JPS59152380A - ラブダン誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４１１８５０８号明細書は血圧降下作用およ
び正の変力効果（筋肉組織の収縮性に対する影響）をも
つと言われるコレホルシン化合物（Ｃｏｌｅｆｏｒｓｉ
ｎ　）を開示している。

米国特許第４１３４９８６号明細書はやはり血圧降下作
用と正の変力効果をもつと言われるｈｏ　ＩＪオキシ化
ラうダン誘導体を開示している。

ホルスコリン化合物（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ　：　７β−
アセトキシ−８，１６−エボキシー１α、６β、９α−
トリヒドロキシラブビー１４−エン−１１−４７）＆’
１に記載されている。

Ｊ−Ｃ−Ｓ−Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ、７６７（１９８２）は
ホルスコリンのある種の合成変法を開示している。

本発明は新規なラブダン誘導体、それらの製造方法およ
びラブダン誘導体を含む医薬組成物に関する。これらの
化合物および医薬組成物は抗アレルギーおよび／または
気管支拡張効果を誘発しかつ眼圧を低下させる。

さらに詳細には、本発明は下記の式１の化合物（遊離形
またはその溶媒和物）を含む抗アレルギーおよび／また
は気管支拡張効果を引き起こす医薬組成物に関する。

式中、Ｕは一〇または（Ｈ，Ｒ１）であり；■は一〇ま
たは（Ｈ，Ｒ２）であり； Ｒ１はＨまたはＯＲ１□であり、ここでＲ１□はＨ１炭
素原子数１〜乙のアシル基または次式の基である； 〔式中ｍは０，１．２または６であり、Ｙ　＋！　Ｈ。

ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数
１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜乙のアルキルチ
オ基、ＯＨ，ＧＦ３．　Ｎｏ２゜ＯＮ、フェニル基、ベ
ンジル基、フェノキシ基またはＮＲａＲｂ　（ここでＲ
ａおよびＦ（ｂは同一または異なってＨまたは炭素原子
数１〜６のアルキル基である）である〕 Ｒ２＋ｔＨ，０Ｒ１１，０８０２Ｒ’　ｔ？、ＪｔＯＲ
’　テアリ、ここでＲ１□は先に定義した通りであり、
Ｒ′は炭素原子数１〜６のアルキル基である；またＲ１
およびＲ２が一緒になった場合に、それらは次式の基を
形成し； 〔式中Ｒ１３おＪ−びＲ□４は同一または異なってＨ１
炭素原子数１〜乙のアルキル基、炭素原子数１〜６のア
ルコキシ基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、炭素原
子数２〜乙のアルｍおよびＹは先に定義した通りである
）である〕 ＲはＨ１炭素原子数１〜１０のアルキル基、０Ｈ２０Ｈ
，［）１０．　Ｇｏ２Ｒ１５（ｔｍ　コテＲ１５ハＨｔ
たは炭素原子数１〜６のアルキル基である）ＧＨ＝ＯＲ
１６Ｒ１□〔ここでＲ１６はＨｌ）・ロゲン、炭素原子
数１〜乙のアルキル基、ＯＮ。

１ Ｃ（０）、Ｒｃ（ｎはＯまたは１であり、ＲｃはＨまた
は炭素原子数１〜６のアルキル基である）フェニル基、
ベンジル基、ＣＨＯＨＲｃまたは０（ＯＲ，）２Ｆ（、
（Ｒｃは先に定義した通りでありＲｄ、は炭素原子数１
〜６のアルキル基である）であり、Ｒ１□はＨ１炭素原
子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキ
シ基、ばンジル基、フェニル基またはノ・ロゲンである
〕、 −Ｃ＝Ｑ　−Ｒ□８〔ここでＲ１８はＨ１炭素原子数１
〜１２のアルキル基、炭素原子数１〜６のした通り）で
ある〕、 −ＣＨＯＨ−Ｃ；＝＝Ｇ　−Ｒ□９（ここでＲ１９はＨ
１炭素原子数１〜６のアルキル基、フェニル基またはば
ンジル基である）。

−Ｃ）（＝Ｃ＝ＧＨＲ１９または−ＧＨ＝Ｎ−ＯＲ１９
（ここでＲ１（１は先に定義した通りである）。

りである）。

−ＣＩ（（ＺＲ２ｏ）２［ここでＺは先に定義した通り
であり、Ｒ２ｏは炭素原子数１〜乙のアルキル基、フェ
ニル基またはベンジル基であり、また２個の基Ｒ２ｏが
一緒になって−（ＣＨ２）、−（ｐは２またはろ）を形
成する〕。

ψ 基またはＣ（０）ｒＬＲｏ（ＦＬおよびＲ，は先に定義
した通り）である〕、または−ＣＨ＝Ｎ　−ＮＤＥ　［
ここでＤおよびＥはＨ１炭素原子数１〜乙のアルキル基
、ベンジル基、フェニル基、ＣＯＧ　、　５ｏ２Ｇまた
はＧＯ２Ｇ（Ｇは炭素原子数１〜乙のアルキル基、ベン
ジル基またはフェニル基）である〕であり； Ｒ４はＨまたはＯＨであり； Ｒ５はＯＨであり；また Ｒおｊ：びＲ５が−緒になった場合に、それらは形成し
； Ｘは０またはＨｌｏ　Ｒ“であり、ここでＲ“ばＨ１炭
素原子数１〜６のアシル基またはトリフルオロアセチル
基である； ＱはＨ１塩素または臭素であり；あるいはＱはＲ３と−
緒になって１２位の炭素原子と１６位の炭素原子の間に
一つの結合を形成する；但し、式Ｉの５．６−デヒドロ
誘導体においてＲ□はＨであり、また式Ｉの６，７−デ
ヒドロ誘導体においてＲ１およびＲ２は共にＨである。

定義した化合物の一部分は新規であり、さらに詳細に下
で論じられるだろう。

先に定義した組成物のうちで次に定義する式Ｉの化合物
を含むものが特に興味のあるものである：Ｕは（Ｈ，Ｒ
１）であり； ■は（Ｈ，Ｒ２）であり； Ｒ１およびＲ２は同一または異なってＨまたは０Ｒ１１
（Ｒ１□は特許請求の範囲第１項に定義した通りであり
、ＹはＨである）であり； Ｒば−ＧＨ＝ＧＨＲ、７゜ 一〇＝ＣＲ□８゜ −ＣＨ０Ｈ−Ｃ邦−Ｒ１９゜ −ＣＨ＝Ｃ−ＣＨＲ１９゜ −ＣＨ＝Ｎ−ＯＦＩ　、　、。

（上式各式中、Ｒ□７．Ｒ１８およびＲ１９はＨ１炭素
原子数１〜乙のアルキル基、フェニル基またははンジル
基である） −（３Ｈ＝Ｎ、−ＮＨＤ　［ここでＤばＨ１炭素原子数
１〜乙のアルキル基、フェニル基、はンジル基、５０２
ＧまたはＧＯ２Ｇ（Ｇは炭素原子数１〜乙のアルキル基
）である〕 であり； Ｒ４はＨまたはＯＨであり； Ｒ５はＯＨであり； Ｘは０または（Ｈ，ＯＨ）であり： ＱはＨまたは塩素であり； ５．６位および６．７位の炭素原子は単結合により結合
されるか、あるいは５位と６位の炭素原子は二重結合に
より結合され、 この場合にＲ□はＨでありかっＲ２は好ましくはＯＲ１
□（Ｒ工１は特許請求の範囲第１項に定義した通りであ
り、ＹはＨである）である。

さらに詳細には、その組成物は次に定義する式Ｉの化合
物を含有する： Ｕは（Ｈ，Ｒ１）であり； ■は（Ｈ，Ｒ２）であり； Ｒ１およびＲ２は同一または異なってＨまたはＯＲ１゜
（Ｒ１□は先に定義した通りであり、ＹはＨである）で
あり； Ｒ３はＨ１炭素原子数１〜６のアルキル基、−Ｃ；Ｈ＝
ＣＨＲ１６または−Ｇ−＝−ＧＲ１８（Ｆ１１６および
Ｒ１８はＨ１炭素原子数１〜６のアルキル基、フェニル
基、ベンジル基またはＣ０２ＲｃでアリＲｏは特許請求
の範囲第１項に定義した通りである）であり； Ｒ４はＨまたはＯＨであり； Ｒ５はＯＨであり； Ｘは０または（Ｈ，ＯＨ）であり； ＱはＨまたは塩素であり； ５，６位および６，７位の炭素原子は単結合により結合
されるか、あるいは５位と６位の炭素原子は二重結合に
より結合され、この場合にＲ１はＨでありかつＲ２は好
ましくは０Ｆ（１□（Ｒ１，に１先に定義した通りであ
り、ＹはＨである）であり：特にＲ４はＨであるものが
好ましく・。

Ｒ１およびＲ２はＯＨ１□（Ｒ５１はＨまたはアシル基
、好ましくは炭素原子を１〜６個含むものである）であ
り、そして／またＲ３にメチル基、エチル基またはビニ
ル基である式Ｉの化合物を含む組成物は好ましい範囲の
ものである。

好ましい組成物は次の化合物を含有する：ホルスコリン
（ニアβ−アセトキシ−８，１３−工ｌキシー１α、６
β、９α−トリヒドロキシラブト９−１４−エン−１１
〜オン）； ７−ジスアセチルホルスコリン（＝８．１３−エポキシ
−１α、６β、７β、９α−テトラヒドロキシラブド−
１４−エン−１１−オン）； ６−アセドキシー７−ｆスアセチルホルスコリン（＝６
β−アセトキシー８．１６−エボキシー１α。

７β、９α−トリヒドロキシラブ）−″−１４−エンー
１１−オン）； ８．１ろ一工誦キシー１α、６β、７β−トリヒドロキ
シ−ラブド−１４−エン−１１−オン　７−アセテート
；８．１６−エペキシー１α、７β、９α−トリヒドロ
キシーラズド−５（６１−エン−１１−オン　７−アセ
テート； ８．１６−エボキシー１α、６β、７β−トリヒドロキ
シ−ラブｆ−１４−エンー１１−オン　６−アセテート
； ８．１６−エパキシー１α、７β、９α−トリヒドロキ
シーラブド−５（６１，１４−ジエン−１１−オン　７
−アセテート： ８．１３−工Ａぞキシ−１α、６β、７β−トリヒドロ
キシ−ラブド−１４−エン−１１−オン；８．１６−ニ
ポキシー１σ、６β、７β、１１β−テトラヒドロキシ
ー−７’）’−１４−エン；８．１６−エボキシー１α
、６β、７β、１１β−テトラヒドロキシ−ラブド−１
４−エン　７−アセテート；１２−クロロ−８，１３−
エポキシ−１α、７β−ジヒトゝロキシーラブグー５（
６１，１４−ジエ／−１１−オン　７−アセテート； １５−ツルー８，１６−ニポキシー１α、６β、７β、
９α−テトラヒドロキシ−ラブダン−１１−オン；１５
−ツルー８，１６−ニポキシー１α、６β、７β、９α
−テトラヒドロキシ−ラブダ／−１１−オン７−アセテ
ート； ８．１６−エパキシー１α、７β、９α−トリヒトゞロ
キシーラブダ−５ｆ６１，１４−ジエン　７−プロピオ
ネート；　　または ８．１６−エｌキシ−１α、７β、９α−トリヒドロキ
シーラズダ−５ｆ６１，１４−ジエン−１１−オン。

