DE1232149B - Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsaeureestern - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche KL: 12p-2

Nummer: 1232 149

Aktenzeichen: M 52156IV d/12 ρ

Anmeldetag: 16. März 1962

Auslegetag: 12. Januar 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäureestern der allgemeinen Formel

R_a

— CH — COOR

^j—CH₃

CO

R₁

in der R einen niedermolekularen Alkylrest, R₁ einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit weniger als drei kondensierten Ringen, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest und R₅ ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen ao Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Fluoratom, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls acyl· und/oder alkylsubstituierte Aminogruppe oder eine Di-(/?-hydroxyäthyl)-aminogruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Indolyl-(3)-alkancarbonsäureester der allgemeinen Formel

CH — COOR

Me

in der R und R₃ die obige Bedeutung haben, R₆ ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Fluoratom, einen Dialkylaminorest oder eine Nitrogruppe und Me ein Alkalimetall bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Anhydriden, Halogeniden, Aziden oder Phenol- oder Thiophenolestern von Carbonsäuren der allgemeinen Formel

R₁ — COOH

in der R₁ die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine vorhandene Nitrogruppe in der Indolyl-(3)-alkancarbonsäurealkylestern in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls bei gleichzeitiger oder anschließender Alkylierung und/oder Acylierung oder /3-Hydroxyäthylierung, reduziert. Beispiele für R₅ als Alkyl- und Verfahren zur Herstellung von
Indolyl-(3)-alkancarbonsäureestern

Anmelder:

Merck & Co., Incorporated,

Rahway₅N.J.(V.St.A.)

Vertreter:

Dr.-Ing.W.AbitzundDr.D.Morf,
Patentanwälte, München 27, Pienzenauer Str. 28

Als Erfinder benannt:

Tsung-Ying Shen, Westfield, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 22. März 1961 (97 434),
vom 5. Januar 1962 (164 615)

Alkoxygruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxygruppe. Ein kritisches Merkmal der neuen Verbindungen ist das Vorhandensein eines in N-1-Stellung des Indolkerns gebundenen, gegebenenfalls substituierten, aromatischen Restes mit weniger als drei kondensierten Ringen. Diese Acylgruppen können weiter im aromatischen Ring mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein. Aroylsubstituenten sind die Benzoyl- und Naphthoylgruppe. Die aromatischen Ringe solcher Gruppen können zumindest einen funktionellen Substituenten enthalten, und in den bevorzugten Verbindungen enthalten sie einen solchen. Ein solcher Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe sein, wie eine niedrige Alkoxygruppe, z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-, Propoxygruppe, eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, z. B. Phenoxy-, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxygruppen oder niedrige Alkoxybenzyloxygruppen. Ein solcher Substituent kann ferner ein Nitrorest, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe sein, z. B. eine Acylamino-, Aminoxyd-, Ketimin-, Urethan-, niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino-, Amidin-, acylierte Amidin-, Hydrazin- oder substituierte Hydrazin-, Alkoxyamin- oder sulfonierte Amingruppe. Weiterhin kann dieser Substituent ein Mercapto- oder ein substituierter Mercaptorest sein, z. B. eine Alkylthiogruppe, wie

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Methylthio-, Äthylthio- oder Propylthiogruppe, oder eine Arylthio- oder Aralkylthiogruppe, z. B. eine Benzylthio- oder Phenylthiogruppe. Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert sein, beispielsweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl- oder /J-Chloräthylrest. Er kann auch acyliert sein, beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl- oder Trifiuoracetylresten, oder einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthiosubstituenten enthalten. Außerdem umfaßt die Erfindung die Herstellung von Verbindungen, bei welchen der Aroylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyan-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamidorest enthält. Ferner kann er einen Carboxyrest oder ein Derivat hiervon, beispielsweise ein Alkalisalz oder einen niedrigen Alkylester des Carboxyrestes, einen Aldehyd-, Azid-, Amid- oder Hydrazidrest oder den Rest eines Acetals oder Thioacetals enthalten. In den bevorzugt herstellbaren Verbindungen ist der N-1-Aroylrest Benzoyl, und der funktioneile Substituent befindet sich in der p-Stellung des ögliedrigen Rings.

Die hier beschriebenen, in α-Stellung einen Indolyl-(3)-rest aufweisenden aliphatischen Säureester sind vorzugsweise solche niedriger aliphatischer Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, /5-Halogenpropionsäure, 4-Pentensäure und ähnlicher Säuren. Die Ester sind wichtige Zwischenprodukte bei der Synthese der freien Säuren bzw. selbst als Endprodukte therapeutisch wirksam. Beispiele niedriger Alkylester sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder tert.-Butylester und ähnliche Ester mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen.

Erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind beispielsweise folgende:

[1 - ρ - Brombenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-essigsäuremethylester; F. 106 bis 107,5⁰C;

[1 - ρ - Nitrobenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-essigsäuremethylester; F. 130 bis 132° C;

[1 - ο - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-essigsäuremethylester; F. 91 bis 93⁰C;

[1 - m - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindoIyl-(3)]-essigsäuremethylester; F. 51 bis 52° C;

[1 - ρ - Phenylbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-essigsäuremethylester; F. 101,5 bis 103⁰C;

[1 - ρ - Acetoxybenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-essigsäuremethylester; F. 99 bis 101° C;

[1 - ρ - Brombenzoyl - 2 - methyl - 5 - msthoxyindolyl-(3)]-propionsäure-tert.-butylester;
F. 103 bis 105⁰C;

W-(K- Naphthoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-essigsäuremethylester; Öl;

[1 - ρ - Benzyloxybenzoyl - 2 - methyl - 5-msthoxyindolyl-(3)]-essigsäuremethylester; F. 116 bis 118°C;

[1 - ρ - Hydroxybenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-essigsäuremethylester; F. 155 bis 158°C;

[1 - o - Hydroxybenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-essigsäuremethylester; Öl;

[1 - ο - Fluorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-essigsäuremethylester; F. 98 bis 99° C;

[1 - β - Naphthoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - indolyl-(3)]-essigsäuremethylester; F. 120 bis 124° C;

[1 - (2,6 - Dimethoxybenzoyl) - 2 - methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäuremethylester; F. 139,5 bis 141° C;

[1 - (o - ρ - Dichlorbenzoyl) - 2 - methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäuremethylester; Öl;

[1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - dimethylamino - indolyl - (3)] - essigsäure - tert. - butylester; Öl von unbestimmbarem Siedepunkt;

[1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - amino - indolyl - (3)] - essigsäuremethylester - hydrochlorid; F. 195 bis 196° C;

[1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - fluor - indolyI-(3)]-essigsäure-tert.-butylester; F. 70 bis 71⁰C;

Vorzugsweise werden wasserfreie Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol, Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet. Vorzugsweise wird die Acylierung bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt, doch können auch niedrigere Temperaturen angewendet werden, wenn die besonderen Reaktionskomponenten sehr empfindlich gegen Zersetzung sind.
Beispielsweise verwendete Phenolester sind p-Nitrophenolester. Diese werden durch Vermischen von Säure und p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsame Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran hergestellt; der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt und der Nitrophenolester aus dem Filtrat gewonnen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Indolyl-(3)-carbonsäureester besitzen starke entzündungshemmende Wirkung und sind bsi der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Sie sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen, Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen antipyretische Wirksamkeit. Für diese Zwecke werden die Verbindungen normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind Dosierungen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1,0 bis 2000 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar. Nach Vergleichsversuchen sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in ihrer inflammatorischen Wirksamkeit dam. bekannten l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin überlegen. Zur Prüfung der Wirkung bsi Entzündungen verwendet man einen Granulom-Hemmtest.

Der verwendete Granulom-Hemmtest ist eine Abänderung des von Meier und Mitarbeitern beschriebenen Testes (Experientia, Bd. 6 [1950], S. 469). Man implantiert Ratten subkutan sterile Wattekügelchen, entfernt die Kügelchen nach 7 Tagen (Körpertest) oder 5 Tagen (lokaler Test) und ermittelt die Gewichtszunahme des Trockengewichts jedes Kügelchens. Die Anfangsgewichte der Kügelchen schwankten von einem Experiment zum anderen, jedoch innerhalb eines jeden Experiments lagen alle Werte innerhalb einer Toleranz von +1 mg. In jedes Versuchstier wurden zwei Kügelchen eingesetzt, jeweils eines auf jeder Seite des Unterleibs. Wenn die lokale Wirkung einer Droge geprüft werden sollte, wurde diese auf das eine Kügelchen mit einem ein Netzmittel enthaltenden Träger aufgebracht, während auf dem anderen Kügelchen nur Trägersubstanz verwendet wurde, so daß für jedes Tier ein eigener Kontrollversuch bestand. Für die Körpertests bildete das durchschnittliche Granulom-Trockengewicht für die beiden Kügelchen in jedem Versuchstier den jeweiligen Meßwert. Die Prüfverbindungen wurden täglich einmal oral durch Magensonde verabreicht.

In der folgenden Tabelle sind die Vergleichsversuche ausgewertet. Die Wirksamkeit wird in den Ziffern 1 bis 4 ausgedrückt, die folgende Bedeutung haben:

1 = Gleiche Wirksamkeit wie Acetylsalicylsäure;

2 = gleiche Wirksamkeit wie l,2-Diphenyl-3,5-di-

oxo-4-n-butyl-pyrazolidin;

3 = 10- bis 25mal wirksamer als 1,2-Diphenyl-

3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin.

Die Tabelle läßt erkennen, daß die ernndungsgemäß herstellbaren Verbindungen dem 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin überlegen sind (Bewertung 3 gegenüber 2).

CHRo-COOR

	Ri	R3	R5	R	Aktivität	Gegebene Dosis mg/kg
1. 2. 3. 4. 5.	p-Cl-phenyl p-F-phenyl p-Cl-phenyl p-CH3S-phenyl p-CH3S-phenyl	CH3 CH3 H CH3 H	CH3O CH3O CH3O CH3O CH3O	C2H5 C2H5 CH3 C2H5 CH3	cn cn cn cn cn	3,33; 10; 30 10; 30; 90 0,7; 2,1; 6,3 3,33; 10 0,7; 2,1; 6,3

Die Toxizität der für die Vergleichsversuche benutzten, erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bei Ratten ist wie folgt:

Versuch

Nr.

