UA80171C2

UA80171C2 - Pyrrolopyrimidine derivatives

Info

Publication number: UA80171C2
Application number: UAA200506094A
Authority: UA
Inventors: Joel Thomas Arcari; Jinshan Chen; Susan Lagreca; Matthew Arnold Marx; Matthew David Wessel
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-08-12
Publication date: 2007-08-27
Also published as: IS7872A; JP4057013B2; UY28132A1; EP1578751B1; JP2006512356A; NO20052802L; TNSN05165A1; AU2003286317A1; HRP20050560A2; PE20040914A1; BR0317524A; MA27568A1; TW200423939A; WO2004056830A1; PL377774A1; CN1726218A; KR20070087020A; NL1025068C2; EA200500814A1; OA12976A

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нових похідних піролопіримідину, що є корисними при лікуванні гіперпроліферативних 2 захворювань, таких як рак, у ссавців. Цей винахід стосується способу використання таких сполук при лікуванні гіперпроліферативних захворювань у ссавців, особливо людей, і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки.

Сполуки, що є корисними при лікуванні гіперпроліферативних захворювань згадуються в наступних заявках на патенти: міжнародна заявка на патент РСТ з номером РСТ/ЛВО7/00675 (що подана 11 червня 1997), 70 попередня заявка на патент ОБ Моб0/041,846 (що подана 9 квітня 1997), попередня заявка на патент 05

Мо6б0/031,862 (що подана 27 листопада 1996), попередня заявка на патент 5 Моб0/028,881 (що подана 17 жовтня 1996), Міжнародна заявка на патент РСТ з номером РСТ/В97/00584 (що подана 22 травня 1997), заявка на патент 5 з серійним Ме08/653,786 (що подана 28 травня 1996), міжнародна заявка на патент РСТ з номером публікації МУ 96/40142 (що опублікована 19 грудня 1996), міжнародна заявка на патент РСТ з номером 12 публікації УУО 97/13771 (що опублікована 17 квітня 1997), міжнародна заявка на патент РСТ з номером публікації

МО 95/23141 (що опублікована 31 серпня 1995) і заявка на патент Сполучених Штатів, що має номер патентного повіреного РСО882В (що подана 10 лютого 2000). Кожна з вищезгаданих заявок Сполучених Штатів і міжнародних заявок на патенти РСТ включені сюди як посилання у всій своїй повноті.

Відомо, що клітина може ставати раковою в силу трансформації частини її ДНК в онкоген (тобто, ген після активації призводить до утворення злоякісних пухлинних клітин). Більшість окогенів кодують протеїни, які є аберантними тірозинкіназами здатними викликати трансформацію клітин. Альтернативно, надмірна експресія нормальної протоонкогенної тірозинкінази також може призводити до проліферативних розладів, що іноді протікає по злоякісному фенотипу.

Рецептори тірозинкіназ є великими ферментами, що охоплюють мембрани клітин і мають зовнішньоклітинний с зв'язувальний домен для факторів росту, такого як фактор росту епідермісу, трансмембранний домен і Ге) внутрішньоклітинну частину, що функціонує як кіназа для фосфорилювання специфічного тірозинового залишку в протеїнах і, відповідно, впливає на проліферацію клітини. Згадані вище тірозинкінази можна класифікувати як рецептор фактора росту (наприклад, ТІЕ-2, ТКА, ЕСЕК, РОСЕК, ЕОЕК і егьВ2) або не-рецептор (наприклад, с-вгсо і рег-арі) кінази. Відомо, що такі кінази часто аберантно експресуються в загальних ракових пухлинах -- людей, таких як рак грудей, гастроїнтестинальний рак, такий як рак товстої кишки, ректальний рак або рак ча шлунку, лейкемія, і рак яєчників, рак бронхів або рак підшлункової залози. Активність абератного егрВ2 спостерігається при раку грудей, яєчників, немілкоклітинного раку легені, панкреатичному, шлунковому раку і -- раку товстої кишки. Також було показано, що рецептор фактора росту епідермісу (ЕСЕК) мутується або надмірно («сз експресується у багатьох видах раку людей, таких як раку мозку, легені, сквамозних клітин, міхура, хлунку, 3о грудей, голови і шиї, оезофагеальному, гінекологічному раку і раку щитовидної залози. Таким чином, со припускають, що інгібітори рецепторів тірозинкіназ, такі як сполуки представленого винаходу, є корисними як селективні інгібітори росту ракових клітин у ссавців.

Тіе-2 (ТЕКУ) є членом нещодавно відкритої родини специфічних рецепторів тірозинкіназ ендотеліальних « клітин, які включені в критичні ангіогенні процеси, такі як розгалуження судин, розростання, ремодулювання, З нагноєння і стійкість. Тіє-?2 є першим рецептором тірозинкінази ссавців для яких були ідентифіковані агоністи с ліганда(ів) (наприклад, Ангіопоетині ("Ап91"), які стимулюють рецептор автофосфорилювання і передачі

Із» сигналу), і антагоністи ліганда(ів) (наприклад, Ангіопоетин2 ("Апд2")). Значні і трансгенні маніпуляції експресії Тів-2 і її лігандів на що вказує напружений просторовий і темпоральний контроль Тіе-2 сигналювання є суттєвим для суттєвого розвитку нової васкулярності. Дана модель пропонує, що стимулювання Тіе-2 кінази

Апд1 лігандом є безпосередньо включеним в розгалуження, розростання і ріст нових судин, і збільшення і бо взаємодії періендотеліальних підтримуючих клітин важливих при підтриманні цілісності судин і індукування ав | спокою. Відсутність стимулювання Апої Тіе-2 або інгібування Тіе-2 автофосфорилювання Апад2, які продукуються з високими рівнями в місцях васкулярної регресії, може викликати втрату взаємодії васкулярної - структури і матриксу, що призводить до смерті ендотеліальної клітини, особливо, у відсутності стимулу -І 20 росту/увиживання.

Ситуація однак є більш складною, з того часу було описано, принаймні, два додаткові Тіе-2 ліганди (АпозЗ і та Апд4) і була показана здатність до гетероолігомерізації різних агоністичних і антагоністичних ангіопоетинів, що таким чином модифікують їх активність. Націлювання на Тіе-2 ліганд-рецепторну взаємодію, як антиангіогенний терапевтичний підхід, є таким чином менш схваленим і переважною є стратегія інгібування 25 кінази.

ГФ) Розчинний зовнішньоклітинний домен Тіе-2 ("ЕхТек") може зупиняти розвиток васкуляризації пухлини в моделях грудної ксенотрансплантованої пухлини і метастазування легені і опосередкованої пухлиною окулярної о васкуляризації. При аденовірусній інфекції, іп мімо продукування мг/мл рівнів ЕхТек у гризунів може досягати за 7-10 днів без несприятливих побічних ефектів. Ці результати говорять про те, що руйнування Тіе-2 60 сигнальних шляхів у нормальних здорових тварин може бути добе толерантним. Ці Тіе-2 інгібувальні відповіді на

ЕХхТеК можуть бути наслідком секвестрації ліганда(ів) і/або генерування непродуктивного гетеродимеру з повнодовжинним Тіе-2.

Нещодавно, була встановлена значна позитивна регуляція експресії Тіе-2 з межах васкулярного синовіального панусу артритних ушкоджень людей, сумісна з роллю в неприйнятній неоваскуляризації. Це факт бо наводить на думку, що Тіе-2 відіграє роль в розвитку ревматоїдного артриту. Були ідентифіковані точкові мутації, що призводять до продукування конституітично активованих форм Тіе-2 у поєднанні з венозними мальформаціями у людей. Таким чином, Тіе-2 інгібітори є корисними при лікуванні таких розладів і інших ситуацій неприйнятної неоваскуляризації. Тому бажаним є ідентифікування ефективних низькомолекулярних сполук, які специфічно інгібують передачу сигналу і клітинну проліферацію шляхом модулювання активності рецептора і нерецепторного тірозину і серин/треонінкіназ для регулювання і модулювання ненормальної або неприйнятної клітинної проліферації, диференціації або метаболізму. Агенти, такі як сполуки представленого винаходу, що здатні зв'язувати або модулювати Тіе-2 рецептор можуть використовуватись для лікування розладів залежних від васкулогенезу або ангіогенезу, таких як діабет, діабетична ретинопатія, гемангіома, 70 гліома, меланома, саркома Капосі і рак яєчників, грудей, легені, підшлункової залози, простати, товстої кишки і епідермоїдний рак.

Відомо, що фактори росту, такі як нейтрофінова родина активує рецептор тірозинкіназ, таких як ігкв.

Нейтрофінова родина факторів росту включає фактор росту нерву (МОРЕ), фактор нейтрофінової модифікації мозку (ВОМЕ), нейтрофін-3 (МТ-3) і нейтрофін 4/5 (МТ-4/5). Ці основні протеїни мають довжину приблизно 120 /5 амінокислот, приблизно 5095 гомологічність послідовності і є високозбереженими серед протеїнів ссавця (|Іззасквоп еї аі,, РЕВ5 Гей. 285:260-64, 1991). МОРЕ був першим відкритим фактором росту і залишається найбільш добре охарактеризованим нейтрофіном. МОРЕ потрібен для нормального розвитку сенсорних і симпатичних нейронів і для нормального функціонування цих клітин при дорослому житті (Гемі-МопіаїЇсіпі, Аппи. Кеум. Меийговсі. 5:341-362, 1982; Уапкпег еї аі., Аппи. Кеу. Віоспет 51:845-868,19821І.

Зв'язування нейтрофіну і активація набору високоспоріднених рецепторів (іїк5) є необхідним і достатнім для опосередкування більшості біологічних проявлень нейтрофінів. Т"кКе є трансмембранними протеїнами, що містять домен зовнішньоклітинного зв'язування ліганда, трансмембранну послідовність і домен цитоплазматичної тірозинкінази. ТІк5 включає родину структурно подібних протеїнів з переважною специфікою сч ов Зв'язування окремих нейтрофінів. ТКА, які іноді згадуються як їїК, є високоспорідненим рецептором для МОБ, але він також опосередковує біологічні відповіді на МТ-3 при специфічних умовах |Каріап еї аїЇ. Зсіепсе і) 252:554-558, 1991; Кіеїп еї аї., Се! 65, 189-197, 1991; Согдоп-Сагдо еї аї., Се! 66:173-183, 1991). ТіКкВ зв'язує і опосередковує функціонування ВОМЕ, МТ-3 і МТА/5 (КіІеїп еї аїЇ. Сеї! 66:395-403, 1991; Заціпюо еї а. Сеї/! 65:885-893, 1991; Кієїп еї аЇ. Мецгоп 8:947-956, 1992). ТКС є відносно специфічним до МТ-З3 "до зо (атбаїе еї а!., Сеї! 66:967-979,1991).

Тік родина рецептора тірозинкіназ часто експресується в раку легені, грудей, підшлункової залози і - простати. |Дивіться, ЕпаосгіпоЇї. 141: 118, 2000; Сапсег Кев., 59: 2395, 1999; Сіп. Сапсег Кев. 5: 2205, «- 1999; і Опсодепе 19: 3032, 2000). Активність тірозинкінази ТІК, як припускають, промотує нерегульовану активацію проліферації клітин. Нещодавні пре-клінічні дані показують, що ТІК інгібітори супресують ріст о

Зз5 Кксенотрансплантованих пухлин грудей, підшлункової залози і простати. Крім того, припускають, що інгібування со

ТІК може бути толерантним у ракових пацієнтів. Також припускають в цій галузі, що інгібітори або ТКА, або

ТІКВ кіназ мають користь проти деяких найбільш загальних видів раку, таких як рак мозку, меланома, сквайозних клітин, міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, оезофагеальний, простати, колоректальний, легені, нирків, нирковий, яєчників, гінекологічний і щитовидної залози. Крім того, припускають, що додатковим « терапевтичним використанням Тк інгібіторів є біль, нейропатія і ожиріння. з с Представлений винахід стосується сполук формули 1 ї» Мн, нн

Ше а її рих о Мі М чі - 1

Кк -І а 1 7 або їх фармацевтично прийнятної солі пролікарської форми, сольвату або гідрату, де:

О вибирають з групи, що містить СО, СЕ" В", МВ" ї 8(О)у, де п є цілим числом від 0 до 2;

А є зв'язок, С5-С4о арил, 5-13 членне гетероароматичне кільце, Сз-Св алкіл і З - 8 членне гетероалкільне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 -5 К? групами;

Ф) Ї. є ««СНао)р-, де Р є цілим числом від 0 до 5; -О-; -5-; -5(0)-; -5(0)2; -МЩ(К)-; ЩМС(ФОк)-; -ЩС(О)К)-; -М(5О»К); ка -бСньо-; -СНь5-; -«СНоМ(К)-; -С(МК)-; -«СНоМ(С(О)К))-; -СНоМЩ(С(О)ОК)-; -СНЬМ(ЗО»кК)-; -«СН(МНК)-; -«СН(ІМНО(ОК)-; -СН(МНЗО»к)-; СН(МНСТессомк)-; -СН(ОС(ОК)-; -СН(С(О)МНК)-; -СНАСН-; -С(-МОК)-; -5(0)-; -СН(ОК)-; во Те(ОМ()-; -«ЩР)ІЄ(О)-; -ЩР)Б(О)-; -«ЩР)(О)2-; ОС(О)М(К)-; "ЩР)ІСОМ()-; -«МКФ(О)О-; -(ОМ(К)-; -5(О)2М(К)-; -ЩО(О)Р)(О)-; -МЩ(О(ОР)Б(О)2 0 -МЩР)Б(ОМВ)-; 0 -МЩ(Р)Б(О)2МЩУ 0 -ФЩ(ОМЩРКО)-; 0 Б(ОМЖРСО)-; -(0)2Щ(Р)О)-; -Оо5Б(О)М(К)-; -О(О)2»М(Р)-; -МЩ(Р)Б(0)0-; -Щ(К)(О)20-; -ЩР)Б(ОЄ(О0)-; -ЩР)Б(О)2»(О)-; -ВОМ(С(О)Б)-; -802М(С(0)8)-; -М(В)ЗОМ(В)-; -М()8ОоМ(В)-; -С(0)0-; -МЕ)Р(ІОВОО-; /-ЩЕР(ОВХ-; -ЩКЮРІОХОКХО-; 0 -М(ВІР(ОХОВХУ); 0 -М(С(ОБІРІОВУО-; 0 -МЩ(С(ОРОВУ; /-ЩС(ОЮРОХОВОО-; 65 -ЩС(ОР(ОВ Х)-; -СН(В)8(О0)-; -«СН(В)В(О)»; «СН(РІЩС(ООВ-; «СН(ВЕІМ(С(ОВІ-; "«СН(В)М(8О05)-;. -«СН(ЮО-; -Сн(к)з-; -СН(Ю)М(К)-; -СН(КК)М(С(ОК))-; -«СН(К)Мм(С(ООК)-; -СН(КЮОМ(ЗО»К)-; -СН(К)С(-МОК)-; -СН(КЮ)С(О)-;

-Сн(іДСН(ОКО-;. -СН(ІЮС(ОМ(К)-; -СН(ЮМ()ОС(О)-; -СН(ЮМ(К)Б(О)-; СН()М()Б(О)»; -СН(ІЮЕОЮС(ОМК)-; "Сн(вщРІЄОК) 0 сН(ЖЩР)О)0-; «СН(К)Б(ОМ(В); 0 -СН(К)Б(О2МК)- 0 СН(РМЖС(ОР)(О)-;

СН(МЖОТ(О)(О)2-; СН(ОМЖР)В(ОМ()-; "СН(К)ІМР)(О2 Кт); «СН(КС(ОМРІСКО)-; «СН(К)(ОМЖСО)-; СН()Б(О)2М(К)С(О)-; -СН(ІДОБ(О)М(К)-; -СН(О5(ОМ(К)-; сСнН(К)М(К)(О)0-; /-СН(Ю3М(К)(О)2О-; -СН(ІЕЖ(ТОВ(О)С(О)-;. -СН(КЮМ(К)(О)2С(О)-;. -«СН(КЮЮБОМ(С(ОК)-; -СН(КЮ)Б(О2»М(С(ОК)-; -СН(КЮМРО)ЗОМ(К)-; -СН(В)М(В)5(0)2М(В)-; -СН(В)С(0)0-; -СН(ВДМ(ЮР(ОРВ)Ю-; /-СН(В)М(ВР(ОВХ)-;/ ««СН(ВМЖ(Р(ОХОВО-; -СН(ВІЖМ(Ю)Р(ОХОВ З-;. «СН(В)М(С(ОВР(ОВЗО-;. -СН(ІВІМ(С(ОЮР(ОВОУ-; СН(ВМЖ(С(ОРРОХОВХОО- або -ЕЄН(ЕІМ(С(О)ІР(ОВ Х)-, де кожен В і ЕХ, незалежно, вибирають з Н, Сі-Св ацилу, С4-Св алкілу, Сес-ароматичної групи і 5 або б членної гетероароматичної групи, де кожна із вищезгаданих БК і КХ груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С4-Св алкілом і С4-Св алкокси;

ЕТ єн, С.-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, заміщений біциклоалкіл, 5-8 членний циклоалкеніл, 6-10 членна ароматична група, 5 -13 членна гетероароматична група, З - 8 членна гетероциклоалкільна група і гетеробіциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих ВЕ груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 В "9 групами;

В? є Н, галоген, С.-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, 6-10 членна ароматична група, 5 -13 членна гетероароматична група, 3-8 членна гетероциклоалкільна група, -«СНа)о. зМА В 71 -««СНо)озС(О)МА В, і кожна із вищезгаданих 2 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 КЕ? групами;

ВЗ є Н, С.-Св алкіл, Са-Св циклоалкіл, -(СНо»Св-Сіо ароматична група, -(СНоМ5 - 13 членна гетероароматична група) і 3 - 8 членна гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих КЗ груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 КЕ? групами; кожну КЗ, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -ов8, «МЕс(Ов 7, -С(оОМе в", -«МеЯВ 7, «ОВУ, -ВОоМвУв, -50285, -МА95028 7, Сі-Сь алкіл, Со-Св алкеніл, сч ов Со-Св алкініл, «(СНО)Р(СНо)ДМАТА", «СНо)О(СНодОМе, «СНоОВУ, -Б(0)(С1-Св алкіл), «(«СНоЖ(Сев-Сто арил), -(СН»Ж5 -10 членний гетероцикл), «(«СНоДО(СН2)д(5 -10 членний гетероцикл), -«СОХСНоОЖО - 10 членний о гетероцикл), «Сно)мА (СНодмА В, «сно)Ммв снос(оМА в, «(Сно)мА (СНодмвУс(Ов, «сн)уме онохо(СНо)О, «(СНо)мА (ОН2)я5(0)(С4-Св алкіл), «Сно)мА (СН), -ВО4СНоЖСв-Сто арил) і -5ОЗ(СНо5 - 10 членний гетероцикл), де | є цілим числом від 0 до 2, ї є цілим числом відО доб, д є 7 30 цілим числом від 2 до 6, -«СНо)д- і «(СНо) фрагменти вищезгаданих ВО груп, необов'язково, включають ї- вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де ї є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих КО груп, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що незалежно - вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(О)К8, -МЕбсС(ОВ", -С(О)МАВ", -СНозМвУв", -50585, «Ф з -Б0.МАА, а-Се алкіл, «СНоЖ(5 - 10 членний гетероцикл), «СНоДО(СНо)ОК ї «СНоЖОКУ, де і є цілим числом со відодоб і д є цілим числом від 2 до 6; кожну КЗ ї КК", незалежно, вибирають з Н, С.4-Сб алкілу, ««СНожСв-Сіо арил), -«СНоЖ5 -10 членний гетероцикл), «снохо(СснНо)дОов і -СНОЖОРВУ, де І є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6, і « алкільний, арильний і гетероциклільний замісники вищезгаданих КЗ ії Б" груп, необов'язково, заміщені 1 - З 40 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(О388, -МВЗС(ОВ 79, -С(О)МвУ во, не) с -МАУВ"», С.-Св алкілу, «СНоЖ(Се-Со арил), -«(СН2))(5 - 10 членний гетероцикл), «СНоХО(СНо)О ї «СНО, з де Її є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6, за умови, що коли ї В" обидва приєднані до одного атому азоту, тоді 29 їв обидва не приєднані до атому азоту 15 безпосередньо через кисень; о кожну З, незалежно, вибирають з Н, С4-С4о алкілу, ««СНож(Св-Сіо арил) і -«СНо)(5 -10 членний гетероцикл), де ї є цілим числом від 0 до 6; - кожну КЗ і 279, незалежно, вибирають з Н і С.-Св алкілу; і - В" ї "2 незалежно вибирають з групи, що містить Н, С4-Св алкіл, Ся-Св циклоалкіл, С--Св алкокси або ЕК"! і -1 50. В": узяті разом утворюють 3-7 членне алкільне або гетероалкільне кільце.

Специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де ОО вибирають з групи, що містить СО, СЕ "В" і "з МА".

Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де О вибирають з групи, що містить СО і

Св"в2, 59 Одним з переважних втілень сполук формули 1 є сполуки, де С є СО. (Ф) Одним з переважних втілень сполук формули 1 є сполуки, де О є СЕ В 72, ко Одним з переважних втілень сполук формули 1 є сполуки, де С) є МАЕ,

Одним з переважних втілень сполук формули 1 є сполуки, де О є З(О)у. во Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є С 6-Сіо арил, 5-13 членне гетероароматичне кільце, Сз-Св алкіл і З - 8 членне гетероалкільне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 В? групами.

Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є С5-Сіо арил або 5 - 13 членне гетероароматичне кільце І кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 2? групами. 65 Одним з переважних втілень сполук формули 1 представленого винаходу є сполуки, де А є Се-С3о арил, де згадане арильне кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 КЕ? групами.

В іншому переважному втіленні сполуками формули 1 представленого винаходу є сполуки, де А є 5 -13 членне гетероароматичне кільце, де згадане кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 2? групами.

Специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну КЕ ?, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -С(О)Б8, -МАЗсС(Ов", -С(О)Меов", -МАУВ", -ОКБУ, 502Мв В", -80285, -МА9802В", С1-Св алкіл, «(СНо ОВУ, «(СНОМ (СН), «СНоуМмА сНосС(оМА В, «сном (сно) с(0)В8, (СН) МВ (СНоо(СНо)дОвУ, «СНОМ (СНоХА, де ) є цілим числом від 0 до 2,

Ї є цілим числом від 0 до 6, 4 є цілим числом від 2 до 6, «СНо)д і «СНо) фрагменти вищезгаданих ВО груп, 70 необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де Її є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих К? груп, необов'язково, заміщені 1 - З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(О)К8, «МЕ с(ОвВ 7, «СОМ, «СНоОХМА В 7, -50225, -ВО2МАУВ", Сі-Сьв алкілу, -«СНоД(5 -10 членний гетероцикл), (СНХО(СНо)ОВУ ї «СНО, де ї є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6.

Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну В?, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -С(О)К8, -мебс(В", -С(ОМАоВ", -МАУВ 7,

ОМВО", -50289, -МЕ98028", С.і-Св алкіл, -«СНОЖОВУ, і алкільні замісники вищезгаданих Б груп, необов'язково, заміщені 1 - З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -ков8, -«Ммебс(ов, -сС(оМев", «СсНоІМеЯв", -380289, -802МАЗВ", С.-Св алкілу, «СНо)(5 - 10 членний гетероцикл), «снНохо(СНо)Ое, і -СНОХОВУ, де ї є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до б; і кожну 291 В, незалежно, вибирають з Н, С.і-Се алкілу, і алкільні замісники вищезгаданих бів груп, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галоген, ціано, трифторметил, -С(СК 8, -МКЗс(СВ 9, «сС(оОМеУв о, «МВВ Є, С.-Сев алкіл. с

Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну В?, незалежно, вибирають з групи, Ге) що містить галоген, трифторметокси, трифторметил, С4-Св алкіл і «СНОЖОВЗ і алкільні замісники вищезгаданих

В? груп, необов'язково, заміщені 1 - З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -ков8, -«Ммебс(ов, -сС(оМев", «СсНоІМеЯв", -380289, -802МАЗВ", С.-Св алкілу, «СНо)(5 - 10 членний «- зо гетероцикл), «снохо(СсНодОов і -СНОЖОКУ, де і є цілим числом від О до 6 і д є цілим числом від 2 до 6.

В одному переважному специфічному втіленні сполуками формули 1 є сполуки, де Г є «СНо)р-, де Р. є - цілим числом від О до 5; -0-; -3-; -5(0)-; -5(0)5; -М(К)-; МЩ(С(О0)ОК)-; -Щ(С(О)К)-; -МЩ(ЗОоК); -МЩК)С(О)-; пе -ЩР)(0)-; -Щ(Р)Б(О)2-; ОФ(О)М(В)-; -ЩРІКОМР)-; -МАФ(ОЮ-; -5(О)М(Р)-; -5(0)2МЩ(К)-; -ЩС(ОР)(О)-;

М(С(О)В)8(О) 2-; -Р)В(ОМ(В)-; -М(В)8(О)2М(В)-; -С(ОМ(В)С(О)-; -В(ОМ(В)С(О)-; -8(02»М(В)С(0)-; ОБ(ОМ(В); з5 ТО(О)2 (Р); -ЩРІБ(ОЮ-; -ЩР)Б(О)2О-; -ЩР)Б(0)2(О)-; М(К)(О)2»5(0)-; -ЗОМ(СТ(О)К)-; -5302Щ(ЩОК)- о -ЖеР)ЗОоМ(кК)-; -Щ(К)ЗО2М(К)-; -С(О0)0-, і де кожен К, незалежно, вибирають з Н, С4і-Св ацилу, С--Св алкілу,

Св-ароматичної групи і 5 або б членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих К груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С.4-Св алкілом і Сі-Св алкокси.

Іншим переважним специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де І! є -О-; -5-; -5(0)2; -М(К)-; « 40. МЩ((О)К)-; -МЩ(ЗО»К); «МРІЄЮ; -МЩ(Р)Б(О)2- -МЩ(РІЄКОМ(Р)-; «(0)» М(2)-; "ОО; -МЩ(РК)З(О)2» МК); оп- с "ФОМЖРК(О)-; -(О)2ЩР)С(О)-; -О5(О)МА-; -МЩ(К)(О)20-; М(РК)(О)2(0)-; -502М(С(О)К)-; -Щ(К)ЗО2(К)-; . -С(0)0-, і де кожен К, незалежно, вибирають з Н, С4-Св ацилу, С--Св алкілу, Свс-ароматичної групи І 5 або 6 а членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих К груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С4-Св алкілом і С4--Св алкокси.

Іншим переважним специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де ЇЇ є -МЩ(БО Кк) або

Го) -МЖР)С(О)М(К)- і де кожен К, незалежно, вибирають з Н, С4-Св ацилу, С4--Св алкілу, Св-ароматичної групи і 5 або 6 членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих К груп, незалежно, необов'язково, заміщена ші 1-3 атомами галогену, С4-Св алкілом і Сі-Св алкокси. -й Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де І. є -ЩК)С(ОМ(К)- і де 5ор Кожен К, незалежно, вибирають з групи, що містить Н або С.-Св алкіл. - Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Г. є -Щ(ЗО2К)- і де -М кожен К, незалежно, вибирають з групи, що містить Н або С.4-Св алкіл.

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де замісник С приєднаний до піролопіримідинового кільця в 5-положенні.

Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де КЕ" вибирають з групи, що о містить Н, С.4-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл і З - 8 членну гетероциклоалкільну групу і кожна із вищезгаданих В! груп, необов'язково, заміщена 1-5 2? групами. ді Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Б вибирають з во групи, що містить Н, С.4-Се алкіл і Сз-Св циклоалкіл і кожна із вищезгаданих В груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 В? групами.

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де ЕК вибирають з групи, що містить С.4-Св алкіл і Сз-Св циклоалкіл і кожна із вищезгаданих К" груп, необов'язково, заміщена 1 -

З К5 групами. 65 Іншими найбільш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Б? є С8-Св циклоалкіл і згадана С3-Св циклоалкільна група, необов'язково, заміщена 1 - 5 КЕ? групами.

Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну В 7, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -С(ОВ8, -МЕС(ОВ, -в(оуме бе", -МАе9в 7, «ОБУ, 802МАов, -5025859, -МА98028 7, С.-Св алкіл, «СНО, «Сно)мА (СНодмА В, 9 «Сноуме "сНнос(о)МА в, (СснНоумА (СН) с(ОВ, «Сно)ума (оно (СНо)Ов, «сСНно)Мме (снодв, де і є цілим числом від 0 до 2, / є цілим числом від 0 до 6, 4 є цілим числом від 2 до 6, ««СНа)у- і «СНо) фрагменти вищезгаданих К? груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де Ї є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих Ге груп, необов'язково, заміщені 7/0 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(ОВ8, -МАЗС(ОВ, -(ОМмАб", -сНнохМАОВ", -50580О, -502МАЗВ", Су/Св оалкілу, -(СНоЖ5 - 10 членний гетероцикл), «(сноо(сН)ОоВе і -СНОЖОКУ, де і є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6.

Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну В ?, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -С(О)К8, -МАЗС(ОВ, т -в(оумв в", -Мебв", 5ОМВУВ", -50585, -МА550о8", Сі-Св алкіл, -«СНООВУ, і алкільні замісники вищезгаданих ЕК? груп, необов'язково, заміщені 1 - З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(О)К8, -«МАЗС(ОВ 7, -С(О)МАУВ, «СНОМ ОВ 7, -50289, -БО2МВ В, С.-Св алкілу, -««СНо) (5 - членний гетероцикл), «снахо(Ссно)Ов? і -СНОЖОВ?, де ї є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом 20 від 2 до 6; і кожну 25 ї 7, незалежно, вибирають з Н, С.4-Св алкілу, і алкільні замісники вищезгаданих вів груп, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -ков8, «-«МмЕЗс(оВ о, -С(ОІМеУв 9, «МеВ о, С.-Св алкілу.

Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну В ?, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, трифторметокси, трифторметил, Сі-Св алкіл і «СНОЖОКЗ ї алкільні с 25 замісники вищезгаданих КЕ? груп, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, (3 ціано, трифторметилу, -С(О)В3, -МАбсС(ОВ 7, -С(ОМеУв", -СНо),МеЗвВ", -505859, -5ОоМАЗВ", С.-Св алкілу, -«СНОЖ5 - 10 членний гетероцикл), «снохо(СсНно)дОв і -СНОЖОРУ, де ї є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6. «-- 30 Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де К2 є Н, галоген, С4-Св м алкіл, Са-Св циклоалкіл, -«СНо)ю МАВ ії «СНо)зСс(ОМе в ї кожна із вищезгаданих К? груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 Е? групами. --

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де В? є Н, галоген і С41-Св ав 35 алкіл і кожна із вищезгаданих РЕ? груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 2? групами. со

Іншими найбільш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де БК? замісник приєднаний до піролопіримідинового кільця в б-положенні.

Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де КЗ є Сз-Св циклоалкіл, -«СН)Св-Сло арил, «СНож5 -13 членна гетероароматична група) і З - 8 членна гетероциклоалкільна група, і « 40 кожна із вищезгаданих ВЗ груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 2? групами. - с Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Б З є Сз-Св » циклоалкіл, -««СНохСв-Сіо арил і -«СНо)(5 - 13 членна гетероароматична група) і кожна із вищезгаданих КУ груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 В? групами.

Іншими найбільш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де КЗ є «СНохСв-Сіо о арил і «СНо)(5 -13 членна гетероароматична група) і кожна із вищезгаданих КЗ груп, необов'язково, заміщена 1 - Б КЕ? групами. о Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де О вибирають з групи, - що містить СО, СЕ"В"? ї МЕ!" ії А є Се-С3о арил, 5-13 членне гетероароматичне кільце, Сз-Св алкілі З - 8 - 50 членне гетероалкільне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 Е? групами.

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де І. є «СН о)р-, де Р. є - цілим числом від О до 5; -0-; -5-; -5(0)-; -5(0)5; -М(К)-; М(С(О)ОК)-; -М(С(О)К)-; -М(5ОоК);. -МК)С(О)-; -ЩР)(0)-; -Щ(Р)Б(О)2-; ОФ(О)М(В)-; -ЩРІКОМР)-; -МАФ(ОЮ-; -5(О)М(Р)-; -5(0)2МЩ(К)-; -ЩС(ОР)(О)-;

М(С(О)К)5(О)2-; -«ЩР)Б(ОМ(К)-; -ЩР)З(О)2М(К)-; -ОМЖ)С(О)-; -В(ОМЩ(Р)С(О)-; -5(0)2ЩР)С(О)-; -ОБ(О)М(Р)-; -О5(О)2Мщт; -ЩР)Б(О)0- -ЖЩ(Р)(О)2О-; -МЩ(Р)З(О)СК(О0)-МЩ(К)(О)25(0)-; -ЗОМ(Т(О)К)-; -З02МЩ(С(О)К)-; о -МР)БОМ(К)-; КР)ВО» МК); -ЩО)0., і де кожен К, незалежно, вибирають зн, Сі-Се ацилу, С4-Св алкілу,

Св-ароматичної групи і 5 або б членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих К груп, іме) незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С4-Св алкілом і С--Св алкокси.

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Б вибирають з 60 групи, що містить Н, С--Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл і З - 8 членну гетероциклоалкільну групу і кожна із вищезгаданих КЕ! груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 ВЕ? групами.

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де В? є Н, галоген, С4-Св алкіл, Са-Св циклоалкіл, -«СНо)ю МАВ ії «СНо)зСс(ОМе в ї кожна із вищезгаданих К? груп, необов'язково, 65 заміщена 1 - 5 2? групами.

Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де ВЗ є Са-Св циклоалкіл,

-«СНоЖСв-С1о арил, «СНо)ф(5 -13 членна гетероароматична група) і З - 8 членна гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих ВЗ груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 2? групами.

Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну В ?, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -С(О)К8, -МАЗС(ОВ, -в(оуме бе", -МАе9в 7, «ОБУ, 802МАов", -5025859, -МА980285, С.-Св алкіл, «СНО, «Сно)мА (СНодмА В, --- На)Сньс(о)МА в 7, «Сно)мА (СНоздмАс(Ов, «Сно)ума (оно (СНо)Ов, «сСНно)Мме (снодв, де | є цілим числом від 0 до 2, ї є цілим числом від 0 до 6, 4 є цілим числом від 2 до 6, «СНо)д і («СН»); фрагменти 70 вищезгаданих ВЕ? груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де Її є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих во груп, необов'язково, заміщені 1 - З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(ОВ8, -МАЗС(ОВ 7, -оумв в", «СНОМ УВ", -50289, -502МВ98", С.-Св оалкілу, -(СНоМ(5 - 10 членний гетероцикл), «(снохо(сН.)Ове, і СНО, де і є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6. т Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де О вибирають з групи, що містить СО, СЕ"В"? ії МЕ; А є Се-С3о арил або 5-13 членне гетероароматичне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 о групами; Г. є «СНор, де р є цілим числом від 0 до 5; -О-; -5-; -5(0)-; -5(0)2; -МЩ(К)-; Щ(ОТ(ООК)-; -Щ(О(О)К)-; -М(ЗО»К); -Щ(Р)ІСКО)-; -МЩ(Р)(О)-; ЩО) 6 ОФфОМК)-; -МЩРКЩ(ОМ) -МКФ(ОЮ- -5(О0МЩ(К) -5(0)2ЩК)-; -МЩ(О(О)К)5(0)-; М(С(ОР)5(О)2 ЩО МВК)-; -ЩР)З(О)2 (Р); «КОРОЮ; -(ОМЩ(Р)Є(О)-; -5(0)2МЩ(Р)О)-; -ОБ(ОЖМ(В)-; -О5(О2М(К)-; «Щ(Р)УЗ(ОЮ-; -ЩКОБ(0)20-; -Щ()5(0)6(0)-; ЩР)(О»С(0)-; -ЗОМЩ(С(О)К)-; -302МЩ(С(О)К)-; -Щ(Р)ЗОМ(К)-; -ЩР)ЗОМ(К)-; -С(0)0-, і де кожен К, незалежно, вибирають з Н, С4-Св ацилу, С4-Св алкілу, Св-ароматичної групи і 5 або 6 членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих К груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 Га гр; атомами галогену, С4-Св алкілом і Сі-Св алкокси. о

Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є Се-С4о арил, де згадане арильне кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 ВЕ? групами.

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є Се-Св арил, де згадане арильне кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 ВЕ? групами. --

Іншими найбільш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є Св-арил, де їч- згадане арильне кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 КЕ? групами.

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де А є 5 -13 членне -- гетероароматичне кільце, де згадане кільце, необов'язково, заміщене 1 - 5 ЕК? групами. ав

Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де К вибирають з групи, що містить Н, С.4-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл і З - 8 членну гетероциклоалкільну групу і кожна із вищезгаданих В! со груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 КЕ? групами.

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де В? є Н, галоген, С4-Св алкіл, Са-Св циклоалкіл, -«СНо)ю МАВ, ії «СНо)ю3С(ОМА В ї кожна із вищезгаданих К? груп, необов'язково, « заміщена 1 - 5 ЕЗ групами. - с Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Б З є Сз-Св ч» циклоалкіл, -(СНорСев-Сіто оарил, -(СНо)(5 -13 членна гетероароматична група) і З - 8 членна " гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих КЗ груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 КЕ? групами.

Іншими найбільш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де КЗ є Сз3-Св циклоалкіл, -(СНофСв-Сіо арил, -СНо)ф5 - 13 членна огетероароматична група) і З - 8 членна со гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих ЕЗ груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 В? групами. о Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну В 7, незалежно, - вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -С(ОВ8, -МЕС(ОВ, -1 2 -с(о)мв в", -мебв", «ОВУ, 5ОоМеУв", -80285, -МВ985028 7, С4-Св алкіл, -««СНОХОВУ, Чеснаума (сном в", «Сноуме "сНнос(о)МА в, «(Сно)мА (СНодмвУс(Ов, «Сно)ума (оно (СНо)Ов, «сном (основ, де і "6 є цілим числом від 0 до 2, / є цілим числом від 0 до 6, 4 є цілим числом від 2 до 6, ««СНа)у і («СН») фрагменти вищезгаданих К? груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де Ї є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих Ге груп, необов'язково, заміщені 1 - З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(О)Б8, -МАЗС(ОВ,

Ф) -с(озМв ев", -СНоМеоВ", -80289, -502МВ9В", С4-Св оалкілу, -(СНо)М(5 - 10 членний гетероцикл), ко «сн.о(сно)дОоВе і СНО, де і є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6.

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де кожну Е?, незалежно, 60 вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -С(О)Б8, -МАЗС(ОВ, -в(оуме бе", -Ме9в 7, «ОКУ, 802МАов", -5025859, -МА98028", С.-Св алкіл, «сноуове, «Снао)умА (СНодмА В, «Сноуме "сНнос(о)МА в, «(Сно)мА (СНодмвУс(Ов, «Сно)ума (оно (СНо)Ов, «сном (основ, де і є цілим числом від 0 до 2, / є цілим числом від 0 до 6, 4 є цілим числом від 2 до 6, ««СНа)у і («СН») фрагменти 65 вищезгаданих ВЕ? груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де Її є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих Ге груп, необов'язково, заміщені

1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(ОВ8, -МАЗС(ОВ, -б(о)мв в", -сСНозМеовВ", -802589, -502МВ9УВ", С.-Св оалкілу, -(СНо)(5 - 10 членний гетероцикл), «(сноо(сН)ОоВе і -СНОЖОКУ, де і є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6.

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де О вибирають з групи, що містить СО і СЕТ 2; А є Се-Сіо арил або 5-13 членне гетероароматичне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 КЗ групами; І. є -М(З0О2К) або -Щ(К)С(О)М(К)- і де кожен ЕК, незалежно, вибирають з Н, С4-Св ацилу, С4-Св алкілу, Свс-ароматичної групи і 5 або 6 членної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих К груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С.4-Св алкілом і то С.-Сб алкокси, ВЕ вибирають з групи, що містить С.-Сбе алкіл і Сз-Св циклоалкіл і кожна із вищезгаданих В! груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 КЕ? групами; В? є Н, галоген, і С.4-Св алкіл і кожна із вищезгаданих К? груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 КЕ? групами; і КЗ є С3-Св циклоалкіл, «СНо»Св-С:о арил і -«СНо)ф(5 - 13 членна гетероароматична група) і кожна із вищезгаданих КЗ груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 ВЕ? групами.

Іншими переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де Г. є -СК)С(ОМК)- і де кожен

К, незалежно, вибирають з групи, що містить Н або С.-Се алкіл.

Іншими більш переважними специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, де замісник О приєднаний до піролопіримідинового кільця в 5-положенні.

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфонамід; о

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3,5-дихлорбензолсульфонамід;

М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-2-метилбензолсульфонамід;

М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-4-метилбензолсульфонамід;

М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-етилбензолсульфонамід;

М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлор-2-метилбензолсульфонамід;

Нафталін-2-сульфонової кислоти (|3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніліамід;

М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-трет-бутилбензолсульфонамід;

М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-5-хлор-2-метоксибензолсульфонамід;

М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-бутоксибензолсульфонамід;

М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл)-2,4-дихлор-5-метилбензолсульфонамід; сч

М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-фторбензолсульфонамід;

М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2-фторбензолсульфонамід; і)

М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3,4-дифторбензолсульфонамід;

М-(5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3,5-дихлорбензолсульфонам

М-(5-(4-Аміно-7-ізопроп;л-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-2-хлорбензолсульфонамід; «

МІД; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(2-хлорфеніл)сечовина;

Го! 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-м-толілсечовина; о 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(2-фтор-5-метилфеніл)сечов ина; - 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-циклогексилсечовина; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(2,4-дихлорбензил)сечовина;

МІД; во ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-2,4-дихлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфон амід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-2-хлорбензолсульфонамід;

ІМ-(І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфона

МІД; що 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл/)-3-(3,5-дифторфеніл)сечовина;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл)|-2,4-дихлорбензолсульфонамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфент/ц|-2,4-дихлорбензолсульфонамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфо намід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфона

МІД;

І-(І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфона

МІД;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфонам

ІД,

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3,5-дифторбензолсульфонамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-С-(3,5-дихлорфеніл)метансуль фонамід; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл/)-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовина; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл/)-3-(3,5-дифторфеніл)сечовина;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-2,4-дихлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-2-хлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(піридин-2-ілокси)бензолсульфонамі сч

В

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3,5-дихлорбензолсульфонамід; і)

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфонам

ІД,

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфона «-

Ш- 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифенілі|-3-(3-фтор-4-метилфеніл)сеч

Кк овина; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл)|-3-3-хлорфеніл)сечовина; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-(4-хлорфеніл)сечовина; 1--4-Ацетилфеніл)-3-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|сечовина; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл)|-3-(4-диметиламінофеніл)сеч (Ф, овина; ка 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-(З-трифторметилфеніл)сеч овина; во ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-2-хлор-4-фторбензолсульфо намід; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовина; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(З-хлорфеніл)сечовина; і фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма, гідрат або сольват згаданих вище сполук. 65 Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, що вибирають з наступного переліку: 1-І3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2-хлорфеніл)сечовина;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-4-етилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-5-хлор-2-метоксибензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-бутоксибензолсульфонамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-2,4-дихлорбензолсульфонам

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-3,5-дихлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфона

МІД;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-2,4-дихлорбензолсульфонамід;

МІД; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл(|-3-(3,5-дифторфеніл)сечовина;

ІД, зо ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3,5-дифторбензолсульфонамід; М 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл/)-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовина; - 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл/)-3-(3,5-дифторфеніл)сечовина; «-

ОВИН; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-(З-трифторметилфеніл)сеч (Ф, овина; ка ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-2-хлор-4-фторбензолсульфо намід; во 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовина; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(З-хлорфеніл)сечовина; і фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма, гідрат або сольват згаданих вище сполук.

Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, що вибирають з наступного переліку:

ІМ-(І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфона 70 Мід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфонам 75 Ід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфонам ід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфона

Мід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3,5-дифторбензолсульфонамід; і фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма, гідрат або сольват згаданих вище сполук.

Іншими специфічними втіленнями сполук формули 1 є сполуки, що вибирають з наступного переліку: 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл-2-метоксифеніл|-3-(2,4-дихлорфеніл)сечовина; сч 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл/|-3-(3,5-дифторфеніл)сечовина; 1-І3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл-2-метилфеніл|-3-(2-хлорфеніл)сечовина; і) 1-І3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл/|-3-(3,5-дифторфеніл)сечовина;

М-(5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфонам ід: | «в)

ІД,

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3,5-дифторбензолсульфонамід; со

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфона « мід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3,5-дифторбензолсульфонамід; з с і фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма, гідрат або сольват згаданих вище сполук. . Представлений винахід також стосується способу одержання сполуки формули 1А, » мн, со а

Ше що Ура - ня

М

-і 1 к - ід або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми, сольвату або гідрату, де замісники 1А мають ті 29 ж самі значення, що сполука формули 1 вище, який включає взаємодію сполуки формули 8, де 7 є галогеном,

Ф) дн іме) о 60

Й В в ме М в б5 8 з сполукою формули НьМ.

Представлений винахід також стосується способу одержання сполуки формули 18,

ХА. І-ї

Т о

М є т в "в або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми, сольвату або гідрату, де замісники 18 мають ті 75 ж самі значення, що сполука формули 1 вище, який включає взаємодію сполуки формули 9, де 7 є галогеном,

ИЙ ц

М М

' с

І о з сполукою формули НзМ.

В одному з переважних втілень способів представленого винаходу 7 є Сі.

Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, «- зо яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату, і фармацевтично прийнятний носій. В одному з втілень, згадана - фармацевтична композиція призначена для лікування раку, де згаданий рак вибирають з раку легені, раку кісток, п раку підшлункової залози, шлунку, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або інтраокулярної меланоми, раку матки, раку яєчників, гінекологічного, ректального раку, раку анальної області, раку шлунку, раку товстої о з5 Кишки, раку грудей, раку матки, карциноми фалопієвих труб, карциноми ендометрію, карциноми шийки, (у карциноми вагіни, карциноми вульви, хвороби Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку надниркової залози, саркоми м'якої тканини, раку уретри, раку пенісу, сквамозних клітин, раку простати, хронічної або гострої лейкемії, лімфоцитарної лімфоми, раку міхура, раку нирки або сечоводу, карциноми ренальних клітин, карциноми ниркової « лоханки, неоплазмів центральної нервової системи (ЦНС), первинної лімфоми ЦНС, пухлин спинного мозку, Ше) с мозку, аденоми гіпофізу або комбінації одного або більшої кількості згаданих вище видів раку.

В одному з переважних втілень рак вибирають з групи, що містить рак мозку, сквамозних клітин, міхура, з шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, стравоходу, простати, проктологічний, легені, нирки, яєчників, гінекологічний і рак щитовидної залози.

В більш переважному втіленні рак вибирають з групи, що містить рак простати, грудей, легені, товстої о кишки і рак яєчників.

В іншому більш переважному втіленні рак вибирають з групи, що містить рак простати, грудей і рак легені. о В найбільш переважному втіленні раком грудей є метастазуючий рак грудей. - В найбільш переважному втіленні раком легені є немілкоклітинний рак легені.

В іншому втіленні, згаданою фармацевтичною композицією лікують нераковий гіперпроліферативний розлад,

Ш- такий як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простату (наприклад, доброякісну гіпертрофію як простати (ДІЛ)).

Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування панкреатиту або хвороби нирки (включаючи проліферативний гломерулонефрит і діабетвикликану хворобу нирки) у ссавця, яка містить ов Терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату, і фармацевтично прийнятний носій.

Ф) Винахід також стосується фармацевтичної композиції для попередження імплантації бластоциту у ссавця, ка яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату, і фармацевтично прийнятний носій. во Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захорювання залежного від васкулогенезу або ангіогенезу у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату, і фармацевтично прийнятний носій. В одному з втілень, згадану фармацевтичну композицію використовують для лікування захворювання, що вибирають з групи, що містить ангіогсенез пухлини, хронічне запальне захворювання, таке як ревматоїдний артрит, 65 атеросклероз, хвороби шкіри, такі як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретинопатія, передчасна ретинопатія, вікозалежна макулярна дегенерація, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосі і яєчників, грудей, легені, підшлункової залози, простати, товстої кишки і епідермоїдний рак.

Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату. В одному з втілень, згаданий спосіб стосується лікування раку, такого як рак мозку, сквамозних клітин, міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, стравоходу, простати, проктологічний, легені, нирки, яєчників, гінекологічний або рак щитовидної залози. В іншому втіленні, згаданий спосіб стосується лікування неракового гіперпроліферативного розладу, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, доброякісна гіпертрофія простати то (ДГП).

Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату, в комбінації з протираковим агентом, що вибирають з групи, яка містить, але не обмежується, інгібітори мітозу, алкілувальні агенти, антиметаболіти, інтеркалюючі агенти, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної відповіді, антигормони, інгібітори кінази, інгібітори матричної металопротеїнази, види генетичної терапії і антиандрогени.

Винахід також стосується способу лікування панкреатиту або хвороби нирки у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату.

Винахід також стосується способу попередження імплантації бластоциту у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату.

Винахід також стосується способу лікування захворювань залежних від васкулогенезу або ангіогенезу у с ов ссавця, який включає введення згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або гідрату. В одному з втілень, згаданим способом є і) лікування захворювання, що вибирають з групи, яка містить ангіогенез пухлини, хронічне запальне захворювання, таке як ревматоїдний артрит, атеросклероз, хвороби шкіри, такі як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретинопатія, передчасна ретинопатія, вікозалежна макулярна дегенерація, «- зо гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосі і яєчників, грудей, легені, підшлункової залози, простати, товстої кишки і епідермоїдний рак. -

Пацієнтами, що можуть лікуватись сполуками формули 1 і їх фармацевтично прийнятними солями, «- пролікарськими формами і гідратами згаданих сполук, згідно з способами цього винаходу є, наприклад, пацієнти, що мають діагностований псоріаз, ДГП, рак легені, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови о і шиї, шкірну або інтраокулярну меланому, рак матки, рак яєчників, ректальний рак, рак анальної області, рак со шлунку, рак товстої кишки, рак грудей, гінекологічні пухлини (наприклад, саркома матки, карцинома фалопієвих труб, карцинома ендометрію, карцинома шийки, карцинома вагіни або карцинома вульви), хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної залози, парацитовидної або надниркової залоз), саркома м'яких тканин, рак уретри, рак пенісу, рак простати, хронічна або гостра « лейкемія, солідні пухлини у дітей, лімфоцитарна лімфома, рак міхура, рак нирки або сечоводу (наприклад, з с карцинома ренальних клітин, карцинома ниркової лоханки), або неоплазми центральної нервової системи . (наприклад, первинна лімфома ЦНС, пухлина спинного мозку, гліома стволу мозку або аденома гіпофізу). и?» Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, яка містить сполуку формули 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват або пролікарську форму, в комбінації з хіміотерапевтичним агентом, де кількості сполуки, солі, сольвату або пролікарської

Го! форми і хіміотерапевтичного агенту разом забезпечують інгібування анормального росту клітин. В цій галузі відомого багато хіміотерапевтичних агентів. В одному з втілень, хіміотерапевтичний агент вибирають з групи, о що містить інгібітори мітозу, алкілувальні агенти, антиметаболіти, інтеркалююії антибіотики, інгібітори - фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної

Відповіді, антигормони, наприклад, антиандрогени. ш- Цей винахід також стосується способу інгібування анормального росту клітин у ссавця, який включає як введення ссавцю сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату або пролікарської форми, в комбінації з рентгенотерапією, де кількість сполуки, солі, сольвату або пролікарської форми в комбінації з рентгенотерапією ефективна для інгібування анормального росту клітин у ссавця. Методики дв призначення рентгенотерапії відомі в цій галузі і ці методики можна використати в комбінаційній терапії описаній тут. Введення сполуки винаходу в цій комбінаційні терапії можна визначити як тут описується.

Ф) Припускають, що сполуки формули 1 можуть надавати анормальним клітинам більшої чутливості до ка лікування за допомогою радіації з ціллю знищення і/або інгібування росту таких клітин. Відповідно, цей винахід також стосується способу підвищення чутливості анормальних клітин у ссавця до лікування радіацією, бо що включає введення ссавцю сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми або сольвату, де кількість є ефективною для підвищення чутливості анормальних клітин д лікування радіацією.

Кількість сполуки, солі або сольвату в цьому способі можна визначити згідно з методиками, що встановлюють ефективні кількості таких сполук описаних тут.

Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у 65 ссавця, включаючи людину, що містить сполуку формули 1 як визначено вище, або її фармацевтично прийнятну сіль, пролікарську форму або сольват, в кількості, що є ефективною при інгібуванні фарнезилтрансферази, і фармацевтично прийнятний носій.

Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, що містить сполуку формули 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або пролікарську форму в кількості, що є ефективною при інгібуванні анормального росту клітин, їі фармацевтично прийнятний носій.

Цей винахід також стосується способу і фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, який(а) включає сполуку формули 1, її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, пролікарську форму, або її азотопмічене похідне, і одну або декілька речовин, що вибирають з анти-ангіогенезних агентів, 70 інгібіторів передачі сигналу і антипроліферативних агентів.

Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, включаючи людину, що містить сполуку формули 1, як визначено вище, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в кількості що є ефективною для інгібування фарнезилтрансферази, і фармацевтично прийнятний носій.

Цей винахід також стосується способу і фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавця, який(а) включає сполуку формули 1, її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, пролікарську форму, або її азотопмічене похідне, і одну або декілька речовин, що вибирають з анти-ангіогенезних агентів, інгібіторів передачі сигналу і антипроліферативних агентів.

Анти-ангіогенозні агенти, такі як інгібітори ММР-2 (матричної металопротеїнази 2), інгібітори ММР-9 (матричної металопротеїнази 9) їі інгібітори СОХ-ІЇ (циклооксигенази ІІ), можуть бути використані у поєднанні з сполукою формули 1 і фармацевтичними композиціями описаними тут. Прикладами корисних інгібіторів СОХ-ІЇ є СЕГЕВКЕХ;тмМ (алекоксиб), валдекоксиб і рофекоксиб. Приклади корисних інгібіторів матричної металопротеїнази описуються в МО 96/33172 (опублікована 24 жовтня 1996), МО 96/27583 (опублікована 7 березня 1996), європейська заявка Мо 97304971,1 (подана 8 липня 1997), Європейська заявка Мо 99308617,2 с (подана 29 жовтня 1999), МО 98/07697 (опублікована 26 лютого 1998), МО 98/03516 (опублікована 29 січня 1998), УМО 98/34918 (опублікована 13 серпня 1998), МО 98/34915 (опублікована 13 серпня 1998), УМО 98/33768 о (опублікована б серпня 1998), МУО 98/30566 (опублікована 16 липня 1998), Європейський патент 606,046 (опублікований 13 липня 1994), Європейський патент 931,788 (опублікований 28 липня 1999), МУО 90/05719 (опублікована 31 травня 1990), МО 99/52910 (опублікована 21 жовтня 1999), МУО 99/52889 (опублікована 21 «-- зо Жовтня 1999), МО 99/29667 (опублікована 17 червня 1999), заявка РСТ Мо РСТ/ВО98/01113 (подана 21 липня 1998), Європейська заявка Мо 99302232,1 (подана 25 березня 1999), Британська заявка 9912961,1 (подана З в червня 1999), попередня заявка ОЗ Мо 60/148,464 (подана 12 серпня 1999), патент 05 5,863,949 (виданий 26 «-- січня 1999), патент 05 5,861,510 (виданий 19 січня 1999) і Європейський патент 780,386 (опублікований 25 червня 1997), всі з яких включені сюди як посилання у всій своїй повноті. Переважними інгібіторами ММР є -

Зз5 споулки, що не демонструють артралгії. Більш переважними є сполуки, що селективно інгібують ММР-2 і/або с

ММР-9 порівняно з іншими метричними металопротеїназами (тобто, ММР-1, ММР-З3, ММР-4, ММР-5, ММР-6,

ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 ії ММР-13).

Деякими специфічними прикладами інгібіторів ММР корисних в представленому винаході є АС-3340, КО 32-3555, К5 13-0830, і сполуки приведені далі: « 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|-пропіонова кислота; шщ с З-екзо-3-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіцикло|3.2.Цоктан-З-карбонової кислоти й гідроксиамід; «» (2к,3К). 1-І4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти гідроксиамід; 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти гідроксиамід; о 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклобутил)аміно|-пропіонова кислота; 4-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти гідроксиамід; о (Кк). 3-(4--4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно)гетрагідропіран-3-карбонової кислоти гідроксиамід; - (2к,3К). 1-І4-(4-фтор-2-метил-бензилокси)бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової

Кислоти гідроксиамід;

Ше 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїл-1-метилетил)аміно|-пропіонова кислота; - М 3-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл)і-(4-гідроксикарбамоїлтетрагідропіран-4-іл)яаміно|пропіонова кислота;

З-екзо-3-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти гідроксиамід;

З-ендо-3-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіцикло|3.2.октан-З-карбонової кислоти гідроксиамід; і іФ) (Кк). 3-(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідрофуран-3-карбонової кислоти гідроксиамід; ко і фармацевтично прийнятні солі і сольвати згаданих сполук.

Сполука формули 1 можуть також використовуватись з інгібіторами передачі сигналу, такими як агенти, що бо можуть інгібувати відповіді ЕСЕК (рецептор епідермального фактора росту), такі як антитіла ЕСЕК, антитіла ЕСЕ і молекули, що є інгібіторами ЕСЕК; інгібітори МЕСЕ (фактора росту васкулярного ендотелію), такі як рецептори

МЕСБЕ ї молекули, що інгібують МЕС; і інгібітори рецептора егьВа2, такі як органічні молекули або антитіла, що зв'язують егрВ2 рецептор, наприклад, НЕКСЕРТІМтм (Сепепіеснй, Іпс. ої Зоцій Зап Егапсізсо, Саїїї., ОА).

