JPH06509586A - 受容体シグマに対して選択的親和性を有するジアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 受容体シグマに対して選択的親和性を有するジアミン誘導体本発明は、主どして 神経学の領域に関し、α置換されたｌ、２−エチレンジアミン構造の新規な誘導 体、および薬学的に許容できるその塩を目的とする。これらの化合物は受容体シ グマに対して強力な親和性を有する配位ｒてあり、受容体に対して極めて強力な 選択性を示す。これらは精神障害、けいれん、運動障害の他に、たとえば分娩前 後のように心臓もしくは脳に負担がかかっておきる虚血症、低酸素血症、酸素欠 乏症などによる精神発作性の頭痛の処理に使用される。また抗不安症の性質も有 し、この目的に使用できる。

他方において、これらの化合物は炎症性傍患、特（−細胞の調停反応および、免 疫反応を行う炎症性疾患に処方することができる。

技術の状況 古典的な鎮静剤は、一方において興奮性受容体り、を遮断する機作を存する。

この現象は、屡々重大な副作用の原因となる。副作用を僅かしか現さない、たと えばリムカゾール、レモキシブリド、ＢＭＹ　１４８０２のような異型性の鎮静 剤は、病理学に新しい展望を開いた。このＢＭＹ１４８０２は興奮性受容体０． に対する親和力が弱いが、受容体シグマに対する親和力は充分に強い（Ｈ，Ｐｒ １ｉｃｈｅｒ、　Ｒ，Ｇｏｔｔｓｃｈｌ　ｉｃｈ、　Ａ、　Ｈａａｓｅ。

Ｍ、　５ｔｏｈｒｅｒおよびＣ，５ｅｙｆｒｉｅｄ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆ 　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ、！９９２，２．１ ６５〜１７０　）。

受容体シグマは、実際に向精神薬の領域（Ｊ、　Ｍ、　Ｗａｌｋｅｒ、　Ｗ、　 Ｄ、　Ｂｏｗｅｎ。

Ｆ、　０．　Ｗａｌｋｅｒ、　Ｒ，Ｒ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ、　Ｂ、　Ｄｅ　Ｃ ｏ５ｔａおよびに、　Ｃ，Ｒｉｃｅ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ−１ｏｇｉｃａｌ　Ｒ ｅｖｉｅｗｓ、　１９９０．４２．３５５−４０２　）のみならず、新規な神経 保護剤の発見においても、ＣＭ、　Ｊ、　Ｐｏｎｔｅｃｏｒｖｏ、　Ｅ、　Ｗ、 　Ｋａｒｂｏｎ、　Ｓ、　Ｇｏｏｄｅ、　Ｄ、　Ｂ。

Ｃ１５ｓｏｌｄ、　Ｓ、　Ａ、　Ｂｏｒｏｓｋｙ、　Ｒ，Ｊ、　Ｐａｔｃｈおよ びＪ、　Ｗ、　Ｆｅｒｋａｎｙ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａ窒モ■ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、　１９９１．２６．４６１−４６５３　。

アミン官能基を有する配位子シグマの大部分は、ピペラジン（リムカゾール、Ｂ ＭＹ　１４８０２　、オビブラモル）環のような環に、全体的に含まれる“エチ レン−ジアミノ”基を有するもの、ＢＭＹ　１４８０２ または部分的に環に含まれるもの、レモキシブリドのように２−メチレン−アミ ノ−ピロリジン誘導体の場合がある。

国際出願Ｗ０９１／１２２４７は、向精神性、および受容体シグマに対して強力 な親和性を有するピロリジニルシクロヘキシルアミン誘導体を記載する。最近の 出版物（Ｂ、　Ｒ，Ｄｅ　Ｃｏ５ｔａ、　Ｌ、　Ｒａｄｅｓｃａ、　Ｌ、　Ｄｉ Ｐａｏｌ。

およびＷ、　Ｄ、　Ｂｏｗｅｎ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９９２．３ ５．３８〜４７）は、受容体シグマの強力な配位子としてピロリジニル−エチル アミンを記載するが、なお興奮性受容体り、に対する小分子親和性も観察した。

米国特許５．０３９．７０６は、ホスホリパーゼＡｔ　（体液免疫）の抑制によ る消炎性を示す分子の種類に現れるフェニルエチレンージアミン誘導体を記載す るが、この特許は、この化合物が向精神性効果を有することを示唆しない。

欧州特許０４０２６４６および同０４０７２１７は、非常に広い請求の範囲の式 を開示するが、どの化合物も、式Ｉに関連がない；またこれらの製品に対して如 何なる神経薬理学の利益も開示しない。

欧州特許０２９０３７７は、独特な耐不整脈性を有するベンズアミド誘導体の群 を記載する。

本発明は、α位にベンジル基を置換した１、２−エチレンジアミン構造を有する 新規な化合物の群を発見したことに基づく。構造的計画によって、この分子はピ ロリジニル型の他の配位子シグマに関して、芳香族基Ａｒか、興奮性受容体に対 して優れた絶対的選択性を有することを示す。さらに、α位のアミン基は、置換 されていなくとも、生体外および生体内において、強力な活性を与える。

これらの分子の特殊性から離れて、これらの分子は、他の配位子シグマについて 一般に観察される薬理作用を示す。本特許に記載する化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ −アスパルテート（ＮＭＤＡ）によって誘起されるけいれんに拮抗して、低血圧 症においても、また現在までこの種類の配位子に得られなかった投与による多く の抗精神症試験においても、顕著な効果を示す。

シグマ化合物について、抗健忘症の効果（Ｂ、　Ｅａｒｌｅｙ、　Ｍ、　Ｂｕｒ ｋｅ、　Ｂ、　Ｅ。

Ｌｅｏｎａｒｄ、　Ｃ，ＧｏｕｒｅｔおよびＪ、　Ｌ、　Ｊｕｎｉｅｎ、　Ｂｒ ａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１９９１．５４６．２８２−２８６；Ｔ、　Ｔｒ ｉｓｔｓｍａｎｓ、　Ｇ、　Ｃ１１ｎｃｋｅおよびＢ、　Ｐｅｅｌｍａｎｓ、　 Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ。

Ｒｅｓ、　、　１９９０．２０．４７３〜４８２　）　、不安症（Ｗｏ　９０／ １４０６７）および消化能動性［Ｊ、　Ｌ、　Ｊｕｎｉｅｎ、　Ｍ、　Ｇｕｅ、 　Ｘ、　Ｐａ５ｃａｕｄ、　Ｊ、　Ｆｉｏｒａｍｏｎｔ　ｉおよびり、　Ｂｕｅ ｎｏ。

Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、　１９９０．９９．６８４〜６８９　）の 効果を記載する、これは薬学および治療の領域における、本発明の化合物の顕著 な利益を照合する。

受容体シグマはりんば球の表面において特徴を有し、配位子シグマとともにりん ば球の増殖に効果があることが観察されたＣＤ、　Ｊ、　Ｊ。

Ｃａｒｒ、　Ｂ、　Ｒ，Ｄｅ　Ｃｏ５ｔａ、　Ｌ、　Ｒａｄｅｓｃａおよび、１ ．Ｅ、Ｂｌａｌｏｃｋ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ 、１９９１．３５．１５３−１６６　）　；欧州特許０３６６９９７は配位子シ グマによる免疫抑制性および消炎症性を記載する。

本発明の分子は、消炎症性を有し、さらにたとえば湿疹のような皮ふの炎症の病 理学および関節炎のような慢性の炎症において、細胞の免疫作用による病理学的 効果を挙げることができる。

発明の説明 本発明の化合物は、次式に対応する： ｒ （式中、ｎは、０〜８から選ばれた数であり、Ｒ１は、水素、アルキル、分枝ア ルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルケニルアルキル、また はアルキニルアルキルを表し： Ｒｔ　、Ｒｓ　、Ｒ４、ＲｓおよびＲ６は、独立に、水素、アルキル、分岐アル キル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ノロアルキル、シクロアルキルア ルキル、アルコキシアルキル、ハＤ　’ｆルコキシアルキル、アルアルキル、ア リール、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、カルボキシアルキル、アル カノイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリルスルフィニルお よびアリールスルホニルを表し、 前述のＲｔおよびＲ３は、ともに、次式に対応する環を形成することかでき、 −（ＣＨ２）、　−Ａ−（ＣＨ２）、　−（（式中、Ａは、−重結合、酸素原子 、または水素、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリ ール、アルケニルアルキル、もしくはアルキニルアルキルで置換された窒素原子 を表し、 ｍは、１〜３から選ばれた数である））さらに、Ｒ７およびＲ２は、ともに、０ ４〜Ｃ５の不飽和環式炭化水素を形成することがてき： 前述のＲＳおよびＲ，は、ともに、Ｃ２〜Ｃ８の環を形成することかてき； Ｘは、−重結合、−ＣＬ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−８（０）−１または−Ｓ　（０ ）、−を表し； Ｙは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロ アルキルアルキル、アダマンチル、アルコキシアルキル、アルアルキル、アリー ル、アルケニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、カルボキシアルキ ル、アルカノイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスル フィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリ ールオキシ、アルアルコキシ、ヘテロアルアルコキシ、アリールアミノ、ヘテロ アリールアミノ、アルアルキルアミノ、ヘテロアルアルキルアミノ、アリールチ オ、ヘテロアリールチオ、アルアルキルチす、またはヘテロアルアルキルチオを 表し、さらに、このＹは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、分岐アルキ ル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アダマンチル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ア ルアルギル、アリール、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、カルボキシ アルキル、アルカノイル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、カルボキシアルケニルおよびアルキニルから選ばれた単数または複数の基 を有することができ； Ａ「は、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、 アルアルコキシ、ヘテロアルアルキルアルコキシ、アリールアミノ、ヘテロアリ ールアミノ、アルアルキルアミノ、ヘテロアルアルキルアミノ、アリールチす、 ヘテロアリールチオ、アルアルキルチす、またはヘテロアルアルキルチオを表し 、さらに、このＡ「は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、分岐アルキル 、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル アルキル、アダマンチル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アル アルキル、アリール、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、カルボキシア ルキル、アルカノイル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノアルキルアミノ、ジアル キルアミノ、カルボキシアルケニルおよびアルケニルから選ばれた単数または複 数の基を有することができる）また本発明は、薬学的に許容可能な塩にも関する 。