2 3

(l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin

30 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung; 90 mg/kg täglich während 7 Tagen; von sechs Versuchstieren ging ein Versuchstier ein

90 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung

10 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung; 30 mg/kg täglich während 7 Tagen; von sechs gingen drei Versuchstiere ein

30 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung;

nur eine geringe Verminderung der Körpergewichtszunahme

6,3 mg/kg täglich während 7 Tagen; keine toxische Wirkung LD₅₀ bei Mäusen: 689 mg/kg (oral)

Sowohl bei der Gabe einiger der in der Tabelle pers, der Nebennieren und der Thymusdrüse beobaufgeführten, erfindungsgemäß erhältlichen Verbin- 65 achtet.

düngen als auch bei der Gabe von 1,2-Diphenyl- Die als Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen

3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin wurden als Nebenwirkungen an den Ratten Gewichtsverlust des Kör-Verfahrens verwendeten Ester können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzen eines entsprechend

7 8

substituierten Phenylhydrazins mit einer Verbindung benzoylchlorid in 5OmI Dimethylformamid werden

der Formel tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben.

π , ³ Das Gemisch wird in einem Eisbad 5 Stunden lang

/-tr /-/-tr /-tr/-r>/~.D unter Stickstoff gerührt. Dann wird es in ein Gemisch CtI₃CCH₂CHCUUK _{5 von 500} „j Ä_{ther; 5 ml Essigsäure und 1} γ Eiswasser

wobei sich als Zwischenprodukt ein Phenylhydrazon gegossen. Die organischen Produkte werden dreimal bildet, das unter den Reaktionsbedingungen zum mit je 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen Indolyl-(3)-alkansäureestercyclisiert. Diese Umsetzung werden vereinigt, mit einer großen Menge Wasser wird normalerweise in einem niedrigen Alkanol, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder ¹⁰ Lösung wird filtriert und fast zur Trockne einge-Butanol, das eine Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, dampft. Der Rückstand wird auf eine 300-g-Alu-Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, miniumoxydsäule aufgebracht. Der «-[1-p-Methylenthält, oder in einer wäßrigen Mineralsäure, wie thiobenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - indolyl - (3)]-konzentrierter Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- propionsäureäthylester wird mit 10 °/₀ Äther in. Petrolfelsäure oder Essigsäure, oder anderen Lewis-Säuren, ^X5 äther eluiert. Es wird in Form eines gelben Öls beim wie ZnCl₂, BF₃, SnCl₄ u. dgl., durchgeführt. Die Einengen der Eluate zur Trockne erhalten; Ausbeute Säure dient als Katalysator bei den Kondensations- 90,5 ⁰I₀; das reine Produkt hat einen Brechungsund Ringschlußreaktionen, die zum Indolyl-(3)-alkan- index «ο⁷ = 1,6145.

säureester führen. Zur Vermeidung einer etwaigen Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Methyl-Umesterung ist der als Lösungsmittel verwendete ²⁰ thiobenzoylchlorid wird durch Istündiges Erhitzen

Alkohol vorzugsweise der gleiche wie der Alkoholrest eines Gemisches von 27 g (0,15 Mol) p-Methylthio-

des Esters. Aus praktischen Gründen ist ein Säure- benzoesäure und 21,4 g (0,18 Mol) Thionylchlorid

additionssalz des eingesetzten Phenylhydrazins, bei- auf einem Dampfbad erhalten. Dann werden etwa

spielsweise das Hydrochlorid, normalerweise gegen- 20 ml Benzol zugegeben und abdestilliert. Die erhal-

über der freien Base bevorzugt, doch sind derartige ²5 tene Lösung wird zentrifugiert und mit Petroläther

Salze und die Base in der Reaktion selbst äquivalent. verdünnt. Beim Abkühlen scheidet sich das Säure-

Die Bildung der Ester wird bei erhöhten Tempe- chlorid ab; F. 40 bis 44°C.

raturen vorgenommen, wobei gute Ergebnisse durch Der als Ausgangsprodukt verwendete «-[2-Methyl-

Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß für 5 - methoxy - indolyl - (3)] - propionsäureäthylester

zumindest etwa 15 Minuten erzielt werden. Längere 3o wird wie folgt hergestellt:

Reaktionszeiten sind nicht nachteilig und können im Eine Lösung von 25 g p-Methoxyphenylhydrazin-Bedarfsfall angewendet werden. Die gewünschte Ver- hydrochlorid und 20 g «-Methyllävulinsäureäthylester bindung wird aus dem Reaktionsgemisch gewonnen in 250 ml äthanolischem 2n-Chlorwasserstoff werden und durch Lösungsmittelextraktion, Chromatographie auf einem Dampfbad einige Minuten lang erhitzt, und/oder Destillation usw. gereinigt. Da die Ester 35 Es findet eine exotherme Reaktion unter Abscheidung niedrigschmelzende Stoffe sind, werden sie zweck- von Ammoniumchlorid statt. Man entfernt den mäßig durch Destillation unter vermindertem Druck Reaktionskolben von dem Dampfbad und läßt das gereinigt und durch Behandlung mit einem Alkali- Gemisch gelinde unter Rückfluß sieden, bis die hydroxyd verseift. anfängliche Reaktion nachläßt. Das Gemisch wird Die Synthese erfindungsgemäß herstellbarer Ver- 4° erneut auf einem Dampfbad 30 Minuten unter Rückbindungen, die als R₅ einen gegebenenfalls alkylierten fluß erhitzt und dann im Vakuum auf ein Volumen und/oder acylierten Aminorest besitzen, geht im von etwa 80 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit allgemeinen von der in 1-Stellung acylierten 5-Nitro- etwa 400 ml Wasser verdünnt und mit Äther extraverbindung aus. Die Reduktion der 5-Nitrogruppe hiert. Der so erhaltene Ätherextrakt wird mit gesätergibt eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der 45 tigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser Aminogruppe mit einem Alkylhalogenid führt zu gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat Mono- und Dialkylaminogruppen. Die Alkylierung getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert kann auch gleichzeitig mit der Reduktion durch- und zu einem dunkelbraunen Sirup eingedampft, geführt werden, beispielsweise mit Formaldehyd und der durch Chromatographie über etwa 0,45 kg mit Raney-Nickel und Wasserstoff. In ähnlicher Weise 5<> Säure gewaschenem Aluminiumoxyd in einer Säule kann eine Acylierung an den 5-Aminoverbindungen mit einem Innendurchmesser von_ 57,15 mm unter oder an den 5-Nitroverbindungen (unter gleichzeitiger Verwendung von Gemischen von Äther und Petrol-Reduktion) unter Bildung von 5-Acylamidoverbin- äther (Vol./Vol. 1:9 bis 1:1) als Eluierungsmittel düngen durchgeführt werden. gereinigt wird. Der so erhaltene hellgelbe Sirup wird Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, 55 in einer Kurzwegdestillationsapparatur destilliert, das ohne sie zu beschränken. Produkt wird bei Kp. 150 bis 153° C (0,25 mm)

gesammelt. Das Destillat von a-[2-Methyl-5-methoxy-

Beispiel 1 indolyl-(3)j-propionsäureäthylester kristallisiert beim

, . Verreiben mit Petroläther; F. 53 bis 55,5°C. Nach

κ - [1 - ρ - Methylthiobenzoyl - 2 - methyl - 5 - meth- _6o Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und

oxy-indolyl-(3)]-propionsäureäthylester Petroläther ist der Schmelzpunkt unverändert.

Eine Suspension von 2,3 g (0,046 Mol) 50%igem _R . . , ₀

Natriumhydrid-Mineralöl in 250ml Dimethylform- ßeispiei ζ

amid wird 20 Minuten unter Stickstoff unter Eis- \X-V- Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - mdo-

kühlung gerührt. Dann werden 8,64 g (0,035 Mol) 65 lyl-(3)]-essigsauremethylester

κ - [2 - Methyl - 5 - methoxy - indolyl - (3)] - propion- In einem 1-1-Dreihalskolben setzt man zu 3,9 g

säureäthylester zugegeben, und das Gemisch wird (0,078 Mol) 51^O/_Oigein Natriumhydrid-Mineralöl, sus-

Minuten gerührt. 8,6 g (0,046 Mol) p-Methylthio- pendiert in 150 ml destilliertem Dimethylformamid,

unter Rühren bei 0⁰C 9,5 g (0,040MoI) [2-Methyl-5 - methoxy - indolyl - (3)] - essigsäuremethylester in 150 ml Dimethylformamid zu. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt; dann werden 9,1g (0,052MoI) p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann 12 Stunden in der Kälte stehengelassen.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das feste Material mit Äther gewaschen. Der Äther wird dann zu dem Filtrat gegeben, das anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats setzt man etwa 75 g mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd zu der Ätherlösung zu und engt das Gemisch zur Trockne ein. Das mit der Verbindung beschichtete Aluminiumoxyd wird dann auf das obere Ende einer Säule von 400 g Aluminiumoxyd aufgebracht. Die Säule wird mit Petroläther, der steigende Mengen Äthyläther enthält, eluiert. Der [1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-essigsäuremethylester wird mit 15°/₀ Äther—Petroläther eluiert. Diese letzteren Eluate werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol—^Petroläther erhält man praktisch reinen [1-p-Chlorbenzoyl-2 - methyl - 5 - methoxy - indolyl - (3)] - essigsäuremethylester; F. 99 bis 100⁰C; Ausbeute 35%.

Wenn man bei der Arbeitsweise dieses Beispiels p-Chlorbenzoylchlorid durch p-Chlorbenzoylbromid in einer Menge von 11,6 g (0,052 Mol) ersetzt, erhält man die gleiche Verbindung.