医薬組成物中に含まれる式ｌの化合物はそれらの遊離形
またはそれらの溶媒和物（例えば水和物）の形をとるこ
とができる。

本明細書中で使用する場合に、次の用語はもし他に指定
されなければ次に示す意味を有するだろう： アルキル−炭素原子数１〜乙の直線状または分枝状の炭
素鎖； アルコキシおよびアルキルチオ−炭素原子数１〜乙の直
線状または分枝状炭素鎖が酸素原子または硫黄原子にそ
れぞれ単結合で結合したもの；ハロゲン−フッ素、塩素
、臭素およびヨウ素；アシル−炭素原子数１〜乙の直線
状または分枝状アルカン酸から誘導されるアシル部分；
アルケニル−１つの二重結合を含む炭素原子数２〜６の
直線状または分枝状の炭素鎖；アルキニル−１つの三重
結合を含む炭素原子数２〜６の直線状または分枝状の炭
素鎖；もし他に指定されなければ、本明細書中では次つ
番号付けが式１の化合物に対して使用される：破線（・
・・）は置換基が紙面の下方忙つき出ていることを示し
ておりαとしてしるされ、重線（−ｍ）は置換基が紙面
の上方につき出ていることを示しておりβとしてしるさ
れる。

式Ｉの化合物は光学異性体および／または幾伺異性体と
して存在してもよい。６，７．１１および１２位（これ
らの位置の炭素原子が二重結合により結合されていない
場合）の置換基はα−またはβ−位をとることができる
。ある種の置換基、特にある種のＲ３−［換基は異性体
形で存在してもよい（特［−ＧＨ＝ＣＲ１６Ｒ１□、　
−ＣＨｏＨＲＣ，Ｃ（ＯＲ，ｚ）２Ｒｃ。

Ｈ 「 一０Ｈ−Ｇ−＝（３Ｒ１９，−ＧＨ＝Ｃ−ＧＨＲ□９．
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１９゜および−ＣＨ＝Ｎ−ＮＤＥ）。

さらにＲ３が水素である場合に、化合物（１）は２つの
エピマー形で存在する。

本発明はこれらの全ての異性体の純粋なものまたは混合
されたものの双方を包含する。

本発明組成物は当該技術分野において既知の式Ｉの活性
成分を含む組成物と同様に毒性がないと考えられる。

本発明組成物において、式１の活、性化合物は製剤上許
容される担体と組み合わされる。その組成物は経口使用
または非経口使用のためのよく知られた剤形で投与され
る。その組成物は常法を使用して製剤上許容される通常
の賦形剤および添加剤を用いて調製したカプセル剤、錠
剤、丸剤、粉末剤、懸濁剤または溶液剤のような慣用の
経口投与形体で投与される。非経口製剤、すなわち無菌
の溶液剤または懸濁剤もまた常法により作られる。

吸入投与には鼻腔内または口腔内スプレーの形をとるこ
とができる。吹入れ法もまた適当である。

外用剤としてはクリーム剤、軟膏剤、ローション剤。お
よび眼圧治療用の点眼剤などがある。他の使用できる投
与形体は経皮性デバイスおよび坐剤である。

上記組成物に使用するための一般的な製剤上許容される
担体を次に例示する：糖類（例えば、乳糖、蔗糖、マン
ニトール、ソルビトール）；澱粉（例えば、トウモロコ
シ澱粉、タピオカ澱粉、パレイショ澱粉）；セルロース
およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース）
；燐酸カルシウム（例えば、燐酸二カルシウム、燐酸三
カルシウム）；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ホリ
ビニルピロリビン；ホリビニルアルコール：ステアリン
酸；ステアリン酸のアルカリ土類金属塩（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム）；植
物油（例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油
、コーン油）；非イオン、陽イオンおよび陰イオン界面
活性剤；エチレングリコールポリマー；（−ターシクロ
デキストリ／；脂肪アルコール；穀類の加水分解固形物
；および他の無播性の適合する充填剤、結合剤、崩壊剤
、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、風味剤および医
薬組成物に常用されるもの。

本発明組成物にアレルギーが原因でおこる病気特にアレ
ルギー性の慢性病である閉塞性肺病を治療するのに使用
することができる。ここで使用する慢性の閉塞性肺病と
（工ぜんそくや気管支炎の場合のように肺への空気の流
通が妨害されるかあるいは減少される病状を意味する。

式Ｉの化合物は、抗原で誘発された気管支狭窄部をもつ
感作されたテンジクネズミにおいてアナフィラキシ−性
気管支痙彎に対する化合物の阻＋）−能力を測定する試
験から、抗アレルギー効果を引き起こすことがわかった
。例えば、７β−アセトキシ−８，１３−エポキシ−１
α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン
−１１−オンＱ工、１〜６Ｔｎ９／に９の用量で静脈内
に投与した場合Ｋ、このような試験方法でアナフィラキ
シ−性気管支痙ψを阻止することが見い出された。と配
化合物はまたテンジクネズミおよびヒトの感作された組
織からアレルゲンで誘発されたヒスタミンの放出を阻止
することが見い出された。結論として言えば、先に定義
した式Ｉの化合物は効果的な抗アドレナリン作働剤、抗
コリン阻害剤、抗アナフィラキシー剤および気管支拡張
剤である。経口的に投与した場合それらの化合物は体重
１　ｋｇあたり約０．２〜２０■の用量で活性であり、
非経口的（例えば、静脈内）に投与した場合それらは体
重１！に９あたり約０１〜６〜の用量で活性であり、そ
して吸入（エアゾールまたはネビュライザー）で投与し
た場合それらは１吹きにつき約０，１〜１０Ｉｎ９の用
量で４時間ごとに１〜４吹きすることにより活性である
。

化合物の投与量、投与回数および投与方法は患者の年齢
、体重および状態さらに治療される病気の程度などの諸
要因を考慮しながら主治医の判断に従って調整されるだ
ろう。一般的に１０〜５０００ｍ９／日、好ましく　ｈ
ｓ　１００〜１０００　ｍｔｉ／日の用量て２〜４回に
分割して経口投与することにより症状の軽減が達成され
る。

次の試験方法は抗原で誘発されたアナフィラキシ−性気
管支痙牽を駆出することについての本発明化合物の有用
性を評価するために使用された。

メイルハートレイ（Ｍａｌｅ　Ｈａｒｔｌｅｙ）のテン
：）クネズミは１日目に塩化ナトリウム水溶液１ｄ中の
卵アルブミ７５〜を腹腔内（ｉ−ｐ−）注射しかつ同じ
卵アルブミン５ダを皮下（ｓ、ｃ、）注射し、そして４
日目に卵アルブミン５Ｉｎ９を注射（ｉ−ｐ−）するこ
とにより感作させた。この感作されたネズミは３〜４週
間後に使用した。

アナフィラキシ−性気管支痙章を測定するために、感作
されたテンジクネズミは一晩絶食させ、次の朝シアルウ
レタン（ジアリルバルビッール酸０、１９　／ｍｌ、エ
チル尿素０．４＃／ｄおよびウレタン０．４１９　／ｒ
ｎｌ　）　０．９　Ｒ１／’に９を注射（ｉ−ｐ−）　
して麻酔をかけた。気管と頚静脈にカニユーレを挿入し
そのネズミに５７ｄのストローク量をもつ５０ストロ一
ク／分のバーバード（Ｈａｒｖａｒｄ）ネズミ用人工呼
吸器で空気を送入した。気管カニユーレの枝管をバーバ
ード圧力変換器に連結して気管内圧力を連続測定し、こ
れをバーバードポリグラフに記録した。記録器は５０趨
Ｈ，９の圧力が２５關のはンのそりを生ずるように修Ｉ
Ｅシた。気管内圧力の増加を工気管支狭窄の度合である
と見なした。

テンジクネズミの各々にｄｌｌ−プロプラノロー＃（Ｈ
Ｃ／塩）１ｍ９／ｌｖ、イア　Ｖメ＋シフ５１ｎ９／に
９およびメピ２ミ／（マレイン酸り２＃／ＩＣＩ！を一
緒に合わせてｉ　ｍｌ　／　ｋｇの債で静脈内に注射し
た。

１５分後、これらのネズミにデビルビス（Ｄｅｖｉｌ−
ｂｉ、ｓｓ’）　６５型超音波ネビユライザーから発生
するエアゾールとして気管カニユーレを介して６０秒間
抗原（０，５％卵アルブミン）を投与した。気管支狭窄
は抗原投与後１５分以内におこる気管内圧力の最大増加
として測定した・ 気管支狭窄は同時に４匹のテンジクネズミを用いて試験
した。静脈内投与した試験化合物のアナフィラキシ−性
気管支痙牽に対する効果は気管内圧力の最大増加が逆転
するパーセントとして表わした。

本発明化合物の代表的なものについて、ト記方法から得
られた結果を下に示す。

４３　　（０，１） 一般式１で示される化合物のうち一部分は新規化合物で
ある。本発明の新規化合物は先に定義した一般式１の化
合物（それらの溶媒和物を含む）であるが、但し Ｈ４がＨである場合に、８，１６−ニポキシー１α。

６β、７β、１’１（ｒ−テトラヒト９０キシラブド”
−１４３）−工／は除かれ、また Ｒ　がＱＨであるかあるいはＲ４とＲ５が一緒（６，７
）位および（１２，１５）位の各炭素原子が単結合で結
合される場合に、Ｒ３がａｎ−ｃＨ２，０Ｈ２０Ｈ３゜
本発明の新規化合物は次の基を有する化合物（それらの
溶媒和物を含む）に特定することかできる：５） １）　　ｆ（４はＨである（但し、８．１６−エボキシ
ー１α、６β、７β、１１α−テトラヒドロキシラズト
’−１４−エンは除く）先に定義した式Ｉの化合物： ２）　　）（４はＯＨである（但し、）（３を工ＧＨ＝
ＣＨ２゜０２Ｈ５，ＧＨＯまたぼ０Ｈ−１；ｌ（２でに
ない）先＼／ に定義した式１の化合物； ５位と６位の炭素原子は二重結合で結合されＲ１はＨで
あり、）＋５にＯＨである先に定義した式１の化合物； ５位と６位の炭素原子は二重結合で結合されＸはＯまた
はα−Ｈ／β−ＯＨであり、Ｑ＆工ＨまたはＣｌであり
、 Ｒ１はＨであり、 Ｒ２はＯＦ（□１であり、 Ｒ３はＨＳＣＨ３，Ｃ２Ｈ５またはＧＨ＝ＧＨ２であり
Ｒ４ばＨまたはＯＨであり、そして Ｒ５はＯＨである、先に定義した式Ｉの化合物；Ｒ１お
よびＲ２は同一または異なってＨまたはＯＲ１□（ｌ（
１□は先に定義した通りであり、ＹはＨである）であり
、 Ｒ３＆工Ｈ１炭素原子敬１〜６のアルキル基、−ＧＨ＝
ＧＨＲまたＧニー〇−ＥＣ；Ｒ１８［ｉ（□６お６ よびＲ１８＋ｔＨ１炭素原子数１〜６のアルキル基、フ
ェニル基、ベンジル基またはＧｏ２Ｒｃ（ｆ（ｃは先に
定義した通り）である〕であり、 Ｒ５はＯＨであり、 ＸレユＯまたレユ（Ｈ，ＯＨ）であり、ＱしまＨ−１：
たはＧｌであり、 ５．６位および６，７位の炭素原子は単結合で結合され
ろか、あるいは５位と６位の炭素原子は二重補合で結合
され、この場合にＲ１は好ましく（工ＨでありかつＲ２
９′ｉ好ましくはＯＲ１，（Ｆ（、□に先に定義した通
りであり、ＹにＨである）である、先に定義した式１式
％ ６）Ｈ４およびＲ２は同一またはＡ’／、’ｃつてＨま
た（工０Ｉ（１１（ｌ（３、はＨ−１ｍか工炭素原子数
１〜２のアシル基である）であるか、あるいはＨ４ば＝
０でｋ）りかつＲ２は（ＪＲ，、でありＲ３はエチル基
またはビニル基であり、Ｈ４はＨであり、 ｆ（５＆工ＯＨであり、 Ｘは−ＯまたはＨｌｏＨであり、そして５位と６位の炭
素原子は単結合もしくは二重結合で結合され、後者の場
合にＲ１はＨでありかつＲ２は炭素原子数１〜２のアシ
ルオキシ基である、先に定義した式１本発明の新規化合
物のうちで次の化合物は特に興味のあるものである。

