CS245756B2 - Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid - Google Patents
Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS245756B2 CS245756B2 CS77695A CS69577A CS245756B2 CS 245756 B2 CS245756 B2 CS 245756B2 CS 77695 A CS77695 A CS 77695A CS 69577 A CS69577 A CS 69577A CS 245756 B2 CS245756 B2 CS 245756B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- process according
- alkyl
- trans
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby biologicky účinných amidů, zvláště pak způsob výroby N-alkylsubstituovaných amidů kyseliny skořicové, přičemž vynález popisuje i farmaceutické prostředky obsahující uvedené látky a jejich použití v lékařství.
Předmětem vynálezu je způsob výroby N-alkylsubstituovaných amidů kyseliny skořicové obecného vzorce I λ
(f) kde
X znamená fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethylovou skupinu a
R znamená alkylovou skupinu a 4 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu, kde cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 3 atomy uhlíku, a pokud X znamená fluor nebo· trifluormethylovou skupinu,
R může znamenat také vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, . že · pokud X znamená chlor,
R má jiný význam než rozvětvenou alkylovou skupinu se 4 atomy uhlíku.
Bylo nalezeno, že substituované deriváty amidu kyseliny skořicové obecného vzorce I se vyznačují u savců vlastnostmi působícími proti křečím, jak bylo dokázáno působením těchto látek na myši, po vyhodnocení účinků známými farmakologickými testy. Zde lze uvést:
1. Test maximálního elektrošoku u myší, jak to popsal Woodbury a Davenport, Arch, int. Pharmacodyn, Ther. 92, 97 (1952).
2. Metrazolový test u myší, který popsali Swinyard, Brown a Goodman v J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 (1952).
Za výhodné sloučeniny obecného vzorce I lze označit látky s konfigurací trans.
Podskupina sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, kde X znamená fluor nebo· trifluormethylovou skupinu a R znamená vodík nebo· alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Další podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, kde X znamená fluor,
chlor, brom, jod nebo trifluormethylovou skupinu a R znamená rozvětvenou alkylovou skupinu s 4 až 8 atomy uhlíku, jako vhodné rozvětvené alkylové skupiny je možné jmenovat isobutylovou, sek.butylovou, terc.butylovou skupinu a obdobné skupiny homologických skupin pentylových, hexylových, heptylových a oktylových.
Další podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, kde X znamená fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethylovou skupinu a R znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, a látky, kde cykloalkylová část má 3 až 6 atomů uhlíku. Zvláště pak je třeba jmenovat sloučeniny, kde R znamená cyklopropylovou skupinu.
Mezi látky obecného vzorce I patří rovněž podskupina sloučenin, kde R znamená skupinu cykloalkylalkylovou, kde cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 3 atomy uhlíku а X má výše uvedený význam.
Z látek obecného vzorce I je třeba jmenovitě poukázat na tyto sloučeniny:
amid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-ethylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-isopropylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-cyklopropylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-cyklohexylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-cykloheptylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-cyklooktylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-cyklobutylamid kyseliny 3-fluorskořicové,
N-isobutylamid kyseliny 3-chlorskořicové,
N-cyklopropylamid kyseliny 3-chlorskořicové,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-chlorskořicové,
N-cyklohexylamid kyseliny 3-chlorskořicové,
N-cykloheptylamid kyseliny 3-chlorskořicové,
N-cyklooktylamid kyseliny 3-chlorskořicové,
N-cyklobutylamid kyseliny
3-chlorskořicové,
N-isiobutylamid kyseliny
3-bromskořicové,
N-cyklopnopylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-terc.butylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cyklobutylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cyklohexylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cykloheptylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cyklooktylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-cyklohexylmethylamid kyseliny 3-bromskořicové,
N-isobutylamid kyseliny 3-jodskořicové,
N-terc.butylamid kyseliny 3-jodskořicové,
N-cyklopropylamid kyseliny 3-jodskořicové,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-jodskořicové, amid kyseliny 3-trifluormethylskořicové,
N-methylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
N-ethylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
N-n-pnopylamid kyseliny 3-trifluormethylskořicové,
N-isopropylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
N-isobutylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
N-cyklopropylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
N-cyklobutylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
245736
N-cyklopentylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
N-cyklohexylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
N-cykloheptylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové,
N-cyklooktylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové a
N-cyklohexylmethylamid kyseliny
3-trifluormethylskořicové.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit kterýmkoli ze způsobů, známých pro syntézu látek obdobné struktury.