Інгібітори ЕСЕК описуються, наприклад, в УМО 95/19970 (опублікована 27 липня 1995), МО 98/14451 65 (опублікована 9 квітня 1998), МО 98/02434 (опублікована 22 січня 1998) і патент 05 5,747,498 (виданий 5 травня 1998), і такі речовини можуть бути використані в представленому винаході як тут описується.

ЕСЕК-інгібувальними агентами є, але не обмежується, моноклональні антитіла С225 і анти-ЕСЕК 22Мар (ІтСіопе Зузіетв Іпсогрогаїей ої Мем/ Могк, М.У., ОА), АВХ-ЕСЕ (Ардепіх/СеїЇ Сепевзув), ЕМО-7200 (МегскК Каоаад),

ЕМО-5590 (Мегск Кодад), МОХ-447/Н-477 (Медагех Іпс. ої Аппапааїе, М.9У., ОБА і МегскК КааА), і сполуки 20-1834, 70О-1838 і 270-1839 (Авіга/епеса), РКІ-166 (Момагіів), РКІ-166/СОР-75166 (Момапів), РТК 787 (Момапів), СР. 701 (Серпаіюп), лефлуномід (РІаптасіа/Зидеп), СІ-1033 (УУагпег І атрегі Рагке Оамів), СІ-1033/РО 183,805 (УУагпег

Іатрегі Рагке Оамів), СІ -387,785 (УУуе(йп-Ауегз), ВВЕ-1611 (Воепгіпдег Маппйеійт ОтьЬьН/Коспе), Наамідин А (Вгівю! Муеге Зацірв), КОС-3940-ІЇ (Рпаптасіа), ВІВХ-1382 (Воепгіпдег ІпдеіІНеійт), ОЇ Х-103 (Метгск 5 Со. ої

МУпіепоизе Зіайоп, М.ЮУ., ОБА), МКСТО-310 (Мепіесп Кезеагсі), ЕСЕ злитий токсин (Зегадеп Іпс. ої Норкіпісп, 7/0 Маззв.), ОАВ-389 (Зегадеп/Пїдапа), 2М-252808 (Ітпрегісаї Сапсег Кез агсп Рипа), Ко-50864 (ІМЗЕКМ), ГЕМ-А12 (Рагкег Нидпез Сапсег Сепіег), М/НІ-Р97 (Рагкег Нидпез Сапсег Сепіег), УуУ-282974 (СіІахо), КТ-8391 (Куожа

Накко) і ЕСЕК вакцина (Могк МеадісаСепіго де Іттипоіодіа Моіесшаг (СІМ)). Ці і інші ЕСЕК-інгібувальні агенти можуть бути використані в представленому винаході.

Інгібітори МЕСЕ, наприклад СР-547,632 і АО-13736 (Ріїгег Іпс.), 5000-5416 і 50-6668 (бБидеп Іпс. ої Зоцій /5 Зап Ргапсізсо, Сай, ОА), ЗН-268 (Зсопегіпо) ії МХх-1838 (МеХвіаг) також можуть бути об'єднані з сполукою представленого винаходу. Інгібітори МЕСЕ описуються в, наприклад, УУО 99/24440 (опублікована 20 травня 1999), заявка РСТ РСТ/В99/00797 (подана З травня 1999), в УМО 95/21613 (опублікована 17 серпня 1995), УМО 99/61422 (опублікована 2 грудня 1999), патент 5 5,834,504 (виданий 10 листопада 1998), МУО 98/50356 (опублікована 12 листопада 1998), патент ОБ 5,883,113 (виданий 16 березня 1999), патент 05 5,886,020 2о (виданий 23 березня 1999), патент ОЗ 5,792,783 (виданий 11 серпня 1998), МУО 99/10349 (опублікована 4 березня 1999), МО 97/32856 (опублікована 12 вересня 1997), МО 97/22596 (опублікована 26 червня 1997), МО 98/54093 (опублікована З грудня 1998), МО 98/02438 (опублікована 22 січня 1998), УМО 99/16755 (опублікована 8 квітня 1999) ії УМО 98/02437 (опублікована 22 січня 1998), всі з яких включені сюди у всій своїй повноті як посилання. Іншими прикладами деяких специфічних інгібіторів МЕСЕ корисних в представленому винаході є сч

ІЇМ862 (Суїгап Іпс. ої КігКІапа, МУазй., ОА); анти-МЕСЕ моноклональне антитіло Сепепіесп, Іпс. ої зош Зап

Егапсізсо, Саїїй.; і ангіозим, синтетичний рибозим з Рибозиму (Воцідег, Соо.) і Хірон (ЕтегумШе, Саїй.). і)

Ці і інші інгібітори МЕСЕ можуть бути використані в представленому винаході як тут описується.

Інгібітори ЕгЬВ2 рецептора, такі як СР-724,714 (Ріїгег, Іпс.), (МУ-2016 і (уу-282974 (Сіахо МейЙсоте ріс), і моноклональні антитіла АК-209 (Агопех РНагтасеціїсаіз пс. ої Те МУоодіапаз, Тех, ОЗА) і 28-1 (Спігоп), же зо також можна об'єднати з сполукою винаходу, наприклад, з сполукою, що описується Я УМО 98/02434 (опублікована 22 січня 1998), УМО 99/35146 (опублікована 15 липня 1999), МО 99/35132 (опублікована 15 липня - 1999), УМО 98/02437 (опублікована 22 січня 1998), МО 97/13760 (опублікована 17 квітня 1997), МУО 95/19970 «- (опублікована 27 липня 1995), патент 05 5,587,458 (виданий 24 грудня 1996) і патент 05 5,877,305 (виданий 2 березня 1999), всі з яких включені сюди у всій своїй повноті як посилання. Інгібітори ЕгЬВ2 рецептора корисні о зв В представленому винаході також описуються в попередній заявці 5 Моб0/117,341, що подана 27 січня 1999, і в со попередній заявці ОЗ Моб0/117,346, що подана 27 січня 1999, обидві з яких включені сюди у всій своїй повноті як посилання. Сполуки і речовини, що є інгібіторами егрВ2 рецептора з вищезгаданих заявок РСТ, патентів О5 і попередніх заявок 5, також як і інші сполуки і речовини, що інгібують его8В2 рецептор, можуть бути використані з сполукою представленого винаходу у відповідності з представленим винаходом. «

Сполука винаходу також може бути використана з іншими агентами корисними при лікуванні анормального пе) с росту клітин або раку, включаючи, але не обмежується, агенти, що здатні підвищувати протипухлинні імунні . відповіді, такі як СТІ А4 (цитотоксичний лімфоцитний антиген 4) антитіла і інші агенти здатні блокувати СТІ А4; и?» і антипроліферативні агенти, такі як інші інгібітори фарнезилтрансферази і їм подібні. Специфічними СТІ А4 антитілами, що можуть бути використані в представленому винаході є сполуки описані в попередній заявці О5 50/113,647 (подана 23 грудня 1998) яка включена як посилання у всій свої повноті, однак в представленому

Го! винаході можуть бути використані інші СТІ А4 антитіла.

Іншими анти-ангіогенезними агентами, є, але не обмежується, СІ-1040, СІ-1030 і СІ-994 (всі належать о Ргігег, Іпс.) інші інгібітори СОХ-ІІ, інші інгібітори ММР, інші анти-МЕСЕ антитіла або інгібітори інших - ефекторів васкуляризації також можуть бути використані в представленому винаході.

Об'єктом винаходу також є мічені ізотопами сполуки, які є структурно ідентичними сполукам, описаним тут,

Ш- але лише з тією різницею, що один або декілька атомів замінені атомом, який має атомну масу або масовий як номер, що відрізняється від атомної маси або масового номера, які зазвичай зустрічаються у природі.

Прикладами ізотопів, що можуть бути включені в сполуки винаходу, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, сірки, фосфору, фтору та хлору, такі як ?Н, ЗН, С, с, 5М, 180, 170, р, гр, 358, 18 та З5СІ, відповідно.

Сполуки даного винаходу, їх проліки та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук або згаданих проліків, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, входять в межі даного винаходу. Певні мічені

ІФ) ізотопами сполуки даного винаходу, наприклад, сполуки, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як, ЗН та "С, є іме) корисними в дослідженні розподілення сполуки і/або субстрату в тканинах. Особлива перевага надається ізотопам тритію, тобто ЗН, та вуглецю-14, тобто "С, в зв'язку з легкістю їх одержання та визначення. Крім 60 топ, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто ЗН, може надавати певні терапевтичні переваги, які є наслідком більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення в мімо напівжиття або зменшення необхідної дози і, таким чином, може бути переважним в деяких випадках. Мічені ізотопами сполуки формули 1 цього винаходу та їх проліки загалом можуть бути отримані з використанням методик описаних на

Схемах і/або в Прикладах нижче, і шляхом заміни легко доступним міченим ізотопом реагентом не міченого бо ізотопом реагенту.

Сполуки формули 1 і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати можуть кожен незалежно також використовуватись при паліативному не-ад'ювантному/ад'ювантному лікуванні при полегшенні симптомів пов'язаних з захворюваннями згаданих тут, також як і симптомів пов'язаних з анормальним ростом клітин. Таке лікування може бути монолікуванням або може бути комбінацією хіміотерапії і/або імунотерапії.

Терміни "анормальний ріст клітин" і "гіперпроліферативний розлад" використовуються по черзі в цій заявці. "Анормальний ріст клітин", як тут використовується, стосується росту клітин, що не залежить від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування), включаючи анормальний ріст нормальних клітин і ріст анормальних клітин. Це включає, але не обмежується, анормальний рост: (1) пухлинні 7/0 Клітини (пухлини), і доброякісні, і злоякісні, що експресують активований Каз онкоген; (2) пухлинні клітини, і доброякісні, і злоякісні, в яких Каз протеїн є активованим як результат онкогенної мутації іншого гену; (3) доброякісні і злоякісні клітини інших проліферативних захворювань в яких має місце відхилення активації Каз.

Прикладами таких доброякісних проліферативних захворювань є псоріаз, доброякісна гіпертрофія простати, вірус папіломи людини (НРУ) і рестеноз. "Анормальний ріст клітин" також стосується і включає анормальний ріст /5 Клітин, як доброякісний, так і злоякісний, що є наслідком активації фарнезилтрансферази.

Термін "лікування", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає обернення, полегшення, інгібування розвитку, або попередження розладу або стану, до якого такий термін використовується, або одного або більшої кількості симптомів такого розладу або стану. Термін "терапія", як тут використовується, стосується акту лікування, де "лікування" є таким як визначено тільки що вище.

Термін "галоген", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає фтор, хлор, бром або йод.

Переважно галогеном є фтор, хлор і бром.

Термін "алкіл", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, що мають нерозгалужену, циклічну або розгалужену будову. Згадана "алкільна" група може включати, необов'язково, вуглець-вуглецевий подвійний або потрійний зв'язок, де згадана алкільна група включає, с принаймні, два атоми вуглецю. Зрозуміло, що для циклічних замісників необхідно, принаймні, три атоми вуглецю в згаданій алкільній групі. і)

Термін "алкеніл", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає нерозгалужені або розгалужені алкільні замісники, що мають, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Прикладами, без обмеження, алкенільних груп є 1-пропеніл, 1- і 2-бутеніл, іт.і. - зо Термін "алкініл", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає нерозгалужені або розгалужені алкільні замісники, що мають, принаймні, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Прикладами, без - обмеження, алкінільних груп є 1-пропініл, 1- і 2-бутиніл іт.і. -

Термін "алкокси", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає О-алкільні групи, де "алкіл" є таким як визначено вище. о

Термін "арил" або "ароматичний", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає органічний со радикал, що є похідним від ароматичного вуглеводню одержаним видаленням одного водню, такий як феніл або нафтил.

Термін "циклоалкіл", як тут використовується, якщо не вказано інше, означає вуглецеве моноциклічне кільце. Прикладами, без обмеження, циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, і « ЧцИиКклогексил. шщ с Термін "арилалкіл", як тут використовується, означає алькільний замісник, як визначено вище, що є заміщеним арильним кільцем. ів . . НЯ - а Термін "ацил", як тут використовується, стосується радикалу, що містить подвійний зв'язок вуглець-кисень.

Терміни "гетроароматичний" або "гетроарил", як тут використовується, стосується ароматичних замісників,

ЩО містять атоми кисню, азоту або сірки, як частину ароматичної системи.

Термін "гетероалкіл", як тут використовується, стосується насичених моновалентних вуглеводневих (ее) радикалів, що містять атоми азоту, кисню або сірки і мають нерозгалужену, циклічну або розгалужену будову. о Згадана "алкільна" група може включати, необов'язково, вуглець-вуглецевий подвійний або потрійний зв'язок, де - згадана алкільна група включає, принаймні, два атоми вуглецю.

Термін "5 - 10 членний гетероцикл" або "5 - 13 членна гетероцикл", як тут використовується, якщо не

Ш- вказано інше, означає ароматичні і неароматичні гетероциклічні групи, що містять від одного до чотирьох шк гетероатомів, які вибирають О, 5 і М, де кожна гетероциклічна група має від 5 до 10 або від 5 до 13 атомів в кожній циклічній системі. Гетероциклічними групами є бензоконденсовані циклічні системи і циклічні системи заміщені одним або двома оксо (5-0) замісниками, такими як піролідин-2-он. Прикладом 5 членної дв Гетероциклічної групи є тіазоліл, прикладом 10 членної гетероциклчної групи є хінолініл Її прикладом 13 членної гетероциклічної групи є карбазольна група.

Ф) Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, ка тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, во 2-піролініл, З-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіцикло!|3.1.О)гексаніл, З-азабіцикло|4.1.Ф)гептаніл, ЗН-індоліл і хінолізиніл.

Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, 65 індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоїндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл,

бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензо|1,3|діоксоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл.

Згадані вище групи, в сполуках приведених вище, можуть бути С-приєднаними або М-приєднаними. коли це можливо. Наприклад, група, що є похідною від піролу може бути пірол-1-іл (М-приєднаний) або пірол-З-іл (С-приєднаний).

Фраза "фармацевтично прийнятна сіль(солі)", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає солі кислотних або основних груп, які можуть бути присутні в сполуках формули 1. Сполуки формули 1, що є основними за природою здатні утворювати широкий перелік солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислотами. Що можуть бути використані при одержанні фармацевтично прийнятних 7/0 Кислотно-адитивних солей таких основних сполук формули 1 є кислоти, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, що містять фармакологічно приинтяні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, саліцилатні, цитратні, гідроцитратні, тартратні, пантотенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентизинатні, фумаратні, глюконатні, глюкаронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, /5 Гглутаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні і памоатні (тобто, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоатні))|солі.

Ці сполуки формули 1, що є кислими по природі здатні утворювати основні солі з з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і зокрема, солі натрію і калію.

Сполуки представленого винаходу мають асиметричні центри і тому існують в різних енантоіїмерних і діастереомерних формах. Цей винахід стосується використання всіх оптичних ізомерів і стереоізомерів сполук представленого винаходу і їх сумішей, і всіх фармацевтичних композицій і способів лікування, що можуть використовувати або містити їх. Сполуки формули 1 також можуть існувати як таутомери. Цей винахід стосується використання всіх таких таутомерів і їх сумішей. сч

Цей винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять і способи лікування проліферативних розладів або анормального росту клітин шляхом введення проліків сполук формули 1. Сполуки формули 1, що і) мають вільну аміно, амідо, гідрокси або карбоксильну групу можуть бути перетворені у проліки. Проліками є сполуки, в яких амінокислотні залишки або поліпептидні ланцюги з двома або більшою кількістю (наприклад, два, три або чотири) амінокислотних залишків є ковалентно з'єднаним через амідний або естерний зв'язок з вільною - де зо аміно, гідрокси або карбоксильною групою сполуки формули 1. Амінокислотними залишками є, але не обмежується, 20 амінокислот, що зустрічаються у природі, що звичайно позначається за допомогою трилітерних - символів і також включає 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвалін, «- бета-аланін, гамма-амінобутанову кислоту, цитрулін гомоцистеїн, гомосерін, орнітин і метіонінсульфон.

Додаткові види проліків також включені. Наприклад, вільна карбоксильна група може бути перетворена у амід о або алкіловий естер. Вільні гідроксигрупи можуть бути перетворені з використанням груп, що включають, але не со обмежуються гемісукцинатами, фосфатестерами, диметиламіноацетатами і фосфорилоксиметилоксикарбонілами, як показано |О. РіІеізпег, К. Вопо, В.Н. біемай, Адмапседй Огоид Оеїїмегу

Кеміємув (1996) 19, 115). Проліки у вигляді карбаматів гідрокси і аміногруп також включені в рамки винаходу, також як і карбонати, і сульфати гідроксигруп. Одержання похідних гідроксигруп, таких як (ацилокси)метил і « (ацилокси)етил естери, в яких ацильна група може бути алкіловим естером, небов'язково, заміщеним групою, що 7-3) с включає, але не обмежується естером, аміном і функціональним похідним карбонової кислоти, або в яких ацильна група є амінокислотним естером, як описано вище, є також включеними. Проліки цього типу описані ;» ІК.Р. Кобіпзоп еї аї., у). Меадісіпаї Спетівігу (1996) 39, 10). Вільні аміни також можуть бути модифіковані у аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі ці пролікарські форми можуть включати групи, але не обмежується, такі як етерні, аміно і карбокисльні. о Сполуки представленого винаходу (1) легко одержати згідно з методами синтезу відомими середньому спеціалісту в цій галузі. Схема 1 ілюструє загальну синтетичну послідовність одержання сполук представленого о винаходу, де СО є карбонільною групою (С-О) і В? є атомом водню (Н). - І А, - 70 о Ш во,

Мен іє шк т І 1 н Е 2 З 4

Ф) ю Ме ян, Ме ояА лю

Й пет ни ! бо Се ві ! М ха хі в Е 5 1

Схема 1 65 Сполуку 2 (Х-Н, Вг або І) можна одержати згідно з літературними методиками, наприклад, як описано (Гомупзепа еї а!: У. Мед. Спет. 1990, 33(7), 1984-1992 або Одагкаг еї а!: У. Мед. Спет. 2000, 43(15), 2883). Група К

7 в сполуці З може бути Н, алкілом, циклоалкілом, гетероалкілом, гетероциклом, ароматичним або гетероароматичними замісниками з або без вибору додаткових замісників з одного або декількох наступних: гідроксил, алкоксил, аміно, заміщений аміно, алкіл, циклоалкіл абогетероцикліл. Сполуку З зазвичай одержують шляхом простого алкілування 2, використовуючи, наприклад, Ман/ДМФА в присутності алкілгалоїду, або за допомогою реакції Міцунобу. Введення атомів галогену можна провести в 2 або З використовуючи літературні методики, наприклад, як описано |Том/пзепа еї а! 9. Мед. Спет. 1990, 33(7), 1984-1992). Сполуку З (Х-Вг) можна перетворити у 4 (0 є С-О) шляхом обробки 3, наприклад, н-бутиллітієм в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), при температурі від приблизно -782С протягом часу від 0,5 до 1г і наступною 70 обробкою ацилхлоридом (ВСОСІ) або амідом Венрейба. Переважні ацилхлориди або аміди Венрейба зазвичай мають ацильну групу приєднану безпосередньо до ароматичного замісника (А-Аг). Крім того, нітрогрупа або захищена аміногрупа може бути приєднана безпосередньо до арильного замісника в різних положеннях, або безпосередньо приєднана через С1-С3 насичений або ненасичений вуглецевий ланцюг в різних положеннях.

Арильний замісник ацилхлориду зазвичай є незаміщеним п'яти або шестичленним ароматичним кільцем, або 75 заміщеним галогенами, алкюоксилами або малими алкільними групами в різних положеннях кільця.

Атом хлору сполуки 4 може бути замінений аміногрупою шляхом обробки сполуки гідроксидом амонію при підвищеній температурі і тиску. Нітрогрупа потім одержується з аміногрупи через відновлення використовуючи методики відомі спеціалісту в цій галузі даючи сполуку 5.

Сполуки представленого винаходу можна одержати шляхом обробки 5 хлоридом кислоти, сульфонілхлоридом, ізоціанатом або піддаючи 5 відновному алкілуванню альдегідом або кетоном, або конденсуванню з карбоновою кислотою. Протоколи всіх таких хімічних обробок/перетворень добре відомі і подібні до тих, що використовуються в цій галузі. Реагенти, що використовуються в цих методиках можуть мати реактивну функціональну групу приєднану безпосередньо до ароматичного замісника, або небезпосередньо через С1-С3 насичений або ненасичений вуглецевий ланцюг, або може бути приєднана до неароматичного су замісника. У випадках, коли ароматичний замісник є частиною цих реагентів, ароматичний замісник може бути о п'яти або шести членним кільцем, з одним або декількоми замісниками галоген, нижчі алкіли, нижчі алкоксили, додатково заміщені або незаміщені арили. Цей ароматичний замісник також може бути конденсований з іншими ароматичними циклічними структурами. У випадку, коли ці реагенти не є легко доступними з комерційних джерел, реагенти можуть бути одержані використовуючи протоколи добре відомі в цій галузі, або сполуки че представленого винаходу можуть бути специфічно синтезовані використовуючи альтернативні методи подібні тим, що використовуються в цій галузі, наприклад, шляхом перетворення 5 у його фенілкарбамат і наступного - перетворення карбамату у сечовини. «-

Альтернативно, ацилхлориди або аміди Венрейба, що використовують на стадії 1 можна модифікувати йод- або бром-замісником в різних положеннях арилу. В цьому випадку, сполуки представленого винаходу можна о одержати за допомогою конденсування Сузукі використовуючи арил і гетероарилборні кислоти або (ее) конденсування Кастро-Стевенса використовуючи заміщені термінальні алкіни. Борні кислоти і алкіни можна приєднати до підходящих функціональних груп, наприклад, аміду, сульфонаміду, сечовини або аміну.

Сполуки представленого винаходу, де СО є метиленовою групою (0-СНо) можна одержати шляхом « відновлення відповідної карбонільної сполуки (9-СО) використовуючи методики добре відомі спеціалісту в цій галузі наприклад, конденсування Кіжнера-»Вольфа або його модифіковану версію, конденсування - с Ханга-Мінлона. ц Сполуки представленого винаходу, де С) є сірковим лінкером (0-5) можна одержати за допомогою ,» модифікованого конденсування тіо-Уллмана 2 з різними ароматичними тіолами. Ароматичні тіоли, що використовуються, можна модифікувати нітрогрупою в різних положеннях ароматичного замісника і з нітрогрупою в подальшому маніпулювати використовуючи методик синтезу подібні тим, що приведені на Схемі 1 (ее) для одержання сполук представленого винаходу; або ароматичні тіоли можна функціоналізувати прийнятними замісниками вже на місці для того щоб конденсування тіо-Уллмана безпосередньо приводило до сполук о представленого винаходу. - Сполуки представленого винаходу, де О є сульфоксидом (0-50) або сульфоном (0-505) можна одержати -І 50 шляхом окислення відповідного сірчаного лінкера сполук (0-5) використовуючи, наприклад "оксон".

Альтернативно, сполуки представлений винахід можна одержати по схемі 2, де сполуку 2 можна літіювати - М н-Ви і ії погасити заміщеним бензальдегідом з одержанням спирту б. Спирт можна потім окислити до відповідного кетону 7 використовуючи методи відомі спеціалісту в цій галузі. Одержаний таким чином кетон 7 можна перетворити у бісаміно сполуку 8 використовуючи протоколи подібні тим, що описані для перетворення 4 у 5 приведені на схемі 71. Аміногрупу на фенільному кільці бісаміноспоулки 8 можна селективно о функціоналізувати використовуючи протоколи подібні тим, що використовуються при перетворенні 5 у 1, таким чином одержуючи ряд аналогів, де КЕ" є воднем. Цей ряд аналогів 8 також можна селективно алкілувати по М7 ко використовуючи умови реакції Міцунобу з одержанням сполук 1 представленого винаходу. 60 б5 мо, но, ве птн Генні ой

Й ше й Її. ї - н ч а 2 н н т 7 о 70 7 н. Ге ва -- Я ч ту --я- Її - ца юя і ч і н ч 1

Схема 2

Сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричні атоми вуглецю. Такі діастереомерні суміші можуть бути розділені на окремі діастереомери використовуючи їхні фізико-хімічні відмінності за методиками, що добре відомі спеціалісту в цій галузі, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією. Енантіомери можуть бути розділенні перетворенням енантіомерної суміші у діастеріомерну суміш взаємодією з придатною оптично-активною сполукою (наприклад, спиртом), розділенням діастеріомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастеріомерів у відповідні чисті енантіомери. Всі такі ізомери, включаючи діастеріомерні суміші і чисті енантіомери розглядається як частина представленого винаходу.

Сполуки формули 1, що є основними за природою здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з с ов різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, також бажано з практичної точки зору, спочатку виділити сполуки формули 1 з реакційної і) суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу обробляючи лужним реагентом і надалі перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержується «- зо взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як, метанол або етанол. Шляхом - обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль. Бажана кислотна сіль може також де бути одержана з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину прийнятної мінеральної або органічної кислоти. о

Сполуки формули 1, що є кислими за природою здатні утворювати основні солі з різноманітними со фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами основних солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, натрієві, аміні і калієві солі. Такі солі можуть бути одержані за відповідними методиками. В якості реагентів при одержанні фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують хімічні основи, що утворюють нетоксичні основні солі з сполуками формули 1, що мають кислу природу. Такими « нетоксичними основними солями є солі, що є похідними наступних фармацевтично прийнятних катіонів, таких як с натрій, калій, кальцій, магній та ін. Ці солі можуть легко утворюватись внаслідок взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон, і подальшим ;» випарюванням одержаного розчину до суха, переважно, під вакуумом. Альтернативно, вони можуть також бути одержані змішуванням нижче спиртового розчину, кислої сполуки і бажаного алкоголяту лужного металу і подальшим упарюванням одержаного розчину до суха за умов, що приведені вище. В будь-якому випадку, о краще використовувати стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного кінцевого продукту. о Сполуки представленого винаходу є інгібіторами/антагоністами різних ферментів/рецепторів. Вони є - активними по відношенню до різних цільових кіназ, які втягнуті в ангіогенез/васкулогенез, онкогенну і протоонкогенну передачу сигналу і регулювання клітинного циклу. Як такі, сполуки представленого винаходу є

Ш- корисними при попередженні і лікуванні різних гіперпроліферативних розладів у людей, таких як злоякісні і як доброякісні пухлини печінки, нирок, міхура, грудей, шлунку, яєчників, проктологічний, простати, підшлункової залози, легені, вульви, щитовидної залози, саркома печінки, саркома, гліобластоми, голови і шиї і інші гіперпластичні стани, такі як доброякісна гіперплазія простати (наприклад, ДГП). На додаток, очікується, що ов сполуки представленого винаходу можуть мати активність проти широкого переліку лейкемій і лімфоїдних злоякісних утворень.

Ф) Сполуки представленого винаходу також можуть бути корисні при лікуванні розладів, в які включена ка експресія, взаємодія, активація або проявлення сигналів аберантного ліганда/рецептора, що залежать від різних протеїнкіназ. Такими розладами можуть бути розлади нейрональної, нейрологічної, астроцитарної, бо Піпоталамічної і інших гландулярних макрофагальних, епітеліальних, стромальних і бластоцельних природ, в які включена аберантна функція, експресія, активація або сигналювання протеїнкіназ. Крім того, сполуки представленого винаходу можуть мати терапевтичну користь при запаленні, ангіогенних і імунологічних розладах, що включають і ідентифіковані, і ще не ідентифіковані кінази, що інгібуються сполуками цього винаходу. 65 Сполуки представленого винаходу також можуть бути корисні при лікуванні розладів, в які включена експресія, взаємодія, активація або проявлення сигналів аберантного ліганда/рецептора, що залежать від різних протеїнкіназ. Такими розладами можуть бути розлади нейрональної, нейрологічної, астроцитарної, гіпоталамічної і інших гландулярних макрофагальних, епітеліальних, стромальних і бластоцельних природ, в які включена аберантна функція, експресія, активація або сигналювання протеїнкіназ. Крім того, сполуки представленого винаходу можуть мати терапевтичну користь при запаленні, ангіогенних і імунологічних розладах, що включають і ідентифіковані, і ще не ідентифіковані кінази, що інгібуються сполуками цього винаходу.

Як було встановлено, сполуки представленого винаходу є селективними інгібіторами тірозинкіназ, Тіе-2,

ТКА і подібних членів родини ТклВ. Активність сполук представленого винаходу по відношенню до тірозинкіназ 7/0 можна визначити використовуючи наступні дослідження.

Іп мйго активність сполук формули 1 по інгібуванню Тіе-2 рецептора можна визначити за наступною методикою.