Beispiel3

[1 - (o - Methyl - ρ - methylthiobenzoyl) - 2 - methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäureäthylester

Ein Gemisch von 100 ml Dimethylformamid, 5,2 g (0,02 Mol) oc - (2 - Methyl - 5 - methoxy - indolyl-(3)]-propionsäureäthylester und 1,2 g (0,025 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl (50%ige Dispersion) wird in einem Eisbad unter Stickstoff 1 Stunde lang gerührt. Dann wird eine Lösung von 4,0 g (0,02 Mol) 2-Methyl-4-methylthiobenzoylchlorid (hergestellt aus der Säure, F. 159 bis 162° C, und Thionylchlorid) und 25 ml Dimethylformamid innerhalb von einer halben Stunde zugegeben und das Rühren 16 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Man gießt das Gemisch in 350 ml Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das zurückbleibende Öl wird in Petroläther (Siedebereich 60 bis 70° C) gelöst und an 250 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Der «-[l-(o-Methyl - ρ - methylthiobenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester wird mit 15% Äther in Petroläther eluiert und in Form eines Öls isoliert; Ausbeute 64,5%; Brechungsindex des reinen Produkts nf = 1,5950.
I. R. A£?_X ^CI* = 5,77 (CO), 5,94 (CO), 6,21, 6,73.

Beispiel 4 [1 - Benzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - indolyl-(3)]-

propionsäureäthylester

Zu einer Lösung von 5,22 g <x-(2-Methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester in 20 ml Dimethyl

45

50

55 formamid wird eine Suspension von 1,2 g 51%igem Natriumhydrid-Mineralöl in 40 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach lstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird eine Lösung von 2,88 ml Benzoylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt, um eine milde exotherme Reaktion unter Ausfällung von Natriumchlorid in Gang zu setzen. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gerührt und anschließend über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird auf etwa 200 g Eis gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Filtrieren wird die Lösung zu einem Sirup eingedampft und an einer Säule von 100 g säuregewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Benzol-Petroläther-Gemischen (2:1 bis 3:1 Vol./Vol.) als Eluierungsmittel chromatographiert. Es werden insgesamt 1,06 g a-[l-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäureäthylester in Form eines dicken gelben Öls erhalten. Das Infrarotspektrum zeigt keine N — Η-Absorption nahe dem Bereich von 2,8 bis 3 μ, jedoch eine starke C = O-Absorption bei 5,8 und 5,95 μ, die für funktionelle Ester bzw. Amidgruppen charakteristisch ist.

Beispiel 5

α - [1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester

13 g Oi - (2 - Methyl - 5 - methoxy - indolyl - (3)]-propionsäureäthylester werden zu einem Gemisch von 2,5 g einer 51%igen Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion in 240 ml Dimethylformamid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann langsam innerhalb von 40 Minuten mit einer Lösung von 8,75 g p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird dann 4 Stunden in einem Eisbad unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird es in ein Gemisch von Äther, Essigsäure und Wasser, wie im Beispiel 1 beschrieben, gegossen. Nach Aufarbeitung und Verwendung einer Säule mit 200 g Aluminiumoxyd für die Chromatographiestufe und Elution mit einem Gemisch von Benzol—Petroläther (1:1) erhält man « - [1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - indolyl - (3)] - propionsäureäthylester in Form eines gelben Öls; Ausbeute 85%; Brechungsindex des reinen Produktes tf£ = 1,5905.

Beispiel 6

oi - [1 - ρ - Fluorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester

10,5 g oi - (2 - Methyl - 5 - methoxy - indolyl - (3)]-propionsäureäthylester werden zu einer Suspension von 2,2 g einer 51%igen Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion in 240 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 25 Minuten Rühren werden 7,5 g p-Fluorbenzoylchlorid langsam innerhalb von 40 Minuten zugesetzt; das erhaltene Gemisch wird 40 Minuten bei 10 bis 15⁰C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch hi 400 ml Wasser gegossen, und das Produkt, wie im Beispiel 3 beschrieben, wird isoliert. Man erhält praktisch reines «-[l-p-Fluorbenzoyl-2-methyl- - methoxy - indolyl - (3)] - propionsäureäthylester; Ausbeute 75%; F. 66 bis 67,5° C.

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Beispiel 7

[1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - indolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylester

Eine Lösung von 18 g (0,065 Mol) [2-Methyl-5 - methoxy - indolyl - (3)] - essigsäure - tert.-butylester in 450 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren auf 4° C in einem Eisbad abgekühlt, und Natriumhydrid (4,9 g, 0,098 Mol, 50%ige Suspension) wird anteilweise zugegeben. Nach 15 Minuten werden

15 g (0,085 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben; das Gemisch wird 9 Stunden ohne Nachfüllen des Eisbads gerührt. Dann gießt man das Gemisch in 11 5%ige Essigsäure, extrahiert mit einem Gemisch von Äther und Benzol, wäscht gründlich mit Wasser, Bicarbonat und gesättigter Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft zu einem Rückstand ein, der teilweise kristallisiert. Der Rückstand wird mit Äther geschüttelt und filtriert, und das Filtrat wird zu einem Rückstand (17 g) eingedampft, der sich nach Abkühlen über Nacht verfestigt. Das Rohprodukt wird mit 300 ml n-Hexan unter Sieden erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, von etwas schmierigem Material abdekantiert, mit Aktivkohle behandelt, auf 100 ml eingeengt und zur Kristallisation stehengelassen. Das so erhaltene Produkt (10 g) wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 4,5 g eines analysenreinen Materials vom F. 103 bis 104⁰C erhält.

