EP0605667A1 - Derives diamines ayant une affinite selective pour les recepteurs sigma - Google Patents

Derives diamines ayant une affinite selective pour les recepteurs sigma

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EP0605667A1
EP0605667A1 EP93907750A EP93907750A EP0605667A1 EP 0605667 A1 EP0605667 A1 EP 0605667A1 EP 93907750 A EP93907750 A EP 93907750A EP 93907750 A EP93907750 A EP 93907750A EP 0605667 A1 EP0605667 A1 EP 0605667A1
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EP
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methyl
alkyl
phenylpropyl
phenyl
aryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP93907750A
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German (de)
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Inventor
Jean-Philippe Rocher
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Battelle Memorial Institute Inc
Original Assignee
Battelle Memorial Institute Inc
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Publication date
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates mainly to the field of neurology and relates to new derivatives of 1,2-ethylene diamine structure substituted ⁇ and their acharically acceptable salts thereof.
  • These compounds are ligands with high af ⁇ finity for sigma receptors and they have a very high selectivity for these receptors. They are useful for the treatment of psychotic disorders, convulsions, dyskinesias and brain suffering consecutive to episodes of hypoxia, anoxia or ischemia associated with cerebral, cardiac or perinatal attacks. . They also have anxiolytic properties and can be used for this purpose.
  • these compounds are indicated in inflammatory conditions and more particularly those which involve cell-mediated immune reactions.
  • Sigma receptors are therefore currently the subject of intense research, not only in the field of psychotropic substances [JM Walker, WD Bowen, FO Walker, RR Matsumoto, B. De Costa and KC Rice, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355-402], but also in the discovery of new neuroprotectants [MJ Pontecorvo, EW Karbon, S. Goode, DB Cissold, SA Borosky, RJ Patch and JW Ferkany, Brain Research Bul ⁇ letin, 1991, 26, 461-465].
  • BMY 14802 opipramol
  • 2-methylene-amino-pyrrolidine derivatives such as remoxipride
  • European document EP 0290377 describes a class of benzamide derivatives having anti-arrhythmic activities only.
  • the present invention is based on the discovery of a new class of compounds of 1,2-ethylene diamine structure substituted at ⁇ by a benzyl radical. Structurally, these molecules show that, compared to other sigma ligands of the pyrrolidinyl type, the aromatic radical Ar surprisingly provides absolute selectivity with respect to dopaminergic receptors. In addition, the amino function in ⁇ , even unsubstituted, confers a strong activity in vitro and in vivo.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • n is a selected number from 0 to 8.
  • R 1 represents a hydrogen, an alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, alkenylalkyl, alkynylalkyl residue;
  • 2, R3, R4, Rs and R ⁇ independently represent a hydrogen gene, an alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxylyalkyl, aralkyl, aryl, alkenylalkyl, alkynylalkyl, carboxyalkyl , alkanoyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfinyl and arylsulfonyl;
  • A represents a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom substituted by a hydrogen radical, an alkyl radical, branched alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, alkenylalkyl, alkynylalkyl;
  • n is a selected number from 1 to 3;
  • R2 and R3 taken together can form an unsaturated hydrocarbon ring from C 4 to Cs;
  • Y is an alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haalkyl, cycloalkylalkyl, adamantyl, alkoxyalkyl, aralkyl, aryl, alkenyl, alkenylalkyl, alkynylalkyl, carboxyalkyl, alkanoyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonylsulfonyl residue aryloxy, heteroaryloxy, aralkoxy, heteroaralkoxy, aryla ino, heteroarylamino, aralkyla- ino, heteroaralkylamino, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio; each of the preceding groups Y can additionally carry one or more selected substituents among the hydrogen, hydroxy, alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, hydroxy
  • Ar is a radical selected from the following radicals: aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroaryloxy, aralkoxy, heteroaralkoxy, arylamino, heteroarylamino, aralkylamino, heteroaralkylamino, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroalkyl; each of the preceding groups Ar can additionally carry one or more substituents selected from the radicals hydrogen, hydroxy, alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, halo, haloalkyl, cycloalkyl ⁇ alkyl, adamantyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aralkyl, aryl, alkenylalkyl, alkynylalkyl, carboxyalkyl, alkanoyl, cyano, amino, nitro, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy
  • the invention also extends to all pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention includes the racemic compounds corresponding to formula I and also the optically active enantiomers, especially those which have the absolute configuration in R 1 which has been fixed by a natural amino acid (L) precursor of synthesis.
  • neurological disorders in particular psychotic disorders, dyskinesias, convulsions, episodes of hypoxia, anoxia or ischemia associated with cerebral attacks as well as the prevention of disorders of neurotoxic origin as well as those consecutive to neurodegenerative disorders, can be achieved by the administration of therapeutic doses of compound of formula I.
  • n is a selected number from 0 to 8.
  • R 1 represents a hydrogen, an alkyl residue from C1 to C3, branched alkyl, al kenyl, cycloal kyle, aral kyle, aryl, al ké ⁇ nyl al kyle, al kynylal kyl e;
  • R2, R3, R4, R5 and R ⁇ independently represent a hydrogen, a C1 to C6 alkyl radical, branched alkyl, alkenyl cycloalkyl, hydroxyalkyl cycloalkylalkyl, alkoxyalkyl, aralkyl, aryl, alkenylalkyl, alkynylalkyl;
  • A represents a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom substituted by a hydrogen residue, an alkyl residue of C1 to C3;
  • R2 and R3 taken together can form an unsaturated hydrocarbon-based cycle from C 4 to C 5.
  • Y is an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, ada ⁇ mantyl, aralkyl, aryl, alkenyl, alkenylalkyl, heteroaryl, aryloxy, heteroarylox, aralkoxy, heteroaralkoxy radical, each of the preceding groups Y can additionally carry one or more substituents selected from the groups hydrogen, hydroxy, alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, adamantyl, halo, haloalkyl, aralkyl, aryl, carboxyalkyl, alkanoyl, cyano, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxyalkenyl and alkynyl radicals;
  • Ar is a radical selected from the following radicals: aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroaryloxy, aral ⁇ coxy, heteroaralcoxy, each of the preceding Ar groups may additionally carry one or more substituents selected from the radicals hydrogen, hydroxy, alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, adamantyle, halo, haloalkyle, aralkyle, aryle, carboxyalkyle, alkanoyl, cyano, amino, monoalkylamino, dial- kylamino, carboxyalkenyl and alkynyl;
  • alkyl used alone or joined with other terms such as "hydroxyalkyl”, extends to linear or branched hydrocarbon chains which can comprise up to 10 atoms such as ethyl, ethyl groups , n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neopentyl.
  • cycloalkyl corresponds to cyclic radicals of 3 to 10 carbon atoms such as cyclopropyl and cyclohexyl.
  • cycloalkylalkyle corresponds to cyclic radicals of 4 to 20 atoms which can be branched like the methylcyclopropyl radical or else polycyclic like the adamantyl radical.
  • haloalkyl describes hydrocarbon chains where one or more carbon atoms of the alkyl chain are substituted by one or more halogen atoms, in particular bromine, chlorine or fluorine. This term also includes the terms monohaloalkyle and polyhaloalkyle where in this case an alkyl chain can be substituted by a combination of the various halogen atoms mentioned, for example it can be a trifluoromethyl group.
  • hydroxyalkyl corresponds to linear or branched alkyl groups from Ci to Cio where one of the atoms can be substituted by a hydroxyl group.
  • alkenyl and the term “alkenylalkyl” include linear or branched residues having 2 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond such as the allyl group while the group “alkinyl” and “al - kinylalkyl "must itself contain at least one carbon-carbon triple bond, for example the propargyl radical.
  • alkoxyalkyl designates linear or branched chains containing an oxygen atom and an alkyl portion which may have up to 10 carbon atoms, such as for example the methoxy group. These latter radicals can themselves be substituted by halogen atoms to lead to the "haloalkoxyalkyl” groups.
  • aryl applies to all aromatic hydrocarbon systems of Cs to Cio mono or polycyclic such as phenyl, naphthyl.
  • heteroaryl includes aromatic systems containing one or more heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur; they may be mono or polycyclic systems having 5 to 10 atoms such as the pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, furanyl, pyridinyl, indolyl, benzothiophenyl, quinolinyl groups.
  • the compounds of the invention correspond to formula I, they can be isolated in the form of a free base or else in the form of addition salts with pharmaceutically acceptable acids as medicaments; by way of nonlimiting examples, they may be mineral acids such as hydrochloric acid, hydrous acid, sulfuric acid, niric acid, or organic acids such as fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, aryl or alkyl sulfonic acids. These compounds can be partially solvated, for example hydrated.
  • the invention extends not only to racemic compounds, but also to optically active forms of the compounds and their salts.
  • the chiral compounds can be prepared from chiral precursors such as natural amino acids, or else by conventional methods of fractional crystallization by reaction of the racemic form with an optically active acid such as levorotatory tartaric acid or dextro- gyre.
  • the compounds of the invention correspond to formula I, they can be isolated in the form of a free base or else in the form of addition salts with pharmaceutically acceptable acids as medicaments.
  • the invention extends not only to racemic compounds, but also to optically active forms.
  • the compounds having the formula I can be prepared in a known manner. Two synthetic routes are illustrated in the examples below.
  • R2 and / or R3 may represent a protective group for the primary amino function.
  • the preferred protecting group is a t-Butyl carbamate (BOC).
  • a deprotection step is therefore added after the acylation reaction when at least one of the R ⁇ and R3 is H.
  • the starting compounds of ethylene-diamino structure corresponding to formula III generally come from ⁇ -amino- ⁇ -arylalkyl-carboxamides which are derivatives of aci ⁇ of natural amines or obtained by synthesis according to conventional methods.
  • the precursor amino acids are chiral, the synthesis leads to optically active compounds.
  • activation methods such as methods using the formation of a mixed anhydride or an imidazole derivative.
  • a preferred method is that using a carbodimimide, such as dicyclohexylcarbodiimide in the presence of 1-hydroxybenzotriazole, which is an agent which limits the racemization phenomena.
  • an additional deprotection step is carried out before or after the reduction.
  • Diagram 2 represents the condensation of a derivative of natural or synthetic amino acid, on an amino part. This reaction is carried out according to the methods mentioned above, however, preference will be given to methods using a carbodimimide and combining a reagent to minimize the risks of racemization.
  • Diagram 2 represents the condensation of a derivative of natural or synthetic amino acid, on an amino part. This reaction is carried out according to the methods mentioned above, however, preference will be given to methods using a carbodimimide and combining a reagent to minimize the risks of racemization.
  • the derivative of formula VI leads to the type I compounds claimed after a reduction step, carried out according to the methods described above.
  • a deprotection step can possibly be carried out before or after the reduction of the carboxamido function.
  • the compound VI may be alkylated, for example according to conventional methods using alkyl halides in the presence of a base, by methods of reductive amination using sant an aldehyde and sodium cyanoborohydride, or to lead to an unsaturated heterocycle of pyrrole type according to the process described by M. Artico, F. Corelli, S. Massa and G. Stefancich, Synthesis, 1983, 931.
  • R2 and / or R3 represent a hydrogen atom and R4 an alkyl residue
  • the compound I thus substituted can itself serve as a substrate for conventional acylation or alkylation reactions depending on the final product of desired structure I .
  • the chromatograms are observed in ultraviolet light with a wavelength of 254 nm and / or after revelation by spraying of common reagents. The observed Rf are indicated as well as the migration conditions.
  • Example 1 Analogously to Example 1 (b), it is synthesized from 12 g (43 mM) of previous amide. 9.3 g (81.9%) of a colorless oil are obtained, which is used as described below.
  • Example 1 (d) from 9.3 g (35 mM) of amine 2 (b) and from 6.9 g (35 mM) of 5-phenylvaleric acid chloride. Is isolated after chromatography on a silica column (eluent: 40% ethyl acetate - 60% hexane), 3.7 g (25%) of the expected product in the form of an oil.
  • Example 1 (b) Similarly to Example 1 (b), starting from 6.4 g (31 mM) of the preceding product, 6.0 g of crude product used for the next step are isolated.
  • the hydrochloride is produced in ether, from 1.4 g of product, after recrystallization from a dichloromethane mixture 70 ml - ether 30 ml, 1.4 g of (S) - (-) - N- hydrochloride are obtained ( 2-dimethylamino-3-phenylpropyl) -N- methyl-N- (5-phenyl) -valeramide.
  • F 86-88 * C, pasty, hygroscopic.
  • the N-dimethylation of methyl ester of (S) -phenyl-alanine is carried out according to the method described in 3 (b), starting from 21.55 g (100 M) of methyl ester of (S) -pheny- lananine, 16.7 g (80.6%) of (S) -N- (dimethylamino) -phenylalanine methyl ester are obtained.