Інгібування активності Тіе-2 тірозинкінази вимірювали в 9б-луночному планшеті Максісорп (Мипс), що містить полі-с1ІШ-Туг (ПГТ 471, бБідта) доданий в кількості 10О0мкл/лунку 25мкг/мл розчину ПГТ в СЕТ. Планшети інкубували при 372С протягом ночі і зберігали при 42С до використання. Перед тестуванням сполук, робили прийнятні розведення сполук в 9б-луночних поліпропіленових планшетах. Сполуки розводили до бО-разів бажаних кінцевих концентрацій в ДМСО і потім розводили до 4-разів бажаних кінцевих концентрацій у фосфорильованому буфері-ДТТ (ФБ-ДТТ), буферу, що містить БХОММ НЕРЕЗ, рН 7,4, 125мМ Масі, 24мМ МдеІ1»2 і 2мМ свіжедоданого дітіотреітолу (ДТТ; Зідта). ПГТ-покриті планшети виймали з 42С і промивали 5 разів ТВ5Т, промивним буферром, що містить їх Тгіз-забуференого саліну виготовленого з порошку (Зідта), що містить 0,195 монолаурату поліоксиетиленсорбіту (Тмееп-20, Бідта). Двадцять п'ять мкл кожної розведеної сполуки в лунці додавали до промитої ПГТ-покритого планшету. Планшети, потім доповнювали Б5Омкл/лунку розчину 200мММ АТФ (5ідта), свіхорозведеного в ФБ-ДТТ з замороженого 5ОММ готового розчину. Контрольні лунки заповнювали 5Омкл/лунку ФБ-ДТТ, що не містять АТФ. Реакції починали додаючи 25мкл очищеного О51-Тіе2 Га 285 Ззлитого протеїну в ФБ-ДТТ. О51-Тіе?2 попередньо виділяли з клітин комах інфікованих О51-Тіе2 бакуловірусом і використовували в концентраціях, що забезпечують одержання ОО 50 сигналів приблизно 1,0 в присутності АТФ і) і відсутності хімічних інгібіторів. Реакції дозволяли протікати протягом 15 хвилини при кімнатних температурах при збовтуванні і закінчували промиваючи 5 разів ТВЗТ. Для детектування фосфотирозину, промивний буфер видаляли і в кожну лунку додавали 75мкл пероксидази хріну-кон'югованого моноклонального - че антитіла до фосфотірозину (НКР-РУ20; Зідпа! Тгапзаисіоп І ар»), розведеної 1:2000 в блокувальному буфері, буферу, що містить промивний буфер і 595 бичачого сироваткового альбуміну (БСА: Зідта). Планшети - інкубували протягом ЗО хвилин при збовтуванні при кімнатній температурі і промивали 5 разів промивним -- буфером. Зв'язане НКР-РУ20О антитіло детектували додаючи 7Омкл/лунку ТМВ мікролунковго субстрату (КРІ) і зміну кольору визначали додаючи еквівалентний об'єм 0,9 М Н»ЗО,). Фоновий сигнал з лунок без АТФ віднімали о

Від всіх АТФ-стимульованих лунок і розраховували ІСво значення. ее

Клітинне дослідження, що використовує МІН/З3ТЗ3 фібробласти, які експресують хімерний рецептор, що містить внутрішньоклітинний домен ЕСЕК людини і внутрішньоклітинний домен Тіе-2 людини. Для вимірювання клітинної активності, п'ятнадцять тисяч клітин висівали в 9б-луночні планшети з О-подібним дном (Раїсоп) в « есенціальному середовищі модифікованому Дульбекко (ЕСМД), що містить 2мМ І -глутаміну, 0,1 О/мл пеніциліну, б /мкг/мл стрептоміцину і 1095 сироватки ембріону теляти (СЕТ; всі одержували від бірсо). Клітинам дозволяли - с приєднуватись протягом шести годин при 372, 595 СО», і після цього середовище заміняли 190мкл/лунку а пустого середовища (свіже середовище, що містить 0,196 СЕТ). Клітини планшетів повертали до інкубатору до "» наступного дня. Перед тестуванням сполук, робили прийнятні розведення сполук в 96б-луночних поліпропіленових планшетах. Серії початкових розведень починали з додавання 15мкл 4мММ готового розчину сполуки в ДМСО до 45мкл ДМСО; одержану концентрацію їмММ розводили в серії 14 розведень в ДМСО (ее) одержуючи концентрації 1000, 250, 62,5, 15,63, 3,91, 0,98, 0,25 і ОмкМ. На окремому 96б-луночному планшеті, о 2Омкл розведення кожної сполуки додавали до 8Омкл пустого середовища одержуючи концентрації сполуки 200, 50, 12,5, 3,13, 0,78, 0,20, 0,049 і ОмкМ в кінцевій концентрації ДМСО 2095. Для дозування клітин, 10 мкл -ї різних розведень сполуки додавали до планшетів, що містять клітини, одержуючи кінцеві концентрації 10, 2,5, 0,63, 0,16, 0,039, 0,01, 0,002 ії ОмМкМ в 195 ДМСО. Планшети з клітинами залишали інкубувати з сполуками -і й Я й я протягом 60 хвилин при 372, 5956 СО». Для активування хімерних рецепторів, додавали рекомбінантний ЕСЕ - (Зідта) до кінцевої концентрації 20Онг/мл і планшети інкубували протягом ще 10 хвилин при 372С, 595 СО».

Середовище потім видаляли і клітини фіксували протягом 5 хвилин на льоду з 100О0мкл/лунку холодного метанолу, що містить 200мкМ Мамо). Фіксатор видаляли і планшети залишали сохнути при кімнатній 22 температурі. Вимірювали рівні фосфотірозину в імунодосліджені з розділенням за часом з ОБЇРІА

ГФ) Еш-М'-міченим Анти-Фосфотірозин Антитіло (РТ6б) від Регкіп ЕІтегтм, Антиліо розводили до кінцевої концентрації О,5мкг/мл в буфері дослідження ОЕЇ РІА (Регкіп ЕІтегтм) і додавали 10Омкл/лунку і залишали на 60 по хвилин при кімнатній температурі при збовтуванні. Розчинне антитіло видаляли і планшети промивали шість разів використовуючи ЗО0Омкл/лунку промивного буферу ОЕЇ РІА (Регкіп ЕІтегтм). Після кінцевого промивання, бо до кожної лунки додавали 100мкл/лунку удосконаленого розчину ОЕЇ РІА (Регкіп ЕІтегтм), Удосконалений розчин

ОЕГРІА (Регкіп ЕЇІтегтм) діє як дісоціат іонів європію, який утворює високофлуоресцентні хелати. Після інкубування при кімнатних температурах протягом 5 хвилин, планшети зчитували на лічильнику Місіог 2 Миар

І НТ (Реккіп ЕІтегтм). Фоновий сигнал з імітат-стимульованих лунок віднімали від ЕсЕ-стимульованих лунок і в5 розраховували ІСво значення.

Іп мйго активність сполук формули 1 по інгібуванню ТІКкА рецептора можна визначити за допомогою наступного дослідження.

Здатність сполук представленого винаходу інгібувати активність тірозинкінази ТКА можна виміряти використовуючи рекомбінантний фермент в дослідженні, що вимірює здатність сполук інгібувати фосфорилювання екзогенного субстрату, полібішТуг (ПГТ, бідта тм, 4:1). Домен кінази рецептора МОБ/ЛТКА людини експресується в 5109 клітинах комах як глутатіон З-трансфераза (5Т)-злитий протеїн використовуючи експресійну систему бакуловірусу. Протеїн виділяли з лізатів цих клітин використовуючи колонки з агарозою спорідненою до глутатіону. Дослідження ферменту проводили на 9б-луночних планшетах, що містили ПГТ субстрат (1О0мкг ПГТ на лунку). Кінцева концентрація АТФ в планшетах становить 40мкМ. Сполуки, що 7/0 досліджуються, спочатку розводили в диметилсульфоксиді (ДМСО) і потім робили ряд розведень в 96б-луночному планшеті. Коли додавали до ПГТ планшетів, кінцева концентрація ДМСО в дослідженні була 0,06965. Рекомбінантний фермент розводили у фосфориляційному буфері (ХОММ НЕРЕБ, рН 7,4, 0,14М масі, 2,2ММ МосіІ», 2,5ММ Мпсі», 0,1ММ ДТТ, 0,2ММ МазМО)). Реакцію починали додаючи рекомбінантний фермент до

АТФ і до сполуки, що тестується. Через 30 хвилин інкубування при кімнатній температурі із збовтуванням, 7/5 реакцію зупиняли 0,5М ЕДТА, рН 8,0 і потім видаляли. Планшети промивали промивним буфером (їх імідазольний промивний буфер). Визначали кількість фосфорильованого ПГТ шляхом інкубування з

НКеР-кон'югованим (НКР є пероксидазою хріна) РУ-54 антитілом (Тгапзаийсіоп І арв), розвивається з АВТ5 субстратом і реакцію аналізували на зчитувачі планшету Умаїас Місюг? при 40 нм. Інгібування ферментної активності кінази сполуками, що тестуються, визначали по зменшенню абсорбції і концентрацію сполуки, що необхідна для інгібування сигналу на 5095 виражали як ІСво значення для сполуки, що тестується.

Для вимірювання здатності сполук інгібувати активність ТКА тірозинкінази для повнодовжинного протеїну, що присутній в клітинному оточенні, можуть бути використані клітини ендотелію аорти свиней (ЕАС) трансфіковані ТКА людини. Клітини наносили на планшети і дозволяли приєднуватись до 9б-луночних планшетів в тому ж самому середовищі (Е12 Хама) з 1095 СЕТ (сироватка ембріону теляти). Сполуки, що сі тестуються, розчиняли в ДМСО, робили ряд розведень в 9б-луночних блоках для дослідження середовищем о вільним від сироватки, що містить 0,195 бичачого сироваткового альбуміну (БСА) вільного від жирних кислот.

Клітини потім промивали, підкивлювали сироватковільним середовищем з і без сполук, що тестуються, і залишали інкубувати протягом 2г. Після 2г інкубування, до середовища додавали МОРЕ (15Онг/мл кінцева) і інкубували ще 10 хвилин. Клітини промивали і лізували буфером Тгіз-лізис (50ММ тів, рН 7,4, 150ММ Масі, 195 че

МР-40, 1095 гліцерину, 24М МазмО,, 0,5мММ ЕДТА, таблетки повного коктейлю інгібітору протеази без ЕДТА). ТВ5 використовували як розріджувач розчин для суміші лізатів клітин. Вимірювали міру фосфорилювання ТгкА - використовуючи дослідження ЕГІЗА. На чорні 96-луночні планшети Максісорб наносили козяче анти-кроликове - антитіло (Ріегсе). ТІКк(С-14)58с-11 антитіло (Запіа Сги7) в кількості О,4мкг/лунку зв'язується з планшетами протягом 2г в ЗирегВіоскК блокувальному буфері в ТВ5 (Ріегсе). Будь-яке незв'язане антитіло вимивали з о планшетів перед додаванням лізату клітин. Після 2 г інкубування лізатів з Т"к(С-14)8с-11 антитілом, визначали (ее) кількість ТКА зв'язаного фосфотірозину за розвитком НКР-кон'югованого РУБА антитіла | субстрат З!Їрегзідпаї!

ЕПЗА Ретіоо (Ріегсе). Здатність сполук інгібіувати МОБ-стимульовану реакцію автофосфорилювання на 50965, відносно МОБ-стимульованих контролів, виражали як ІС5о значення для сполуки, що тестується. «

Іп мйго активність сполук формули 1 по інгібуванню ТІкКВ рецептора можна визначити за допомогою наступного дослідження. - с Здатність сполук представленого винаходу інгібувати активність тірозинкінази ТІкКВ можна виміряти ц використовуючи рекомбінантний фермент в дослідженні, що вимірює здатність сполук інгібувати ,» фосфорилювання екзогенного субстрату, полісішТуг (ПГТ, Зідта мм, 4:1). Домен кінази рецептора ВОМЕ/ЛТКВ людини експресується в 5109 клітинах комах як глутатіон З-трансфераза (5Т)-злитий протеїн використовуючи експресійну систему бакуловірусу. Протеїн виділяли з лізатів цих клітин використовуючи колонки з агарозою (ее) спорідненою до глутатіону. Дослідження ферменту проводили на 9б-луночних планшетах, що містили ПГТ о субстрат (1,Омкг ПГТ на лунку). АТФ розводили у фосфориляційному буфері (50ММ НЕРЕЗ, рН 7,4, 0,14М Масі, 2,2ММ Масі», 2,5мММ Мпсі», О0їмМ ДТТ, 02ММ МазмМоО,). Кінцева концентрація АТФ в планшетах становить - З0ОмкМ. Сполуки, що досліджуються, спочатку розводили в диметилсульфоксиді (ДМСО) і потім робили ряд -1 50 розведень в 9б-луночному планшеті. Коли додавали до ПГТ планшетів, кінцева концентрація ДМСО в дослідженні була 0,0695. Рекомбінантний фермент розводили у фосфориляційному буфері без МоСіІ». Реакцію -. й починали додаючи рекомбінантний фермент до АТФ і до сполуки, що тестується. Після 2,5 годин інкубування при 302 із збовтуванням, реакцію зупиняли 0,5М ЕДТА, рн 8,0 і потім видаляли. Планшети промивали промивним буфером (1х імідазольний промивний буфер). Визначали кількість фосфорильованого ПГТ шляхом інкубування з НЕР-конюгованим (НКР є пероксидазою хріна) РУ-54 антитілом (Тгапзаисіоп Іарв), розвивається з АВТ5

Ф! субстратом і реакцію аналізували на зчитувачі планшету УМаМас Місіог? при 405нм. Інгібування ферментної активності кінази сполуками, що тестуються, визначали по зменшенню абсорбції і концентрацію сполуки, що де необхідна для інгібування сигналу на 5095 виражали як ІСво значення для сполуки, що тестується.

Для вимірювання здатності сполук інгібувати активність Т/кВ тірозинкінази для повнодовжинного протеїну, 60 що присутній в клітинному оточенні, можуть бути використані клітини ендотелію аорти свиней (ЕАС) трансфіковані ТІкКВ людини. Клітини наносили на планшети і дозволяли приєднуватись до 9б-луночних планшетів в тому ж самому середовищі (Е12 Хама) з 1095 СЕТ (сироватка ембріону теляти). Сполуки, що тестуються, розчиняли в ДМСО, робили ряд розведень в 96-луночних блоках для дослідження середовищем вільним від сироватки, що містить 0,195 бичачого сироваткового алюбуміну (БСА) вільного від жирних кислот. бо Клітини потім промивали, підживлювали сироватковільним середовищем з і без сполук, що тестуються, і залишали інкубувати протягом 2г. Після 2г інкубування, до середовища додавали ВОМЕ (1ООнг/мл кінцева) і інкубували ще 10 хвилин. Клітини промивали і лізували буфером Ттіз-лізис (50мММ Ттів, рН 7,4, 150мМ Масі, 190

МР-40, 10905 гліцерину, 2мМ МазмО,, 0,5мМ ЕДТА, таблетки повного коктейлю інгібітору протеази без ЕДТА). ТВ5 використовували як розріджувач розчин для суміші лізатів клітин. Вимірювали міру фосфорилювання ТгкА

Використовуючи дослідження ЕГІЗА. На чорні 96-луночні планшети Максісорб наносили козяче анти-кроликове антитіло (Ріегсе). ТІКк(С-14)58с-11 антитіло (Запіа Сги7) в кількості О,4мкг/лунку зв'язується з планшетами протягом 2г в ЗирегВіоскК блокувальному буфері в ТВ5 (Ріегсе). Будь-яке незв'язане антитіло вимивали з планшетів перед додаванням лізату клітин. Після 2 г інкубування лізатів з ТК(С-14)5с-11 антитілом, визначали кількість ТтКкВ зв'язаного фосфотірозину за розвитком НКР-кон'югованого РУБ4 антитіла і субстрат Зирегзідпа! 7/0 БиИзЗА Ретіо (Ріегсе). Здатність сполук інгіббувати ВОМЕ-стимульовану реакцію автофосфорилювання на 50965, відносно ВОМЕ-стимульованих контролів, виражали як ІСро значення для сполуки, що тестується.

Введення сполук представленого винаходу (ту далі "активна сполука(и)") можна проводити за допомогою будь-якого способу, що здатен вивілюнювати сполуки в місцях дії. Цими способами є пероральні шляхи, парентеральне ін'єктування (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне або /5 вливання), місцеве і ректальне введення.

Кількість сполуки, що вводиться, буде залежати від суб'єкту, що лікується, складності розладу або стану, шляху введення і рішення лікаря. Однак, ефективна доза знаходиться в інтервалі від приблизно 0,001 до приблизно 10Омг на кг ваги тіла на день, переважно від приблизно 1 до приблизно З5мг/кг/день, в одиничній або розподілених дозах. Для 7Окг людини, ця кількість буде становити від приблизно 0,05 до приблизно 7г/день, 2о переважно від приблизно 0,2 до приблизно 2,5г/день. В деяких випадках, рівні доз нижчі нижчої межі згаданого вище інтервалу можуть бути більше ніж адекватні, в той час як в інших випадках можуть використовуватись більші дози без провокування виникнення будь-яких побічних ефектів, за умови, що такі більші дози спочатку розділяються на декілька менших доз для введення протягом дня.

Активна сполука може використовуватись індивідуально або може використовуватись в комбінації з одним сч ов або більшою кількістю інших антиракових речовин, наприклад, таких що вибирають з, наприклад, мітотичних інгібіторів, наприклад, вінбластину; алкілуючих агентів; наприклад, цис-платін, карбоплатін і циклофосфамід; (8) антиметаболітів, наприклад, 5-фторурацил, цитозин, арабінозид і гідроксисечовина, або, наприклад, один з переважних анти-метаболітів описаний в Європейський заявці на патент Мо. 239362, такий як

ІМ-(5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-6-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноіл)-| --лутамінова кислота; «- зо інгібітори фактора росту; інгібітори циклу клітин; інтеркалаційні антибіотики, наприклад, адріаміцин і блеоміцин; ферменти, наприклад, інтерферон; і антигормони, наприклад, антиестрогени, такі як Нолвадекс тм - (тамоксифен) або, наприклад, антиандрогени, такі як Касодекс тм «-- (4-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3-(трифторметил)пропісанілід). Таке комбінаційне лікування може бути досягнуто шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних о лікувальних компонентів. ее

Фармацевтична композиція може, наприклад, бути у формі придатній для перорального введення, у вигляді таблетки, капсули, пігулки, порошку, рецептури з пролонгованим вивільненням, розчину, суспензії для парентеральної ін'єкції, у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого призначення, у « вигляді мазі або крему, для ректального призначення, у вигляді супозиторію. Фармацевтична композиція може бути у формі одиничної дозованої форми придатної для одиничного введення визначеної дози. Фармацевтична с композиція буде включати звичайні фармацевтичні носії або екціпієнти і сполуку згідно з винаходом, в якості ц активного інгредієнта. На додаток, вона може включати інші медичні і фармацевтичні агенти, носії, розчинники "» і таке інше.

Приклади парентерально призначаємих форм включають розчини або суспензії активних сполук в стерильному водному розчині, наприклад, водні розчини пропіленгліколю або декстрози. Такі дозовані форми (ее) при бажанні можуть бути придатно забуферені.

Придатні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду і різні органічні о розчинники. Фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові інгредієнти, такі як смакові - добавки, зв'язувальні агенти, екціпієнти і їм подібні. Таким чином, таблетки для перорального введення, що

Містить різноманітні екціпієнти, такі як лимонна кислота, може бути використана з різноманітними і дезінтеграторами, такими як крохмаль, альгінова кислоти і деякі комплекси силікатів і зв'язувальні агенти, - такі як цукроза, желатин і акація. На додаток, для таблетування часто використовуються змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу можуть також бити використані у м'яких або твердих желатинових капсулах. Переважні матеріали, включають, лактозу або

Молочний цукор і високомолекулярні поліетіленгліколі. Коли для перорального введення бажані водні суспензії або еліксири активної сполуки вони можуть бути об'єднані з різноманітними підсолоджувачами або смаковими і) агентами, барвниками або забарвлюючими агентами і, при бажанні, емульсифікаторами або суспендувальними ко агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації.

Способи одержання різноманітних фармацевтичних композицій з визначеною кількістю активної сполуки бо відомі або будуть очевидні для середнього фахівця в цій галузі. Наприклад, дивіться |Кетіпдіоп'з

Рпагтасеціїса! Зсіепсез. Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіег, Ра., 1541 Едіоп (1975)).

Приклади і приготування приведені далі нижче розкривають і представляють сполуки представленого винаходу і способи одержання таких сполук. Зрозуміло, що рамки представленого винаходу ні в якому разі не обмежуються наступними прикладами і приготуваннями. 65 Деталі методів аналітичної і препаративної ВЕРХ хроматографії використовуваних в приготуваннях і прикладах, нижче, приводяться далі.

Аналітична ВЕРХ метод 1, 2 і 3: ВЕРХ Гілсона споряджений діодним детектором і колонкою МебгаСпет Роїагіз бБмкм С18-А 20х2,О0мм; розноску піків виведеної звичайної із загальної хроматограми інтенсивності і довжині хвилі 21Онм; розчинник А: вода з 295 ацетонітрил і 0,0195 мурашиної кислоти, розчинник В: ацетонітрил з 0,0590 мурашиної кислоти; швидкість потоку мл/хв.

Метод 1 градієнт: 590 - 2095 розчинник В на 1хв., рухались до 10095 розчинника В на 2,25хв., зупинялись на 10090 В до 2,5хв., і повертались до 595 В на 3,75хв.

Метод 2 градієнт: 590 - 20956 розчинник В на 1,25хв., рухались до 5095 на 2,5бхв., і до 10095 В на 3,25хв., зупинялись на 10095 В до 4,25хХв., і повертались до 5905 В на 4,5хв. 76 Метод З градієнт: зупинялись на 095 розчинник В до 1,Охв., рухались до 20965 на 2,Охв., до 10095 В на З,5хв., повертались до 095 В на З,75хв.

Аналітична ВЕРХ метод 4: Немей РасКага-1050 споряджений діодним детектором і колонкою 150х4мм

Неумлек Раскага 005 Нурегзії; піки знімали при довжині хвилі 254 і ЗО0Онм; розчинник А: вода з ацетатом амонію/буфер оцтової кислоти (0,2М), розчинник В: ацетонітрил; швидкість потоку Змл/хв.

Метод 4 градієнт: О9о -10095 В на 10хв., тримали 10095 В протягом 1,5хв.

Метод препаративної ВЕРХ: Шимадзу ВЕРХ споряджений діодним детектором і колонкою УУаі(ег Зуттейу або Ехіега С8, 19х50мм або ЗОх5Омм; піки знімали звичайно при довжині хвилі 21Онм; розчинник А: вода з 295 ацетонітрилу і 0,195 мурашиної кислоти, розчинник В: ацетонітрил з 0,195 мурашиної кислоти; швидкість потоку від 18 до 40мл/хв.

Градієнт загальних препаративних методів ВЕРХ зазвичай є лінійним від ОО до 595 В до 10095 В протягом 10-25хв. Методи із спеціальним градієнтом з вузьким градієнтним вікном, що підганяли використовуючи методи відомі спеціалісту в цій галузі, використовували для деяких сполук.

Приклад 1 1 А. 4-Хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин сч ман (3,в8г, 95,3ммоль) додавали до розчину 4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (10г, 63, 5ммоль) в ДМФА (бОмл) при 09 Одержану суміш перемішували при 09С протягом ЗОхв, потім нагрівали до кімнатної і) температури. При цій температурі додавали циклопентилбромід (18,9г, 127ммоль) і реакцію нагрівали до 60гС

Через 4г реакцію охолоджували до 09С і гасили водою. Водний шар екстрагували ЕЮАс (Зх), об'єднані органічні шари промивали водою (1х), сушили над Ма»зО, і концентрували. Очищали за допомогою колонкової че флеш хроматографії (Гексани/Етилацетат 9:1) одержуючи вказану в заголовку сполуку як прозоре масло (10,6бг, м 7590). МС: 222,1/224,1 (МН); ВЕРХ КЕ, 5,77хв. (метод ВЕРХ 4).

Подібні методики алкілування також використовували використовуючи С52СО»з або К»СО»з як основу, або «- використовуючи умови Міцунобу. о 1 В. 5-Бром-4-хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин

М-Бромсукцинімід (15,4г, 86,8ммоль) додавали до розчину 4-Хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідинуї (15,4г, 69,5ммоль) в СНьЬСІ» (100О0мл). Через 12г реакцію гасили насиченим водним МансСОз (100Омл). Шари розділяли і водний шар екстрагували СН Сі» (2х100мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зо, і концентрували. Очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (Гексани/Етилацетат 9:1) одержуючи « вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (12,8г, 6195). МС: 300,1/302,0/304,1 (МН У; ВЕРХ Вк 6,68хв. (Метод ВЕРХ 4). З с 16. (4-Хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-(З-нітрофеніл)метанон "» н-Вигі (22мл, 2,5М в гексані, 55,0мМмоль) по краплям додавали до розчину " 5-Бром-4-хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4Іпіримідину (15,0г, 50,О0ммоль) в ТГФ (200мл) при -782С Через 1г одержаний розчин через канюлю додавали до розчину З3-Нітробензоїлхлориду в ТГФ (100мл) при -782 С Через

ЗОхв реакцію гасили насиченим водним МНАСІ і нагрівали до кімнатної температури. Шари розділяли і водний со шар екстрагували Е(ОАс (1х200мл). ТГФ відганяли при пониженому тиску і одержаний органічний шар розводили ав! ЕЮАс. Органічний шар промивали 1М Маон (2х) і водою (1х) потім сушили над Ма»5О, і концентрували. з Перекристалізували з ЕЮАс одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (12,1г, 6590). МС: 371,2/373,1 (МН"); ВЕРХ Ех: 6,5Охв. (Метод ВЕРХ 4). -і 20 10. (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-(З-нітрофеніл)метанон ще Розчин (4-Хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-а|піримідин-5-іл)-(З-нітрофеніл)метанону (11,3г, З0О,5ммоль) і

МН.ОН (200мл) в 1,4-діоксані (ЗООмл) нагрівали при 509С в автоклаві. Через 2г реакцію концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в СН 2Сі» і промивали водою. Органічний шар сушили над Мо5О, і Концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину (10,37г, 9795). МС: 352,1 (МН); ВЕРХ Ку»: 5,56хв. (Метод ВЕРХ 4). (Ф. 1Е. (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(3З-амінофеніл)метанон ко Ее (8,24г, 147,55ммоль) додавали до розчину (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-(З-нітрофеніл)метанону (10,37г, 29,5ммоль) і МНсІ во (6,31г, 118,0ммоль) в 1,4-діоксані (200мл), ЕН (15Омл) і воді (10Омл). Одержану суспензію кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2г, потім реакцію охолоджували до кімнатної температури потім фільтрували крізь целіт використовуючи як елюент ЕІЮАс. Фільтрат сушили над МозО, і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину 5 9,48г, 10090). МС: 322,3 (МН У); ВЕРХ Ек 4,55хв. (Метод ВЕРХ 4).

Приклад 2 65 (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(2-амінофеніл)метанон

Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-Нітробензоїлхлориду і

5-Бром-4-хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4Іпіримідину за методиками аналогічними тим, що описані для одержання (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3-4(піримідин-5-іл)-(З-амінофеніл) метанону. МС: 322,3 (МН 7);

ВЕРХ Ку 5,52хв. (Метод ВЕРХ 4).

Приклад З (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(4-амінофеніл)метанон

Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-Нітробензоїлхлориду і 5-Бром-4-хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4Іпіримідину за методиками аналогічними тим, що описані для одержання (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(3- амінофеніл)метанону. МС: 322,3 (МН 7); 70 ВЕРХ КК, 4,45хв. (Метод ВЕРХ 4).

Приклад 4

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-циілопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2-хлор-4-фторбензолсульфонамід 2-Хлор-4-фторбензолсульфонілхлорид (85,7 мг, О,37ммоль) додавали до розчину (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(3З-амінофеніл)метанону (8Омг, 0,25ммоль) в піридині 75 (Змл). Одержаний розчин нагрівали при 1202 протягом Зг. Реакцію гасили водою і концентрували. Залишок розчиняли в ЕТОАс і промивали 1М Маон (їх) і водою (їх). Органічний шар сушили над Ма 2550, і концентрували. Очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (СНоСІ./Меон 98:2) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (32мг, 2595). МС: 514,1/516,1 (МН"); ВЕРХ Кк 6,12хв. (Метод ВЕРХ 4).

Приклади 5-24

Приклад 5-24 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 4.