Den als Ausgangsprodukt verwendeten [2-Methyl-5 - methoxy - indolyl - (3)] - essigsäure - tert-butylester stellt man wie folgt her:

25 ml tert.-Butylalkohol und 0,3 g geschmolzenes Zinkchlorid werden zu [2-Me&yl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wird

16 Stunden unter Rückfluß erhitzt; überschüssiger Alkohol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mehrere Male mit gesättigtem Bicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt, eingedampft und zur vollständigen Entfernung von Alkohol mehrere Male mit η-Hexan gespült. Der zurückbleibende ölige Ester (18 g, 93%) wird ohne Reinigung verwendet.

Beispiel 8

ix. - [1 - ρ - Methylthiobenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy-indolyl-(3)]-propionsäure-tert.-butylester

Eine Lösung von 20 g (0,69 Mol) «-[2-Methyl-5 - methoxy - indolyl - (3)] - propionsäure - tert.-butylester in 450 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren auf 4° C in einem Eisbad abgekühlt, Natriumhydrid (5,2 g, 0,10 Mol, 50%ige Suspension) Wird in Anteilen zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren des Gemisches werden innerhalb von 10 Minuten

17 g (0,091 Mol) p-Methylthiobenzoylchlorid (F. 51° C) in Anteilen zugegeben; das Gemisch wird 7 Stunden bei Zimmertemperatur ohne Nachfüllen des Eisbads gerührt. Dann gießt man das Gemisch in 11 5°/oige Essigsäure, extrahiert mit Äther, wäscht gründlich mit Wasser, Bicarbonat und gesättigter Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft im Vakuum zu einem Rückstand (33 g) ein. Dieser Rückstand wird in Äther gelöst, mit 100 g säuregewaschenem Aluminiumoxyd vermischt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Material wird oben auf eine Säule von 300 g mit säuregewaschenem Aluminiumoxyd in η-Hexan aufgebracht. Nach Waschen mit n-Hexan wird das Produkt mit 5% Äther-Skellysolve B eluiert; Ausbeute 86%; F. 90 bis 92° C.
Den als Ausgangsprodukt verwendeten «-[2-Methyl - 5 - methoxy - indolyl - (3)] - propionsäure - tert.-butylester erhält man wie folgt:

25 ml tert-Butylalkohol und 0,3 g geschmolzenes Zinkchlorid werden zu «-ß-Methyl-S-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäureanhydrid zugesetzt. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und der überschüssige Alkohol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mehrere Male mit gesättigtem Bicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt, eingedampft und zur vollständigen Entfernung des Alkohols mehrere Male mit n-Hexan gespült. Der zurückbleibende ölige Ester wird ohne Reinigung verwendet.

Beispiel 9

κ - [1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl-(3)]-propionsäure-tert.-butylester

Zu einer Lösung von 20,0 g (0,07 Mol) a-[2-Methyl-5 - methoxy - indolyl - (3)] - propionsäure - tert-butylester in 270 ml Dimethylformamid werden 7,0 g (0,14MoI) 51%iges Natriumhydrid in Mineralöl unter Stickstoff in kleinen Anteilen unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Nach 15 Minuten werden tropfenweise 17,5 g (0,10 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid zugesetzt; es scheidet sich ein weißer Niederschlag fast augenblicklich ab. Das Gemisch wird bei 0°C 2 Stunden gerührt und dann über Nacht in einem Kälteraum stehengelassen. Am nächsten Morgen wird das Gemisch filtriert und mit Äther verdünnt. Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zu einem Sirup eingeengt, der an 400 g säuregewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Nach EIution von Mineralöl und einer Spur von Verunreinigung mit Petroläther und 5% Äther in Petroläther wird das gewünschte Produkt mit 10% Äther in Petroläther eluiert; Ausbeute 81%; F. 93 bis 95⁰C.

Beispiel 10

(a) [1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - nitro - indolyl-(3)]-essigsäuremethylester

In einen getrockneten 250-ml-Kolben werden 3,9 g [2 - Methyl - 5 - nitro - indolyl - (3)] - essigsäuremethylester in 125 ml trockenem Dimethylformamid eingebracht. Zu dieser auf 0⁰C abgekühlten Lösung werden 0,8 g 50%iges Natriumhydrid-Mineralöl zugegeben. Dann wird das Gemisch 30 Minuten unter Stickstoff gerührt. Anschließend werden tropfenweise 2,75 g p-Chlorbenzoylchlorid in 15 ml trockenem Dimethylformamid innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 0⁰C unter Stickstoff und dann über Nacht bei Zimmer-

13 14

temperatur unter Stickstoff gerührt. Anschließend Beispiel 12

wird es in eine Eiswasser-Benzol-Lösung, die einige _u , , . _Λ ^ *u ι « +t,

Milliliter Essigsäure enthält, gegossen. Die Benzol- « " H - P - MeJyMuobmzoyl -2 - methyl - 5 - meth-

schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht oxy-mdolyl-(3)]-buttersaureathylester

mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzol- 5 Man gibt zu 0,97 g (0,0216 Mol) Natriumhydrid schichten werden mit Natriumbicarbonat und an- (53,7 % in Mineralöl), das in 100 ml Dimethylformschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem amid suspendiert ist, unter Stickstoff bei 0⁰C 4,50 g Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne (0,0163 Mol) α - [2 - Methyl - 5 - methoxy - indolyl-(3)]-eingeengt. Das Produkt kristallisiert aus Benzol— buttersäureäthylester in 20 ml Dimethylformamid