周知のように、本発明は、式Ｉに対応するラセミ体と、特に、合成の前駆体、天 然のアミノ酸（Ｌ）によってＲ１に固定された完全な構造を有する光学的活性鏡 像異性体とを含む。

神経障害、特に精神障害、運動障害、けいれん、および脳に負担がかかっておき る低酸素血症、酸素欠乏症、または虚血症の精神発作症の処理、ならびに神経毒 および神経退化による障害の防止のような、神経障害の防止を、式（Ｉ）の化合 物の治療的投与によって実現することができる。

好ましい化合物の群は、常に式（Ｉ） （式中、ｎは０〜８から選ばれた数であり、Ｒ３は、水ｔｃ、〜Ｃ２のアルキル 、分岐アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アル ケニルアルキル、またはアルキニルアルキルを表し：Ｒｔ　、Ｒｓ　、Ｒａ　、 ＲｓおよびＲ１は、独立に、水素、Ｃ９〜Ｃ３のアルキル、分岐アルキル、アル ケニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アル コキシアルキル、アルアルキル、アリール、アルケニルアルキル、またはアルキ ニルアルキルを表し、 前述のＲ１およびＲ３は、ともに、次式％式％） （（式中、Ａは、−重結合、酸素原子、または水素もしくはＣ，−Ｃ。

のアルキルで置換された窒素原子を表し、ｍは２である））に対応する環を形成 することができ、さらに、Ｒ１およびＲ２は、ともに、０４〜Ｃ６の不飽和環状 炭化水素を形成することができ： Ｘは、−重結合、−ＣＨ，−、−ｃ　（＝０）−を表し：Ｙは、アルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アダマンチル、アルアルキル、アリール 、アルケニル、アルケニルアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロ アリールオキシ、アルアルコキシ、またはヘテロアルアルコキシを表し、さらに 、このＹは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、分岐アルキル、シクロア ルキル、アダマンチル、ハロ、ハロアルキル、アルアルキル、アリール、カルボ キシアルキル、アルカノイル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、カルボキシアルケニルおよびアルキニルから選ばれた単数または複数 の置換基を有することができ； Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、 アルアルコキシ、ヘテロアルアルコキシから選ばれた基であり、 さらにこのＡｒは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、分岐アルキル、シ クロアルキル、アダマンチル、ハロ、ハロアルキル、アルアルキル、アリール、 カルボキシアルキル、アルカノイル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、カルボキシアルケニルおよびアルキニルから選ばれた単数また は複数の基を有することができる）の化合物に対応する。

次式の化合物の群は、特に利益がある。

（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（５−フェ ニル）−バレルアミド： （Ｒ，５）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ ５−フェニル）−バレルアミド；（Ｓ）−（−）　−Ｎ−（２−ジメチルアミノ −３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミド ；（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ− メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミン：（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２− アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニ ル）−アセトアミド：（Ｓ）−（−）　−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロ ピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−アダマンチル）−アセトアミド；（Ｓ）−（＋ ）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェ ニル）−ペンタンアミン：（Ｒ）−（−）　−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニル プロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミン：（Ｓ）−（ ＋）−Ｎ−（２−メチルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ ５−フェニル）−ペンタンアミン：（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−（４−モルホリ ノ）−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタン アミン；（Ｓ）　−（＋）−Ｎ−（２−（１−ピロロ）−３−フェニルプロピル ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミン；（Ｓ）　−（＋）− Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ ５−フェニル）−ペンタンアミン；（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−（１−ブチルア ミド）−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタ ンアミン。

（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−（１−ブタンアミノ）−３−フェニルプロピル）− Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミン：発明の詳細な記載 式（Ｉ）の化合物において、術語アルキルは、単独で、または、他の術語と組み 合せて、たとえばヒドロキシアルキルのように使用するか、炭素原子１０個まで を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素の群であり、たとえばメチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルである。術語シクロア ルキルは、炭素原子３〜１０個の環式基、たとえばシクロプロピルおよびシクロ ヘキシルに対応する術語シクロアルキルアルキルは、炭素原子４〜２０個の環式 基であり、分岐鎖を有する、たとえばメチルシクロプロピル、または多環式基た とえばアトマンチル基であることができる。

術語ハロアルキルは、アルキル鎖の単数または複数の炭素原子か、噴散または複 数のハロゲン原子、特に臭素、塩素またはふっ素で置換されている炭化水素鎖で ある。

術語ヒドロキシアルキルは、炭素原子１〜ｌＯ個を有する直鎖または分枝鎖のア ルキルで、単数または複数の炭素原子がヒドロキシによって置換されている群に 対応する。

術語アルケニルおよびアルケニルアルキルは、炭素原子２〜ｌＯ個を有し、少な くとも１個の炭素−炭素二重結合、たとえばアリルを含むが、他方、術語アルキ ニルおよびアルキニルアルキルは、少な（とも１個の炭素−炭素三重結合、たと えばプロパルギルを含む。

術語アルコキシアルキルは、炭素原子１０個までを有するアルキル部分と、酸素 原子１個とを含む直鎖または分枝鎖、たとえばメトキシを指す。後者はハロゲン 原子で置換して、ハロアルコキシアルキルを導くことができる。

術語アリールは、炭素原子５〜１０個を有する単環式または多環式のすべての芳 香族系、たとえばフェニル、ナフチルに使用する。術語へテロアリールは、酸素 、窒素またはいおうから、独立に選ばれた単数または複数の異種原子を有する芳 香族系を含む。原子５〜１０個を有する単環式または多環式の系、たとえばピロ リル、イミダロリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾ チオフェニル、キルイニルに関する。

本発明の化合物は式（Ｉ）に対応し、遊離の塩基の形で、または酸と付加して薬 剤として薬学的に受容可能な形で単離することができる。酸としては限定するも のではないが、無機酸たとえば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、また有機酸たとえばフ マル酸、マレイン酸、シュウ酸、アリールもしくはアルキルのスルホン酸を挙げ ることができる。これらの化合物は、部分的に溶媒和たとえばハイドレートであ ることができる。

本発明は、ラセミ化合物のみに関するものではなく、この化合物の光学的活性を 有する形および塩にも関する。キラール化合物は、キラール前駆体たとえば天然 のアミノ酸から出発し、または光学的活性を有する酸、たとえば右旋性もしくは 左旋性の酒石酸とのラセミ体反応によって分別結晶する古典的方法によって調製 することが本発明の化合物は式１に対応し、遊離塩基の形で、または医薬として 薬学的に許容できる酸を付加した塩の形で分離することができる。本発明はラセ ミ化合だけではなく光学的活性の形の化合物にも係わる。

式Ｉの化合物は公知の方法で調製できる。下記の例では２つの合成方法を説明す る。

フローにシートｌに示すように、α置換され、式■に対応するエチレンジアミン に式■のカルボン酸誘導体を縮合する。

出発物質に含まれる置換基はエチレン・ジアミノ■がジアシル化不能であること を除いて本発明の一般式に示す置換基に対応する。

従って、Ｒ７及び／またはＲ１は例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ　 ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”　Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎ、戸”　ｇｄ ｉｔｉｏｎ　（Ｗｉｌｅｙ）２１８−２８７に記載されているような１次または ２次アミノ官能基の保護基を表わすことかてきる。好ましい保護基はｔ−ブチル −カルバメート（ＢＯＣ）である。即ち、Ｒ７及びＲ２の少なくとも一方がＨな ら、アシル化反応−後に脱保護プロセスが加わる。

式■に対応するエチレン・ジアミノ構造の出発化合物は一般に天然または公知の 製法で得られる合成アミノ酸誘導体であるα−アミノ−α−アリールアルキル− カルボキシアミドから生成する。前駆体アミノ酸がキラルなら、合成の結果が光 学的活性化合物となる。

フローチャートｌに示すアシル化反応は三級アミンの存在において酸塩化物（Ｑ ＝　ＣＪ’）の形で式■の化合物を利用して公知の態様で、または混合酸無水物 またはイミダゾール誘導体の形成を利用する方法のような公知の活性化法により 酸の形から直接行う。好ましい方法はラセミ現象制限剤である１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾールの存在においてジシクロへキシルカルボジイミドのようなカル ボジイミドを利用する方法である。

（ＡＩＨ，）、硫化メチルボランなと。その結果、構造式■で表わされる誘導体 が得られる。なお、式ＩにおいてＸ　＝　−ＣＩ（、−である。

（Ｉａ）が保護基を含む場合には還元の前後に補足的に脱保護プロセスが行われ る。

フローシート２は天然または合成アミノ酸誘導体とアミン部との縮合を表わす。

この反応は上記の手順に従って進行するが、カルボジイミドを利用し、ラセミ化 の可能性を極力抑えるように反応体を結合させる方法が好ましい。

フローシート２ 式■で表わされる誘導体は上記手順に従って行われる還元プロセスを経て本発明 の化合物Ｉどなる。場合によってはカルボキシアミド官能基の還元の前後に脱保 護プロセスが挿入される。

Ｒ７及び／またはＲ２か水素原子を表わす場合、化合物■を例えば塩基の存在に おいてハロゲン化アルキルを利用する公知の方法、またはアルデヒド及びナトリ ウムのシアノボロハイドライドを利用する還元性アミノ化法、またはビロールの ような不飽和複素環式化合物を得るためにはＭ、　Ａｒｔ　ｉｃｏ、　Ｆ、　Ｃ ｏｒｅｌｌｉ、　Ｓ、　Ｍａｓｓａ及びＧ、　５ｔｅｆａｎＣｉＣｈの５ｙｎｔ ｈｅｓｉｓ”、　１９８３．９３１に記載の方法によってアルキル化することが できる。

Ｒｔ及び／またはＲ１が水素原子を、Ｒ４がアルキル基をそれぞれ表わす場合、 このように置換された化合物Ｉ自体が所要構造Ｉの最終的な生成に続く公知のア シル化またはアルキル化反応のベースとなる。