８．１６−エポキシ−１α、６Ｂ、フβ−トリヒトゞロ
キシーラプド１４−エン−１１−オン　７−アセテート
； ８．１ろ一エポキシー１α、７β、９α−トリヒドロキ
シ−ラブ）’−５ｆ６ｉ−エンー１１−オン　７−アセ
テート； ８．１ろ一エポキシー１α、６β、７β−トリヒドロキ
シ−ラブ）”−１４−エン−１１−オン　６−アセテー
ト； ８＃１５−４．ｇキシ−１／Ｊ、７β、９α−）ＩＪヒ
）’ワキシーラブグー５ｔ（３）、１４−ジエン−１１
−オン７−アセテート； ８．１６−エボキシー１α、６β、７β−トリヒドロキ
シ−ラブド− ８、１６−エボキシー１α，６β，７β，１１β−テト
ラヒドロキシーラブト４−１４−エン；Ｂ　、１６−：
ｒ−＄キシー　１（ｒ、６β、７β、１１β−テトラヒ
ドロキシ−ラブド−１４−エン　７−アセテート；１２
−クロロ−８，１３−エポキシ−１α、７β−ジヒドロ
キシ−ラブダ−５（６１，１４−ジェ／−１１−オン　
７−アセテート； １５−ツルー８，１６−エボキシー１α、６β、７β、
９α−テトラヒト９０キシ−ラブダン−１１−オン；１
５−ツルー８，１６−エボキシー１α、６β、７β、９
α−テトラヒドロキシーラブダン−１１−オ／７−アセ
テート； ８．１６−エボキシー１α、７β、９α−トリヒドロキ
シ−ラブダ−５（６１，１４−ジエン　７−ブロビオネ
ート；　　または ８．１５−エポキシ−１α、７β、９α−トリヒドロキ
シ−ラブダー５（６１，１４−ジエン−１１−オン。

先に論じた活性に加えて、本発明化合物は試験結果から
推定されるごとく血圧降下作用、正の変力効果およびア
デニル酸シクラーゼ活性化作用を有する。

式１の化合物は標準方法により製造することができる。

これらの化合物を製造するための通常の出発物質は７８
−アセトキシ−８，１６−エボキシー１α、６β、９α
−トリヒト９０キシラブド−１４−工／−１１−オン（
ホルスコリ／）である〔Ｊ−Ｇ。

５−Ｐｅｒｋｉｎ　］　、　７６７　（１９８２）を参
照〕。下で論する方法を適当に組み合わせることにより
、これらの化合物は製造される。異性体温１合物が得ら
喝方法ではその後既知方法による所望の異性体の単離が
行われる。いくつかの合成転化法を実施する場合、分子
中に存在する反応性の部位をまず第一に保４する必要が
あるかも知れない。そのより保護反応は最初に保護すべ
き部位の誘導体を形成すること罠より達成され、この誘
導体は特定の合成転化法を実施した後もとの官能基に容
易に再転化されるものである。このような保護基導入の
例にはアルコール類のエステル化およびケトン類のケタ
ール化などがあり、当業者には自明のことだろう。これ
らの保護基導入方法は当該技術分野の技法の範囲内のも
のと認められるので、式Ｉの化合物の製造法の次の記述
には含まれていない。また、式１の化合物の溶媒和物お
よび塩は既知方法により製造される。

ホルスコリ／またはその適当な誘導体を使用しての製造
方法は次の通りである： （１）Ｕが＝Ｏである化合物はＵが（Ｈ，０ｆ（）であ
る対応する化合物を酸化することにより製造　（４）さ
れる。■が＝Ｏである化合物も同様に製造できる。適当
な酸化剤は例えばＭｎ　Ｏｚまたはピリジニウム　クロ
ロクロメートである。　　（５）（２）Ｕが（Ｈ，ＯＨ
１□）であり、Ｈ１□が先に定義した通りのアシル基で
ある化合物＆ＸＲ１１がＨである対応する化合物をアシ
ル化することにより製造される。■が（Ｈ，０ｆ（１、
）であり、Ｈ１□がアシル基である化合物も同様に製造
できろ。

この方法は適当なノ・ロゲン化アシル（例えば烏化物）
また９工酸無水物を使用して実施され　（６する。

（３）　Ｕおよび／また＆ＸＶが（Ｈ，０）１）である
化合物は対応するエステルの加水分解（例えば、ＮａＯ
Ｈ水溶液を使用）により製造される。適当な反応条件に
より、基 た加水分解されて６位と７位および／または９位と１位
に水酸基を含む化合物が生成する。

Ｕおよび／または■が（Ｈ，Ｈ）である化合物はＵおよ
び／またはＶが＝０である対応する化合物を還元するこ
とにより製造される。

■が（Ｈ，０８０２Ｒ’　）であり、Ｒ′が炭素原子数
１〜乙のアルキル基である化合物＋ｚＶが（Ｈ，ＯＨ）
である対応する化合物を）ｉ’　Ｓｏ　３Ｈの反応性誘
導体（例えは、Ｒ′５Ｏ２Ｃｅ）と反応させることによ
り製造される。この方法＋ｔＶが（Ｈ，０８０２ＣＨ３
）である化合物の製造に対して興味がある。

Ｖカ（Ｈ、ＯＲ’　）　テあり、Ｒ′が炭素原子数１〜
６のアルキル基である化合物＋ｔＶが（Ｈ。

ＯＨ）である対応１−る化合物を適当なノ・ロゲン化ア
ルキル（Ｒ′ｈａｌ）、好ましくはヨウ化物と反応させ
ることにより製造される。この反応は例えば水素化ナト
リウムの存在下にＴＨＦ中で実施される。この方法にＲ
′がメチル基である化合物の製造に対して特に興味　（
１０１がある。

（ＲおよびＲ１４は先に定義した通りである）３ を形成する化合物）工、１（１＝Ｒ２＝ＯＨである対応
する化合物をアルデヒドまたはケト／と反　（＋１１応
させることにより製造される。このような反応は一般に
反応で生じた水を連続的に除去する条件下で実施される
。

（８１５，６位または６．７位が二重結合で結合される
化合物（工、前記位置が単結合で結合されかつＵおよび
／また（工■が（Ｈ，０１（）である対応する化合物ま
たを工その反応性誘導体を脱水す（１２）ることにより
製造される。

（９１１２位と１６位の炭素原子が二重結合で結合され
る化合物を工、（１″−ＨでありかつＲ３が例えば−Ｃ
Ｈ＝ＮＯＲ１９（）（１９は好ましくはＨである）であ
る対応する化合物からＯＨ３を除去することにより製造
される。

Ｒ４がＨである化合物は対応する１、９−カーボネート
または１，９−チオカーボネート（Ｒ４２は０またはＳ
である式１の化合物）を酢酸中亜鉛と処理することによ
り製造される。

Ｌ、Ｚは０またはＳである化合物はＲ４Ｊ（５＝＝ＯＨ
である対応する化合物乞ホスゲン、カルボニル　ジイミ
ダゾールまたはチオカルボニル　ジイミダゾールを用い
て転化させること罠より製造される。

Ｘが（Ｈ，ＯＨ’）である化合物はＸがオキソである化
合物を、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて複
たは接触水素添加で、還元することにより製造される。

例えば、）′ｉ４がＨであり、ＲとＲがＯＨであり、Ｒ
２がＯＨ１ またはアシルオキシ基である式Ｉの化合物をＥｔ２０中
Ｌ　ＩＡＩｔ　Ｈ４と約４０℃において反応させると、
対応する１／Ｊ、６β、７β、１１−テトラ　α（イ）
ヒドロキシ化合物が得られる。一方、例えばＨがＯＨで
あり、Ｒ２がアシルオキシ基であす、Ｒ４とＲ５が一緒
になってカーボネート基を形成する化合物を接触水素添
加（例えば、　（＋５１ＰｔＯ２の存在下に水素を用い
る）すると、Ｈｌ、Ｈ２’、Ｒ４およびＨ５＆工出発物
質と同じである対応する１１−ヒドロキシ化合物が生成
する。出発物質の１２位と１６位の間に二重績　（１６
１合がある場合にはその二重結合は水素添加さオするヵ （１３１Ｑが塩素または臭素である化合物はＱがＨで対
応する化合物の塩素化筒たは臭素化により製造される。

例えば、Ｒ４およびＲ５が頃ａ＝　　（１７）Ｓ）Ｏで
ある出発物質をエビリジン中で５ｏｃｚ２と反応してＱ
が塩素である化・合物を生ｇｆる・０８褐発物質中のけ
が（Ｈ，ＯＨ）である場合に、前記反応はＱが塩素であ
りかつ５位と６位の炭素原子が二重結合で結合される化
合物を生成する。

Ｒ３がＨでありかつＸが（Ｈ，ＯＨ）である化合物は、
ＸがＯでありかつ１２位と１６位の炭素原子が二重結合
で結合される対応する化合物を水素添加することにより
製造される。

Ｒ３がエチル基である化合物はＲ３がビニル基である対
応する化合物を水素化（例えば、Ｐｄ／ＧまたはＰｔＯ
２を使用する接触水素添加）することにより製造される
。

ｌ（３がメチル基である化合物はＲ３がえばエタノール
中のＨａ／Ｎｉ懸濁液で、脱硫することにより製造され
る。

Ｒ３がＣＨ２０Ｈである化合物に）？３がＧＨＱである
対応する化合物の還元により製造される。

Ｒ３がＧＨＱである化合物を工Ｈ３がビニル基である対
応する化合物のオゾン分解により製造される。出発物質
中のＲ４は好ましくはＨであるか、あるいはＨ４どＲ５
は一緒になって基ｆ１９１　　Ｒ３がＣ０２Ｒ１５であ
る化合物はＲ３がＣＨＯである対応する化合物を酸化し
、Ｒ１５が炭素原子数１〜乙のアルキル基である場合に
は続いてエステル化することにより製造される。

（２０＋　　）（３が−ＣＩ４＝ＣＪ（１６ＲＩ　７　
”？ｌ”　アル化合物＆１８３がｃＨ。

である対応する化合物をウイッチヒ試薬（φ３Ｐ−ＣＦ
＋１６Ｒ１７）で処理することにより製造される。所望
により、ある種の置換基Ｒ１６およびＲ１７はウィッチ
ヒ反応の後に変更もしくは交換されてもよい。