η-Hexan; F. = 170 bis 171°C; Ausbeute 60%. io innerhalb von 4 Minuten. Man rührt die Mischung

im Eisbad 20 Minuten und gibt innerhalb von

(b) [1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - dimethyl- 30 Minuten 4,05 g (0,0163 Mol) p-Methylthiobenzoylamino-indolyl-(3)]-acet_at ^^οπ^ ^{ln 25},^ml Dimethylformamid hinzu. Man

rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Sück-

Zu einer Lösung von 0,387 g [1-p-Chlorbenzoyl- *5 stoff bei 0⁰C und gießt es dann in ein Gemisch aus 2 - methyl - 5 - nitro - indolyl - (3)] - essigsäuremethyl- 250 ml Äther, 500 ml Eiswasser und 2,5 ml Essigsäure ester in 20 ml destilliertem Dimethoxyäthan werden unter Rühren. Die Ätherschicht wird abgetrennt. 1,5 ml Eisessig und 0,5 ml einer 37°/oigen wäßrigen Die wäßrige Schicht extrahiert man dreimal mit je Formaldehydlösung zugegeben. Dieses Gemisch wird 150 ml Äther und wäscht die vereinigten Athermit Raney-Nickel bei 2,8 at bei Zimmertemperatur 20 extrakte mit zweimal je 250 ml Eiswasser. Man reduziert. Nachdem die theoretische Menge Wasser- trocknet die gewaschenen Ätherschichten über Nastoff reagiert hat, wird das Reaktionsgemisch filtriert, triumsulfat, filtriert und konzentriert im Vakuum, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und Man erhält so 8,2 g eines bräunlichen Öls, das wenig mit Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird mit festen Stoff enthält. Einen Teil des Öls (7,1 g) chro-Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, 25 matographiert man an 200 g säuregewaschenem AIumit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im miniumoxyd und eluiert mit 10% Äther in n-Hexan. Vakuum zu einem Öl eingeengt; F. des Hydrochloride Man fängt Fraktionen auf und analysiert diese durch 152 bis 159°C; Ausbeute 60%. Dünnschichtchromatographie an Kieselgel G, wobei

man mit einem Gemisch von Äther und n-Hexan

(C) [1 -p- Chlorbenzoyl- 2 - methyl - 5 - acetamino- 3° (J = I) .mit Jod als Indikator entwickelt Die erste indolyl-(3)l-essigsäuremethylester Fraktion von 260 ml ergibt einen Heck, R_f 0,43.

Die nachfolgenden Fraktionen von 1500 ml enthalten

Zu 0,388 g [l-p-ChlorbenzoyM-methyl-S-nitro-indo- ein Gemisch der gleichen Verbindung und des Auslyl-(3)]-essigsäuremethylester in 30 ml wasserfreiem gangsmaterials, R_f 0,41. Die Konzentrierung der Essigsäureäthylester werden 0,306 g Essigsäureanhy- 35 ersten Fraktion im Vakuum ergibt 200 mg eines drid zugegeben. Das Gemisch wird mit Raney-Nickel viskosen, gelben Öls mit einem Brechungsindex von bei Zimmertemperatur und 2,8 at reduziert. Nachdem nf = 1,6112; UR-Spektrum: 1680 cm-¹
die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist,
wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Die A | \

Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen 4° N C = OI

eingeengt und in ein Eiswasser-Äther-Gemisch ge- V/ /

gössen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die

wäßrige Schicht mit Äther gewaschen. Die vereinigten KMR: δ 2,51 ppm (S-CH₃), δ 3,81 ppm (OCH₃),

Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonat und δ 2,38 ppm

dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Na- 45 / Ii

triumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne ί-κτ q

eingeengt. Das Produkt wird aus Benzol und Äther ^

kristallisiert, F. 176 bis 177°C; Ausbeute 25%.

und δ 3,7 ppm, 2,1 ppm und 0,89 ppm (CHC₂H₅);

_Ώ . . , „ 5o UV-Spektrum: A£g°^H 309 πιμ, Ei* 399; ^g=

B e ι s ρ ι e 1 11 273 πιμ, EJl 266; n£ = 1,6112.