以下に本発明のジアミン及び中間誘導体の製法を実施例に基づいて説明する。

製品は充分に純粋な状態で得られるか、以下に例示する適当な方法、例えば再結 晶やカラムクロマトグラフィによって精製される。

後者の場合、シリカ吸着剤（商標“ＳＤＳ”で市販されているシリカゲル製品、 クロマゲル６０　ＡＣＣ１粒度２３０〜４００メツシュ）いわゆる“Ｆ１ａ５ｈ ”クロマトグラフィ法を利用するのか好ましい。

調製された生成物の純度、同−性及び物理化学的特性は下記の値によって与えら れるニ ー毛管法によって測定された融点。

−シリカ（商標“ＭＥＲＣＫ”て市販されている６０Ｆ　２５４）薄層クロマト グラフィ　（ＣＣＭ）。

クロマトグラムは波長２５４ｎｍの紫外線、及び／または流動反応物の噴霧によ る発色後観測する。観測されたＲｆは泳動状態と共に表示される。

一元素分析。

一電子衝撃（Ｅｌ）による質量分析。

−公知の態様で表示される条件（濃度、溶媒、温度）における旋光度（（α）Ｄ ）。

例１ （Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（５−フェ ニル）−バレルアミドのフマル酸エステル。

ａ）　（Ｓ）　−Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラ ニンアミド。

フラスコに（Ｓ）−フェニルアラニンアミド７　ｇ　（４２，６ｍＭ）を導入し 、水４ｒｄとｔｅｒｔ−ブタノール８−にソーダｔ、８ｇ　（４５ｍＭ）を溶か した溶液を添加する。次いて撹拌しながらジーｔｅｒｔ−プチルージカルボネー ト１０．９２ｇ　（５０ｍＭ）を少しずつ添加する。軽度の発熱が起こり、添加 が終ると同時にあらためてｔｅｒｔ−ブタノール４−を添加する。１時間の反応 後、反応媒質をエチルアセテートによって回収し、この有機相を水で洗浄し、次 いで炭酸カリウムの２０％水溶液によって洗浄する。さらに有機相を硫酸ナトリ ウム上で乾燥させ、次いて蒸発乾燥させる。得られた粗生成物を水及びヘキサン で洗浄する。白色粉末９．６ｇ　（８５，３％）が得られる。Ｆ＝　１４７−１ ４９°Ｃ０ｂ）　（Ｓ）　−Ｎ−（２ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ −３−フェニルプロピル）−アミン。

窒素雰囲気下に維持され、磁気撹拌器を具える５００ｒｎｌの三つロフラスコに 水素化アルミニウムリチウム３．２３ｇ　（８５ｍＭ）及び無水ＴＨＦ＋００ｔ ＲＩを導入する。温度を６０°Ｃに維持しながら上記方法で得たアミド９　ｇ　 （３４ｍＭ）をＴＨＰ　２００−に溶かした溶液を注入する。１時間３０分後反 応を停止させる。冷却した媒質に水３．３−１次いでＩＮソーダ３．３−１さら に７ｍｊ！を添加することによりアルミニウム塩の“サイズ剤”が得られる。有 機相を傾瀉し、Ｎａ１ＳＯａ上で乾燥させ、次いで蒸発させる。油性残留物（７ ，５ｇ）を以後の合成プロセスに利用する。

ｅ）５−フェニル吉草酸塩化物 フラスコに５−フェニル吉草酸８．　Ｏｇ　（４５ｍＭ）、トルエン８０ｒＩＬ ｌ及びジメチルホルムアミド０．１−を導入する。８０°Ｃに加熱し、撹拌しな がら塩化チオニル４．３＋Ｊ　（４９ｍＭ）を滴下し、次いでガスの発散が止む まで加熱する。蒸発乾燥させ、以後の合成に利用される５−フェニルｈ草酸塩化 物８，８ｇが得られる。

ｄ）　（Ｓ）　−Ｎ　−（２ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フ ェニルプロピル）−Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミド。

１　（ｂ）で得られた（Ｓ）　−Ｎ　−（２ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル アミノ−３−フェニルプロピル）−アミン５．１ｇ　（２０，４ｍＭ）を無水Ｔ ＨＦ　１００ｙｄによって回収し、フラスコに移す。トリエチルアミン２．２　 ｇ　（２２ｍＭ）を添加し、フラスコを水浴中に移す。次いて１（ｃ）の酸塩化 物４．３２　ｇ　（２２ｍＭ）をＴＩＩＦ　５０ｍ１て希釈した溶液を滴下する 。添加終了後、１晩撹拌してから反応媒質を水中に流し込み、エチルアセテート によって抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いて硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残留物をシリカカラムでクロマト グラフ処理する（溶離液：エチルアセテート４０％とヘキサン６０％の混合物） 。同じ溶離液を使用したＣＣＭにおけるＲｆｏ、３の生成物を含有する画分を蒸 発させたのち、（Ｓ）　−Ｎ　−（２ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ −３−フェニルプロピル’）−Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミドを回収する 。Ｆ＝　１３２−１３４°Ｃ０ｅ）（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−アミノ−３−フ ェニルプロピル）−Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミド。

さきに調製された化合物３．５　ｇ　（８，５ｍＭ）が入っている２５０ｍ１フ ラスコに無水ジクロロメタン２５−を導入する。この媒質を水浴中で撹拌し続け る。次いでトリフルオロ酢酸１０ｒｎ１をゆっくり注入する。２時間後、媒質を 蒸発乾燥させ、次いでエーテル１５０ｒｄ！によって残留物を回収する。エーテ ル相を水で、次いで２０％炭酸カリウム溶液でエーテル相を洗浄し、有機相を傾 瀉し、ＮａｔＳ（Ｌ上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。エチルアセテート中で残留 物を再結晶させて（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル） −Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミド１．８４ｇ　（６９，９％）が得られる 。Ｆ＝６４−６６°Ｃ、ペースト状。

ＣＣＭ　：　０．４−０．５（ジクロロメタン９０％−メタノールｌＯ％）［α ］　”Ｄ＝＋　８．０°　（Ｃ＝２％、メタノール）元素分析：Ｃ７゜Ｈ□Ｎｔ ｏ　＋　２　／　３　Ｈ，Ｏの計算値：Ｃニア４゜５３．Ｈ：８．２９．　Ｎ　 ：　８．６９゜実測値：　Ｃ：　７４，５９　、　Ｈ：　８．２０．　Ｎ　：　 ８．６３゜ｍ／　ｚ　（Ｅｌ）　３１０（Ｍ”　）。

ｆ）（Ｓ）　−（＋）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（５ −フェニル）−バレルアミドのフマル酸エステル。

エーテル４００ＷＬｌとメタノール５０ｍ１によって１　（ｅ）の生成物１７． Ｏｇ　（５４，８ｍＭ）を回収し、次いでメタノールにフマル酸６．３８ｇ　（ ５５ｍＭ）を溶かした溶液を水浴中で添加する。得られた沈澱物をイソプロパツ ール中で加熱洗浄して純粋な（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニル プロピル）−Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミドのフマル酸エステル１３．２ ｇ　（５６，５％）か得られる。Ｆ＝　１１１−１１３°Ｃ０ ［α］　”Ｄ＝＋　５．９°　（Ｃ＝　１．２％、メタノール）元素分析・Ｃ， 、）（、。Ｎ２０．の計算値：　Ｃ：６７．５９　、　Ｈニア、０９．　Ｎ　： ６、５７．実測値：　Ｃ：６７．６３　、　Ｈニア。０７．　Ｎ　：　６．７１ ゜例２ （Ｒ，Ｓ）　−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ− （５−フェニル）−バレルアミドのフマル酸エステル。

ａ）　（Ｒ，Ｓ）　−Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ′−メ チルフェニルアラニンアミド。

無水ＴＨＰ　２４０ｒｎｌに（Ｒ，Ｓ）　−Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル）−フェニルアラニン１５．９　ｇ　（６０ｍＭ）及びトリエチルアミ ン６、０６　ｇ　（６０ｍＭ）を溶かした溶液を４℃の水浴中で撹拌する。イソ ブチルクロロホルミエート７．８−（６０ｍＭ）を滴下し、１５分後、メチルア ミンの３３％エタノール溶液９．０ｍｌ　（１００ｍＭ）を注入する。添加終了 後、混合物を水中に流し込み、エチルアセテートによって抽出する。

有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で蒸発 させる。得られた固形残留物を水とヘキサンで洗浄したのち、乾燥させて所期の 誘導体１２．７５ｇ　（７６，４％）が得られる。

Ｆ二１５０−１５２°Ｃ０ ｂ）（Ｒ，５）−Ｎ−（２ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェ ニルプロピル）−Ｎ−メチルアミン。

例１の（ｂ）ど同様に上記アミド１２ｇ　（４３ｍＭ）から合成する。以後の合 成に利用される無色の油性生成物９．３ｇ　（８１，９％）が得られる。

ｃ）（Ｒ，５）−Ｎ−（２ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ＝３−フェ ニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミド。

例１の（ｄ）と同様に２（ｂ）のアミン９．３ｇ　（３５ｍＭ）と５−フェニル 吉草酸塩化物６．９ｇ　（３５ｍＭ）を出発化合物とする。シリカカラムクロマ トグラフィ　（溶離液：エチルアセテート４０％−ヘキサン６０％）で油性の所 期生成物３．７ｇ　（２５％）が分離される。

ｄ）（Ｒ，５）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ −（５−フェニル）−バレルアミドのフマル酸エステル。

例１の（ｅ）と同様に、２（ｃ）の生成物１．５　ｇ　（３，５ｍＭ）を出発化 合物とし、得られた油性生成物をエーテル１ｏｏｒｎ１によって回収し、メタノ ールにフマル酸４０６■（３，５ｍＭ）を溶かした溶液を添加する。

イソプロパツール中で再結晶させて（Ｒ，５）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニ ルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミドのフマル酸エ ステル１．１８ｇ　（７６，６％）を回収する。Ｆ＝　１２５−１２７℃。

ＣＣＭ（塩基’）　：　０．５−０．６（ジクロロメタン９２％−メタノール８ ％）元素分析：　Ｃ２５Ｈ２ｔＮｔＯｓの計算値：　Ｃ：６８．１６　、　Ｈニ ア、３２．　Ｎ　：６．３６゜実測値：　Ｃ：６７．９１　、　Ｈニア、３９． 　Ｎ　：　６．３９゜ｍ／ｚ　（Ｅｌ）　３２４（Ｍ”　） 例３ （Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メ チル−Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミドの塩酸塩。