（２１）　Ｒ３が一亘−Ｈ１８である化合物を工Ｒ３が
ａｔ−ｔ。

である化合物を試薬φ３Ｐ　ＣＨＢｒｆ（１８で処理し
て臭素含有中間体を製造し、この中間体から臭化水素を
離脱させることにより製造される。

（２２）？３が一０Ｈ（ＪＨ−Ｕ弓−Ｈ□９である化合
物はＲ３がＣＨＯである化合物を試薬ＭＯ＝Ｇ−Ｈ，９
（Ｍはリチウムのごとき適当な金属である）で処理する
ことＫより製造される。

（２４１Ｒが艶Ｈ＝Ｃ−ＣＨＲ１９である化合物はＲ３
が−ＣＨＯＨ−（−Ｃ−Ｒ、９である対応する化合物の
水酸基をまず最初にエステル化し、こうして得られたエ
ステルを塩化アルミニウムで処理することにより製造さ
れる。

（２９Ｒ３が−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１ｇテアル化合物＆：！
Ｒ３カＣＨＯである化合物を式Ｈ２Ｎ−０Ｒ１９の試薬
で処理することにより製造される。この製造法はＲ１９
がＨまたはメチル基である化合物を製造するのに特に興
味がある。適当な反応媒体。工乾燥ピリジンである。

が−ＣＨ＝ＣＲ□６Ｒ□９である化合物をｍ−クロロ過
安息香酸のような過酸で処理すること釦より製造され（
但し、Ｚ）工酸素である）、これらの化合物はインチオ
シアン酸カリウムで処理することによりＺが硫黄である
対応する化合物に転化される。

ｆ２７）　　Ｒ３が−ＣＨ（ＺＲ２ｏ）２である化合物
ハＲ３がＣＨＯである化合物を標準方法を使用してアル
コールまたはチオールで処理することにより製造される
。この方法はＲ３か に 興味があり、この場合Ｒ３がＣＨＯである対応する化合
物はＢＦ３．　Ｅｔ２０を添加した乾燥ＣＨ２Ｃｌ１２
中でエタンジチオールと反応させる。

−ＣＨ＝ＣＨ２である化合物にジハロカルベンを付加す
ることにより“ン・ヌあるいは９．Ｒ３がンク−１−Ｃ
Ｈ＜ＡＢである化合物にメチレンカルベンを付加するこ
とにより製造される。Ｒ３がシクロプロピル基である化
合物？：製造するためには、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ２であ
る化合物を好ましくはジアゾメタンと反応させる。

＠Ｒ３カーｃＨ＝Ｎ−ＮＤＥテアル化合物ハＲ３カＣＨ
Ｏである化合物を標準方法を使用して式Ｈ２Ｎ−ＮＤＥ
の化合物で処理することＫより製造される。

次の実施例は代表的な本発明化合物の製造を示す。全て
の式Ｉの化合物は例示されかつ明らかにされた方法を適
当な順序で適用することにより製造できることが理解さ
れるだろう。反応条件の必要な変更は当業者に自明のこ
とである。

実施例■ ６．１６−ニポキシー１α、６β、７β、９α−テトテ
ラヒドロキシラプダタ−１１−オン　７−アセテートＭ
ｅＯＨ９ｍｌ中のホルスコリン３０！ｎ９を室温で大気
圧下に２時間１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素添加した。触
媒を沖過して除き、溶媒は蒸発させた。エーテル／ヘキ
サンから再結晶して表題生成物１６〜を得た。融点２４
２〜２４４°Ｃ６ ホルスコリｙ１００ｍ＆をＣＨ２Ｃｌ２６ｍ１中でチオ
カルボニルジイミダゾール１６〜と共に室温で６日間攪
拌した。溶媒を蒸発させて、残渣はシリカゲル１０．？
のカラムでクロマトグラフにかけた。１０％Ｅ　ｔＯＡ
ｃ　１０ＨＣ１３で溶離して生成物を得これはエーテル
／ヘキサンから結晶化させた。収量６８■、融点２４１
〜２４３°Ｃ。

実施例ＩＩかものホルスコリンチオカーボネート０、２
３　ＦをＡｃＯＨ１１，５ｍｉ中でＺｎ　　末０．６６
１／と処理し、１２０’Ｃで２０分間加熱した。亜鉛を
謔過して除き、炉液はＨ２Ｏ１Ｑ　Ｑ　ｍｌ中に注いで
ＮａＯＨで中和した。生成物ン酢酸エチルで抽出しシリ
カゲルのカラムでクロマトグラフにかけ、１０％ｈ−ｔ
ＯＡ　ｃ／ＣＨＧ　ｌ　３で溶離して生成物を得た。

これにアセト／−ヘキサ／から結晶化された。収量９３
■、融点１５Ｚ５〜１６０°Ｃ。

乾燥アセトン３０ｄ中のホルスコリン１１！、臭化ベン
ジル０．８２ｍ１、ヨウ化カリウム１１および炭酸カリ
ウム５Ｉを６０℃で１８時間加熱した。

冷却した後、沈澱物を沖過して除き、炉液を蒸発させた
。残渣はシリカゲル１００．９０カラムでクロマトグラ
フにかけ、５％ＥｔＯＡ　ｃ／ＧＨＣ１！　３で溶離し
て１α−ベンジルホルスコリンｏ、ｉｓｙを得た。

この物質８０〜はピリジｙ　３．８ｍｌ中で塩化チオニ
ル０．０８　ｍｌと０℃において４時間処理した。この
反応混合物を水の中に注いで生成物は酢酸エチルで抽出
することにより単離した。この生成物は室温で２４時間
水素添加（ＰｔＯ２０，５、ｉｉｌ　、　Ｅ’ｔＯＡｃ
１５ＪＩＬ、その後シリカゲルのカラムでクロマトグラ
フにかゆ、２０％Ｅｔ、ＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、
アセトン−ヘキサンから表題生成物を結晶化させた。収
量１９ダ。

実施例Ｖ メチルアルコール２１ｍ１中の実施例■で製造した９−
デオキシホルスコリン０．４／ｌ［４１，６６％ＮａＯ
Ｈ水溶液５．　’１８ｍｌと室温で１７時間処理した。

生じた溶液は２　Ｎ　ＨＯ２で中和し、メタノールを減
圧下に除去して、生成物を酢酸エチルで抽出した。

有機層を水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶媒を蒸
発させ、残渣はシリカゲルのカラ゛ム（４０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキザンで溶離）でキサして表題生成物０．１！Ｍ
を得た。

実施例Ｖかもの生成物５０ｍ？をピリジンＱ、　５　ｍ
ｌ中で塙化×／ゾイル０．０１８ｄと０℃において５０
分間処理した。２　Ｎ　ＨＯ２次いで水を加え、生成物
を単離してシリカゲルのカラム（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサ／で溶離）で梢製し、アセトン−ヘキサンから結晶
化させた。収量６６ｍｇ、融点１６４．５℃０ 実施例ＶＩＡと類似した方法であるが塩化×ンゾイルの
代りに塩化バレロイルを使用して表−生成物を得た。融
点９８〜１００℃。

実施例ＶＩＡと類似した方法であるが塩化ベンゾイルの
代りに塩化２−メチルプロパノイルを使用して表題生成
物を得た。融点１４５．５〜１４７５℃０乾燥塩化メチ
レン１０属およびピリジン６ｄにホルスコリン１１を溶
解し、この溶液を冷却（水浴）かつ攪拌して塩化メチレ
ン中水スゲ／含有溶液（約１６重量％のホスゲン含有）
３ｄで処理した。４５分後出発物質は全部消失した。塩
化メチレンとピリジンを減圧下に除去して、残渣は塩化
メチレフ２５ｍ１と水ｉＱｍｌとに分配した。有機層を
分離し、水相は塩化メチレンで２回抽出した。

有機抽出物を合わせて乾燥しくＮａ２５ｏ４）　、蒸発
乾固させて結晶性固体１．２９　、ｒを得た。この生成
物のうち１１００１ｎを酢酸エチル／　ｎ、−ヘキサン
から再結晶した。融点１２１〜１２３°Ｃ１塩化メチレ
ン４ｍＡおよびメタノール３ｍｌ中に実施例■で製造し
たホルスコリン１．９−．７フーボネー）０．２１を溶
解し、この溶液をアセトン／ドライアイス浴で冷却した
。この溶液に過剰のアゾン（青色により示される）が存
在するようになるまで（約５〜７分）オゾン／酸素を荊
した。過剰のオゾンは溶液にアルゴンヲ通して排除し、
この溶液にジメチルスルフィドＱ、　５　ｍｌを加えた
。その反応混合物を次第に室温まで暖めて、２時間攪拌
した後減圧下に蒸発乾固させた。残にＦに塩化メチレン
１５ｍ１に溶解して水で６ＩＳ浄した。塩化メチレン溶
液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シて蒸発乾固させ、ＴＬＣで
ほとんど単一スポットの結晶性生成物を得た。

収量０．１９０ｇ、その生成物の一部分２ｏｒｎ９を酢
酸エチル／ｎ−へキサンから再結晶した。融点２３７〜
２６８℃０ 実施例■で製造したアルデヒドＯ，，ｌを乾燥ピリジン
５Ｍに溶解し、この溶液を冷却（水浴）して攪拌下に固
体ノＮＨ２ＯＨ−ＨＣ１０，Ｏ’７　、Ｐテ処ＷＬだ。

約２時間後反応混合物を塩化メチレン２５ｍ１で希釈し
、水相が酸性になるまで希Ｈ２Ｓｏ４（０，１Ｎ）で処
理した。塩化メチレン相を分離し、水相は塩化メチン／
で一回抽出した。塩化メチ１／ン抽出物を合わせて水で
一回洗浄し、乾燥しくＮａ２５ｏ４）、蒸発乾固させて
ＴＬＧで単一スポットの結晶性生成物を得た。収量０．
３Ｅｌ、この生成物の一部分ろＱｍｙをクロロホルムか
ら再結晶して無色の立方体晶を得た。融点２７７〜２８
０’Ｃ。

実施例Ｘ 塩化メチレン５ｒｎｌ中に実施例■で製造したアルデヒ
ド”　０．１　、ｒを溶解し、この溶液をホスホラン（
Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ１ｉＧ（ＪＯＭｅ）　ｏ、　０８５　ｇ　
（約１１当曖）で処理して２時間還流した。’ｒ　Ｌ　
Ｃは２種の成分の混合物を示した。さらに２時間還流し
たがＴＬＣによる生成物の割合に変化がなかった。塩化
メチレンをインダン４ｍｌで置き換え、追加のホスホラ
ン０．０１を加えて反応混合物を再び１時間還流した。

はンゼンを減圧下に蒸発させ、残渣は厚さが１　ｍｍの
２枚のシリカゲルプレートでクロマトグラフにかけ、４
０％アセトン／ｒＬ−ヘキサンで浴離した。

実施例Ｍ 乾燥ＣＨ２０１２１７，４ｉＪ中に実施例■からのホル
スコリン１．９−カーボネート０．８７．９を溶解し、
この溶液に攪拌しながら窒素雰囲気下に０℃で三フッ化
ジエチルアミノイオウＱ、　５　ｍｌを加えた。

１５分攪拌した後、追加の三フッ化ジエチルアミノイオ
ウ０，５Ｍを加えてさらに６０分攪拌した。

その混合物にＥｔ、０Ａｃ２００１ｒＬｌを加え、次い
で直ちに飽和ＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄した。有機フ
ラクションを乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、減圧下に蒸発乾固
させて白色固体０．７９．！９（９５％）を得た。その
生成物の一部分をＥｔ；ＯＡｃ／ヘキサンから結晶化さ
せた。

