8 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4- methyl-benzyl)-ureum____ 152 1-[3-(4-Amino-7- 468,4 2,8 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3- . ___ methyl-benzyl)-ureum__. ___'___ 153 1- [3-(4-Amino-7- 468,4 2,8 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2- __methyl-benzyl) -ureum__. _ 154 1-[3-(4-Amino-7- 468,4 2,8 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- _d] pyrimidine - 5 -_' 1025068- I 116 I Voor- Verbindingsnaam MH+ ._HPLC _ I beeld Rf methode I ____(min) I carbonyl)-fenyl]-3- I __fenetyl-ureum________ I 155 1-[3-(4-Amino-7- 468,4 2,9 3 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(3- * I chloor-2-methyl- I __fenyl)-ureum________;__ I 156 1- [3r (4-Amino-7- 468,4 2,9 3 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(4- H . ____ethyl-fenyl)-ureum ____ I 157 1-[3-(4-Amino-7- 468,4 2,9 3 cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3- H (3,5-dimethyl-fenyl)- _ ureum _______.__·__ I . 158 1-[3-(4-Amino-7- 468,4 2,9 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3- ' (3,4-dimethyl-fenyl)- ureum _ ._______ 159 1-[3-(4-Amino-7- 468,4 2,9 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- H d]pyrimidine-5- _carbonyl) - fenyl] -3-_____ I 1025066- 117

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode __(min) _ (2,5-dimethyl-fenyl)- ureum _'__.___ 160 1-[3-(4-Amino-7- 468,4 2,8 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3- 5 (2,3-dimethyl-fenyl)- __ ureum ____.____·_.

161 1- [3-(4-Amino-7- 468,4 2,8 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2- ____ethyl-fenyl) -ureum____^__;__ 162 1-[3-(4-Amino-7- 468,4 2,9 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,4-dimethyl-fenyl)- _ureum___. __________ 163 1-[3-(4-Amino-7- 468,2 2,9 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3- - _ethyl-fenyl)-ureum__- -'____' 164 1-[3-(4-Amino-7- 470,2 2,8 3 cyc1openty1-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2- _methoxy-fenyl) -ureum_____ 1025068- 118

Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ beeld Rf methode _'__(min)___ 165 1- [3-(4-Amino-7- 470,2 2,8 3 cyclopentyl- 7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3- _methoxy-fenyl) -ureum______ 166 1-[3-(4-Amino-7- 472,3 2,7 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2 > 3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4- __ fluor-benzyl)-ureum _____' 167 1-[3-(4-Amino-7- 472,3 2,9 3 cyclopentyl - 7H-.

pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)- _ ureum _ , .__'______ . 168 1-[3-(4-Amino-7- 472,3 2,7 .3 cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2- ___fluor-benzyl) -ureum_____________ 169 1- [3-(4-Amino-7- 472,3 2,9 3 cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- , carbonyl)-fenyl]-3-(3 -fluor-4-methyl-fenyl)-ureum 1025068- 119

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode _____'___(min)__ 170 1-[3-(4-Amino-7- 472,4 2,9 3 cyclopentyl- 7H- pyrrolo [2., 3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(5-. fluor-2-methyl-fenyl)- ureum_____ * 171 1-[3-(4-Amino-7- 474,3 2,7 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-thiofen-2-yl-ethyl)- __ ureum __·___ 172 1- [3-(4-Amino-7- 474,3 2,9 3 cyclopentyl- 7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3- __chloor-fenyl)-ureum__·___ 173 1- [3-(4-Amino-7- 474,3 . 2,9 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbónyl)-fenyl]-3-(4- __chloor-fenyl)-ureum ____ 174 1-[3 -(4-Amino-7- 476,3 2,9 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carbónyl)-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)-ureum 1025068- I 120 I Voor- · Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ I beeld Rf methodè ___(min)__ I 175 1-[3-(4-Amino-7- 476,4 2,9 3 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3- I (3,4-difluor-fenyl)- ' ureum_ '__.___·ν I 176 1-[3-(4-Amino-7- 476,3 2,9 3 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3- I (2,5-difluor-fenyl)- I _ureum ________;____ I 177 1-[3-(4-Amino-7- 480,4 2,8 3 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(2- .

I fenyl-cyclopropyl)- _ureum _·_'______' 178 1-[3-(4-Amino-7- 482,4 2,7 3 cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3- H (2,3-dihydro- : _benzofuran-5-yl) -ureum______ I 179 1-(3-Acetyl-f enyl)-3- . 482,2 2,9. 3 [3-(4-amino-7- cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- __carbonyl) -fenyl] -ureum_________ I 1025068- 121

Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ beeld Rf methode '____'__.__(min)__ 180 1-[3-(4-Amino-7- . 482,3 3,0 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4- __isopropyl-fenyl)-ureum____ 181 1-[3-(4-Amino-7- 483,3 2,5 3 * cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d)pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-dimethylamino-fenyl)- __ureum______________ 182 1-[3-(4-Amino-7- 484,3 2,8 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- - d]pyrimidine- 5-carbonyl)-fenyl]-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl- __ureum_________ 183 1- [3-(4-Amino-7- 484,4 2,7 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4- _methoxy-benzyl) -ureum__.__ 184 1-[3-(4-Amino-7- 484,4 2,8 .3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-ethoxy-benzyl)-ureum 1025068- I 122 I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ I beeld Rf methode I ' _____ (min) _ I 185 1-[3-(4-Amino-7- 484,4 2,7 3 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(4- methoxy-2-methyl- I __fenyl) -ureum_________ I 186 1-[3-(4-Amino-7- 484,4 2,9 3 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(2- _ethoxy-fenyl)-ureum _'__.__ I 187 1-[3.- (4-Amino-7- 484,4 2,9 3 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(2- methoxy-5-methyl- __fenyl) -ureum__;____ I 188 1-[3-(4-Amino-7- 486,4 2,8 3 H cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(4- methylsulfanyl-fenyl)- H _ureum_ ___ I 189 1-[3-(4-Amino-7- 486,4 2,9 3 I cyclopentyl-7H-.

pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(2- methy1sulfanyl-fenyl)- ureum__;____ I 1025068- , 123

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode __'______(min) 190 1-[3-(4-Amino-7- 488,4 2,8 3 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2- _ chloor-benzyl)-ureum______ 191 1-[3-(4-Amino-7- 488,4 2,6 3 « cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-. carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-5 -methyl- __fenyl) -ureum___' ' ' '___ 192 1-[3-(4-Amino-7- ' 489,1 2,0 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d)pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-6-methyl- __fenyl)-ureum _ '____ 193 1-[3-(4-Amino-7- 489,1 2,4 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(5-chloor-2-methyl- _ fenyl) -ureum_-______ 194 1- [3-(4-Amino-7- 489,3 2,8 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbónyl)-fenyl]-3-(3-chloor-4-methyl- _I fenyl)-ureum___ 1 025 068- I 124 I Voor- Verbindingsnaatn MH+ HPLC_ beeld Rf methode I _·,__(min)__ I 195 1-[3-(4-Amino-7- 491,2 2,5 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3- I naftalen-2-yl-ureum_____ ..196 1-[3-(4-Amino-7- . 497,2 2,4 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d)pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-' I benzo[b]thiofen-3-yl- I _ureum_' · · _;__'__ 197 3- {3- [3- (4-Amino-7- 499,3 . 2,1 2 I cyclopentyl-7H- pyrrolo [2,3- .

. d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]- .

ureido}- I , _benzoëzuurmethylester _^_____ I 198 4- {3- [3- (4-Amino-7- 499,3 2,0 2 cyclopentyl- 7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]- ureido}- I _ benzoëzuurmethylester _________ I 199 1- [3- (4-Amino-7- 501,3 2,0 2 H cyclopentyl-7H- I . pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3- (2,5-dimethoxy-fenyl)- _ureum_ .___ I 1025068- .125

Voor- Verbindingsnaatn MH+ _HPLC_ beeld Rf methode ' - '__"· _;_____ (min) 200 1-[3-(4-Amino-7- 501,3 2,1 2 cyclopentyl- 7Ή- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,4-dimethoxy-feriyl)- __ ureum_~_____·__' ·* 201 1-[3-(4-Amino-7- 501,3 2,1 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-5 carbonyl)-fènyl]-3-(3,5-dimethoxy-fenyl)- _ureum _.__-______ 202 1- [ 3 - (4-Amino-7- 509,2 2,7 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- i ' d]pyrimidine-5-ca'rbonyl) -fenyl] -3- (4-trifluormethyl-fenyl)- _ ureum_ -____· ' 203 1- [3-(4-Amino-7- 509,3 2,1 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- - d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-trifluormethyl-fenyl)- ureum __ _ 204 1-[3-(4-Amino-7-cyclo- 509,3 2,6 2 pentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-3-(3-tri-fluormethyl-fenyl)-_ ureum_;_ .

1025068- I ' 126 I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode I '_·___ (min)__' I 205 1-[3-(4-Amino-7- 509,2 2,7 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3- I (2,5-dichloor-fenyl)- I ureum_, _'__’___ ~ I 206 1-[3-(4-Amino-7- 513,3 2,3 2 I cyclopentyl-7H- pyrrolo [2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(5- I methyl-2- I : trifluormethyl-furan- H 3-yl) ^ ureum_. ' ' ' . ' ·___ I 207 4-{3-[3-(4-Amino-7- 513,4 2,6 2 I cyclopentyl-.7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]- H ureido}- _benzoë zuürethylester_______ 208 3- {3- [3- (4-Amino-7- 513,4 2,5 2 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]- ureido}- ·_benzoézuurethylester__' _____ 209 1-[3-(4-Amino-7-cyclo- 521,2 2,7 2 pentyl-7H-pyrrolo[2,3- H d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-(4- H _broom-fenyl) -ureum______ I 1025068- 127

Voor- Verbindingsnaafn MH+ __HPLC_ beeld Rf methode - ·_’____(min) _ 210 1- [3-(4-Amino-7- 523,3 2,8 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(5-fenyl-thiofen-2-yl)- _ureum_________ ··# 211 1-[3-(4-Amino-7- 523,3 2,6 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,4-dichloor-benzyl)- _ ureum __- _ 212' 1- (3- (4-Amino-7- 525,4 2,7 2 cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl)-3-(2-trifluormethoxy- __fenyl) -ureum_________ 213 1- (3-(4-Amino-7- 527,2 2,3 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-fluor-3- trifluormethyl-fenyl)-ureum __' 214 1-[3-(4-Amino-7-cyclo- 527,2 2,3 2 . pentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl)-3-(4-__f luor-2-_ 1025068“ I 128 I Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ I beeld Rf methode I __(min) I trifluormethyl-fenyl)- I _ureum__·_______ I 215 1-[3-(4-Amino-7- 527,3 2,0 2 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(2- I fluor-6- trifluormethyl-fenyl)- .

I ureum__'____ I 216 1- [3- (4-Amino-7- 527,.3 2,5 2 H cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine- 5 - I carbonyl)-fenyl]-3-(3- fluor-5- trifluormethyl-fenyl)- ureum _;__. ___.__ 217 1-[3-(4-Amino-7- 527,3 2,4 2 cyclopentyl-7H- . pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- .

carbonyl)-fenyl]-3-(2- I fluor-3- trifluormethyl-fenyl)- . ureum _ · -__;__;_.____ 218 1-[3-(4-Amino-7- 531,2 2,7 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- H d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(2- H benzyl-fenyl)-ureum I 1025068- 129

Voor- Verbindingsnaam MH+ __HPLC .

beeld Rf methode ____________·____(min) 219 1-[3-(4-Amino-7- 531,4 28,8 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4- _benzyl-fenyl) -ureum____·___ 220 1- [3-(4-Amino-7- 533,2 2,5 2 * cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2- ___f enoxy - f eny 1) - ureum_____ _ 221 1— [ 3 —(4-Amino-7- 533,0 2,4 2 . cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3- ___f enoxy-fenyl) -ureum___ 222 1- [3- (4-Amino-7- 533,1 2,4 2 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-S-carbonyl) -fenyl) -3- (5-chloor-2,4-dimethoxy- ___fenyl) -ureum___: ' 223 1- [3-(4-Amino-7- 541,2, 2,5 2 cyc1opentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-{4-trifluormethylsulfa-nyl-fenyl)-ureum 1025068- I 130 I Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC _ I beeld Rf methode I · - ·___;____(min)__ I 224 1- [3-(4-Amino-7- 447,2 1,7 2 I cyclopentyl-7H- I . pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3- I _cyclohexyl-ureum _____ I 225 1- [3-(4-Amino-7- 473,1 1,9 2 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-ΟΙ _ fluor-benzyl) -ureum__'________ 226 1-(4-Acetyl-fenyl)-3- 483,1 1,9 2 I [3.- (4-amino-7- .

I cyclopentyl-7H- I pyrrolo [2 ΟΙ d] pyrimidine-5- I [__ carbonyl)-fenyl]-ureum___‘_ I Voorbeeld 227 I [3-(4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- I 5 carbonyl)-fenyl]-carbaminezuurfenylester I NaH (0,21 g, 5,1 mmol) werd. toegevoegd, aan een oplos- sing van (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- H din-5-yl)-(3-amino-fenyl)-methanon (1,5 g, 4,7 mmol) in.

10 THF (35 ml) . Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd fe- .nylchloorformiaat (0,82 g, 5,4 mmbl) toegevoegd. Het re- I sultërende reactiemengsel werd een additionele 3,5 uur ge-.

roerd> geblust met water (15 ml) , en geëxtraheerd met ethylacetaat (3.x 25 ml). De gecombineerde organische ex- I 15 tracten werden gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd (MgS04), gefiltreerd, I 102506ft- 131 en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe reactiemengsel werd gewreven (CH2Cl2) en gefiltreerd en leverde de titel-verbinding als ëen witte vaste stof (1,78 g, 87 %) . MS: 442,3 (MH+) ; HPLC Rf: 2,5 min. (HPLC methode 2).

5

Voorbeeld 228 1-[3-(4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-cyclopropyl-ureum 10 ... Cyclopropylamine (130 mg, 2,3 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 3-(4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-carbaminezuur-fenylester (50 mg, 0,11 mmol) in THF (3 ml). Het reactie-15 mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashko-lomchromatografie (silica 4:96 -» 15:85 MeOH:CH2Cl2) leverde de titelverbinding als een vaal gele vaste stof (44 mg, 95 %) . MS: 405,2 (MH+) , HPLC Rf: 4,73 min. (HPLC methode 4) ; 20 HPLC-zuiverheid: 100 %.

Voorbeelden 229-238

Voorbeelden 229-238 vermeld in de volgende tabel wer-25 den bereid met behulp van procedures analoog aan die .beschreven in Voorbeeld 228.

Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ beeld ' Rf methode _ · ,' ' . __(min)__ 220 1-[3-(4-Amino-7- 419,3 5,31 -4 cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-' d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-cyclobutyl-ureum 1025068- I 132 I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ I beeld Rf methode I ______(min)__ I 230 1- [3-(4-Amino-7- 419,3 5,28 4 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I - d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3- I cyclopropylmethyl- _^ ureum _ ’___ I 231 1-[3-('4-Amino-7- 460,9 1,8 2 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(4- I methyl-cyclohexyl)- I _ureum______._ I 232 1-[3-(4-Amino-7- 448,1 3,91 4 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- .

d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl)-3- __ piperidin-4-: yl-ureum________ I 233 [3-(4-Amino-7- 365,2 4,03 4 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-ureum _____ I 234 3- [3-(4-Amino-7- 469,6 6,15 4 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-1- I _benzyl-1-methyl-ureum_____ ^ _ 235 Piperidine-1- 433,5 5,63 , 4 carbonzuur-[3-(4- __amino-7-cyclopentyl- ____ I 1025068- 133

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode _- _.___. (min) __ 7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-5- __carbonyl)-fenyl]-amfde ._ '___.

236 1-[3-(4-Amino-7- 456,5 4,48 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- * - carbonyl)-fenyl]-3-pyridin-4-ylmethyl- ureum _'_____' 237 1-[3-(4-Amino-7- 442,5 4,78 4 cyclopentyl- 7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3- _ pyridin-4-yl-ureum_·__ ' __ 238 Morfoline-4- 435,5 4,60 '4 carbonzuur-[3-(4- amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- _carbonyl)-fenyl]-amide____

Voorbeeld 239 239A. 3-jood-N-methoxy-N-methylbenzamide 5

Een oplossing van 3-jood-benzoêzuur (5,0 g, 20,15 mtnol),' thionylchloride (3,6 g, 30,2 mmol). en DMF (10 ml) in CH2CI2 (100 ml) werd 3 uur verwarmd tot koken onder te-rugvloeikoeling. De reactie werd vervolgens onder vermin-10 derde druk geconcentreerd en de rest werd opgelost in ' CH2CI2. (100 ml). Ο,Ν-Dimethylhydroxylaminehydrochloride (.2,16 g, 22,2 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd 1025068- I 134 I afgekoeld tot 0°C. Ν,Ν-Diisopropylethylamine (2,6 g, 20,2 I mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. De reactie werd ver- I warmd tot kamertemperatuur. Na 4 uur werd de reactie ge- I · blust met water, werden de lagen gescheiden en werd de wa- I 5 terige. laag geëxtraheerd met CH2C12 (lx) . De gecombineerde I organische lagen werden gedroogd boven Na2S04. Zuivering I met behulp van flashkolomchromatografie (hexa- I nen/ethylacetaat 6:4) leverde de titelverbinding als een I witte vaste Stof (3,69 g, 63 %) . MS 291,8 (MH+); HPLC Rf: I 10 4,87 min. (HPLC methode 4) .