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ сч з о

Б М-І3-(4-Аміно-7-циклопентип-7 Н.піролої/2, 3- 496,0/498,0 5,3 д|піримідин-5-карбоніл)фенілі-2-хлор- . «- зо бензолсупльфонамід т : -

М-Ї3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроло(2,3- 488,0 з,88 оІпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,4-дифтор- «в) бензолсульфонамід г) « ші с ;» (ее) («в) - - 50 -

Ф) іме) 60 б5

Приклад Назва сполуки МН

М ПОВ МОН

2 7 М-13-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|(2,3- 498,0 5,68

Я|піримідин-5-карбоніл)феніл)-2,б-дифтор- бензолсульфонамід то М-(344-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піролої2,3- 530,0 в12 4 а|піримідин-5-карбоніл)феніл)-2,6-дихлор- бензолсульфонамід 19 М-(3-44-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 5141/5161 виг а|піримідин-5-карбоніл)феніл)-2-хлор-4- фторбензолсульфонамід 20 10 М-(3-(4-Аміно-7-цикпопентил- 7Н-піроло|2,3- БЗО 531,9. | 616 аІпіримідин-5-карбоніліфеніл|-2,3-дихлор- бензолсульфонамід сч 25 11 М-І3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7"Н-піроло(2,3- БІО У, 1 6.10 4 о

ЯІпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2-хлор-6- одн 9|Іпіримідин-5-карбоніл)фенілі- - метансульфонамід о 35 їз М-І2--4-Аміно-7-циклопентил-7Н-пірола(г,3- 530,0/532,1 6.18 4 со д|піримідин-5-карбоніл)феніл)-2,3-дихпор- дня лю 14 М-(2-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроло(2,3- 4961/4981 4 - с Фіпіримідин-5-карбоніл)фенілі-2-хлор-

ОО ія

М-14-(4-Аміно-7-диклопентил-7 Н-піроло|2,3- 498,1 5,65 4

Дай ВВ о бензолсульфонамід - 18 М-(4-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піролої2,3- 4981 5,32 4 -0070 аІпіримідин-5-карбоніл)фенілі-2,6-дифтор- оо здення р 17 М-(4-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піролої2, 3- 5140/5161 5,89 А діпіримідин-5-карбоніп)фенілі-2-хлор-4-

Ф) фторбензолсульфонамід т -(4-(4-Аміно-7-циклопентил- 7 Н-піроло(2,3- 529,9/531,8 | 5,95 «007 Яннантюжнтеннозня | 010 65

Приклад Назва сполуки мМ ВЕРХ т 18 М-І(4-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 496/498; 5,66 4

Я |піримідин-5-карбонілуфенілі-2-хлор- 322,2 то бензолсульфонамід

М-(4-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 400,2 4,57 аіпіримідин-5-карбоніл)фенілі- 19 метансульфонамід 21 М-13-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-?Н-піроло|2,3- 4381 515 а|піримідин-5-карбоніл)фенілі|-проп-2- 20 ініл)метансульфонамід 22 М-13-13-(4-Аміно-7-циклолентил-7Н-піроло(2,3- Бог 605 4

Яіпіримідин-5-карбоніл)феніл)-проап-2- сч ініл/бензолсульфонамід о 23 ІМ-13-Г3-(4-Аміно-7-циклопентил)-7Н- 5Б7,9/569,8 5,50 піроло(2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|- «- зо проп-2-ініл)-2г,3-дихлорбензолсульфонамід ща 24 5-Бром-б-хлор-піридин-3-сульфонової 574,9/575,8 5.6 - кислоти І3-(4-аміно-7-цихлопентил-7 Н- о піроло2,3-чіпіримідин-5-карбоніл)феніліамід со

Приклад 25 1-(3--4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл/|-3-(2,6-дифторфеніл)сечовина 2,6-Дифторфенілізоціанат (36, 1мг, О,23З3ммоль) додавали до розчину « 20 (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-(З-амінофеніл)метанону (50мг, 0,15моль) в опіридині 73 с (Змл). Одержаний розчин нагрівали при 902 протягом Зг. Реакцію гасили водою і концентрували. Залишок розчиняли в Е(Ас і промивали водою. Органічний шар сушили над Ма25О, і концентрували. Очищали за :з» допомогою колонкової флеш хроматографії (СНЬСІ./Меон 98:2) одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину (21мг, 2895). МС: 477,2/322,2 (МН); ВЕРХ НК. 5,66бхв. (Метод ВЕРХ 4)

Приклади 26-38

Ге | Приклади 26-38 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 25. («в) - - 50 -

Ф) іме) 60 б5

Приклад Назва сполуки МН 1 кер 2 1-(3-«4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піропо(2,3- 477.1/73922,2 б 41 А діпіримідин-5-карбоніл)фенімі-3-(2,4- дифторфеніп)сечовина то 27 1-Г3-(4-Аміно- 7-циклопентил-7Н-піролог2,3- 475,а772 | 678 а)піримідин-5-карбонілуфеніл)-3-(2- хлорфеніл)сечовина 28 1-13-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 4772/3222 5,66 4 діпіримідин-5-карбоніл)фенілі-3-(2,6- дифторфенільісечовина 1-ІЗ-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 393,2/322,2 а|піримідин-5-карбонілуфеніл|-3- етилсечовина

За 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 500 6,42 о опіримідин-5-карбоніл)феніл)-3-(2,8-

У понят зо З 1-Г2-(4-Аміно-7-циклопентил- 7 Н-піролої2,3- 475,24, 612 - аІпіримідин-5-карбонілп)фенія-3-(2-хлор- 3222 - т | |. з 32 1-і2-(4-Аміно-7-циклопантил-7Н- 477,МЗ22,1 5,13 ій піроло(2, За)піримідин-5-карбоніл)фенілі|-3-

ШЕ МИ

33 1-4-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 475, 4771 6,36 ч й сонне їз» феніл)сечовина 34 1414-(4-Аміно-7-циклопентип-7 Н-піролої(2,3- 477,вІЗреЗ 5,44 А

Й зжіншнй р дифторфеніп|)сечовина а 35 1414-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- ат рРІЗ22,3

МИ: аж га дифторфеніл)сечовина зб 1-14-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піролоЇ2,3- 489,1/481,2; 5,8

Ева о метилфеніл)сечовина ко 60 65

Приклад Назва сполуки Мне ВЕРХ й 371 1-(348-4-Аміно-7-циклопентил-7Н- 4312 4,81 4 піропо(2, 3-аІпіримідин-5-карбоніл)фенілі- проп-2-ініл|-3-етилсечовина 38 1-43-43-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н- 513,1/515,1 6,32 4 піролог2,3-Іпіримідин-5-карбоніл)фенілі- проп-2-ініл/-3-(2-хлорфеніл)сечовина

Приклад 39

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-2,6-дифторбензамід 2,6-дифторбензоїлхлорид (82,1мг, О,47ммоль) додавали до розчину (4-Аміно-7-цикпопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-(3-амінофенілуметанону (1ООмг, 0О,Зімоль) в піридині (Змл). Одержаний розчин нагрівали при 12092 протягом г і потім реакцію гасили водою і концентрували.

Залишок розчиняли в ЕфОАс і промивали 1М МаонН і водою. Органічний шар сушили над Ма 550,4 і концентрували. Очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (СНоСІ./Меон 97:3) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (105мг, 73905). МС: 462,2 (МН); ВЕРХ Ех: 5,7Охв. (Метод ВЕРХ 4).

Приклади 40-47 с

Приклади 40-47 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 39. о

Приклад Назва сполуки МН. ВЕРХ -

М-І1344-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 4621 6,27 чн д|піримідин-5-карбоніл)феніл|-2,4-дифтор- «- бензамід о 41 М-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 460,1/462,1 6,08 4 со «|піримідин-5-карбоніл)феніл)-2- хлорбензамід « 20 М-13-44-Аміно-7-циклопентип-7 Н-піроло(2,3- двог 5,70 4 -в с а|піримідин-5-карбоніл)феніл)-2,6-дисртор- :» бензамід 43 М-(2-44-Аміно-7-циклопентил-7Н-піролої2,3- | 460,1/462,1; | 5,86 4 ее) а|піримідин-5-карбоніл)фенілі|-2-хлор- (ав) бензамід - - 50 -

Ф) іме) 60 б5

Приклад | Назва сполуки МН. ВЕРХ 4д М-(4-(4-Аміно-7-циклопентил-?7Н-піроло(2,3- | 460,17462,1.1Й 5,89

ЯІпіримідин-5-карбоніл)фенія|-2-хлор- зга бензамід 45 М-14-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піролоїі2,3- Аб21/322,2 БИ А

Фаиїримідин-5-карбоніл)феніліІ-2,8- дифторбензамід

М-14-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 461,9 6,02 аіпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,4-дифтор- бензамід 47 Мм-(3-(3-(4-Аміно-7-циклопентип- 7Н- 402,2 4,55 4 піроло(2,3-Фпіримідин-5-карбоніл)фенілі- проп-2-Ініля'ацетамід с

Приклад 48 о (4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-ІЗ-(2,5-дифторбензиламіно)феніл|метанон 2,5-дифторбензальдегід (88,1мг, О,б2мМмоль) додавали до розчину (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(З-амінофеніл)метанону (10О0мг, 0,ЗІммоль) і Асон (18,бмг, О,3'ммоль) в МеонН (1Омл). Через 5хв додавали МасМюмВнН». Через Зг реакцію гасили ТМ МаоОнН. Водний -(- шар екстрагували ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили над Мо5зоО), і концентрували.

Очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (СНЬСІ./Меон 98:2) одержуючи вказану в заголовку - сполуку як білу тверду речовину (8Омг, 58905). МС: 448,1 (МН); ВЕРХ К,: 6,5Охв. (Метод ВЕРХ 4). -

Приклади 49-56 о

Приклади 49-56 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 48. (ге)

Приклад Назва сполуки МН. ВЕРХ « й 49 (4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- АВ 6,59 7 с а|піримідин-о-іліЗ-(2,6- з дифторбензиламінко)феніл|метанон 50 (4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|г, 3- дав1

Го! а|піримідин-5-іл)-(3-(2,5- (ав) дифторбензипаміно)феніл)метанон - - 50 -

Ф) іме) 60 б5

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ 51 | (4-Аміно-7-циклопентил- 7 Н-піроло(2,3- 4461/4481 б 94 а)піримідин-5-іл)-(3-(2- хлорбензипаміно)феніл)метанон то 52 | (4-Аміно-7-цикпопентил-7Н-піроло|2,3- 445,2/448,21 7,80 4 а|піримідин-5-іл)-(2-(2- хлорбензиламіно)фенілІметанон 53 (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піролої2,3- АВ 7,32 4 а|піримідин-5-іл)-(2-(2,5- дифторбензиламіно)феніл|метанон 54 (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 448,1 | 6,48 а|піримідин-5-іл)-(4-(2,5- дифторбензиламіно)феніп|метанон с 55 (4-Аміно-7-циклопентил- 7 Н-піроло|2, 3- 446,1/448,1 65,86 (8)

Чпіримідин-5-іл)-(4-(2- хпорбензиламіно)феніл|метанон зо 56 (4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піролої2,3- 4481 6,48 - аІпіримідин-5-іл)-(4-(2,6- ї- дифторбензиламіно)феніл|метанон т «в)

Приклад 57 со

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-2-хлор-сульфонамід

До суміші 0,062ммоль субстрату і 40О0мкл піридину додавали 0,093 - О0,18бмоль сульфонілхлориду. Одержану суміш збовтували при 1002С протягом 2-14 годин. Піридин видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в 2гил ДМСО і очищали використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою одержуючи вказану в заголовку сполуку як « 720 майже білу тверду речовину (18мг, 5995). МС: 496,2 (МН); ВЕРХ Ех»: 1,Охв. (Метод ВЕРХ 2). - с Приклади 58-132 ц Приклади 58-132 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що "» описані в Прикладі 57. (ее) («в) - - 50 -

Ф) іме) 60 б5

Приклад Назва сполуки МН.

ВІ ПОЛ ПИШИ сс пссся й М-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 4772 1,5 2 д|піримідин-5-карбоніл)феніл|-С- метансульфонілметансупьфонамід 7 59 М-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піролог2,3- Б5е9,2 2,а 2 діпіримідин-5-карбоніл)фенілі-2- трифторметилвензолсульфонамід 9 М-І3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроло(2,3- 4892 2,5 2 д|піримідин-5-карбоніл)феніл|-4-етил- ! бензопсульфонамід 7 М-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(/2,3- 5252 І 25 2 аїпіримідин-5-карбоніл)феніл|-Б-хлор-9- метоксибензолсульфонамід сч 62 М-(3-(4-Аміно- 7-циклопентил- 7Н-піроло(2,3- 543,2 2,6 2 о дЧ|іпіримідин-5-карбоніл)фенілі|-С-(3,5- дихлорфеніліметансульфонамід - 653 М-(3-44-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- БаЗе 2,5 2 М

Фпіримідин-5-карбонілуфеніл|-С-(3,4- - дихлорфеніл)метансульфонамід о

А МЧ-13-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- Баг 2,5 2 со

ЯІпіримідин-5-карбоніл)фенілі-2- ши Ше 65 М-13-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-пірола|2,3- 545,3 2,6 2 З

Ди шини о трифторметоксибензолсульфонамід,

ІЧ-(3-(4-Аміно-7-диклопентил-7 Н-піроло|2,3- 553,4 2,7 2 ай о бензолсульфонамід ще 670 | М-(3(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло2,3- 553,3 26 2 т Япіримідин-5-карбоніл)фенілі-3-фенокси- й ШИНИ о шедленні 1 о кислоти (3-(4-аміно-7-циклопентил-7 Н- т піропло(2,3-9|піримідин-5-карбоніл)феніліамід 60 65

Приклад Назва сполуки МН

ВО ПИЛИ НИ ссстсся й в-Хпор-3-метилбензо|тіофен-2-сульфонової 565,2 кислоти (3-(4-аміно-7-циклопентил-7Н- піролої2,3-4|піримідин-5-карбсніл)феніг|амід 7 7071 МІЗ44-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 5544 24 2 а|піримідин-5-карбоніл)фенілі-3-(піридин-2- ілокси)бензолсульфонамід щі 71 М-13-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроло(2,3- 5БаА,А 2,0 4)піримідин-5-карбоніл)феніл)-4-(піридин-4- 20 72 4-Бензолсульфонілтіофен-2-сульфонової 607,3 2,5 2 кислоти (3-(4-аміно-7-циклопентил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-о-карбоніл)феніліамід сч 29 73 5-Бензолсульфоніл-тіофен-2-сульфонової 807,3 2,5 2 о кислоти (3-(4-аміно-7-циклопентил-7 Н- оодшеншююнн |, 30 74 2-Трифторацетил-1,2,3,4-тетрагідро- 612,4 2,4 2 чн ізохінолін-7-сульфоногвої кислоти (3-(4-аміно- «- 7-циклопентил-7Н-піропо|2,3-4|ліримідин-5- о 35 карбоніл)феніл)амід со 75 М-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 554,4 2,3 а|піримідин-5-карбоніл)фенілі-4-(піридин-3- « 40 Он - с 76 М-І(3-44-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло2,3- 486,2 1,8 2 :» дІліримідин-5-карбоніл)феніл)-2-ціано-

Со 77 м-(3-444-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 489,2 2,5 2

Ен т бензолсульфонамід - 78 М-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піролої2,3- да 2,3 2 т азпіримідин-5-карбоніліфеніл)-4-метокси- пек ИЙ 79 М-(3-(4-Аміно-7-цикпопентил-7 Н-піроло|2,3- 521,4 2,8 2 сл диметоксибензолсупьфонамід 60 65

Приклад Назва сполуки МН

ВИ ПОПОВ НН НЯ сстсся

М-(3-44-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 539,3 г 2 апіримідин-5-карбоніл)феніп|)-4- метансульфонілбензолсульфонамід й 81 М-І(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- БОБ, З 2,3 ре

Я|піримідин-5-карбоніл)феніл)|-2-метокси-4-

УК шві щі М-Ї3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 539,3 2,3 а|піримідин-5-карбоніл)феніл|)-2- метансульфонілбензопсульфонамід 7 831 М-(3-4-Аміно-7-циклопентип-7Н-піролог2,3- 493,4 24 5 9|піримідин-5-карбоніл)феніл|-5-фтор-2- метилбензолсульфонамід с 84 М-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 509,3 2,4 2 (о) а)піримідин-5-карбоніл)феніп|-3-фтор-4- ши ни. 85 М-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 59,3 2,5 їч-

У)піримідин-5-карбоніл)феніл|-3- - трифторметилбензолсульфонамід о

Вб М-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(/2,3- 493,4 2,3 2 со

ЯІпіримідин-5-карбоніл)феніл|-С-(4-фтор- пт 87 М-(3-(4-Аміно- 7-циклопентил- 7Н-піропо(2,3- 5ОЗ,2 2,6 2 в) - Я|піримідин-5-карбоніл)фенігп)-3-хлор-2- метилбензолсульфонамід вв М-(3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7 Н-піроло|2,3- 529,3 2,5 2 со ЯФіпіримідин-5-карбоніліуфенілі|-4- же ЗШ

Со шшннн 0 а кислоти 13-(4-аміно-7-диклопентил- 7/ Н- пірсло(2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніліамід решт о Язпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлор-4- г) метипбензолсульфонамід бо б5

Приклад Назва сполуки МН 1 яр " 91 М-(3-444-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 495,1 2,5 2 а піримідин-5-карбоніл)феніл|-З-хлор- бензолсупьфонамід то че Нафталін-1-сульфонової кислоти (3-(4-аміно- 511,3 25 2 7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3-а|піримідин-5- карбоніл)феніл|амід т 93 2-Оксо-2Н-хромен-6б-сульфононової кислоти 529,3 2.2

ІЗ-(4-аміно-7-циклопентил- 7 Н-піроло(2,3-

ФЧпіримідин-5-карбоніл)феніліамід 94 -І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 4971 2,5 2 а)піримідин-5-карбоніліфенілі-3,5-дифтор- шу.

Нафталіне-2-сульфонової кислоти (3-(4- 511,3 2,5 2 о аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- ше

М-І3444-Аміно-7-циклопентил- 7 Н-піроло|2,3- 497,3 | 2,4 2 К аІпіримідин-5-карбонілІфеніл|-2,5-дифтоар- шт 10 зв 97 Хінолін-8-сульфонової кислоти |З-(4-аміно-7- 512,3 23 со циклопентил-7Н-піропо(2,3-ФЯпіримідин-5- шт дю М-(3-(4-Аміно-7-диклопентил-7 Н-піролої2,3- 529,3 2,5 2 їх с У|піримідин-5-карбонілуреніліІ-3,4-дихлор-

І» ши І

М-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 497,3 2,4 2

МІ Є о бензопсульфонамід - 100 ізохінолін-5-сульфонової кислоти (3-(4-аміно- 512,3 22 2 -0.70 7-циклопентил-7Н-піролог2,3-4|піримідин-5- що карбоніл)феніл)амід 101 Ч-І(3-4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2, 3- 529,3 2 2

Ен т

Ф! бензолсупльфонамід ко 60 65

Приклад Назва сполуки МН. 0 врене 95 102 | Б-Хлортіофен-2-сульфонової киспоти (3-(4- 501,3 2,5 2 аміно-7-диклопентип-7Н-піроло|(2,3- д|Іпіримідин-5- карбоніл)феніл|іамід 103 М-ІЗ3-4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 513,3 2,5 2 д|піримідин-5-карбоніл)фенілІ|-3-хлор-4- фторбензопсульфонамід 104 Ч-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7А-піроло(2,3- 529,3 2,6 а|піримідин-5-карбоніл)феніл|-2,4-дихлор- бензопсульфонамід 105 4-Ацетил-М-І3-(4-аміно-7-циклопентил-7Н- 503,3 2,3 2 піроло(2,3-4|піримідин-5-карбоніл)фенілі- бензопсульфонамід 106 М-(4-(3-44-Аміно-7-циклопентил-7 Н- 518,3 21 2 о піролої2,3-фпіримідин-о- ше й зо 107 Біфеніл-4-сульфонової киспоти І3-(4-аміно-7- 537,4 2,7 2 -- циклопентип-7Н-піроло(2,3-а|піримідин-5- те

Шан ШЕ з5 108 М-(3-4(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 5ОЗ 4 2,6 2 ій

Япіримідин-5-карбонілуфенім)|-4-пропіл- ши 1 109 М-І3-(4-Аміно-7-циклопентип-7Н-проло/|2,3- 51,3 2,3 ч

Сл хз» диметоксибензолсупльфонамід 110 Біфеніл-з3-сульфонової киспоти (3-(4-аміно-7- 5374 2,7 2

ОЙ коаиИшН о карбоніл)феніл|амід з 117 -(3-(4-Аміно-7-циклопентип-7Н-піроло(2,3- 5451

МИ зай шй щк трифторметоксибензолсульфонамід 112 М-г3-(4-Аміно-7-циклопентип-7Н-піроло(2,3- 5ОЗ,З 2,5 2 фпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-ізопропіл-

ГФ) бензопсульфонамід ко 60 65

Приклад Назва сполуки

ВО ПИЛИ НО сс й 113 Етансульфонової кислоти (3-(4-аміно-7- 413,2 2,0 2 циклолентил-7Н-піроло(2.3-а)піримідин-5б- карбоніл)феніл|амід то 114 1,5-Диметил-1 Н-імідазол-4-сульфонової 479,3 І 1,9 2 кислоти 19-(4-аміно-7-циклопентил-7 Н- піроло|2,3-ЯІпіримідин- 5-карбоніл)/феніліамід 12 115 пропан-2-сульфонової кислоти І3-(4-аміно-7- 427,3 21 2 цдиклопентил-7Н-піроло(2,3-4)піримідин-5- карбоніл)феніліамід 116 3,5-Диметилізоксазол-4-сульфоноїйої кислоти 480,3 2,3

І(3-(4-аміно-7-циклопентил-7 Н-піропо|2,3-

Яіпіримідин-5-карбоніл)феніліамід сч 117 Пропан-1-сульфонової кислоти (3-(4-аміно-7- 427,3 21 2 о циклопентил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-5- оо ВШ НИ 118 М-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-пірола|2,3- 486,3 2,3 2 К

Я|піримідин-5-карбоніл)феніл)-4-ціано-

ШІ оо Ше 119 М-(3-(4-Аміно-7-циклопентип-7 Н-піроло|2,3- 491,2 2,3 2 со а)піримідин-5-карбоніп)феніл|- шт лп М-(3-(4-Аміно-7-диклопентил-7 Н-піропо(2,3- 486,3 2,3 2 З с а!піримідин-5-карбоніл)феніл/І-3-ціано- ;» Що бензолсульфонамід ШИ 1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти 465,3 1,9 2

Фо (3-(4-аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3-

НИ

- 122 2-Фенілетенсульфонової кислоти /Г3-(4-аміно- 487,4 2.4 2 - 2 7-Циклопентил-?Н-піропо(2,3-а4|піримідин-5- ол ПИШИ 123 Тіофен-2-сульфонової кислоти |3-(4-аміно-7- 4672 22 2 25 циклопентил-7 Н-піроло(2, 3-а|піримідин-5- іФ) карбоніл)феніл)амід іме) 60 65 -4О-

Приклад Назва сполуки МН

М М ссіссся й 124.01 М3-4-Аміно-7-циклопентил-7Н.піроло2,3- 4873 25 а)піримідин-5-карбоніл)феніл)-4-вініл- бензолсульфонамід то 125 М-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 478,3 2,3 2 аіпіримідин-5-карбоніл)феніл)-4-метил- бензолсульфонамід 126 М-ІЗ3-(4-Аміно-7-циклопентия-7 Н-піроло|2,3- 475,4 2,3 2

ЯІпіримідин-5-карбоніл)фенілп|-С-феніл- метансульфонамід 127 М-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 475,3 2,4

Я а)піримідин-5-карбоніліфеніл|-4-фтор- бензопсульфонамід ій зв 130 -(3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроло|2,3- 4792 2,3 2 со а|піримідин-5-карбоніл)фенілі-2-фтор- пр 131 М-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 479,2 2.3 2 ч я І шия І хз» бензопсульфонамід 132 М-І3-(4-Аміно-7-циклолентил-7 Н-піроло|2,3- 495,2 2,5 2 ож о бензолсульфонамід - Приклад 133 -1 50 1-(3-(4-Аміно-7-циілопентил-7Н-Піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл/|-3-(2,4-дихлорбензил)сечовина

До суміші 0,0б2ммоль субстрату і 50О0мкл піридину додавали 0,075ммоль ізоціанату. Одержану суміш -з збовтували при 802С протягом 2 - З годин. Піридин видаляли у вакуумі | залишок розчиняли в 2мл ДМСО і очищали використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (21мг, 65965). МС: 498 (МН); ВЕРХ Ех: 2, 4хв. (Метод ВЕРХ 2). 52 Приклади 134-226

Ф! Приклади 134-226 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що юю описані в Прикладі 133. бо 65 -Д1-

Приклад Назва сполуки МН

В ПИВ НИ сс 9 134 1-Ї3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|(2,3- 432,3 2,2 2 аїпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3- циклопентилсечовина 70 135 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентиял-7 Н-піроло(2, 3- 44,2 2,3 2 а|піримідин-5-карбоніп)фенілі-З-тіофен-2- ілсечовина 135 1-Т3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 455,3 2,4 2 апіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4- ціанофеніл)сечовина 137 1-43--4-Аміна-7-циклопентил- 7Н-піроло|2,3- 470,3 2 аїпіримідин-5-карбоніл)феніл|)-3-(4- шт ре 138 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 482,3 2,0 2 о а|піримідин-5-карбоніп)феніл|-3-(2-етил- 8- зо 139 1--3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7 Н-піроло(2, 3- 482,3 23 З тб а|ліримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2- - ши І ші з5 140 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2, 3- 440,2 2,8 З ій

Фпіримідин-о-карбоніл)феніл)-3-феніл- ше 141 1-13-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піролої2, 3- 446,2 2,7 З ч жи ки хз» ілеечовина 142 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 454,3 2,8 З

Й ес ин р сечовина - 143 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піропо|2,3- 454,3 2.8 З -0.70 Що діпіримідин-5-карбоніл)феніл)-3-м-толіл- ШИ -х сечовина

Ф) ко 60 65 -дД2-

Приклад Назва сполуки Мн 1 яврею й 144 1-(3-(4-Аміно-7-Циклопентил-7Н-піролої(2,3- 454,3 2,7 З аІпіримідин-5-карбоніл)феніл)|-3-бензил- сечовина то 145 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|(2,3- АБВ,З 2,8 З

Фпіримідин-5-карбоніл)фенілі|-3-(2-фтор- феніл)сечовина 146 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентип-7Н-піроло(2, 3- 458,3 З атпіримідин-5-карбовіл)феніл|-3-(3-фтор- феніл)сечовина 147 1--3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 458,3 2,8 З а9|піримідин-5-карбоніл)феніл)-3-(4-фтор- феніп)сечовина сч 148 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 465,3 2,8 З о

ЯІпіримідин-5-карбоніл)феніл)-3-(3- шк 0 спе

ФІпіримідин-5-карбоніл)феніл)|-3-(2- - ціанофеніл)сечовина о 150 1-(3-(4-Аміно-7-цихлопентил-7 Н-піроло(2,3- 468,4 З со

Фиїримідин-5-карбоніл)феніл|-3-бензоїл-

Ша й ШІ ю 151 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 468,4 З 7 с 9|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4-метил- оо 18 152 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 468,4 З (ее) Фпіримідин-5-карбоніл)феніл)|-3-(3-метип- ло ШИ - 153 1-(3-(4-Аміно-7-диклопентил-7Н-піроло(2,3- 468,4 2,8 З - о д9|піримідин-5-карбоніл)феніл)-3-(2-метип- ть бензил)сечовина 154 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 468,4 2,8 З

Еш ТТ о фенетилсечовина іме) 60 65 -А3-

Приклад Назва сполуки МН

ВИ ПОД ПО сс віссся 2 155 | 1-Ї3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 46584 29 З о)піримідин-5-карбоніл)фенілі-3-(3-хлор-2- метилфеніл)сечовина то 156 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 458,4 2,9 З

Фпіримідин-5-карбоніп)фенілі-3-(4-етил- феніл)сечовина 157 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піролої2,3- 468,4 2,9 З атпіримідик-5-карбоніл)феніл|-3-(3,5- диметилфеніл)сечовина 158 1-(3-4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- АВ, 2,5 а|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3,4- диметипфеніл)сечовина 159 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентип-7Н-піроло|2,3- 468,4 2,9 З о апіримідин-5-карбоніл)феніл)-3-(2,5-

У ші зо 1-(3-44-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 4аб8,4 2,8 З К да|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2,3- ше з5 1-Ї3-(-4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|(2,3- абв8,а З со

Ф)піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2-етил- в шія с аїпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2,4- » диметилфеніл)сечовина 163 1-23-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2, 3- 468,2 2,9

ДН ассивИНИЙ о феніл)сечовина - 1-13-(4-Аміно-7-циклолентил-7 Н-піроло|2,3- 470,2 2,8 З -.70 а|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2- поши 155 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 470,2 2,8 ет (ФІ метоксифеніп)сечовина ко 60 65 -ДА-

Приклад Назва сполуки МН

ВИ ПО НИ сс й 166 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|(2,3- 472,3 2,7 З а|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4-фтор- бензип)сечовина то 1867 1-(3-(2-Аміно-7-циклопентил-7Н-піролої/2,3- 472,3 2,3 З а|піримідин-5-карбоніл)феніл)|-3-(2-фтор-5- ши т 168 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 472,3 2,7 З

ФІпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2-фтор- бензил)сечовина 20 169 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 472,3 2,9 З а|піримідин-5-карбоніл)феніл1-3-(3-фтор-4- метилфенілюечовина сч 25 170 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 472,4 З о 9|піримідин-5-карбоніл)фенілі-3-(5-фтор-2- орден 30 171 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Рі-піроло(2,3- 474,3 2,7 З М а)піримідин-5-карбонілуфеніг|-3-(2-пофен-2- - нн |: 35 172 1-13-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 474,3 2.9 З с а|ліримідин-5-карбонілуфенілІ-3-(3- ше 11. 20 173 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,9- 474,3 2,9 З ш-в с а|піримідин-5-карбоніл)фенілі-3-(4- ;» хларфеніл)сечовина 15 174 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 476,3 2,9 З бо а|піримідин-5-карбоніл)феніл)-3-(3,5-

СІ шия - 1785 1 1-І(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 476,4 2,9 З

Зо а|піримідин-5-карбоніл)фенілі|-3-(3,4- т дифторфеніл)сечовина 176 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентип-? Н-піроло(2,3- 4753 2,3 З

Фпіримідин-5-карбоніл)феніліІ-3-(2,5- бо бо б5 -АБ-

Приклад Назва сполуки Мн м и ПИ сля й 177 1--3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піролої2,3- 80,4 2,8 З

Я піримідин-5-карбоніл)фенілі-3-(2-феніл- циклопропіл)/сечовина 70 178 1-1І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 482,4 2.7 З а|піримідин-б-карбоніл)феніл|-3-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)сечовина 179 1-(3-Ацетилфеніл)-3-/3-(4-аміно-7- ав2г.2 2,9 З циклопентил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-5- карбоніл)феніл|сечовина 180 1-(3-(4-Аміно-7-диклопентил-7 Н-піроло(2,3- 482,3 3,0 З

ЯІпіримідин-5-карбоніл)фенілі|-3-14- ізопропілфеніл)сечовина 181 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентип-7Н-піропо(2, 3- 483,3 2,5 З о аїпіримідин-5-карбаніл)феніл|-3-(4- ши 1 зо 182 1-3--4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроло(2, 3- 484,3 2,8 З К апіримідин-5-карбоніл)феніп)-3- ше ИН зв 183 1-І3-(4-Аміно-7-цикпопентил-7Н-піролог(2,3- авд 4 2,7 З со аІпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4-метокси- шин 184 1-(3-44-Аміно-7-циклопентил- 7 Н-піропо(2,3- 484,4 2,8 З ч і ож Е з» етоксифеніл)сечовина 185 1434(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-пірола(2,3- 484,4 27 З

ДАЕ сан о 2-метилфеніл)сечовина з 1-413-(4-Аміно-7-чиклопентил-7Н-піроло|2,3- 484,4 З

ЗЕ що етоксифеніл)сечовина 187 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентип-7Н-піроло|2, 3- а84,4 2,9 З

ЕН

Ф! Б-метилфеніл)сечовина ко 60 б5 -Дв-

Приклад Назва сполуки МН. 1 жар й 188 1-13-(4-Ам!іно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 486,4 2,8 З а|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4- ши то тв9 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піропо|2,3- 486,4 2,3 З

Фпіримідин-5-карбоніл)феніл1-3-(2- ше | п т5 1-13-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло/2, 3- 488,4 З а|ліримідин-5-карбоніл)фенім|-3-(2- хлорбензил)сечовина 191 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 488,4 2.8 З фіпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2-хпор-5- ше СЗШ 1952 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н- піроло(2,3- ВУ 2 о аІпіримідин-5-карбонілуфенілі-3-(2-хлор-6- ши дІпіримідин-5-карбоніліфеніл|-3-(5-хлор-2- - метилфеніл)сечовина о з 1-3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 489,3 2,8 2 со а)піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3-хпор-4-

ШІ ооо ВИШ ю 195 1-І3-44-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піролої|2,3- 491,2 2.5 -о с Ф|піримідин-5-карбоніл)феніл)-3-нафталін-2-

ТИ о НИЙ 18 196 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піропо(2,3- 497,2 2,4 2 со а|піримідин-5-карбоніл)фенілі-3-

С ошдеен 100 - 197 3-134(3-(4-Аміно- 7-циклопентил- 7Н- 499,3 21 2 -о 70 піроло(2,3-сІпіримідин-5-карбоніліфеніл|-

Пі шЕше 198 д-(3-4І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н- 499,3 2,0 2 25 піролог(2,3-а|піримідин-5-карбоніл)феніл|)- бо дже ко 60 65 -Д7-

Приклад Назва сполуки 0 кв й 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піропо(2,3- БИ, 2,0 2

Ф|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2,5- диметоксифеніл)ісечовина то 20001 1-Ї3-(4-Аміно-7-Цциклопентил-7Н-піроло(2,3- 501,3 241 2 а)піримідин-5-карбоніл)феніл)-3-(2,4- диметоксифеніл)сечовина 201 1-134(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- щи, 21 2 аіпіримідин-5-карбоніл)фенілі-3-(3,5- диметоксифеніл)сечовина 202 1-13-44-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2, 3- 5 2 2 а|піримідин-5-карбонілуфеніл|-3-(4- вшшнни 011 203 1-ІЗ3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроло(2,3- 509,3 2 о дф|Іпіримідин-5-карбоніл)фенілі-3-(2- яшшш 00 зо 204 1-І34(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 5БОЗ,З 2,6 ? К аІпіримідин-5-карбонілуфенілі1-3-(3- ши 01: з5 205 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піропо|г2, 3- 509,2 2,7 2 со

Я|піримідин-5-карбоніл)фенілі|-3-(2,5- ши

ДИ ИН с а|піримідин-5-карбоніл)фенілі-3-(5-метил-2- » трифторметилфуран-93-іл)сечовина 207 4-(3-Г3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н- 2.6 2 дн ЗИМИ о уреїдо)бензойної кислоти етиловий естер - 208 3-(3-І3-(4-Аміно-7-циклопентип-7 Н- 5134 2,5 2 ші ШИ ще уреїдоюфбензойної кислоти етиловий естер 209 1-(34(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 521,2 2,7 2 а|)ліримідин-5-карбонілуфеніл)|-3-(4-бром-

ГФ! фенія)сечовина ко 60 б5 -АВ-

Приклад Назва сполуки МН

ВИ ПОЛ ПИ сс тсстя й 210 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піропої2,3- загез,3 2,8 2 аІпіримідин-5-карбоніл)фенія)-3-(5-феніл- тіофен-2-іп)сечовина 7 211 1-(3-44-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піролоі2,3- 523,3 2,6 2 д|піримідин-5-карбоніл)фенілі-3-(3,4- дихлорбензил)сечовина з 212 1-13-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- Бе5,4 2,7 2 да|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2-

ЕЕ шо 20 213 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроп о|2,3- 527,2 2.3 2 9|піримідин-5-карбоніл)фенілі1-3-(4-фтор-3- трифторметилфеніл)сечовина сч 25 214 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- Бе7 2 2,3 2 о 9|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4-фтор- 2- трифторметилфеніл)сечовина - 3о 215 1443-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 527,3 2,0 2 м

Фіпіримідин-5-карбоніл)фенілі|-3-(2-фтор-8- - ши 0: 35 216 1-13-(4-Аміно-7-циклопентил- 7 Н-піроло(2,3- 527,3 2,5 2 со аІпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3-фтор-5- шшшн 20 217 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- Б27,3 А 2 -о с Я|піримідин-5-карбонілуфенілі-3-(2-фтор-3- рон 218 1-413-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроло|(2,3- 5312 2,7 2 (о) діпіримідин-5-карбоніл)фенілі-3-(2-бензил-

Й они НИЙ - 219 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 531,4 2,8 2 - Фпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4-бензил- та феніл)сечовина 220 1-(344-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 533,2 2,5 2

ФІпіримідин-5-карбонілуфенілі|-9-(2- боже 60 65 -До-

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ 9 221 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентип-7Н-піроло(2,3- 533,0 2.4

ЯІпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3- феноксифеніл)сечовина 70 222. 1-(3-(4-Аміно-7-циклонентипл-7Н-піроло|2,3- 533,1 2,4 2

Ффпіримідин-б-карбонільреніл|-3-(5-хпор-2,4- диметоксифеніл)сечовина 223 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піролої2,3- 5,2 2,5

Фпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4- трифторметилсупльфанілфеніл)сечовина 224 1-3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 447,2 1,7 2 9|іпіримідин-5-карбоніл)фенілі|-3- цикпогексилсечовина зв 225 1-13-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло-І2,3- 473,1 1,9 сч а)піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3- о фторбензил)сечовина 1-(4-Ацетилфеніл)-3-(3-(4-аміно-7- 483,1 1,9 2 - й чиклопентил-7 Н-піролої|2,3-9|піримідин-5- - карбоніл)фенілісечовина - «в)

Приклад 227 со

ІЗ-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)фенілІкарбамінової кислоти феніловий естер ман (0,21г, 5,ммоль) додавали до розчину (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(З-амінофеніл)метанону (1,5г, 4,/ммоль) в ТГФ. (З5мл).

Після перемішування протягом 1г при кімнатній температурі, додавали фенілхлорформіат (0,82г, 5,4ммоль). «

Одержану реакційну суміш перемішували протягом ще 3З,5г, гасили водою (15мл) і екстрагували етилацетатом 73 с (3х25мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим бікарбонатом натрію (2Омл) і розсолом (2О0мл), сушили (М950,), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищену реакційну суміш розтирали (СНеосі») і ;» ільтрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тве ечовину (1,78г, 87905). МС: 442,3 (МН); фільтру держу У У уку у тверду р У (1,78г, ) З ( );

ВЕРХ Ку» 2,5хв. (Метод ВЕРХ 2).

Приклад 228 о 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-дциклопропілсечовина

Циклопропіламін (13Омг, 2,3мМмМоль) додавали до розчину о ІЗ-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|карбамінової кислоти фенілового естеру - (БОмг, О,1їммоль) в ТГФ (Змл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2г і -1 50 Концентрували у вакуумі. Очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (силікагель, 4:96-51 5:85 мМеон:сСн»-сі») одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-жовту тверду речовину (44мг, 95965). МС: 405,2 - (МН); ВЕРХ ЕК, 4,73хв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 10090.

Приклади 229-238

Приклади 229-238 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 228.

Ф) іме) 60 б5 -БО0-

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ 9 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2, 3- 419,3 5,31

ФІпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3- циклобутипсечовина 230 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піролої/2,3- 419,3 58 а)піримідин-5-карбоніл)феніл|-3- циклопропілметилсечовина 231 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 460,9 1,8 2 аІпіримідин-5-карбоніл)фенілі|-3-(4-метил- циклогексил)сечовина 232 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроло(2,3- 4481 3,81 д9|піримідин-5-карбоніл)фенілі|-З-піперидин- 4-іпсечовина 7 7 с ре 233 Ї3-(4-Аміно-7-циклолентил-7Н-піроло|2,,3- 365,2 4,03 4 о

Я|піримідин-5-карбоніл)фенілісечовина 234 3-(3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроло(2,3- 469,6 6,15 4 зо Ф|піримідин-5-карбонілуфенілі-1-бензил-1- - метипсечовина ї- 235 Піперидин-1-карбонової киспоти /3-(4-аміно- 433,5 5,653 тб 7- циклопентил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5- о 35 . . . со карбоніл)феніл)амід 236 1-3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3- 456,5 4,48 4 а|піримідин-5-карбонілфеніл|-З-піридин-а- « 70 ілметилсечовина не с з

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ « (ее) щ 237 1-(3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 442,5 4,78 а д|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл)-З3-піридин-4- ілсечовина - 50 щк 238 Морфолін-4-карбонової кислоти І3-(4-аміно- 435,5 4,50 д 7-циклопентил- 7Н-піроло(2,3-4|піримідин-5- карбоніл)феніліамід (Ф; Приклад 239 ка 239А. 3-Йод-М-метокси-М-метилбензамід

Розчин 3-Йод-бензойної кислоти (5,Ог, 20,15ммоль), тіонілхлориду (3,6бг, 30,2ммоль) і ДМФА (1Омл) в СНЬСІ» 60 (10Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом Зг. Реакцію потім концентрували при пониженому тиску і залишок розчиняли в СН осі» (10О0мл). Додавали гідрохлорид О,М-Диметилгідроксиламіну (2,16г, 22,2ммоль) і розчин охолоджували до 09С. По краплям додавали М,М-дізопропілетиламін (2,6г, 20,2ммоль). Реакцію нагрівали до кімнатної температури. Через 4г реакцію гасили водою, шари розділяли і водний шар екстрагували

СНьЬСІ» (1х). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О);. Очищали за допомогою колонкової флеш 65 хроматографії (Гексани/Етилацетат 6:4) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (3,69Гг, 6390). МС: 291,8 (МН"); ВЕРХ ЕК»: 4,87хв. (Метод ВЕРХ 4).

2398. (4-Хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(З-йодфеніл)метанон н-Вигі (3,65мл, 2,5М в Гексанах, 9,14ммоль) додавали по краплям до розчину 5-Бром-4-хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (2,5г, 8,3їммоль) в ТГФ (5Омл) при -7892С Через ЗОхв додавали розчин 3-Йод-М-метокси-М-метилбензаміду (2,29г, 7,8ммоль) в ТГФ (10мл). Через ЗОхв реакцію гасили водою і залишали нагріватись до кімнатної температури. Шари розділяли і водний шар екстрагували Е(ОАс (2Х).

Об'єднані органічні шари промивали водою і сушили над Ма»5О). Перекристалізували з МеонН одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (1,74г, 4995). МС: 451,9/453,9 (МН У; ВЕРХ Кк 7 ,44хв. (Метод ВЕРХ 4). 70 239С. Проп-2-ініл-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер

Пропаргіламін 5 9,бг, 174,4ммоль) додавали по краплям до розчину ди-трет-бутилдикарбонату (46,1г, 211,О0ммоль) в ТГФ (7Омл). Через 12г реакцію концентрували, залишок розчиняли в діетиловому етері і промивали водою (1х) і розсолом (1х). Органічний шар сушили над Ма»зО,, потім концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло (26г, 97905). 2390. 413-І3-(4-Хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)фенілпроп-2-ініл)карбамінової кислоти трет-бутил естер

Розчин (4-Хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(З-йодфеніл)метанону (500мг, 1,Тммоль), проп-2-ініл-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру (341мг, 2,2ммоль), йодид міді (21мг, 0,11ммоль),

РасіІХДРРП»)» (77мг, 0,11ммоль) і діїізопропіламін (111мг, 1,їммоль) в ТГФ (25мл) перемішували при кімнатній температурі під Мо. Через 24г реакцію гасили насиченим водним МНАСІ і водний шар екстрагували ЕІЮАс (ЗХ).

Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О, і концентрували. Очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (Гексани/Етилацетат 7:3) одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину (452мг, 86965). 95). МС: 479,2/481,2 (МН"); ВЕРХ Ек 7,26хв. (Метод ВЕРХ 4). 239Е. 13-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-проп-2-ініл)/карбамінової с кислоти трет-бутиловий естер о

Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! 13-І3-(4-Хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|проп-2-ініл)укарбамінової кислоти трет-бутилового естеру (452мг, 0,94ммоль) за методикою аналогічною тій що описана для (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-іл)-(З-нітро-феніл)уметанону. МС: 460,3/360,3 (МН; ВЕРХ 7

Ву 6,АБхв. (Метод ВЕРХ 4). їч- 239. (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(3-(3З-амінопроп-1-ініл)/феніл|метанон неї (г) барботували крізь розчин - 13-І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|проп-2-ініл)ікарбамінової кислоти о трет-бутилового естеру (421мг, 0,92ммоль) в МеоН (5Омл). Через бБхв реакцію концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як коричневу тверду речовину (37бмг, 10090). МС: 360,2 (МН); ВЕРХ К, 4,05хв. со (Метод ВЕРХ 4).

Приклад 240 240А. (4-Хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-(4-диметиламіно-біфеніл-3-іл)уметанон « дю Розчин (4-Хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(З3-йодфеніл)метанону (10Омг, 0,22ммоль), - 4-(диметиламіно)фенілборної кислоти (42,9мг, 0,2бммоль), Расіх(РРНз)» (7,7мг, 0,011ммоль) і КСО» (45,бмг, с О,ЗЗммоль) в 1,4-діоксані (Змл) і воді (О,5мл) нагрівали при 902С. Через 24г реакцію розводили Е(ОАс і :з» фільтрували крізь целіт. Фільтрат промивали водою, сушили над Ма»5О), і концентрували. Очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (Гексани/Етилацетат 8:2) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (46бмг, 4795). МС: 445,1/447 1 (МН"); ВЕРХ РЕ;: 8,05хв. (Метод ВЕРХ 4). о 2408. (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-(4--диметиламіно-біфеніл-3-ілуметанон

Розчин (4-Хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(4-диметиламіно-біфеніл-3-іл)уметанону о (40мг, 0,089ммоль) і МНАОН (2мл) в 1,4-діоксані (2мл) нагрівали при 502С в закритій пробірці. Через 12г - реакцію концентрували при пониженому тиску і очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії 5ор (СнНосСі/Меон 95:5) одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину (28мг, 74906). МС: 426,0 (МН); ВЕРХ Ку»: 7,38хв. (Метод ВЕРХ 4). - М Приклади 241-246

Приклади 241-246 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 240.

Ф) іме) 60 б5

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ 9 241 (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 373,2 6,52

ФІпіримідин-5-іл)-(3-фуран-2-іл-феніл)метанон 242 (4-Аміно-7-циклопентип-7 Н-піроло|2,3-а|- д2г3,2 7,60 70 піримідин-5-іл)-(З3-бензофуран-2-іл- феніл)метанон 243 (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3- 383,2 в,а5 а|піримідин-5-іл)-біфеніл-3-ілметанон 24А (4-Аміно-7-циклопентил-?Н-піроло(г,3- 4012 7,04 4 а|піримідин-б-іл)-(4-фртор-біфеніл-З-іп)метанон 245 (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піропоі2,3- 417, 7,36

Уіпіримідин-5-іл)-(г-хлорбіфеніл-3-іл)метанон 4192 246 (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 433,1 6,62 зв о піримідин-5-іл)-(3-йод-феніл)метанон см (8)

Приклад 247 247А. 7-Циклопентил-5-йод-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іламін

До автоклаву з діоксаном (бмл) додавали 4-Хлор-7-циклопентил-5-йод-7Н-піроло|2,3-4|піримідин, потім «- гідроксид амонію (5мл). Автоклав закривали і нагрівали при 1202 протягом ночі. Всі розчинники видаляли при пониженому тиску і залишок очищали на флеш колонці (метиленхлорид/метанол:97/3). Продукт одержували як в. білу тверду речовину (З0Омг, 9295). МС: 329,1 (МН"); ВЕРХ ЕК 5,018хв.; ВЕРХ «-- 2478. (3-Меркаптофеніл)карбамінової кислоти трет-бутил естер

До круглодонної колби з ацетоном (д8мл) додавали 3З-Амінобензолтіол (501мг, 4ммоль) і - ди-трет-бутилдикарбонат (1,75грам, Зммоль) і Змл насиченого бікарбонату натрію. Одержаний розчин со перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім екстрагували ЕЮАс (15Омл) і 1 М НСЇІ (100мл).

Органічний шар промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Очищали на флеш колонці (ЕЮАс/Гексани:1/3) одержуючи продукт як прозоре безбарвне масло (73Омг, 8195). МС: 226,1 (МН); «

ВЕРХ Ку» 6,152хв.; ВЕРХ чистота: 9995. 247. ІЗ-«4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілсульфаніл)феніл|-карбамінової КИСЛОТИ - с трет-бутиловий естер ц До круглодонної колби з ДМФА (5мл), додавали 7-Циклопентил-5-йод-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іламін, Сиї, ,» М-метилморфолін і (З-меркаптофеніл)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер. Реакцію нагрівали при 11026 протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш екстрагували ЕЮАс (8Омл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (бОмл). Органічний шар промивали водою, розсолом, сушили над (ее) сульфатом натрію і концентрували. Очищали на флеш колонці одержуючи продукт як світло-жовту тверду о речовину (108мг, 8590). МС: 426,1 (МН"); ВЕРХ Ек 6,332хв.; ВЕРХ чистота: 9690. 2470. 5-(3-Амінофенілсульфаніл)-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іламін - До розчину 1І3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину-5-ілсульфаніл)фенілІкарбамінової кислоти - 20 трет-бутилового естеру (108мг, 0,25ммолье) в суміші МеонН і метиленхлориду (4мл/2мл) барботували НОСІ протягом 20 хвилин. Одержаний розчин перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Потім -З реакційну суміш екстрагували ЕЮдАс (50мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (5Омл). Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Вказану в заголовку сполуку одержували як жовту тверду речовину (7Омг, 9695). МС: 326,2 (МН"); ВЕРХ РК: 5,332 хв.; ВЕРХ чистота: 9096. 29 247Е.

ГФ) 1-ІЗ3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілсульфаніл)фенілі|-3-(2,6-дифторфеніл)сечовина

До круглодонної колби з піридином (Змл) додавали ді 5-(3-Амінофенілсульфаніл)-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іламін (16,Змг, О,Обммоль) і 1,3-Дифтор-2-ізоціанато-бензол (15,5мг, О0,їммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 60 протягом ночі і екстрагували Е(ОАс (40мл) і водою (40мл). Органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Очищали на флеш колонці (метиленхлорид/метанол: 96/4) одержуючи вказану в заголовку сполуку як світло-жовту тверду речовину (9,8мг, 4195). МС: 481,1 (МН"); ВЕРХ

Кк 7,559хв.; ВЕРХ чистота: 96905.

Приклади 248-252 б5 й не й о,

Приклади 248-252 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 247.

Назва сполуки Мне ВЕРХ ; 248 1-І3-(4-Аміно-7-циклопентил- 7"Н-піроло|2,3- 481,1 7,559 4 а|піримідин-5-ілсульфаніл)феніл|-3-(2,6- дифторфеніл)сечовина 249 1-43-(4-Аміно-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3- 481,1 7,813 діпіримідин-5-ілсульфанілуреніл|-3-(2,4- дифторфеніл)сечовина щі 250 МЧ-(4-(4-Аміно-7-циклолентил-7 Н-піроло|2,3- 5 6,231 4

Я)піримідин-5-іпсульфаніл)феніл|-2,6- дифтор- бензолсульфонамід 20 251 1-(4-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3- 4812 7,581 4

З|піримідин-5-ілсульфаніл)пентил||-3-(2,6- дифторфеніл)сечовина сч 25 252 1-і4-(4-Аміно-7-циклопентил- 7/Н-піроло(2,3- да11 7,572 о да|піримідин-5-ілсульфаніл)фенілі-3-(2,4- дифторфеніп)сечовина «- 30 Приклади 253-256 їч-

Приклади 253-256 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 4 і Прикладі 247Е як вихідний матеріал. -

Приклад Назва сполуки МН. ВЕРХ («в) я й 253 М-2-(4-Аміно-7-диклопентил-?7Н-піролої/2,3- Боги 5,972 4 а|пгіримідин-5-лсульфаніл)фенілі/-2,6- « 40 дифторбензолсульфонамід - с 254 М-(2-44-Аміно-7-циклопентил-7Н-піролої(2,3- 521 5,92

Б Япіримідин-5-ілсульфаніл)фенілі-2,4- дифторбензолсульфонамід бо 2550 | МА444-Аміно-7-циклопентил-7Н-піропо/2,3- БО 6231 о а)піримідин-5-ілесульфаніл)феніл)-2,6- т дифторбензолсульфонамід -І -х М-(4-(4-Аміно-7-циклопентил- 7Н-піроло(2, 3- 502 6237 4 діІпіримідин-5-ілсульфаніліфеніл|)-2,4- дифторбензолеоульфонамід

Ф) г Приклад 257 257А. 4-Хлор-7-циклопропілметил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин во (Бромметил)циклопропан (7,бмл, 78ммоль) додавали до розчину 4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (10,Ог, ббБммоль) і карбонату цезію (25,4г, 7вммоль) в ДМФА (100мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 12г, фільтрували і концентрували у вакуумі. Очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (силікагель, 1:9-52:8 ЕЮАс:Гексани) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (12,9Гг, 9595). МС: 208,5 (МН"); ВЕРХ Ех 5,21хв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 10095. 65 2578. (4-Аміно-7-циклопропілметил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-(З-амінофеніл)метанон

Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-Хлор-7-циклопропілметил-7Н-піроло|2,3-Я|піримідину за -Б4-

методиками аналогічними тим, що описані для одержання (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-(З-амінофеніл)уметанону. МС: 3084 (МНУ; ВЕРХ Кк 4,17хв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 100905.

Приклади 258-260

Приклади 258-260 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 4 з сполуки Прикладу 257В як вихідного матеріалу.

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ

Тіофен-2-сульфонової кислоти ІЗ-(4-аміно- 454,5 Б/в 4 7-циклопропіпметил-7Н-піроло!2,3-

Приклади 261-268 і)

Приклади 261-268 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 25 з сполуки Приклад 257В як вихідного матеріалу. «- їч- «- «в) г) « ші с ;» (ее) («в) - - 50 -

Ф) іме) 60 б5

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ 251 1-(3-(4-Аміно-7-циклопропілметил-7 Н- 462 б Ов 4 піроло(2,3-д|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл)- З- (2-хлорфеніл)сечовина 70 262 1-(3--4-Аміно-7-циклопропілметил-7Н- 441,5 5,85 4 піроло(2,3-4|піримідин-5-карбоніл)фенілі|-3- м-толілсечовина 253 1-(3--4-Аміно-7-циклопропілметил-7Н- 433,5 5,58 піропо(2,3-4)піримідин-5-карбоніліфеніл|-3- циклогексилоечовина 264 1-ІЗ-(4-Аміно-7-циклопропілметил-7 Н- 455,5 5,87 піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)фенілі-3- (3-метилбензил)сечовина дв 255 1-І3--4-Аміно-7-циклопропілметия-7Н- 459,5 6,14 4 с піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніп|-3- о (д-фтор-5-метилфеніл)сечовина 256 1413-(4-Аміно-7-цикпопропіл-метил-7 Н- 459,5 9о,о2г - піроло(2,3-д|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3- - (5-фтор-2-метилфеніл)сечовина -- - 7 | «в) 257 1-І3-(4-Аміно-7-циклопропілметил-7Н- 496,4 6,74 4 й 2, . . со піроло|(2,3-9|піримідин-5-карбоніл)феніл|- 3- (2,А-дихлорфеніл)сечовина 1-(3-(4-Аміно-7-циклопропіпметил-7Н- 465,5 6,19 « с 70 піроло|2,3-фІпіримідин-5-карбоніл)фенілі- З- н- з» (3,5-дифторфеніл)сечовина п

Приклад 269

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-циклопропілметил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2-хлорбензамід (ее) Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! о (4-Аміно-7-циклопропілметил-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-(3-амінофеніл)метанону за методиками аналогічними тим, що описані для одержання -й М-ІЗ-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,6-дифторбензаміду. МС: 447 (МН); -1 50 ВЕРХ К, 5,56хв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 100905.

Приклад 270 -з 270А. 4-Хлор-7-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин

Йодметан (12,2мл, 195ммоль) додавали до розчину 4-Хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (15,0г, 97,7ммоль) і карбонату цезію (47,7г, 146,5ммоль) в ДМФА (200мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1, гасили Н»О (500мл) і екстрагували ЕТЮАс (З3х200Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»зо)), о фільтрували і концентрували у вакуумі. Очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (силікагель, 2:8-53:7 ЕІЮОДАс:Гексани) одержуючи вказану в заголовку сполуку як майже-білу тверду речовину (15,4г, 9496). о МС: 168,5 (МН У); ВЕРХ Ех»: 3,45Бхв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 9696. 2708. (4-Аміно-7-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-(З-амінофеніл)метанон 60 Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-Хлор-7-метил-7Н-піроло|2,3-4Іпіримідину за методиками аналогічними тим, що описані для одержання (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-(З-амінофеніл)метанону. МС: 268,1 (МНУ; ВЕРХ Кк

З,17хв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 92905.

Приклади 271-272 бо Приклади 271-272 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що -58в-

описані в Прикладі 4 з сполуки Прикладу 2708 як вихідного матеріалу.

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ 271 М-(3-(4-Аміно-7-метил-7Н-піроло(2,3- 477,3 5,653 а|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3,5- 70 дихпорбензолсульфонамід 272 М-І3-(4-Аміно-7-метил-7Н-піроло(2,3- д44,4 5,04 а|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3,5- 18 дифторбензолосульфонамід

Приклади 273-274

Приклади 273-274 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 25 з сполуки Прикладу 270В як вихідного матеріалу.

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ і 273 1-(3-(4-Аміно-7-метил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин- д2г3,4 5,37 зв 5-карбоніл)фенілі-3-(3,5- дифторфеніл)сечовина сч 274 1-(3-44-Аміно-7-метияп-7Н-піропо(2,3-9|піримідин- 456,3 6.12 о 5-карбоніл)феніл)|-3-(3,5- дихпорфеніл)сечовина

Приклад 275 -- 275А. М-Метокси-2,М-диметил-З3-нітробензамід ї-

Карбонілдіїмідазол 5 9,в8г, 60,7ммоль) додавали до розчину 2-метил-З3-нітробензойної кислоти (10г, 55ммоль) - в СНоСІі» (200мл) при 02С і перемішували протягом ЗОхв. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 2г і охолоджували до 0 ес. Гідрохлорид М,О-диметилгідроксиламіну додавали до о

Зв реакційної суміші при 09С, перемішували протягом ЗОхв і нагрівали при 452С протягом г. Реакційну суміш со охолоджували до кімнатної температури, перемішували протягом 12г і гасили водним К»СО»з (1095, 200мл).