  • the medium is stirred for 24 hours, allowing it to gradually rise to ambient temperature, then filtered to remove the dicyclohexylurea formed during the reaction.
  • the solvent is evaporated, the residue is taken up in ethyl acetate and after several washes with a saturated aqueous solution of NaHCO 3, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • chromatography on a silica column eluent: 95% dichl oromethane - 5% methanol, 4.7 g (61.1%) of the expected product are obtained in the form of an oil, Rf: 0.5 in the eluent used for the purification .
  • a 1 M alane (A1H3) solution is prepared by adding dropwise 0.5 equivalents of sulfuric acid at room temperature to a 1 M solution of lithium aluminum hydride maintained under stirring and at 20 ' vs. 60 ml of this freshly prepared solution are introduced into a 250 ml three-necked flask kept under a nitrogen atmosphere.
  • the di-oxalate is prepared from 2.7 g (7.1 mM) of this oil and 1.26 g (14 mM) of oxalic acid.
  • the product obtained is recrystallized from an ethanol-ether mixture (10-90). 2 g (50%) of a hygroscopic white powder of (S) - (+) - N- [2- (4-morpholino) -3-phenylpropyl] -N- methyl-N- ( 5-phenyl) -pentanam ne.
  • F 82-84 "C.
  • the pH of the solution is maintained at 5 by addition of acetic acid, then after stirring overnight at room temperature, the solution is cooled and the mixture is extracted with 2 times 100 ml of dichloromethane after having added sufficient potassium hydroxide. as a tablet to make it basic.
  • the organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution, then dried over sodium sulfate. After evaporation to dryness, 6.6 g of colorless oil are obtained. This oily residue is taken up in 60 ml of 6N hydrochloric acid and brought to reflux for 2 hours. After evaporation to dryness, the product is taken up in 70 ml of ethanol and 30 ml of propylene glycol and then brought to reflux.
  • Example 4 According to the procedure described for Example 4 (e), the reduction of 2.0 g (5.26 M) of Tamide described in Example 13 used in its base form leads to 1.85 g (96 %) colorless oil.
  • the di-oxalate is prepared according to the usual operating protocol, starting from the preceding oily residue, 1.85 g (67.7%) of di-oxalate from (S) - (+) - N- [2] are isolated - (1-buta- namino) -3-phenylpropyl] -N-methyl-N- (5-phenyl) -pentanamine under form of a very hygroscopic white powder.
  • Table I represents the most remarkable compounds corresponding to formula I. The preparation of these representative compounds has been described in detail in the examples above.
  • the binding of the compounds of the invention to the sigma sites is measured according to the technique described by BL Largent, AL Gundlach, and SH Snyder [Proc. Natl. Acad. USA., 1984, 81, 4983].
  • the membrane preparations are made from rat brains (Sprague-Dawley, 150-170 g). Brains were weighed and homogenized with a Polytron in 25 volumes of Tris-HCl buffer pH 7.7 at + 4 ° C. The homogenate is then centrifuged at 45 000 g during 10 min and the supernatant removed.
  • the centrifugation pellet is rinsed twice with Tris-HCl buffer pH 7.7 at +4 * C and then taken up in 80 volumes of Tris-HCl buffer pH 8.0 at +25 * C,
  • the membrane fractions (0.4 ml) are then incubated in the presence of increasing concentrations of the reference drug (pe ⁇ tazocine 10 ⁇ 10 to 10 " 5 M) or of the products to be tested (10 ⁇ 10 to 10 " 5 M) and the ra ⁇ dioactive ligand ( [ 3 H] -Propyl-3- (3-hydroxyphenyl) piperidine ([ 3 H] - PPP), 3 nM, 90-120 Ci / mmol, New England Nuclear, Dupont de Nemours) for 120 min at room temperature.
  • the reference drug pe ⁇ tazocine 10 ⁇ 10 to 10 " 5 M
  • the products to be tested 10 ⁇ 10 to 10 " 5 M
  • the ra ⁇ dioactive ligand [ 3 H] -Propyl-3- (3-hydroxypheny
  • test ends by filtration through a Whatman GF / B filter under suction using a Brandel apparatus.
  • the filters are rinsed 3 times with Tris-HCl buffer pH 7.7 at + 4 ° C.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 10 microM pentazo- film.
  • the filters are distributed in counting bottles.
  • the 3 H radioactivity was counted by scintillation in liquid medium using the scintillating medium Formula 989 (New England Nuclear, Dupont de Nemours) and a scintillation counter LS 6000 TA (Beckman).
  • the binding of the compounds to the dopaminergic D 2 receptor is measured according to the method described by M. Terai, K. Hidaka, and Y. Nakamura. [Eur. J. Pharmacol. , 1989, 173, 177].
  • striata of rats were weighed and homogenized with a Polytron in nine volumes of buffer 50 mM Tris, 5 mM EDTA, 8 mM MgCl2, pH 7.15 to 4 * C. The homogenate is then centrifuged at 18 000 g for 20 min and the supernatant is removed.
  • the centrifugation pellet is taken up in 200 volumes of incubation buffer (Tris 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl ⁇ 5 mM, CaCl2 1.5 mM, NaCl 120 M, 5 M KC1, 0.1% ascorbate and 10 ⁇ M pargyline, pH 7.15 at +25 "C.)
  • the membrane fractions (0.4 ml) are then in ⁇ cubed in the presence of increasing concentrations of the reference drug.
  • NMDA N-methyl1-D-aspartic acid
  • the survival time (time of appearance of the 1st respiratory gasp) is measured in male Swiss mice (20 -25 g) exposed to an oxygen-poor atmosphere (96- * "N2, 4% O2) according to the technique described by JC Lamar, H. Poignet, M. Beaughard and G. Dureng, [Drug Development Research, 1988, 14, 297-304].
  • the test products and the reference drug (vincamine 20 mg / kg) are injected i.p. 30 min before the start of the test.
  • mice Male Swiss mice (20-25 g) are treated with dexamphetamine sulfate (8 mg / kg, ip) and then placed in 25 x 19.5 x 13.5 cm cages (10 mice per cage) [ MRA Chance, J. Pharmacol. , 1946, 87, 289-296]. Dead animals are counted 1, 2, 3, 4, 5 and 24 hours later. The products to be tested are injected i.p. 30 minutes before Tamphetamine. At a dose of 30 mg / kg, the compounds described in Examples 1 and 2 protect 90% of the animals.
  • mice Male Swiss mice (20-25 g) are treated with dexamphetamine sulfate (8 mg / kg, i.p.) and placed in individual cages.
  • the products to be tested are administered i.p. 30 mins before amphetamine. A significant decrease in stereotyped movements is observed with the molecules corresponding to Examples 2, 5 and 6 at a dose of 1 mg / kg.
  • the doses administered to patients are between 0.1 and 10,000 mg per day. For a normal adult weighing 70 kg, these doses are between 0.001 to 100 mg / kg of body weight per day.
  • the therapeutic doses can vary according to the clinical condition of the patient and are established by the person skilled in the art. Administration can be by enteral, parenteral, topical or ocular route.
  • This invention also includes all of the pharmaceutical compositions containing the compounds of formula I in combination with all of the pharmaceutically acceptable adjuvants and ingredients.
  • the drugs can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions.
  • the preparation of oral forms may combine one or more of the following products: lactose, sucrose, starch, cellulose esters, talc, stearic acid, magnesium stearate, magnesium oxide, calcium or magnesium salts of phosphoric acid or of sulfuric acid, gelatin, acacia gum, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohols nyl ic.
  • compositions can be in the form of aqueous or nonaqueous sterile solutions or suspensions for infusion or for injection, these solutions or these suspensions can be prepared extemporaneously from sterile powders or granules which may contain one or more of the adjuvants mentioned above as well as an aqueous or non-aqueous vehicle.
  • the pharmaceutical compositions based on the compounds according to the invention are in the form of ointments, tincture, cream, ointments, powders, suspensions, solutions, lotions, gels.
  • the topical compositions preferably contain from 0.001 to about 5% by weight of compound (s) of formula (I).
  • eye these are mainly eye drops or ointments.
  • compositions according to the invention may also contain flavor-improving agents, preserving agents, stabilizing agents, moisture regulating agents, pH regulating agents, agents modifying osmotic pressure, agents, antioxidants.
  • Example 2 the compound of Example 2 can be replaced by the same amount of compound of Examples 1 to 15.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés diaminés de formule (I) dans laquelle: n = 0 à 8; R1 représente un hydrogène ou un reste alkyle de C1 à C3; R2, R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment un hydrogène, un reste alkyle (1 à 6 C), alkyle ramifié (4-12 C), alkényle; R2 et R3 pris ensemble peuvent former un cycle (3 à 8 C) pouvant inclure un hétéroatome et pouvant être partiellement ou totalement insaturé; R5 et R6 pris ensemble peuvent former un cycle (2 à 8 C); X représente une liaison simple, -CH2-, -C (=O)-, -S (O)-, -S (O)2-; Y est un reste alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, adamantyle, phényle substitué ou non ou un hétérocycle aromatique; Ar est un radical phényle substitué ou non, naphtyle ou un hétérocycle aromatique; ces dérivés sont des psychotropes plus particulièrement indiqués dans les troubles psychotiques, les convulsions, les dyskinésies, les souffrances cérébrales (ischémie, hypoxie) et l'anxiété. Ils possèdent également des propriétés anti-inflammatoires.

Description

DERIVES DIAMINES AYANT UNE AFFINITE SELECTIVE POUR LES RECEPTEURS SIGMA
La présente invention concerne principalement le domaine de la neurologie et a pour objet de nouveaux dérivés de structure 1,2-éthylène diamine α substitués et leurs sels phar aceuti- quement acceptables. Ces composés sont des ligands à haute af¬ finité pour les récepteurs sigma et ils présentent une très forte sélectivité pour ces récepteurs. Ils sont utiles pour le traitement des troubles psychotiques, des convulsions, des dyskinésies et des souffrances cérébrales consécutives à des épisodes d'hypoxie, d'anoxie ou d'ischémie associés à des at¬ taques cérébrales, cardiaques ou d'origine périnatale par exemple. Ils possèdent aussi des propriétés anxiolytiques et peuvent être utilisés pour cet usage.
D'autres part, ces composés sont indiqués dans les affections inflammatoires et plus particulièrement celles qui mettent en jeu des réactions immunitaires à médiation cellulaire.
Etat de la technique
Les neuroleptiques classiques ont un mécanisme d'action basé en partie sur un puissant blocage des récepteurs dopaminei— giques D2. Ce phénomène est cependant la cause de leurs effets secondaires majeurs. La découverte de neuroleptiques potentiels atypiques présentant peu d'effets secondaires comme le rimcazole, le remoxipride, le BMY 14802 ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement de ces pathologies. Ces derniers composés présentent une faible affinité vis à vis des récepteurs dopaminergiques D2, mais une assez forte affinité sur les récepteurs sigma [H. Prϋcher, R. Gottschlich, A. Haase, M. Stohrer et C. Seyfried, Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters, 1992, 2, 165-170] .
Les récepteurs sigma font donc actuellement l'objet d'intenses recherches, non seulement dans le domaine des psychotropes [J.M. Walker, W.D. Bowen, F.O. Walker, R.R. Matsumoto, B. De Costa et K.C. Rice, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355- 402] , mais aussi dans la découverte de nouveaux neuroprotec¬ teurs [M.J. Pontecorvo, E.W. Karbon, S. Goode, D.B. Cissold, S.A. Borosky, R.J. Patch et J.W. Ferkany, Brain Research Bul¬ letin, 1991, 26, 461-465] .
La plupart des ligands sigma portent des fonctions aminées, certains, possèdent un motif "éthylène-diamino" totalement inclu dans un cycle comme le cycle pipérazine (rimcazole,
BMY 14802
BMY 14802, opipramol) ou bien partiellement inclu dans un cy¬ cle, ce qui est le cas des dérivés 2-méthylène-amino-pyrroli- dines comme le remoxipride.
Remoxipride
La demande internationale WO 91/12247 décrit des pyrrolidinyl- cyclohexylamiπes possédant une forte affinité sur les récep- teurs sigma ainsi que des propriétés psychotropes. Une publi¬ cation récente [B.R. De Costa, L. Radesca, L. Di Paolo et W.D. Bowen, J. Med. Chem. , 1992, 35, 38-47] décrit des pyrrolidi- nyl-éthylamines comme étant de puissants ligands du récepteur sigma, mais une affinité micromolaire sur le récepteur dopami- nergique D2 est cependant observée.
Le document U.S. 5039706 décrit un dérivé de type phenyléthy- lène-diamine appartenant à une famille de molécules pré¬ sentant des propriétés anti-inflammatoires par inhibition de la la phospholipase A2 (immunité humorale) ; ce document ne suggère aucun effet psychotrope pour ces composés. Les documents européens EP 0 402 646 et EP 0 407 217 présentent des formules de revendication très larges mais aucun composé décrit ne se rapporte à la formule I; il n'indique aucun intérêt en neuropharmacologie pour ces pro¬ duits.