I 239B. (4 -Chloor-7-cyclpentyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi- I din-5-yl)-(3-jo6d-fenyi)-methanon I 15 n-BuLi (3,65 ml, 2,5 m in hexaan, 9,14 mmol) werd I druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 5-broom-4- I chloor-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (2,5 g, 8,31 mmol) in THF (50 ml) bij -78°C. Na 30 min werd een I oplossing van 3-jood-N-methoxy-N-methyl-benzamide (2,29 g, I 20 7,8 mmol) in THF. (10 ml) toegevoegd. Na 30 min werd de re- I actie geblust met water en liet men deze opwarmen tot ka- I mertemperatuur. De lagen werden gescheiden en de waterige I laag wérd geëxtraheerd met EtOAc (2x) . De gecombineerde I organische lagen werden gewassen met water en gedroogd bo- I 25 ven Na2S04. Omkristallisatie uit MeOH leverde de titelver- I binding als een witte vaste stof (1,74 g, 49 %) . MS: I 451,9/453,9 (MH+); HPLC Rf: 7,44 min. (HPLC methode .4) .

I 239C. Prop-2-ynyl-carbaminezuur-tert-butylester I 30 '· Propargylamine (9,6 g, 174,4 mmol) werd druppelsge- I wijs toegevoegd aan. een oplossing van di-tert-butyl- I dicarbonaat (46,1 g, 211^0. mmol) in THF (70 ml). Na 12 uur I werd de reactie geconcentreerd, werd de rest opgelost in I 35 diethylether en gewassen met water (lx) én pekel (lx) . De I organische laag werd gedroogd boven Na2S04 vervolgens ge- I 1025068*5 vr 135.

concentreerd en leverde de titelverbinding als een gele olie (26 g, 97 %). .

239D. {3-[3-(4-Chloor-7-cyclopenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- 5 pyrimidine-5-carbonyl) - fenyl]-prop-2-ynyl)-carbaminezuur-tert-butylester ;

Een oplossing van (4-chloor-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-(3-jood-fenyl)-methanon (500 mg, 10 1,1 mmol), prop-2-ynyl-carbaminezuur-tert-butylester (341 * mg, 2,2 mmol), koperjodide (21 mg, 0,11 mmol), PdCl2(PPh3)2 (77 mg, 0,11 mmol) en di isopropyl amine (111 mg, 1,1 mmol) in THF (25 ml) werd bij kamertemperatuur onder N2 geroerd.

Na 24 uur werd de reactie geblust met verzadigde waterige 15 NH4CI en werd de waterige laag geëxtraheerd met EtOAc (3x).

De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashko-lomchromatografie (hexanen/ethylacetaat 7:2) leverde de titelverbinding als een gele vaste stof (452 mg, . 86 %) .

20 MS: 479,2/481,2 (MH+) ; HPLC Rf: 7,26 min. (HPLC methode 4) .

239E. {3-[3-(4-Amino-7-cyclopenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-prop-2-ynyl)-carbaminezuur-25 tert-butylester

De titelverbinding werd bereid üit{3-[3-(4-chloor-7-cyclopenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-prop-2-.ynyl}-carbaminezuur7tert-butylester (452 mg, 0,94 30 mmol)' met- behulp van een procedure analoog aan die beschreven voor (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-(3 Hiitro-fenyl)-methanon. MS: 460,3/ 360,3 (MH+); HPLC Rf: 6,45 min. (HPLC methode 4).

1025068" .35 I 136 I 239F. (4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I din-5-yl) - [3- (3-amino-prop-l-ynyl) -^fenyl] -methanon I 5 HC1 (g) werd ingebracht in een oplossing van {3- [3 - I (4-amino-7-cyclopenyl-7H-pyrrolö [2,3-d] pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-prop-2-ynyl}-carbaminezuur-tert-butylester I (421 mg, 0,92 mmol) in MeOH (50 ml). Na 5 min werd de re- I actie geconcentreerd en leverde de titelverbinding als een I 10 bruine vaste stof (376 mg, 100 %)'. MS: 360,2 (MH+); HPLC: I Rf: 4,05 min. (HPLC methode 4).

I Voorbeeld 240 15 240A. (4-Chloor-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I din-5-yl)-(4*-dimethylamino-bifenyl-3-yl)-methanon I Een oplossing van (4-chloor-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo- I . [2,3-d]pyrimidin-5-^yl) - (3-jood-fenyl) -methainon. (100 mg, I 20 0,22 mmol), 4-(dimethylamino)fenylboronzuur (42,9 mg, 0,26 I mmol) , PdCl2 (PPh3) 2 (7,7 mg, 0,011 mmol) en K2C03 (45,6 mg, I 0,33. mmol) in 1,4-dioxaan (3 ml) en water (0,5 ml) werd I verwarmd tot 90°C. Na 24 uur werd de reactie verdund met H EtOAc en gefiltreerd door celite. Het filtraat werd gewas- 25 sen met water, gedroogd boven Na2S04, en geconcentreerd.

Zuivering met behulp van flashkolomchromatografie (hexa- I nen/ethylacetaat 8:2) leverde de titelverbinding als een

witte vaste stof (46 mg, 47 %). MS: 445,1/447,1 (MH+) HPLC

I Rf: 8,05 min. (HPLC methode 4).

I 30 I 240B. (4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- din-5-yl)-(4'-dimethylamino-bifenyl-3-yl)-methanon ..

Een oplossing van (4-chloor-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo- 35 [2., 3-d] pyrimidin-5ryl) - (4’ -dimethylamino-bifenyl-3-yl) - methanon (40 mg, 0,089 mmöl) en NH40H (2 ml) in 1.,4- dioxaan (2 ml) werd in een afgesloten buis verwarmd tot I 1025068- 137 50°C. Na 12 uur werd de reactie onder verminderde druk ge-• concentreerd en gezuiverd met behulp van flashkolomchroma-tografie (CH2Cl2/MeOH 95:5) en leverde de titelvêrbinding als een gele vaste stof (28 mg, 74 %) . MS: 426,0 (MH+) : 5 HPLC Rf: 7,38 min. (HPLC methode 4).

Voorbeelden 241-246

Voorbeelden 241-246 vermeld in de volgende tabel wer-10 den' bereid met behulp van procedures analoog aan die be- -* schreven Voorbeeld 240.

Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ beeld Rf methode ________(min)__._ 241 (4-Amino-7- 373,2 6,52 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-5-.yl) - (3-furan-2-yl-fenyl)-methanon ,__ 242 (4-Amino-7- 423,2 7,60 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-yl)-(3- benzofuran-2-yl- __fenyl)-methanon _·__- 243 (4-Amino-7- 383,2 6,95 4 cyclopéntyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)- , _bifenyl-3-yl-methanon _ 244 (4-Amino-7-cyclo- 401,2 7,04 4 pentyl-7H-pyrrolo[2,3- d3pyrimidin-5-yl)-(4'-fluor-bifenyl-3-yl)-_methanon_'__ 1025068- I 138 -—)—-:--- I . Voor- Verbindingsnaatn MH+ _HPLC_ I beeld Rf . methode I____'__(min)__ . 245 (4-Amino-7- 417,1/419,2. 7,36 4 I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I · d]pyrimidin-5-yl)-(2'- I chloor-bifenyl-3-yl)- I _methanon_____________ I . 246 (4-Amino-7- 433,1 6,62 4 ' * I cyclopentyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidin-5-yl)-(3- I jood-fenyl) -methanon. __[____ I Voorbeeld 247 247A. 7.-Cyclopentyl-5-jood-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- I 5 4-ylamine

Aan een drukbuis met dioxaan (5 ml) werd 4-chloor-7- I cyclopentyl-5-jood-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, vervolgens ammoniumhydroxide (5 ml) toegevoegd. De drukbuis werd af- I 10 gesloten en gedurende de nacht verwarmd tot 120°C. Alle I oplosmiddelen werden..verwijderd via verminderde druk, en de rest werd gezuiverd door flashkolom (methyleenchlori- de/methanol: 97/3). Het product werd verkregen als een I witte vaste stof (300 mg, 92 %). MS: 329,1 (MH+); HPLC Rf: I 15 5,018 min.; HPLC-zuiverheid: 99 %.

I 247B. (3-Mercapto-fenyl)-carbaminezuur-tert-butylester I Aan een rondbodemkolf met aceton (8 ml) werd 3-amino- 20 benzeenthiol (501 mg, 4 mmol) en di-tert-butylcarbonaat (1,75 g, 8 mmol) en 3 ml verzadigd natriumbicarbonaat toe- I gevoegd. De resulterende oplossing werd gedurende de nacht I bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens geëxtraheerd I 1 0250.88- 139 met EtOAc (150 ml) en 1 N HCl (100 ml)'. De organische laag werd gewassen met water/ pekel, gedroogd boven natriumsul-faat en geconcentreerd. Zuivering via flashkolom (EtOAc/hexanen: 1/3) leverde het product als een schone 5 kleurloze olie (730 mg, 81 %). MS: 226,1 (MH+); HPLC Rf: 6,152 min.;. HPLC-zuiverheid: 99 %.

24?C. [3-(4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri- midin-5-ylsulfanyl)-fenyl]-carbaminezuur-tert-butylëster 10 . ' .

Aan een rondbodemkolf met DMF (5 ml) werd 7-cyclo-pentyl-5-jood-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamine, Cul, N-methylmorfoline en (3-mercapto-feny)-carbaminezuur-tert-butylester toegevoegd. De reactie werd gedurende de nacht 15 verwarmd tot 110°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd . het reactiemengsel geëxtraheerd met ÈtOAc (80 ml) en verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (60 ml) . De organische laag werd gewassen met water, pekel, gedroogd boven natri-umsulfaat en geconcentreerd. Zuivering via flashkolom le-20 verde het product als een lichtgele vaste stof (108 mg, 85 %) . MS: 426,1 (MH+) ,· HPLC Rf: 6,332 min.; HPLC-zuiverheid: 96 %: 247D. 5-(3-Amino-fenylsulfanyl)-7-cyclopentyl-7H- 25 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamine

Aan een oplossing van [3-(4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-ylsulfanyl)-fenyl]-carbamine-zuur-tert-butylester (108 mg, 0,25 mmol) in een mengsel 30 van MeOH en methyleenchloride (4 ml/2 ml) werd 20 minuten HCl-gas doorgeborreld. De resulterende oplossing werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens, werd het reactiëmengsel geëxtraheerd met EtOAc (50 ml) en verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (50 ml). De organische laag 35 werd gewassen met pekel, gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. De titelverbinding werd verkregen als een 1025068* I 140 I gele vaste stof (79 mg, 96 %) . MS: 326,2 (MH+) ; HPLC Rf: I 5,332 min.; HPLC-zuiverheid: 90 %.

I 247E. 1-[3-(4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I 5 pyrimidin-5-ylsulfanyl)-fenyl]-3-(2,6-difluor-fenyl)-ureum I · Aan een rondbodemkolf met pyridine (3 ml) werd 5- (3- I amino-fenylsulfanyl)-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri- midin-4-ylamine (16,3 mg, 0,05 mmol) en 1,3-difluor-2- I 10 isocyanaat-benzeen (15,5 mg,. 0,1 mmol) toegevoegd. Het re- actiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en geëxtraheerd met EtOAc (40 mï) en water (40 I ml) . De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, en geconcentreerd. Zuive- I 15 ring via flashkolom (methyleenchloride/methanol: 96/4) gaf I de titelverbinding als een lichtgele vaste stof (9,8 mg, I 41 %). MS: .481,1 (MH+); HPLC Rf: 7,559 min.; HPLC- zuiverheid: 96 %.

I 20 Voorbeelden 248-252 I Voorbeelden 248-252 vermeld in de volgende tabel wer- den bereid met behulp van procedures analoog aan die be- schreven in Voorbeeld 247.

I 25 · ·. . ^ ;___

Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ beeld Rf methode ___.____(min)___ I 248 1-[3-(4-Amino-7- 481,1 7,559 4 cyclopentyl-7H·: H pyrrolo[2,3- H d]pyrimidin-5- ylsulfanyl)-fenyl]-3- (2,6-difluor-fenyl)- ureum .

1025068- 141

Voor- Verbindingsnaatn MH+ HPLC

beeld Rf methode ___^_·_'__·_ (min) 249 1- [3-.(4-Amino-7- 481,1 7,613 4 cyclopentyl-7H- pyrrplo[2,3-d]pyrimidin-5- ‘ ylsulfanyl)-fenyl]-3-(2,4-difluor-fenyl)- _ureum_i ’_____' ·« 250 N-[4-(4-Amino-7- 502,1 6,231 4 cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-ylsulfanyl)-fenyl]- 2,6-difluor- benzeensulfonamide_____ 251 1- [4-(4-Amino-7- 481,2 7,581 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-ylsulfanyl)-fenyl]-3-(2,6-difluor-fenyl)- __ureum____ _ 252 1-[4-(4-Amino-7- 481,1 7,572 4 cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-ylsulfanyl)-fenyl]-3-(2,4-difluor-fenyl)-_._ureum _

Voorbeelden 253-256

Voorbeelden 253-256 vermeld in de volgende tabel wer-5 den bereid met behulp van procedures analoog aan die be- v 1025068- I 142 I schreven in Voorbeeld 4 en Voorbeeld 247E als het uit- I gangsmateriaal.

I Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC

I beeld Rf methode _____(min)__ I 253 N-[2-(4-Amino-7- 502,1 5,972 4 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidin-5- * ylsulfanyl)-fenyl]- I 2,6-difluor- I benzeensulfonamide_______ I 254 N- [2-(4-Amino-7- 502,1 5,992 4 I cyclopentyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidin-5- I ylsulfanyl)-fenyl]- B 2,4-d'ifluor- B benzeensulfonamide__'___ B 255 N- [4-(4-Amino-7- 502,1 6,231 4 B cyclopenty1-7H- B pyrrolo[2,3- B - d)pyrimidin-5- B ylsulfanyl)-fenyl]- B . 2,6-difluor- B benzeensulfonamide______.

B 256 N-[4-(4-Amino-7- 50.2,1 6,237 4 B cyclopentyl-7H- B pyrrolo[2,3- B d]pyrimidin-5- B ylsulfanyl)-fenyl]- B 2,4-difluor- B benzeensulfonamide . __ I 1025068- 143

Voorbeeld 257 257A. 4-Chloor-7-cyclopropylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- 5 pyrimidine (Broommethyl)cyclopropaan (7,6 ml,78 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-chloor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (10,0 g, 65 mmol) en cesiumcarbonaat (25,4 g, 10 78 mmol) in DMF (100 ml) . Het reactiemengsel werd 12 uur : < bij kamertemperatuur, geroerd, én onder, vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashkolomchromatografie (silica 1:9 -* 2:8 EtOAc:hexanen) verschafte de titelver-binding als een witte vaste stof (12,9 g, 95 %). MS: 208,5 15 (MH+) ; HPLC Rf; 5,21 min. (HPLC methode 4; HPLC-zuiverheid: 100 %.

257B. 4-Amino-7-cyclopropylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d] - pyrimidin-5-yl)-(3-amino-fenyl)-methanon 20

De titelverbinding werd bereid uit 4-chloor-7-cyclo-propylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidine met behulp van procedures analoog aan die beschreven voor de bereiding van 4-Amino-7-cyclopropylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-25 din-5-y'l) - (3-amino-fenyl)-methanon. MS: 308,4 (MH+) ; HPLC

Rf: 4,17 min. (HPLC methode 4); HPLC-zuiverheid: 100 %,.

Voorbeelden 258-260 30 Voorbeelden 258-260 vermeld in de volgende tabel wer den bereid met behulp van procedures analoog aan die beschreven in Voorbeeld 4 met Voorbeeld 257B als het uitgangsmateriaal .

35 1025068" I 144 I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ I beeld Rf methode I ____._______ (min)___ I 253 Thiofeen-2-sulfonzuur- 454,5 5,18 4 I -r [3-(4-amino-7- I cyclopropylmethyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I _ carbonyl)-fenyl]-amide___ a 259 N-[3-(4-amino-7- 517,4 6,01 4 I . . cyclopropylmethyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- H carbonyl)-fenyl]-2,4- ; I dichloor- .