融点１６４〜１６６℃０ 実施例℃で製造した８、１３−エポキシ−１α。

７Ｂ、９／γ−トリヒドロキシラブグ−５（６１，，１
４−ジエン−１１−オ／　７−アセテート１．９−カー
ボネー）　０．７８１／、　　ＭｅＯＨ４０威および１
．６６％ＮａＯＨ水溶液５　ｍ、ｌの混合物を室温で６
−５時間攪拌した。追加の１．６６％ＮａＯＨ水溶液５
ａを加えてさらに３０分攪拌した。その混合物は数滴の
２ＮＨＣＩＩで中和して減圧下に蒸発させた。残渣をＥ
ｔ、ＯＡｃに再び溶解し、ズラインで洗浄し、乾燥しく
Ｍｇ５Ｏ４）、減圧下に濃縮して白色固体０．．６４５
’を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０
０ｇ、４０％Ｋ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ＣＨＧＡ！　３　）に
より８，１６−エポキシ−１α、フβ、９α−トリヒド
ロキシ２ズダー５（６１，１４−ジエン−１１−オン０
．５１１１（収率７８％、アセトン／ヘキサンから結晶
化、融点１７９〜１８１℃）および８，１６−エボキシ
ー１α、７β、９α−トリヒドロキシラブグ−５（６１
゜１４−ジエ／−１１−オン　７−アセテート０．１３
．’７（収率１８％、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化
、融点１１９〜１２１℃）を得た。

実施例■ 蒸留したピリジ１０．４ｄ中に実施例■で製造した８、
１６−エｌキシ−１α、７β、９α−トリヒドロキシラ
ブグ−５１６１，１４−ジエン−１１−オン４０■を溶
解し、この溶液に無水プロピオ／酸０．２　ｍｌを０°
Ｃ（氷−水浴）で加えた。その混合物をｏｏｃで２６５
時間、次いで室温で２時間攪拌した・その混合物６１　
ＥｔＯＡｃ　２００　ｍｌで希釈し、ＩＮＨｃｚとＨ２
Ｏで洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下
に蒸発させ残渣は薄層クロマトグラフィー（厚さが１ｍ
ｉのシリカプレート、４０％ＥｔＯＡｃ、；／ヘキサ／
）で精製して表題生成物２６■（０，６４ミリモル、５
６％）を得た。これは石油エーテルから結晶化させた。

収量２ｏ１ｎｙ、融点１０９５℃〜１１１°ｃ。

ＴＨＦ　（新しく蒸留したも＋７）　）　０．３．　ｍ
ｌ中の水素化ｆ　ト’）　ラム５．７１ｎＧ／＜　６０
％）にＣＨ３Ｉ　０．００９ｍ１（０，１４ミリモル）
およびＴＨＦｏ、３ｍｌ中の８．１６−エボキシー１α
、７β、９α−トリヒドロキシラブグー５（６＋、１４
−ジエン−１１−オ／１α−Ｐ−メトキシベンジルエー
テル（実施例ＸＸＸＩの方法により実施例■の生成物か
ら製造したもの）２５＋ｌｌ＆　（０，０７ミＩＪモル
）を窒素雰囲気下に加えた。その混合物を６０℃で６０
分加熱し、１ＮＨ（Ｊ２〜６滴で反応を停止させた・溶
媒を蒸発させ、残渣に薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、４０％Ｅｔ、ＯＡｃ／ヘキサン）で分離した。１
α−Ｐ−メトキシベンジル基しエ実施例ＸＸＸＪの方法
により除去されて生成物を得た。

ｅ６　＋Ｊレジン、　５　ＩｒＬｌ中の実施例Ｖからの
生成物５０ダおよびＧＨ３Ｓｏ２Ｃ６２５μｌの混合物
を室温で１時間攪拌した。その混合物にＥｔ、ＯＡｃ　
２００１ｎｌを加えて直ちに１Ｎ　ＨＣｌ次いでＨ２Ｏ
で洗浄した。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、減圧下に
蒸発させて残渣５４ηを得た。シリカゲルの薄層クロマ
ドグ２フイー（１０％Ｂ：　ｔＯＡｃ／ｃＨｃｚ　３）
で精製して表題生成物ろ３Ｆｎ９（０，０７３ミリモ／
ｌ／、５４％）を得た。

融点９０〜９２℃・ ＴＨＦ１威中の実施例■からの生成物（ホルスコリ／１
，９−カーボネート）　９０ｍｙ（０，２１５ミリモル
）、エチルエーテル６．６Ｍおよび水素化アルミニウム
リチウム４５〃ｙ（１，１８ミリモル）の混合物を窒素
雰囲気下に４０℃で１時間加熱した。

その混合物を冷却してｇｔ２０５　Ｑ　ｍｌおよび飽和
Ｎａ２ＳＯ４溶液０．２　ｍｌを加え、０．５時間攪拌
した。

白色沈澱物を沖過して除き、ｂｔ２０５０　ｍＪで洗浄
した。ｐ液は減圧下に蒸発させて白色の残渣８０１ｎｇ
を得た。この残直にシリカゲルの薄層クロマトグラフィ
ー（４０％Ｋｔ、ＯＡｃ／ヘキサン）で精製して生成物
２８ダ（０，０，７９ミリモル、３７％）を得た。Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンから結晶化゛させて表題生成物２２■
を得た。融点１２０〜１２６℃０ｋ　ｔｚｏ　５．　Ｑ
　ｍｌ中の実施例■からの生成物（９−デオキシホルス
コリン）　１５１ｎ９（０，１４ミリモル）および水素
化アルミニウムリチウム２５ダ（０，６６ミリモル）の
混合物を窒素雰囲気下に４０℃で１．５時間加熱した。

その混合物をＥｔ２０５Ｑｍｌで希釈して氷−水浴で冷
却した。その冷却した混合物に飽和Ｎａ２５ｏ４／Ｈ２
（、ｌ溶液ｌ　ｍｌを滴下し、３０分間攪拌した。白色
沈澱物を濾過して除き、Ｅｔ２０５Ｑｍｌで洗浄した。

有機溶液は減圧下に濃縮して残渣４４１ｎｇを得た。ア
ルミナＴＬＣプレート（２５０μ、５％Ｋｔ、０Ａｃ−
１％ＭｅＯＨ−９４％ＣＨＯＰ３）でその残渣を精製し
て生成物２．３　タ（０，５ミリモル、４６％）を得た
。ＥｊＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて表題生成物２
１ダを得た。融点１８９〜１９０°ｃ。

ピリジン０．９４ｍ１およびＣＨ２Ｃｌ２ｏ、　１４　
ｍ’中に実施例Ｘ■で製造した粗生成物９４Ｉｎ９（０
，２６５ミリ舌ル）を溶解し、この溶液に無水酢酸０．
１３５ｍ１（１，３２ミ’）モル）を加えた。この混合
物を室温で一晩攪拌し、Ｎ２”　　１００　ｍ、ｉを加
えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで生成物を抽出した。

有機相はＩ　Ｎ　ＨＣｌ２次いでＮ２０で洗浄して乾燥
させた（ＭｇＳＯ４）。

溶媒を減圧下に蒸発させて残渣を得た。シリカゲルのガ
ヲムクロマトグラフイー（２％ＭｅＯＨ／ＧＨＣＡ３）
で精製して表題生成物４９ｍ９（４７％）を得た。融点
１６２〜１６６℃、 エタ／ジチオール４０μｌを含有する乾燥ＣＨ２Ｃｌ２
５ｄ中に実施例■からの生成物１００ダを溶解し、この
溶液をＮ２　下に一７８℃に冷却した。これニＢＦ３・
Ｅｔ２０６０ｍｌを添加して一７８℃で１時間攪拌した
。反応混合物は水で反応を停止Ｆさせ、ＣＨ２０１２で
抽出した。有機抽出物を希ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄し、乾
燥しく　Ｎ　ａ　２　Ｓｏ　４）、溶媒を除去して表題
生成物（５０％Ｅｔ、ＯＡｃ／ヘキサンで溶離して分取
ＴＬＣにより精！１り８０ｍ９を得た。

融点２８５〜２８７℃（分解）。

メタノール６．０麻中に実施例Ｘ■からの生成物３２、
１　ｍ９を含有する溶液を１０％Ｎａ、ＯＨ１，５ｍｌ
　テ処゛埋した。その反応混合物を１６時間攪拌した。

修酸１１２．５ｍ９’＆添加し、生成物ヲＣＨ２Ｃｌ２
テ抽出し、分離して乾燥させた。溶媒な除去して表題生
成物ろ０ＩｎＩ／を得た・ 乾燥ピリジン０．７ＴＬｌ中の実施例ｘＸからの生成物
６９．５ｍ９を、実施例ｘｘｍと類似した方法によりＡ
Ｃ２０７３，４ｒｔｔｌおよび乾燥ＣＨ２Ｃｌ２０．７
−でアシル化シタ。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０ＨＣ１１
３（５：　１　：９４）の混合溶媒で溶離する分取ＴＬ
ＣＫより精製して白色固体の表題生成物６８．４１ｎ９
を得た。融点２１６〜２１８℃（分解）、。

冥施例Ｘ刈からの生成物１６５■をエタノール１６ｄ中
Ｒａ／Ｎｉ　＠！濁液９−で脱硫した。その混合物を室
温で１６時間攪拌した。濾過後エタノールで洗浄し、溶
媒を除去して生成物１１２ｍｇを得た。メタノールから
再結晶して白色結晶の生成物を得た。融点１９１〜１９
２℃。

実施例ＸＸｌかもの生成物９１１ｎ９を乾燥ピリジン０
、８　ｒｎｌに溶解し、乾燥塩化メチン／Ｑ、　ｆＪ　
ｍｌ中無水酢酸０．０９６ｍ１含有溶液で処理した。そ
の反応混合物にＮ２下に室温で１６時間１・寛拌した。

その混合物を水と塩化メチレンとに分配し、有機相を希
ＨＧｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して生成物８７．
４７Ｖを得た。この粗生成物は２％Ｍ　ｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ　３で溶離する分取ＴＬＣにより精製して結晶性生成
物４０Ｉｎｇを得た。融点２７４〜２７６°Ｃ。

乾燥ＴＨＦ１．Ｑｍ／中（７）　ホ／ｌ／　ス：Ｉリン
１１００ｒｎを０℃においてエーテル溶液中のジアゾメ
タ／３　ｍｌと処理した。少量のＰ　ｄ　（ＯＡ　ｃ　
）　２を加えてその反応混合物を０°Ｃで１５分間攪拌
した。生成物を単離シー（Ｅ；ｌ、ＱＡｃ：ＭｅＯＨ：
ＣＨＣ；７３　（５：　１　：　９４　）の混合溶媒で
溶離する分取’ｒ　Ｌ　Ｃにより精製した。