Le document européen EP 0290377 décrit une classe de dérivés benzamides possédant des activités anti-arythmiques unique¬ ment.
La présente invention est basée sur la découverte d'une nou¬ velle classe de composés de structure 1,2-éthylène diamine substitués en α par un radical benzylique. Sur le plan structural, ces molécules montrent que, par rapport aux autres ligands sigma de type pyrrolidinyl , le radical aromatique Ar apporte de manière surprenante une sélectivité absolue vis à vis des récepteurs dopaminergiques. De plus, la fonction aminé en α, même non substituée, confère une forte activité in-vitro et in-vivo.
De part leur spécificité moléculaire, ces molécules présentent les propriétés pharmacologiques généralement observées pour les autres ligands sigma. Les composés décrits dans le présent brevet aπtagonisent les convulsions induites par le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et ont un effet remarquable dans les hypoxies, ainsi que dans plusieurs tests antipsychotiques à des doses jusqu'à présent jamais atteintes pour cette classe de ligands. Des effets anti-amnésiques [B. Earley, M. Burke, B.E. Léonard, C. Gouret et J.L. Junien ,Brain Research, 1991, 546, 282-286; L. Tristsmans, G. Clincke et B. Peelmans, Drug Develop. Res., 1990, 20, 473-482], anxiolytiques (WO 90/14067) et sur la motilité digestive [J.L. Junien, M. Gue, X. Pascaud, J. Fioramonti et L. Bueno, Gastroenterology, 1990, 99, 684-689] ont été décrits pour des composés sigma, ce qui confère un intérêt évident des composés de l'invention dans ces domaines pharmacologiques et thérapeutiques.
Des récepteurs sigma ont été caractérisés à la surface des lymphocytes et des effets sur la prolifération lymphocytaire ont été observés [D.J.J. Carr, B.R. De Costa, L. Radesca et J.E. Blalock, Journal of Neuroimmunology, 1991, 35, 153-166] avec des ligands sigma; le document européen EP 0 386 997 décrit des activités immunosuppressives et anti-inf ammatoires pour des ligands sigma. Les molécules de la présente invention sont donc des anti-inflammatoires potentiels, plus particuliè¬ rement applicables dans les affections pathologiques consécu¬ tives à la mise en jeu de l'immunité cellulaire, par exemple dans les états inflammatoires chroniques comme dans les arthrites et les pathologies inflammatoires cutanées comme les eczémas.
Description de l'invention
Les composés de l'invention répondent à la formule suivante:
( I ) dans laquelle:
n = est un nombre sélectionné de 0 à 8;
Ri représente un hydrogène, un reste alkyle, alkyle rami¬ fié, cycloalkyle, aralkyle, aryle, alkénylalkyle, alkynylal- kyle; 2, R3, R4,Rs et Rβ représentent indépendamment un hydro¬ gène, un reste alkyle, alkyle ramifié, cycloalkyle, hydroxyal- kyle, haloalkyle, cycloalkylalkyle, alcoxyalkyle, haloalcox- yalkyle, aralkyle, aryle, alkénylalkyle, alkynylalkyle, car- boxyalkyle, alcanoyle, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, aryl- sulfinyle et arylsulfonyle;
R2 et R3 pris ensemble peuvent former un cycle répondant à la formule:
-(CH2)m-A-(CH2)m-
où A représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome d'azote substitué par un reste hydrogène, un reste al¬ kyle, alkyle ramifié, cycloalkyle, aralkyle, aryle, alkénylal¬ kyle, alkynylalkyle, ;
m est un nombre sélectionné de 1 à 3;
R2 et R3 pris ensemble peuvent former un cycle hydrocar¬ boné insaturé de C4 à Cs;
Rs et Rβ pris ensemble peuvent former un cycle (2 à 8 C);
X représente une liaison simple, -CH2-, -C (=0) -, -S (O)-, -S (0)2 -;
Y est un reste alkyle, cycloalkyle, hydroxyalkyle, ha¬ loalkyle, cycloalkylalkyle, adamantyle, alcoxyalkyle, aral¬ kyle, aryle, alkényle, alkénylalkyle, alkynylalkyle, carboxy- alkyle, alkanoyle, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, arylsulfi- nyle, arylsulfonyle, hétéroaryle, aryloxy, hétéroaryloxy, aral- coxy, hétéroaralcoxy, aryla ino, hétéroarylamino, aralkyla- ino, hétéroaralkylamino, arylthio, hétéroarylthio, aral- kylthio, hétéroaralkylthio; chacun des groupes Y précédents peut de plus porter un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les radicaux hydrogène, hydroxy, alkyle, alkyle ramifié, cycloalkyle, hydroxyalkyle, halo, haloalkyle, cycloalkylal¬ kyle, adamantyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, aralkyle, aryle, alkénylalkyle, alkynylalkyle, carboxyalkyle, alcanoyle, cyano, amino, onoalkyla ino, dialkylamino, carboxyalkén le et alkynyle;
Ar est un radical sélectionné parmi les radicaux suiv¬ ants: aryle, hétéroaryle, aryloxy, hétéroaryloxy, aralcoxy, hétéroaralcoxy, arylamino, hétéroarylamino, aralkylamino, hé- téroaralkylamino, arylthio, hétéroarylthio, aralkylthio, hétéroaralkylthio; chacun des groupes Ar précédents peut de plus porter un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les radicaux hydrogène, hydroxy, alkyle, alkyle ramifié, cycloalkyle, hydroxyalkyle, halo, haloalkyle, cycloalkyl¬ alkyle, adamantyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, aralkyle, aryle, alkénylalkyle, alkynylalkyle, carboxyalkyle, alcanoyle, cyano, amino, nitro,monoalkylamino, dialkylamino, carboxy¬ alkényle et alkynyle;
L'invention s'étend aussi à tous les sels phar aceutiquement acceptables.
Il est bien entendu que la présente invention inclut les com¬ posés racémiques correspondant à la formule I et aussi les énantiomères optiquement actifs, tout particulièrement ceux qui ont la configuration absolue en Ri qui a été fixée par un acide aminé naturel (L) précurseur de la synthèse.
Le traitement de troubles neurologiques, en particulier les troubles psychotiques, les dyskinésies, les convulsions, les épisodes d'hypoxie, d'anoxie ou d'ischémie associés à des attaques cérébrales ainsi que la prévention des troubles d'origine neurotoxique ainsi que ceux consécutifs à des affec¬ tions neurodégénératives, peuvent être réalisés par l'adminis¬ tration de doses thérapeutiques de composé de formule I.
Une famille de composés préférée correspond toujours à des molécules de formule I pour lesquels : n = est un nombre sélectionné de 0 à 8 ;
Ri représente un hydrogène , un reste al kyle de Ci à C3 , al kyle ramifi é, al kényle , cycloal kyle , aral kyle , aryle , al ké¬ nyl al kyle , al kynylal kyl e ;
R2, R3 , R4, R5 et Rβ représentent i ndépendamment un hydro¬ gène, un reste al kyle de Ci à Ce, alkyle ramifié, alkényle cycloalkyle, hydroxyalkyle cycloalkylalkyle, alcoxyalkyle, aralkyle, aryle, alkénylalkyle, alkynylalkyle;
R2 et R3 pri s ensemble peuvent former un cycle répondant à la formul e:
-(CH2 )m-A-(CH2 )m-
où A représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome d'azote substitué par un reste hydrogène, un reste alkyle de Ci à C3;
m = 2;
R2 et R3 pris ensemble peuvent former un cycle hydrocar¬ boné insaturé de C4 à C 5.
X représente une liaison simple, -CH2-, -C (=0) -;
Y est un reste alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, ada¬ mantyle, aralkyle, aryle, alkényle, alkénylalkyle, hétéro- aryle, aryloxy, hétéroarylox , aralcoxy, hétéroaralcoxy, chacun des groupes Y précédents peut de plus porter un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les radicaux hydrogène, hydroxy, alkyle, alkyle ramifié, cycloalkyle, adamantyle, halo, haloalkyle, aralkyle, aryle, carboxyalkyle, alkanoyle, cyano, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy- alkényle et alkynyle;
Ar est un radical sélectionné parmi les radicaux suivants: aryle, hétéroaryle, aryloxy, hétéroaryloxy, aral¬ coxy, hétéroaralcoxy, chacun des groupes Ar précédents peut de plus porter un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les radicaux hydrogène, hydroxy, alkyle, alkyle ramifié, cycloalkyle, adamantyle, halo, haloalkyle, aralkyle, aryle, carboxyalkyle, alkanoyle, cyano, amino, monoalkylamino, dial- kylamino, carboxyalkényle et alkynyle;
Les composés suivants présentent un intérêt tout particulier :
(S)-(+)-N-(2-amino-3-phénylpropyl)-N-(5-phényl )-valéramide;
(R,S)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N-(5-phényl ) -valéramide;
(S)-(-)-N-(2-diméthylamino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N- (5-phényl)-valéramide;
(S)-(+)-N-(2-diméthylamino-3-phénylpropyl)-N-méthyl-N- (5-phéπyl)-pentanamiπe;
(S)-(-)-N-(2-amino-3-phénylpropyl)-N-méthyl-N-(3,4-dichloro- phényl )-acétamide;
(S)-(-)-N-(2-amino-3-phéπylpropyl )-N-méthyl-N-(1-adamantyl )- acétamide;
(S)-(+)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N-(5-phényl )-pen- tanam ne;
(R)-(-)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N-(5-phényl )-pen- tanamine;
(S)-(+)-N-(2-méthylamino-3-phénylpropyl)-N-méthyl-N-(5-phé- nyl)-pentanamine;
(S)-(+)-N-[2-(4-morpholino)-3-phénylpropyl]-N-méthyl-N-(5- phény1)-pentanamine;
(S)-(+)-N-[2-(1-pyrrolo)-3-phénylpropyl]-N-méthyl-N-(5- phényl)-pentanamine;
(S)-(+)-N-[2-(1-pyrrolidino)-3-phénylpropyl]-N-méthyl-N-(5- phényl)-pentanamine; (S)-(+)-N-[2-( 1-butyrami do)-3-phényl propyl ]-N-méthyl-N-( 5- phényl )-pentanamine ;
(S)-(+)-N-[2-(1-butanamino)-3-phénylpropyl]-N-méthyl-N-(5- phényl )-pentanamine.
Description détaillée de l'invention
Dans les composés de la formule I, le terme "alkyle" employé seul ou accolé avec d'autres termes comme "hydroxyalkyle", s'étend à des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées pouvant comprendre jusqu'à 10 atomes comme les groupes éthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle, iso-pentyle, neopentyle. Le terme cycloalkyle correspond à des radicaux cycliques de 3 à 10 atomes de carbone comme cyclopropyle et cyclohexyle. Le terme cycloalkylalkyle correspond à des radicaux cycliques de 4 à 20 atomes pouvant être branchés comme le radical méthylcy¬ clopropyle ou bien polycycliques comme le radical adamantyle.
Le terme "haloalkyle" décrit des chaînes hydrocarbonées où un ou plusieurs atomes de carbone de la chaîne alkyle sont sub¬ stitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier brome, chlore ou fluor. Ce terme comprend aussi les termes monohaloalkyle et polyhaloalkyle où dans ce cas une chaîne al¬ kyle peut être substituée par une combinaison des différents atomes d'halogène cités, par exemple il peut s'agir d'un groupe trifluorométhyle.
Le terme "hydroxyalkyle" correspond à des groupes alkyles lin¬ éaires ou ramifiés de Ci à Cio où un des atomes peut être sub¬ stitué par un groupe hydroxyle.
Le terme "alkényle" et le terme "alkénylalkyl" comprennent des restes linéaires ou branchés possédant 2 à 10 atomes de car¬ bone et contenant au moins une double liaison carbone-carbone comme le goupe allyle tandis que le groupe "alkinyle" et "al- kinylalkyl" doit comporter lui au moins une triple liaison carbone-carbone comme par exemple le radical propargyle.
Le terme "alcoxyalkyle" désigne des chaînes linéaires ou branchées contenant un atome d'oxygène et une portion alkyle pouvant compter jusqu'à 10 atomes de carbone, comme par exem¬ ple le groupe méthoxy. Ces derniers radicaux peuvent eux-même être substitués par des atomes d'halogène pour conduire aux groupes "haloalcoxyalkyle".
Le terme "aryle" s'applique à tous les systèmes aromatiques hydrocarbonés de Cs à Cio mono ou polycycliques comme les restes phényle, naphtyle. Le terme "hétéroaryle" comprend des systèmes aromatiques contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre; il peut s'agir de systèmes mono ou polycycliques possédant 5 à 10 atomes comme les groupes pyrrolyle, imidazolyle, thiazo- lyle, furanyle, pyridînyle, indolyle, benzothiophéπyle, quino- léinyle.