H benzeensul fonamide__:__ I 260 N-[3-(4-amino-7- 483 4,54 4 cyclopropylmethyl-7H- pyrrolo[2,3- d], pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-2- chloor- | benzeensulfonamide

Voorbeelden 261-268 5 Voorbeelden 261-268 vermeld in de volgende tabel wer- den bereid met behulp van procedures analoog aan die be- schreven in Voorbeeld 25 met Voorbeeld 257B als het uit- gangsmateriaal.

I 1025068" 145

Voor- Verbindingsnaam MH+ __HPLC_ beeld Rf methode ____^_____·__(min)__;_.

261 1-[3-(4-amino-7- 462 6,08 4 cyclopropylmethyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2- __chloor-fenyl) -ureum__;____- ' 262 1-[3-(4-amino-7- 441,5 5,85 4, cyclopropylmethyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-m- __tolyl-ureum _.______ 263 1-[3-(4-amino-7- 433,5 5,58 4 cyclopropylmethyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3- cyclohexyl-ureum____.__ 264 1- [3-(4-amino-7- 455,5 5,67 4 cyclopropylmethyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3- _. methyl-benzyl) -ureum__________.

.265 1-[3-(4-amino-7- 459,5 6,14' 4 cyclopropylmethyl-7H-pyrroló[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)-ureum 1025068- I 146 I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ I beeld Rf methode I _________(min)__ I 266 1- [3-(4-amino-7- 459,5 6,02 4 .

I cyclopropylmethyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl) -fenyl].-3-(5- fluor-2-methyl-fenyl) - I ._ureum_______' I 267. 1-[3-(4-amino-7- . 496,4 6,74 4 I cyclopropylmethyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl)-3- (2,4-dichloor-fenyl) - I ureum _' · _________ I 268 1- [3-(4-amino-7- 463,5 6,19 4 I cyclopropylmethyl-7H- I pyrrolo [2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl) -fenyl)-3- I (3,5-difluor-fenyl)- _ureum___| | _ I Voorbeeld 269 I N- [3- (4-Amino-7-cyclopropylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi- 5 dine-5-carbonyl)-fenyl]-2-chloor-benzamide

De titelverbinding werd bereid uit (4-amino-cyclo- I propylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-(3-amino- fenyl)-methanon met behulp van procedures analoog aan die . 10 beschreven voor de bereiding van N-[3-(4-amino-7-cyclopen- tyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2,6-di-

I fluor-benzamide. MS: 447 (MH+) ; HPLC Rf: 5,56 min. (HPLC

H methode 4); HPLC-zuiverheid: 100 %.

I 1Π9ςΠβQ- 147

Voorbeeld 270 270A. 4-Chloor-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 5 . '

Joodmethaan (12,2 ml, 195 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-Chloor-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine (15,0 g, 97,7 mmol) en cesiumcarbonaat (47,7 g, 146,5 mmol) in DMF (20Ó ml) . Het reactiemengsel werd 1 uur bij 10 kamertemperatuur geroerd, geblust met H20 (500 ml) , en ge- * extraheerd met EtOAc (3 x 200 ml) . De gecombineerde organische éxtracten werden gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashkolomchromatografie (silica, 2:8 -* 3:7 EtOAc:hexanen) 15 verschafte de titelverbinding als een gebrpken-witte vaste stof (15,4 g, 94 %) . MS: 168,5 (MH+) ; HPLC Rf: 3,45 min.

(HPLC methode 4); HPLC-zuiverheid: 96 %.

270B. (4 -Amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5- 20 yl)-(3-amino-fenyl)-methanon

De titelverbinding werd bereid uit 4-chloor-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine met behulp van procedures analoog aan die beschreven voor de bereiding van (4-aminö-7-25 cyclópentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-(3-amino- : fenyl)-methanon. MS: 268,1 (MH+) ; HPLC Rf: 3,17 min. (HPLC methode 4); HPLC-zuiverheid: 92 %.

Voorbeelden 271-272 30

Voorbeelden 271-272 vermeld in de volgende tabel werden bereid met behulp van procedures analoog aan die beschreven in Voorbeeld 4 met Voorbeeld 270B als het uitgangsmateriaal .

35 1025068- I 148 I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode I _ (min)___ I 271 N-[3-(4-amino-7- 477,3 5,63 4 I methyl-7H-pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3,5- I dichloor- I benzeensul fonamide_______. * I 272 N-[3-(4-amino-7- 444,4 5,04 4 I methyl-7H-pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3,5- I . difluor- . benzeensul fonamide__ .

I Voorbeelden 273-274 I 5 Voorbeelden 273-274 vermeld in de volgende tabel wer- den bereid met behulp van procedures analoog aan die be- I schreven in Voorbeeld 25 met Voorbeeld 270B als het uit- gangsmateriaal.

I Voor- Verbindingsnaam MH+ j_HPLC

beeld Rf methode __.________(min)___ I 273 1- [3-(4-amino-7- 423,4 5,37 4 H methyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5-' carbonyl)-fenyl]-3- . __(3,5-difluor-ureum_______ I 274 1- [3- (4-amino-7- 456,3 6,12 4 methyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- H carbonyl)-fenyl]-3- __(3,5-di chloor-ureum__'____ I 1025068-

Voorbeeld 275 149 275A. N-Methoxy-2,N-dimethyl-3-nitro-benzamide 5

Carbonyldiimidazool (9,8 g, 60,7 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-methyl-3-nitrobenzoëzuur (10 g, 55 mmol) in CH2CI2 (200 ml) bij 0°C en 30 min geroerd.

Het reactiemengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur, 2 10 uur geroerd, en afgekoeld tot 0°C. Ν,Ο-dimethylhydroxyl- « aminehydrochloride werd toegevoegd aan het reactiemengsel bij 0°C, 30 min geroerd, en 1 uur verwarmd tot 45°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, .12 uur geroerd, en geblust met waterig K2C03 (10 %, 200 ml) . Het 15 reactiemengsel Werd geëxtraheerd met CH2C12 (3 x 200 ml) en de gecombineerde extracten werden.gedroogd (MgS04) , gefiltreerd, en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashkolomchromatografie (silica, 6:4 hexa-nen:EtOAc) leverde de titelverbinding als een witte vaste 20 stof (2,6 g, 21 %) . MS,: 225 (MH+) ; HPLC Rf: 3,96 min. (HPLC methode 4); HPLC-zuiverheid: 98 %.

275B. (4-Chloor-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- din-5-yl)-(2-methyl-3-nitro-fenyl)-methanon 25 n-Butyl lithium (2,5. M in hexanen, 14,3 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van 5-broom-4-chloor-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2.,3-d]pyrimidine (3,7 g, 13,6 mmol) en ethylether (75 ml), afgekoeld tot -78°C, en 30 1 uur geroerd. N-Methoxy-2,N-dimethyl-3-nitro-benzamide (4,0 g, 17,7 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, 2 uur geroerd, geblust met waterige NH4Cl (100 ml)., en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en 35 ónder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashkolomchromatografie (silica, 3:4 EtOAc:hexanen) leverde de titelverbinding als een gele vaste stof (1,84 g, 1025068- I 150 I 38 %) . MS: 357,5 (MH+); HPLC Rf: 2,0 min. (HPLC methode 2) ; I HPLC-zuiverheid: 100 %.

I 275C. (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- I 5 5-yl)-(3-amino-2-methyl-fenyl)-methanon I De titelverbinding werd bereid uit (4-chloor-7-iso- propyl-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-5-yl)-(2-methyl-3-nitro- I fenyl)-methanon met behulp van procedures analoog aan die 10 beschreven voor de bereiding van (4-amino-7-cyclópentyl- * I 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl) - (3-amino-fenyl) -methanon.

I MS: 310,1 (MH+) ; HPLC Rf: 1,3 min. (HPLC methode 2); HPLC- zuiverheid: 100 %.

I 15 Voorbeelden 278-281

Voorbeelden 276-281 vermeld in de volgende tabel wer- I den bereid met behulp van procedures analoog aan die be- I schreven in Voorbeeld 4 met Voorbeeld 275B als het uit- 20 gangsmateriaal.

Voor- Verbindingsnaam MH+ _ HPLC_ beeld Rf methode . ___,· ___________(min)__ I 273 N- [3- (4-amino-7- ' 485 1,9 2 I isopröpyl-7H- .

I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-2-methyl- H fenyl]-2-chloor- _ benzeensulfonamide__._ I 277 N-[3-(4-amino-7-iso- 519,4 2,0 2 propyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-2-methyl-fenyl]- I 3,5-dichloor- benzeensul fonamide·__ I 1 151

Voor- Verbindingsnaam MH+ __HPLC_ beeld Rf methode ___I______(min)____ 278 N- [3-(4-amino-7- 486,5 1,8 2 isopropyl-7H- pyrrolo[2,3- ' d]pyrimidine-5-carbonylj-2-methyl-fenyl]-3,5-difluor- _____ benzeensulfonamide______*· 279 N-[3-(4-amino-7- 503 2,1 2 isopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl)-3-chloor-4-fluor- _benzeensulfonamide___^____ 280 N-[3-(4-amino-7- 519,4 2,2 2 isopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-2,4-dichloor- __benzeensulf onamide__'___ 281 N- [3- (4-amino-7- 499. 2,1 2 isopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbony1)-2-methyl-fenyl].-3-chloor-4-methyl- _benzeensulfonamide____ 1025068- I ’ 152

Voorbeelden 282-286 I Voorbeelden 282-286 vermeld in de volgende tabel wer- I 5 den bereid met behulp van procedures analoog aan die be- I schreven in Voorbeeld 25 met Voorbeeld. 275B als het uit- gangsmateriaal.

I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC___ I beeld Rf methode * I __ _ .___(min)__ I 282 1- [3-(4-amino-7- . 498 2,1 2 I isopropyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d)pyrimidine-5- I carbonyl)-2-methyl- I fenyl]-3-(3,5- I _ dichloor-fenyl)-ureum______' I 283 1-. [3-(4-amino-7-. 464 2,0 2 isopropyl-7H- pyrrölo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-2-methyl- I , fenyl)-3-(2-chloor- H fenyl)-ureum____ I 284 1-[3-(4-amino-7- 395,5 1,3 2 isopropyl-7H- I pyrrolo[2,3- H d)pyrimidine-5- carbonyl)-2-methyl- fenyl)-3-isopropyl- ureum " 1 . .. 1 -\ 285 1- [3-(4-amino-7- 498,4 2,2 2 isopropyl-7H- .

pyrrolo[2,3- H d] pyrimidine-5- __carbonyl)-2-methyl-___ 153

Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_^ beeld Rf methode . ·. __~__(min)__ fenyl)-3-(2,5- _ dichloor-fenyl)-ureum____· 286 1-[3-(4-amino-7- .465,5 2,1 2 isópropyl^fi-pyrrolo^S-d]pyrimidine-5- carbonyl) -2-methyl- ** fenyl]-3-(3,5-difluor- _ fenyl)-ureum _[_______

Voorbeeld 287 (3-Amino-2-chloor-fenyl)-(4-amino-7-isopropyl-7H-5 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-methanon

De titelverbinding werd bereid uit 5-broom-4-chloor- 7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine en 2-chloor-N- methoxy-N-methyl-3-nitro-benzamide met -behulp van procedu-10 res analoog aan die beschreven voor de bereiding van (4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-(3-amino-2-methyl-fenyl)-methanon. MS: 330,3 (MH+) ; HPLC Rf: 1,6 min. (HPLC methode 2); HPLC-zuiverheid: 99 %, 15 Voorbeelden 288-293

Voorbeelden 288-293 vermeld in de volgende tabel werden bereid met behulp van procedures analoog aan die beschreven in Voorbeeld 4 met Voorbeeld 287 als het uit-20 gangsmateriaal.

25 1025068- I 154 I Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ I . ' beeld Rf methode _ (min)__ I .288 N-[3-(4-Amino-7- 540 2,2 2 I isopropyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d)pyrimidine-5-..: carbonyl)-2-chloor- I fenyl]-2,4-dichloor- * I _benzeensul fonamide_____ I 289 N- [3-(4-Amino-7-. 505,4 2,0 2 isopropyl-7H- I pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl)-2-chloor- · fenyl]-2-chloor- benzeensul fonamide__:____ I 290 N-[3-(4-Amino-7- 539,8 2,1 2 - isopropyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-2-chloor- H fenyl]-3,5-dichloor- benzeensul fonamide_____' I 291 N-[3-(4-Amino-7- 523,4 2,0 2 . isopropyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- .

' carbonyl)-2-chloor- fenyl]-3-chloor-4- I fluor- H _benzeensulfonamide____ . 292 N- [3-(4-Amino-7- 519,4 2,0 ‘ 2 isopropyl-7H- H pyrrolo[2,3- d] pyrimidine- 5-__.________ 1η9ςπββ- 155

Voor- Verbindingsnaam MH+ HPLC_ beeld Rf methode __.____(min)__ carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-' methyl- _benzeensul fonami de________ 293 N-[3-(4-Amino-7- 507 2,0 2 isopropyl-7H- pyrrolo[2,3- * d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3,5-difluor- _benzeensulfonamide ___.__.

Voorbeelden 294-299

Voorbeelden 294-299 vermeld in de volgendè tabel wer-5 den bereid met behulp van >procedures analoog aan die beschreven. in Voorbeeld 25 met Voorbeeld 287 als het uitgangsmateriaal.

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode __· _____'__(min)__ 294 1-[3-(4-Amino-7- 519 2,7 2 isopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -2-chloor-fenyl]-3-(3,5- _dichloor-fenyl)-ureum ____· 295 1- [3-:(4-Amino-7-iso- 464 2,2 · 2 propyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5-carbonyl) -2-chloor-fenyl]-__3-m-tolyl-ureum_ 1 025068- I 156

I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC

I beeld ' Rf methode __(min) _ I 296 1- [3-(4-Amino-7- 519 2,7 2 I isopropyl-7H- pyrrolo· [2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-2-chloor- I fenyl]-3-(2,4- I ___ dichloor-fenyl)-ureum______ 297 1-[3-(4-Amino-7- 484,4 2,2 2 I isopropyl-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- carbonyl)-2-chloor- I fenyl]-3-(2-chloor- I _ fenyl)-ureum _·_______ I 298 1-[3-(4-Amino-7- 416 1,5 2 isopropyl-7H- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl)-2-chloor- .

I fenyl]-3-isopropyl- I ureum ___^__;___;__ 299 1- [3-(4-Amino-7- 486 2,3 2 isopropyl-7H- pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- carbonyl)-2-chloor- I fenyl]-3-(3,5-difluor- fenyl)-ureum_ ' 157

Voorbeeld 300 300A. 4-(4-Chloor-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)- .

5 piperidine-1-carbonzuUr-tert-butylester

Diethylazodicarboxylaat (14,4 g, 82,7 mmol) werd druppelsgewijs gedurende een periode van 1 uur (exotherm) toegevoegd aan een oplossing van 4-chloor-7H-pyrrolo[2,3-10 d]pyrimidine (6,4 g, 41,4 mmol), 4-hydroxy-piperidine-l- * .carbonzuur-tert-butylester (25,0 g, 124 mmol), en trife-nylfosfine (21,7 g, 82,7 mmol) in THF (500 ml). Het reac-tiemengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe reactiemengsel werd 15 gewassen met EtOAc, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met behulp van flashkolomchromatografie (silica, 5:95 15:85 EtOAc:hexanen) leverde de titélver- binding als een witte vaste stof (6,5 g, 93 %) . MS: 338 (MH+) ,· HPLC Rf: . 6,21 min.. (HPLC methode 4); HPLC-20 zuiverheid: 91 %. ’ 300B. 4-[4-Amino-5-(3-amino-benzoyl)-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidin-7-yl]-piperidine-1-carbonzuur-tert-butylester 25 De titelverbinding werd bereid uit 4-(4-Chloor- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-piperidine-1-carbonzuür-tert-butylester met behulp van procedures analoog aan die beschreven voor de bereiding van (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-(3-amino-fenyl)-methanon.

30 MS: 437,5 (MH+) ; HPLC Rf: 5,18 min. (HPLC methode 4); HPLC- zuiverheid: 100 %. - 35 1025068- I 158 I 3Ó0C. 4-(4-Amino-5-{3-[3-(3,5-dichloor-fenyl)-ureido]- I benzoyl) -py.rrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -piperidine-1 - I carbonzuur-tert-butylester I '5 I 3,5-Dichloorfenylisocyanaat (0,26 g, 1,37 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-[4-amino-5-{3-[3-(3,5- I dichloor-fenyl)-ureido]-benzoyl}-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- I 7-yl]-piperidine-l-carbonzuur-tert-butylester (0,5 g, 1,15 10 mmol) in pyridine (13 ml). Het reactiemengsel werd 4,5 uur « I bij 75°C en 12 uur bij kamertemperatuur geroerd in een af- gesloten buis/ geblust met H20 (13 ml), en geëxtraheerd I met EtOAc (4· x'15'ml). De gecombineerde organische extrac- I ten werden gewassen met CuS04 (3 x 15 ml), H20 (20 ml), en I 15 pekel (30 ml) en gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe reactiemengsel werd gewre- I ven in CH2C12 en gefiltreerd om de titelverbinding te ver- krijgen als een witte vaste stof (0,45 g, 63 %) . MS: 625,5 (MH+) ; HPLC R£: 7,48 min. (HPLC methode 4); HLPC-zuiver- · I 20 heid: 100 %.

