DE1795543A1

DE1795543A1 - Indolyl-(3)-alkancarbonsaeure-niedrig-alkylester

Info

Publication number: DE1795543A1
Application number: DE19621795543
Authority: DE
Inventors: Tsung-Ying Shen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1961-03-22
Filing date: 1962-03-16
Publication date: 1972-01-13
Also published as: NO122372B; CY348A; SE315282B; NO135064B; SE315281B; SE315592B; DK114975B; NO135064C; DE1795543C3; FI41159B; CH445491A; DE1795543B2; DE1620031B1; FI41158B; CH450420A; MY6600092A; GB997638A; CH426822A; CH445493A; SE315593B

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS Patentanwälte

München,

Postanschrift / Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

10. April 1970

13 351 (M 70803 Tr.A.)

P 16 20 031. 0-Trennanmeldung

MEHCK & CO., INC. Rahway, New Jersey O7O65, V. St. A

Xndolyl-(3)-alkancarbonaa*ure-niedrig-alkyl-

ester

Gegenstand der Erfindung sind Xndolyl-(3)-alkancarbonsSureniedrig-alky!ester der allgemeinen Formel

-CH-COO-niedrig-alkyl

in der Rj einen p-Chlor-, p-Fluor-, p-Trifluorwethyl- oder p-MethyIthiophenylr@at öder einen Thienylreet, H, ein Waeeerstoffaton oder einen Methylrest und R- einen Methoxy-, Nitro-, Amino- öder Dim«thylarainorest bedeuten, und deren Salze.

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Die erfindungsgemässen Eater sind wichtige Zwischenprodukte bei der Synthese der freien Säuren bzw. selbst als Endprodukte therapeutisch wirksam. Beispiele niedriger Alkylester sind die Methyl-, Xthyl-, Propyl- oder tert.-Butylester und ähnliche Ester mit weniger als 9 Kohlenstoffetonen.

Erfindungsge»fiase Verbindungen sind beispielsweise folgende:

/i-p-Chlorbenzoy1-2-Bethy1-5-dinethylaeino-indolyl-(327-essigsäure-tert.-buty!ester; Ol von unbestimmbarem Siedepunkt;

/ϊ-p-Chlorbenzoyl-2-«ethy1-5-anino-indoly1-(327-essigsäurenethylester-hydrochlorid; F. 195 bis 196 °0.

Die erfindungsgemässen niedrigen Alkylester können hergestellt werden, indes «an ein entsprechend substituiertes Phenylhydraein »it eine« Alkylester einer Saure der Formel CH₅COCH₂CHr₅CCX)H mit in 1-Stellung unaufcstituierten Indolyl-(3)-carbonsäur»e*t*r cyclieiert, diesen dann mit Alkalihydrid in das Alkalisalx überfuhrt, das durch üKSet«en «it eine« Halogenid, Asid, Anhydrid oder Phenol^ oder Thiophenolester von Carbonsäuren der Formel RjCOOB «u de* gewflnsehten Ester umgewandelt wird. Danaeh kann »an eine Nitrogruppe in 5-Stellung gegebenenfalls in ein« gegebenenfalls dimethyliertβ Aninogruppe umwandeln.

Di» erfindungsgenässen Indolyl-(3)-carbonsSureester besitzen starke entzündungsheeaiende Wirkung und sind bei der Verhütung und Inhibierung dar Bildung von Granulationegewebe wirksaa. Sie sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen, Hauterkrankungen und ähnlieh·» Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln anspre-

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eher», wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss herstellbar«« Verbindungen antipyretische Wirksamkeit. Für diese Zwecke werden die Verbindungen normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen hängen «war von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind Dosierungen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1,0 bie 2000 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.

Vergleicheversuchen sind die erfindungsgemässen Verbindungen in ihrer inflammatorischen Wirksamkeit dem bekannten l,2-Diphenyl-3,5-dioxo~*l~n-butyl-pyrazolidin Überlegen. Zur PrUfur.g der Wirkung bei Entzündungen verwendet man einen Gr anulom-Hemmtest.