Les composés de l'invention répondent à la formule I, ils peuvent être isolés sous forme de base libre ou bien sous for¬ me de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement ac¬ ceptables à titre de médicaments; à titre d'exemples non limi¬ tatifs, il peut s'agir d'acide minéraux comme l'acide chlorhy- drique, l'acide bro hydrique, l'acide sulfurique, l'acide ni¬ trique, ou d'acides organiques comme l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide oxalique, des acides aryles ou alkyles sulfoniques. Ces composés peuvent être partiellement solvatés, par exemple hydratés.
L'invention s'étend non seulement aux composés racémiques, mais .aussi aux formes optiquement actives des composés et de leurs sels. Les composés chiraux peuvent être préparés à partir de précurseurs chiraux comme les acides aminés na¬ turels, ou bien par des méthodes classiques de cristallisation fractionnée par réaction de la forme racémique avec un acide optiquement actif comme l'acide tartrique lévogyre ou dextro- gyre.
Procédés de synthèse
Les composés de l'invention répondent à la formule I, ils peuvent être isolés sous forme de base libre ou bien sous forme de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments. L'invention s'étend non seulement aux composés racémiques, mais aussi aux formes opti¬ quement actives.
On peut préparer de façon connue, les composés ayant la formule I. Deux voies de synthèse sont illustrées dans les exemples ci-après.
Suivant le schéma 1, on réalise la condensation d'un dérivé d'acide carboxylique de formule II sur une éthylène diamine substituée en α et répondant à la formule III.
Schéma 1
Les substituants portés par les produits de départ correspon¬ dent à ceux spécifiés dans la formule générale de la présente invention excepté le fait que la moitié éthylène-diamino III ne peut pas être diacylée. En conséquence, R2 et/ou R3 peuvent représenter un groupement protecteur de la fonction aminé pri- maire ou secondaire tels que ceux présentés par exemple dans " Protective group in organic synthesis" T.W. Greene, ιère édi¬ tion (Wiley) 218-287. Le groupement protecteur préféré est un t-Butyl-carbamate (BOC). Une étape de déprotection se rajoute donc après la réaction d'acylation lorsque au moins un des R∑ et R3 est H.
Les composés de départ de structure éthylène-diamino cor¬ respondant à la formule III proviennent en général d'α-amino-α-arylalkyl-carboxamides qui sont des dérivés d'aci¬ des aminés naturels ou obtenus par synthèse selon les procédés classiques. Lorsque les acides aminés précurseurs sont chiraux, la synthèse conduit à des composés optiquement actifs.
La réaction d'acylation suivant le schéma 1 est effectuée de manière classique en utilisant le composé de formule II sous forme de chlorure d'acide (Q = Cl) en présence d'une aminé tertiaire, ou bien directement à partir de la forme acide selon des méthodes d'activâ ion usuelles comme les méthodes utilisant la formation d'un anhydride mixte ou d'un dérivé imîdazolé. Un procédé préféré est celui utilisant une carbodi- imide, comme la dicyclohexylcarbodiimide en présence de 1- hydroxybenzotriazole, qui est un agent qui limite les phéno¬ mènes de racémisatîon.
Le composé carboxamido (la) peut aussi être réduit par les agents de réduction classiques: hydrure de lithium aluminium (LiAlH-i), alane (AIH3), borane éthylsulfure, etc....Il conduit ainsi aux dérivés de structure I où X = -CH2 - . Dans le cas où (la) comporte un groupe protecteur, une étape supplémentaire de déprotection est réalisée avant ou après la réduction.
Le schéma 2 représente la condensation d'un dérivé d'acide aminé naturel ou de synthèse, sur une partie aminée. Cette réaction s'effectue selon les procédés mentionnés plus haut, toutefois, on préférera les méthodes utilisant une carbodi- imide et associant un réactif pour minimiser les risques de racémisation. Schéma 2
Le dérivé de formule VI conduit aux composés de type I reven¬ diqués après une étape de réduction , condui e suivant les procédés décrits précédemment. Une étape de déprotection est éventuellement réalisable avant ou après la réduction de la fonction carboxamido.
Lorsque R2 et/ou R3 représentent un atome d'hydrogène, le com¬ posé VI pourra être alkyle suivant par exemple les procédés classiques utilisant des halogénures d'alkyle en présence d'une base, par des procédés d'amination réductrice en utili¬ sant un aldéhyde et le cyanoborohydrure de sodium, ou pour conduire à un hétérocycle insaturé de type pyrrole suivant le procédé décrit par M. Artico, F. Corelli, S. Massa et G. Ste- fancich, Synthesis, 1983, 931.
Lorsque R2 et/ou R3 représentent un atome d'hydrogène et R4 un résidu alkyl, le composé I ainsi substitué peut servir lui même de substrat pour des réactions classiques d'acylation ou d'alkylation suivant le produit final de structure I souhai¬ tée.
Les modes opératoires qui suivent illustrent de façon non limitative la préparation des diamines de l'invention ainsi que des dérivés intermédiaires. Les produits sont soit obtenus dans un état de pureté satis¬ faisant, soit purifiés par les techniques appropriées qui sont indiquées dans les exemples comme la recristallisation et la chromatographie sur colonne. Dans ce dernier cas, on utilise favorablement la technique dite de chromatographie "Flash" sur un support de silice (marque "SDS", produit gel de silice chromagel 60 ACC, granulométrîe 230 à 400 mesh).
La pureté, l'identité et les caractéristiques physicochimîques des produits préparés sont rapportées et déterminées par:
- leur point de fusion déterminé par la méthode du tube capillaire
- la chromatographie sur couches minces (CCM) de silice (marque "MERCK" réf. 60 F 254 ).
Les chromatogrammes sont observés en lumière ultraviolette de 254 nm de longueur d'onde et/ou après révélation par pulvéri¬ sation de réactifs courants. Les Rf observés sont indiqués ainsi que les conditions de migration.
- l'analyse élémentaire
- la spectrométrie de masse utilisant la technique d'im¬ pact électronique (El).
- la mesure du pouvoir rotatoire ([α]D) dans des condi¬ tions (concentration, solvant, température) indiquées de façon conventionnelle.
Exemple 1
Fu arate de (S)-(+)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-(5-phényl )- val éramide.
a) (S)-N-( tert-Butyloxycarbonyl )-phénylalaninamide.
Dans un bal l on , on i ntrodu i t 7 g ( 42 , 6 mM ) de (S)-phénylalaninamide et on ajoute 1,8 g (45 mM) de soude dans 4 ml d'eau et 8 ml de tert-butanol . Puis, on ajoute sous agitation 10,92 g (50 mM) de di-tert-butyl-dicarbonate par petites fractions. Il se produit une légère exothermie et en fin d'addition, on rajoute 4 ml de tert-butanol. Après 1 heure de réaction, le milieu réactionnel est repris par de l'acétate d'éthyle et cette phase organique est lavée par de l'eau, puis par une solution de carbonate de potassium à 20 % dans l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec. Le produit brut obtenu est lavé avec de l'eau et de l'hexane. On obtient 9,6 g (85,3 %) de poudre blanche. F = 147-149*C.
b) (S)-N-(2tert-Butyloxycarbonylamino-3-phénylpropyl )- aminé.
Dans un ballon tricol de 500 ml maintenu sous azote et muni d'un agitateur magnétique, on introduit 3,23 g (85 mM) d'hydrure de lithium aluminium et 100 ml de THF sec. En main¬ tenant la température à 60*C, on coule 9g (34 mM) d'amide obtenu comme précédemment et solubilisé dans 200 ml de THF. La réaction est arrêtée après Iheure 30 minutes . Un "collage" des sels d'aluminium est réalisé en ajoutant au milieu refroi¬ di 3,3 ml d'eau, puis 3,3 ml de soude 1N et ensuite 7 ml d'eau. La phase organique est décantée, séchée sur Na2S04, puis évaporée. Le résidu huileux (7,5 g) est utilisé tel que pour la suite de la synthèse.
c) Chlorure de l'acide 5-phénylvalérique.
Dans un ballon, on introduit 8,0 g (45 mM) d'acide 5- phénylvalérique, 80 ml de toluène et 0,1 ml de diméthylforma- mide. On chauffe à 80"C et on ajoute goutte à goutte sous agitation, 4,3 ml (49 mM) de chlorure de thionyle, puis on chauffe jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore à sec et on obtient ainsi 8,8 g de chlorure de l'acide 5- phénylvalérique qui est utilisé tel quel pour la synthèse sui¬ vante. d) (S)-N-(2tert-Butyloxycarbonylamino-3-phénylpropyl)- N-(5-phényl)-valéramτde.
5,1 g (20,4 mM) de (S)-N-(2tert-Butyloxycarbonylamino-3- phénylpropyl)-amine obtenu en 1 (b) sont repris par 100 ml de THF sec et placés dans un ballon. On ajoute 2,2 g (22 mM) de triéthylamine et on place le ballon dans un bain de glace. On coule ensuite goutte à goutte 4,32 g (22 mM) de chlorure d'a¬ cide 1 (c) dilué dans 50 ml de THF. Après la fin d'addition, on laisse agiter une nuit, puis on jette le milieu réactionnel dans de l'eau et on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange d'acétate d'éthyle 40 % et d'hexane 60 %) . Après évaporation des fractions contenant le produit de Rf 0,3 en CCM avec le même éluant, on récupère 3,6 g (43 %) de (S)-N-(2tert-Butyloxycarbony1amino-3-phény1propy1 )-N-(5- phényl)-valéramide. F = 132-134 * C.
e) (S)-(+)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-(5-phényl )- Yaléra ide.
Dans un ballon de 250 ml contenant 3,5 g (8,5 mM) du composé préparé précédemment, on introduit 25 ml de dichlorométhane sec. Le milieu est maintenu sous agitation dans un bain de glace. Puis on coule lentement, 10 ml d'acide trifluoro- acétique. Après 2 heures, le milieu est évaporé à sec, puis le résidu est repris par 150 ml d'éther. Après lavage de la phase éthérée par de l'eau, puis par une solution de carbonate de potassium à 20 %, la phase organique est décantée, séchée sur Na∑S04 et évaporée à sec. On obtient, après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, 1,84 g (69,9 %) de (S)-(+)- N-(2-amino-3-phéπylpropyl)-N-(5-phényl)-valéramide . F = 64- 66*C, pâteux.
CCM: 0,4 - 0,5 (dichlorométhane 90 % - éthanol 10 %) [a]24 D = + 8,0* (C = 2 %, méthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour C20H26N2O + 2/3 H2O: C:74,53, H: 8, 29, N: 8,69. Trouvé: C: 74,59, H: 8,20, N: 8,63.
m/z (El) 310 (M+).
f) Fumarate de (S)-(+)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-(5-phé- nyl )-valéramide.
17,0 g (54,8 mM) de produit 1 (e) sont repris par 400 ml d'éther et 50 ml de méthanol, puis on rajoute dans un bain de glace, 6,38 g (55 mM) d'acide fumarique en solution dans le méthanol. Après lavage à chaud dans 1 'isopropanol du précipité obtenu , on récupère 13,2 g (56,5 %) de fumarate de (S)-(+)-N- (2-amino-3-phénylpropyl )-N-(5-phényl )-valéramide pur. F = 111- 113 *C.
[α]ZB D = + 5,9 * (C = 1,2 %, méthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour C24H30N2O5 : C: 67,59, H:7,09, N: 6,57. Trouvé: C: 67,63, H 7,07, N: 6,71.
Exemple 2
Fumarate de (R,S)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N-(5- phényl )valéramide.
a) (R,S)-N-( tert-Butyloxycarbonyl )-N'-méthylphénylalani- namide.
Une solution contenant 15,9 g (60 mM) de (R,S)-N-( tert- Butyloxycarbonyl )-phénylalanine, 6,06 g (60 mM) de triéthyla- mine dans 240 ml de THF sec est maintenue sous agitation dans un bain de glace à 4 *C. On ajoute goutte à goutte 7,8 ml (60 mM) de chloroformiate d'isobutyle, puis après 15 mn, on coule 9,0 ml (100 mM) d'une solution de méthylamine à 33 % dans Véthanol. Deux heures après la fin d'addition, le mélange est jeté dans de l'eau, et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis séchée et évaporée sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est ensuite lavé à l'eau et à Vhexane, puis le produit est ensuite séché pour conduire à 12,75 g (76,4 %) de dérivé attendu. F = 150-152 'C.
b)(R,S)-N-(2tert-Butyloxycarbonylamino-3-phénylpropyl )- N-méthy1amine.