300D. 1-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-yl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,5-dichloor~fenyl)- I ureum 25 I Èen oplossing van TFA/CH2CI2 (0,49 ml/3,5 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-(4-amino-5-{3-[3-(3,5- dichloor-fenyl)-ureido]-benzoyl}-pyrrolo[2,3-djpyrimidin- 7-yl)-piperidine-1-carbonzuur-tert-butylester (0,2 g, 0,32 H 30 mmol) in CH2C12 (1 ml) bij 0°C. Het reactiemengsel werd . verwarmd tot kamertemperatuur, 12 uur geroerd, en onder vacuüm geconcentreerd.. Het ruwe reactiemengsel werd ge- blust met H20 (5 ml) en Na2C03 (5 ml) en geëxtraheerd met .

CH2CI2 (4 x 5 ml) . De gecombineerde organische extracten 35 werden gedroogd (MgSQ4) / gefiltreerd, en onder vacuüm ge- concentreerd en leverden de titelverbinding als een gele I 1025068- 159 vaste stof (0,16 g, 93 %) . MS: 525,5 (MH+) ; HPLC Rf: 5,35 min. (HPLC methode 4); HLPC-zuiverheid: 84 %.

300E. l-(3-[4-Amino-7-(l-ethyl-piperidin-4-yl)-7H- 5 pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl)-3-(3,5-di-chloor-fenyl)-ureum

Een oplossing vain 1-[3-(4-amino-7-piperidin-4-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,5-di-10 chloor-fenyl)-ureum (100 mg, 0,19 mmol) en aceetaldehyde * (8,4 mg, 0,19 mmol) in DMF/THF (20 %, 10 ml) werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Natriumtriacetoxyboorhy-dride (61 mg, 0,29 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, 3,5 uur geroerd, en onder vacuüm geconcentreerd.

15 Zuivering met behulp van omgekeerde fase preparatieve HPLC (HPLC methode 2) leverde de titelverbinding als een witte vaste stof (11 mg, 10 %) . MS: 553,5 (MH+) ; HPLC Rf: 1,7 min. (HPLC methode 2); HLPC-zuiverheid: 84 %. i 20 Voorbeelden 301-309

Voorbeelden 301-309 vermeld in de volgende tabel werden bereid met behulp van procedures analoog aan die beschreven in Voorbeeld 3Ó0C-E met Voorbeeld 300B als. het 25 uitgangsmateriaal.

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode .__- _ - ._ (min)__ 301 l-{3-[4-Amino-7-(l- 615,5 2,6 2 benzyl-piperidin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl3 -fenyl}-3-(3,5-dichloor-fenyl)-ureum 1025068- I 160 I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode I '_ (min) _ I 302 4-(4-Amino-5-{3-[3-(2- 588,6 2,5 2 I fluor-5-methyl-fenyl)- I ureïdo]-benzoyl}- pyrrolo[2,3- I d]pyrimidin-7-yl)- piperidine-1- carbonzuur-tert- * I _butylester______ 303 1-[3-(4-Amino-7- 488,5 1,3 2 I piperidin-4-yl-7H- I pyrrolo[2,3- I . d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(2- I fluor-5-methyl-fenyl)- I ureum __;___ I 304 1-{3- [4-Amino-7-(1- 581,5 1,7 2 I isobutyl-piperidin-4- I yl)-7H-pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl]-fenyl}-3- I (3,5-dichloor-fenyl)- I ___ureum_^_.____^___- I 305 l-{3-[4-Amino-7-(1- 544,6 1,5 2 I isobutyl-piperidin-4- I yl)-7H-pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl]-fenyl}-3-(2- I fluor-5-methyl-fenyl)- I ureum_·_‘____ I .306 l-{3-[4-Amino-7-(1- 542,6 1,4 2 I cyclobutyl-piperidin- I 4-yl)-7H-pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I _carbonyl] -fenyl}-3- (2- ________ I tO25068- 161

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC

beeld Rf methode ____.____(min)___ fluor-5-methyl-fenyl)- ureum __ · .___ 307 l-{3-[4-Amino-7-(1- -516,6 0,9 2 ethyl-piperidin-4-yl)- 7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidine-5- carbonyl]-fenyl}-3-(2- ·'* fluor-5-methyl-fenyl)- _ ureum_' _^_____ 308 1 - {3- [4-Amino-7-(1- · 579,5 1,6 2 cyclobutyl-piperidin- 4-yl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-' (3,5-dichloor-fenyl)- _ ureum ._______' 309 l-{3-[4-Amino-7-(1- 578,7 1,7 2 benzyl-piperidin-4- yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl ] - f eriyl} - 3 - (2 -fluor-5-methyl-fenyl)- ureum_- ·__’_.___'

Voorbeeld 310 1- (3- [4-Amino-7;- (l-benzoyl-piperidin-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-5 d3pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl)-3-(3,5-dichloor-fenyl)-ureum

Een oplossing van 1- [3-(4-amino-7-piperidin-4-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,5-10 dichloor-fenyl)-ureum (100 mg, 0,19 mmol) , HATU (73 mg, 0,19 mmol) en benzoëzuur (24 mg, 0,19 mmol) in DMF (5 ml) 1025068- I 162 I werd 12 uur bij kamertemperatuur geroerd. He’t reactiemeng- I sel werd onder vacuum geconcentreerd. Zuivering met behulp I van omgekeerde fase preparatieve HPLC (HPLC methode 2) le- verde de titelverbinding als een witte vaste stof (17 mg, I .5 14 %) . MS: 629,5 (MH+) ; HPLC Rf: 2,5 min. (HPLC methode 2) ; I HLPC-zuiverheid: 100 %.

I Voorbeelden 311-315 I 10 Voorbeelden 311-315 vermeld in de volgende tabel wer- den bereid met behulp van procedures analoog aan die be- I schreven in Voorbeeld 30OC-D & 310 met Voorbeeld 300B als het uitgangsmateriaal.

I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC

I beeld Rf methode I ___- _ ' '__(min)___ 311 . l-{3-[4-Acëtyl-pipe- 567,5 2,1 . 2 ridin-4-yl)-4-amino- I 7H-pyrrolo[2,3-d]pyri- midine-5-carbonyl]- I fenyl}-3-(3,5-di- chloor-fenyl)-ureum__.__^__ I 312 1-{3- [4-Amino-7-(1- 558,2 2,0 2 .

I isobutyryl-piperidin- I 4-yl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5-carbo- I nyl]-fenyl}-3-(2-flu- or-5-methyl-fenyl)- ureum _ _;______ I 313 1 - {3- [4-Amino-7 -(1- 592,2 2,2 2 benzoyl-piperidin-4- yl)-7H-pyrrolo[2,3- . .

d]pyrimidine-5-carbo- I nyl]-fenyl}-3-(2- fluor-5-methyl-fenyl)- H _ureum_._.___.__ I 1025068- 163

Voor- .Verbindingsnaam MH+ HPLC_ beeld Rf methode _________(min) _ 314 1-{3- [4-Amino-7-[1- 593,2 1,8 . 2 (pyridine-4-carbonyl)- piperidin-4-yl]-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidine-5-carbonyl}-fenyl)-3-(2- fluor-5-methylrfenyl)- * _ureum_ _.___ 315 1 - {3 — [ 7 - (1-Acetyl- 530,2 1,8 2 piperidin-4-yl)-4- amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- .

carbonyl]-fenyl}-3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)- _ureum_'_____

Voorbeeld 316 4-(4-Amino-5-(3-[3-(3,5-dichloor-fenyl)-ureido]-benzoyl)-5 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-piperidine-1-carbonzuur-tert-butylamide

Een oplossing van 1-[3-(4-amino-7-piperidin-4-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,5-di-10 chloor-fenyl)-ureum (50 mg, 0,091 mmol) en t-butyliso-cyanaat (9 mg, 0,091 mmol) in pyridine (2 ml) werd 4 uur bij 40°C in een afgesloten buis geroerd. Het reactiemeng-sel werd onder vacuüm, geconcentreerd. Zuivering met behulp van ongekeerde fase preparatieve HPLC (HPLC methode 2) le-15 verde de titelverbinding als een witte vaste sto-f (18 mg, 31 %) . MS: 624,5 (MH+) ; HPLC Rf: .2,6 min. (HPLC methode 2) ; HLPC-zuiverheid: 100 %.

1025068- I 164 I Voorbeeld 317 I 4- (4-Amino-5-{3- [3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)-ureldo]- I 5 benzoyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-piperidine-1- I c arbonzuur-1ert-butylami de I 4-(4-Amino-5-{3-[3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)-ureido)- I benzoyl}-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-piperidine-l-car- I 10 bonzuur-tert-butylamide werd bereid met behulp van proce- * I dures analoog aan die beschreven in Voorbeeld 300C-D & 316 I met Voorbeeld 300B als het uitgangsmateriaal.

I Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode I '_________________(min)__ 317 4-(4-Amino-5-{3 - [3 - (2- 588,7 2,2 2 fluor-5-methyl-fenyl)- I ureïdo]rbenzoyl}- pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-7-yl) - piperidine-1- carbonzuur-tert- butylamide_____ I 15 Voorbeeld 318 I l-(3- [4-Amino-7-'(l-methaansuifonyl-piperidin-4-yl) -7H-pyr- rolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl)-3-(3,5-dichloor- fenyl)-ureum .

I 20

Een oplossing van 1-[3-(4-amino-7-piperidin-4-yl-7H- pyrrölo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,5-di- chloor-fenyl)-ureum (100 mg, 0,19 mmol) en methaansulfo- nylchloride (22 mg, 0,19 mmol) in DMF/CH2C12 (2/3, 5 ml) 25 werd 1,5 uur bij kamertemperatuur in een afgesloten buis H geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcen- I 1025068- 165 treerd. Zuivering met behulp van omgekeerde fase prepara-tieve HPLC (HPLC methode 2) leverde de titelverbinding als een witte vaste stof (21,8 mg, .19 %) . MS: 603,5 (MH+) ,·.

HPLC Rf: 2,3 min. (HPLC methode 2); HLPC-zuiverheid: 100 5 %.

Voorbeeld 319 1-(3-[4-Amino-7-(l-methaansulfonyl-piperidin-4-yl)-7H-pyr-10 rolo [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl] -fenyl)-3- (2-fluor-5- * methyl-fenyl)-ureum l-{3-[4-Amino-7-(l-methaansulfonyl-piperidin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-(2-fluor-15 5-methyl-fenyl)-ureum werd bereid met behulp van procedu res analoog aan die beschreven in Voorbeeld 300C-D & 318 met Voorbeeld 300B als het uitgangsmateriaal.

Voor- Verbindingsnaam. MH+ _HPLC_ beeld Rf methode ' ________(min)_______ 319 l-{3-[4-Amino-7-(1- 566,1 2,1 2 methaansulfonyl-piperidin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-(2-fluor-5-mëthyl-fenyl)-.

ureum _______;_ 20 320A. 4-{4-Amino-5-[3-(3,5-dichloor-benzeensulfonyl- amino)-benzoyl]-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-piperidine-1-carbonzuur-tert-butylester . 3,5-Dlchloorfenylsulfonylchloride (2,8 g, 11,5 mmol) 25 werd toegevoegd aan een oplossing van 4-[4-amino-5-(3-amino-benzoyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-piperidine-1- 1025068- 166 carbonzuur-tert-butylester (2,5 g, 5,7 mmol) in pyridine (55 ml). Het reactiemengsel werd 12 uur bij 40°C in een afgeslotfen buis geroerd, geblust met H20- (45 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 50 ml) . De gecombineerde organi-5 sche extracten werden gewassen met CuS04 (3 x 150 ml), H20 (200 ml) , en pekel (200 ml) en gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe reactiemengsel werd gefiltreerd om de titelverbinding te verkrijgen als een gebroken-witte vaste stof (1,5 g, 41 %) . MS: 10 646,5 (MH+) ; HPLC Rf: 6,95 min. (HPLC methode 4); HLPC- * zuiverheid: 100 %.

320B. N-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3,5-dichloor-benzeensul-15 fonamide

De titelverbinding werd bereid uit 4-{4-amino-5-[3- (3,5-dichloor-benzeensulfonylamino)-benzoyl]-pyrrolo[2,3- . · ‘ »1 d] pyrimidin-7-yl} -piperidine-1-carbonzuur-tert-butylester 20 met behulp van procedures analoog aan die beschreven voor de bereiding van 1-[3-(4-amino-7-piperidin-4-yl-7H-pyrro-lo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3,5-dichloor-ureum.

MS: 546,5 (MH+) / HPLC Rf: 4,91 min. (HPLC methode 4); HLPC-zuiverheid: 100 %.

25

Voorbeelden 321-324

Voorbeelden 321-324 vermeld in de volgende tabel werden bereid met behulp van procedures analoog aan die be-30 schreven in Voorbeeld 300E met Voorbeeld 320B als het uitgangsmateriaal .

35 1025068- 167

Voor- Verbindingsnaam - MH+ _HPLC_ beeld Rf methode ________(min)__ 321 N-{3-[4-Amino-7-(1- 536,5 6,20 4 benzyl-piperidin-4- yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonylj-fenyl}-3,5- dichloor- ·< _benzeensulfonamide_ 322 N-{3-[4-Amino-7-(1- 600 xx 2 cyclobutyl-piperidin- 4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3,5-dichloor- _benzeensulfonamide_ 323 N-{3-[4-Amino-7-(1- 574,5 1,6 2 ethyl-pipéridin-4-yl)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3,5-dichloor- benzéensulfonamide 324 N-{3-[4-Amino-7-(1- 602,5. 1,9 2 isobutyl-piperidin-4- yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3,5-dichloor- _benzeensulfonamide_ 5 1025068- I 168 I Voorbeelden 325-328 I Voorbeelden 325-328 vermeld in de volgende tabel wer- I 5 den bereid met behulp van procedures analoog aan die be- I schreven in Voorbeeld 310 met Voorbeeld 320B als het uit- I gangsmateriaal.

Voor- Verbindingsnaam MH+ _ HPLC_ I beeld Rf methode * I __(min)___ I 325 N-{3-[7-(1-Acetyl- 588,5 1,6 2 I piperidin-4-yl)-4- · .

I amino-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-5- I carbonyl]-fenyl}-3,5- I dichloor- I benzeensulfonamide___' , I 326 N-(3-{4-Amino-7-[1- 651,5 1,9 2 I (pyridine-4-carbonyl)- I . piperidin-4-yl]-7H- I pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl}-fenyl)-3,5- I dichloor- I _benzeensulfonamide -____ 327 N-{3-[4-Amino-7-(1- 650 2,3 2 I benzoyl-piperidin-4- I yl)-7H-pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5- I carbonyl]-fenyl}-3,5- I dichloor- I _benzeensulfonamide__. ·___' I 328 N-{3-[4-Amino-7-(1- . 616,5 2,1 2 .

I isobutyryl-piperidin- 4-yl)-7H-pyrrolo[2,3- I __d] pyrimidine-5-__’ ___ I 1025068- 169

Voor- Verbindingsnaam MH+ '_HPLC_ beeld Rf methode ____· _.__|__(min)__ carbonyl]-fenyl}-3,5-dichloor-.

_benzeensul f onami de_________

Voorbeeld 329 4 -(4- Amino-5- [3- (3,5-dichloor-benzeensulfonylamino) - ·* 5 benzoyl] -pyrrolo [2, S-dlpyrimidin^-yll-piperidine-l-carbonzuur-tert -butyl-amide 4- {4-Amino-5-[3-(3,5-dichloor-benzeensulfonylamino)-benzoyl]-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-7-yl}-piperidine-1- 10 carbonzuur-tert-butyl-amide werd bereid met behulp " van procedures analoog aan die beschreven in Voorbeeld 316 met Voorbeeld 320B als het uitgangsmateriaal.

Voor- Verbindingsnaam MH+ _HPLC_ beeld Rf methode ____ , ___ (min) _ 329 4-{4-Amino-5-[3-(3,5- 645,5 2,3 2 dichloor- benzeensulfonylamino)-benzoyl]-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-piperidine-1-carbonzuur-tert-butyl- _amide_ ______ 15 De volgende verbindingen werden ook bereid met behulp van de methoden beschreven in deze aanvrage: . 7-Cyclopentyl-5-(lH-indol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylamine; 5- [1-(2-Chloor-benzeensulfonyl)-lH-indpl-5-yl]-7H- 20 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamine;.