ＣＨＣｌ３から結晶化させて白色結晶の表題生成物６５
ｍ９を得た。融点２５６〜２５６℃。

ダン−１１−オ／　７−アセテート 実施例■で製造した９−デオキシホルスコリン１００〜
を実施例ＸＸＩＶと類似した方法によりシクロプロピル
化した。生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶離
するシリカゲルのカラムで精製しさらに６０％ｈ、ｔ　
ＯＡ　ｃ　／ｃＨｃｌｆｆで溶離する分取ＴＬＣにより
精製して５３．２■を得た。これはジイソプロピルエー
テルから結晶化させた。融点２０５°Ｃ実施例■からの
生成物５００ｍｇ＜　１．４　ミ！Ｊモル）酢酸２５ｍ
１およびＺｎ末１．４４．９の混合物をＮ２下で１２０
℃に加熱した。３０分後、追加のＺｎ末１．４４Ｊ９を
添加してその混合物をさらに６０分加熱した。冷却した
後その亜鉛を濾過して除き、ろ液は減圧下に濃縮して残
渣をＥｔＱＡｃ　３００ｍｌ１に再溶解し、水で洗浄し
て乾燥させた（ＭｇＳＯ４几有機浴媒を減圧下に蒸発さ
せて、残渣はシリカゲルのカラムでクロマトグラフにか
け、１０％＋！＝　ｉ；　ＯＡ　ｃ　／ＣＨＧ　１１３
　　で溶離して９−デオキシホルスコリン 成物の一部分６０■をアセトン−ヘキサ／から結晶化さ
せた。融点１９０〜１９２℃０ 酢酸３．５　ｍｌｉ中に実施例月からの生成物７０ダ（
０，１６７ミ’Ｊモル）を溶解し、この溶液にＺｎ末０
．２１１Ｉを加えた。その混合物をＮ２下に１２０℃で
１．５時間加熱した。ＥｔＯＡｃ　１００ａｌを添加し
、亜鉛を靜過して除いた。泥液はＨ２０５０ｍＡ中に注
ぎ、Ｎａ、ＯＨで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。シリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけ、３０
％Ｅｔ、ＯＡ、ｃ　／ヘキサンで溶離して生成物を得、
これは酢酸エチル−ヘキサ／から結晶化させた・収量１
４／ｎ９・ ２６１Ｊジン２．１ｄ中の実施例■かもの生成物１４０
ダ（０，３０９ミリモル）およびＳ（Ｘ；７２０．２１
　ｍの混合物を室温で２０分間攪拌した。その混合物に
水を添加して２　Ｎ　ＨＣ／で中和した。生成物を酢酸
エチルで抽出し、処理操作後にシリカＴＬＣプレー）（
１ｉｍ、１０％Ｅ　ｔ、ＯＡ　ｃ／Ｇ　ＨＣｌ３　）で
クロマトグラフにかけて表題生成物２０〜を得た。融点
１０３〜１０５℃。

ピリジｙ　０．４　ｍｌ中の実施例■ａからの生成物４
４１１１！ｉ／（０，１１４ミ！ｊモル）’Ｍヨび無Ｉ
Ｈｔ０．２ｍｌをＤパＣで２４時間攪拌した。Ｎ２０を
０℃で添加して反応を停止させ、その混合物ばＥｔＯＡ
ｃ　２００ｍｇで希釈した。有機溶液を０．１　Ｎ　Ｈ
ＧＩＩ、飽和ＮａＨＣ○３溶液および水で洗浄して乾燥
させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に蒸発させて残渣
を４５ｍ９得り。シＩＪ　カ’Ｉ’　Ｌ　ＣプＬ’）（
Ｉｉｍ、４ｏ％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ−ヘキサン）で精製し
て生成物を２６〜（０゜０６１ミリモル、５４％う得、
これは石油工−チルから結晶化させた。融点７５〜７７
℃乾燥ＤＭＳＯ７，０５ｍｌ中に８，１６−エ、にキシ
−１ｒＹ、６ｓ、７β、９（Ｙ−テトラヒドロキシーラ
ズド−１４−弘、ｙ−１１−オン８００１夕（０，２１
７ミリモル）を溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホ
ン酸６５．５ｍｙとオルト酢酸トリエチル１．５３ｍ１
を添加した・その混合ｖ／Ｉ）ば室温で２．６時間攪拌
し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液１０Ｑｍ／を添加し、生成
物を酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ
て水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、減圧下に蒸発さ
せて生成物９３０ｍ？（０，２７２ミ’Ｊモル）を得た
。生成物の一部分１００■Ｑ工ＥｔＯＡｃ／ヘキサンか
ら結晶化させた。融点１９０．５〜１９６°゛Ｃホルス
コリン１ｇ、４化Ｐ−メトキシベンジル１．３ｍ７．ヨ
ウ化カリウム１ｇおよび炭酸カリウム５ｇを乾燥アセト
ン３０ｄ中で６０℃において１８時間加熱した。冷却し
た後、沈澱物を濾過して除き、ろ液を蒸発させ、残渣は
シリカゲル１００ｇのカラムで１０％ＥｔＯＡＣ／／Ｃ
ＨＣｌ３を流すことにより分離して１α−Ｐ−メトキシ
ベ／ジルホルスコリン０．１および１α−ｐ−メトキシ
ベンジルホルスコリンと１α−ρ−メトキシベンジル−
６−アセテート−７−説アセチルホルスコリンとの混合
物０．８１１を得た。この混合物０．８．９はＭｅＯＨ
４３、２ｍｌおよび１．６６％Ｎａ０Ｈ−Ｎ２０１０．
８　ｍｌテ室温において一晩処理した。ＭｅＯＨを減圧
下に蒸発サセ、残渣ｋｌ　ＥｔＯＡｃ　　３　［Ｉ　Ｑ
　ｒｕｌに溶解し、水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳ０
４）。シリカゲルカラムで精製して１α−ρ−メトキシ
ベンジルー７−説アセチルホルスコリン０．６３．９を
得た。この生成物はトルエン２０ゴ、チオカルボニルジ
イミダゾール７６５■およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン６６ダと共にＮ２下に１００℃で２４時間加熱し
た。溶媒を減圧下に蒸発させた投、残渣をシリカゲルの
カラム（７０ｇ、２０％Ｅｔ、ＯＡｃ／ヘキサン）でク
ロマトグラフＫかけ、１α−ｐ−メトキシベ／ジル−６
β、７β−チオカーボネート７−説アセチルホルスコリ
：’０．５１’を得た。この生成物の一部分２５０ダば
反応バイアル中で１．６−ジメチ＃−’）−−フェニル
−１，５−シア！−２−＊ｘファシクロ深／タン１．２
５ｒｕｌの存在下にアルゴン芥囲気で１日間５０℃に加
熱した。シリカゲルカラム（ろｏｏｙ、ｉｓ％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘギサン）でのクロマトグラフィーにより８，１６
−エポキシ−１α。

９α−ジヒトゞロキシーラブダ−６（７１，１４−ジエ
ン−１１−オン１α−戸−メトキシベンジルエーテル６
２ｍ９を得た。この生成物は０Ｈ２ＣＡ！２：　Ｎ２０
　（１８：１）６、　Ｑ　ｍｌおよびｊＪＤＱ６８．Ｉ
Ｉｎｇ、！：、共に室温で１日処理した。追加のＬ）Ｄ
Ｑ２５ｍｇｖ加えて室温でさらに１日攪拌した。その後
混合物（工セ之イトを介して濾過し、アセトンで洗浄し
、生成物レエシリカゲル力ラム（５０ＩＩ、３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）で精製して８，１６−エボギシー１
α、９α−ジヒドロキシ−ラメグー６　（７１、１４−
ジエン−１１−オン１α−ｐ−メトキシベンゾエート６
０■ヲ得た。

この生成物６０■は室温で２８時間ＭｅＯＨ３，３ｍｌ
の存在下に１．６６％Ｎａ０Ｈ−ＨｚＯｏ、　７２　ｍ
Ａ！で加水分解した。生じた溶液を２　Ｎ　ＨＣｇで中
和し、メタノールを減圧下に除去した。生成物を工Ｅｔ
、ＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）
　、減圧下に蒸発させて残渣を得た。この残渣はシリカ
ゲルカラム（ｉｏｏｙ、１０％ＥｔＯＡｃ／　ヘ＊　ｆ
　ン）　テ精製して表題生成物４０１ｎｇ／を得た。生
成物の一部分２０ｍｇはルーへキサ／から結晶化させた
。融点９２〜９３℃０ ＧＨＣ１３３，Ｏｄ中（に実施例■ａかもの生成物５０
〜を溶解し、この浴液に活性ＭｎＯ２５０ＩＩｕ；Ｉ（
０，５７５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で攪
拌し、追加の活性ＭｎＯ２５０Ｉｎ９を１日目と一２目
上に加えた。６日目にその混合物（工Ｃ１（ＣＩ！３１
００属で希釈し、セライトを介して濾過し、追加のＧＨ
ＧＩＩ３５　Ｑ　ｍ７！で洗浄した。ろ液を減圧下に濃
縮して残渣４．５ｍ９’に得た。シリカゲルカラム（４
０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）でクロマトグラフにかけ
表題生成物１４ｍｇ（０，０４ミリモル、２８％）を得
た。

ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて収、量１０〜、
融点２０５〜２０８□′ｄ・ ＣＨ２Ｏら中の１４　、　’１５−ジノル−８，１６−
エボキシー１６−ホルミル−１α、６β、７β−トリヒ
ドロキシ−ラブダン−１１−オ／　７−アセテート１０
０’ｉｌ＆（実施例ＸＸＸＩＶで９−デｆｉ　キ’／　
＊　／ｌ／、Ｘ　コリンのオゾン分ｌ９１１から得られ
たもの）をホスホラン９　Ｑ　ｍｙ　（Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ
−ＧＯＯＭｅ）で処理した。その反応混合物に室温で４
８時間攪拌した。塩化メチレ／を減圧下に蒸発させてガ
ム状の残留物を得、溶離剤として４０％酢酸エチル／ｒ
Ｌ−ヘキサンを使用してシリカゲル′１°ｔ＋Ｃプレー
トでクロマトグラフにかけ、陰性がより小さいＺ−異性
体を無色の非晶質固体として１７．６■および極性がよ
り太きいＥ−異性体を無色の非晶質固体として４７．０
　ｍｙ得た・ 塩化メチレン４ｍｌおよびメタノール３ｄ中に９−デオ
キシホルスコリ７５０ｇを溶解し、冷却した（浴温度−
７０℃）この溶液に青色が持続するまでオゾンを通した
。過剰のオゾンを窒素で排除し、続いてＭｅ２Ｓ　ｏ、
　１　ｍｌを添加した。その溶液を次第に室温まで暖め
（約４５分）、その後溶媒を減圧下に蒸発させてガム状
残留物を得た。それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥して蒸発乾固させた。こうして得られたアル
デヒド（工はとんど純粋であり（ＴＬＣ；２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ＧＨＧｌ１３　）、次の反応にそのまま使用した
。

乾燥ピリジン／　２　ｍｌ中の１４．１５−ジノル−８
，１６−エ肱キシ−１６−ホルミル−１α、６β。

７β−トリヒドロキシ−ラブダン−１１−オ／７−アセ
テート（実施例ＸＸＸＩＶで９−デオキシホルスコリン
のオゾン分解から得られたもの）５ｏｍｇをＮＨ２ＯＣ
Ｈ３・ＨＣ１１２１ｎｇで処理した。その混合物Ｇ１室
温で２時間攪拌し、その後ピリジ／を減圧下に除去した
。生じた固体をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機相
を分離した後水相はＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。

塩化メチレン抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
蒸発乾固させてガム状固体を得、これを工溶離剤として
２０％酢酸エチル／クロロホルムを使用してシリカゲル
ＴＬＣプレートでクロマトグラフにかけた。主要バンド
を酢酸エチルで抽出して純粋な表題化合物を無色の非晶
質固体として得た。