Der verwendete Sranulom-Hemmtest ist eine Abänderung des von Meier und Mitarbeitern beschriebenen Testes (Experientia, Band 6, (1950), Seite 469). Man implantiert Ratten subkutan sterile W&ttekÜgelchen, entfernt die Kügelchen nach 7 Tagen (Körpertest) oder 5 Tagen (lokaler Test) und ermittelt die Gewichtszunahme des Trockengewichts jedes KUgelchens. Die Anfangsgewichte der Kügelohen schwankten von einem Experiment zum anderen, jedoch innerhalb eines jeden Experiments lagen alle Werte innerhalb einer Toleranz von ♦ 1 mg. In jedes Versuchstier wurden zwei Kflgelchen eingesetzt, jeweils eines auf jeder Seite des Unterleibs. Wenn die lokale Wirkung einer Droge geprüft werden sollte, wurde diese auf das eine Kügelchen

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mit e&nera ein NetBifdfctel enthaltenden Träger aufgebracht _$ während auf dean anderen KÜgelehen nur Trägersubstanz verwendet wurdej so dass für jedes Tier ein eigener Kontrollversach bestand. Für die Körpertests bildete das durchschnitt" lieh® Granulom-Troekengewicht für die beiden KÜgelchen in jedem Versuchstier den jeweiligen Messwert. Die Prüfverbindungen wurden täglich einmal oral durch Magensonde 'verabreicht. _;

In der -folgenden Tabelle sind die Vergleichsversuche ausge- ' wertet. Die Wirksamkeit wird in den Ziffern i bia 3 ausgedrückt, die folgende Bedeutung haben:

t s oieiehe Wirksamkeit wi@ Acetjrlsaliey!säure;

2 s Gleiche Wirksamkeit wie l,2-Diphen?l-3»5-di-

oxo-^-n-butyi-pyraiolidin;

3 ε ίο- bis 25raal wirksamer als 1,2-Diphenyl-

Die Tabelle lässt ©rkennen, dass die erfindungsgewSssen Ver bindungen dem i,2-Diphenyl-3,5-dioxo-ⁱ{-n-'butyl~pyragoiidin überlegen sind (Bewertung 3 gegenüber 2).

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■iSTii bsi Hnefcftffi lsi; wi# 2*<>Igt;

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7 ragen; von ssohe gtn

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T Tagatij kein«

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nur ©im© geringe Verminderung der Körperge-

,3 ifig/kg täglich während 7 Tagen; keine tojti-

mg/kg (oral).

■Sowohl bei der Gai's-e einige? d@r in i©r Tabelle aufgeführten äsa-efi Verbindungen als auch bei der Oabe von SiS-^ioxo'-i-n-butyl-p^aÄOlidin w«i*den als Nsan dtR R&tfcesi Cfs-vic^tsverlust d@s ΧθΓρβΡβ,

dsl? Thytsusd^üse

äes* srfisidiiaiigsgejriSseen Verbindungen_s die als dimsthyliarten Aoinoreat besiltisnj d^s» in !-Stellung acylierten 5~?ii~

aas. Die Reduktion der 5-Hitrogi*uppe ergibt ©ins S^ÄäniROgK'wpp®. Die Methyl!tryng der Astinogruppe führt siiMn Diaiefchylaminoreet. Di® Methylierung kann auch gleisfa- !©itig sait fies» Hsöiuk^ioin durchgeführt werden» beispielswei se siit FoFamld<§!hyä und H&nsy-Niigk©! und Wasserstoff.

folg@ffsä®Bn Beiepi®l@ a^lMutern die Erfindung, ohne sie

Baispiel I

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ORIGINAL

n vor) 2_tJ. g (0,C*?6 Tiol) ^OjSigem Natriumhydridin 2§0 ml Dimethylformamid wird 20 Minuten unter Stickstoff unter Ei t? kühlung gerührt. Dann werden 8,64 g (0,035 Mol) tf-/«?-Methyl-5-methoxy~indolyl-(327-propionsäureäthylester zugegeben, und das Gemisch wird 20 Minuten gerührt. 8,6 g (0,0*16 Mol) p-Methylthiobensoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid werden tropfenweise innerhalb von 30 Minuten sugggeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad 5 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Dann wird es in ein Gemisch von 500 ml Kther, 5 ml Essigsäure und i 1 Eiswasser gegossen. Die organischen Produkte werden dreimal mit je 300 ml Äther extra- hievt. Die Rtherlösungen werden vereinigt, mit einer grossen Hssitge Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die JJ!s«mg wird filtriert und fast seur Trockne eingedampft. Der Hückatand wird auf eine 300-g-Aluminiumoxideäule aufgebracht. Der #-/5-p-Methylthiobeneoyl-2-raethyl--5-methoxy-indolyl-(327-propionsäureäthylester wird mit 10t Xther in Petroläther eluiert. Es wird in Form eines gelben Öls beim Einengen der EIuat® sur Trockne erhalten; Ausbeute 90,5 %, das reine Produkt hat einen Brechungsindex njj * 1,6145.