Způsob podle vynálezu se provádí tím, že se na acylovatelnou sloučeninu obecného vzorce V
R—NH—W (V] kde
R má význam uvedený výše a
W znamená vodík nebo· odštěpující se skupinu, působí acylačním činidlem za použití sloučeniny obecného· vzorce II /—//\h=ch-coo h
X
CD kde
X má výše uvedený význam, nebo za použití odpovídajícího reaktivního derivátu v polárním nebo nepolárním kapalném prostředí při teplotě od —10 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
W ve sloučenině obecného vzorce V znamená odštěpující se skupinu, jako například skupinu —CHO (látky ze skupiny formamidových derivátů], dále —CO-alk, kde alk značí alkylovou část obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (tj. amid), —CONHR (derivát močoviny), —CONRž kde R mají významy, uvedené u obecného vzorce I, —COO-alk, kde alk má shora uvedený význam (urethan s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině). Na amid se podle vynálezu účelně působí kyselinou obecného vzorce II nebo- reaktivním derivátem, například anhydridem kyseliny nebo halogenidem. Použije-li se anhydridu, přidává se s výhodou katalytické množství kyseliny sírové. Reakční složky se spolu zahřívají dohromady v kapalném prostředí.
Způsob výroby sloučenin obecného vzor ce I může například spočívat v acylování aminu obecného vzorce
RNHž, kde
R má význam uvedený u obecného· vzorce I, působením odpovídající kyseliny svrchu uvedeného obecného vzorce II případně reaktivního derivátu uvedené kyseliny, jako je thioester nebo ester, například alkylester nebo· -thioester, kde alkylová část má například 1 až 4 atomy uhlíku, dále za použití amidu, halogenidu takové kyseliny, například chloridu, nebo anhydridu. Přitom lze pracovat za značně měnitelných reakčních podmínek v závislosti na povaze acylačního činidla, ale obecně se zahřívají obě reakční složky k varu pod zpětným chladičem, s výhodou v prostředí inertního kapalného prostředí, jako je ether, benzen, toluen nebo cyklohexan.
. Nejvhodnějším a nejpohodlnějším způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce I je reakce chloridu kyseliny s odpovídajícím aminem. S výhodou se může použít ekvivalentu halogenidu na alespoň 2-ekvivalenty aminu. Přitom se molární nadbytek aminu může · nahradit jinou bází, jako je triethylamm, pyridin, dimethylanilin nebo uhličitan draselný či sodný. Může se použít velké množství polárních nebo nepolárních kapalných prostředí, například voda, alkanoly, jako je methanol, ethanol atd., ether, dioxan, benzen, toluen, xylen, petrolether, cyklohexan, tetrahydrofuran, chloroform nebo chlorid uhličitý. Reakční teplota se může měnit v širokém teplotním rozmezí, například od —10 °C až do teploty varu pod zpětným chladičem.
Kyseliny obecného vzorce II. které se používají jako meziprodukty, se mohou připravovat klasickými organickými syntetickými postupy, jako je Perkinova syntéza, Reformatského reakce a Knoevenagelova kondenzace.
Sloučeniny obecného· vzorce I se mohou použít k léčbě nebo profylaxi křečí u savců, jako jsou myši, psi a kočky, a což je zvláště důležité, u lidí. Zvláště pak se mohou využít při léčbě velkých i malých epileptických záchvatů, psychomotorické epilepsie a fokálních zánětů. S ohledem na protikřečovité vlastnosti je zvláště ceněnou sloučeninou N-cyklopropylamid kyseliny 3-trifluormethylskořicové.
Sloučeniny obecného vzorce I, a zvláště pak N-cyklopropylamid kyseliny 3-fluorskořicové, se mohou použít také ke snížení svalového tonu. Tak například se mohou použít k indukování relaxace skeletálního svalstva při léčbě nebo profylaxi spastických, hypertonických nebo hyperkinetických stavů ve spojitosti s rozrušením v důsledku zvýšeného skeletálního svalového
2i4í5i7’5r6:
8 tonu. Zvláště pak se mohou sloučeniny použít při léčbě a symptomatickém· ulehčení stavů, jako je parkinssnismus, chorea, arthritis, athetosis, epileptický stav a tetanus, a zvláště při úlevě svalových křečí za stavů, jako mysitis, spondylítis, cerebrální ochrnutí a roztroušená skleróza.
Při léčbě nebo profylaxi křečovitých stavů, nebo při snižování svalového tonu . se mohou sloučeniny obecného· vzorce I použít v dávkách od 2 až do 200 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Optimální dávka- se · pochopitelně mění v závislosti na povaze sloučeniny, na stavu pacienta a na cestě podávání, ale výhodná dávka leží v rozmezí od 20 až do 60 mg/kg, ne jvý hodně ji od · 30 ' až do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Denní dávka se podává s výhodou ve třech rozdělených dávkách. Vhodnou formou podávání jsou například tablety, z nichž každá obsahuje 100 až 500 mg sloučeniny obecného· vzorce I.