０１１□Ｇ１１２６３　ｍｌ中の実施例■からの生成物
０．６６５１１をカルポニルズイミグゾール０．２６６
ｙと室温において２時間処理した。その有機溶液をＨ２
Ｃで洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）　、蒸発させて固
体の残留物を得た。これを分取ＴＬＣ（２０％Ｅ　ｔＯ
Ａｃ／ＣＨＣＡ　３で溶離）により精製して生成物０．
４５１を得、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させた。

融点２６４〜２６５℃ ＭｅＯＨ８ｍｌ中の実施例ＸＸＸＶＩからの生成物０．
１１を１０％ＮａＯＨ４ｍＪと室温において１５時間処
理した。修酸水溶液を加えて生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽
出した。有機溶液は水で洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４
）、蒸発させて表題生成物０．０９１１を得た。

乾燥ピリジｙ　０．６　ｔｒｔｌおよび”ｚＣＡ’２０
．８ｍｌ中の実施例ＸＸＸ■からの生成物０．０６．！
７を無水酢酸０、０６　ｍｌと室温において２０時間処
理した。水を添加し、１時間後にその反応混合物を蒸発
させて残留物を得、これは分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンで溶離ンにより精製して表題生成物０．０
６ｐを得た、ｙ、１．○Ａｃ／ヘキサンから結晶化させ
て融点２２４〜２２５℃０ 乾燥アセトン１０ｍ１中の実施例■からの生成物０．１
ｇを室温において塩化トリメチルシリル０．１ｍｌと処
理した。１５時間後追加の塩化トリメチルシリルＱ、　
ｌ　ｍｌを添加し、さらに１５時間後その反応混合物を
飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｌ
２で抽出し、有機抽出物はＨ２Ｃで洗浄し乾燥しくＮａ
２５ｏ４）、蒸発させて残留物を得、分取Ｔ　Ｌ　Ｇ　
（１０％　ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶離）により精製
して表題生成物０．０４５Ｆを得た。、　Ｅｔ、ＯＡｃ
／ヘキサンから結晶化させて融点１４６〜１４７℃０１
３−エビ−１４，１５−ジノル−８，１６−エポキシＥ
ｔＯＨ１０ｍ１中の実施例ｘｘｘｖ＋からの生成物ｏ、
ｉｙをＰｉｃｏ２０．１　ｇの存在下に室温において５
０　ｎｓｊで６６時間水素添加した。その後触媒を濾過
して除き、ろ液を蒸発させて残留物を得、分取ＴＬＣに
より精製して表題生成物０．０６７ｇを得た。

Ｍｅｎ）（５ｍ中の実施例Ｘ、Ｌからの成成物０．０６
７ｇを１０％ＮａＯＨ溶液２ｒｎ１３と室温において一
晩攪拌した。修酸水溶液を加えて生成物をＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した。有機相はＨ２Ｃで洗浄し、乾燥しくＮａ２
Ｓ０４）、蒸発させて１６−エビ−１４，１５−ジノル
−８，１３−エポキシ−１α、６β、７β、９α。

１１−−−？／タヒドロキシーラゾダ／の残留物を得た
。

この物質をピリジンＱ、　７　ｍｌとＣＨ２Ｃｌ３２Ｑ
、　７　ｍｌに溶解してＡｃ２０と室温におい〔２０時
間処理した。

水を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物
ハ１（２０で洗浄し、乾燥しくＮａ２５ｏ４）、蒸発さ
せて残留物を得た。この残留物は分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡ
ｃ／’Ｍｅ（ＪＨ／ＧＨＧＡ！３５　’：　１　：　９
４の混合溶媒で溶離）により精製して表題生成物０．０
２１’を得た。Ｗ　ｔＯＡ　ｃ／ヘキサンから結晶化さ
せて融点２６４〜２４０℃。

実施例ＸＬＴｌ カプセル剤 乳糖（米国薬局方）　　　　　　　　１０６　　１２３
トウモロコシデンプ／（食品級）　　　　　　４０　　
　　７゜実施例ＸＬＩＩＩ オレイン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
フルオロトリクロロメタン　　　　　　　４７３９．０
全量　１７０００．０ 前もって冷却しておいたフルオロトリクロロメタンにオ
レイン酸を加えて高シアーミキサーで混合した。混合し
ている間に所定員の活性成分を加え均質になるまで混合
し続けた。必要により、その懸濁液をフルオロトリクロ
ロメタンで所定の重さに調節した。所定量の懸濁液を各
々の缶に計量した。缶の上のバルブをクリンプさせた。