De manière analogue à l'exemple 1(b), il est synthétisé à partir de 12 g (43 mM) d'amide précédent. On obtient 9,3 g (81,9 %) d'huile incolore, utilisée telle que pour la suite.
c)(R,S)-N-(2tert-But 1oxycarbony1amino-3-phény1propy1)- N-méthy1-N-(5-phén 1 )-γaléramide.
De manière semblable à l'exemple 1(d), à partir de 9,3 g (35 mM) d'aminé 2(b) et de 6,9 g (35 mM) de chlorure de l'acide 5- phénylvalérique. On isole après chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle 40 % - hexane 60 %), 3,7 g (25 %) de produit attendu sous forme d'une huile.
d) fumarate de (R,S)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl- N-(5-phényl )valéramide.
De façon analogue à l'exemple 1(e), à partir de 1,5 g (3,5 mM) du produit 2(c), le produit huileux obtenu est repris par 100 ml d'éther et on rajoute 406 mg (3,5 M) d'acide fumarique en solution dans le méthanol. Après recristal 1îsation dans 1 'isopropanol , on récupère 1,18 g (76,6 %)de fumarate de (R,S)-N-(2-amino-3-phénylpropyl)-N-méthyl-N-(5-phényl )-valé- ramide. F = 125-127 *C CCM (base): 0,5 - 0,6 (dichl orométhane 92 % - méthanol 8 %)
Analyse élémentaire: calculée pour C25H32N2O5 : C:68,16, H: 7,32, N: 6,36. Trouvé: C: 67,91, H: 7,39, N: 6,39.
m/z (El) 324 (M+).
Exemple 3
Chlorhydrate de (S)-(-)-N-(2-diméthylamino-3-phénylpropyl )-N- méthyl-N-(5-phényl )-valéramide.
a) trifluoroacétate de (S)-N'-méthyl-phénylalaninamide.
26,8 g (96,4 M) de (S)-N-( tert-Butyloxycarbonyl )-N'-méthyl- phénylalaninamide préparé comme en 2 (a) à partir de (S)-N- ( tert-Butyloxycarbonyl )-phénylalanine sont placés dans un ballon contenant 80 ml de dichlorométhane sec, puis, dans un bain de glace, on coule progressivement 60 ml d'acide tri- fluoroacétique et on laisse agiter .une nuit. Le mélange réac- tionnel est ensuite évaporé à sec, repris par un mélange d'hexane 50 % et d'éther 50 %. Le sel est récupéré par filtra- tion et séché. On obtient 23,7 g (84,2 %) de trifluoroacétate de (S)-N'-méthyl-phénylalaninamide. F t= 139-141 *C.
b) (S)-N-(diméthylamino)-N'-méthyl-phénylalaninamide.
A une solution contenant 18,4 g (63 mM) de sel 3 (a) dans 200 ml de méthanol, on ajoute sous agitation, à température ambiante, 63 ml (735 mM) de formaidéhyde à 35 X. Le mélange est porté à reflux léger pendant 1 heure, puis, après retour à 20 *C, on ajoute lentement, par petites portions, 8,4 g (222 mM) de borohydrure de sodium. Après 1 heure d'agitation, le milieu est évaporé à sec, le résidu est ensuite repris par 30 ml de soude 1N et extrait par le dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en bicar¬ bonate de sodium, puis séchée et concentrée sous vide. L'huile obtenue est chromatographiée sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle 50 % - dichlorométhane 50 %) . On obtient 7,0 g (53,9 %) d'huile correspondant au produit de Rf = 0,4 dans le mélange éluant dichlorométhane 90 % - méthanol 10 %. Elle est utilisée telle quelle pour la suite.
Le produit a été caractérisé sous forme de chlorhydrate, à partir de 618 mg (3mM), on isole 560 mg (76,6 %) de chlorhy¬ drate de (S)-N-(dîméthylamino)-N'-méthyl-phénylalaninamide. F = 140-142 *C.
c) (S)-N-(2-diméthylamino-3-phénylpropyl)-N-méthylaminé.
De manière semblable à l'exemple 1 (b), à partir de 6,4 g (31 mM) de produit précédent, on isole 6,0 g de produit brut utilisé pour l'étape suivante.
d) Chlorhydrate de (S)-(-)-N-(2-diméthylamino-3-phényl- propyl)-N-méthyl-N-(5-phényl)-valéramide.
De façon analogue à l'exemple.1 (d), à partir de 4,0 g (20,8 mM) d'aminé 3 (c) et 3,9 g (20 mM) de chlorure d'acide 1 (c), on isole après chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle 70 % - dichlorométhane 30 %) 3,2 g (45,4 % ) de produit attendu de Rf = 0,2 dans ce mélange éluant. Le chlorhydrate est réalisé dans Véther, à partir de 1,4 g de produit, après recristallîsation dans un mélange dichlorométhane 70 ml - éther 30 ml, on obtient 1,4 g de chlorhydrate de (S)-(-)-N-(2-diméthylamino-3-phénylpropyl )-N- méthyl-N-(5-phényl )-valéramide. F = 86-88 *C , pâteux, hygros- cop que.
CCM (base) : 0,6 - 0,7 (dichlorométhane 95 % - méthanol 5 %) [α]19 D = - 19,4* (C= 0,62 %, éthanol )
Analyse élémentaire: calculée pour C23H33CIN2O + 1/6 H2O +1/4 HC1: C: 68,80, H: 8,33, N: 6,90, Cl: 11,20. Trouvé: C: 68,80, H: 8,55, N: 6,90, Cl: 11,22. m/z (El) 352 (M+)
Exemple 4
Di-chlorhydrate de (S)-(+)-N-(2-diméthylamino-3-phénylpropyl )- N-méthy1-N-(5-phény1 )-pentanamine.
a) Chlorhydrate de (S)-N,N-diméthyl-phénylalanine.
La N-diméthylation de Tester méthylique de la (S)-phényl- alanine est réalisé suivant le procédé décrit en 3 (b), à partir de 21,55 g (100 M) d'ester méthylique de (S)-phény- lalanine, on obtient 16,7 g (80,6 % ) d'ester méthylique de (S)-N-(diméthylamino)-phénylalanine. La saponification est conduite sur 14,5 g (70 M) d'ester, dans 150 ml d'HCl 6 N à reflux. Après évaporation à sec d'HCl, le résidu est repris par 150 ml d'éthanol absolu et 60 ml d'oxyde de propylène et porté à reflux. 4,4 g (27 %) de précipité est isolé par fil- tration, lavé à 1 'éther, identifié comme le chlorhydrate de (S)-N,N-diméthyl-phénylalanine. F = 213-215*C.
b) N-méthyl-N-(5-phényl )-valéramide.
Un ballon tricol de 500 ml muni d'un agitateur magnétique et contenant 51,7 ml (420 mM) de méthylamine à 33 % dans l'éthanol et 100 ml de THF est maintenu dans un bain de glace. On ajoute progressivement 27 g (140 mM) de Chlorure de l'acide 5-phénylvalérique 1 (c) dilué dans 250 ml de THF sec. Après la fin d'addition, le mélange est laissé remonté à température ambiante et agité 12 heures. Le milieu est ensuite jeté dans l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau et avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 20 % . La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec pour donner 25,7 g (96 %) d'huile orangée utilisée telle quelle pour la suite. c ) N-méthy 1 -phenyl -5-penty 1 ami ne .
Selon le procédé décrit en 1 (b), à partir de 24,0 g (125 mM) d'amide 4 (b), on aboutit à 21 ,7 g (98 ) de N-mé¬ thy 1 -phenyl -5-penty lamine qui est une huile.
d) (S)-N,N-(diméthyl )-N'-méthyl-N'-(5-phénylpentyl )-phé- nylalaninamide.
4,8 g (20,9 mM) de chlorhydrate de (S )-N , N-diméthy 1- phénylalanine 4 (a) sont placés dans un ballon tricol de 100 ml muni d'un agitateur magnétique et maintenu sous azote et à 4 *C. On ajoute 54 ml de chloroforme anhydre, 3 ml (20,9 mM) de triéthylamine, 3,7 g (20,9 M) d'aminé 4 (c) et 3,2 g (17,4 M) de 1-hydroxy-benzotriazole à 85 %. Après 10 n d'agitation, 4,8 g (23,3 mM) de dicyclohexylcarbodiimide sont ajoutées. Le milieu est agité 24 heures en le laissant pro¬ gressivement remonter à température ambiante, puis filtré pour éliminer la dicyclohexylurée formée pendant la réaction. Le solvant est évaporé, le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et après plusieurs lavages avec une solution aqueuse saturée de NaHCθ3, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Après chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichl orométhane 95 % - méthanol 5 % , on obtient 4,7 g (61,1 %) de produit attendu sous forme d'huile, Rf: 0,5 dans Véluant utilisé pour la purification.
e) Di-chlorhydrate de (S)-(+)-N-(2-diméthylamino-3-phé- nylpropyl )-N-méthyl-N-(5-phényl )-pentanamine.
Une solution d'alane (A1H3) 1 M est préparée en ajoutant goutte à goutte 0,5 équivalents d'acide sulfurique à tempéra¬ ture ambiante à une solution 1 M d'hydrure de lithium alumini¬ um maintenue sous agitation et à 20 'C. 60 ml de cette solu¬ tion fraîchement préparée sont introduits dans un tricol de 250 ml maintenu sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 4,2 g (11,9 mM) d'à- mide 4 (d) dans 20 ml de THF anhydre. 30 minutes après la fin d'addition, le mélange réactionnel est jeté dans une solution à 4 'C de 100 ml de soude 1N, puis extrait par le dichloro- méthane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnési¬ um, puis évaporée pour conduire à 3,9 g (97 %) de produit huileux.
A partir de 1,2 g de produit base, on fait le di-chlorhydrate dans Véther, on obtient 720 mg (48 %) de di-chlorhydrate de (S)-(+)-N-(2-diméthylamino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N-(5-phé- nyl )-pentanamine. F = 43-45 "C (pâteux), contient 1,4 % d'eau.
CCM (base) : 0,5- 0,6 (dichlorométhane 85 % - méthanol 15 %) [α]19 D = + 26,7 * (C= 0,6 %, éthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour C23H3βCl2N2 + 1/3 H2O: C:66,10, H: 8,79, N: 6,70, Cl: 17,00. Trouvé: C: 66,10, H:8,95, N: 6,70, Cl: 17,06.
m/z (El) 338 (M+).
Exemple 5
Chlorhydrate de (S)-(-)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N- (3,4-dichlorophényl )-acétamide.
a)(S)-N-(2tert-Buty1oxycarbony1amino-3-phény1propy1 ) -N-méthy1-N-(3,4-dich1orophény1)-acétamide.
De manière analogue à l'exemple 4 (d), à partir de 3,7 g (18 mM) d'acide 3,4-dichlorophénylacétique et de 3,2 g (12,1mM) de (S)-N-(2tert-Butyloxycarbonylamino-3-phényl- propyl-)-N-méthylamine, préparée selon 2 (b) à partir du précurseur optiquement actif, on isole après chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle 30 % - hexane 70 %) 3,0 g (55 %) de produit attendu (Rf = 0,3). F = 83-85 *C. b) Chlorhydrate de (S)-(-)-N-(2-amino-3-phénylpropyl)-N- méthyl-N-(3,4-dichlorophény1)-acétamide
2,9 g (6,4 M) de (S)-N-(2tert-Butyloxycarbonylamino-3-phényl- propy1 )-N-méthy1-N-(3,4-dich1orophény1 )-acétamide sont traités selon le procédé décrit en 1 (e) pour conduire à 2,3 g d'huile incolore. Ce produit est repris par 150 ml d'éther et traité par une solution d'acide chlorhydrique dans 1 'éther pour donner, après recristallisation dans un mélange éthanol-éther (70 X-30 X), 1,4 g (56,4 %) de chlorhydrate de (S)-(-)-N-(2- amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N-(3,4-dichloro-phényl)-acéta- mide. F = 130-132 *C.
CCM (base) : 0,2 - 0,3 (dichlorométhane 95 % - méthanol 5 %) [α]24 D = - 11,0" (C = 2 %, méthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour CιβH2iCl3N2θ: C: 55,76, H:5,46, N: 7,22, Cl: 27,43. Trouvé: C: 55,72, H: 5,50, N:7,22, Cl: 27,19.
m/z (El) 351 (M+).
Exemple 6
Chlorhydrate de (S)-(-)-N-(2-amino-3-phénylpropyl)-N-méthyl-N- (1-adamanty1)-acétamide.
a)(S)-N-(2tert-Butyloxycarbonylamino-3-phénylpropyl) -N-méthyl-N-(1-adamanty1)-acétamide.