Při používání v lékařství se mohou sloučeniny obecného· vzorce I podávat jako · čisté chemické sloučeniny, ale obvykle se kombinují s vhodným nosičem do formy farmaceutického prostředku. Nosič · musí být · pochopitelně přijatelný a snášenlivý s dalšími složkami prostředku, které však nesmí být · škodlivé pro uživatele. Nosič může být pevný nebo kapalný, nebo to· může · být směs pevných či kapalných látek, a · s výhodou se upravuje za · přidání sloučeniny obecného vzorce I do formy prostředku . pro jednotné · dávkování, jako jsou například tablety, kapsle nebo· sáčky pro orální podávání, nebo· j'ako jsou čípky pro rektální podávání. V prostředku podle· tohoto vynálezu mohou být i další farmaceuticky účinné · sloučeniny, přičemž prostředek může -· být tvarován jakýmkoli ze známých postupů farmaceutické technologie, zakládajících’ se v podstatě na míchání složek. Prostředky pro jednotné dávkování při orálním, rektálním nebo parenterálním podávání (viz . dále) obsahují obvykle · sloučeninu obecného vzorce I v množství v rozmezí 100 až · 500 miligramů.
Při orálním podávání mohou sloučeniny ve · formě jemného prášku nebo granulek obsahovat ředidla a disperzní či povrchově aktivní látky, a mohou být i obsaženy · v nálevu ve vodě nebo v sirupu. Sloučeniny · mohou být také ve formě kapslí nebo sáčků v suchém stavu, nebo ve vodné· či nevodné suspenzi, kdy se rovněž může přidávat suspenzní činidlo. Sloučeniny mohou být také zpracovány do formy tablet, s výhodou vyrobených z granulí účinné složky za přítomnosti ředidla, a to lisováním s pojivý · a mazivy, nebo se může jednat o suspenzi ve vodě · nebo v sirupu, nebo v oleji nebo· v · emulzi vody v oleji, přičemž se mohou přidávat · příchutě, konzervační, suspenzní činidla, zhuštovadla nebo emulgátory. Granule nebo tablety se mohou opatřit · krycí vrstvou, a na tabletě mohou být zářezy. Při pa renterálním podávání (intramuskulántínii nebo intraperitoneálními ·injekcemi) se- ·mohou sloučeniny používat v množství pro· jedinou dávku, nebo · mohou . být · v · zásobníčku pro· větší počet dávek · ve · vodných' nebo · nevodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat antioxidační činidla; pufry, bakteriostatika a rozpuštěné · látky; které . upravují tlak rozpuštěné látky na isotonický s krví. Prostředek může-tvořit · vodné: nebo- · nevodné suspenze, do kterých: se: mohou, přidávat suspenzní činidla nebo zahušťovadla. Ze sterilních prášků, granulí nebo· tablet: se mohou připravovat ·roztoky · či suspenze-pro případné injekce. Pevné prostředky mohou rovněž obsahovat ředidla, · disperzní a.· povrchově aktivní látky, pojivá· a: maziva;
Dále · uvedené: příklady · popisují., způsob podle tohoto vynálezu, ale · v · žádném: případě · neomezují jeho· rozsah. Všechny · hodnoty teplot jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklad 1
N-cyklopropylamid kyseliny
3-brom-trans-skořicové
Směs · 11,4 · g kyseliny · 3-bnom?--i:rans'-skořicové (t. t. 177 až 179°) a 11,9 g thionylchloridu · se v · prostředí 150 . ml . suchého benzenu zahřívá 2 hodiny · do · varu · pod: zpětným chladičem. Potom se destilací za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla . a · nadbytek thionylchloridu, a jako zbytek· se získá 12,2 g chloridu kyseliny 3-brom-transskořicové o t. v. 100 až 100,5 °C (27 · Pa).
Roztok 12,2 g chloridu kyseliny 3-brom-trans-skořicové v 150 ml suchého toluenu se přikapává rychle a za prudkého· míchání do roztoku 6,3 g cyklopropylaminu v 150 mililitrech suchého toluenu. Reakční směs· se míchá 2 hodiny · · za; teploty · · místnosti; potom- · za: teploty · 30 ·· až- 35'-cC další,· hodinu;, a· rozpouštědlo·- i nadbytek· aminu se odstraní za sníženého·· tlaku. Zbytek-· se- trituruje? s vodou, čímž · se · vylouží- · . hydrochlorid · cyklo? propylaminu, produkt se filtruje, promyje ser zředěným- roztokenr kyseliny- · ·chlorovodíkové · a vodou, · načež: se· dalším: překrystalováním ze · směsi ethanolu; a vody · (1 : 10)· získá · bílý krystalický N-cykloprop.ylamid kyseliny 3-broin-trans-skořicové1 o· t; t. 110 až · 111°. Výsledky- · elementární· analýzy; NMR-spekter · a- infračervených· spekter jsou v souladu s uvedenou strukturou. · Při · . chromatografování na: tenké vrstvě · silikagelu · za použití soustavy, hexan-ethanolu · 5 · : 1· a 3 : 1 se obj'eví jediná · skvrna^
Příklad 2
N-cyklopropylamid kyseliny
-3-fluor-trans-skořicové
Směs 40 g 3-fluorbenzaldehydu, 47 g kyseliny malonové · a · 156 · ml ethanolického roztoku 10 g pyridinu a 5 g piperidinu se zahřívá za míchání 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá k reakční směsi 300 ml vody, krystalická kyselina 3-fluor-trans-skořicová se odsaje, promyje se vodou a vysuší se. Ve výtěžku 84 % se takto získá kyselina 3-fluor-trans-skořicová o t. t. 162 až 163 °C.