1025 0 fi A- I 170 I 7-Cyclopentyl-5-[1-(2,6-difluor-benzeensulfonyl)-1H- I indol-5-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiii-4-ylamine; I 7-Cyclopentyl-5-[1-(2,4-difluor-benzeensulfonyl)-1H- I indol-5-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamine; I 5 7-Cyclopentyl-5-[1-(2,3-dichloor-benzeensulfonyl)-1H- I indol-5-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamine; I 7-Cyclopentyl-5-[1-(3-methoxy-benzeensulfonyl)-1H- I indol-5-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamine; I 7-Cyclopéntyl-5-[1-(2-fluor-benzeensulfonyl)-1H- I 10 ihdol-5-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamine; * I 7-Cyclopentyl-5-[1-(tolueen-2-sulfonyl)-lH-indol-5- I yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamine; I N-[3-(4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I din-5-ylmethyl)-fenyl]-2-methyl-benzeensulfónamide; I 15 N- [3- (4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[213-d]pyritni-.

din-5-ylmethyl)-fenyl]-2-fluor-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- . din-5-ylmethyl)-fenyl]-3-methoxy-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 20 din-5-ylmethyl)-fenyl]-2,3-dichloor-benzeensuïfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I din-5-ylmethyl)-fenyl]-2,4-difluor-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- din-5-ylmethyl)-fenyl]-2,6-difluor-benzeensulfonamide; I 25 N-[3-(4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3rd]pyrimi- I din-5-ylmethyl)-fenyl]-2-chloor-benzeensulfonamide;.

I 5-(3-Amino-benzyl)-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidin-4-ylamine; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- B 30 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3,5-dichloor-benzeensul- B fonamide; B N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimi- B dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-C-(3,5-dichloor-fenyl)- B benzeensulfonamide; B 35 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- B dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3,5-difluor-benzeensul- B fonamide; I 1025068- 171 .

l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-5 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 10 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3,5-dichloor-fenyl)- * ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)-ureum; . 15 l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2;4-dichloor-fenyl)-ureum; 1- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-cyclohexyl-ureum; 20 N- [5-(4-Amino-7^isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-chloor-4-methyl-benzeensulfonamide; 2- {2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-butyryl-amino}-4-1rifluormethyl-oxazool-5-carbonzuurethylester; 25 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensul-fonamide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -2-methyl-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensul- 30 fonamide; l-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-3-(2,4-dichloor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-3-(3,5-dichloor-fenyl)-ureum; 35 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)-ureum; 1025068- I 172 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyll-3-(3,4-dichloor-benzyl)-ureum; I N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeensulfonamide; I 5 N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-2-chloor-benzeensulfonamide; I 1-{3-[4-Amino-7-(2-hydroxy-ethyl)-7H-pyrrolo[2,3- I d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-(3,5-difluor-fenyl)- ureum; I 10 N- {3-[4-Amino-7.- (2-hydroxy-ethyl)-7H-pyrrolo [2,3-d] - .¾ I pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3,5-dichloor-benzeensul- fonamide; I N- {3-[4-Amino-7- (2-hydroxy-ethyl)-7H-pyrrolo [2,3-d] .- I pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-chioor-4-methyl-benzeen- I 15 sulfonamide; I N-{3-[4-Amino-7-(2-hydroxy-ethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-chloor-4-fluor-benzeensul- fonamide; I N-{3-[4-Amino-7-.(2-hydroxy-ethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]- I 20 pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-2,4-dichioor-benzeensulfon- I amide; I N-{3-[4-Amino-r7- (2-hydroxy-ethyl)-7H-pyrrolo [2,3-d] - I pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3,5-difluor-benzeensulfon- amide; I 25 1-{3-[4-Amiho-7-(2-hydroxy-ethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-(3,5-dichloor-fenyl)- ureum;

Thiofeen-2-sulfonzuur-{3-[4-amino-7-(2-hydroxy- ethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}- 30 amide; 1-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-7H-pyrrolo- [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-(2-chloor-fenyl)- ureum; H l-{3- [4-Amino-7-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-7H-pyrrolo- I 35 [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-(2-methoxy-5- methyl-fenyl)-ureum; I 1025068- 173 N-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-7H-pyrrolo-t2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3,5-dichioor-benzeen-sulfonamide; N-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-7H-pyrrolo-5 [2,3-d]pyrimidine-5-carbonylJ-fenyl}-2,4-dichloor-benzeen-sulfonamide; 1-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-(2-fluor-4-methyl-fenyl)-ureum; 10 1-(3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-7H-pyrrolo- * [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-m-tolyl-ureuTn; 1-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-(3-ethyl-fenyl) -ureum; 15 N-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-7H-pyrrolo- [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-chloor-4-methyl-benzeensulfonamide; N-{3-'[4-Amino-7-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-3-chloor-4-fluor-20 benzeensulfonamide; - 1-(3-{4-Amino-7-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-cyclohexyl] -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl}-fenyl)-3-(2,4-dichloor-fenyl)-ureum; 1-(3-{4--Amino-7-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-cyclo-25 hexyl]-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimidine-5-carbonyl}-fenyl)-3-(2,4-dichloor-fenyl)-ureum; N-[3-(4^Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-2,6-dif luor-benzeensulf «onamide; 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-30 nyl)-fenyl]-3-(2,4-dichloor-benzyl)-ureum; N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensulfonamide; N- [3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl) -fenyl]-2,4-difluor-benzeensulfonamide; 35 N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-C-(3,5-dichloor-fenyl)-methaansulfonamide; 1025068- I 174 I l-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I ' nyl)-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]^3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)-ureum; I 5 N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-3,5-dichloor-benzeensulfonamide; I 1- [3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2;3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-cyclohexyl-ureum; I 1- [3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I 10 nyl)-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; * I 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2i3-d)pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-{2-methoxy-5-methyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-benzyl-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimi.dine-5- I carbonyl)-fenyl] -3-.(2-fluor-5-methyl-fenyl) -ureum;.

I 15 1- [3-(4-Amino-7-benzyl-7H-pyrrolo\2,3-d] pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-5-methyl-fenyl)-ureum; I N-[3-(4-Amino-7-benzyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-2,3-dichloor-benzeensulfonamide; N- [3-<4-Amino-7-benzyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidine-5- 20 carbonyl)-fenyl]-2,6-difluor-benzeensulfonamide; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-5-methyl-fenyl)- I 25 ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl],-3-: (2-fluor-5-methyl-fenyl) -ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-mrtolyl-ureum; I 30 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-methyl-benzyl) -ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-ethyl-fenyl)-ureum; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 35 dine-5.-carbonyl)-fenyl]-3-chloor-4-methyl-benzeensulfon- amide; I 1025068- 1*75 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeensulfon-amide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-5 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3,5-dichloor-benzeensulfonamide; N- [3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-dipyrimidine- 5 -carbonyl) -fenyl]-2,4-dichloor-benzeensulfonamide; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,4-difluor-fenyl)-ureum; 10 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi- * dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,6-difluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,4-difluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-15 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-fluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(5-fluor-2-methyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-fluor-fenyl)-ureum; 20 l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-fluor-4-methyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3^d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-25 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,5-difluor-fenyl)-ureum; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolO[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3,5-diflUor-benzeensulfonamide; l-[3-(4-Amino-7-sec-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dinè-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; 30 l-[3-(4-Amino-7-sec-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fehyl]-3-(2-methoxy-5-methyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-sec-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)-ureum; 35 1-[3-(4-Amino-7-sec-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; 1025088' I 176 I 1-[3-(4-Amino-7-sec-butyl-7H-pyrrolO[2,3-d]pyrimi- I dine^5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-ethyl-fenyl)-ureum; I N-[3-(4-Amino-7-sec-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3,5-dichloor-benzeensulfonamide; I 5 N-[3-(4-Amino-7-sec-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimi - dine-5-carbonyl)-fenyl)-3-chloor-4-methyl-benzeensulfon- I amide; I N-[3-(4-Amino-7-sec-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimi - I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeensulfon- I 10 amide; ' <* I N-[3-(4-Amino-7-sec-butyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl)-2,4-dichloor-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-cyclobutyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-.

I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-chioor-4-methyl-benzeensulfon- I 15 amide; I N-[3-(4-Amino-7-cyclobutyl-7H-pyrroio[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl)-3,5-dichloor-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-cyclobutyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeensulfon- I 20 amide; I N-[3-(4-Amino-7-cyclobutyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensulfonamide; I 1-[3-(4-Amino-7-cyclobutyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-5-methyl-fenyl)- I 25 ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-cyclobutyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-cyclobutyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; I 30 1-[3-(4-Amino-7-cyclobutyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-ethyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-cyclobutyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum;.

I N- [3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 35 dine-5-carbonyl)-fenyl]-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-2-cyano-benzeensulfonamide; I 1025068- 177 N- [3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- • i dine-5-carbonyl)-fenyl)-2,6-difluor-bénzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5-carbonyl)-fenyl]-2,6-dichloor-benzeensulfonamide; 5 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 10. , dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-p-tolyl-ureum; » 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl)-3-(2-ethyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl)-3-(2-isopropyl-fenyl)-ureum; 15 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi dine- 5 -carbonyl) -fenyl]-3-(4-isopropyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methoxy-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-20 d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-fenyl)-ureum; -1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-ethoxy-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-dipyrimidine- 5 -carbonyl) -fenyl]-3-(4-methylsulfanyl-fenyl)-ureum; 25 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-methylsulfanyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-cyano-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-. 30 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,5-dimethyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -fenyl)-3-(3,4-dimethyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,5-dimethyl-fenyl)-ureum; 35 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,3-dimethyl-fenyl)-ureum; 10250β8- I 178 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I ' dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,4-dimethyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-propyl-ureum; I 5 . 1-[3-{4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-butyl-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-thiofen-2-yl-ureum; I ' 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimi-., I 10 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-thiofen-3-yl-ureum; ·» 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-cyclohexyl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-o-tolyl-ureum; 15 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-benzyl-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl) -fenyl]-3-(2-cyano.-fenyi) -ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl)-fenyl] -.3-benzoyl-ureum; I 1-[3-(4-Amirio-7-isoprppyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methyl-benzyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methyl-benzyl)-ureum; I 25 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl) -fenyl]-3- (2,6-dimethyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-ethyl-fenyl)-ureum; 1-[3-{4-Amino-7-isopropyl.-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimi- 30 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-fluor-benzyl)-ureum; H 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-fluor-benzyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-fluor-benzyl)-ureum; 35 1-(3-Acetyl-fenyl)-3-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H-.

pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-ureum; I 1025068- 179 1- (4-Acetyl-fenyl) -3- [3- (4-amiho-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbónyl)-fenyl]-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-dimethylamino-benzyl)-ureum; 5 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methoxy-benzyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5 -carbonyl) -fenyl]-3-(4-ethoxy-benzyl)-ureum; 1- [3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-10 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methoxy-2-methyl-fenyl)- « ureum; 4-{3-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri-midine-5-carbonyl)-fenyl]-ureidoj-benzoêzuurmethylester'; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-15 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methylsulfanyl-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-.chloor-benzyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3.- (2-chloor-5-methyl-fenyl) -ureum; 20 1-[3-(4-Amino-.7-isopropyl-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimi- \ , ‘ .

dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-2-methyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-6-methyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-25 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(5-chloor-2-methyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-.. dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-4-methyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-chloor-2-methyl-fenyl)-ureum; 30 l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dinè-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5-carbonyl) -fenyl]-3- (4-tert-butyl-fenyl)-ureum; i- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-35 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-isopropyl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-fenyl-ureum; 1025068- I 180 I 1- [3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-methoxy-fenyl)-ureum; I N- [3-(4'-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-C-fenyl-methaansulfonamide; I 5 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-2-trifluormethyl-benzeensulfon- I amide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3,4-dichloor-benzeensulfonamide; 10 . N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- * I dine-5-carbonyl)-fenyl]-2,3-dichloor-benzeensulfonamide; I Ethaansulfonzuur-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo- I [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide; I l-Methyl-lH-imidazool-4-sulfonzuur-[3-(4-amino-7- I 15 isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]- I amide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-2,4-difluor-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl)-fenyl]-2-methyl-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-methyl-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-4-methyl-benzeensulfonand.de; I 25 N- [3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-4-fluor-benzeensulfonamide; I 3,5-Dimethyl-isoxazool-4-sulfonzuur-[3-(4-amino-7- isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]- 1., amide; 30 N- [3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-py.rrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-4-cyano-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-cyano-benzeensulfonamide; I 2-Fenyl-etheensulfonzuur-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H- I 35 pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-2,5-dimethyl-benzeensulfonamide; I 1025068- 181 . N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5-carbonyl)-fenyl] -4-ethyl-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-5-carbonyl) -fenyl]-4-chloor-benzeensulfonamide; 5 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-2-chloor-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dirie-5-carbonyl)-fenyl]-3-chloor-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo 12,3-d]pyrimi-10 dine-5-carbonyl)-fenyl] -2,5-difluor-benzeensulfonamide; · * 4-Acetyl-N-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-benzeensulfonamide; .N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5 -carbonyl) -fenyl]-4-ispropyl-benzeensulfonamide; 15 N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl) -fenyl] -3-chloor-2-methyl-benzeensulfoii-amide;

Naftaleen-2-sulfonzuur-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide; 20 Chinoline-8-sulfonzuur-[3-(4-amirio-7-isopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide; N-{3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-4-tert-butyl-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-25 dine-5-carbonyl)-fenyl] -2,5-dimethoxy-benzeensulfonamide; N- [3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-3,4-dimethoxy-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-4-chloor-2,5-dimethyl-benzeensul-30 fonamide; N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-fenyl]-5-chIoor-2-methoxy-benzeensulfon-amide; N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-35 dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-trifluormethyl-benzeensulfon-amide; 1025068- I ' 182 I N-[3 -(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-4-butoxy-benzeensulfonamide; I 5-Isoxazol-3-yl-thiofeen-2-sulfonzuur-[3-(4-amino-7- I isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]- I 5 amide; I N-[3-{4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-C-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo- I [2.2.1]hept-l-yl)-methaansulfonamide; I > Bifenyl^-sulfonzuur^ [3-(4-amino-7-isopropyl-7H- I 10 pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide; .<* N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-4-methaansulfonyl-benzeensulfon- I amide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 15 dine-5-carbonyl) r·fenyl] -2-methaansulfonyl-benzeensulfon- I amide; I 2-Naftalen-l-yl-ethaansulfonzuur-[3-(4-Amino-7-iso- I propyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]·- amide; I 20 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl.)-fényl] -2,4-dichloor-5-methyl-benzeensul- I fonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3,5-dichloor-2-hydroxy-benzeensul- 25 fonamide; H N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-3-fluor-benzeensulfonamide; N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- H dine-5-carbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzeensulfonamide; I : 30 . N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-fenyl]-3,4-difluor-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isoprópyl-7H-pyrrolo{2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-fenyl]-2,5-dichloor-benzeensulfonamide; N- [3- (4-Amino-7.-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-dJpyrimi- 35 dine-5-carbonyl)-fenyl]-4-methoxy-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3,5-dichloör-benzeensulfonamide; 183 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-isopropyl-ureum; l-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrólo(2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl).-fenyl]-3-propyl-ureum; 5 l-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2i3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-fenyl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-thiofen-2-yl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-10 carbonyl)-fenyl] r3-cyclohexyl-ureum; · * 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-p-tolyl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-o-tolyl-ureum; ' 15 l-[3-(4-Arriino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; l-t3-{4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-benzyl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-.20 carbonyl)-fenyl]-3-(2-fluor-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-fluor-fenyl)-ureüm; l-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-fluor-fenyl)-ureum; 25 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(3-cyano-fenyl)-ureum; l-[3-(4rAmino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-methyl-benzyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-30 ' carbonyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(3-methoxy-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methoxy-fenyl)-ureum; 35 l-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl-fenyl)-ureum; 1 025 06 8- I 184 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(5-fluor-2-methyl-fenyl)-ureum;.

I 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-fenyl)-ureum; I 5 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; 1-(4-Acetyl-fenyl)-3-[3-{4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo- I [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-ΞΙ 10 carbonyl)-fenyl]-3.- (2-trifluormethyl-fenyl) -ureum; * I 1-(3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-(2,4-dichioor-fenyl)-ureum; v I 1-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl] -3-(2,6-di chi oor-fenyl) -ureum;.