P@ß als Ausgangsmaterial verwendete p-Methylthiobensoylehlorid wird durch istündiges Erhitzen eine β Gemisches von 27 g (0,1$ Mol) p-Methylthiobensoesfiure und 21,4 g (0,18 Mol) Thionylchlorid auf einem Dampfbad erhalten. Dann werden etwa 20 ml Bencol zugegeben und abdestilliert. Die erhaltene Lösung wird zentrifugiert und mit Petroläther verdünnt. Beim Abkühlen scheidet sich das Säurechlorid ab; F. HO bis 44 ⁰C.

Der als Ausgangsprodukt verwendete #-/2*-Methyl-5~nethojcyindolyl-Ol^-propicnsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:

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Eine Lösung von 25 g p-Methoxyphenylhydrasin-hydrochlorid und 20 g tf-Methyllävulinsäureäthylester in 250 «1 äthanolischen 2n Chlorwasserstoff werden auf eiriem Danpfbad einige Minuten lang erhitzt. Ea findet eine exotherme Reaktion unter Abscheidung von Aiattoniumehlorid statt. Man entfernt den Reaktionskolben von den Dampfbad und lässt das Gemisch gelinde unter Rückfluss sieden, bis die anfängliehe Reaktion nach* lässt. Das Gemisch wird erneut auf einen Dampfbad 30 Minuten unter Rückfluss erhltst und dann in Vakuum auf ein Volumen von etwa 80 nl eingeengt. Das Konzentrat wird wit etwa 400 ml Wasser verdünnt und nit Äther extrahiert. Der so erhaltene Xtherextrakt wird nit gesättigter Natrlumbloarbonatlusung und nit Wasser gewaschen und Ober wasserfreie» Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und su einen dunkelbraunen Sirup eingedampft, der durch Chromatographie Ober etwa 0,H5 kg nit Säure gewaschenen Aluminiumoxid in einer Säule mit einem Innendurchmesser von 57,15 mm unter Verwendung von Gemischen von Xther und Petrol«ther (Vol./Vol.1:9 bit 1:1) als Bluierungamittel gereinigt wird. Der to erhaltene hellgelbe Sirup wird in einer Kurswegdestillationsapparatur destilliert, das Produkt wird bei Kp. 150 bis 153 °C (0,25 mm) gesanmelt. Das Destillat von <X-/2-Methjrl-5-«ethoxy-indolyl-C327-proplonsäureäthyleeter kristallisiert beim Verreiben mit Fetroläther; F. 53 bis 55,5 ⁰C Maeh ^kristallisieren aus einem Gemisch von Xther und Fetroläther igt der Sehmeispunkt unverändert.

Beispiel 2

^I-p-Chlorbensoyl-2-nethy1-5-wethoxy-indolyl-(3|7-essigeäuremethv!ester

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Xn einem i-l-Dreihalskolben setzt nan au 3,9 g (0,078 Mol) 5i£igem NatJPiuühydrid-Mineralöl, suspendiert in 150 ml destilliertem Dimethylformamid, unter Rühren bei 0 ⁰C 9,5 g (0,0*10 Mol) /2"-Methyl-5-methoxy-indolyl~(3l7-essigsäuremethylester in 150 ml Dimethylformamid su. Das Qemiseh wird 1 Stunde geführt; dann werden 9,1 g (0,052 Mol) p-Chlorbeneoylchlorid in 5© ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten angegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 0 ⁰C dann 12 Stunden in der Kälte stehengelassen.