ａ）（Ｓ）−Ｎ’−メチル−フェニルアラニンアミドのトリフルオロ了セテート 。

例２の（ａ）と同様に（Ｓ）　Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）− フェニルアラニンから調製された（Ｓ）　Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル）−Ｎ’−メチル−フェニルアラニンアミド２６．８ｇ　（９６，４ｍＭ ）を、無水ジクロロメタン８ｏ−が入っているフラスコに導入し、次いで水浴中 に移し、トリフルオロ酢酸６ｏ−を少量ずつ注入し、１晩撹拌する。反応混合物 を蒸発乾燥させ、ヘキサン５０％とエーテル５０％の混合物によって回収する。

濾過によって塩を回収し、乾燥させる。（Ｓ）Ｎ’−メチル−フェニルアラニン アミドのトリフルオロアセテ−）２３．７ｇ　（８４，２％）が得られる。Ｆ＝ １３９−１４１’Ｃ。

ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（ジメチルアミノ）−Ｎ′−メチル−フェニル周囲温度で撹拌 しながら３５％のホルムアルデヒド６３イ（７３５ｍＭ）を添加する。この混合 液を１時間に亘ってゆっくり還流させ、２０″Ｃに戻りだところで水素化ホウ素 ナトリウム８．４　ｇ　（２２２ｍＭ）を少量ずつ添加する。１時間撹拌したら 媒質を蒸発乾燥させ、次いで残留物をＩＮソーダ３０ｍ１によって回収し、ジク ロロメタンによって抽出する。

有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄したのち、真空下で乾燥濃縮する。

得られた油性生成物をシリカカラムクロマトグラフィ酸物に対応する油性生成物 ７．０ｇ　（５３，９％）が得られる。これをそのまま以下のプロセスに利用す る。

この生成物は塩酸塩の形が特徴であり、６１８■（３ｍＭ）から５６０■（７６ 、６％）の（Ｓ）−Ｎ−（ジメチルアミノ）−Ｎ′−メチルーフニーニルアラニ ンアミドを分離する。Ｆ＝　１４０−１４２°Ｃ０ｅ）（Ｓ）−Ｎ−（２−ジメ チルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチルアミン。

例１の（ｂ）と同様に、上記生成物６．４ｇ　（３１ｍＭ）から次のプロセスに 利用される粗生成物６．０ｇを分離する。

ｄ）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ −メチル−Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミドの塩酸塩。

例１の（ｄ）と同様に、３（Ｃ）のアミン４．０ｇ　（２０，８ｍＭ）及び１　 （ｃ）の酸塩化物３．９ｇ　（２０ｍＭ）から、シリカカラムクロマトグラフィ 　（溶離液：エチルアセテート７０％−ジクロロメタン３０％）処理後、この混 合溶離液中でＲｆ　＝　０．２の所期生成物３．２ｇ　（４５，４％）が分離さ れる。この塩酸塩はエーテル中で得られ、生成物１．４ｇからジクロメタン７０ −一エーテル３０ｒｌｔｌの混合液中で再結晶させたのち、（Ｓ）−Ｃ−）−Ｎ −（２−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フ ェニル）−バレルアミドの塩酸塩１．４ｇが得られる。Ｆ＝８６−８８°Ｃ、ペ ースト状、吸湿性。

ＣＣＭ（塩基）：　０．６−０．７（ジクロロメタン９５％−メタノール５％） 〔α）　”Ｄ＝−１９，４°　（Ｃ＝０．６２％、エタノール）元素分析：Ｃｔ 、Ｈ２Ｓ　ＣｆＮ、０　＋　１／６Ｈ！０　＋　１／４ＨＣ！！の計算値：Ｃ： ６８．８０　、　Ｈ：８．３３＋　Ｎ　：６．９０．　ｃＩ！：　１１．２０゜ 実測値：Ｃ：６８．８０　、Ｈ：　８．５５．　Ｎ　：　６．９０．　Ｃ１：　 １１．２２゜ｍ／　ｚ　（Ｅｌ）　３５２（Ｍ”　）。

例４ （Ｓ）　−（＋）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ− メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンの二塩酸塩。

ａ）（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−フェニルアラニンの塩酸塩。

（Ｓ）−フェニルアラニンのメチルエステルのＮ−ジメチル化は３（ｂ）に述へ た方法で行われ、（Ｓ）−フェニルアラニンのメチルエステル２１．５５　ｇ　 （１００ｍＭ）から（Ｓ）−Ｎ−（ジメチルアミノ）−フェニルアラニンのメチ ルエステル１６．７ｇ　（８０，６％）が得られる。

還流６ＮＨＣ１１５０−中で１４．５　ｇ　（７０ｍＭ）のエステルをけん化す る。

Ｈ（Ｊ？を蒸発乾燥させたのち、無水エタノール１５０−及びプロピレンオキシ ド６０ｄによって残留分を回収し、還流させる。沈澱物４．４ｇ（２７％）を濾 過によって分離し、エーテル洗浄し、（Ｓ）　−Ｎ、　Ｎ−ジメチル−フェニル アラニンの塩酸塩として同定する。Ｆ＝２１３−２１５℃。

ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミド。

磁気撹拌器を装備し、メチルアミンの３３％エタノール溶液５１．Ｗ（４２０ｍ Ｍ）及びＴＩ（Ｆ　１００ｍ／が入っている５００ｒ／Ｌｌ三つロフラスコを水 浴中に置く。無水ＴＨＦ　２５０−で希釈したＩ　（ｃ）の５−フェニル吉草酸 塩化物２７　ｇ　（１４０ｍＭ）を徐々に添加する。添加終了後、混合物を周囲 温度まで上昇するにまかせ、１２時間撹拌する。反応媒質を水中に流し込み、エ チルアセテートによって抽出する。有機相を繰返えし水で洗浄し、炭酸カリウム の２０％水溶液でも洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾燥 させることによってそのまま次のプロセスに利用されるオレンジ色の油性生成物 ２５．７ｇ　（９６％）を得る。

ｃ）Ｎ−メチル−フェニル−５−ペンチルアミン。

１　（ｂ）に述へた方法に従って、４（ｂ）のアミド２４．　Ｏｇ　（１２５ｍ Ｍ）から油性のＮ〜メチル−フェニル−５−ペンチルアミン２１．７ｇ　（９８ ％）が得られる。

ｄ）（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−（ジメチル）−Ｎ′−メチル−Ｎ’　−（５−フェニルペ ンチル）−フェニルアラニンアミド。

例４（ａ）の（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルフェニルアラニンの塩酸塩４．８ｇ　（ ２０，９ｍＭ）を、磁気撹拌器を装備し、窒素雰囲気下で４°Ｃに維持されてい る１００−三つロフラスコに導入する。これに無水クロロホルム５Ｗ、トリエチ ルアミン３　ｒｒｄｌ　（２０，９ｍＭ）　、例４（ｃ）のアミン３．７ｇ　（ ２０，９ｍＭ）及び８５％の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール３．２ｇ　（ １７，４ｍＭ）を添加する。１０分間撹拌後、ジシクロへキシルカルボジイミド ４．８　ｇ　（２３，３ｍＭ）を添加する。反応媒質を周囲温度まで徐々に上昇 させながら２４時間撹拌し、次いで反応中に形成されたジシクロへキシルユレア を除去するために反応媒質を濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をエチルアセテ ートによって回収し、Ｎａ）ＩＣＯｓの飽和水溶液で数回洗浄したのち、有機相 を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカカラムクロマトグラ フィ処理後（溶離液ニジクロロメタン９５％−メタノール５％）、精製に利用し た溶離液中でＲｆ：０．５の油性の所期生成物４．７ｇ　（６１，１％）が得ら れる。

ｅ）（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ −メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンの二塩酸塩。

撹拌しながら水素化アルミニウムリチウム１Ｍ溶液を２０℃に維持し、これに周 囲温度の０．５当量硫酸を滴下することによって１Ｍアラン（ＡＩＨ，）溶液を 調製する。調製したばかりのこの溶液６０ｍ／を、窒素雰囲気下の２５０１ｎ１ 三つロフラスコに導入する。無水ＴＨＰ　２０ｒｎｌに例４（ｄ）のアミド４． ２ｇ　（１１，９ｍＭ）を溶かした溶液を滴下する。

添加終了の３０分後に４°ＣのソーダＩＮ溶液１００−に反応混合物を注入し、 ジクロロメタンによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸 発させることによって油性生成物３．９ｇ　（９７％）を得る。

ｍ／　ｚ　（Ｅｌ）　３３８（Ｍ”　）。

−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−アセトアミドの塩酸塩。

例１　（ｅ）に述へた方法で（Ｓ）　−Ｎ　−（２ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロ フェニル）−アセトアミド２．９　ｇ　（６，４０１Ｍ）を処理することにより 無色油状生成物２．３ｇを得る。この生成物を１５０−のエーテルによって回収 し、塩酸のエーテル溶液で処理し、エタノールとエーテル混合液（７０％−３０ ％）中で再結晶させて（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピ ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−アセトアミドの塩酸塩 １．４ｇ　（５６，４％）を得る。Ｆ＝　１３０−１３２°Ｃ０ＣＣＭ（塩基” ）　：　０．２−０．３（ジクロロメタン９５％−メタノール５％）［α］　” Ｄ＝−１１，０°　（Ｃ＝２％、メタノール）元素分析：　Ｃ＋＊Ｈ＊＋　ＣＩ 　ＪｂＯの計算値：Ｃ：５５．７６、　Ｈ：５．４６．　Ｎニア、２２．　Ｃｆ 　：　２７．４３゜実測値：　Ｃ：　５５．７２　、　）Ｉ　：　５．５０．　 Ｎ　：　７．２２゜Ｃ１２７，１９゜ ｍ／ｚ　（Ｅｌ）　３５１（Ｍ”″）。

例６ （Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ −（１−アダマンチル）−アセトアミドの塩酸塩。

ａ）　（Ｓ）　−Ｎ　−（２ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フ ェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−アダマンチル）−アセトアミド。