De manière analogue à l'exemple 4 (d), à partir de 3,49 g (18 M) d'acide 1-adamanty!acétique et de 3,2 g (12,1 mM) de (S)-N-(2tert-Butyloxycarbony1amino-3-phén 1propy1)-N-méthy1- aminé, on récupère après chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle 30 % - hexane 70 %) 3,2 g (60,6 %) de produit attendu (Rf = 0,3). F = 97-99 *C. d) Chlorhydrate de (S)-(-)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N- méthyl-N-(1-adamantyl )-acétamide.
Suivant le procédé décrit en 1 (e), à partir de 2,1 g (4,7 mM) de produit précédent, on obtient 1,7 g de composé huileux dont on fait le chlorhydrate. Après recristallisation dans un mélange isopropanol-éther (60-40), on isole 700 mg (39,5 %) de Chlorhydrate de (S)-(-)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N- (1-adamanty1 )-acétamide.
CCM (base) : 0,2 - 0,3 (dichlorométhane 95 % - méthanol 5 %)
F = 169-171 *C.
[α]19D = - 27,5 * (C = 0,4 %, éthanol )
Analyse élémentaire: calculée pour C22H33CIN2O: C: 70,10, H:8,82, N: 7,43, Cl: 9,40. Trouvé: C: 70,02, H: 8,90, N: 7,47, Cl: 9,54.
m/z (El) 340 (M+).
Exemple 7
Di-oxalate de (S)-(+)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N — (5-phényl )-pentanamine.
a) (S)-N-( tert-Butyloxycarbonyl )-N'-méthyl-N'-[5- ( phenyl )-penty 1 ]-phényl al ani nami de .
De manière analogue à l'exemple 4 (d), à partir de 26,5g (100 mM) de (S)-N-( tert-Butyloxycarbonyl )-phénylalanine et 19,5 g (110 mM) d'aminé 4 (c), on obtient après chromato¬ graphie sur silice (éluant: acétate d'éthyle 10 % - hexane 90X) 41,4 g (97,6 %) de produit sous forme d'une huile incolore.
b) (S)-N'-méthyl-N'-[5-(phényl)-pentyl]-phénylalanina- mi de.
21,2 g (50 M) de produit précédent sont traités suivant le procédé décrit en 1 (e) pour conduire à 14,3 g (88,2 % ) de (S)-N'-méthy1-N'-[5-(phény1 )-penty1]-phenylalaninamide.
c) Di-oxalate de (S)-(+)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N- méthyl-N-(5-phényl)-pentanamîne.
La réduction de 5,0 g (15,4 mM) d'amide 7 (b) est conduite comme décrit dans l'exemple 4 (e) et permet d'obtenir 3,7 g (77,5 %) d'aminé sous forme d'une huile»
Le produit huileux obtenu est repris par 200 ml d'éther et on rajoute 2,16 g (24 mM) d'acide oxalique en solution dans Véthanol . Après lavage à chaud dans l'éthanol, on isole 4,8 g (82,3 %) de di-oxalate de (S)-(+)-N-(2-amino-3-phényl- propyl)-N-méthyl-N-(5-phényl )-pentanamine sous forme d'un pro¬ duit cristallisé blanc. F = 172-174 *C.
CCM (base) : 0,5 - 0,6 (dichlorométhane 85 % - méthanol 15 %) [α]2βD = + 26,9 * (C=0,26 %, méthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour C25H34N2O8: C: 61,21, H:6,99, N: 5,71. Trouvé: C: 61,03, H: 6,91, N: 5,71.
m/z (El) 219 (M +- 91).
Exemple 8
Di-oxalate de (R)-(-)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl- -N-(5-phényl)-pentanamine.
a) (R)-N*-méthyl-N'-[5-(phényl)-pentyl]-phénylalanina- mide.
Suivant les procédés décrits dans les exemples 7 (a) et 7 (b), à partir de 4,8g (18 mM) de (R)-N-( tert-Butyloxycarbonyl )- phenylalanine, on obtient 4,8 g (82,3 %) de (R)-N'-méthyl-N'- [5-(phényl )-pentyl]-phénylalaninamide sous forme d'une huile incolore.
b) Di-oxalate de (R)-(-)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N- méthyl-N-(5-phényl)-pentanamine.
De manière semblable à 1 'exemplel (b), la réduction de 4,7 g (14,5 mM) d'amide 8 (a) conduit à 4,2 g (93,4 %) de produit attendu sous forme d'une huile. Le di-oxalate est réalisé com¬ me décrit en 7 (c) à partir de 4,1 g (13,2 mM) de base, 5,1 g (78,7%) de (R)-(-)-N-(2-amino-3-phény1propyl )-N-méthyl-N-(5- phényl )-pentanamine pur sont isolés. F = 173-174 "C.
CCM (base) : 0,5 - 0,6 (dichlorométhane 85 % - méthanol 15 %) [α]2βD = - 24,7 * (C=0,24, méthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour C25H34N2OB: C: 61,21, H:6,99, N: 5,71. Trouvé: C: 61,12 , H: 6,93 , N: 5,74 .
m/z (El) 219 (M +- 91).
Exemple 9
Di-oxalate de (S)-(+)-N-(2-méthylamino-3-phénylpropyl )-N- méthy1-N-(5-phény1 )-pentanamine.
a) (S)-N-(tert-Butyloxycarbonyl)-N-méthyl-N'-méthyl-N'— [5-(phényl )-pentyl]-phénylalaninamide.
De manière analogue à l'exemple 4 (d), à partir de 2 g (7,17 M) de (S)-N-( tert-Butyloxycarbonyl )-N-méthyl-phénylala- nine et 1,4 g (7,9 mM) d'aminé 4 (c), on obtient après chro¬ matographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle 10 % - hexane 90 % ) 2,8 g (89,1 % ) de produit sous forme d'une huile incolore. b) (S)-N-méthyl-N'-méthyl-N'-[5-(phényl)-pentyl]-phényla- lanîπamide.
2,8 g (6,4 mM) de produit précédent sont traités suivant le procédé décrit en 1 (e) pour conduire à 1,75 g (80,9 %) de (S)-N-méthyl-N'-méthyl-N'-[5-(phényl )-pentyl]-phénylalaninamide
c) Di-oxalate de(S)-(+)-N-(2-méthylamino-3-phénylpropyl)- N-méthyl-N-(5-phényl)-pentanamine.
La réduction de 1,75 g (5,2 mM) d'amide 8 (b) est conduite comme décrit dans l'exemple 4 (e) et permet d'obtenir 1,6 g (77,5 %) d'huile incolore.
Ce produit huileux est repris par 100 ml d'éther et on rajoute 936 mg (10,4 mM) d'acide oxalique en solution dans l'éthanol. Le précipité obtenu est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 1,7 g (82,3 % de di-oxalate de (S)-(+)-N-(2- méthylamino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N-(5-phényl )-pentanamîne sous forme d'un produit cristallisé.blanc.
F = 85-87 *C,pâteux.
CCM (base) : 0,3-0,4 ( dichl orométhane 90 % - méthanol 10 %)
[α]26 D = + Î8,8 * (C= 1,54 %, méthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour C2βH3βN2θa + 1/3 H2O : C:61,11, H: 7,18, N: 5,48. Trouvé: C: 61,22, H: 7,32, N: 5,53.
m/z (El) 233 (M +- 91).
Exemple 10
Di-oxalate de (S)-(+)-N-[2-(4-morphol ino)-3-phéπylpropyl]-N- méthyl-N-(5-phényl)-pentanamine. a) (S)-N-méthy1-N-(5-phény1 )-penty1-2-(4-morpho1ino)-3- phénylpropionamide.
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 4,84 g (15 mM) de (S)- N'-méthyl-N'-[5-(phényl )-pentyl]-phénylalaninamide 7 (b), 60 ml de diméthylformamide sec, 8,18 g (60 M) de carbonate de potassium, 4,5 g (30 M) d'iodure de sodium et 2,14 g (15 mM) de 2,2'-dichloro-diéthylether. Ce mélange est agité à 50 *C pendant 3 heures.Après refroidissement, le produit est extrait par l'acétate d'éthyle, cette phase organique est lavée à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium à satura¬ tion, puis elle est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. Le résidu obtenu est chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange d'acétate d'éthyle 20 % et de dichlo- rométhane 80 %) . Après évaporation des fractions contenant le produit de Rf 0,2 en CCM avec le même éluant, on récupère 3,75 g (63,4 %) d'un solide blanc. F = 72-74*C.
b) Di-oxalate de (S)-(+)-N-[2-(4-morpholino)-3-phénylpro- pyl]-N-méthyl-N-(5-phényl )-pentanamine
Comme décrit pour l'exemple 4 (e), la réduction de 3,7 g (9,3 mM) d'amide 10 (a) conduit à 3,4 g (96 %) de produit base sous forme d'une huile incolore.
Le di-oxalate est préparé à partir de 2,7 g (7,1 mM) de cette huile et de 1,26 g (14 mM) d'acide oxalique. Le produit obtenu est recristallise dans un mélange éthanol-éther (10-90). On obtient 2 g (50 %) d'une poudre blanche hygroscopique de di- oxalate de (S)-(+)-N-[2-(4-morpholino)-3-phénylpropyl]-N- méthyl-N-(5-phényl )-pentanam ne. F = 82-84 "C.
CCM (base) : 0,4 - 0,5 (dichlorométhane 90 % - méthanol 10 %) [α]Z6D = + 26,9 * (C=1,3 % , méthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour C29H4θN2θs + 0,8 H2O : C:66,94, H: 8,18, N: 5,78. Trouvé: C: 66,93, H: 8,19, N: 5,72. m/z (El) 289 (M +- 91)
Exemple 11
Oxalate de (S)-(-)-N-[2-(1-pyrrolo)-3-phénylpropyl]-N-méthyl- -N-(5-phényl)-pentanamine.
' a) (S)-N-méthyl-N-(5-phényl)-pentyl-2-(1-pyrrolo)-3-phé- nylpropîonamide.
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 1,6 g (4,9 mM) de (S)- N'-méthyl-N'-[5-(phényl )-pentyl]-phénylalanînamide 7 (b), 20 ml de diméthylformamide, 5mM d'acide chlorhydrique et 660 mg (5 mM) de 2,5-dîméthoxy-tétrahydrof uranne . Ce mélange est agité à 80 *C pendant 15 minutes. Après refroidissement, le produit est extrait par l'acétate d'éthyle, cette phase organique est lavée à l 'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium à saturation, puis elle est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. Le résidu obtenu est chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange d' éther 20 % et d'hexane 80 %) . Après évaporation des fractions contenant le produit de Rf 0,2 en CCM avec le même éluant, on récupère 1,15 g (61,5 %) d'une huile incolore.
b) Oxalate de (S)-(-)-N-[2-(1-pyrrolo)-3-phénylpropyl]-N- méthyl-N-(5-phényl )-pentanamine.
Comme décrit pour l'exemple 4 (e), la réduction de 1,1 g (2,9 mM) d'amide 11 (a) conduit à 1 g (95 %) de produit base sous forme d'une huile incolore.
L'oxalate préparé à partir de cette huile est recristallisé dans un mélange isopropanol-éther (10-90). On obtient 370 mg (28 %) d'oxalate de (S)-(-)-N-[2-(1-pyrrolo)-3-phénylpropyl]- N-méthyl-N-(5-phéπyl)-pentanamine. F = 129-131 *C.
CCM (base) : 0,7 - 0,8 ( d chlorométhane 90 % - méthanol 10 %) [α]2βD = - 34,6 * (C=1,04 %, méthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour C27H34N2O4 : C: 72,0, H: 7, 55, N: 6,22. Trouvé: C: 71,91, H: 7,55, N: 6,24.
m/z (El) 360 (M +).
Exemple 12
Di-oxalate de (S)-(+)-N-[2-(1-pyrrolidino)-3-phénylpropyl]-N- méthy1-N-(5-phény1 )-pentanamine.
a) (S)-N-(1-pyrrolidinyl )-phénylalanine.
Dans un tricol de 250 ml, on introduit 48 ml d'une solution 1,5 M de di-aldéhyde butyrique-1 ,4 (préparé selon le procédé décrit dans la publication de G.F. Costello, R. James, J.S.Shaw, A.M. Slater et N.C.J. Stutchbury, J.Med.Chem. ,1991 , 34, 181-189) à un mélange maintenu sous agitation à 0*C et constitué de 12,9 g (60 mM) de chlorhydrate de l'ester méthy¬ lique de L-phénylalanine dans 90 ml d'éthanol et 6 ml d'acide acétique glacial. Puis 7,2 g (114,6 M) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par petites fractions. Le pH de la solu¬ tion est maintenu à 5 par addition d'acide acétique, puis après agitation pendant une nuit à température ambiante, la solution est refroidie et le mélange est extrait par 2 fois 100 ml de dichlorométhane après avoir rajouté suffisament de potasse en pastille pour la rendre basique. La phase organique est lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation à sec on obtient 6,6 g d'huile incolore. Ce résidu huileux est repris par 60 ml d'acide chlorhydrique 6 N et porté à reflux pendant 2 heures. Après évaporation à sec, le produit est repris par 70 ml d'éthanol et 30 ml de propylène glycol puis porté à reflux. Il se forme un précipité blanc qui est isolé par filtration et lavé à l'éthanol. Soit 1,9 g (13,6 %) de poudre blanche. F = 224-226 *C. b) (S)-N-méthyl-N-(5-phényl)-pentyl-2-(1-pyrrolidino)-3- phénylpropionamide.