wird das Reaktionsgemisch filtriert und das fest© Material mit Xfeher gewaschen. Der Äther wird dann su dem Filteafc g,eg@b®n, das anschliessend mit Wasser gewaschen und üte®r Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abfiltrieren des Na» fcriumsialf&ta setzt man etwa 75 & mit Säure gewaschenes Aluminiumoxid su der KtherlGsung su und engt das Gemisch sur

ein. Das mit der Verbindung beschichtete Aluminiumwird dann auf das obere Ende einer Säule von 400 g AIu-

aufgebracht. Die Säule wird mit Petroläther, der »taigesrsde Mengen Äfchyläther enthält, eluiert. Der ^i-p-Chlorbenioyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(327-essig8äuremethyle8ter wird mit 15 % Xther-Petroläther eluiert. Diese letzteren EIu- &k@ ^©rden vereinigt und sur Trockne eingeengt. Durch ümkristalli@i<sr@2% $®s Rückstands aus. Bensol-Petroläther erhält mmn psaktiseh reinen ^l-p-Chlorbensoyl-Z-methyl-S-methoxy-in-■dolj'l='i3l7-e8sigeä!i5remeil;hylester; P. 99 bis 100 ⁰C; Ausbeute 35 %.

nmn h&i dar ÄFbeitsweiee dieses Beispiels p-Chlorben dyreh p-öhlorbensoylbromid in einer Menge von 11,'ή g iOjö52 Mol) ersetsfe, erhält man die gleiche Verbin

ORKäiNAL

·' ^r; ■·

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Beispiel 3

8S8SS38888833S338883

oC -/Ü-p-Chlorbeneoy1-2-methy1-5-methoxy-indolyl- (327-propionslurelthylester

13 g tf-£2-Methyl-5-nethoxy-iiidolyl-(327-propion8aureathyl- . ester werden su eine« Gemisch von 2,5 g einer 515figen Natrium' hydrid-Mineralöl-Eriulsion in 240 »1 Dimethylformamid sugegeben. Das erhaltene Genisch wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann langsam innerhalb von 40 Minuten mit einer Lösung von 8,75 g p-Chlorbeneoylehlorid in 50 el Dimethylformamid verrietst. Das Genisch wird dann 4 Stunden in einen Eisbad unter Stickstoff gerührt. Anachlieeeend wird es in ein Genisoh von Xther, Essigsaure und Wasser, wie in Beispiel 1 besehrieben, gegossen. Nach Aufarbeitung und Verwendung einer SIuIe mit 200 g Aluminiumoxid für die Chromatographiestufe und Blution nit einen Genisoh von Benzol-Petrolftther (1:1) erhalt nan oC-/I-p-Chlorbensoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-( 3)7-p:*opionsäureflthy!ester in Form eines gelben UIs; Ausbeute 85 JK; Brechungsindex des reinen Produkts nj a 1,5905.

Beispiel 4

SS 3 SS 38 S S SS 38 88 SS 3.¹S S

oC-/I-p-?luorbenzo;/l-2-methyl-5-nethoxy-iitdolyl-(327-propionslureathyIester

10,5 g <tf-/2-Metfoy!=5-methoxy-indolyl-(327-propione8ureathy!ester werden zu einer Suspension von 2,2 g einer 512-igen Nfttriumhydrid-MineralOl-Enulsion in 240 nl Dimethylformamid sugegeben. Nach 25 Minuten Rühren werden 7,5 g

langsam innerhalb von 40 Minuten su-

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gesetzt; das erhaltene Qemiech wird MO Minuten bei 10 bis 15 ⁰C gerührt. Dann wird das Reaktionsgeitlsch in 400 ml Wasissr gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Nasses· gewaschen» über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verminderten Druck eur Trockne eingedampft. Man erhalt praktisch reines CQ -/5-p-Pluorbensoyl~2-meth3rl-5-»ethoxy-in- ^SoIyI-(327-propionsÄureäthy!ester; Ausbeute 75 %i F. 66 bis 67,5 ⁰C

Beispiel 5 CStKSEXStlSSISSISlI

/3~p-Chlorbeneoyl-2-»ethyl-5-nethoxy-indolyl-(327-essigsSure-tert·-buty!ester

Eine Lösung von 18 g (0,065 Mol) ^S-Methyl-S-inethoxy-indo-IyI"(32?-essigeaure~tert.-butylester in 450 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren auf 4 ⁰C in einem Eisbad' abgekühlt, und Natriumhydrid (4,9g, 0,098 Mol, 50*ige Suspension) wird anteilweise sugegeben. Nach 15 Minuten werden 15 g (0,085 Mol) p-Chlorbensoylehlorid tropfenweise innerhalb von 10 Minuten sugegeben; das Gemiseh wird 9 Stunden ohne Nachfüllen des Eisbads gerührt. Dann giesst man das Qemi&ch in 1 1 5ffige Essigsäure, extrahiert mit einem Gemisch von Xther und Bei.sol, wäscht gründlich mit Wasser, Bicarbonate «nd gesättigter Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft su einem Rückstand ein, der teilweise kristallisiert. Der Rückstand wird mit Xther geschüttelt und filtriert, und das Filtrat wird su einem Rückstand (17 g) eingedampft, der sich nach Abkühlen über Nacht verfestigt. Das Rohprodukt wird mit 300 ml n-Hexan unter Sieden erhitzt» auf Zimmertemperatur abgekühlt, ▼on etwas schmierigem Material abdekantiert, mit Aktivkohle