I 15 N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-methaansulfonamide; I Propaan-2-sulfonzuur-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo- I [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide; I N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- I 20 carbonyl)-fenyl]-benzeensulfonamide; I l-Methyl-lH-imidazool-4-sulfonzuur-[3-(4-amino-7- I methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]- amide; I Thiofeen-2-sulfonzuur-[3-(4-amino-7-methyl-7H-pyrro- I 25 lo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide; I N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- H carbonyl)-fenyl]-4-methyl-benzeensulfonamide; H N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-C-fenyl-methaansulfonamide; 30 N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- I carbonyl)-fenyl]-2-methyl-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-.

carbonyl)-fenyl]-3-methyl-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- H 35 carbonyl)-fenyl]-4-fluor-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzeensulfonamide; I 1025068- 185 N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-fluor-benzeensulfonamide; l,2-Dimethyl-lH-imidazool-4-sulfonzuur-[3-{4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-5 amide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-4-cyano-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2-cyano-benzeensulfonamide; .10 N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-cyano-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2,5-dimethyl-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-15 carbonyl)-fenyl]-4-ethyl-benzeensUlfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-4-methoxy-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-methoxy-benzeensulfonamide; , 20 N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-5-fluor-2-methyl-benzeensulfonamide; N-t3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2l3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl] -C- (4-f luor-.f enyl) -methaansulfonamide; N- [3- (4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-25 carbonyl)-fenyl]-4-chloor-benzeensulfonamide; N- [3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner5-carbonyl)-fenyl]-2-chloor-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-chioor-4-methyl-benzeensulfonamide; 30 N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- carbonyl)-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2-chloor-4-fluor-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-35 carbonyl)-fenyl]-C-(3,4-dichloor-fenyl)-methaansulfonamide ; 1025068- I 186 I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-2,4-dichloor-benzeensul- fonamide; I 1-[3-(4-Atnino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I 5 nyl)-fenyl]-3-(2-fluor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-(3-chloor-fenylj-ureum; 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-p-tolyl-ureum; I 10 1-[3 -(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- * I nyl)-fenyl]-3~(3-methoxy-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl)-3-(3,4-difluor-fenyl)-ureum; I 1- [3-(4-Amino-7H-pyrrolo [2,3'-d] pyrimidine-5-carbo- I 15 nyl)-fenyl)-3-(2,3-dimethyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-(2,5-dimethyl-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl)-3-(3-fluor-4-methyl-fenyl)-ureum; 20 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-3-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolol2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-(2,5-dichloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I 25 nyl)-fenyl]-3-(2,6-dichloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7H-pyrroló[2,3-d)pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-(3,4-dichloor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-(3-fluor-fenyl)-ureum; I .30. 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl)-3-(4-fluor-fenyl)-ureum; I 1-[3 -(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I 35 nyl)-fenyl]-3-(2,4-difluor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-(2,5-difluor-fenyl)-ureum; I 1 025068- 187 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl) -fenyl]-3-(2,4-dimethyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-3-(3,4-dimethyl-fenyl)-ureum; 5 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidine-5-carbo nyl) -fenyl]-3-(3,5-dimethyl-fenyl)-ureum; 1- [3- (4-Amino-7H-pyrrolol2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-3-(4-chloor-2-methyl-fenyl)-ureum; 1- [3- (4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-10 nyl)-fenyl]-2-fluor-benzeensulfonamide; * 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-thiofen-2-yl-ureum; N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-4-fluor-benzeensulfonamide; 15 N- [3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-3-chloor-benzeensulfonamide; N- [3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,S-dJpyrimidine-S-carbo-nyl) -fenyl] -4-chloor-benzeensulfonamide; N- [3- (4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-20 nyl)-fenyl]-2,5-difluor-benzeensulfonamide; . N- [3- (4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-3,4-difluor-benzeensulfonamide; N- [3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl],5-dimethyl-benzeensulfonamide; 25 N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-2-methoxy-5-methyl-benzeensulfonamide; l-[3-(4-Amino-7H-pyrro.lo[2/3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-3-o-tolyl-ureum; 1-.[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-30· nyl)-fenyl]-3-(4-methoxy-fenyl) -ureum; 1-[3- (4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-3-(2,6-difluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-3-(5-fluor-2-methyl-fenyl)-ureum; 35 l-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-3-(2,3-dichloor-fenyl)-ureum; 1025068- I 188 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-4-(pyridin-2-yloxy)- I benzeensulfonamide; · I N- [5- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 5 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(pyridin-2-yloxy)- I benzeensulfonamide; I N- [5- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-4-(pyridin-4-yloxy)- I benzeensulfonamide; I 10 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- * I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl}-4-(pyridin-3-yloxy)- I benzeensulfonamide; 1-[5- (4-Amino-7-isopropyl-^7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-isopropyl-ureum; I 15 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-propyl-ureum; .

I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-fenyl-ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-thiofen-2-yl-ureum; I 1- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl)-3-p-tolyl-ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2/3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl)-3-o-tölyl-ureum; I 25 1-[5-(4-Amino-7-isopröpyl-7H-pyrrólo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-benzyl-ureum; 1- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-fluor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 30 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-fluor-fenyl)-ureum; i-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl)-3-(4-fluor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-cyano-fenyl)-ureum; H 35 1- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-cyano-fenyl)-ureum; I 1025068- 189 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5-carbonyl) -2-methoxy-fenyl] -3- (3-methyl-benzyl) -ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-5 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-methoxy-fenyl)-ureum; 1-. [5 - (4-Amino-7 - isopropyl - 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl)-3-(3-methoxy-fenyl)-ureura; 10 1-[5- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi- ··» dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-methoxy-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-fluor-4-methyl-15 fenyl)-ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-chloor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-20 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; . .

1-(4-Acetyl-fenyl)-3-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolp[2,3-d)pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl)-ureum; 25 1-[5-(4-Aminó-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-dimethylamino-fenyl)-ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2#3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-trifluormethyl-30 fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl) -2-methoxy-f enyl)-3-(3-trifluormethyl-fenyl)-ureum; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- .

35 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-trifluormethyl-fenyl)-methaansulfonamide; 1025068- I 190 I Propaan-2-sulfonzuur-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]- I amide; I N- [5- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 5 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-trifluormethyl- fenyl)-benzeensulfonamide; I 1-Methyl-lH-imidazool-4-sulfonzuur-[5-(4-amino-7- I isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2- methoxy-fenyl]-amide; I 10 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi- » I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-4-methyl-benzeensulfon- I amide; I N-[5-(4-Amino-i7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl)-C-fenyl-methaansulfon- I 15 amide; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-2-methyl-benzeensulfon- amide; I N-[5- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolol2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-methyl-benzeensulfon- amide; N-[5-.(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-4-fluor-benzeensulfon- amide; .25 N- [5- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-2-fluor-benzeensulfon- amide; I N- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl] -3-fluor-benzeensulfon- 30 amide; 172-Dimethyl-lH-imidazool-4-sulfonzuur-[5-(4-amino-7- isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2- H methoxy-fenyl]-amide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- H 35 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-4-cyano-benzeensulfon- amide; I 1025068- 191 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methöxy-fenyl]-2-cyano-benzeensulfon-amide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-.5 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-cyano-benzeensulfon-amide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-2,5-dimethyl-benzeensul-fonamide; 10 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- * dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl)-4-ethyl-benzeensulfonamide; N- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-. dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-4-methoxy-benzeensulfon-15 amide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5 -carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-methoxy-benzeensulfon-amide; N- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2>3-d]pyrimi-20 dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-5-fluor-2-methyl-benzeensulfonamide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-C-(4-fluor-fenyl)-benzeensulfonamide; 25 N- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fènyl]-4-chioor-benzeensulfon-ami de ; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-2-chloor-4-fluor-30 benzeensulfonamide; N-[5-(4-Aminb-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl) -2-methoxy-fenyl]-C-(3,4-dichloor-fenyl)-ethaansulfonamide;

Thiofeen-2-sulfonzuur-[3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]-35 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide; N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo-nyl)-fenyl]-2-methyl-benzeensulfonamide; 1025068- I 192 I . N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-3-methyl-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-4-methyl-benzeensulfonamide; I 5 N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-2,3-dichloor-benzeensulfonamide; I N-[3 -(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-2,5-dichloor-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I . 10 nyl)-fenyl]-3,4-dichloor-benzeensulfonamide; * I N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-5-fluor-2-methyl-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-2,6-dichloor-benzeensulfonamide; 15 N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- I nyl)-fenyl]-4-(pyridin-3-yloxy)-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-4-fenoxy-benzeensulfonamide; .

I N-[3-(4-Aminö-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiné-5-carbó- I 20 nyl)-fenyl]-4-(pyridin-2-yloxy)-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- H nyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-fenyl)-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-3-méthoxy-benzeensulfonamide; 25 N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-3-(pyridin-2-yloxy)-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-3-fenoxy-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- 30 nyl)-fenyl]-4-(pyridin-4-yloxy)-benzeensulfonamide; N- [3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-3-fluor-benzeensulfonamide; 35 N-[3-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbo- nyl)-fenyl]-4-methoxy-benzeensulfonamide; I 1 025 06 8- 193 N-{3-[4-Amino-7-(4-methoxy-benzeensulfonyl)-7H-pyrro-lo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-4-methoxy-benzeen-sulfonamide; N-{3-[4-Amino-7-(4-methoxy-benzeensulfonyl)-7H-pyrro-5 lo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-2,4-difluor-benzeensulfonamide; N-{3-[4-Amino-7-(4-methoxy-benzeensulfonyl)-7H-pyrro-lo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]-fenyl}-4-fluor-benzeensul-fonamide; 10 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo12,3-d]pyrimi- .* dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-benzeensulfonamide;

Thiofeen-2-sulfonzuur-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-amide; 15 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi dine -5 -carbonyl) -2-chloor-fenyl]-4-methyl-benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-C-fenyl-methaansulfon-20 amide; N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-.carbonyl)-2-chloor-fenyl]-2-methyl-benzeensulfon-amide; N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-25 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-methyl-benzeensulfonamide ; [3_ ^-Amino^-isopropyl^H-pyrroloU^-dlpyrimi-dine-S-carbonyl) -2-chloor-fenyl]-4-fluor-benzeensulfon-amide; 30 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi dine- 5- carbonyl) -2-chloor-fenyl]-2-fluor-benzeensulfon-amide; .

N- [3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-fluor-benzeensulfon-35 amide; 1025068- I 194 I 3, 5-Dimethyl-isoxazóol-4-sulfonzuur-[3-(4-amino-7- I isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2- I chloor-fenyl]-amide; I . . N-[3-(4-Amino-7-isGpropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 5 . dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-4-cyano-benzeensulfon- I amide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-2,5-dimethyl-benzeensul- I fonamide; 10 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- * I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-4-ethyl-benzeensulfon- amide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-4-methoxy-benzeensulfon- 15 amide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-methoxy-benzeensulfon- I amide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 20' dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-5-fluor-2-methyl-benzeen- sulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-C-(4-fluor-fenyl)- methaansulfonamide; I 25 N-[3 -(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- H dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-4-chloor-benzeensulfon- amide; N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimi- H dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-2-chloor-4-fluor-benzeen- 30 sulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2#3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-C-(3,4-dichloor-fenyl)- H methaansulfonamide; N- [3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- H 35 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(pyridin-2-yloxy)- benzeensulfonamide; I 1025068- 195 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-4-(pyridin-4-yloxy)-. benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi-5 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-4-(pyridin-3-yloxy)-benzeensulfonamide; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-propyl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimi-10 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-fenyl-ureum; . * .1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-p-tolyl-ureum; .

1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -2-chloor-fenyl)-3-o-tolyl-ureum; 15 l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolot2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl)-3-benzyl-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(2-fluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-20 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(3-fluor-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isoprppyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(4-fluor-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(3-cyano-fenyl)-ureum; 25 l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-.(2-cyano-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-py'rrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(4-cyano-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-30 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(3-methyl-benzyl)-ureum; . l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(2-methoxy-fenyl)-ureum; . 35 l-[3-(4-Amino-7-isöpropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(3-methoxy-fenyl)-ureum; 1025068- I 196 I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl] -3-(4-methoxy-fenyl)- ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 5 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl- fenyl)-ureum; I 1-[3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(3-fluor-4-methyl- fenyl)-ureum; I 10 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- * I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl] -3-(3-chloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl)-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 15 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenylJ-3-(3,4-difluor-fenyl)- I ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I diner5-carbonyl)-2-chloor-fenylJ-3-(2,5-difluor-fenyl)- I ureum; I 20 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7Hrpyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(2,6-difluor-fenyl)- ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl] -3-(2,4-difluor-fenyl)- 25 ureum; I 1-(4-Acetyl-fenyl)-3-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H- . pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor.-fenyl3- ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- 30 dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(4-dimethylamino- fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(4-chloor-2-methyl- fenyl)-ureum; I 35 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(3-trifluormethyl- fenyl)-ureum; I 1025 Oftfi- 197 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(3-chloor-4-methyl-fenyl)-ureum; 1- [3.- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-5 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-isopropyl-ureum; 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl) -4-methyl-fenyl]-3-fenyl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5- carbonyl) -4-methyl-fenyl]-3-thiofen-2-yl-ureum; 10 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- * dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(3-ethyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -4-methyl-fenyl]-3-(3-cyano-fenyl)-üreum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-15 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(2-methoxy-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5 -carbonyl) -4-methyl-fenyl]-3-o-tolyl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-20 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-p-tolyl-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl)-3-(2-fluor-fenyl)-ureum; 25 l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(3-fluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(2-cyano-fenyl)-ureum; 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-30 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(2-ethyl-fenyl)-ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3^(2,5-dimethyl-fenyl)- ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-35 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(3f4-dimethyl-fenyl)-ureum; 1 025068- I 198 I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(3,5-dimethyl-fenyl)- ureum; I 1— [3— (4 - Amino—7 — i sopropyl — 7H-pyrrolo [ 2/. 3 - d] pyr imi — I 5 dine-5-carbonyl) -4-methyl-fenyl]-3-(2,3-dimethyl-fenyl) - I ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl)-3-(2,4-dimethyl-fenyl) - I ureum; I 10 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl)-3-(3-methoxy-fenyl)- ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(4-methoxy-fenyl)- 15 .. ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(3-fluor-4-methyl- I fenyl)-ureum; I . 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(5-fluor-2-methyl- I fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl- I fenyl)-ureum; I 25 1-[3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-r4-methyl-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2;3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl3-3-(3-chloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2;3-d]pyrimi- I 30 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; I 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H.-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(2,4-difluor-fenyl)- I ureum; I 1-[3-(4-Amino^7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I 35 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(2,6-difluor-fenyl)- I ureum; I 1025068- 199 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(2,5-difluor-fenyl)-ureum; ' t 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-5 dine-5-carbonyl) -4-methyl-fenyl] -3-(3,4-difluor-fènyl) *-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)-ureum; 10 1-(3-Acetyl-fenyl)-3-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H- ·*.

pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-4-methyl-fenyl]-ureum; 1-(4-Acetyl-fenyl)-3-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrfolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-4-15 . methyl-fenyl]-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -5-carbonyl)-4-methylsfenyl]-3-(4-methoxy-2-methyl-• fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-20 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(2-methoxy-5-methyl-.fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolol2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(3-methylsulfanyl-fenyl)-ureum; 25 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-{4-methylsulfanyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5 -carbonyl) -4-methyl-fenyl]-3-(2-methylsulfanyl-30 fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(2-chloor-6-methyl-fenyl)-ureum; 1-[ 3-(4-Amino-7-isopropy1-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi-35 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(3-chloor-2-methyl-fenyl) -ureum; 1025068- I 200 I 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(2-chloor-5-methyl- I fenyl)-ureum; 1.- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d)pyrimi- I 5 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(3-chloor-4-methyl- fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3^(5-chloor-2-methyl- I fenyl)-ureum; 10 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- * I dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(4-chloor-2-methyl- I fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(3-chloor-4-fluor- I 15 fenyl)-ureum; I 1- 13-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- I dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl3-3-(4-tert-butyl-fenyl)- I ureum; I 1-[3-(4-Amino-7.-isopropyl-7H-pyrrolo.[2,3-d]pyrimi- I 20 dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl] -3-cyclohexyl-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-benzyl-ureum; en Η 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- dine-5-carbonyl)-4-methyl-fenyl]-3-(4-fluor-fenyl)-ureum.