例４（ｄ）と同様に、１−アダマンチル酢酸３．４９ｇ　（１８ｍＭ）及び（Ｓ ）　−Ｎ　−（２ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロ ピル）−Ｎ−メチル−アミン３．２ｇ　（１２，１ｍＭ）がら、シリカクロマト グラフィ処理後（溶離液：エチルアセテート３０％−ヘキサン７０９６）、所期 の生成物（Ｒｆ二０．３）　３．２ｇ　（６０，６％）が回収される。Ｆ二９７ −９９℃。

ｄ）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル −Ｎ−（１−アダマンチル）−アセトアミドの塩酸塩。

例１　（ｅ）て述へた手順に従い、前述の生成物２．１　ｇ　（４，７ｍＭ）か ら油性化合物１．７ｇを得、その塩酸塩を調製する。イソプロノくノール−エー テル（６０−４０）の混合物中で再結晶させることによって（Ｓ）−（−）−Ｎ −（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチルーＮ−（１−アダマンチ ル）−アセトアミドの塩酸塩７００■（３９，５％）を分離する。

ＣＣＭ（塩基）・　０．２−０．３（ジクロロメタン９５％−メタノール５％） Ｆ＝　１６９−１７１℃。

（α）　”Ｄ＝−２７，５°　（Ｃ＝０．４％、エタノール）元素分析：Ｃｔｘ ｌｈｓ　ＣｌＮ２Ｏ：　Ｃニア０．１０　、　Ｈ：８．８２．　Ｎ　ニア、４３ ゜Ｃｊｌ！：９．４０　。実測値：　Ｃニア０．０２　、　Ｈ：８．９０．　Ｎ 　ニア、４７．　ｃｚ　：９．５４゜ ｍ／　ｚ　（Ｅｌ）　３４０（Ｍ”　）。

艶 （Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−一メチル−Ｎ− （５−フェニル）−ペンタンアミンのジオキサレート。

ａ）　（Ｓ）　−Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ′−メチル −Ｎ’　−Ｃ３−（フェニル）−ペンチルゴーフェニルアラニンアミド。

例４（ｄ）と同様に、（Ｓ）　−Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） −フェニルアラニン２６．５　ｇ　（１００ｍＭ）及び例４（Ｃ）のアミン１９ 、５　ｇ　（ｌ　ＩＯｍＭ）から、シリカクロマトグラフィ処理後（溶離液：エ チルアセテート１０妬−ヘキサン９０％）、無色油性の生成物４１．４ｇ（９７ ，６％）が得られる。

ｂ）（Ｓ）−Ｎ’−メチル−Ｎ’　−（５−（フェニル）−ペンチルゴーフェニ ルアラニンアミド。

前述の生成物２１．２ｇ　（５０ｍＭ）を例１　（ｅ）で述べた手順に従って処 理することにより（Ｓ）−Ｎ’−メチル−Ｎ’　−（５−（フェニル）−ペンチ ルゴーフェニルアラニンアミド１４．３ｇ　（８８，２％）を得る。

ｃ）（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル −Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのジオキサレート。

例７（ｂ）のアミド５．Ｏｇ　（１５，４ｍＭ）を例４（ｅ）で述べたように還 元することにより油性生成物の形のアミン３．７ｇ　（７７，５％）が得られる 。

得られた油性生成物を２００ｍ１のエーテルによって回収し、シュウ酸のエタノ ール溶液２．１６ｇ　（２４ｍＭ）を添加する。エタノール中で加熱洗浄したの ち、白色結晶生成物の形で（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２＝アミノ−３−フェニルプ ロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのジオキサレー ト４．８ｇ　（８２，３％）が分離される。Ｆ＝　１７２−１７４℃。

ＣＣＭ（塩基）　：　０．５−０．６（ジクロロメタン８５％−メタノール１５ ％）〔α）　”Ｄ＝＋２６．９°　（Ｃ＝０．２６％、メタノール）。

元素分析：　ＣｚｓＨ３４ＮｔＯｓの計算値：　Ｃ：６１．２１　、　Ｈ：６． ９９．　Ｎ　：５、７１．実測値：　Ｃ：　６１，０３　、　Ｈ：　６．９１． 　Ｎ　：　５．７１゜ｍ／　ｚ　（Ｅｔ）　２１９（Ｍ”−９１）。

例８ （Ｒ）−（−）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル＝Ｎ −（５−７７＝ｃニル）−ペンタンアミンのジオキサレート。

ａ）（Ｒ）−Ｎ′−メチル−Ｎ’　−［：５−　（フェニル）−ペンチル）−− −、−二“し７冊ニンアミト。

（Ｍ？　（ａ）ｇｌび７（ｂ）で述べた手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−（Ｉｅｒ＋ −ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラニン４．８ｇ　（１８ｏｔｎから無 色油状の（Ｒ）−Ｎ’−メチル−Ｎ’　−（５−（フェ二一シ）−ペンチルツー フェニルアラニンアミド４．８ｇ　（８２，３％）を得る。

ｂ）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（２−−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチ ル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのジオキサ１ノート。

例１　（ｂ）と同様に、例８（ａ、）のアミド４．７ｇ　（１４，５ｍＭ）を還 元することにより油状の所期生成物４．２ｇ　（９３，４％）を得る。例７（ｃ ）て述べた方法で塩基生成物４．Ｉｇ　（１３，２ｍＭ）からそのジオキサレー トを生成させ、純粋な（Ｒ）−（−）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピ ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミン５、Ｉｇ　（７８， ７％）を分離する。Ｆ＝　１７３−１７４°Ｃ０ＣＣＭ（塩基）　０．５−０． ６（ジクロロメタン８５％−メタノール１５％）〔α）”Ｄ−−２４゜７°　（ Ｃ＝０．２４、メタノール）元素分析・Ｃ２，Ｈ□Ｎ２０１の計算値　Ｃ：　６ １．２１　、　Ｈ：　６．９９．　Ｎ　：５．７１゜実測値・Ｃ，：６１．１２ 　、　Ｈ：６．９３．　Ｎ　：　５．７４゜ｍ／　ｚ　（Ｅｌ）　２１９（Ｍ″ ″−９１）。

例９ （Ｓ）−＜１）−Ｎ−（２−メチルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−、メ チル−Ｎ＝（５−フェニル）−ペンタ：ノアミンのジオキサレ−１−０ ａ−）　（Ｓ）　−Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチ　 。

ルーＮ′−メチル−Ｎ’　−Ｃ５−（フェニル）−ペンチルツーフェニルアラニ ンアミド。

例４（ｄ）と同様に（Ｓ）　−Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）− Ｎ−メチル−フェニルアラニン２　ｇ　（７，１７ｍＭ）及び例４（ｃ）のアミ ン１．４　ｇ　（７，９ｍＭ）から、シリカクロマトグラフィ処理（溶離液：エ チルアセテート１ロ 成物２．８ｇ　（８９．１％）が得られる。

ｂ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ′−メチル−Ｎ’　−　（５−　（フェニル）−ペ ンチルツーフェニルアラニンアミド。

前述の生成物２．　８　ｇ　（６．　４ｍＭ）を例１　（ｅ）で述べた手順に従 って処理することにより（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ′−メチル−Ｎ’−〔５−（フ ェニル）−ペンチルツーフェニルアラニンアミド１．７５ｇ（８０．９％）を得 る。

ｃ）（Ｓ）−　（＋）−Ｎ−　（２−メチルアミノ−３−フェニルプロピル）− Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのジオキサレート。

例４（ｅ）で述へた方法で例８（ｂ）のアミド１．　７５　ｇ　（５．　２ｍＭ ）を還元して無色油状生成物１．６ｇ　（７７、５％）を得る。

この油状生成物を１００ｒｎｌのエーテルによって回収し、シュウ酸９３６■（ １０．　４ｍＭ）のエタノール溶液を添加する。得られた沈澱物をエタノール中 で再結晶させる。白色結晶の形態を呈する（Ｓ）−（＋）−Ｎ−　（２−メチル アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタ ンアミンのジオキサレート１、７ｇ　（８２．３％）が得られる。

Ｆ＝８５−８７℃、ペースト状。

ＣＣＭ（塩基）　：　０．３−０．４（ジクロロメタン９０％−メタ／　−ル１ ０９６）（（Ｚ）　”Ｄ＝＋１８．８°　（Ｃ＝１．５４％、メタノール）元素 分析　ＣｚｓＨｚｓＮＪ＊　＋　１　／　３　８２０　（７）計算値：　Ｃ　： ６１．Ｉｌ　、　Ｈ　ニア、＋８，　Ｎ　：　５．４８。実測値　Ｃ　：　６１ ．２２　、　Ｈ　：　７．３２．　Ｎ　：　５．５３。

ｍ／ｚ　（Ｅｌ）　２３３（Ｍ”−９１）。

則 （Ｓ）−　（＋）−Ｎ−　（２−　（４−モルホリノ）−３−フェニルプロピル ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのジオキサレート。

ａ）（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンチルー２−（４−モル ホリノ）−３−フェニルプロピオンアミド。

２５０ｍ１フラスコに例７（ｂ）の（Ｓ）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−〔５〜（フェ ニル）−ペンチルツーフェニルアラニンアミド４．８４ｇ（１５ｍＭ）　、無水 ジメチルホルムアミド６０ｍ１，炭酸カリウム８．１８ｇ（６０ｍＭ）　、ヨウ 化ナトリウム４．　５　ｇ　（３０ｍＭ）及び２．２′−ジクロロジエチルエー テル２．１４ｇ　（１５ｍＭ）を導入する。この混合物を５０″Ｃて３時間撹拌 する。冷却後、エチルアセテートによって生成物を抽出し、この有機相を水で洗 浄し、さらに重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、乾燥濃縮する。得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィ処理す る（溶離液コニチルアセテート２０％とジクロロメタン８０％の混合液）。同じ 溶離液てＣＣＭにおけるＲｆが０，２の生成物を含有する両分を蒸発させて、白 色固体３．７５ｇ　（６３．４％）が回収される。Ｆ＝７２−７４°ｃ０ｂ）（ Ｓ）−　（＋）−Ｎ−　（２−　（４−モルホリノ）−３−フェニルプロピル） −Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのジオキサレート。