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4JL·

behandelt, auf 100 ml eingeengt und tür Kristallisation stehengelassen. Das so erhaltene Produkt (10 g) wird aus 50 al Methanol unkristallisiert, wobei aan 5,5 g eines analysenreinen Materials vom P. 103 bis 104 ⁰C erhält.

Den als Ausgangeprodukt verwendeten ^5~Methyl-5~»ethoxy-indolyI-(327-eaaigsäure-tert.-buty!ester stellt man wie folgt her:

25 «1 tert.-Buty!alkohol und 0,3 g geschnolsenes Zinkchlorid werden zn /S-Nethyl~5-««fchoxy-indolyl-<3i7-eeeif^eureanhydrid gegeben. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitst; überschüssiger Alkohol wird i* Vakuu* entfernt* Der Rückstand wird in Äther gelöst und Mehrere Kaie Mit gesättigte« Bicarbonate Wasser und gesättigter SalslOaung gewasohen. Raeh trocknen Ober Magnesiuesulfat wird die LOsung »it Aktivkohle behandelt, eingedampft und aur vollständigen Entfernung von Alkohol aehrere Male Mit η-Hexan gespdlt. Der surQokbleibende Ölige Ester (18 g, 93 %) wird ohne Reinigung verwendet,

Beispiel 6 SgSlSSSHtStIHSIlSt

or-./J-p-Methylthiofcensoyl-a-eethyl-S-methoity-indolyl-(327-°propioneäure-tert. -butylester

Lesung von 20 g (0,69 NoI) Ä-£2-Methyl-5-»ethoxy-indolyl-(3)7°propioneäure-tert.°butyle§ter in *50 Ml trockene» DimethylfornaMid wird unter Rühren auf 4 ⁰C in eine« Eisbad abgekühlt, NatriuHhydrid (5,2 g 0,10 Hol, 5O*ige Suspension) wird in Anteilen ^gegeben, !fach 10 Minuten Röhren des 0e»isches werden innerhalb von 10 Minuten 17 g (0,091 Mol) p-Methylthiobensoylchlorid (P. 51 ⁰C) in Anteilen sugegeben; das

i,.:.-.«n_rt*_e 109883/1787

Q@niacfa wird 7 Btnnuen bei Z immer tempera tür ohne Nachfüllen ä@® Eisbads gerühmt. Dann giesst man das Gemisch in 1 1 5£ige I®sigsäur@₉ ©strahiert mit Äther, wäscht gründlich mit Wasser, Bi@arb©nat wind gesättigter Salzlösung, trocknet Ober Magnesiumsulfat j, behandelt aait Aktivkohle und dampft im Vakuum «u ®in^m Rückstand (33 g) ein. Dieser Rückstand wird in Xther gelöst, mit 100 g säuregewasehenem Aluminiumoxid vermischt und in Vakuum sur trockne eingedampft* Das so erhaltene Material wird oben auf eine Säule von 300 g mit säuregewasohenem in κ-Hexan aufgebracht. Nach Waschen mit n-Hedas Produkt mit 5 % Äther-Skellysolve B eluiert; Aus- %i F. 90 bis 92 ⁰C.

als Ausgangsprcdukt verwendeten IC ~/2-Methyl-5-HJethoxyiiraäolyl~Ol7~pr©pie«isäura-fcert.-buty!ester erhält man wie

25 ml t«Pt.-Buty!alkohol und 0,3 g geschmolzenes Zinkohlorid werden su #-/I-M@$hyl»5-n»thoxy-indolyl~(327-propioniäure- ianhfariu sugesetst. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluss ©raitsS und d@r überschüssige Alkohol im Vakuum entfttrnt. Der Hückstard wird in Xther gelöst und mehrere Male mit gesättigtem Bicarbonat, Wasser und gesättigter Salslög@wasch@n. Nach Trocknen fiber Magnesiumsulfat wird die