I 1025068-

Claims

1. OR9, - S02NRéR7, -S02R6, -NR6S02R7, Ci-C6alkyl, C2- C6alkenyl,. C2-C6-alkynyl, - (CH2) jO(CH2)qNR6R7, - (CH2) t0 (CH2) qOR9, (CH2) tOR9; -S alkyl), - (CH2) t (C6-Cio aryl) , -(CH2)t(5- tot 10-ledige heterocyclische groep), - (CH2) tO (CH2) q (5- tot 10-ledige hetero- 20 cyclische groep) , -C (O) (CH2)t.(5- tot 10-ledige heterocyclische groep), - (CH2) jNR7(CH2)qNR6R7, - (CH2) jNR7CH2C(0)NR6R7, - (CH2) jNR7 (CH2) qNR9C (O) Re, - (CH2) jNR7 (CH2) tO (CH2) qOR9, - (CH2) jNR7 (CH2) qS (O) j (Ci-C6 . alkyl), - (CH2) jNR7 (CH2) tR6, -S02 (CH2) t (C6-C10 aryl), en·

25 -S02 (CH2)t(5- tot ' 10-ledige heterocyclische groep), waarbij j een geheel getal van 0 tot 2 is, t een geheel getal van 0 tot 6 is, g een geheel getal van 2 tot 6 is, de -(CH2)q- en - (CH2)t-delen van de voorgaande R5-groepen eventueel een koolstof-koolstof dubbele 30 of drievoudige binding omvatten waarbij t een geheel getal van 2 tot 6 is, en de alkyl-, aryl- en heterocyclische delen van de voorgaande R5-groepen eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, trifluorme-35 . thyl, -C (0) R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, - (CH2) tNR6R7, -S02R6, -S02NR6R7, Ca-Ce alkyl, - (CH2)t(5- tot 10 ledige heterocyclische groep), - (CH2) t0 (CH2) q0R9, en 1025068- I 204 I - (CH2) tOR9, waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is I en q een geheel getal van 2 tot 6 is; I elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit Η, I Ci'C6 alkyl, - (CH2) t (C6-Cio aryl), -(CH2)t(5- tot 1.0 le- I 5 dige heterocyclische groep), - (CH2) t0(CH2)q0R9, en I -(CH2)tOR9, waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is I en q een geheel getal van 2 tot 6 is, en de alkyl-, I aryl- en heterocyclische delen van de voorgaande R6- I en R7-groepen eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot I 10 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, I cyano, trif luormethyl, -C(0)R8, -NR9C{0)R10, -C(0)NR9R10, -NR9R10, C!-C6 alkyl, - (CH2) t (C6-Cio aryl) ,. - (CH2) t (5- tot 10 ledige heterocyclische groep), - (CH2)t0 (CH2)qOR9, en -(CH2)tOR9, waarbij t een geheel 15 getal van 0 tot 6 is en q een geheel getal van 2 tot I 6 is, met dien verstande dat waar R6 en R7 béide zijn I gebonden aan dezelfde stikstof, dan R6 en R7 niet bei- de direct door een zuurstof aan de stikstof zijn ge- bonden; 20' elke R8 onafhankelijk wordt gekozen uit H, C1-C10 I alkyl, - (CH2) t {C6-Cao aryl), en - (CH2) t (5- tot 10 ledige heterocyclische groep), waarin t een geheel getal van 0 tot 6 is; elke R9 en R10 onafhankelijk wordt gekozen uit H 25 en Ca-C6 alkyl; en R11 en R12 onafhankelijk worden gekozen uit de . groep bestaande uit H, Ci-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, Ci-C6 alkoxy of R11 en R12 samen genomen een 3- tot 7- ledige alkyl- of heteroalkylring vormen. I 30

1. Verbinding met de formule 1 I . 5. · I ^Η2 k L—R3 I 10 ·.’ N R2 ·. . — \ · R1 I 1 I 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, solvaat of hydraat daarvan, waarbij: I Q wordt gekozen uit de groep bestaande uit’ CO, I CRi:lR12, NR11 en S(0)n, waarbij n een geheel getal, van 0 I tot 2 is; . I 20 A een binding, C6-Ci0aryl, 5- tot 13-ledige hete- I roaromatische ring, C3-C8alkyl, en 3- tot 8-ledige he- I teroalkylring is en elk van de voorgaande A-groepen I eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen; I L- is -'(CHa)p- waarbij p een geheel getal van 0 I 25 . tot 5 iS; -0-; -S- ; '-S (0) -; -S(0)2; -N (R) -; N(C(0)0R)- -N (C (0) R) - ; -N(S02R); -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -C(NR)-; -CH2JJ (C (0) R)) - ; -CH2N (C (0) OR) -; -CH2N (S02R) - ; ; -CH(NHR)-; -CH .(NHC (0) R) -CH (NHS02R) -CH (NHC (O) OR) - 30. ; -CH (0C (0) R) -; -CH(OC(0)NHR)-; -CH=CH-; -C(»N0R)-; -C(0)-; -CH(0R)-; -C(0)N(R)-; -N (R) C (O) - ; -N (R) S (O) - ? -N(R)S(Ö)a-; 0C(0)N(R)-; -N (R) C (0) N (R) - ; -NRC(0)0-; -S (0) N (R) - ; -S(0)?N(R)-N (C (0) Rj S (0) - ; -N (C (O) R) S (O) 2- ; -N(R)S{0)N(R)-; -N (R) S (0) 2N (R) - ;

35 -C (0) N (Rj C (0) - / -S (0)N (R) C (O) - ; -S (O) 2N (R) C (0) - ; -OS (0) N (R) - ; -os (0)2N(R) - ; -N(R)S(0)0-; -N(R)S(0)aO-; -N (R) S (O) C (0) - ; -N (R) S (O) 2C (0) - ; 025. ft'a- I 202 I -SON (C (O) R) - ; . -S02N(C(0)R)-N (R) SON (R) - ,· I -N(R) S02N(R)- ; -C (0) 0- ; -N (R) P (0RX) 0-,· -N (R) P (0RX) - ,· I -N (R) P (0) 0RX) 0- ; -N (R) P (0) (0RX) - ; -N (C (0) R) P (0RX) 0-; I -N (C (0) R) P (0RX) - ; -N (C (0) R) P (0) (0RX) 0- ; I 5 -N (C (0) R) P (0RX) -, -CH (R) S (0) -; -CH(R)S(0)2,· I -CH (R)N (C (0) OR) - ; -CH (R) N (C (0) R) - ; -CH (R) N (S02R) - ; I -CH(R)0-; -CH (R) S -; -CH(R)N(R)-; -CH (R)N (C (0) R) ) - ; I -CH(R)N(C(0)0R)-CH(R)N(S02R))-,· -CH (R) C (=NOR) -; I -CH(R)C (O)-; -CH (R) CH (OR) - 7 -CH (R) C (0)N (R) - ; I 10 -CH (R) N (R) C (0) - 7 -CH(R)N(R)S{0)-7 CH (R) N (R) S (0) 2 7 I -CH (R) OC (0) N (R) - 7 · -CH (R) N (R) C (0)N (R) - 7 I -CH(R) N(R)C (O)O-; -CH (R) S (0) N (R) - 7 -CH (R) S (0) 2N (R) - 7 I -OKRjNtCiORjSiO)1-,· ' -CH(R)N(C(0)R)S(0)a-»* I -CH (R)N (R) S (0)N (R) - ; -CH (R)N(R) S (0) 2N (R) - ; I 15 . -CH (R) C (O) N (R) C (0) - 7 -CH(R) S (0)N(R)C(0) - 7 I -CH(R)S(0)2N(R)C(0)- 7 -CH(R) OS (0)N(R) - 7 I -CH(R)0S(0)2N(R)-7 CH(R)N(R)S(0)0-7 -CH(R)N(R)S(0)20-7 -CH (R) N (R) S (0) C (0) - 7 -CH (R)N(R)S(0) 2C (0)-7 I -CH (R) SON (C (0) R) - 7 -CH(.R)S(0)2N(C(0)R)-? I 20 -CH (R) N (R) SON (R) - 7 -CH (R) N (R) S (O) 2N (R) - 7 -CH (R) C (0) 0-7 I -CH (R) N (R) P (OR' ) 0- ; .-CH (R) N (R) P (0RX) - 7 I -CH(R)N(R)P(0) (0Rx)0-7 -CH (R) N (R) P (0) (0RX) - 7 I -CH(R)N (C(0)R)P(0Rx)0-7 -CH(R)N(C(0)R) P(ORx)-7 I -CH (R) N (C (0) R) P (0) (0Rx)0-7 of -CH (R) N (C (0) R) P (0RX) - , I 25' waarbij elke R en Rx onafhankelijk wordt gekozen Η, I Cx-Ce acyl, Ci-C6 alkyl, C6-aromatische groep en 5- of H 6-ledige heteroaromatische groep, waarbij elk van de H voorgaande R-. en Rx-groepen onafhankelijk eventueel . zijn gesubstitueerd met 1-3 halogeenatomen, Ci-C6alkyl 30 en Ci-C6alkoxy; R1 H, Ci-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, gesubstitueerd bicycloalkyl, 5- tot 8-ledig cycloalkenyl, 6- tot 10- .. ledige aromatische groep, 5- tot 13-ledige heteroaro- H matische groep, 3- tot 8-ledige heterocycloalkyl- 35 groep, en heterobicycloalkylgroep is, en elk van de H voorgaande R1-groepen eventueel is gesubstitueerd met H 1 tot 5 R10-groepen,· . R2 H, halogeen, Ci-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, 6-tot 10-ledige aromatische groep, 5- tot 13-ledige he-. teroaromatische groep, 3- tot 8-ledige heterocyclo-alkyl, - (CH2) 0-3NR6R7 en - (CH2) 0-3C (0)NR6R7 is, en elk .5 van de voorgaande R2-groepèn eventueel is gesubstitu eerd met 1 tot 5 Rs-groepen; R3 H, Ci-Ce alkyl, C3-C8 cycloalkyl, - (CH2)tC6-Ci0 aromatische groep, -(CH2)t(5- tot 13-ledige heteroaro-matische groep), en 3- tot 8-ledige heterocycloalkyl 1Ö is, en elk van de voorgaande R3-groepen eventueel is « gesubstitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen; elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyano, triflüormethoxy, trif-luormethyl, -C(0)Re, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Q wordt geko- zen uit de groep bestaande uit CO, CR1^12 en NR11.

3. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij Q wordt geko- 35 zen uit de groep bestaande uit CO en CR1^12.

4. Verbinding volgens conclusie 3, waarbij Q CO is. I 1025068-

5 -CH (R) N (R) P (OR') 0-; -CH (R) N (R) P (0RX) - ; -CH (R) N (R) P (0) (0RX)0-; -CH (R) N (R) P (0) (0RX) - ; -CH (R)N (C (0) R) P (0RX) 0- ; -CH (R) N (C (O) R) P (0RX) - ; -CH (R) N(C (O) R) P (0) (0RX) 0- ; of -CH (R) N (C (0) R) P (0RX) - , waarbij elke R en Rx onafhankelijk wordt gekozen Η,

10 Ci-C6 acyl, Ci-C6 alkyl, C6-aromatische groep en 5- of * : 6-ledige heteroaromatische groep, waarbij elk van de voorgaande R- en Rx-groepen onafhankelijk eventueel zijn gesubstitueerd met 1-3 halogeenatomen, Ci-C6alkyl en Ci-C6alkoxy;

15 R1 H, Ci-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, gesubstitueerd bicycloalkyl, 5- tot. 8-ledig cycloalkenyl, 6- tot 10-ledige aromatische groep, 5- tot 13-ledige heteroaromatische groep, 3- tot 8-ledige' heterocycloalkyl-groep, en heterobicycloalkylgroep is, en elk van de 20 voorgaande Rugroepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R10-groepen; . R2 H, halogeen, Ci-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, 6-tot 10-ledige aromatische groep, · 5- tot 13-ledige heteroaromatische groep, 3- tot 8-ledige heterocyclo-25 alkyl, - (CH2)0-3NR6R7 en - (CH2)0-3C(0)NR6R7 is, en elk van de voorgaande R2-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen; . R3 H, Ci-Ce alkyl, C3-C8 cycloalkyl, - (CH2) tC6-Ci0 aromatische groep, -(CH2)t(5- tot 13-ledige heteroaro-30 matische groep), en 3- tot 8-ledige heterocycloalkyl is, en elk van de voorgaande R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 R5-groepen; elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyano, trifluormethoxy, trif-35 luormethyl, -C(0)R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -0RS, -S02NR6R7, -S02R6, -NR6S02R7, Ci-C6alkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6-alkynyl, - (CH2) j0 (CH2) qNRÉR7, 1025068- -(CH2)tO(CH2)qOR9, (CH2)tOR9; -S alkyl), - (CH2) t (C6-Cio aryl) , - (CH2) t (5- tot 10-ledige heterocyclische groep) , - (CH2) t0 (CH2)q(5- tot 10-ledige heterocyclische groep) , -C(0) (CH2)t(5- tot 10-ledige hetero- 5 cyclische groep), - (CH2) jNR7 (CH2) qNR6R7, - (CH2) jNR7CH2C(0)NR6R7, - (CHa) jNR7 (CH2) qNR9C (0) R8, - (CHa) jNR7(CH2)tO (CH2)qOR9, - (CH2) jNR7 (CH2) qS (0) j (Ci-C6 alkyl), - (CH2) jNR7 (CH2) tR6, -S02 (CHa) t.(C«-Ci0 aryl), en -S02 (CH2) t(5- tot 10-ledige heterocyclische groep), 10 waarbij j een geheel getal van 0 tot 2 is, t een ge- ** heel getal van 0 tot 6 is, q een geheel getal van 2 tot 6 is, de -(CH2)q- en - (CH2) t-delen van de voorgaande R5-groepen eventueel een koolstof-koolstof dubbele of drievoudige binding omvatten waarbij t een geheel 15 getal van 2 tot 6 is, en de alkyl-, aryl- en hetero cyclische delen van de voorgaande Rs-groepen eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 . substituent en onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, trifluorme-thyl, -C (0) R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, - (CH2) tNR6R7, 20 · -S02R6, -S02NR6R7, Ca-C6 alkyl, - (CH2) t (5- tot 10 ledige heterocyclische groep), - (CH2) t0 (CH2) q0R9, en - (CH2) t0R9, waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q een geheel getal van 2 tot 6 is; elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit H,

25 Ci-Ce alkyl, - (CH2) t (C6-Ci0 aryl) , -(CH2)t(5- tot 10 le dige heterocyclische groep), - (CH2) t0 (CH2) q0R9, en - (CH2) t0R9, waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q een geheel getal van 2 tot 6 is, en de alkyl-, aryl- en heterocyclische delen van de voorgaande R6- 30 ®n R7~groepen eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, trifluormethyl, -C(0)R8, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -NR9R10, Ci-Ce alkyl, -(CH2)t(C6-Cio aryl) , - (CH2) t (5- tot 10 ledige heterocyclische groep1), 35 - (CH2)tO(CH2)qOR9, en -(CH2)tOR9, waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q een geheel getal van 2 tot 6 is, met dien verstande dat waar Rs en R7 beide zijn 1025068- • N» . · . • ' . , 223 gebonden aan dezelfde. stikstof, dan R6 en R7 niet beide direct door een zuurstof aan de stikstof zijn gebonden; elke R® onafhankelijk wordt gekozen uit H, C1-C10 . 5 alkyl, - (CH2) t (C6-C10 aryl), en - (CH2) t (5- tot 10 ledige heterocyclische groep), waarin t een geheel getal van 0 tot 6 is; elke Rs en R10 onafhankelijk wordt gekozen uit H en Ci-C6 alkyl; en

5 H, Ci-Ce acyl, Ci-C6 alkyl, C6-aromatische groep en 5- of 6-ledige heteroaromatische groep, en waarbij elk I van de voorgaande R-groepen onafhankelijk eventueel I is gesubstitueerd met 1-3 halogeenatomen, . Ci-Cê alkyl I en Ci-C6 alkoxy. I 10

5. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij. A C6-Ci0 aryl, 5- tot 13-ledige heteroaromatische ring, C3-C8 alkyl, en 3- tot 8-ledige heteroalkylring is en elk van de voorgaande A-groepen eventueel is gesubstitueerd met 5. tot 5 R5-groepen.

6. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij elke Rs onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyano, trifluormethoxy, trifluörmethyl,

10 -C (0) R8, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -OR9, S02NR6R7, * -S02R6, -NR6S02R7, Ca-Cc alkyl, -(CH2)tOR9, - (CH2) jNR7(CH2)qNR6R7, - (CH2) -jNR7CH2C (O) NR6R7, - (CH2) jNR7(CH2)qNR9C(0)-R8, - (CH2) jNR7 (CH2) tO (CH2) qOR9, - (CH2) jNR7 (CH2) tR6, waarbij j een geheel getal van 0 15 tot 2 is, t een geheel getal van 0 tot 6 is, q een geheel getal van 2 tot 6 is, de - (CH2)q- en - (CH2) t-delen van de voorgaande R5-groepen eventueel een koolstof-koolstof dubbele of drievoudige binding omvatten waarbij t een geheel getal van 2 tot 6 is en 2. de . alkyl-, aryl- en heterocyclische delen van de voorgaande R5-groepèn eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, cyano, trifluörmethyl, -C(0)Re, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, - (CH2)tNR6R7, -S02R6, -S02NR6R7, Ci-Ce alkyl, 25 - (CH2) t (5- tot 10-ledigé heterocyclische groep), - (CH2)tO(CH2)qOR9, en ^(CH2jt0R9, waarbij t een geheel getal van 0 tot 6 is en q een geheel getal van 2 tot 6 is. .

7. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij L -(<%)p- waarbij p een geheel getal van 0 tot 5 is; -0-; -S-; -S (0) - ; -S (0) 2; -N (R) - ; N(C(0)0R)-;· -N(C(0)R)-; -N(S02R); -N (R) C (0) - ; -N(R) S(0)-; -N(R)S(0)2-; OC (O) N (R) - ; -N (R) C (O)N (R) - ; -NRC{0)0-; -S(O)N(R)-;

35 -S (O) 2N (R) - ; -N (C (O) R) S (0) - ; -N(C(0)R)S(0)2-; -N (R) S (0) N (R) - ; -N (R) S (O) 2N (R) - ; -C(0)N(R)C(0)-; -S (O) N (R) C (O) - ; -S (O) 2N (R) C (O) - ; -0S(0)N(R)-; 1025068- I 206 I -0S(0)2N(R) -; -N (R) S (0) 0* ; -N (R) S (0) 20-; I -N (R) S (0) C (0) -; -N(R)S(0)2C(0)-; -SON (C (0) R) -; I -S02N(C(0)R) -N(R) SON(R)-; -N<R) S02N(R) -; -C(0)0- I . is,, en waarbij elke R onafhankelijk wordt gekozen uit

8. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij L -N(S02R)- of -N(R)C(0)N(R)- is en waarbij elke R onafhankelijk I wordt gekozen uit H, . Ci-C6 acyl, Ci-C6 alkyl, C6- . I aromatische groep en 5- of 6-ledige heteroaromatische I 15 groép, en. waarbij elk van de voorgaande R-groepen on- I afhankelijk eventueel is gesubstitueerd met 1-3 halo- geenatomen, C'i-C6 alkyl en Gi-C6 alkoxy.

9. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1 wordt geko- 20 zen uit de groep bestaande uit H, Ci-Cê alkyl, C3-C8 H cycloalkyl en 3- tot 8-ledige heterocycloalkylgroep. I en elk van de voorgaande R2 3 4-groepen eventueel is ge- substitueerd met 1 tot 5 R5-groepen. I 1025068-

10. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij genoemde ver- 2 binding wordt gekozen uit de groep bestaande uit: 3 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] - 4 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-fenyl)- 5 ureum; 30 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-5-methyl- fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-fluor-5-methyl- 35 fenyl)-ureum; · 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d)- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; t 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-ethyl-fenyl)-ureum; . . N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- 5 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-chloor-4-methyl- benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3,5-dichloor-benzeen-sulfonamide; • 10 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- '. * pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2,4-dichloor-benzeen-sulfonamide; [3-(4-Amino-7-isoprppyl-7H-pyrrolo[2,3.-d] -pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-fluor-fenyl)-15 ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,4-difluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-20 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,6-difluor-fenyl)- ureum; l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,4-difluor-fenyl)-ureum; 25 1- [3.- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolö [2,3-d] - pyrimidine-5-carbónyl)-fenyl]-3-(3-fluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(5-fluor-2-methyl-30 fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-fluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7^isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-id]-35 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-fluor-4-methyl- fenyl)-ureum; 1025068- I 208 I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-cdrbonyl)-fenyl]-3-(3,5-difluor-fenyl)- I ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I 5 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2f5-difluor-fenyl)- I ureum; I 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl)-3-(3-chloor-fenyl)- ureum; 10 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- * pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl)-3-(4-chloor-fenyl)- I ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-is0propyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-p-tolyl-ureum; I 15 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-ethyl-fenyl)- ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-isopropyl-fenyl)- I 20 ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolot2/3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-isopropyl-fenyl)- ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- 25 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methoxy-fenyl)- ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-fenyl)- ureum; 30 1-[3- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3r(2-ethoxy-fenyl)- ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- H pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methylsulfanyl- H 35 fenyl)-ureum; I 1025 068" I 209 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-methylsulfanyl- I fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I 5 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-cyano-fenyl)- I ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,5-dimethyl-fenyl)- I ureum; I 10 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- * I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3,4-dimethyl-fenyl) - I ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,5-dimethyl-fenyl)- I 15 ureum; I l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,3-dimethyl-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-20 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2,4-dimethyl-fenyl)- ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-'thiofen-2-yl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7.H-pyrrolo [2,3-d] -25 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-thiofen-3-yl-ureum; 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-cyclohexyl-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-o-tolyl-ureum; 30 l-[3-(4-Amino-7-isopropyi-7H-pyrrolo[2#3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-ethyl-fenyl) -' ureum; l-(3-Acetyl-fenyl)-3-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-ureum; 35 l-(4-Acetyl-fenyl)-3-[3-(4-amino-7-isopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-ureum; 1025 Oft I 210 I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine^5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-dimethyamino- I fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- 5 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-ethoxy-fenyl)- I ureum; I 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-methoxy-2-methyl- fenyl)-ureum; I 10 4-{3-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrroloi2,3-d]- * I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-ureïdo}-benzoëzuur- I methylester; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-methylsulfanyl- I 15 fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-benzyl)- ureum; H 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I 20 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-5-methyl- fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- H pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-2-methyl- fenyl)-ureum; 25 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- H pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(2-chloor-6-methyl- fenyl)-ureum; H 1-[3-(4-Amin6-7-isopropyl-7H-pyrrolp[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(5-chloor-2-methyl- H 30 fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-4-methyl- fenyl)-ureum; H 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- 35 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(4-chloor-2-methyl- H fenyl)-ureum; I 1025068- . 211 l-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(3-chloor-4-fluor-fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- ' 5 pyrimidine-5-carbohyl)-fenyl]-3-(4-tert-butyl-fenyl)- ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolO[2,3-d] -pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-isopropyl-ureum; It[3-{4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-10 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-fenyl-ureum; * N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2-methyl-benzeensulfon-amide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-15 . pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-4-methyl-benzeensulfon- amide; N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo.[2,3-d] -pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-4-fluor-benzeensulfon-amide; 20 2-Fenyl-etheensulfonzuur-[3-(4-amino-7-isopro- pyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide; .... N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-4-ethyl-benzeensulfon-25 amide; . N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-chioor-2-methyl-benzeensulfonamide; Naftaleen-2-sulfonzuur-[3-(4-Amino-7-isopropyl-30 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-amide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-4-tert-butyl-benzeen-sulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-35 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-5-chloor-2-methoxy- benzeensulfonamide; 1025068- I 212 I N- [3-.(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d] - I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl] -4-butoxy-benzeensulfon- I . . amide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I 5 pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2,4-dichloor-5-methyl- I benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-fluor-benzeensulfon- I amide; I 10 N- [3.- (4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] - I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzeensulfon- I amide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3,4-difluor-benzeen- I 15 sulfonamide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3,5-dichloor- benzeensulfonamide; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- 20 pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-fluor-5- methyl-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- . pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-chloor- fenyl)-ureum; 25 l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3,5- . dichloor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]- H pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-m-tolyl- 30 ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3,5- difluor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- H 35 pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2,4- H dichloor-fenyl)-ureum; I 1 f) 25 0 6 8 - N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- . pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-2-chloor-benzeensulfonamide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-5 pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fehyl]-2,4-dichloor- benzeensulfonamide; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2,4-dichloör-fenyl)-ureum;

10 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- * pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeensulfonamide; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2-chloor-15 fenyl)-ureum; . 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-m-tolyl-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-20 pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2-fluor-5- mefhyl-fenyl) -ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-cyclohexyl-ureum; 25 l-[5-(4-Amibo-7-isopropyl-7H-pyrrölöi2/3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2,4-dichioor-benzyl) -ureum; 1- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(3,5-30 difliior-fenyl) -ureiim; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(4-chloor-fenyl)-ureum; 1- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- . 35 pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2-chloor- fenyl)-ureum; 1025068" I 214 I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3,5-dichloor- I benzeensulfonamideƒ 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I 5 pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(2,4- ' dichloor-fenyl)-ureum; I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carboriyl)-2-methyl-fenyl]-3-(3,5- difluor-fenyl)-ureum;

10 N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3,5-dichloor- benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-chloor-4- 15 fluor-benzeensulfonamide; N- [3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-2,4-dichloor- benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- 20 pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-chloor-4- methyl-benzeensulfonamide; I N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-2-chloor- benzeensulfonamide;

25. N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-chloor-4- ' fluor-benzeensulfonamide; H 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyi]-3-(3,5-difluor- 30 fenyl)-benzeensulfonamide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3rd]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,4-dichloor- H benzeensulfonamide; H N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- H 35 pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloór-fenyl]-2,4-dichloor- H benzeensulfonamide; I 1025068- N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-chlopr-4-fluor-benzeensulfonamide; • N- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- 5 pyrimidine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-chloor-4- methyl-benzeensulfonamide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl)-3,5-dichloor-benzeensulfonamide; 10 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- * pyrimidine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-(2>4-dichloor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-dl-pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(4-chloor- 15. fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] -pyrimidine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl)-3-(2-chloor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolot2,3-d]-20 pyrimidine-5-carbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-(4-chloor- fenyl)-ureum; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-methyl-benzeensulfonamide; '25 N- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4-fluor-benzeensulfonamide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d] -pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3,5-difluor-30 benzeensulfonamide; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolot2,3-d]-pyrimidine - 5 - carbonyl) - 2 - f luor- f enyl ]-C-.(3,5-dichloor-fenyl)-benzeehsulfonamide; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-. 35 pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(3,5- dichloor-fenyl)-ureum; ‘ 1025068- I 216 I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] - I pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-(3,5- I difluor-fenyl)-ureum; I N- [3- (4-Amino-7-isopropyl-.7H-pyrrolo[2,3-d] - I 5 pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-2,4-dichloor- I benzeensulfonamide; N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-2-chloor- I benzeensulfonamide; I 10 N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-fenyl]-3-(pyridin-2-yloxy)- I benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3,5-dichloor- 15 benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4- fluor-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I 20 pyrimidiné-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3-chloor-4- methyl-benzeensulfonamide; I N-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- H pyrimidine-5-carbonyl)-2-chloor-fenyl]-3,5-difluor- benzeensulfonamide; H . 25 · 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2,4- dichloor-fenyl)-benzeensulfonamide; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3,5- H 30 difluor-fenyl)-benzeensulfonamide; .1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-4-chloor-fenyl]-3-(2-chloor- H fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- H 35 pyrimidine-5-carbonyl)-4-chloor-fenyl]-3-(4-chloor-2- H methyl-fenyl)-ureum; I 1025068- I 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-4-chloor-fenyl]-3-(4-chloor- I fenyl)-ureum; 1-[3-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [.2,3-d] - 5 pyrimidine-5-carbonyl)-4-chloor-fenyl]-3-m-tolyl- ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-fenyl- I ureum; 10 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- * I pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-p-tolyl- ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-o-tolyl- 15 ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-fluor- I fenyl)-ureum; I 1- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d] - I 20 pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-fluor- I fenyl)-ureum; I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-fluor- I fenyl)-ureum; I 25 1- [5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-cyano- fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-cyano-30 fenyl)-ureum; l-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(2-methoxy-fenyl) -ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-35 pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3-methoxy- fenyl)-ureum; 1025068- I 218 I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-methoxy- I fenyl)-ureum; I . 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I 5 pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl] _-3-(3-fluor-4- I methyl-fenyl) -ureum; I 1- [5-(4-Amino-7tisopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonylj-2-methoxy-fenyl3-3-(3-chloor- I fenyl)-ureum; I 10 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- * I pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4-chloor- I fenyl)-ureum; 1-(4-Acetyl-fenyl)-3-[5-(4-amino-7-isopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy- I 15 fenyl] -ureum; ' . I 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]- I pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(4- I dimethylamino-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl“7H-pyrrolo[2,3-d]- I 20 pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-3-(3- trifluormethyl-fenyl)-ureum; N-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-fenyl]-2-chloor-4- fluor-benzeensulfonamide; 25. 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- H pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(3,5- . dichloor-fenyl)-ureum; 1-[5-(4-Amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]- H pyrimidine-5-carbonyl)-2-methyl-fenyl]-3-(3-chloor- 30 fenyl)-ureum; .en farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug, hydraat of solvaat van de hiervoor genoemde verbindingen.

11. Werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei 35 bij een zoogdier, omvattende, het toedienen aan ge- noemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding I 1025 0fi«- volgens conclusie 1, die effectief is bij het behandelen van abnormale celgroei.

12. Werkwijze volgens conclusie ll, waarbij genoemde ab-5 normale celgroei kanker isl

13. Werkwijze voor’ de behandeling van een hyperprolifera-tieve aandoening bij een zoogdier, welke omvat het toedienen . aan genoemd zoogdier van een therapeutisch 10 .effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule . ^ 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, prodrug of hydraat in combinatie met·een antirtumormiddel geko-. zen uit de groep bestaande uit mitotische remmers, alkyleringsmiddelen, anti-metabolieten, 'intercaleren- 15 de antibiotica, groeifactorremmers, celcyclusremmers, · enzymen, topoisomeraseremmers, biologische reactie modificatoren, anti-hormonen, angiogeneseremmers, en ant i-androgenen.

14. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van ab normale celgroei bij èen zoogdier, omvattende een hoeveelheid van een vèrbinding volgens conclusie 1, die effectief is bij het behandelen van abnormale celgroei, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. 25 · ‘ ’

15. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule IA, · , A-L-R . , l : 30 n2 λΛγ R1 1A '35 of een farmaceutisch, aanvaardbaar zout, prodrug, solvaat of hydraat daarvan, waarbij: 1025068- I 220. I Q wordt gekozen uit de groep bestaande uit CO, I CRi:lR12, NR11 en S(0)n, waarbij n een geheel getal van 0 I tot 2 is; I A een binding, C6-Ci0aryl, 5- tot 13-ledige hete- I 5 roaromatische ring, C3-C6alkyl, en 3- tot 8-ledige he- I teroalkylring is en elk van de voorgaande A-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 5 Rs-groepen; L is -(CH2)P- waarbij p een geheel getal van 0 I tot 5 is; -O-ƒ -S-; -S(O)-; -S (O)2;' -N(R)-; N(C(O)OR)- 10.;· I -N (C(O) R) -; -N(S02R); -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; I -C(NR)-; -CH2N(C(0)R))-; -CH2N (C (O) OR) - ; -CH2N (S02R) - ; I -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH (NHS02R) -; -CH (NHC (O) OR) - ; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; I 15 -C (O) - ; -CH (OR) - ; -C (O)N (R) - ; -N (R) C (O) - ; -N(R)S(0)-; -N (R) S (O) 2~ ? OC (O) N (R) - ; -N (R) C (O) N (R) - ; -NRC(0)0-; I -S (O)N (R) -; -S (O) 2N (R) - ; -N (C (O) R) S (O) -; -N (C (O) R) S (O) 2- ; -N (R) S (O) N (R) - ; -N (R) S (O) 2N (R) - ; -C (O) N (R) C (O) - ; -S (O) N (R) C (O) -; -S (O) 2N (R) C (O) - ; 20. -OS (O) N (R) - ; -OS (O) 2N (R) - ; -N (R) S (O) O- ; I -N(R)S(0)20-; -N(R)S.(0)C(0) -; -N (R) S (O) 2C (O) -; I -SON (C (O) R) -; -S02N(C(0)R)-; -N (R) SON (R) - ; I -N(R)S02N(R)-; -C (O) O- ; -N (R) P (0RX) O-; -N (R) P (ORx) - ; I -N (R) P (O) ORx) O- ; -N (R) P (O) (ORx) - ; -N (C (O) R) P (ORx) O-; I 25 -N(C (O) R) P (ORx) - ; -N (C (O) R) P (O) (ORx) O-; I -N (C (O) R) P (ORx) -, -CH (R) S (O) -; -CH(R)S(0)2; I -CH (R)N (C (O) OR) - ; -CH (R)N (C (O) R) - ; -CH (R) N (SOaR) - ; I -CH (R) O- ; -CH (R) S - ; -CH(R)N(R)-; -CH (R) N (C (O) R) ) - ; I -CH (R)N (C (O) OR) - ; -CH (R)N(S02R)) - ; -CH (R) C (ï=NOR) - ;

30 -CH(R)C(O)-; -CH(R)CH(OR)-; -CH(R)C(O)N(R)-; I -CH (R)N (R) C (O) - ; -CH (R) N (R) S (O) - ; CH (R)N (R) S (O) 2; I -CH(R)0C(0)N(R)-; -CH (R) N (R) C (O) N (R) - ; -CH (R) N (R) C (O) O- ; -CH (R) S (O) N (R) - ; -CH (R) S (O) 2N (R) - ; I -CH (R) N (C (O) R) S (O) - ; -CH (R) N (C (O) R) S (O) 2-; I 35 -CH (R)N (R) S (O) N (R) - ; -CH (R) N (R) S (O) 2N (R) - ; -CH (R)C(0)N(R)C(0) - ; -CH (R) S (O) N (R) C (O) - ; I -CH(R)S(0)2N(R)C(0)-; -CH (R) OS (O)N (R) - ; 1 inOCilfid- -CH(R)0S(0)2N(R) CH (R) N (R) S (0) 0- ; -CH (R) N (R) S (0) 20-; -CH (R) N (R) S (0) C (0) - ; rCH (R)N (R) S (0) 2C (0) - ; -CH (R) SON (C (0) R) - ; -CH(R)S(0)2N(C(0)R)-; -CH (R) N (R) SON (R) - ; -CH (R) N (R) S (O) 2N (R) - ; -CH (R) C (0) 0-;

10 R11 en R12 onafhankelijk worden gekozen uit de groep· bestaande uit H, Ci-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, . Ci-C6 alkoxy of; R11 en R12 samen genomen een 3- tot 7-: ledige alkyl- of heteroalkylring vormen, welke omvat het behandelen van een verbinding 15 met de formule 8 waarbij Z halogeen is A-L-R3 -f . Q 20 π i >-~H S/N, R1 . ' 8 25 met .een verbinding met de formule H3N. . 1025068'