Реакційну суміш екстрагували СНоСІ» (З3х20Омл) і об'єднані екстракти сушили (Мо950,), фільтрували, і концентрували у вакуумі Очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (силікагель, 6:4 «

Гексани:ЕАс) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (2,6бг, 2190). МС: 225 (МН);

ВЕРХ К, 3,96хв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 9895. - с 2758. (4-Хлор-7-ізопропіл-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-іл)-(2-метил-З-нітрофеніл)метанон а н-Бутиллітій (2,5М в Гексанах, 14, Зммоль) додавали по краплям до суспензії "» 5-Бром-4-хлор-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (З3,7г, 13,бммоль) і етилового етеру (75мл), охолоджували до -782С і перемішували протягом 1г. До реакційної суміші додавали М-метокси-2,М-диметил-З-нітробензамід (4,0г, 17,/ммоль), перемішували протягом 2г, гасили водним МН СІ (10Омл) і екстрагували ЕЮАс (З3хХ10Омл). (ее) Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»ЗО),), фільтрували і концентрували у вакуумі. Очищали за допомогою о колонкової флеш хроматографії (силікагель, 3:7 ЕЮАс:Гексани) одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину (1,84г, 3895). МС: 357,5 (МН); ВЕРХ К, 2,Охв. (Метод ВЕРХ 2); ВЕРХ чистота: 100905. - 2756. (4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(3-аміно-2-метилфеніл)метанон -1 50 Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! (4-Хлор-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(2-метил-З-нітрофеніл)метанону за методиками аналогічними - тим, що описані для одержання (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-(3-амінофеніл)метанону.

МО: 310,1 (МН У); ВЕРХ ЕК»: 1,Зхв. (Метод ВЕРХ 2); ВЕРХ чистота: 10096.

Приклади 276-281

Приклади 276-281 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що

ГФ! описані в Прикладі 4 з сполуки Прикладу 275С як вихідного матеріалу. іме) 60 б5

Назва сполуки МН.

ВА ПИЛ НОВ сс 278 М-(3-44-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3- 485 1,9 2

Фпіримідин-5-карбонілп)-2-метипфенілп)-2- хпорбензолсульфонамід 70 277 М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло-(2,3- 519,4 2,0 9|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл)- 3,5- дихлорбензолсульфонамід 278 М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(2,3- 486,5 1,8 9|піримідин-5-карбоніл)-2-метилфенілі-3,5- дифторбензолсульфонамід 279 М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3- 5БОЗ 21 2 аіпіримідин-5-карбоніл)-2-метипфеніл|-3- в -(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піропо(2,3- 519,4 22 с а|піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл)|-2,4- о дихпорбензолсульфонамід 281 М-І(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(2,3- 21 - що д|пгіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл)-3- - хпор-4-метилбензолсульфонамід --

Приклади 282-286 о

Зо Приклади 282-286 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що со описані в Прикладі 25 з сполуки Прикладу 275С як вихідного матеріалу.

Приклад Назва сполуки МН.

ВИ ПОВ ПОЛЯ ссоссся НО с 79 282 1-І3-4-Аміно-7-ізопропіл- 7Н-піроло|2,3- 498 2 2 З

Ен (3,5-дихлерфеніл)сечовина (ог) (ав) -й - - (Ф, ко 60 б5

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ 283 1-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3- 2,0 2 а|піримідин-5-карбоніл)-2-метилфенілі-3- (2- хпорфеніл)сечовина то 284. | 143-44-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3- 395,5 13 2 д|піримідин-5-карбоніл)-2-метипфеніл)-3- ізопропілсечовина т 285 1-І3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3- 498,4 2,2 2 д|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3- (2,4-дихлорфеніл)сечовина 286 1-І3-(4-Аміно-7-ізопропіп-7Н-піропо|2,3- 465,5 21

Ф|піримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3- (3,5-дифторфеніп )сечовина с

Приклад 287 о (3-Аміно-2-хлорфеніл)-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)уметанон

Вказану в заголовку сполуку одержували з 5-Бром-4-хлор-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину і 2-Хлор-М-метокси-М-метил-З-нітробензаміду за методиками аналогічними тим, що описані для одержання (4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-іл)-(З-аміно-2-метилфеніл)метанону. МС: 330,3 (МН; ВЕРХ -

В 1,6хв. (ВЕРХ ВЕРХ чистота: 9995. їч-

Приклади 288-293 -

Приклади 288-293 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 4 з сполуки Прикладу 287 як вихідного матеріалу. (ав)

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ (в) 288 М-І13-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піропої2,3- 540 22 2 « 20 аїпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфенілі-2,4- -в с дихпорбензолсульфонамід ;» 289 М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(2,3- 5ОБ5,4 2,0 18 а|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл/|-2- со хпорбензолсульфонамід о 290 М-13-4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3- 539,8 2/1 - Я|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл)|-3,5- 1

Ше ! дихлорбензолсульфонамід -

Ф) іме) 60 б5

Приклад Назва сполуки МН. ВЕРХ 7 т 7 291 М-(3-(4-Аміно-7-ізопропіп-7Н-піроло(2,3- 523,4 а|піримідин-5-карбоніл)-2-хпорфеніл|)-3- хпор-4-фторбензолсульфонамід 70 292 М-(3-(4-Аміно- 7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3- 519,4 2,0 а|піримідин-5-карбоніп)-2-хлорфеніл|-3- хпор-4-метилбензолсульфонамід 293 М-ІЇЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл- 7"Н-піроло(2,3- 50? 2,0 2 а|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3,5- дифторбензолсульфонамід

Приклади 294-299

Приклади 294-299 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 25 з сполуки Прикладу 287 як вихідного матеріалу.

Приклад Назва сполуки МН. ВЕРХ сч й о 1-І3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піролоі|2,3- 519 2,7 2 а|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл)-3- - (3,5-дихлорфеніл)сечовина М 295 1-(3-44-Аміно-7-ізопропіп-7Н-піролої2, 3- 22 -

Япіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніп|-3-м- о толілсвечовина Г» в) 296 1-3-44-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(2,3- 519 2,7 2

Я|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфенілі-3- « 20 (2,4-дихлорфеніл)сечовина -в с 297 1-Ї3-(4-Аміно-7-ізопропіл- 7/Н-піроло(2,3- 484,4 2.2 2 ;» ЗФ)іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфенілі|- 3-(2- хлорфеніл)сечонина

Ге г) 298 1-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(2, 3- 416 1,5 2 («в аіпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3- - ізопропілсечовина - 299.71 1-(3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3: 486 2,8 2 ть ЯІпіримідин-5-карбоніл)-е-хлорфеніл)»-3- (3,5-дифторфеніл)сечовина (ФІ Приклад З00

ЗООА. 4-(4-Хлор-піроло|2, За|Іпіримідин-7-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер о Діетил азодикарбоксилат (14,4г, 82,7ммоль) додавали по краплям протягом 1 години (екзотермічна реакція) до розчину 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (6,4г, 41,4ммоль), 4-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти бо трет-бутилового естеру (25,0г, 124ммоль) і трифенілфосфіну 21,7г, 82,7ммоль) в ТГФ (500мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі Зг і концентрували у вакуумі. Неочищену реакційну суміш промивали

ЕТОАс, фільтрували і концентрували у вакуумі Очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (силікагель, 5:95. »15:85 ЕІАс:Гексани) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (6,5 г, 93905). МС: 338 (МН"); ВЕРХ Ех: 6,21хв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 9196. 65 З0ОВ. 4-І4-Аміно-5-(3-амінобензоїл)-піроло|2,3-4Іпіримідин-7-іл|Іпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер

Вказану в заголовку сполуку одержували з 4-(4-Хлор-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру за методиками аналогічними тим, що описані для одержання (4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-(3-амінофеніл)метанону. МС: 437,5 (МН); ВЕРХ Кк 5,18хв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 100905. оос. 4-(4-Аміно-5-13-І3-(3,5-дихлорфеніл)уреїдо|бензоїліпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 70 З,5-Дихлорфенілізоціанат (0,26г, 1,37ммоль) додавали до розчину 4-Ід4-аміно-5-(3-амінобензоїл)піроло|2,3-4|піримідин-7-іл|піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (0,5г, 1,15ммоль) в піридині (1Змл). Реакційну суміш перемішували при 752С протягом 4,5г і кімнатній температурі протягом 12г в закритій пробірці, гасили Н.О (1Змл) і екстрагували ЕЮАс (4х15мл). Об'єднані органічні екстракти промивали Си5О, (З3х15мл), Но (2Омл), і розсолом (ЗОмл) і сушили (МозО,), фільтрували і 75 концентрували у вакуумі. Неочищену реакційну суміш розтирали в СНоСі» і фільтрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (0,45г, 6390). МС: 625,5 (МН); ВЕРХ КК, 7,48хв. (Метод ВЕРХ 4);

ВЕРХ чистота: 100965. 3000. 1-(3-(4-Аміно-7-піперидин-4-іл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовина

Розчин ТФО/СНЬСІЬ (0,49мл/З,5мл) додавали до розчину 4-(4-аміно-5-(3-І3-(3,5-дихлорфеніл)уре(до|бензоїл)піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (0,2г, 0,32ммоль) в СНоСіІ» (1мл) при 092С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 12г і концентрували у вакуумі. Неочищену реакційну суміш гасили НоО (5мл) і Ма»СО» (5мл) і екстрагували СНоСІ» (4х5мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма5О)), с фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину (0,16г, о 93905). МС: 525,5 (МН); ВЕРХ Кк: 5,35хв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 8495.

ЗООЕ. 1-33-(4-Аміно-7-(1-етил-піперидин-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовина

Розчин - 1-І3-(4-Аміно-7-піперидин-4-іл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовини ч- (100мг, О,19ммоль) і ацетальдегіду (8,4мг, О0,19У9ммоль) в ДМФА/ГФ (2095, тОмл) перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Триацетоксиборгідрид натрію (б1мг, 0,29ммоль) додавали до реакційної (7 суміші, перемішували протягом 3,5 годин і концентрували у вакуумі. Очищали за допомогою препаративної о

ВЕРХ з оберненою фазою (Метод ВЕРХ 2) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (11мг, 1095). МС: 553,5 (МН"); ВЕРХ ЕК» 1,7хв. (Метод ВЕРХ 2); ВЕРХ чистота: 10090. со

Приклади 301-309

Приклади 301-309 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі ЗО0ОС-Е з сполуки Прикладу З0ОВ як вихідного матеріалу. « ші с з (ее) («в) - - 50 -

Ф) іме) 60 б5

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ й 3010001 1-13-(4-Аміно-7-(1-бензип-піперидин-4-іл)- 7Н- 615,5 2,6 2 піроло(2,3-94)піримідин-5-карбоніл|)-феніл|-3» (3,5-дихлорфеніл)сечовина 02 4-(4-Аміно-5-(3-(3-(2-фтор-5-метилфеніл)- 588,6 2,5 2 уреїдоїбензоїл)-піроло(2,3-а|піримідин- 7-іп)- піперидин-1-карбонової кислоти трет- бутиловий естер

ЗОЗ 1-43-(4-Аміно-7-піперидин-4-іл-7 Н-піроло(2,3- 488,5 1,3 2

Фрпіримідин-5-карбонілуфенілп|-3-(2-фтор-5- метилфеніл)сечовина 304 1-(3-(4-Аміно-7-(1-ізобутилпгіперидин-4-ілп)- 7Н- 581,5 1,7 2 піропогї2,3-4|піримідин-5-карбоніл|феніл)-3- (3,5-дихлорфеніл)сечовина см о 305 1-43-44-Аміно-7-(1-ізобутил-піперидин-4-іп)- 544,6 1,5 2 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл|феніл|- 3-42-фтор-5-метилфеніл)сечовина - ї-

Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ - 2 зоб 1-(3-14-Аміно-7-(1-циклобутилпілеридин-4-іл)- 542, 1,4 со 7Н-піроло|2г, 3-фпіримідин-5-карбоніліфеніл)- 3-(2-фтор-5-метипфеніл)сечовина « 307 | 1-(3-14-Аміно-7-(1-етил-піперидин-4-ілнН- 516,6 2 З с піроло(2,3-аІпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3-(2- що фтор-5-метилфеніл)сечовина 08 1-13-Т4-Аміно-7-(1-циклобутиппіперидин-4-іл)- 579,5 1,6 2 со 7Н-піролої2,3-9|ліримідин-5-карбоніл|феніл|- о 3-(3,5-дихлорфеніл)сечовина - 09 1-(3-(4-Аміно-7-(1-бензил-пілеридин-4-іл)- 7Н- 578,7 1,7 -І а піроло(2,3-4)піримідин-5-карбоніліфенілп)-3-(2- фтор-5-метилфеніл)сечовина

Приклад 310 1-43-І4-Аміно-7-(1-бензоїл-піперидин-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл|феніл)-3-(3,5-дихлорфеніл)

Ф, сечовина ко Розчин 1-(3-(4-Аміно-7-піперидин-4-іл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовини во ООмг, О0,19ммоль), НАТИ (7Змг, 0,19ммоль) і бензойної кислоти (24мг, 0,19ммоль) в ДМФА (5мл) перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Метод ВЕРХ 2) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (17мг, 1495). МС: 629,5 (МН"); ВЕРХ Ех: 2,5хв. (Метод ВЕРХ 2); ВЕРХ чистота: 10095.

Приклади 311-315 6Е Приклади 311-315 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 300С-О 8. 310 з сполуки Прикладу ЗООВ як вихідного матеріалу.

Приклад Назва сполуки Мн ВЕРХ пер й З11 1-43-(7-(1-Ацетил-піперидин-4-іл)-4-аміно-7Н- 567,5 ги 2 піроло(2,3-д|піримідин-5-карбоніліфенія)-3- (3,5-дихлорфеніл)сечовина 312 1-(3-І4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)- 558? 2,0 7Н-піроло|2,3-9)піримідин-5-карбоніл|феніл)- 3З-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина

Приклад Назва сполуки МН. ВЕРХ

АВ(хв)| метод

ЗІЗ 1-43414-Аміно-7-(1-бензоїл-піперидин-4-іл)- 7Н- 592,2 2.2 2 піропо(2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл)-3-(2- фтор-Б-метипфеніл)сечовина зв 314 1-(3-44-Аміно-7-11-(піридине-4-карбоніл)- 5932 1,8 2 с піперидин-4-іл|-7Н-піроло|(2,3-а|піримідин-5- о карбонілкреніл)-3-(2-фтор-5-метип- феніл)сечовина - 7 т 7 315 1-(3-(7-11-Ацетил-піперидин-4-іл)-4-аміно-7 Н- 5ЗО2 1,8 2 - піроло(2,3-4ЯІпіримідин-5-карбоніл|фенія)-3-(2- - фтор-5-метипфеніл)сечовина о г)

Приклад 316 4-(4-Аміно-5-13-І3-(3,5-дихлорфеніл)уреїдо|бензоїл)піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-карбонової кислоти трет-бутиламід

Розчин « 40... 1-І3-(4-Аміно-7-піперидин-4-іл-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл/)|-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовини (5Омг, - с 0,091ммоль) і т-бутилізоціанату (9мг, О0,091ммоль) в піридині (2мл) перемішували в закритій пробірці протягом "з 4 годин при 402С. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з " оберненою фазою (Метод ВЕРХ 2) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (18мг, 3190).

МС: 624,5 (МН У); ВЕРХ ЕК»: 2,бхв. (Метод ВЕРХ 2); ВЕРХ чистота: 10096.

Приклад 317 бо 4-(4-Аміно-5-13-І3-(2-фтор-5-метилфеніл)уреїдо|бензоїл)піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)піперидин-1-карбонової о кислоти трет-бутиламід 4-(4-Аміно-5-(3-(2-фтор-5-метилфеніл)уреїдо|бензоїл)піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-піперидин-1-карбонової - кислоти трет-бутиламід одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 300С-О 8. -1 20 316 з сполуки Прикладу З00В як вихідного матеріалу. а Приклад Назва сполуки МН. ВЕРХ 317 4-4-Аміно-5-13-(3-(2-фтор-5-метилфеніл)- 588,7 2.2 2 о уреїдо|Сензоїліпіроло|2,3-а піримідин-7-ілу-

ГІ піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиламід во Приклад 318 1-53-(4-Аміно-7-(1-метансульфоніл-піперидин-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3-(3,5-дихло рфеніл)сечовина

Розчин 1-(3-(4-Аміно-7-піперидин-4-іл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовини 65 (100мг, О,19ммоль) і метансульфонілхлориду (22мг, 0,19ммоль) в ДМФА/СНьЬСІЬ (2/3, 5мл) перемішували в закритій пробірці протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі.

Очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Метод ВЕРХ 2) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (21,8мг, 1990). МС: 603,5 (МН); ВЕРХ Кук: 2,Зхв. (Метод ВЕРХ 2);

ВЕРХ чистота: 10095.

Приклад 319 1-53-(4-Аміно-7-(1-метансульфоніл-піперидин-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3-(2-фтор-5- метилфеніл)сечовина 1-(3-І4-Аміно-7-(1-метансульфонілпіперидин-4-іл)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3-(2-фтор-5-м етилфеніл)сечовину одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 300С-О 8 318 70 з сполуки Прикладу З00В як вихідного матеріалу.

Приклад Назва сполуки Ми. ВЕРХ ії 319 1-43-44-Аміно-7-(1-метансульфоніл-піперидин-4- 566,1 2,1 іл)-7Н-піроло|2,3-4)піримідин-5-карбоніл)феніл)- 3-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина

Приклад 320 320А. 444-Аміно-5-(3-(3,5-дихлорбензолсульфоніламіно)бензоїл|піроло|2,3-а піримідин-7-іл|-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер

З,5-Дихлорфенілсульфонілхлорид (2,6г, 11,5ммоль) додавали до розчину 4-І(І4-аміно-5-(3-аміно-бензоїл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл|-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (2,5г, 5,7ммоль) в піридині (55мл). Реакційну суміш перемішували при 402С протягом 12г в закритій сч 29 пробірці, гасили НоО (45мл) і екстрагували ЕЮАс (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали Си5О, Ге) (3х15О0мл), НьО (200мл) і розсолом (200мл) і сушили (М9504), фільтрували | концентрували у вакуумі.

Неочищену реакційну суміш фільтрували одержуючи вказану в заголовку сполуку як майже-білу тверду речовину (1,5г, 41965). МС: 646,5 (МН"); ВЕРХ КЕ»: 6,95хв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 10095. «- 20 3208.

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-піперидин-4-іл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3,5-дихлорбензолсульфонамід -

Вказану в заголовку сполуку одержували з «- 4-(4-Аміно-5-І3-(3,5-дихлор-бензолсульфоніламіно)бензоїл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру за методиками аналогічними тим, що описані для одержання (ав) 1-(3-(4-Аміно-7-піперидин-4-іл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовини. МС: со 546,5 (МН); ВЕРХ Кк 4,91хв. (Метод ВЕРХ 4); ВЕРХ чистота: 10090.

Приклади 321-324

Приклади 321-324 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі ЗООЕ з Прикладу 3208 як вихідного матеріалу. «

Приклад Назва сполуки Мне ВЕРХ 2 - . -» За М-13-(4-Аміно-7-(1-бензил-піперидин-4-іл)- 536,5 б2го 4 15 7Н-піроло(2,3-Я|піримідин-5-карбоніл|- со феніл)-3,5-дихлорбензолсоульфонамід о 322 М-43-І4-Аміно-7-(1-циклобутил-піперидин-4- хх е - іл)-7Н-піроло|(2,3-піримідин-5-карбонілі)- і феніп)-3,5-дихлорбензопсульфонамід - 7 7 7 з23 Мм-і3-(4-Аміно-7-(1-етилліперидин-4-іл)-7 Н- 574,5 2 піропо(2,3-ч|піримідин-5-карбоніг|феніл/)- :

З,5-дихлорбензолсульфонамід о 324 М-(3-(4-Аміно-741-ізобутилпіперидин-4-ід)- 602,5 1,9 7Н-піроло(2,3-д|піримідин-5-карбонілі|- бо феніл)-3,5-дихлорбензолсульфонамід

Приклади 325-328

Приклади 325-328 приведені в наступній таблиці одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 310 з Прикладу 3208 як вихідного матеріалу. б5

Приклад Назва сполуки Мне ВЕРХ 325 М-(3-(7-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-аміно-7 Н- 588,5 1,6 2 піропо|(2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніліфеніліІ-3,5- дихпорбензолсульфонамід 70 326 М-(3-44-Аміно- 7-(1-(піридин-4-карбоніл)- 651,5 1,9 2 піперидин-4-іл)-7Н-піролої2, 3-Ф)піримідин-5- карбонілуфеніл)-3,5-дихлорбензолсупьфонамід 12 Приклад Назва сполуки Мне ВЕРХ 327 М-(3-(4-Аміно-7-(1-бензоїл-пілеридин-4-іл)-7 Н- 650,5 23 2 піроло(2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3,5- дихлорбензолоульфонамід з2г8 М-13-14-Аміно-7-11-ізабутирил-піперидин-4-іл)- 516,5 г 2 сч 7Н-піроло|(2,3-У|Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)- о

З,5-дихпорбензолсульфонамід

Приклад 329 «-- зо 4-(4-Аміно-5-І3-(3,5-дихлорбензолсульфоніламіно)бензоїл|піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)іпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиламід в. 4-(4-Аміно-5-І3-(3,5-дихлорбензолсульфоніламіно)бензоїл|піроло|2,3-4|піримідин-7-ілі-піперидин-1-карбоново «-- ї кислоти трет-бутиламід одержували використовуючи методики аналогічні тим, що описані в Прикладі 316 з сполуки Прикладу 3208 як вихідного матеріалу. о | Приклад Назва сполуки МН ВЕРХ со зеЗз 4-14-Аміно-5-13-(-3,5-дихпорбензолсульфоніламіно)- 545,5 2,3 2 « 20 Бензоїл|піроло(2,3-4)піримідин-7-іл)-пілеридин-1- з с карбонової кислоти трет-бутиламід .

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-ілметил)феніл|-2-фторбензолсульфонамід;

ГФ! ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілметил)феніл|-2,4-дифторбензолсульфонамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-меТоксифеніл|-С-(3,5-дихлорфеніл)-метанс ульфонамід;

1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифенілі|-3-(2-фтор-5-метилфеніл)сеч овина; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл)|-3-м-толілсечовина; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл/)|-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовина; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл/)|-3-(3,5-дифторфеніл)сечовин а, 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл/)-3-(2,4-дихлорфеніл)сечовина; 1-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл)|-3-циклогексилсечовина; 70 ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-хлор-4-метилбензолсульф онамід; 2-(2-(2-(3,5-Дифторфеніл)ацетиламіно|бутириламіно)-4-трифторметилоксазол-5-карбонової кислоти етиловий естер;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфонамід;

М-(3-І4-Аміно-7-(2-гідроксиетил)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3,5-дихлорбензолсульфонамід; сч

М-(3-І4-Аміно-7-(2-гідроксиетил)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3-хлор-4-метилбензолсульфона о

МІД;

М-(3-І4-Аміно-7-(2-гідроксиетил)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3-хлор-4-фторбензолсульфонамі д;

М-(3-(4-Аміно-7-(2-морфолін-4-ілетил)-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3,5-дихлорбензолсульфон амід;

М-(3-(4-Аміно-7-(2-морфолін-4-ілетил)-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-2,4-дихлорбензолсульфон « амід; 1-3-І4-Аміно-7-(2-морфолін-4-ілетил)-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3-(2-фтор-4-метилфеніл)с з с ечовина; . 1-(3-(4-Аміно-7-(2-морфолін-4-ілетил)-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-З-м-толіл. сечовина; и?» 1-3-(4-Аміно-7-(2-морфолін-4-ілетил)-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл|феніл)-3-(З-етилфеніл)сечовина;

М-(3-(І4-Аміно-7-(2-морфолін-4-ілетил)-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3-хлор-4-метилбензолсуль фонамід;

Го! М-(3-(І4-Аміно-7-(2-морфолін-4-ілетил)-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл|феніл)-3-хлор-4-фторбензолсуль фонамід; о 1-(3--4-Аміно-7-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уциклогексил/|-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл)-3-(2,4- - дихлорфеніл)сечовина; 1-(3--4-Аміно-7-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уциклогексил/|-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл)-3-(2,4-

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,4-дихлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,4-дифторбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-С-(3,5-дихлорфеніл)метансульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-бензил-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,6-дифторбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-втор-бутил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-циклобутил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфонамід; -

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-циклобутил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3,5-дихлорбензолсульфонамід; «-

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-циклобутил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-С-феніл-метансульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-2-трифторметилбензолсульфонамід; о

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3,4-дихлорбензолсульфонамід; со

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,3-дихлорбензолсульфонамід;

Етансульфонової кислоти (|3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніліамід; 1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти

ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніліамід; «

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-фторбензолсульфонамід;

З,5-Диметилізоксазол-4-сульфонової кислоти

Го! ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніліамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,5-диметилбензолсульфонамід;

М-(3-(4-Ам;іно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-2-хлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-4-трет-бутилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,5-диметоксибензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3,4-диметоксибензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-трифторметилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-бутоксибензолсульфонамід; 5-Ізоксазол-З-ілтіофен-2-сульфонової кислоти

ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніліамід;

Біфеніл-4-сульфонової кислоти (|3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніліамід;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-метансульфонілбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2-метансульфонілбензолсульфонамід; 70 2-Нафталін-1-ілетансульфонової кислоти

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,4-дихлор-5-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3,5-дихлор-2-гідроксибензолсульфонам

ІД,

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-фторбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2-фторбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3,4-дифторбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,5-дихлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-4-метоксибензолсульфонамід;

Го! ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-метансульфонамід;

ІЗ-(4-аміно-7-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніліамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-С-феніл-метансульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл)|-2-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-фторбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-ціано-бензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2-ціано-бензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-ціано-бензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-метоксибензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-метоксибензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-5-фтор-2-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-С-(4-фторфеніл)метансульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-хлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2-хлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-фтор-бензолсульфонамід; со

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-хлор-бензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,5-дифторбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3,4-дифторбензолсульфонамід; «

Го! 1-І3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл/|-3-(2,3-дихлорфеніл)сечовина;

Ш- ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-4-(піридин-4-ілокси)бензол шк сульфонамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-метансульфонамід;

Пропан-2-сульфонової кислоти

І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніліамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-бензолсульфонамід; 1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл)|-4-метилбензолсульфонамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-С-фенілметансульфонамід; сч

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл)|-2-метилбензолсульфонамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-метилбензолсульфонамід; і)

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-4-фторбензолсульфонамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-2-фторбензолсульфонамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-фторбензолсульфонамід; «- зо 1,2-Диметил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти

І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніліамід; -

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл)|-4-ціанобензолсульфонамід; «-

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-2-ціано-бензолсульфонамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-ціано-бензолсульфонамід; о

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-2,5-диметилбензолсульфона со

МІД;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-4-етилбензолсульфонамід;

І-(І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-4-метоксибензолсульфонамі « д;

І-(І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-метоксибензолсульфонамі з д; - ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-5-фтор-2-метилбензолсульф и? онамід;

ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-С-(4-фторфеніл)метансульф онамід;

Го! ІМ-І5-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-4-хлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,3-дихлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,5-дихлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-феноксибензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-феноксибензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл/|-4-(піридин-4-ілокси)бензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|бензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-фтор-бензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-метоксибензолсульфонамід;

М-(3-(4-Аміно-7-(4-метоксибензолсульфоніл)-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл|феніл)-4-метоксибензолсул ьфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-бензолсульфонамід;

Тіофен-2-сульфонової кислоти

ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|-піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніліамід;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл)|-4-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-С-фенілметансульфонамід;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-2-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-4-фторбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-2-фторбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-фторбензолсульфонамід;

З,5-Диметилізоксазол-4-сульфонової кислоти

ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніліамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбонт)-2-хлорфент)|-4-ціанобензолсульфонамід; сч

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл)|-2,5-диметилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-4-етилбензолсульфонамід; і)

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-4-метоксибензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-метоксибензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-5-фтор-2-метилбензолсульфона «-

МІД; що ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-С-(4-фторфеніл)метансульфона - мід; -

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-4-хлорбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-2-хлор-4-фторбензолсульфонам о зво со

ІМ-ІЗ-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл)|-С-(3,4-дихлорфеніл)метансульф онамід;

ІМ-ІЗ3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл/|-3-(піридин-2-ілокси)бензолсул ьфонамід; «

Ш- 1-І3-(4-Аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-4-метилфеніл|-3-(2-метокси-5-метилфеніл)се

Claims

Формула винаходу

1. Сполука формули 1 Е

МН. А-1/-- вд М ру о Ще М Ах ЕЕ: сч в! о або її фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма, сольват або гідрат, де: О вибирають з групи, що містить СО, СЕ" В", МВ" ї 8(О)у, де п є цілим числом від 0 до 2; - А є зв'язок, С 5-С3о арил, 5-13--ленне гетероароматичне кільце, С3-Св алкіл і 3-8--ленне гетероалкільне М кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 КЕ? групами;