Äki-ivkoi Ti? behandelt, eingedampft und zur voll-Entfernurg des Alkohols mehrere Male mit n-Hexan . Der zurückbleibende Ölige Ester wird ohne Reinigung

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Beispiel 7

33333SS3SS33SS3SSSSS

öf -/i-p-Chlorbensoyl^-raethyl-S-methoxy-indolyl (327-propionsaure-tert.-buty!ester

Zu einer Lösung γοη 20,0 g (0,07 Mol) eC oxy-indoly 1- (327-propionsäure-tert. -butylester in 270 ml Dimethylformamid werden 7,0 g (0,14 Mol) Slflges Natriumhydrid in Mineralöl unter Stickstoff in kleinen Anteilen unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Nach 15 Minuten werden tropfenweise 17,5 g (0,10 Mol) p-Chlorbensoy!chlorid sugesetst; es scheidet sich ein weisser niederschlag fast augenblicklieh ab. Das Gemisch wird bei 0 ⁹C 2 Stunden gerührt und dann über Nacht in einem Kälteraum stehengelassen. Am nächsten Morgen wird das Gemisch filtriert und mit Xther verdünnt. Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen and über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zu einem Sirup eingeengt, der an 400 g sSuregewaschenem Aluminiumoxid chromatographiert wird. Nach Elution von Mineralöl und einer Spur von Verunreinigung mit Petroläther und 5 % Äther in Petrolather wird das gewünschte Produkt mit 10 % Xther in Petroläther eluiert; Ausbeute 81 %', P. 93 bis 95 ⁰C.

Beispiel 8

3SS83SS3SSSSS3SS3 3S3

(a) /I-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-indolyl-(327-essigtfturemethy!ester

In einen getrockneten 25C-ral-Kolben werden 3,9 g ^2-iethyl-5-nitro-indolyl-(3l7-essigsäuremethylester in 125 ml trokkenea Dimethylformamid eingebracht. Zu dieser auf 0 ⁰C abgekühlten Lösung werden 0,8 g 50*iges Natriumhydrid-Mineral-

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BAD ORtGJNAL

öl ?,«gegeben. Dann wird das Gemisch 30 Minuten unter Stickstoff gerührt. Anschliessend werden tropfenweise 2,75 β Ρ* Chlorbensoy!chlorid in 15 »1 trockenen Dimethylformamid innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemiech wird k Stunden bei 0 ⁰C unter Stickstoff und dann Ober Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Anschliessend wird es in eine Eiswasser-Beneol-LOeung, die einige Milliliter Essigsäure enthält, gegossen. Die Bensolschioht wird abgetrennt und die wässrige Schicht Mit Bensol gewaschen. Die vereinigten Bensol&chichten werden mit Natriumbicarbonat und ansohlieseend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum sur Trockne eingeengt« Das Produkt kristallisiert aus Bensol-n-Hexan; F. ■ 170 bis 171 ⁰C; Ausbeute 60 %.

(b) /i-p-ChlorbenEoyl-2-methyl-5-dinethylamino-indolyl-(327-essigsäuremethylester

Zu einer Lösung von 0,387 g £l-p-Chlorben«oyl-2-methyl-5-nitro-indolyl-(3)7-eeeigaäuremethylester in 20 al destilliertem Dimethoxyäthan werden 1,5 al Eisessig und 0,5 al einer 37*igen wässrigen Formaldehydlösung zugegeben. Dieses Gemisch wird mit Raney-Nickel bei 2,8 at bei Zimmertemperatur reduziert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff reagiert hat, wird das Reaktionsgemisch filtriert, la Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Xther verdünnt. Die Ätherlösung wird mit Natriumbic&rbcnat und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet und im Vakuum tu einem Ol eingeengt; F. des Hydrochloride 152 bis 159 ⁰C; Ausbeute 60 Ji.