例４（ｅ）で述べた方法て例１０（ａ）ｃ７）７ミド３．７　ｇ　（９．　３ｍ Ｍ）を還元し、て無色油状の塩基生成物３．４ｇ　（９６％）を得る。

この油状生成物２．　７　ｇ　（７．　１ｍＭ）とシュウ酸１．２６ｇ　（１４ ｍＭ）からジオキサレートを調製する。得られた生成物をエタノール−エーテル （１０−９０）混合液中で再結晶させる。その結果、（Ｓ）−　（＋）−Ｎ−　 （２−（４−モルホリノ）−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５− フェニル）−ペンタンアミンのジオキサレートの吸湿性白色粉末２ｇ（５０％） が得られる。Ｆ＝８２−８４℃。

ＣＣＭ（塩基）：　０．４−０．５（ジクロロメタン９０％−メタノール１０％ ）（α）　”Ｄ＝＋２６．９°　（Ｃ＝　１．３％、メタノール）元素分析：Ｃ ，、Ｈ４。Ｎ２０＊　＋　０．　８　ｆ（Ｊの計算値：　Ｃ　：　６６、９４。

■Ｉ：８、　１８，　Ｎ　：　５．７８。実測値：　Ｃ　：　６６、９３　、　 Ｈ　：　８．１９，　Ｎ　：　５．７２。

ｍ／　ｚ　（Ｅｌ）　２８９（Ｍ”−９１）。

例１１ （Ｓ）−　（−）−Ｎ−　（２−　（１−ピロロ）−３−フェニルプロピル）− Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのオキサレート。

ａ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンチル−２−（＋ーピロロ ）−３−フェニルプロピオンアミド。

２５０ｍ１フラスコに例７（ｂ）の（Ｓ）−Ｎ’−メチル−Ｎ”〔５−（フェニ ル）−ペンチルツーフェニルアラニンアミド１．６ｇ（４．９ｍＭ）　、ジメチ ルホルムアミド２０ｄ，塩酸５ｍＭ及び２．５−ジメトキシ−テトラヒドロフラ ン６６０■（５　ｍＭ）を導入する。この混合液を８０°Ｃて１５分間撹拌する 。冷却後、エチルアセテートによって生成物を抽出し、この有機相を水で洗浄し 、さらに重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥さ せ、乾燥濃縮する。得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィ処理する（ 溶離液−エーテル２０％とヘキサン８０９６の混合液）。同し溶離液によるＣＣ ＭてＲｆＯ．２の生成物を含有する画分を蒸発させて無色油状生放物１．１５ｇ 　（６１，５％）を回収する。

ｂ）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１（１〜ピロロ）−３−フェニルプロピル）−Ｎ− メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのオキサレート。

例４（ｅ）で述べた方法で例１１（ａ）のアミド１．１　ｇ　（２，９ｍＭ）を 還元することによって無色油状の塩基生成物１．ｇ　（９５％）が得られる。

この油状生成物から調製したオキサレートをイソプロパノ−ルーエーテル（１０ −９０）混合液中で再結晶させる。（Ｓ）　−（−）　−Ｎ−Ｃ２−（１−ピロ ロ）−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタン アミンのオキサレート３７０■（２８％）が得られる。Ｐ＝　１２９−１３１　 ”ＣｏＣＣＭ（塩基’）　：　０．７−０．８（ジクロロメタン９０９６−メタ ノールｌｏ％）（（Ｚ）　”Ｄ＝−３４，６°　（Ｃ＝１．０４９６、メタノー ル）元素分析：　ＣｔＪｓＪｔＯ４（７）計算値：　Ｃ：　７２．０．　Ｈ：　 ７．５５．　Ｎ　：　６．２２゜実測値：　Ｃ：　７１．９１　、　Ｈ：　７． ５５．　Ｎ　：　６．２４゜ｍ／　ｚ　（ＥＩ）　３６０（Ｍ”　）。

吋挫 （Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）−３−フェニルプロピル］−Ｎ −メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのジオキサレート。

ａ）（Ｓ）−Ｎ−（１−ピロリジニル）−フェニルアラニン。

２５０ｄ三つ目フラスコの中で、Ｌ−フェニルアラニン、メチルエステルの塩酸 塩１２．９ｇ　（６０ｍＭ）を９０ｍ１のエタノールに溶がした溶液と氷酢酸６ ｍｉからなり、ｏ′ｃで撹拌されている混合液に（Ｇ、　Ｆ。

Ｃｏ５ｔｅｌ　Ｉｏ、　Ｒ，Ｊａｍｅｓ、　Ｊ、　Ｓ、　Ｓｈａｗ、　Ａ、　Ｍ 、　５ｌａｔｅｒ及びＮ、　Ｃ，Ｊ、　５ｔｕｔｃｈｂｕｒ凵A　Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　＋９９１．３４．１８１−１８９に記載されている 方法で調製された）ブチ−ルー１．　４−ジアルデヒドの１．５Ｍ溶液４８ｒ！ Ｌ１を導入する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム°７．２ｇ　（１１４ ，６ｍＭ）を少量ずつ添加する。酢酸を添加することによって溶液のｐＨを５に 維持し、周囲温度で１晩撹拌したのち、溶液を冷却し、塩基性とするのに充分な ペースト秋水酸Ｃｌカリウムを添加したのち、ジクロロメタン１００−で２回こ の混合物を抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥させる。蒸発乾燥して無色油状生成物６．６ｇを得る。この油状残 留物を６Ｎ塩酸６ｏ−によって回収し、２時間に亘って還流させる。蒸発乾燥後 、生成物をエタノール７０ｒＩＬｌ及びプロピレングリコール３ｏ−によって回 収し、還流させる。

白色沈澱が形成され、これを濾過によって分離し、エタノールで洗浄する。白色 粉末１．９ｇ　（１３，６％）が得られる。Ｆ＝　２２４−２２６℃。

ｂ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ベンチルー２−（１−ピロリ ジノ）−３−フェニルプロピオンアミド。

さきに調製されている例１２（ａ）の酸１．９　ｇ　（８，１５ｍＭ）及び例４ （ｃ）のアミン！、　４５　ｇ　（８，２ｍＭ）を例４（ｄ）で述べた方法で処 理し、シリカクロマトグラフィ（溶離液：エチルアセテート５０％−ジクロロメ タン５０％）の結果、前記混合溶離液中でＲｆｏ、２の白色固体の形態で所期の 生成物１．７６ｇ　（５７，１％）が得られる。Ｆ＝４７−４９℃。

ｃ）（Ｓ）−（＋）　−Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）−３−７ｚニルプロピル ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのジオキサレート。

例４（ｅ）で述べた手順に従って例１２（ｂ）のアミド１．７ｇ（４，５ｍＭ） を還元して無色油状生成物、即ち、塩基生成物としての（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（ ２−（１−ピロリジノ）−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フ ェニル）−ペンタンアミン１．５ｇ（９１，６％）を得る。この油状生成物８０ ０■がらジオキサレートを調製し、高吸湿性白色粉末１．１ｇ　（７８，３％） を得る。Ｆ＝５４−５６°Ｃ１ペースト状。

ＣＣＭ（塩基）：０．３（ジクロロメタン９０９６−メタノール１０％）〔α） 　”Ｄ＝＋２３．２°　（Ｃ＝１．０８％、メタノール）元素分析：　Ｃ２１１ ＋４ＯＮ２０＃ノ計算イ＊：　Ｃ：６３．９５　、　Ｈニア、４０．　Ｎ　：５ ．１４゜実測値：　Ｃ：　６４．０２　、　Ｈ：　７．４２．　Ｎ　：　５．１ ８゜ｍ／　ｚ　（Ｅｌ）　２７３（Ｍ”−９１）。

例１３ （Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−（１−ブチルアミド）−３−フェニルプロピル）− Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのオキサ１−１−。

磁気撹拌器を装備し、水浴中に置かれた１００ｍ１の三つロフラスコに塩基の形 態を呈する例７（ｃ）のアミン２．５ｇ　（８ｍＭ）　、無水テトラヒドロフラ ン２５ｍ１及びトリエチルアミン８９０■（８，８ｍＭ）を導入する。この混合 物を撹拌しながら、１０ｍ１のテトラヒドロフラン１０ｍ１で希釈した酪酸の塩 化物９３３■（８，８ｍＭ）をこの混合物に加える。１時間後、反応混合物を１ ００ｒｎｌの氷水に注入し、生成物を１００ｍ１のエチルアセテートで２回抽出 する。この有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄してから硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。この油状残留物を無水エーテル２００−に よって回収し、シュウ酸８１０■（９ｍＭ）のエーテル溶液を添加したのち、白 色沈澱の形態を呈する塩を得る。エタノール中で再結晶させることによって（Ｓ ）−（−）−Ｎ−（２−（１−ブチルアミド）−３−フェニルプロピル）−Ｎ− メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのオキサ１−１□　２．５ｇ　 （６６，４ｍＭ）か分離される。Ｆ＝　１６７−＋６９°Ｃ０ ＣＣＭ（塩基）：　０．５−０．６（ジクロロメタン９０％−メタノールｌＯ％ ）〔α）　”Ｄ＝−１０，２°　（Ｃ＝　１．４７％、エタノール）元素分析： 　ＣｚＪｓ＊Ｎ２Ｏ５＋０．４　ｔ（Ｊ　（７）計算値：　Ｃ：６８．１３　、 　Ｈ二８．１８．　Ｎ　：　５．８７゜　実１ｌｌｌＪ（１：　Ｃ：６７．９２ 　、Ｈ：８．Ｊ４．　Ｎ　：５．８７゜ｍ／　ｚ　（Ｅｌ）　３８０（Ｍ”　） 。

例１４ （Ｓ）−（＋）−Ｎ−［２−（１−ブタンアミノ）−３−フェニルプロピル）− Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのジオキシレート。

塩基の形態で利用される例１３のアミド２．　Ｏｇ　（５，２６＋ｎＭ）を例４ （ｅ）て述へた手順に従って還元することにより無色油状生成物１．８５ｇ（９ ６０６）を得る。上記油状残留物から公知の方法でジオキシレートを調製し、高 吸湿性白色粉末の形態を呈する（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［２−（＋−ブタンアミノ ）−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンア ミンのジオキレート１．８５ｇ（６７，７％）を分離する。