A partir de 1,9 g (8,15 mM) d'acide 12 (a) précédemment pré¬ paré et 1,45 g (8,2 mM) d'aminé 4 (c) suivant le procédé dé¬ crit pour l'exemple 4 (d), on obtient après chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle 50 % - dichlorométhane 50 %) 1,76 g (57,1 %) de produit attendu sous forme d'un solide blanc de Rf 0,2 dans le mélange éluant précédent. F = 47-49*C.
c) Di-oxalate de (S)-(+)-N-[2-(1-pyrrolîdino)-3-phényl- propyl]-N-méthyl-N-(5-phényl)-pentanamine.
La réduction de 1,7 g (4,5 mM) d'amide 12 (b) est réalisée suivant le mode opératoire décrit pour l'exemple 4 (e) et per¬ met d'obtenir 1,5 g (91,6 %) d'huile incolore qui est du (S)- (+)-N-[2-(1-pyrrolidino)-3-phénylpropyl]-N-méthyl-N-(5-phényl) -pentanamine sous forme base. Le di-oxalate est préparé à pai— tir de 800 mg de cette huile, on obtient 1,1 g (78,3 %) de poudre blanche très hygroscopîque. F = 54-56*C, pâteux.
CCM (base) : 0,3 ( dichlorométhane 90 % - méthanol 10 %) [α]26D = + 23,2 ' (C=1,08 %, méthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour C29H40N2O8: C: 63,95, H:7,40, N: 5,14. Trouvé: C: 64,02, H: 7,42, N: 5,18.
m/z (El ) 273 (M +-91 ) .
Exemple 13
Oxal ate de (S)-(- )-N-[2-( 1-butyramîdo)-3-phényl propyl ]-N- méthy 1 -N- ( 5-phény 1 )-pentanami ne .
Dans un bal l on tri co l de 1 00 ml équi pé d ' un agi tateur magnétique et placé dans un bain de glace, on introduit 2,5 g (8mM) d'aminé 7 (c) sous forme base, 25 ml de tétrahydrofu- ranne sec et 890 mg (8,8 mM) de triéthylamine. On coule sur ce mélange maintenu sous agitation, 933mg (8,8 mM) de chlorure de l'acide butyrique dilué dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après 1 heure, le mélange réactionnel est jeté dans 100 ml d'eau glacée et le produit est extrait par 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Ce résidu huileux est repris par 200 ml d'éther anhydre et, après addition de 810 mg (9 mM) d'acide oxalique en solution dans 1 'éther, on récupère le sel sous forme d'un précipité blanc. Après recristallisation dans l'éthanol, on isole 2,5 g (66,4 mM) d'oxalate de (S)-(-)-N-[2- (1-butyramido)-3-phénylpropyl]-N-méthyl-N-(5-phényl )-pentan- amine. F = 167-169 *C.
CCM (base) : 0,5 - 0,6 ( dichlorométhane 90 % - méthanol 1056) [α]2βD = - 10,2 * (C=1,47 %, éthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour C27H3BN2O5 + 0,4 H20: C: 68,13, H: 8,18, N: 5,87. Trouvé:, C: 67,92, H: 8,14, N:5,87.
m/z (El) 380 (M +).
Exemple 14
Di-oxalate de (S)-(+)-N-[2-(1-butanamino)-3-phénylpropyl]-N- méthyl-N-(5-phény1 )-pentanamine.
Suivant le mode opératoire décrit pour l'exemple 4 (e), la ré¬ duction de 2,0 g (5,26 M) de Tamide décrit dans l'exemple 13 utilisé sous sa forme base conduit à 1,85 g (96 %) d'huile incolore. Le di-oxalate est préparé suivant le protocole opér¬ atoire habituel, à partir du résidu huileux précédent, on isole 1,85 g (67,7 %) de di-oxalate de (S)-(+)-N-[2-(1-buta- namino)-3-phénylpropyl]-N-méthyl-N-(5-phényl )-pentanamine sous forme d'une poudre blanche très hygroscopique.
CCM (base) : 0,5 - 0,6 ( dichl orométhane 90 % - méthanol 10 %) [α]2BD = + 19,0 * (C=1,84 %, méthanol)
Analyse élémentaire: calculée pour C29H42N2O8 + 1/3 H2O : C:63,14, H: 7,85, N: 5,04. Trouvé: C: 63,15, H: 7,75, N: 5,08.
m/z (El) 176 (M +- 190)
Le tableau I représente les composés les plus remarquables ré¬ pondant à la formule I. La préparation de ces composés repré¬ sentatifs à été décrite en détail dans les exemples ci-des¬ sus.
TABLEAU I
Evaluation biologique
Résultats "in-vitro" :
La liaison des composés de l'invention sur les sites sigma est mesurée suivant la technique décrite par B.L. Largent, A.L. Gundlach, et S.H. Snyder [Proc. Natl . Acad. USA., 1984, 81, 4983] . Les préparations membranaires sont réalisées à partir de cerveaux de rats (Sprague-Dawley, 150-170 g). Les cerveaux sont pesés et homogénéisés avec un Polytron dans 25 volumes de tampon Tris-HCl pH 7,7 à +4*C. L'homogénat est ensuite centrifugé à 45 000 g durant 10 mn et le surnageant éliminé. Le culot de centrifugation est rincé 2 fois par du tampon Tris-HCl pH 7,7 à +4*C puis repris par 80 volumes de tampon Tris-HCl pH 8,0 à +25*C, Les fractions membranaires (0,4 ml) sont ensuite incubées en présence de concentrations crois¬ santes de la drogue de référence (peπtazocine 10~10 à 10"5 M) ou des produits à tester ( 10~10 à 10"5 M) et le ligand ra¬ dioactif ([3H]-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl )pipéridine ([3H]- PPP), 3 nM, 90-120 Ci/mmol , New England Nuclear, Dupont de Nemours) pendant 120 min à température ambiante. L'essai se termine par filtration à travers un filtre Whatman GF/B sous aspiration à Taide d'un appareil Brandel . Les filtres sont rincés 3 fois par du tampon Tris-HCl pH 7,7 à +4*C. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 10 μM de pentazo- cîne.
Les filtres sont distribués dans des flacons de comptage. La radioactivité 3H a été comptée par scintillation en milieu liquide en utilisant le milieu scintillant Formula 989 (New England Nuclear, Dupont de Nemours) et un compteur à scintil¬ lation LS 6000 TA ( Beckman).
Les courbes d'inhibition sont analysées à Taide du programme Ligand [G.A. Me Pherson, , Computer Programs in Biomedicîne, 1983, 17, 107] et une ICso et un K sont calculés. TABLEAU II
* i = inactif ( déplacement < 30 % à 10 OOO nM)
La liaison des composés au récepteur dopaminergique D2 est mesurée suivant la méthode décrite par M. Terai , K. Hidaka, and Y. Nakamura.[ Eur. J. Pharmacol . , 1989, 173, 177] . Des striata de rats sont pesés et homogénéisés avec un Polytron dans 9 volumes de tampon Tris 50 mM, EDTA 5 mM, MgCl2 8 mM, pH 7,15 à +4*C. L'homogénat est ensuite centrifugé à 18 000 g durant 20 mn et le surnageant est éliminé. Le culot de centrifugation est repris dans 200 volumes de tampon d'incuba¬ tion (Tris 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl∑ 5 mM, CaCl2 1,5 mM, NaCl 120 M, KC1 5 M, ascorbate 0,1% et pargyline 10 μM, pH 7,15 à +25"C). Les fractions membranaires (0.4 ml) sont alors in¬ cubées en présence de concentrations croissantes de la drogue de référence (sulpiride 10~10 à 10"5 M) ou des produits à tester (10-10 à 10"5 M) et le ligand radioactif ([3H]-YM-091512, 0,1 nM, 70-87 Cî/mmol , New England Nuclear, Dupont de Nemours). Les échantillons sont incubés pendant 60 min à tem¬ pérature ambiante. L'essai est terminé par filtration à tra¬ vers un filtre What an GF/B sous aspiration à Taide d'un ap¬ pareil Brandel. Les filtres sont rincés 4 fois par le tampon d'incubation à +4*C. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 3 μM de sulpiride. Le comptage de la radioac¬ tivité et l'analyse des résultats sont effectués ainsi qu'il a été décrit plus haut.
Les résultats présentés dans le Tableau II montrent que les composés décrits ont une haute affinité et une forte sélec¬ tivité pour les récepteurs sigma.
Résultats "in-vîvo" :
Antagonisme des convulsions et de la mortalité induites par l'acide N-méthy1-D-aspartique (NMDA)
Le délai d'apparition des convulsions (cloniques et to¬ niques) et la durée de survie après l'injection du NMDA (175 g/kg, i.p.) sont mesurés chez la souris Swiss mâle (20 -25 g) selon la méthode décrite par J.D. Leander, R.R. Lawson, P.L. Ornstein et D.M. Zimmerman [Brain Research, 1988, 448, 115- 120] . Les produits à tester sont injectés par voie i.p. 30 mn avant le début du test. --
39
TABLEAU III
* résultat significatif pour p < 0,05
Les résultats de cette étude sont présentés dans le ta¬ bleau III. Un effet anticonvulsivant et un effet protecteur vis à vis de la toxicité induite par le NMDA sont observés pour plusieurs composés administrés à des dose de 1 mg/ kg. Hypoxie normobare
Le temps de survie (délai d'apparition du 1er "gasp" res¬ piratoire) est mesuré chez des souris Swiss mâles (20 -25 g) exposées à une atmosphère pauvre en oxygène (96-*» N2, 4% O2) suivant la technique décrite par J.C. Lamar, H. Poignet, M. Beaughard et G. Dureng, [Drug Development Research, 1988, 14, 297-304] . Les produits à tester et la drogue de référence (vincamine 20 mg/kg) sont injectés par voie i.p. 30 mn avant le début du test.
Les résultats décrits dans le tableau IV sont représentatifs de l'effet des composés de l'invention.
TABLEAU IV
* résultat significatif pour p < 0,05 Antagonisme de la toxicité de groupe induite par 1 'amphétamine
Les souris Swiss mâles (20 -25.g) sont traitées par le sulfate de dexamphétamine (8 mg/ kg, i.p.) puis placées dans des cages de dimension 25 x 19,5 x 13,5 cm ( 10 souris par cage) [M.R.A. Chance, J. Pharmacol. , 1946, 87, 289-296]. Les animaux morts sont dénombrés 1, 2, 3, 4, 5 et 24 heures après. Les produits à tester sont injectés par voie i.p. 30 mn avant Tamphéta- mine. A la dose de 30 mg/ kg, les composés décrits dans les exemples 1 et 2, protègent 90 % des animaux.
Antagonisme des stéréotypies induites par l'amphétamine
Les souris Swiss mâles (20 -25 g) sont traitées par le sulfate de dexamphétamine (8 mg/ kg, i.p.) et placées dans des cages individuelles. L'intensité de stéréotypies est déterminée toutes les 10 min durant 2 heures selon l'échelle suivante [P. Simon P. et R. Chermat, J. Pharmacol., 1972, 3, 235 ] : 0 = absence stéréotypie et de mouvement anormal, 1 = rares mouvements stéréotypés ou reniflement presque continu, la tête de l'animal étant dirigée vers le haut, 2 = reniflements intenses ou mouvements saccadés et rapides de la tête, parfois interrompus par de courtes phases de mâchonnements, 3 = mouvements stéréotypés intenses et continu (mâchonnements, léchages, déplacements de la tête), souvent accompagnés de mouvements répétés des pattes antérieures contre une paroi de la cage. Les produits à tester sont administrés par voie i.p. 30 mn avant l'amphétamine. Une diminution significative des mouvements stéréotypés est observée avec les molécules correspondant aux exemples 2, 5 et 6 à la dose de 1mg/ kg.