- 15 -

BAD

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Beispiel 9

ssssssssssssasasssss

/i-p-Chlorbenssoy l-2-Biethyl-5-araino~indolyl- (32?- propioneäuremethylester

0,025 Mol /i-p-Chlorben«oyl-2-iBethyl-5-nitr©~indolyl-(327-propionsSurenethylester, der durch thnseteen des Natriuissalees von OC-/2*-Methy1-5-nitro-indolyl-(327-propioneäureaethyleete? nit p-Chlorbensoylchlorid hergestellt worden 1st, werden in 100 nl Xthanol in Gegenwart von 120 ng 1Ofigen Palladium-Kohlekatalysator bei 2,8 at bei Zinnertenperatur hydriert. Nachdem 0,075 KoI Wasserstoff aufgenommen sind, wird die Hydrierung, abgebrochen und die Lösung «ur Entfernung dee Katalysators filtriert. Das Filtrat wird in Vakuua but Trockne eingeengt . Man erhalt so CC -^Tl-p-ChlorbenBoyl-Z-eethyl-S-aminoindolyl-(327-propionBMur«*ethyleater; Autbeute 88 X; P. 165 bis 167 ⁰C

Beispiel 10

83SSSSSSSSS8SSS8 8SSS3

<£-/i-p-MethylthiobenBoyl-2-eethyl-5-methoxy-indolyl-(327-buttereaureäthylester

Man gibt zu 0,97 g (0,0216 NoI) Natrlunhydrid (53,7 % in Mineralöl), das In 100 nl Dimethylformamid suspendiert ist, unter Stickstoff bei 0 ⁰C 4,50 g (0,0163 Mol) CC-£5-««thyl-5-methoxy-indolyl-(327-buttereäurefithyleater in 20 »1 Dimethylformanid Innerhalb von H Minuten. Man rOhrt die Mischung la Eisbad 20 Minuten und gibt innerhalb von 30 Minuten 4,05 g (0,0163 Mol) p-Methylthiobeneoylchlorid in 25 *1 Di»ethylfornanid hinsu. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Stickstoff bei 0 ⁰C und gieest es denn In ein Oeeisch au«

- 16 109883/1717

Al

25© sal Xther, 500 ml Eiswasser und 2,5 «1 Essigsäure unter Rühren. Die Xthersehicht wird abgetrennt. Die wässrige Ssisicht ©strahiert man dreimal mit je 150 al Xther und wäscht <äi® vereinigten Ätherextrakte mit sweinal je 250 ml Eiswa&&@r. Man trocknet die gewaschenen Xther schichten Ober Natriumsulfat, filtriert und konsentriert im Vakuum. Man erhält so 8,2 g eines bräunlichen Öls, das wenig festen Stoff enthält. Einen Teil des Öls (7,1 g) ohromatographiert man an 200 g säuregewaschenem Aluminiumoxid und eluiert mit 10 % Xther in ra-Hexan. Man fängt Fraktionen auf und analysiert diese durch DünnschichtChromatographie an Kieselgel 0, wobei ssen mit einem Gemisch von Xther und n-Hexan (1:1) mit Jod als Indikator entwickelt. Die erste Fraktion von 260 ml ergibt einen Fleck, Rg. 0,43. Die nachfolgenden Fraktionen von 1500 ml enthalten ein Gemisch der gleichen Verbindung und d@s Ausgangsmaterials, R_f 0,4l. Die Konzentrierung der ersten Fraktion im Vakuum ergibt 200 mg eines viseosen, gelben Ols mit einem Brechungsindex von ng⁵ « 1,6112; Ufl-Spektnasa: 1680 cm .

- C a O )

/2,51 Ppra (S-CH₃), cf3,8l ppm (OCH₃), d"2,38 ppm

( N - C - CH₃ )

<f 5,1 ppm» 2,1 ppm und 0,89 PP» (CHC₂H₅); UV-Spektrum:

χ CH.OH «,„-a _El% ,Q₀. 1CH₃OH ₂₇» -If

^Λ mi ³°⁹ ""Η» ^Eicm ³⁹⁹' ^Λ ScKulter ^H73 ■*· ^Bl cm lip⁵ a 1,6112.

- 17 109883/1787 ^B*0 OntGiNAt

13 351

Die restliehen Fraktionen ergeben 3,1 g eines Gemisches des Reinprodukts und des Ausgangsmaterials, welches ungefähr 1,3 g des Reinproduktes enthält; Ausbeute 22 Ji.

Den eingesetzten Ä -/2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(327-buttersäureäthylesfcer erhält aan durch Umsetzung von p-Methoxyphenylhydrasin-hydrochlarid und öC-LävulinsäureSthylester in Gegenwart von äthanolischer Salzsäure: n^ « 1,5455.