Ї. є «СНе»)р-, де р є цілим числом від 0 до 5; -О-; -5-; -(0)-; -2(О)2; -МЩ(К)-; -ЩС(ООК)-; -«ЩС(О)К)-; -Щ(ЗО»К); «- -бнЬо-; -СНЬ5-; -СНоМ(К)-; -С(МК)-; -«СНоМ(С(О)К)-; -«СНаМЩ(С(ООК)-; -«СНЬМ(ЗО»к)-; -«СН(МНК)-; -СН(ІМНС(ОК)-; о -СН(МНЗО»к)-; -СН(ІМНЯ(ООЮК)-; -СН(ОС(ОК)-; -СН(ОС(ОМНк)-; -СНАСН-; -С(-МОК)-; -5(0)-; -СН(ОК)-; -ФЩ(ОМ(Р)-; -ЩК)УЄС(О)-; -«МЩ(Р)(О0)-; -ЩР)В(О2-; ОЩОМ(Р)-; "ЩРІСКОМК)-; -«МАФТ(О)О-; -В(О)М(К)-; -5(02»М(К)-; 0 -ЩО(О)Р)(О)-; -МЩ(О(ОР)Б(О)2 0 -МЩР)Б(ОМВ)-; 0 -МЩ(Р)Б(О)2МЩУ 0 -ФЩ(ОМЩРКО)-; 0 Б(ОМЖРСО)-; -(0)2Щ(Р)О)-; -Оо5Б(О)М(К)-; -О(О)2»М(Р)-; -МЩ(Р)Б(0)0-; -Щ(К)(О)20-; -ЩР)Б(ОЄ(О0)-; -ЩР)Б(О)2»(О)-; -ВОМ(С(ОВ)-; -802М(С(ОБ)-; -М(В)ВОМ(В)-; -М(В)8ОоМ(В)-; -С(0)0-; -ЩЕ)Р(ОВХО-; -ЩЕР(ОВО-; « -ЩМЕУРІОХОКХО-; 0 -М(В)РООХОВХУ); 0 -М(С(ОРОВОО-; 0 -Щ(С(ОРОВУ; «СО РОХОВОО-; - 70 -ЖС(ОР(ОВ Х-; «СН(В)В(О)-; -«СН(В)В(О)»; «СН(В)ІМ(С(ООВ-; «СН(ЕІМ(С(ОВ)-; "«СН(В)М(8О0»вО-;. -«СН(ЮО-; с -Сн(к)з-; -«СН(ДМ(К)-; -«СН(ЮЮМ(С(ОюК)-; -СН(ІЮМ(С(ООК)-; -СН(ЮЮМ(ЗО»кК)-; -СН(Ю)С(-МОК)-; -СН(ІЮС(О)-; "з -Сн(іДСнН(ОКО-;. -СН(ІЮС(ОМ(К)-; -СН()М(К)С(О)-; -СН(ІЮЮМ(К)Б(О)-; СН(М(К)Б(О)»; -СН(ІЮЕДЮС(ОМК)-; "Сп(МЩРюС(ОМмт); 0 сН(РІЩЮОЮ- 0 -СН(К)Б(ОМК); 0 -СН(К)Б(О2ЩК)- 0 СН(ІЖС(О)Р)(О)-; "СН(ІЮЕЖ(СТ(ОЮ(О) 2-; «СН(ОМ(РЮ (ОМ )-; "СН(ОМ(Р)В(О)2»М()-; "СН(К)С(ОМРС(О)-; «СН(К)(ОМЖСО)-; со 395 СН(К)5(О)2М(К)С(О0)-; -СН(ІЮОБ(ОМ(К)-; 0 -СН(ЮОБ(ОЮМ(К)-; 0 -СН(К)М(К)(О-; 0 -СН(ІЮМ(К)(О)2О-; -СН(ІЕЖ(ТОВ(О)С(О)-;. -СН(КЮМ(К)(О)2С(О)-;. -«СН(КЮЮБОМ(С(ОК)-; -СН(КЮ)Б(О2»М(С(ОК)-; -СН(КЮМРО)ЗОМ(К)-; («в) -СН(В)М(В)5(0)2М(В)-; -СН(В)С(0)0-; -СН(ВДМ(ЮР(ОРВ)Ю-; /-СН(В)М(ВР(ОВХ)-;/ ««СН(ВМЖ(Р(ОХОВО-; - -СН(Е)М(В)Р(ОХОВ Х)-;. -«СН(ВІЩ(С(ОЮР(ООВОО-;. -«СН(ВЕІМЩ(С(ОЮР(ОВО-; -«СН(ІЕІЖ(С(ОЮР(ОХОВОО- або -1 50 -ЄН(Е)М(С(ОВРС(ОВ Х)-, де кожен ЕВ і ЕХ, незалежно, вибирають з Н, С--Св ацилу, С.4-Св алкілу, Св-ароматичної групи і 5- або б-членної гетероароматичної групи, де кожна із вищезгаданих БК і ЕХ груп, незалежно, -З необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С4-Св алкілом і С4-Св алкокси; Е єн, С.-Св алкіл, Сз-Сва циклоалкіл, заміщений біциклоалкіл, 5-8--ленний циклоалкеніл, 6-10--ленна ароматична група, 5-13-ч-ленна гетероароматична група, 3-8--ленна гетероциклоалкільна група (і гетеробіциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих КЕ! груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 КО групами; (ФІ В? є Н, галоген, С.4-Св алкіл, Са-Св циклоалкіл, 6-10-ч-ленна ароматична група, 5-13-членна гетероароматична т група, 3-8--ленна гетероциклоалкільна група, -«СНо)о-зМв В і «СНао)о-С(О)Ме В, і кожна із вищезгаданих 2 груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 2? групами; во ВЗ є Н, С.-Св алкіл, Ся-Св циклоалкіл, -«СНоСь-Сло ароматична група, ««СНоЖ5-13-членна гетероароматична група) і 3-В--ленна гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих ЕЗ груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 В? групами; кожну КЗ, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, -(ов88, -«МеЕУс(Ов 7, -С(ОМе В, -«МАУВ 7, «ОВУ, -502МВ В, -80585, -МА 980287, С4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, б5 С.-Св алкініл, ««СНоДО(СНо)дМвВ В, «(СсНоо(СсНодОвВУ, «СНоЖОВУ, -8(0)(С1-Сь алкіл), «СНоЖ(Сев-Сло арил),

--СнНоЖ5-10--ленний гетероцикл), -«снНохОо(СН»)д(5-10-членний гетероцикл), /-С(ОХСНоЖ5-10-ч-ленний гетероцикл), «Сно)мА (СНодмА В, «сно)Ммв снос(оМА в, «(Сно)мА (СНодмвУс(Ов, «сн)уме онохо(СНо)О, «(СНо)мА (ОН2)я5(0)(С4-Св алкіл), «сном (основ, -ВО(СНоЖСв-Со арил) і -804(СНО)(5-10-ч-ленний гетероцикл), де | є цілим числом від 0 до 2, ї є цілим числом від 0 до 6, д є цілим числом від 2 до 6, -«СНо)д- і -СНо)- фрагменти вищезгаданих ЮК? груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де ї є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих Б? груп, необов'язково, заміщені 1 - З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(О)83, -Мебс(ОВ", -сС(о)МАоВ", «СНОМ УВ", -80285,

-БО.МАА, С4-Св алкіл, «СНо)(5-10-членний гетероцикл), ««СНоХО(СНо)дОВе ї «СНО, де ( є цілим числом відодоб і д є цілим числом від 2 до 6; кожну КЗ? ї КК", незалежно, вибирають з Н, Сі-Св алкілу, «СНоЖ(Св-Счіо арил), -(СНо)(5-10-ч-ленний гетероцикл), «снохо(СснНо)дОов і -СНОЖОРВУ, де І є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6, і 75 алкільний, арильний і гетероциклільний замісники вищезгаданих КЗ ії Б" груп, необов'язково, заміщені 1 - З замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(ОВ8, -МАЗС(ОВ 9, «(ОМА о, -МАРА М, С.-Се алкілу, «СНоЖжСе-Сіо арил), «(«СН2)(5-10-членний гетероцикл), «СНоДО(СНоОВе і «СНО, де г є цілим числом від О до 6 і д є цілим числом від 2 до 6, за умови, що коли 257 обидва приєднані до одного ор Втома азоту, тоді КЗ ї КЕ" обидва не приєднані до атома азоту безпосередньо через кисень; кожну КЗ, незалежно, вибирають з Н, С4-Сіо алкілу, «СНож(Св-Сло арил) і ««СНо)(5-10-ч-ленний гетероцикл), де ї є цілим числом від 0 до 6; кожну ЕЗ і ВУ, незалежно, вибирають з Н і С4-Св алкілу; і В" 2"? незалежно вибирають з групи, що містить Н, С.4-Се алкіл, Са-Се циклоалкіл, С--Свалкокси, або В/! СМ ів" узяті разом утворюють 3-7-членне алкільне або гетероалкільне кільце. о

2. Сполука згідно з пунктом 1, де О вибирають з групи, що містить СО, СЕ В72 ії МЕ",

3. Сполука згідно з пунктом 2, де О вибирають з групи, що містить СО і СЕ" В,

4. Сполука згідно з пунктом З, де С є СО.

5. Сполука згідно з пунктом 1, де А є Себ-Сіо арил, 5-13--ленне гетероароматичне кільце, Сз-Св алкіл і - 3о 3-8-ч-ленне гетероалкільне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 2? групами. -

б. Сполука згідно з пунктом 1, де кожну ВЗ, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, «- трифторметокси, трифторметил, -С(О)К8, -МЕЗС(ОВ", -С(ОМеов", -МАбв", -окУ, ОМА", -50,085, -МА 550287, С.4-Се алкіл, -(СНХОКУ, - (сном (сном, «сно)мв снос(оМмА В, о «сН)уМме СН) С(ОВУ, (СсНноумА (сНозо(СНо)О ве, «сном (основ, де | є цілим числом відо до 2, 00 Ї є цілим числом від 0 до 6, д є цілим числом від 2 до 6, «СНао)д- і «СНо); замісники вищезгаданих В? груп, необов'язково, включають вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де Її є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і гетероциклільні замісники вищезгаданих ЕВ? груп, необов'язково, заміщені 1 - З замісниками, « що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -щоп8, -«меАбС(ОВ", «(ОМАР (СНОЖМАТА", - с -50285, -ВОоМАВ", С.1-Се алкілу, «СНо); (5-10-членний гетероцикл), «СНоДО(СНо)ОВ? ї «СНоХОРУ, де ї є . цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6. и?

7. Сполука згідно з пунктом 1, де Г. є «(СНа)р- де р є цілим числом від 0 до 5; -О- ;-5-; -5(0)-; -5(0)2»; -МЩ(К)-; Мм(К(О)Ок)-; -«Ще(О)К)-; -М(5ОК); -«МЩ()С(О)-; -«МЩ()(0)-; -«ЩР)(О2- ОС(ОМ(К)-; -МЩ(Р)С(О)М(К)-; -«МАФТ(О)О-;

435. ЗОМ); -З(0)2М(2)-; -ЩО(ОР)(О)-; М(С(ОК)В(О)» ЩО); -Щ(Р)З(О)2 В); -С(ОМЩРІСО)-; Ге! -(О)МЖЩР)Є(О)-; -(О0)2Д (РО); ОБО); -О5(О)»М(Р)-; -МЩ(Р)Б(О0-; -ЩР)ІБ(О»О-; -МЩ(Р)Б(О)С(О)-; -МЖР)Б(0)2К(0)-; -ЗВОМ(С(ОК)-; -5БОМ(С(О)К)-; -Щ(РК)ЗОМ(К)-; -М(К)ЗО2М(К)-; -С2С(0)0О-, і де кожен К, о незалежно, вибирають з Н, С.-Св ацилу, С.--Св алкілу, Св-ароматичної групи і 5- або б-членної - гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих К груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами 5о галогену, С4-Св алкілом і Сі-Св алкокси. Ш-

8. Сполука згідно з пунктом 7, де ЇЇ. є -М(5О2К)- або -М(К)С(О)М(К)- і де кожен К, незалежно, вибирають з як Н, С4-Сь ацилу, С4-Се алкілу, Свс-ароматичної групи і 5- або б--ленної гетероароматичної групи, і де кожна із вищезгаданих К груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С.4-Св алкілом і С4--Сев алкокси.

9. Сполука згідно з пунктом 1, де КЕ! вибирають з групи, що містить Н, С4-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл і 3-8-членну гетероциклоалкільну групу і кожна із вищезгаданих ВЕ груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 ВЕ? групами. о

1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбонілфеніл|-3-(5-фтор-2-метилфеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4-фторфеніл)сечовина; 1-(3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3-фтор-4-метилфеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3,5-дифторфеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2,5-дифторфеніл)сечовина;

1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3--"З-метилсульфанілфеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3-ціанофеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3,5-диметилфеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3,4-диметилфеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2,5-диметилфеніл)сечовина; сч

1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2,3-диметилфеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2,4-диметилфеніл)сечовина; і) 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-З-тіофен-2-ілсечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-З-тіофен-3-ілсечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-циклогексилсечовина; «-

1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4-етоксифеніл)сечовина; со 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4-метокси-2-метилфеніл)сечовина; 4-(3-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл)уреїдо)-бензойної кислоти метиловий естер; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3--2-метилсульфанілфеніл)сечовина; « 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2-хлорбензил)сечовина; з с 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2-хлор-5-метилфеніл)сечовина; . 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3-хлор-2-метилфеніл)сечовина; и?» 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(2-хлор-б6-метилфеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(5-хлор-2-метилфеніл)сечовина;

1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3-хлор-4-метилфеніл)сечовина;

Го! 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4-хлор-2-метилфеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(3-хлор-4-фторфеніл)сечовина;

о 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-сПпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(4-трет-бутилфеніл)сечовина;

- 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-сПпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-ізопропілсечовина;

1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-фенілсечовина;

Ш- ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2-метилбензолсульфонамід;

ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-етилбензолсульфонамід; ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-хлор-2-метилбензолсульфонамід;

Ф) нафталін-2-сульфонової кислоти І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніліамід; ка ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-трет-бутилбензолсульфонамід; ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-5-хлор-2-метоксибензолсульфонамід;

во ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-4-бутоксибензолсульфонамід; ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2,4-дихлор-5-метилбензолсульфонамід; ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-фторбензолсульфонамід; ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-2-фторбензолсульфонамід; ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3,4-дифторбензолсульфонамід;

65 І-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3,5-дихлорбензолсульфонамі д;

1-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифенілі|-3-(2-фтор-5-метилфеніл)сеч овина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-(2-хлорфеніл)сечовина;

70 ІМ-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-2-хлорбензолсульфонамід;

І-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-2,4-дихлорбензолсульфонамі д;

1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|)|-3-(2,4-дихлорфеніл)сечовина;

ІМ-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфона

75 Мід; 1-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(2-хлорфеніл)сечовина; 1-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-м-толілсечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(2-фтор-5-метилфеніл)сечов ина;

1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-циклогексил сечовина; 1-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|)|-3-(2,4-дихлорбензил)сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл/|-3-(3,5-дифторфеніл)сечовина; 1-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл/|-3-(4-хлорфеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(2-хлорфеніл)сечовина; сч

зо Мід;

І-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-2-хлорбензолсульфонамід; о

ІМ-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфонам со ід; 1-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфенілі|-3-(3,5-дифторфенілсечовина; ІМ-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-2,4-дихлорбензолсульфонамід; І-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-2,4-дихлорбензолсульфонамід; « ІМ-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфо з с намід; . ІМ-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфона т мід; п , І-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3,5-дихлорбензолсульфонамід;

1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл/)|-3-(2,4-дихлорфеніл)сечовина;

Го! 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-(4-хлорфеніл)сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-3-(2-хлорфеніл)сечовина;

о 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-3-(4-хлорфеніл)сечовина;

- І-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфона

500 Мід;

Ш- І-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфонам ах ід; ІМ-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3,5-дифторбензолсульфонамід; ІМ-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-фторфеніл|-С-(3,5-дихлорфеніл)метансульф онамід;

ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-2-хлорбензолсульфонамід;

во ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)феніл|-3-(піридин-2-ілокси)бензолсульфонамід; ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3,5-дихлорбензолсульфонамід; ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-фторбензолсульфонам ід; ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3-хлор-4-метилбензолсульфона б Мід;

ІМ-ІЗ-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-хлорфеніл|-3,5-дифторбензолсульфонамід;

1-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-(2,4-дихлорфеніл)сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифенілі|-3-(3,5-дифторфеніл)сечовин а, 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-5-хлорфеніл|-3-(2-хлорфеніл)сечовина; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-4-хлорфеніл|-3-(4-хлор-2-метилфеніл)сечови на; 1-І3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-4-хлорфеніл|-3-(4-хлорфеніл)сечовина; 1-(3-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-4-хлорфеніл)|-3-м-толілсечовина; 70 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-фенілсечовина; 1-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-п-толілсечовина; 1-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-о-толілсечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-(2-фторфеніл)сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-(3-фторфеніл)сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифенілІ|-3-(4-фторфеніл)сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифенілі|-3-(3-ціанофеніл)сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифенілі|-3-(4-ціанофеніл)сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-(2-метоксифеніл)сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-(З-метоксифеніл)сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-(4-метоксифеніл)сечовина; 1-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифенілі|-3-(3-фтор-4-метилфеніл)сеч овина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифенілі|-3-(З-хлорфеніл)сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифенілІ|-3-(4-хлорфеніл)сечовина; сч 1--4-ацетилфеніл)-3-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|сечовина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3-(4-диметиламінофеніл)сеч і) овина; 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-3--(З-трифторметилфеніл)сеч овина; «- зо ІМ-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метоксифеніл|-2-хлор-4-фторбензолсульфо намід; - 1-І5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(3,5-дихлорфеніл)сечовина; «- 1-(5-(4-аміно-7-ізопропіл-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідин-5-карбоніл)-2-метилфеніл|-3-(3-хлорфеніл)сечовина; і фармацевтично прийнятна сіль, пролікарська форма, гідрат або сольват згаданих вище сполук. о

11. Спосіб лікування анормального росту клітин у ссавця, що включає введення згаданому ссавцю сполуки со згідно з пунктом 1 в кількості, що є ефективною при лікуванні анормального росту клітин.

12. Спосіб згідно з пунктом 11, де згаданим анормальним ростом клітин є рак.

13. Спосіб лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської « форми або гідрату в комбінації з протираковим агентом, що вибирають з групи, яка містить інгібітори мітозу, з с алкілувальні агенти, антиметаболіти, інтеркалюючі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори . клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної відповіді, антигормони, и?» інгібітори ангіогенезу і антиандрогени.

14. Фармацевтична композиція для лікування анормального росту клітин у ссавця, що містить сполуку згідно З пунктом 1 в кількості, що є ефективною при лікуванні анормального росту клітин, і фармацевтично прийнятний о носій.

15. Спосіб одержання сполуки формули ТА з А- І - в" -

-0. 2 МН. / о - МО з хх ЩІ РЕ то Ф, М М ю Й Е" 60 або її фармацевтично прийнятної солі, пролікарської форми, сольвату або гідрату, де: О вибирають з групи, що містить СО, СВБ", МВ" ї 8(О)и, де п є цілим числом від 0 до 2; А є зв'язок, С 5-С3о арил, 5-13--ленне гетероароматичне кільце, С3-Св алкіл і 3-8--ленне гетероалкільне кільце і кожна із згаданих вище А груп, необов'язково, заміщена 1 -5 К? групами; 65 Ї є -«(СНа)р-, де р є цілим числом від 0 до 5; -О-; -5-; -5(0)-; -5(0)2; -М(К)-; Мм(С(ФОК)-; -Щ((ОК)-; -М(5О0»К); -СНьО-; -СНьв-; -СНОМ(К)-; -С(МК)-; -СНоМ(С(ОК)-; -«СНоМЩ(С(ООК)-;

-бнН.М(ЗО»к)-; -«СН(МНК)-; -«СН(ІМНО(с)к)-; -СН(ІМНЗО»К)-; -«СНІМНО(ОЮю)-; -«СН(ОС(ОК)-; -СН(ОС(ОМНН)-; -Сн-сн- -5-МОК); -50); -СН(ОК); -ЩОЩ -МЩР(О)-; -ЩР)Б(О)-; -ЩР)(О)»- ОоФфОМК)-; -Щ(Р)С(ОМ(В)-; -МАвС(0)0-; -8(О)М(В)-; -8(0)2М(К)-; -М(С(ОВ)В(0)-; -М(С(О)В)В(О)»-; «МЩ(РВ(ОМ)-; 50 ТМ Б(О)2()-; -С(ОМЖВ)О)-; -Б(ОМЖЩ(Р)Є(О)-; -5(0)2ЩР)Є(О)-; -ОоБ(ОМ()-; -О(ОМ(К)-; -МЩ(Р)Б(О0О-; -ЩКО5(0)20-; -Щ()5(0)К(0)-; -Щ(К)Б(О0)25(0)-; -ЗОМЩО(О)К)-; -502Щ(С(О)Р)-; -Щ(Р)ЗОМ(К)-; -ЩР)ЗО»М(К)-; -«Ф0-; -ЖЕЗР(ОВ ЗО; -ЖЕ)Р(ОВ З-; -ЖФЕЗР(ОХОВ ЗО-; -ЖМЕ)Р(ОХОВУ; -ЖС(ОвРР(ОВОО-; -ЩС(ОР(ОВ ХУ); -«Щ(С(ОКР(ОХОВО-;. -ЩС(ОР(ОВО-; -СН(В)В(О)-;. -«СН(В)В(О)»;. "«СН(ІВІЖ(С(ООВ-; -СНн(іДжЩ((О)К)-;. -СН(ЮЮМ(ЗО»К)-; -СН(КЮ)О-; -СН(К)5-; -СН(Ю)М(К)-; -СН(Ю)ДМ(С(ОК)-; -СН(ІЮЕЗМ(С(ООК)-; 70 -СН()М(ЗО»К)-; -СН(К)С(-МОК)-; -СН(К)С(0)-; -СН(Ю)СН(ОК)-; -СН(Ю)С(ОМ(К)-; 0 -СН(ЮМРОС(О)-; -Сн((КОВ(О)-- СН(ЮЮМ(К)О(О)»; -СНІДОС(ОІМ(К)-; -«СН(КОМЩ(КОС(ОМ(Ю-; СНІ) С(ОЮ-; -СН(КЮ)Б(ОМ(К)-; -СН(В)В(0)2К(В)-;. «"СН(ВУЖ(С(ОР)В(О)-;. "«СН(В)М(С(ОВВ(О)»-;. "СН(В)М(ВІВ(ОМ(В)-;. «"СН(ВУЖР)В(О2М(В)-; "Сп(ОФКОМРЄТО)-; -СН()Б(ОМЩР)ІКО) СН()(О2МмР)ІСКО)- «СОВОК; «СН(ОЗ(О2М(К)-; сСН(М(К)Б(О0-; -СН(ЮЮМ(К)Б(О)20-; -СН(Ю)М(К)Б(О)С(0)-; -СН(ЮМ(К)(О)»С(0)-; -СН(ІЮБОМ(С(ОВК)-; 75 -СН(Б)5(О)2М(С(ОК)-; -СН()М(К)ЗОМ(К)-; 0 -СН(ЮМ(К)Б(О)2»М(К)-; -СН(Ю)С(ОО-; 0 -СН(ІЮ)М(КЮР(ОКО-; -СН(В)М(ВУР(ОВ Ю-; -»ЕГЕН(ЕМ(ЗР(ОХОВ З О-; -»ЕЄН(ВЕ)М(ЮР(ОХОВ-; -ЕЄН(ЕІМЩ(С(ОВР(ОВ ЗО-; -ЕГН(Е)М(С(О)ВІР(ОВ Х)-;. «СН(І!Е)Ж(С(ОВЮР(ОХОВО- або -СН(ЕІМ(С(ОРР(ОВХ)-, де кожен ЕВ і ЕХ, незалежно, вибирають з Н, С.4-Се ацилу, С4-Се алкілу, Сес-ароматичної групи і 5- або б-ч-ленної гетероароматичної групи, де кожна із вищезгаданих К і КХ груп, незалежно, необов'язково, заміщена 1-3 атомами галогену, С.4-Се6 алкілом і

С.-Св алкокси; В' є Н, С.-Св алкіл, Са-Св циклоалкіл, заміщений біциклоалкіл, 5-8--ленний циклоалкеніл, 6-10--ленна ароматична група, 5-13--ленна гетероароматична група, 3-8--ленна гетероциклоалкільна група і гетеробіциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих К' груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 ВК 79 групами; сч В? є Н, галоген, Сі-Св алкіл, Ся-Свя циклоалкіл, 6-10--ленна ароматична група, 5-13-членна гетероароматична група, 3-8--ленна гетероциклоалкільна група, -«СНо)о-зМв В і «СНо)о-С(О)Ме В, і кожна із вищезгаданих 2 о груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 КЕ? групами; ВЗ є Н, С.-Св алкіл, Ся-Св циклоалкіл, -«СНоСь-Сло ароматична група, ««СНоЖ5-13-членна гетероароматична група) і 3-З-членна гетероциклоалкільна група, і кожна із вищезгаданих Р груп, необов'язково, заміщена 1 - 5 В? - групами; - кожну КЗ, незалежно, вибирають з групи, що містить галоген, ціано, трифторметокси, трифторметил, - -ков8, «Ме Ус(ОВв 7, «СОМ, -«МАУВ 7, «ОКУ, -5О2МВ 97, -50289, -МА 550287, С4-Св алкіл, Со-Св алкеніл,

С.-Се алкініл, «сНноуо(СсНнодМмА в, «снохо(СсНоО, -(СНОЖОВУ, -5(0)(С4-Св алкіл), «СНо(Св-Сто арил), о «(СНоЖ5-10--ленний гетероцикл), -«снНохОо(СН»)д(5-10-членний гетероцикл), -С(ОХСНоЖ5-10--ленний о гетероцикл), «Сно)мА (СНодмА В, «сно)Ммв снос(оМА в, «(Сно)мА (СНодмвУс(Ов, «сноума сноо(СНо)ВОве, «СНоМА (СН2)В(О)(С-Св алкіл), «СНо)МА СНО", -«З0О5(СНоЖСе-Счо арил) і -505(СН2Ж5-10-ч-ленний гетероцикл), де | є цілим числом від 0 до 2, ї є цілим числом від 0 до 6, д є цілим « числом від 2 до 6, -«СНо)д- і -СНо)- фрагменти вищезгаданих ЮК? груп, необов'язково, включають - вуглець-вуглецеві подвійні і потрійні зв'язки, де ї є цілим числом від 2 до 6, і алкільні, арильні і с гетероциклільні замісники вищезгаданих К? груп, необов'язково, заміщені 1 - З замісниками, що незалежно :з» вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(О)К8, -МЕбсС(ОВ", -С(О)МАЗвВ", «СНОМ, -50585,

-50.МАОВ", Сі-Св алкілу, -«СНож (5-10-членний гетероцикл), ««СНоЖО(СНо)дОВУ і «СНОЖОРУ, де ї є цілим числом відо до б і д є цілим числом від 2 до 6; (ее) кожну КЗ ії В", незалежно, вибирають з Н, С.4-Св алкілу, -"СНод(Св-Сто арил), -(СНо)(5-10-членний о гетероцикл), «снохо(СснНо)дОов і -СНОЖОРВУ, де І є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6, і алкільний, арильний і гетероциклільний замісники вищезгаданих К9 і КК" груп, необов'язково, заміщені 1-3 - замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, трифторметилу, -С(О)88, -МАЗС(О)В 79, «(ОМА о, -0020 мведоо, С.-Се алкілу, «СНоЖ(Се-Со арил), ««СНо)(5-10-членний гетероцикл), «СНоДО(СНоОВе ї «СНоОУ, ще де Її є цілим числом від 0 до 6 і д є цілим числом від 2 до 6, за умови, що коли 29 її В" обидва приєднані до одного атома азоту, тоді 25 Її В' обидва не приєднані до атома азоту безпосередньо через кисень; кожну КЗ, незалежно, вибирають з Н, С4-Сіо алкілу, «СНож(Св-Сло арил) і ««СНо)(5-10-ч-ленний гетероцикл), де ї є цілим числом від 0 до 6; іФ) кожну КЗ і 279, незалежно, вибирають з Н і С.-Св алкілу; і іме) В" ї "2 незалежно вибирають з групи, що містить Н, С.4-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, С4-Св алкокси, або В! і 2"? узяті разом утворюють 3-7-членне алкільне або гетероалкільне кільце, 60 в якому піддають взаємодії сполуки формули 8, де 2 є галогеном, б5 ср. 8 А І ке : / ш МОЗ хх Щ ій 70 -- й х Е" зі сполукою формули НьМ.

Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

с о «- їч- «- «в) г) ші с ;»

(ее) («в) - - 50 -

Ф) іме) 60 б5