_ri „,, , , . ,, τ , . . , Die restlichen Fraktionen ergeben 3,1 g eines

[1 -p- Chlorbenzoyl- 2 - methyl --5 - amino - mdo- _{Gemisches des Re}i_nprodukts und des Ausgangslyl-(3)]-propionsauremethylester materials, welches ungefähr 1,3 g des Reinproduktes

0,025MoI [1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro- 55 enthält; Ausbeute 22%.

indolyl-(3)]-propionsäuremethyIester, der durch Um- Den eingesetzten cc- [2-Methyl-5-methoxy-indo-

setzen des Natriumsalzes von «-[2-Methyl-5-nitro- lyl-(3)]-buttersäureäthylester erhält man durch Umindolyl-(3)]-propionsäuremethylester mit p-Chlorben- Setzung von p-Methoxyphenymydrazin-hydrochlorid zoylchlorid hergestellt worden ist, werden in 100 ml und a-Lävulinsäureäthylester in Gegenwart von Äthanol in Gegenwart von 120 mg 10%igem Palla- 60 äthanolischer Salzsäure: nff = 1,5455.
dium-Kohlekatalysator bei 2,8 at bei Zimmertemperatur hydriert. Nachdem 0,075 Mol Wasserstoff auf- Beispiel 13
genommen sind, wird die Hydrierung abgebrochen „ _,, , . „ ^₁ ,- ^ · ■,
und die Lösung zur Entfernung des Katalysators f¹" P " Cnlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - indofiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne 6₅ lyl-(3)]-essigs_aureathylester
eingeengt. Man erhält so «-[(l-p-Chlorbenzoyl-2-me- Man gibt zu einer Aufschlämmung von 480 mg thyl - 5 - amino - indolyl - (3)] - propionsäuremethyl- Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 4 ml ester; Ausbeute 88%; F. 165 bis 167°C. trockenem Dimethylformamid 1,65 g (0,006 Mol)

[2 - Methyl - 5 - methoxy - indolyl - (3)] - essigsäuretert-butylester in 8 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff bei 0 bis 5 ⁰C. Man altert das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und gibt dann innerhalb von 10 Minuten bei 0 bis 5° C eine Lösung von 1,26 g (0,007 Mol) p-Chlorbenzoylazid in 5 ml Toluol hinzu. Man altert das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur, gießt es dann in 50 ml eiskaltes Wasser, das 1 ml Essigsäure enthält. Man trennt die Toluolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit je 50 ml Toluol. Die vereinigten Toluolextrakte wäscht man fünfmal mit 50 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum.

Man erhält 1,25 g der ungereinigten Verbindung; F. 75 bis 85° C. 1,0 g des ungereinigten [1-p-Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - indolyl - (3)]-essigsäure-tert.-butylesters löst man in 4 ml siedendem Cyclohexan, filtriert in der Wärme zur Entfernung von ungelösten Verunreinigungen, kühlt dann auf 15°C und altert 2 Stunden. Das erhaltene weiße kristalline Produkt filtriert man ab und trocknet es im Vakuum. Man gewinnt 0,57 g des Produktes; F. 104 bis 105⁰C.

Beispiel 14

[1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - indolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylester

Man gibt zu einer Aufschlämmung von 2,18 g Natriumhydrid (50°/₀ige Suspension in Öl) in 10 ml trockenem Dimethylformamid 8,25 g (0,03 Mol) [2 - Methyl - 5 - methoxy - indolyl - (3)] - essigsäuretert.-butylester in 40 ml trockenem Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten unter Stickstoff bei 0 bis 5°C. Man altert das Gemisch weitere 30 Minuten und fügt dann 11,8 g (0,04 Mol) p-Chlorbenzoesäureanhydrid im festen Zustand innerhalb von 30 Minuten hinzu. Nach Zugabe von 40 ml Dimethylformamid rührt man das Reaktionsgemisch vier weitere Stunden. Man gibt dann tropfenweise 7 ml Eisessig hinzu und gießt darauf das Reaktionsgemisch in 500 ml eiskaltes Wasser. Man extrahiert dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man fünfmal mit je 150 ml Wasser, trocknet die organische Phase dann über Magnesiumsulfat und konzentriert sie im Vakuum. Man erhält 11,70 g des Rohproduktes; F. 82 bis 86⁰C; Ausbeute an reinem Produkt 69 °/₀.

Zur Reinigung löst man 2,0 g des rohen [1-p-Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - indolyl - (3)]-essigsäure-tert.-butylesters in 8 ml siedendem Cyclohexan, filtriert in der Wärme, kühlt auf 15° C und altert 2 Stunden. Das erhaltene weiße kristalline Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet; F. 104 bis 105⁰C; Ausbeute 1,2 g.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäureestern der allgemeinen Formel

   R₃

   CH — COOR

   CH₃

   CO

   in der R einen niedermolekularen Alkylrest, R₁ einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit weniger als drei kondensierten Ringen, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest und R₅ ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Fluoratom, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls acyl- und/oder alkylsubstituierte Aminogruppe oder eine Di-(/3-hydroxyäthyl)-aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Indolyl-(3)-alkancarbonsäureester der allgemeinen Formel

   CH — COOR

   in der R und R₃ die obige Bedeutung haben, R₆ ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Fluoratom, einen Dialkylaminorest oder eine Nitrogruppe und Me ein Alkalimetall bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Anhydriden, Halogeniden, Aziden oder Phenol- oder Thiophenolestern von Carbonsäuren der allgemeinen Formel

   R₁ — COOH

   in der R₁ die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine vorhandene Nitrogruppe in den Indolyl-(3)-alkancarbonsäurealkylestern in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls bei gleichzeitiger oder anschließender Alkylierung und/oder Acylierung oder /J-Hydroxyäthylierung, reduziert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Auflage, Bd. 20, I. Erg.-Werk, S. 124.