Směs 32,3 g výše uvedené kyseliny, 48 g thionylchloridu a 300 ml suchého benzenu se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem, potom se oddestiluje za sníženého tlaku rozpouštědlo i nadbytek thionylchloridu, a jako olejovitý zbytek se získá chlorid kyseliny 3-fluor-trans-skořicové.
Roztok 3,3 g tohoto chloridu v 100 ml suchého toluenu se přidá za míchání k roztoku 2,5 g cyklopropylaminu v 100 ml suchého etheru za teploty místnosti, reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 30 až 34 °C, načež se rozpouštědlo· a nadbytek aminu oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s vodou, a po filtraci se krystalizací nerozpustného zbytku ze směsi ethanolu a vody (1 : 10] získá N-cyklopropylamid kyseliny 3-fluor-trans-skořicové o t. t. 90 až 91 °C. Výsledky · elementární analýzy, NMRspekter a infračervených spekter jsou v souladu s uvedenou strukturou. Při chromatografování na tenké vrstvě silikagelu za použití soustavy hexan—ethanol 5 : 1 a 3 : 1 má látka jedinou skvrnu.
Příklad 3
N-cyklopropylamid kyseliny
3-trifluormethyl-trans-skořicové
Za použ:tí postupu, obdobného· způsobu podle příkladů 1 a 2 se provede reakce chloridu kyseliny 3-trifluormethylskořicové s cyklopropylaminem, a získá se tím N-cyklopropylamid kyseliny 3-trifluormethyl-trans-skořicové, t. t. 73 °C.
Příklad 4
N-iso-butylamid kyseliny
3-brom-trans-skořicové
Za použití postupů, popsaných v příkladech 2 a 3, se provede reakce chloridu kyseliny 3-bromskořicové s isobutylaminem, a získá se tím N-isobutylamid kyseliny 3-brom-trans-skořicové, t. t. 104 až 105 °C.
Příklad 5
Amid kyseliny 3-fluor-trans-skořicové
Směs 40 g 3-fluorbenzaldehydu, 47 g kyseliny malonové, a ethanolického roztoku, obsahujícího· v 150 ml 10 g pyridinu a 5 g piperidinu se zahřívá za míchání 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 300 ml vody, vyloučí se tím krystalická kyselina 3-fluor
-trans-skořicová, jež se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Získaná kyselina 3-fluor-trans-skořicová má t. t. 162 až 165 °C.
Směs 32,3 g kyseliny 3-fluor-trans-skořicové, 48 g thionylchloridu a 300 ml suchého benzenu se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Destilací sníženého· tlaku se odstraní s rozpouštědlem nadbytek thionylchloridu, a jako olejovitý zbytek se získá chlorid kyseliny 3-fluor-trans-skořicové.
Do roztoku 5,7 g chloridu kyseliny 3-fiuor-trans-skořicové v 50 ml suchého toluenu se pomalu zavádí proud suchého amoniaku za prudkého míchání, až se netvoří další množství chloridu amonného. Potom se reakční směs míchá dalších 30 minut za teploty místnosti, rozpouštědlo· · i nadbytek amoniaku se vydestiluje za sníženého tlaku, a zbylý produkt se trituruje s vodou. Krystalizací ze směsi ethanolu a vody (1 : 10) se získá amid kyseliny 3-fluor-trans-skořicové, t. t. 121 až 122 °C. Výsledky elementární analýzy, NMR-spekter i infračervených spekter jsou v souladu s vyznačenou strukturou. Při chromatografování na tenké vrstvě silikagelu za použití soustavy hexan—ethanol 5 : 1 a 3 : 1 se jeví na destičce jediná skvrna.