Antagonisme de la réponse comportementale et de l'hypothermie induites par Tapomorphine
Les souris Swiss mâles (20 -25 g) sont traitées par Tapomorphine (1 mg/ kg, s.c). La réponse comportementale (comportement d'escalade et stéréotypies) et l'hypothermie in¬ duites par Tapomorphine sont déterminées respectivement 20 et 30 mn après son administration selon le protocole défini par A.J. Puech, R. Chermat, M. Poncelet, L. Doaré et P. Simon [Psychopharmacol . , 1981, 75, 84]. La présence ou l'absence du comportement d'escalade (climbing) est notée. L'intensité des stéréotypies est déterminée 20 minutes après selon l'échelle suivante : 0 = absence de stéréotypie et/ou de mouvement anor¬ mal, 1 = rares mouvements stéréotypés ou reniflements inter¬ mittents, 2 = mouvements saccadés et rapides de la tête, re¬ niflements, léchages, 3 = phase de léchage et de mâchonnement intense. Les produits de l'invention et la drogue de référence (halopéridol 0,5 mg/ kg) sont injectés par voie i.p. 30 mn avant Tapomorphine. La température rectale est mesurée.
L'analyse statistique des résultats (tests ANOVA et de Dunnett) est réalisée à Taide du logiciel Statview (Brain- Power) pour l'ensemble des tests décrits précédemment.
TABLEAU V
* résultat significatif pour p< 0,05 Les résultats présentés dans le tableau V ci-dessus montrent que les composés décrits ont un profil pharmacologique assez proche de celui de Thalopéridol qui est un médicament antipsychotique classique.
Utilisation thérapeutique
Pour l'utilisation thérapeutique des composés de la formule I comme neuroprotecteurs, anxiolytiques et pour le traitement des troubles psychotiques, des dyskinésies, des convulsions, des troubles de la mémoire et des inflammations, les doses administrées aux patients sont comprises entre 0,1 et 10 000 mg par jour. Pour un adulte normal pesant 70 kg, ces doses s'établissent entre 0,001 à 100 mg/ kg de poids corporel et par jour. Les doses thérapeutiques peuvent varier suivant l'état clinique du malade et sont établies par l'homme de Tart. L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
Compositions pharmaceutiques
Cette invention comprend aussi l'ensemble des compositions pharmaceutiques contenant les composés de la formule I en association avec tous les adjuvants et ingrédients pharma- ceutiquement acceptables.
Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de sus¬ pensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. La confection des formes orales peut associer un ou plusieurs des produits suivants: lactose, saccharose, amidon, esters de cellulose, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium, oxyde de magnésium, sels de calcium ou de magnésium de l'acide phosphorique ou de l'acide sulfurique, gélatine, gomme d'aca¬ cia, alginate de sodium, polyvinylpyrrolidone, alcools polyvi- nyl iques.
Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions stériles aqueuses ou non aqueuses ou de suspensions pour perfusion ou pour injection, ces solutions ou ces suspensions peuvent être préparées extemporanément à partir de poudres ou de granulés stériles pouvant contenir un ou plusieurs des adjuvants cités plus haut ainsi qu'un véhi¬ cule aqueux ou non aqueux .
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention, se présentent sous forme d'on¬ guents, de teinture, de crème, de pommades, de poudres, de suspensions, de solutions, de lotions, de gels. Les composi¬ tions par voie topique contiennent de préférence de 0,001 à environ 5 % en poids de composé(s) de formule (I) . Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres ou des pommades.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conserva¬ teurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'hu¬ midité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents é ulsionnants, des anti¬ oxydants.
A titre d'exemple, il est présenté la formulation de comprimés et d'onguents préparés selon les méthodes usuelles connues par 1 'homme de 1 'art:
— comprimés de 0,2 g:
Substance active de l'exemple 5 5 à 50 mg
Phosphate bicalcique 20 mg
Lactose 30 mg
Talc 10 mg
Stéarate de magnésium 5 mg
Amidon en quantité suffisante pour 200 mg Dans cet exemple, le composé de l'exemple 5 peut être remplacé par la même quantité de composés des exemples 1 à 15.
- onguent:
Substance active de Texemple 2 1 à 5 mg alcool stéarylique 3 g
Lanoline 5 g
Vaseline 15 g
Eau distillée en quantité suffisante pour 100 g
Dans cet exemple, le composé de Texemple 2 peut être remplacé par la même quantité de composé des exemples 1 à 15.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composés diami nés répondant à l a formule générale sui¬ vante :
Ar
dans laquelle:
n est un nombre sélectionné de 0 à 8;
Ri représente un hydrogène, un reste alkyle, alkyle rami¬ fié, cycloalkyle, hydroxyalkyle, aralkyle, aryle, alkénylal¬ kyle, alkynylalkyle;
R2, R3, R4, Rs et Rβ représentent indépendamment un hydro¬ gène, un reste alkyle, alkyle ramifié, cycloalkyle, hydroxyal¬ kyle, haloalkyle, cycloalkylalkyle,. alcoxyalkyle, haloalcox¬ yalkyle, aralkyle, aryle, alkénylalkyle, alkynylalkyle, car¬ boxyalkyle, alcanoyle, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, aryl- sulfinyle et arylsulfonyle;
R2 et R3 pris ensemble peuvent former un cycle répondant à la formule:
-(CH2)m-A-(CH2)m-
où A représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome d'azote substitué par un reste hydrogène, un reste al¬ kyle,. alkyle ramifié, cycloalkyle, aralkyle, aryle, alkénylal¬ kyle, alkynylalkyle; m est un nombre sélectionné de 1 à 3;
R2 et R3 pris ensemble peuvent former un cycle hydro¬ carboné insaturé de C4 à Cs;
Rs et Rβ pris ensemble peuvent former un cycle (2 à 8 C); X représente une liaison simple, -CH2-, -C (=0) -, -S (O)-, -S (0)2 -;
Y est un reste alkyle, cycloalkyle, hydroxyalkyle, haloalkyle, cycloalkylalkyle, adamantyle, alcoxyalkyle, aralkyle, aryle, alkényle, alkénylalkyle, alkynylalkyle, carboxyalkyle, alkanoyle, alkylsulf inyle, alkylsulfonyle, arylsulf i nyle , arylsulfonyle, hétéroaryle, aryloxy, hétéroaryloxy, aralcoxy, hétéroaralcoxy, arylamino, hétéroarylamino, aralkylamino, hétéroaralkylamino, arylthio, hétéroarylthio, aralkylthio, hétéroaralkylthio; chacun des groupes Y précédents peut de plus porter un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les radicaux hydrogène, hydroxy, alkyle, alkyle ramifié, cycloalkyle, hydroxyalkyle, halo, haloalkyle, cycloalkylalkyle, adamantyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, aralkyle, aryle, alkénylalkyle, alkynylalkyle, carboxyalkyle, alcanoyle, cyano, a ino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxyalkényle et alkynyle;
Ar est un radical sélectionné parmi les radicaux suivants: aryle, hétéroaryle, aryloxy, hétéroaryloxy, aralcoxy, hétéroaralcoxy, arylamino, hétéroarylamino, aralkylamino, hétéroaralkylamino, .arylthio, hétéroarylthio, aralkylthio, hétéroaralkylthio; chacun des groupes Ar précédents peut de plus porter un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les radicaux hydrogène, hydroxy, alkyle, alkyle ramifié, cycloalkyle, hydroxyalkyle, halo, haloalkyle, cycloalkylalkyle, adamantyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, aralkyle, aryle, alkénylalkyle, alkynylalkyle, carboxyalkyle, alcanoyle, cyano, amino, nitro, monoalkylamino, dialkylamino, carboxyalkényle et alkynyle; ainsi que tous leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux et organiques.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que:
n est un nombre sélectionné de 0 à 8;
Ri représente un hydrogène, un reste alkyle de Ci à C3, alkyle ramifié, alkényle, cycloalkyle, aralkyle, aryle, alké- nylalkyle, alkynylalkyle;
R2, R3, R4, Rs et Rβ représentent indépendamment un hydro¬ gène, un reste alkyle de Ci à Ce, alkyle ramifié, alkényle cy¬ cloalkyle, hydroxyalkyle cycloalkylalkyle, alcoxyalkyle, aral¬ kyle, aryle, alkénylalkyle, alkynylalkyle;
R2 et R3 pris ensemble peuvent former un cycle répondant à la formule:
-(CH2)m-A-(CH2)m-
où A représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome d'azote substitué par un reste hydrogène, un reste al¬ kyle de Ci à C3;
m = 2;
R2 et R3 pris ensemble peuvent former un cycle hydrocai— boné insaturé de C4 à Cs;
X représente une liaison simple, -CH2-, -C (=0) -;
Y est un reste alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, ad¬ amantyle, aralkyle, aryle, alkényle,. alkénylalkyle, hétéroar¬ yle, aryloxy, hétéroaryloxy, aralcoxy, hétéroaralcoxy, chacun des groupes Y précédents peut de plus porter un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les radicaux hydrogène, hy¬ droxy, alkyle, alkyle ramifié, cycloalkyle, adamantyle, halo, haloalkyle, aralkyle, aryle, carboxyalkyle, alkanoyle, cyano, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxyalkényle et alky¬ nyle;
Ar est un radical sélectionné parmi les radicaux suivants: aryle, hétéroaryle, aryloxy, hétéroaryloxy, aralcoxy, hétéroaralcoxy, chacun des groupes Ar précédents peut de plus porter un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les radicaux hydrogène, hydroxy, alkyle, alkyle ramifié, cycloalkyle, adamantyle, halo, haloalkyle, aralkyle, aryle, carboxyalkyle, alkanoyle, cyano, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxyalkényle et alkynyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux et organiques;
3. Composés suivant la revendication 1 ou la revendica¬ tion 2, comprenant les composés racémiques correspondant à la formule I ainsi que leurs énantiomères optiquement actifs, y compris ceux possédant la configuration absolue en Ri telle que fixée par un acide aminé naturel (L) précurseur de syn¬ thèse.
4. Composés selon Tune des revendications précédentes et choisis parmi :
(S)-(+)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-(5-phényl )-valéramide;
( R , S )-N- ( 2-ami no-3-phén 1 propy 1 )-N-méthy 1 -N- ( 5-phény 1 )-val éra- mide ;
( S ) - ( - ) -N- ( 2-d i méthy 1 am i no-3-phény l p ropy l ) -N-méthy l - -N-( 5-phény1 )-val érami de;
(S)-(+)-N-(2-diméthylamino-3-phénylpropyl)-N-méthyl- -N-(5-phény1 )-pentanamine;
(S)-(-)-N-(2-amino-3-phény1prop 1 )-N-méthy1-N-(3,4-dichloro¬ phény1 )-acétamide;
(S)-(-)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N-(1-adamantyl )- -acétamide;
(S)-(+)-N-(2-amino-3-phénylpropyl )-N-méthyl-N-(5-phényl )-pen- tanamine;
(R)-(-)-N-(2-amino-3-phénylpropy1 )-N-méthyl-N-(5-phényl )-pen- tanamine;
(S)-(+)-N-(2-méthylamino-3-phénylprop l )-N-méthyl-N-(5-phényl )
-pentanamine;
(S)-(+)-N-[2-(4-morpholino)-3-phény1propy1]-N-méthyl-N-(5- phenyl)-pentanamine;
(S)-(+)-N-[2-(1-pyrrolo)-3-phénylpropyl]-N-méthyl-N-(5-ρhé- nyl)-pentanamine;
(S)-(+)-N-[2-(1-pyrrolidino)-3-phénylpropyl]-N-méthyl-N-(5- phényl)-pentanamine;
(S)-(+)-N-[2-(1-butyramido)-3-phénylpropyl]-N-méthyl-N-(5- phényl)-pentanamine;
(S)-(+)-N-[2-(1-butanamino)-3-phénylpropyl]-N-méthyl-N-(5- phényl)-pentanamine.
5. Composés selon Tune des revendications précédentes se présentant sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Composés selon l'une des revendications précédentes se présentant sous forme de mélange racémique ou bien sous forme d'énantiomères R ou S.
7. Compositions pharmaceutiques comprenant une quantité thérapeutiquement active suffisante des composés définis par les revendications 1 à 6 en association avec des substances adjuvantes.
8. Utilisation des composés définis par les revendi¬ cations 1 à 6 comme médicaments.
9. Utilisation des composés définis par la revendication 8 dans le traitement des troubles psychotiques, des dyski¬ nésies, dans des convulsions et des souffrances cérébrales notamment celles consécutives à des épisodes d'hypoxie, d'anoxie ou d'ischémie.
10. Utilisation des composés composés définis par les revendications 1 à 6 comme médicament anxiolytique.
11. L'utilisation des composés définis par les revendications 1 à 6 comme médicament anti-inflammatoire, particulièrement dans les arthrites et dans les inflammations cutanées.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
AU721935B2 (en) * 1993-11-17 2000-07-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US5696123A (en) * 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
CA2203424A1 (fr) * 1995-08-21 1997-02-27 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines servant de secretagogues de la somatotrophine
SE9801494D0 (sv) 1998-04-28 1998-04-28 Astra Pharma Prod Novel use
JP2004537531A (ja) * 2001-06-12 2004-12-16 エスケー コーポレイション 新規フェニルアルキルジアミンおよびアミド類似体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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