ＣＣＭ（塩基）：　０．５−０．６（ジクロロメタン９０％−メタノール１０％ ）〔α）　”Ｄ＝＋１９．０°　（Ｃ＝１．８４％、メタノール）元素分析　Ｃ ２５Ｈ＜ｔＮ２０ｓ＋　１　／　３　ＨＪの計算値：Ｃ：６３．１４．Ｈニア、 ８５．　Ｎ　：　５．０４゜実測値：Ｃ：６３．１５．　Ｈニア、７５．　Ｎ： ５．０８゜ｍ／ｚ　（Ｅｌ）　１７６（Ｍ”　−１９０）。

表Ｉは式Ｉに対応する最も重要な化合物を示す。これらの代表的な化合物の調製 については以上の例の中で詳細に説明した。

表　Ｉ 生物学的評価 “生体外”結果： シグマ位における本発明の化学の結合をＢル几ａｒｇｅｎｔ、　Ａ、　Ｌ、　Ｇ ｕｎｄｌａｃｈ及びＳ、　Ｈ，５ｎｙｄｅｒ　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ　１．　Ａ ｃａｄ、　ＵＳＡ、　、　１９８４．８１．４９８３）の方法に従って測定した 。ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、　１５０−１７０ｇ）の大脳から膜 状試料を作成した。脳の重さを測定し、Ｐｏ１ｙｔｒｏｎでｐＨ７，７、＋４℃ の緩衝液Ｔｒｉｓ−ＨＣｆ　２５容中に均質化した。次いでこの均質物を４５０ ００　ｇで１０分間遠心分離し、上澄みを除いた。遠心分離残留物をｐＨ７，７ 、＋　４°Ｃの緩衝液Ｔｒｉｓ−ｔ（ＣＩで２回洗浄したのち、ｐＨ８，０゜＋ ２５°Ｃの緩衝液Ｔｒｉｓ−ＨＣ１７８０容と混合した。次いで濃度が次第に高 くなる基準剤（ベンタゾシンｌｏ−１０〜１０−’Ｍ）　、または被試験生成物 （１０−”　〜１０−’Ｍ）及び放射性配位子（（”Ｈ）−プロヒル−３−（３ −ヒドロキシフェニル）ピペリジン（（”Ｈ）　−ＰＰＰ）、３ｍＭ、　９０− １２０　Ｃｉ／ｍｍｏ１．　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｄｕｐ ｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ）の存在において１２０分間に亘り周囲温度で膜 状画分（０，Ｗ）をインキュベーションを行った。Ｂｒａｎｄｅｌ装置による吸 引作用下にＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルタで濾過して、試験を終了した。この フィルタをｐＨ７，７、＋４°Ｃの緩衝液Ｔｒｉｓ−ｔ（Ｃｊ？で３回洗浄した 。ｌＯμＭのペンタゾシンの存在において非特異的な結合を検出した。

計数フラスコにフィルタを配分した。シンチレーション媒質Ｆｏｒｍｕｌａ　９ ８９（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｄｕｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍ ｏｕｒｓ）とシンチレーションカウンタＬＳ６０００ＴＡ　（Ｂｅｃｋｍａｎ） を利用し、液状媒質でのシンチレーションによって放射能３Ｈをカウントした。

プログラムＬｉｇａｎｄ　（Ｇ、Ａ、Ｍｃ　Ｐｈｅｒｓｏｎ、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ 　Ｐｒｏｇｒａｍｓ　ｉｎ　Ｂｉｏ−ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　１９８３．１７．１ ０７）を利用して抑制曲線を分析し、ＩＣ，、及びＫｉを計算した。

煮−エ ＊１−不活性（ＩＯｏｏｏｎＭにおいてシフト〈３０％）化合物の興奮性受容体 Ｄ２との結合を、Ｍ、　Ｔｅｒａｉ、　Ｋ、　Ｈｉｄａｋａ及びＹ。

Ｎａｋａｍｕｒａ　ＣＥｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　１９８９． １７３．１７７　）の方法（こ従って測定した。ラットの線条体を秤量し、ｐＨ ７，１５、＋４°Ｃの緩衝液Ｔｒｉｓ　５０ｍＭ、　ＥＤＴＡ　５　ｍＭ、Ｍｇ Ｃ１２８ｍＭの９容中にＰｏ１ｙｔｒｏｎで均質化した。

この均質物を２０分間に亘り１８０００ｇて遠心分離し、上澄みを除し）だ。

遠心分離の残留物を２００容のインキュベーション緩衝液（Ｔｒｉｓ　５０ｍＭ 。

ＥＤＴＡ　１ｍＭ、ＭｇＣ４＋２５ｍＭ、Ｃａ１２１．５ｍＭ、　ＮａＣ１１２ ０ｍＭ、　ＫＣｆ５ｍＭ、アスコルベート０．１％及びバルギリン１０μＭ、　 １））１７．１５、＋２５’Ｃ）と混合した。次いて膜画分（０，４ｍ１）を、 濃度か次第に高くなる基準剤（スルピリド＋ｏ−１０〜１０−’Ｍ）または被試 験剤ｃｉｏ−”〜１０−’Ｍ）及び放射性配位子（（２Ｈ）　−ＹＭ−０９１５ １２、０，１μＭ、７０−８７Ｃｉ／ｍｍｏ１．　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎ ｕｃｌｅａｒ、Ｄｕｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ）の存在においてインキュ ベーションを行った。試料を６０分間に亘り周囲温度に保温した。Ｂｒａｎｄｅ 　ｌ装置による吸引作用下にＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂフィルタで濾過すること によって試験を終了した。＋４°Ｃのインキュベーション緩衝液で４回フィルタ を洗浄した。３μＭのスルピリドの存在において非特異的な結合を検出した。放 射能のカウントおよび結果の分析方法は上述の通りである。

表■に示す結果は表中に記入されている化合物がシグマ受容体に対して高い親和 性と強い選択性を有することを示している。

“生体内”結果： （間代性及び強直性のけいれんを含む）けいれん出現の遅延とＮＭＤＡの注射（ １７５■／　ｋｇ、腹腔内注射）後の生存期間を雄の５ｗ１ｓｓマウス（２０− ２５ｇ）についてＪ、　Ｄ、　Ｌｅａｎｄｅｒ、　Ｒ，Ｒ，Ｌａｗｓｏｎ、　Ｐ 、　Ｌ、　０ｒｎｓｔｅｉｎ及びり、Ｍ、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ　（Ｂｒａｉｎ　 Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、ｌ９８８，４４８．１１５−１２０　）の方法に従って測定 した。試験開始の３０分間前に被試験生成物を腹腔内注射した。

表■ ＊　ｐ＜０．０５での有意な結果 この試験の結果を表■に示す。１■／ｋｇずつ投与した複数の化合物にＮＭＤＡ による毒性に対して抗けいれん作用及び保護作用が観察された。

基準気圧酸素欠乏症 、Ｊ、　Ｃ，Ｌａｍａｒ、　Ｈ，Ｐｏ　ｉ　ｇｎｅ　ｔ、　Ｍ、　Ｂｅａｕｇｈ ａｒｄ及びＧ、Ｄｕｒｅｎｇ　（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ| ｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１９８８．１４．２９７−３０４　）の方法に 従って雄の５ｗ１ｓｓマウス（２０−２５ｇ）を酸素の乏しい雰囲気に置き、生 存時間（最初の呼吸困難出現の遅延）を測定した。被試験生成物及び基準薬（ビ ンカミン２０■／ｋｇ）を試験開始３０分前に腹腔内注射した。

表■に記載の結果は、本発明の化合物の効果を示す。

！−Ｎ ＊　ｐ＜ｏ、ｏｓでの有意な結果 アンフェタミンによる集団毒性に対する拮抗作用雄の５ｗ１ｓｓマウス（２０− ２５ｇ）を硫酸デキサンフェタミンで処理しく８＋＋＋ｇ／ｋｇ、腹腔内注射） 　２５Ｘ１９，５Ｘ１３．５ａｎのケージに収容した（１個のケージにマウス１ ０匹）　ＣＭ、Ｒ，Ａ、Ｃｈａｎｃｅ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ、、１９４６゜８ ７、２８９−２９６）。１．　２．　３．　４．　５及び２４時間後に死亡した マウスを数えた。アンフェタミンの３０分前に被試験生成物を腹腔内注射した。

３０■／ｋｇの投与て例１及び２の化合物はマウスの９０％に保護効雄の５ｗ１ ｓｓマウス（２０−２５ｇ）を硫酸デキサンフエタミンで処理しく８■／　ｋｇ 、腹腔内注射）、個別のケージに収容した。下記の等級付け［：Ｐ、Ｓｉｍｏｎ 　Ｐ及びＲ，Ｃｈｅｒｍａｔ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　１９７２．３ ．２３５　］に従って２時間に亘り１０分ごとに反復症の強さを測定した。０＝ 反復症状も異常動作も認められない、■＝まれに反復動作または顔を上に向けて ほとんど連続的に鼻を鳴らす、２＝はげしく鼻を鳴らすが、またせはげしく頭を 動かし、時々この動作を中断して短時間に亘ってもぐもぐ噛む動作をする、３− はげしく、かつ連続的な反復動作（もぐもぐ噛む、なめる、頭を振る）、シばし ばケージの壁に前肢をかける動作を繰返えす。アンフェタミンの３０分前に被試 験生成物を腹腔内注射て投与した。例２，５及び６の化合物を１■／ｋｇ投与し た結果、反復動作の著しい軽減が観察された。

行動的反応と低体温症に対するアポモルヒネによる拮抗作用雄の５ｗ１ｓｓマウ ス（２０−２５ｇ）をアポモルヒネで処理した（１■／ｋｇ、　Ｓ、Ｃ，）　。

投与から２０分後及び３０分後にＡ、　Ｊ、　Ｐｕｅｃｈ、　Ｒ，Ｃｈｅｒｍａ ｔ。

Ｍ、　Ｐｏｎｃｅｌｅｔ、　Ｌ、　Ｄｏａｒｇ及びＰ、　Ｓｉｍｏｎのプロトコ ル（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　。

１９８１、７５．８４）に従って行動的反応（よじ登り及び反復行動）及び低体 温症状を観察した。よじ登り（クライミング）行動の有無を調べた。反復行動の 強さを下記の等級付けに従って２０分後に測定した。