Příklad 6
Cípek se vyrobí z těchto dále uvedených složek:
N-cyklopropylamid kyseliny
3-tnfluormethyl-trans-skořicové 300 mg kakaové máslo 2 000 · mg
Příklad 7
Kapsle z měkké želatiny se plní těmito složkami: ·
N-cyklopropylamid kyseliny
3-trifluormethyl-trans-
| -skořicové | 300 mg |
| laktóza | 75 mg |
| kukuřičný škrob | 20 mg |
| tavený oxid křemičitý | 2 mg |
| hořečnatá sůl kyseliny stearové | 3 mg |
P říklad8
Sirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složek:
N-cyklopropylamid kyseliny
3-trifluormethyl-trans-
| -skořicové | 300 mg |
| sodná sůl karboxymethylcelulózy 20 mg | |
| mikrokrystalická celulóza | 100 mg |
| glycerol | 500 mg |
| polysorbate 80 | 10 ml |
| příchuť | q. s. |
| konzervační činidlo | 0,1 % |
| sirup ze sacharózy | q. s. na 5 ml |
Příklad 9
í1
Lisovaná tableta se vyrobí z těchto složek:
N-cyklopropylamid kyseliny
Lisovaná tableta se připraví děných složek:
uve3-trifluormethyl-trans
| -skořicové | 300 mg |
| kukuřičný škrob | 50 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 50 mg |
| kyselina stearová | 4 mg |
| hořečnatá sůl kyseliny stearové | 1 mg |
| tavený oxid křemičitý | 1 mg |
N-cyklopropylamid kyseliny
3-fluor-trans-skořicové kukuřičný škrob mikrokrystalická celulóza kyselina stearová hořečnatá sůl kyseliny stearové tavený oxid křemičitý
| 300 | mg |
| 50 | mg |
| 50 | mg |
| 4 | mg |
| 1 | mg |
| 1 | mg |
Příklad 15
Příklad 10
Kapsle z měkké želatiny se plní těmito dalšími složkami:
N-cyklopropylamid kyseliny
| 3-fluor-trans-skořicové | 300 | mg |
| laktóza | 75 | mg |
| kukuřičný škrob | 20 | mg |
| tavený oxid křemičitý | 2 | mg |
| hořečnatá sůl kyseliny křemičité | 3 | mg |
Příklad 11
Sirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složek:
N-cyklopropylamid kyseliny
| 3-brom-trans-skořicové | 300 mg |
| sodná sůl karboxymethylcelulózy 20 mg | |
| mikrokrystalická celulóza | 100 mg |
| glycerol | 500 mg |
| polysorbate 80 | 10 ml |
| příchuť | q. s. |
| konzervační činidlo | 0,1 % |
| sacharózoivý sirup | q. s. na 5 ml |
| Příklad 12 |
Sirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složek:
N-cyklopropylamid kyseliny
| 3-fluor-trans-skořicové | 300 mg |
| sodná sůl karboxymethylcelulózy 20 mg | |
| mikrokrystalická celulóza | 100 mg |
| glycerol | 500 mg |
| polysorbate 80 | 10 ml |
| příchuť | q. s. |
| konzervační činidlo | 0,1 % |
| sacharózový sirup | q. s. na 5 ml |
Příklad 13
| Lisovaná tableta se vyrobí z | těchto | slo- |
| žek: | ||
| N-cyklopropylamid kyseliny | ||
| 3-brom-trans-skořicové | 300 | mg |
| kukuřičný škrob | 50 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 50 | mg |
| kyselina stearová | 4 | mg |
| hořečnatá sůl kyseliny stearové | 1 | mg |
| tavený oxid křemičitý | 1 | mg |
Protizánětlivá účinnost jak
Při testu maximálním elektrošokem, zde již byla o tom řeč, se vyhodnotí EDso pro tu kterou sloučeninu při intraperitoneálním podávání myším:
| Sloučenina | EDso (mg/kg) |
| N-cyklopropylamid kyseliny 3-fluior-trans-skořicové | 60 |
| N-cyklopropylamid kyseliny 3-brom-trans-skořicové | 77 |
| N-cyklopropylamid kyseliny 3-trifluormethyl-transskořicové | 56 |
| N-isobutylamid kyseliny 3-brom-trans-skořicové | 46 |
| amid kyseliny 3-fluor-transskořicové | 58 |
Příklad 16
Účinnost na uvolnění svalstva
Účinek N-cyklopropylamidu kyseliny 3-fluorskořicové na uvolnění centrálně působícího svalstva se vyhodnotí postupem, který popsali F. M. Berger a W. Bradley, Brit. J. Pharmac. Chemotherap. 1, 265 (1946) a D. P. Crankshaw a C. Raper, Brit. J. Pharmac. 38, 148 (1970). Za orální dávky 100 až 150 mg/kg potlačuje uvedená sloučenina u koček polysynaptické reflexní kontrakce bez ovlivnění monosynaptického reflexu kolena.
Příklad 17
Protizánětlivá účinnost
Podává-li se N-cyklopropylamid kyseliny 3-fluormethyl-trans-skořicové krysám při testu maximálního' elektnošoku, zjistí se dávka EDso 20 + 6 mg/kg při intraperitoneálním podávání.
Příklad 17a
Roztok 8,5 g chloridu kyseliny 3-trifluormethyl-trans-skořicové v 150 ml bezvodého
toluenu se přidá k roztoku 5 g cyklopropylaminu v 100 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se ponechá stát za teploty místnosti po několik hodin, potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo a nadbytek aminu, zbytek se důkladně trituruje s vodou, a krystalizací nerozpustného podílu ze směsi ethanolu a vody (1 : 5) se získá N-cyklopropylamid kyseliny 3-trifluormethyl-trans-skořicové o t. t. 98 °C. Struktura byla potvrzena elementární analýzou, jakož i NMR spektry a infračervenými spektry.
Příklady 18—54
Za použití postupu z příkladu 1 byly připraveny tyto substituované amidy kyseliny trans-skořicové; ve všech případech byla struktura potvrzena analýzou, NMR-spektry a infračervenými spektry. Jedná se o sloučeniny obecného vzorce I s těmito významy X a R:
| Příklad | X | R | T. t. °C |
| 18 | F | cyklopentyl | 138 —139 |
| 19 | F | cyklohexyl | 150 |
| 20 | F | cykloheptyl | 152 |
| 21 | F | cyklooktyl | 149 —150 |
| 22 | Cl | cyklopentyl | 107 —108 |
| 23 | Cl | cyklohexyl | 153 —154 |
| 24 | Cl | cykloheptyl | 119 —120 |
| 25 | Cl | cyklooktyl | 91 — 92 |
| 26 | Br | cyklopentyl | 109 —110 |
| 27 | Br | cyklohexyl | 158 |
| 28 | Br | cykloheptyl | 101 —102 |
| 29 | Br | cyklohexylmethyl | 120 —121 |
| 30 | I | cyklopentyl | 126 —127 |
| 31 | CF3 | cyklopentyl | 90 — 92 |
| 32 | CF3 | cyklohexyl | 125 |
| 33 | CF3 | cykloheptyl | 98 —100 |
| 34 | CF3 | cyklooktyl | 80 |
| 35 | CF3 | cyklohexylmethyl | 96,5— 97,5 |
| 36 | F | ethyl | d . 97 |
| 37 | F | isopropyl | 95 — 96 |
| 38 | F | cyklobutyl | 105 |
| 39 | Cl | isobutyl | 111,5—112,5 |
| 40 | Cl | cyklopropyl | 112 —113 |
| 41 | Cl | cyklobutyl | 99 |
| 42 | Br | terc.butyl | 154 |
| 43 | Br | cyklobutyl | 114 —115 |
| 44 | Br | cyklooktyl | 101 |
| 45 | I | isobutyl | 109 —110 |
| 46 | I | terc.butyl | 152 —153 |
| 47 | I | cyklopropyl | 123 |
| 48 | CF3 | H | - 102 |
| 49 | CF3 | methyl | 125 |
| 50 | CF3 | ethyl | 90 |
| 51 | CF3 | n-propyl | 82 — 83 |
| 52 | CF3 | isopropyl | 116 |
| 53 | CF3 | isobutyl | 93 |
| 54 | CF3 | cyklobutyl | 132 |
Claims (17)
1. Způsob výroby N-alkylsubstituovaných amidů kyseliny skořicové obecného vzorce I kde
X znamená fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethylovou skupinu a
R znamená alkylovou skupinu s 4 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, kde cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 3 atomy uhlíku a pokud X znamená fluor nebo trifluormethylovou skupinu,
R může znamenat také vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že pokud X znamená chlor,
R má jiný význam než rozvětvenou alkylovou skupinou se 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se na acylovatelnou sloučeninu obecného vzorce V
R-NH—W (V) kde
R má význam uvedený výše a
W znamená vodík nebo odštěpující se skupinu, působí acylačním činidlem za použití sloučeniny obecného vzorce II o
/ CH^CH-COQH X . . ('O kde
X má výše uvedený význam, nebo· za použití odpovídajícího reaktivního derivátu v polárním nebo nepolárním kapalném prostředí při teplotě od —10°C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá amidu obecného, vzorce V, kde R znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku a W má význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá amidu obecného vzorce V, kde R znamená cyklopropylovou 'skupinu a W má význam uvedený v bodě 1.
4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se používá při reakci kyseliny obecného vzorce II nebo reaktivního derivátu odpovídajícího této kyselině, kde X znamená fluor nebo, trifluormethylovou skupinu.
5. Způsob podle bodů 1 až 4 vyznačující se tím, že se při reakci používá kyseliny o<becného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu, kde X znamená fluor, a acylovatelné sloučeniny obecného' vzorce V, kde R znamená cyklopropylovou skupinu a W má význam uvedený v bodě 1.
6. Způsob podle bodů 1 až 4 vyznačující se tím, že se na výchozí sloučeninu obecného vzorce V, kde R znamená cyklopropylovou skupinu a W má význam uvedený v bodě 1 působí acylačním činidlem obecného vzorce II, kde X značí trifluormethylovou skupinu.
7. Způsob podle bodů 1 a 2 až 6 vyznačující se tím, že se jako reaktivního' derivátu kyseliny obecného vzorce II používá odpovídajícího amidu, halogenidu, anhydridu alkylesteru nebo alkylthioesteru, kde ve všech případech obsahuje případně přítomná alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku.