Beispiel 11

3S3£333S333S3S333SS33

/ϊ-p-Chlorbenzoyl°2-methyl-5-»ethoxy-indoly1-(327-essigsäurebuty!ester

Man gibt zu einer Aufschlämmung von 480 mg Natriumhydrid (50<ige Suspension in Öl) in 4 ml trockeneis Dimethylformamid 1,65 g (0,006 Mol) /2"-Methyl-5-methoxy-inäolyl-(327-eseigsäure-tert.-butylester in 8 ml trockenen Dimethylformamid unter Stickstoff bei 0 bis 5 ⁰C. Man altert dasReaktionsgemisoh 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und gibt dann innerhalb von 10 Minuten bei 0 bis 5 ⁰C eine Lösung von 1,26 g (0,007 Mol) p-Chlorbenzoylazid in 5 nl Toluol hinzu. Man altert das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur, giesst es dann in 50 ml eiskaltes Wasser, das 1 »1 Essigsäure enthält. Man trennt die Toluolphase ab und extrahiert die wässrig? Phase dreimal mit je 50 nl Toluol. Die vereinigten Toluolextrakte wäscht nan fünfmal mit 50 «1 Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum.

Man erhält 1,25 g der ungereinigten Verbindung; F. 75 bis 85 ⁰C 1,0 g des ungereinigten ^i-p-Chlorbenzoyl-S-methyl-5-methoxy-indoly1-C 327-essigsäure-tert.-buty!esters löst

- 18 109883/1787

BAD ORIGiNAL

man in 4 ml siedendem Cyclohexan, filtriert in der Wärme zur Entfernung von ungelösten Verunreinigungen, kühlt dann auf 15 ⁰C und altert 2 Stunden. Das erhaltene weisse kristalline Produkt filtriert man ab und trocknet es i« Vakuum. Man gewinnt 0,57 g des Produktes; P. 104 bis 105 ⁰C

Beispiel 12

/5-p-Chlorben«oyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3l7-essigsäure-tert.-butyleeter

Man gibt zu einer Aufachllmmung von 2,18 g Natriumhydrid (50*ige Suspension in 01) in 10 ml trockenem Dimethylformamid 8,25 g (0,03 Mol) /5-Methyl-5-methoxy-indolyl-(327-essigeäure-tert.-butyleeter in ¹IO ml trockenem Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten unter Stickstoff bei 0 bis 5 ⁰C. M&n altert das Gemisch weitere 30 Minuten und fügt dann 11,8 g (Ο,ΟΊ Mol) p-Chlorbeneoesäureanhydrid im festen Zustand innerhalb von 30 Minuten hinzu. Nach Zugabe von 40 ml Dimethylformamid rührt man das Reaktionsgemisch vier «eitere Stunden. Man gibt dann tropfenweise 7 ml Eisessig hineu und giesst darauf das Reaktionsgemisch in 500 ml eiskaltes Wasser. Man extrahiert dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man fünfmal mit je 150 ml Wasser, trocknet die organische Phase dann über Magnesiumsulfat und konzentriert sie im Vakuum. Man erhält 11,70 g des Rohproduktes; P. 82 bis 86 ⁰C; Ausbeute an reinem Produkt 69 Ϊ.

Zur Reinigung löst man 2,0 g des rohen £l-p-Chlofben*oyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(327-essigeäure-tert.-butjleetere in 8 ml siedendem Cyclohexan, filtriert in der Wärme, kühlt

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BAD ORIGINAL 109883/1787

auf 15 ⁰C und altert 2 Stunden. Das erhaltene welsse kristalline Produkt wird abfiltriert und i* V»kuu« getrocknet. P. 104 bis 105 ⁰C; Ausbeute 1,2 g.

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Claims

351 10. April 1970 Patentansprache isstiiiiisiisiiisssssstsisass

1. Indolyl-(3)-alkanearbonsiure-niedrig-alkylester der allgemeinen Fonwl

-CH-COO-niedrig-alky!

in dar Rj ·1η«η p-Chlor-, p-Fluor-, p-Trifluoreethyl- oder p-Methylthiophenylreat öder «inen Thienylreet, R₅ «in Va*- ••rttoffatoa oder einen Nethylrest und R. einen Metboxy-, Nitro-, Aeino- oder Diwethylaainorest »eievten» und deren Sal«·.

2. ^I-p-Glilerbensoyl-2<-aethyl-5-w»tli«3cy-indolyl-(327-e*ai«- tliy leater.

•Iure-t*rt.-fcutyleater

aiiwefcy re«»er.
5.

esalialiure«ethyl«at

10ttt3/17l7