０−反復動作及び／または異常動作なし、１＝まれに反復動作または間歇的に鼻 を鳴らす動作あり、２＝はげしく頭を動かし、鼻を鳴らし、なめる、３＝なめる 動作ともぐもぐ噛む動作がはげしい。アポモルヒネの３０分前に本発明の生成物 と基準薬（７１０ベリドール０．５■／ｋｇ）を腹腔内注射した。直腸温度を測 定した。

ソフトウェアＳｔａｔｖｉｅｗ　（Ｂｒａｉｎ−Ｐｉｗｅｒ）を利用して上記試 験全体について結果を統計分析した（　ＡＮＯＶＡ及びｄｅ　Ｄｕｎｅｔｔ試験 ）。

表■ ＊　ｐ＜０．０５での有意結果 表■に示す結果は、これらの化合物が古典的な向精神病薬のハロペリドールとか なり似た薬理学的なプロフィルを有することを示唆式■の化合物を神経保護剤、 抗不安症薬として治療のために利用し、精神障害、運動障害、けいれん、記憶障 害及び炎症性疾患の治療に利用するためには、患者への投与量を１日に０．１〜 ｔｏｏｏｏ■とする。体重７０ｋｇの成人では体重１ｋｇ当りの投与量は１日に ｏ、ｏｏｔ〜１００■とする。投与量は病状に応じて調節すればよく、専門家の 判断に委ねられる。投薬は経口、非経口、あるいは局所薬または眼薬の形で行わ れる。

薬剤 本発明は薬学的に許容可能なすべてのアジュバントその他の成分をも含めて式Ｉ の化合物を含有する薬剤全体をもその範囲に含む。

経口投与薬の場合、薬剤は圧縮錠剤、カプセル剤、糖衣錠、シロツブ、懸濁剤、 水薬、粉薬、顆粒剤、乳濁剤形態で調剤することができる。経口形式の調剤には 単数または複数の下記生成物を添加することができる。即ち、ラクトース、サッ カロース、でんぷん、セルロースエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン 酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸または塩酸のカルシウム塩またはマ グネシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピ ロリドン、ポリビニルアルコール。

非経口薬の場合、薬剤は、潅流または注射用の無菌水溶液または非水溶液または 懸濁液の形で調剤し、この溶液または懸濁液は上記単数または複数のアジュバン ト、水性または非水性賦形剤を含むことも可能な無菌粉末または顆粒からその場 で調合することができる。

局所薬の場合、本発明の化合物をベースとする薬剤は、軟膏、チンキ剤、クリー ム、ポマード、パウダー、懸濁液、ローション、ゲルの形態に調剤することがで きる。局所薬として調剤する際には式ｌの化合物を０．００１〜約５重量％含有 することが好ましい。眼に使用する場合、原則として点眼剤またはポマードの形 態を取る。

本発明の薬剤は調味料、防腐剤、安定剤、防湿剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調節剤、 乳状化剤、酸化防止剤をも含有することができる。

例として専門家に公知の方法で調合した圧縮錠剤及び軟膏の組成を挙げると下記 の通りである。

０．２ｇの圧縮錠剤： 例５の活性物質　５〜５０■ リン酸二カルシウム　２０１．１ｇ ラクトース　３０■ タルク　ｌＯ，ｇ ステアリン酸マグネシウム　５■ 充分量のでんぷん　２００■ この例では例５の化合物の代りに例１−１５の化合物を同量使用し例２の活性物 質　１〜５■ ステアリルアルコール　３ｇ 充分量の蒸留水　ｉｏｏｇ この例では例２の化合物の代りに例１〜１５の化合物を同量使用してもよい。

フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号庁内整理番号ＣＯ７Ｃ２１５１０６ ３１１１０１　７４１９−４Ｈ ３１７／２８　７４１９−４Ｈ ３２３／２４　７４１９−４Ｈ ＣＯ７Ｄ　２０７／３３５　８２１７−４Ｃ２９５／１２　Ｚ　８２１７−４Ｃ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．無機または有機の酸によるすべての塩が、薬学的に許容可能である次の一般 式で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ｎは、０〜８から選ばれた数 であり、Ｒ１は、水素、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ アルキル、アルアルキル、アリール、アルケニルアルキル、またはアルキニルア ルキルを表し； Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、アルキル、分枝アルキル 、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルアルキル、アリール、 アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイル 、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリルスルフィニルおよびアリ ールスルホニルを表し、 前述のＲ２およびＲ３は、ともに、次式に対応する環を形成することができ、 −（ＣＨ２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ− （（式中、Ａは、一重結合、酸素原子、または水素、アルキル、分枝アルキル、 シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルケニルアルキル、もしくはアル キニルアレキルで置換された窒素原子を表し、 ｍは、１〜３から選ばれた数である））さらに、Ｒ２およびＲ３は、ともに、Ｃ ４〜Ｃ６の不飽和環式炭化水素を形成することができ； 前述のＲ５およびＲ４は、ともに、Ｃ２〜Ｃ８の環を形成することができ； Ｘは、一重結合、−ＣＨ２−，−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ ）２−を表し； Ｙは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロ アルキルアルキル、アダマンチル、アルコキシアルキル、アルアルキル、アリー ル、アルケニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、カルボキシアルキ ル、アルカノイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスル フィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリ ールオキシ、アルアルコキシ、ヘテロアルアルコキシ、アリールアミノ、ヘテロ アリールアミノ、アルアルキルアミノ、ヘテロアルアルキルアミノ、アリールチ オ、ヘテロアリールチオ、アルアルキルチオ、またはヘテロアルアルキルチオを 表し、さらに、このＹは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、分枝アルキ ル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アダマンチル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ア ルアルキル、アリール、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、カルボキシ アルキル、アルカノイル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、カルボキシアルケニルおよびアルキニルから選ばれた単数または複数の基 を有することができ； Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、 アルアルコキシ、ヘテロアルアルコキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミ ノ、アルアルキルアミノ、ヘテロアルアルキルアミノ、アリールチオ、ヘテロア リールチオ、アルアルキルチオ、またはヘテロアルアルキルチオを表し、さらに 、このＡｒは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、分枝アルキル、シクロ アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル 、アダマンチル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルアルキル 、アリール、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、カルボキシアルキル、 アルカノイル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、カルボキシアルケニルおよびアルケニルから選ばれた単数または複数の基を 有することができる）２．ｎは０〜８から選ばれた数であり、Ｒ１は、水素、Ｃ １〜Ｃ２のアルキル、分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキ ル、アリール、アルケニルアルキル、またはアルキニルアルキルを表し；Ｒ２， Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、分枝ア ルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルア ルキル、アルコキシアルキル、アルアルキル、アリール、アルケニルアルキル、 またはアルキニルアルキルを表し、 前述のＲ２およびＲ３は、ともに、次式−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ− （（式中、Ａは、一重結合、酸素原子、または水素もしくはＣ１〜Ｃ３のアルキ ルで置換された窒素原子を表し、ｍは２である））に対応する環を形成すること ができ、さらに、Ｒ２およびＲ３は、ともに、Ｃ４〜Ｃ５の不飽和環状炭化水素 を形成することができ； Ｘは、一重結合、−ＣＨ２−，−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；Ｙは、アルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、アダマンチル、アルアルキル、アリール、 アルケニル、アルケニルアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロア リールオキシ、アルアルコキシ、またはヘテロアルアルコキシを表し、さらに、 このＹは、それぞれ、水素原子、ヒドロキシ、アルキル、分枝アルキル、シクロ アルキル、アダマンチル、ハロ、ハロアルキル、アルアルキル、アリール、カル ボキシアルキル、アルカノイル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル キルアミノ、カルボキシアルケニルおよびアルキニルから選ばれた単数または複 数の置換基を有することができ； Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、 アルアルコキシ、ヘテロアルアルコキシから選ばれた基であり、 さらにこのＡｒは、それぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、分枝アルキル、シ クロアルキル、アダマンチル、ハロ、ハロアルキル、アルアルキル、アリール、 カルボキシアルキル、アルカノイル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、カルボキシアルケニルおよびアルキニルから選ばれた単数また は複数の基を有することができる、請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．式（Ｉ）に対応するラセミ化合物と、合成の前駆体、天然のアミノ酸（Ｌ） によってＲ１に固定された完全な構造を有する光学的活性鏡像異性体とを含む、 請求の範囲第１又は２項記載の化合物。 ４．次式： （Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（５−フェ ニル）−バレルアミド； （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ ５−フェニル）−バレルアミド；（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ− ３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−バレルアミド； （Ｓ）−（＋）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メ チル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミン；（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−ア ミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル ）−アセトアミド；（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−アダマンチル）−アセトアミド；（Ｓ）−（＋）− Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル ）−ペンタンアミン；（Ｒ）−（−）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピ ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミン；（Ｓ）−（＋）− Ｎ−（２−メチルアミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フ ェニル）−ペンタンアミン；（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−（４−モルホリノ）− ３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミン ；（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−（１−ピロロ）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ− メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミン；（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２− （１−ピロリジノ）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニ ル）−ペンタンアミン；（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−（１−ブチルアミド）−３ −フェニルプロピル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミン； （Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−（１−ブタンアミノ）−３−フェニルプロピル〕− Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル）−ペンタンアミンのいづれかで示される請求 の範囲第１〜３のいづれか１項記載の化合物。 ５．薬学的に許容可能な塩の形である、請求の範囲第１〜４のいづれか１項記載 の化合物。 ６．ラセミ混合物の形、または鏡像異性体ＲもしくはＳの形である、請求の範囲 第１〜５のいづれか１項記載の化合物。 ７．請求の範囲第１〜６のいづれか１項記載の化合物を十分な治療活性量で含み 、かつ補薬も含む配合薬。 ８．請求の範囲１〜６のいづれか１項記載の化合物を、薬剤として使用する方法 。 ９．請求の範囲第８項記載の化合物を、特に虚血症、酸素欠乏症または低酸素血 圧症に基づく頭痛およびけんれんを伴なう精神障害および運動障害に使用する方 法。 １０．請求の範囲１〜６のいづれか１項記載の化合物を、不安症の薬剤として使 用する方法。 １１．請求の範囲第１〜６のいづれか１項記載の化合物を、特に関節炎および皮 ふ炎に消炎剤として使用する方法。