8. Způsob podle bodu 7 vyznačující se tím, že se jako derivátu kyseliny obecného vzorce II používá odpovídajícího alkylesteru, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
9. Způsob podle bodu 7 vyznačující se tím, že se jako reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce II používá odpovídajícího chloridu.
10. Způsob podle bodu 9 vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti báze zvolené ze skupiny, kterou tvoří triethylamin, pyridin, dimethylanilin, uhličitan draselný a uhličitan sodný.
11. Způsob podle bodu 1, pro výrobu N-cyklopropylamidu kyseliny trans-3-fluorskořicové vyznačující se tím, že se na kyselinu trans-3-fluorskořicovou působí cyklopropylaminem.
12. Způsob podle bodu 1, pro výrobu Ncyklopropylamidu kyseliny trans-3-fluorskořicové vyznačující se tím, že se na chlorid kyseliny trans-3-fluorskořicové působí cyklopropylaminem.
13. Způsob podle bodů 1 a 7 až 12 vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním kapalném rozpouštědle.
14. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, kde W jako odštěpující se skupina znamená skupinu al
17 18 dehydickou —CHO, amidovou —CONH2 nebo substituovanou amidovou —CONHR, kde R má význam uvedený u obecného· vzorce I nebo W znamená skupinu alkylkarbonylovou —CO-alk nebo alkoxykarbonylovou —COO-alk, kde alk znamená vždy alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a R má význam uvedený v bodě 1.
15. Způsob podle bodů 1 až 6 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, kde W jako odštěpující se skupina znamená skupinu aldehydickou —CHO, amidovou —CONH2, alkylkarbonylovou —CO-alk nebo alkoxykar bonylovou —COO-alk, kde alk znamená vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R má význam uvedený v bodě 1.
16. Způsob podle bodů 1 až 6 a 14 a 15, vyznačující se tím, že se jako reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce II používá odpovídajícího halogenidu, například chloridu, nebo anhydridu kyseliny.
17. Způsob podle bodů 1 až 6, 14 a 15, vyznačující se tím, že se jako· derivátu kyseliny obecného vzorce II používá odpovídajícího· anhydridu a reakce se provádí za přítomnosti katalytického množství kyseliny sírové.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB416976 | 1976-02-03 | ||
| GB4168/76A GB1568401A (en) | 1976-02-03 | 1976-02-03 | Biologically active amides |
| GB417076 | 1976-02-03 | ||
| US71213476A | 1976-08-06 | 1976-08-06 | |
| US71213576A | 1976-08-06 | 1976-08-06 | |
| US71231876A | 1976-08-06 | 1976-08-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS245756B2 true CS245756B2 (en) | 1986-10-16 |
Family
ID=27546490
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS77695A CS245756B2 (en) | 1976-02-03 | 1977-02-02 | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid |
| CS777652A CS245758B2 (en) | 1976-02-03 | 1977-02-02 | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777652A CS245758B2 (en) | 1976-02-03 | 1977-02-02 | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6056700B2 (cs) |
| AR (1) | AR218865A1 (cs) |
| AT (1) | AT363926B (cs) |
| BE (1) | BE851020A (cs) |
| CA (1) | CA1109076A (cs) |
| CH (1) | CH634551A5 (cs) |
| CS (2) | CS245756B2 (cs) |
| DD (1) | DD130349A5 (cs) |
| DE (1) | DE2704365C2 (cs) |
| DK (1) | DK43177A (cs) |
| FI (1) | FI69625C (cs) |
| FR (1) | FR2340303A1 (cs) |
| GB (1) | GB1568401A (cs) |
| GR (1) | GR66474B (cs) |
| HU (1) | HU175435B (cs) |
| IE (1) | IE44862B1 (cs) |
| IL (1) | IL51373A (cs) |
| NL (1) | NL7701088A (cs) |
| PL (2) | PL119716B1 (cs) |
| SE (2) | SE436870B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5116877A (en) * | 1989-02-02 | 1992-05-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical use for cinnamamide derivatives |
| DE19931116A1 (de) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Phenethylaminen und neue chemische Verbindungen |
| CN104513172B (zh) * | 2013-09-30 | 2018-02-02 | 天士力医药集团股份有限公司 | 含有三氟甲基的酰胺生物碱、制备方法及其药物用途 |
| CN104432097B (zh) * | 2014-12-16 | 2016-08-17 | 广州渔夫堡医药科技有限公司 | 一种缓解体力疲劳的天然增补剂 |
-
1976
- 1976-02-03 GB GB4168/76A patent/GB1568401A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-02-02 AT AT0065277A patent/AT363926B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 JP JP52010599A patent/JPS6056700B2/ja not_active Expired
- 1977-02-02 CH CH125377A patent/CH634551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 DK DK43177A patent/DK43177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-02-02 CS CS77695A patent/CS245756B2/cs unknown
- 1977-02-02 DE DE2704365A patent/DE2704365C2/de not_active Expired
- 1977-02-02 CA CA270,904A patent/CA1109076A/en not_active Expired
- 1977-02-02 PL PL1977195740A patent/PL119716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 BE BE174605A patent/BE851020A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 FR FR7702865A patent/FR2340303A1/fr active Granted
- 1977-02-02 FI FI770365A patent/FI69625C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 SE SE7701107A patent/SE436870B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 NL NL7701088A patent/NL7701088A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-02 DD DD7700197200A patent/DD130349A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 GR GR52690A patent/GR66474B/el unknown
- 1977-02-02 AR AR266409A patent/AR218865A1/es active
- 1977-02-02 IE IE212/77A patent/IE44862B1/en unknown
- 1977-02-02 HU HU77WE549A patent/HU175435B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 CS CS777652A patent/CS245758B2/cs unknown
- 1977-02-02 PL PL1977214782A patent/PL119314B1/pl unknown
- 1977-02-02 IL IL51373A patent/IL51373A/xx unknown
-
1983
- 1983-01-28 SE SE8300432A patent/SE8300432D0/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH634551A5 (en) | 1983-02-15 |
| FI69625B (fi) | 1985-11-29 |
| PL119716B1 (en) | 1982-01-30 |
| GB1568401A (en) | 1980-05-29 |
| FI69625C (fi) | 1986-03-10 |
| DK43177A (da) | 1977-08-04 |
| SE8300432L (sv) | 1983-01-28 |
| JPS6056700B2 (ja) | 1985-12-11 |
| DE2704365A1 (de) | 1977-08-04 |
| DE2704365C2 (de) | 1986-03-20 |
| DD130349A5 (de) | 1978-03-22 |
| AR218865A1 (es) | 1980-07-15 |
| AT363926B (de) | 1981-09-10 |
| ATA65277A (de) | 1981-02-15 |
| NL7701088A (nl) | 1977-08-05 |
| IL51373A (en) | 1981-12-31 |
| FR2340303B1 (cs) | 1979-04-13 |
| IL51373A0 (en) | 1977-04-29 |
| HU175435B (hu) | 1980-07-28 |
| CA1109076A (en) | 1981-09-15 |
| FI770365A7 (cs) | 1977-08-04 |
| FR2340303A1 (fr) | 1977-09-02 |
| IE44862L (en) | 1977-08-03 |
| SE8300432D0 (sv) | 1983-01-28 |
| PL119314B1 (en) | 1981-12-31 |
| SE7701107L (sv) | 1977-08-04 |
| PL195740A1 (pl) | 1979-05-07 |
| CS245758B2 (en) | 1986-10-16 |
| SE436870B (sv) | 1985-01-28 |
| GR66474B (cs) | 1981-03-23 |
| BE851020A (fr) | 1977-08-02 |
| IE44862B1 (en) | 1982-04-21 |
| JPS52116437A (en) | 1977-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2301804C2 (ru) | Производные тиазола, имеющие антагонистическую, агонистическую или частично агонистическую св1-активность | |
| DE3850571T2 (de) | 2',3'-dideoxyribofuranoxid-derivate. | |
| DE69309047T2 (de) | Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren | |
| GB2048852A (en) | Derivatives of glycinamide | |
| DE68911197T2 (de) | Kondensierte Pyrimidine, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| HU182801B (en) | Process for preparing n-substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| DE69322106T2 (de) | Imidizolderivate mit Anti-HIV-Aktivität | |
| SK281720B6 (sk) | 3-cykloalkylpropánamidy, ich tautomérne formy a ich soli, spôsob ich prípravy, tieto amidy ako liečivá a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto amidy ako účinnú látku | |
| JPH07507814A (ja) | 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法 | |
| IE55872B1 (en) | Derivatives of omega-amino acids,the preparation and utilisation thereof,and the compositions containing these derivatives | |
| DE69414194T2 (de) | Aminosäurederivate und ihre Verwendung als Enkephalinase-Inhibitoren | |
| JPH0393787A (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| CS245756B2 (en) | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid | |
| EP0143142A2 (de) | Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| KR860000320B1 (ko) | N-치환 아지리딘-2-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| DE69103535T2 (de) | 1-Phenylalkyl-3-Phenylharnstoff-Derivate. | |
| DE69610836T2 (de) | Matrix-metallprotease inhibitoren | |
| US4041071A (en) | Anti-convulsant cinnamide compounds | |
| US4190674A (en) | 3-Fluoro-N-cyclopropylcinnamide | |
| EP0248414B1 (de) | Aralkylimidazolderivate | |
| EP0114347A2 (de) | Aralkyltriazolverbindungen | |
| JPH0140027B2 (cs) | ||
| CA1123433A (en) | Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, their production and use as well as pharmaceutical products containing same | |
| US4107320A (en) | Biologically active amides | |
| US3161680A (en) | Nu-alkyl-nu-benzyl-beta-thiopropionamides |