容器あたり約５０回の服用量を送出するようにバルブを
介して所定量のジクロロジフルオロメタンを加圧充填し
た。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
ＣＣ０７Ｄ　４０７１０４ ０３１００ ３１１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４９３１０６ １１１００ ３１７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４９３／１６ １１１００ １７１００ ３１９１００　） 優先権主張　＠１９８３年１０月１７日［株］米国（Ｕ
Ｓ）■５４２８２５ ［相］発　明　者　マイケル・ジョン・グリーンアメリ
カ合衆国ニューシャーシ ー州０８５５８スキルマン・メドウ ・ラン・レイン４３ ０発　明　者　アニル・クマー・サクセナアメリカ合衆
国ニューシャーシ ー州０７０４３アッパー・モントク レア・ビバリー・ロード５３ ０発　明　者　ホージエイン・シュー アメリカ合衆国ニューシャーシ ー州０７０５８パイン・プルツク・ ハミルトン・ブレイス８ ６６２−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式Ｊの化合物（遊離形またはその溶媒和物）
   を含むことを特徴とする抗アレルギー作用および／また
   は気管支拡張作用を有する医薬組成物。 式中、Ｕは一〇または（Ｈ，Ｆｉｌ）であり−Ｖは＝Ｏ
   または（Ｈ，Ｒ２）であり； Ｒ１はＨまたはＯＲ□１であり、ここでＲ１□はＨ１炭
   素原子数１〜乙のアシル基または次式の基であ（式中ｍ
   は０．１．２または６であり、ＹｌｉＨ、ハロケン、炭
   素原子数１〜乙のアルキル基、炭素原子数１〜乙のアル
   コキシ基、炭素原子数１〜乙のアルキルチオ基、ＯＨ，
   ＯＦ３．、ＮＯ２゜ＯＮ、フェニル基、はンジル基、フ
   ェノキシ基またはＮＲａＲｂであり、ここでＲおよび九
   は同一または異なってＨｌまたは炭素原子数１〜６のア
   ルキル基である） Ｒ２ハＨ，０Ｒ１１，０８０２Ｒ’　マタハＯＲ′テア
   リ、ココでＲ１□は先に定義した通りであり、Ｒ′は炭
   素原子数１〜６のアルキル基である； あるいは 町およびＲ２は一緒になって次式の基を形成し；（式中
   ＲおよびＲ１４は同一または異なって３ Ｈ１炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜乙
   のアルコキシ基、炭素原子数２〜乙のアルケニル基、炭
   素原子数２〜乙のアルキニル基または Ｙは先に定義した通りである） Ｒ３はＨ１炭素原子数１〜１０のアルキル基、ＧＨ２０
   Ｈ，ＧＨＱ、　Ｇｏ２Ｒ１５（Ｒ１５ハＨ４ｔ、：−ハ
   炭素座子数１〜乙のアルキル基である）、−ＣＨ＝ＯＲ
   １６Ｒ１□〔Ｒ１６はＨ，ハロゲン、炭素原子数１〜６
   のアルキル基、ＯＮ。 １ Ｃ（０）、ＬＲｃ（ルはＯまたは１であり、Ｒ，はＨ１
   炭素原子数１〜６のアルキル基である）、フェニル基、
   インジル基、ＧＨＯＨＲ，、またはＣ（ＯＲｄ、）２Ｒ
   ｃ（Ｒｃは先に定義した通りであり、Ｒｄ、は炭素原子
   数１〜乙のアルキル基である）であり、Ｒ１□はＨ１炭
   素原子数１〜乙のアルキル基、炭素原子数１〜乙のアル
   コキシ基、ばンジル基、フェニル基またはノ・ｂゲンで
   ある〕。 −Ｃ，５Ｇ−Ｒ１８（Ｒ□８はＨ１炭素原子数１〜１２
   のアルキル基、炭素原子数１〜乙のアルコキであり、こ
   こでＹおよびＲｃは先に定義した通りである）、 −ｃＨｏＨ−ｃ＝ｃ−Ｒ１９（Ｒ１，はＨ１炭素原子数
   １〜乙のアルキル基、フェニル基またはベンジル基であ
   る）。 −ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨＲ１９または−ＧＨ＝Ｎ−ＯＲ１９（
   Ｒ１９は先に定義した通りである）。 義した通りである）。 −ＣＨ（ＺＲ２ｏ）２（Ｚは先に定義した通りであり、
   Ｒ２ｏは炭素原子数１〜乙のアルキル基、フェニル基ま
   たはばンジル基であり、あるいは２個の基Ｒ２ｏが一緒
   になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、ここでｐは２また
   は６である）。 基、フェニル基、ベンジル基または １ Ｃ（０）ｒＬＲ，であり、ここでルおよびＲ６は先に定
   義した通りである）、または −ＣＨ−、Ｎ−ＮＤＥ　　（ＤおよびＥはＨ５炭素原子
   数１〜乙のアルキル基、インジル基、フェニル基、ｃｏ
   Ｇ、　５ｏ２ＧまたはＣＯ□０であり、ここでＧは炭素
   原子数１〜乙のアルキル基、インジル基またはフェニル
   基である）であり；Ｒ４はＨまたはＯＨであり； Ｒ５はＯＨであり；あるいは Ｒ４およびＲ５は一緒になって次式の基を形成し：Ｘは
   ＯまたはＨｌｏ　Ｒ“であり、ここでＲ“はＨ１炭素原
   子数１〜６のアシル基またはトリフル牙ロアセチル基で
   ある： ＱはＨ１塩素または臭素であり；あるいはＱはＲ３と−
   緒になって１２位の炭素原子と１６位の炭素原子との間
   に一つの結合を形成する：但し、式Ｉの５．６−デヒド
   ロ誘導体の場合にＲ□はＨであり、そして式１の６，７
   −デヒドロ誘導体の場合にＲ１およびＲ２は共にＨであ
   る。 （２）一般式Ｉの化合物が次に定義されるものであるこ
   とを特徴とする特許請求の笥囲第１項に記載の医薬組成
   物。 Ｕは（Ｈ，Ｒ，）であり： ■は（Ｈ，Ｒ２）であり； Ｒ１およびＲ２は同一または異なってＨまたはＯＲ１□
   （ここでＲ１１は特許請求の範囲第１項に定義した通り
   であり、ＹはＨである）であり：Ｒ３は−ＣＨ＝ＣＨＲ
   １□。 −Ｃ−＝ＧＲ１８゜ −ＣＨ０Ｈ−Ｃミ””１９゜ −ＣＨ＝Ｃ；＝ＣＨＲ１９゜ −ＧＨ＝Ｎ−ＯＲ１９゜ −ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＤであり、但し 上記各式中、Ｒ１□、Ｒ１８およびＲ□９はＨ５炭素原
   子数１〜６のアルキル基、フェニル基またはインジル基
   であり、ＤはＨ１炭素原子数１〜乙のアルキル基、フェ
   ニル基、ベンジル基、５０２Ｇまたはｃｏ２ｅであり、
   ここでＧは炭素原子数１〜乙のアルキル基である；Ｒ４
   はＨまたはＯＨであり； Ｒ５はＯＨであり； ＸはＯまたは（Ｈ，ＯＨ）であり； ＱはＨまたは地素であり； ５．６位および６，７位の炭素原子は単結合で結合され
   るか、あるいは５位と６位の炭素原子は二重結合で結合
   され、この場合にＲ１はＨでありかっＲ２は好ましくは
   ０Ｒ１１（Ｒ１□は特許請求の範囲第１項に定義した通
   りであり、ＹはＨである）である。 （３）一般式１の化合物が次に定義されるものであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の医薬組成
   物。 Ｕは（Ｈ，Ｒ１）であり； ■は（Ｈ，Ｒ２）であり； Ｒ□およびＲ２は同一または異なって°ＨまたはＯＲ，
   □（Ｒ１１は特許請求の範囲第１項に定義した通りであ
   り、ＹはＨである）であり； Ｒ３はＨ１炭素原子数１〜６のアルキル基、−０Ｈ＝Ｏ
   ＨＲ□６または−ｃ＝ｃＲ□８であり、ここでＲ１６お
   よびＲｉｓはＨ１炭素原子数１〜乙のアルキル基、フェ
   ニル基、ベンジル基または−ｃｏ２Ｒｃ（Ｒｃは特許請
   求の範囲第１項に定義した通りである）である； Ｒ４はＨまたはＯＨであり： Ｒ５はＯＨであり； ＸはＯまたは（Ｈ，ＯＨ）であり； ＱはＨまたは塩素であり； ５．６位および６．７位の炭素原子は単結合で結合され
   るか、あるいは５位と６位の炭素原子は二重結合で結合
   され、この場合にＲ□はＨでありかつＲ２は好ましくは
   ＯＲ，１（Ｒ１□は特許請求の範囲第１項に定：義した
   通りであり、ＹはＨである）である。 （４）式ＩにおいてＲ４はＨである特許請求の範囲第ろ
   項に記載の医薬組成物。 （５）式■においてＲ１およびＲ２はＯＲ１□であり但
   しＲ１１はＨまたはアシル基（好ましくは１〜３個の炭
   素原子をもつもの）である特許請求の範囲第１〜４項の
   いずれかに記載の医薬組成物。 （６）　　式ＩにおいてＲ３はメチル基、エチル基また
   はビニル基である特許請求の範囲第１〜５項のいずれか
   に記載の医薬組成物。 （７）　　一般式１の化合物は次のものであることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。 ホルスコリン（ニアβ−アセトキシ−８，１５−エポキ
   シ−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブド−−エン
   −１１−オン）。 ７−ジスアセチルホルスコリン（＝８．１３−エポキシ
   −１ｎ，６Ｂ，７β，９α−戸トラヒドロキシラゾドー
   １４ーエン−１１−オン）。 ６−アセドキシー７ーデスアセチルホルスコリン（＝６
   βーアセトキシー８，１６ーニポキシー１α，７β。 ９α−トリヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オン
   ）。 ８、１３−エポキシ−１α，６β，７β−トリヒドロキ
   シラブド−１４−エン−１１−オン　７−アセテート。 ８、１６−エポキシ−１α，フβ，９αートリヒドロキ
   シラズド−５（６）−エン−１１−オン　７−アセテー
   ト。 ８、１３−エポキシ−１α，６β，７β−トリ上ビロキ
   シラブド−１４−エン−１１−オン　６−アセテート。 ８、１６−エポキシ−１α，フβ，９α−トリヒドロギ
   シラブダーｓ（６＋，　１　４−ジエン−１１−オン　
   ７−アセテート。 ８、１６−エポキシ−１α，６β，フβートリヒドロキ
   シラズド−１４−エン−１１−オン。 ８、１３−エポキシ−１α７６β，７β−ｉ１１β−テ
   トラヒドロキシラブｉｖ−１４−エン。 ８、１６−ニポキシー１α，６β，７β，１１β−テト
   ラヒドロキシラブ）”−１４−エン　７−アセテート。 １２−クロロ−８，１６−エポキシ−１α，フβージヒ
   ドロキシラシダー５（６１．１４−：）エン−１１−オ
   ン７−アセテート。 １５−ツルー８，１６−エボキシー１α，６β，７β。 ９α−テトラヒト８０キシ−ラメダン−１１−オン。 １５−ツルー８，１６−エボキシー１α、６β、７β。 ９α−テトラヒドロキシラブグン−１１−オン　７−ア
   セテート。 ８．１３−エポキシ−１α、７β、９α−トリヒドロキ
   シラブグー５（６１，１４−ジエン−１１−オン　７−
   プロピオネート、　または ８．１３−エポキシ−１α、７β、９α−トリヒト霜キ
   シラズダー５（６１，１４−ジエン−１１−オン。 （８）７β−アセトキシ−８，１６−エポキシ−１σ、
   ６β、９α−トリヒビロキシラズドー１４−エン−１１
   −オンを除く特許請求の範囲第１〜７項のいずれかで定
   義した式Ｉの化合物を含む眼圧低下用医薬組成物。 （９）特許請求の範囲第１項に定義した一般式１の化合
   物、但しＲ４がＨである場合に８，１６−ニポキシー１
   α、６β、７β、１１ｒｌ’−テトラヒドロキシラブド
   −１４−工／は除かれ、また Ｒ４　がＯＨであるか、あるいはＲ４とＲ５が一緒にＣ
   ６，７）位および（１２，１３）位の各炭素原子が単結
   合で結合される場合に、Ｒ３がＣＨ＝ＣＨ２゜かれる。 ００）一般式Ｉにおいて、 Ｒ１およびＲ２は同一または異なってＨまたはＯＲ１゜
   （Ｒ１１は特許請求の範囲第１項に定義した通りであり
   、ＹはＨである）であり； Ｒ３はＨ１炭素原子数１〜６のアルキル基、−ＧＨ千Ｃ
   ＨＲ１６または−ＧミＧＲ１８であり、ここでＲ１６お
   よびＲ□８はＨ１炭素原子数１〜６のアルキル基、フェ
   ニル基、ヘンシル基またはＣ０２Ｒｃ（Ｒｃは特許請求
   の範囲第１項に定義した通りである）である； Ｒ５はＯＨであり； Ｘは０または（Ｈ，ＯＨ）であり； ＱはＨまたは塩素であり； ５．６位および６．７位の炭素原子は単結合で結合され
   るか、あるいは５位と６位の炭素原子は二重結合で結合
   され、この場合にＲ１はＨでありかつＲ２は好ましくは
   ０Ｒ１１（Ｒ１□は特許請求の範囲第１項に定義した通
   りであり、ＹはＨである）である； ｌ特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 （１１）一般式１において ５位と６位の炭素原子は二重結合で結合され、ＲｏはＨ
   であり、そして Ｒ５はＯＨである、 ｉｐ、：ｐ許請求の範囲第９項に記載の化合物。 （１２ｉ　　一般式Ｉにおいて ５位と６位の炭素原子は二重結合で結合され、ＸはＯま
   たはα−Ｈ／β−ＯＨであり、ＱはＨまたはＣ１であり
   、 ＨｌはＨであり、 Ｈは０ＲＩＩ（Ｒ１１は／１４ｒ許請求σ）範囲第１〜
   ７項のいずれかに定義した通りである）であり、Ｒ３は
   Ｈ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またばＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ４
   はＨまたはＯＨであり、そして Ｒ５はＯＨである、 特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 （１３１一般式Ｉにおいて、 ５位と６位の炭素原子は二重結合で結合され、Ｒ１はＨ
   であり、 Ｒ２はＯＲ□１（Ｒ１１は炭素原子数１〜２のアルシ基
   である）であり、 Ｒ３はエチル基またはビニル基でアリ、Ｒ５はＯＨであ
   り、 Ｘは−ＯまたばＨｌｏＨであり、そしてＱはＨまたはＧ
   ｌである、 特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 ０４）　　一般式Ｉの化合物は ８．１３−エポキシ−１α、６β、７β−トリヒドロキ
   シラブ１−１４−エン−１１−オン　７−アセｆ−ト；
   ８．１ろ一エゼキシー１α、７β、９α−トリヒドロキ
   シラブ１−５（６１−エン−１１−オン　７−アセテー
   ト；８．１６−エポキシ−１σ、６β、フβ−トリヒド
   ロキシラゾト”−１４−エン−１１−オン　６−アセテ
   ート；８．１ろ一工Ｈ？キシー１α、７β、９α−トリ
   ヒドロキシラブダ−５（６１，１４−ジエン−１１−オ
   ン　７−アセテート； ８，１６−エポキシ−１α、６β、フβ−トリヒドロキ
   シラゾドー１４−エン−１１−オン；８．１３−エポキ
   シ−１α、６β、７β、１１β−テトラヒドロキシラズ
   ）’−１４−エン；８．１３−エポキシ−１σ、６β、
   ７β、１１β−テトラヒドロキシラブド−１４−エン　
   ７−アセテート；１２−クロロ−８，１６−エゼキシー
   １（Ｙ、７β−ジヒドロキシラブダ−５（６１，１４−
   ジエン−１１−オン　７−アセテート； １５−ツルー８，１６−エボキシー１α、６β、７β。 ９α−テトラヒドロキシ−ラブダン−１１−オン；１５
   −ツルー８，１６−エｄ″キシ−１α、６β、７β。 ９α−テトラヒドロキシーラズダン−１１−オン　７−
   アセテート； ８．１６−エボキシー１α、７β、９α−トリヒト８０
   キシラブグー５（６１，１４−ジエン−１１−オン　７
   −プロピオネート；　または ８．１６−エ肱キシ−１α、７β、９α−トリヒト９０
   キシラブダ−５（６１，１４−ジエン−１１−オン；で
   ある特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 （１５１ホルスコリンまたはその適当な誘導体を次の方
   法のうちの少なくとも一つに供することを特徴とする特
   許請求の範囲第９〜１４項のいずれかに定義した一般式
   Ｉの化合物の製造方法。 １）　　Ｕが＝０である化合物の製造のために、Ｕが（
   Ｈ，ＯＨ）である対応化合物を酸化する；２）　　Ｖが
   ＝０である化合物の製造のために、■が（Ｈ，ＯＨ）で
   ある対応化合物を酸化する；３）　　Ｕおよび／または
   ■が（Ｈ，ＯＲ１□）であり、Ｒ１□が先に定義した通
   りのアシル基である化合物の製造のために、Ｒ□１がＨ
   である対応化合物をアシル化する； ４）Ｕおよび／または■が（Ｈ，ＯＨ）　であり、　そ
   して／またＲ４とＲ５がＯＨである化合物の製造のため
   に、対応するエステルおよび／または次の基を加水分解
   する； ５）　　Ｕおよび／または■が（Ｈ、、Ｈ）である化合
   物の製造のために、Ｕおよび／または■が一〇である対
   応化合物を還元する； ６）　　Ｖが（Ｈ、０８０２Ｒ’　）であり、Ｒ′が炭
   素原子数１〜乙のアルキル基である化合物の製造のため
   に、■が（Ｈ，ＯＨ）である対応化合物をＲＩＳ０３Ｈ
   の反応性誘導体と反応させる；７）　　Ｖが（Ｈ，ＯＲ
   ’）であり、Ｒ′が炭素原子数１〜乙のアルキル基であ
   る化合物の製造のために、■が（Ｈ，ＯＨ）　　である
   対応化合物を適当なハロゲン化アルキル（Ｒ’ＨｃＬｌ
   ）と反応させる； ８）Ｒ１およびＲ２が一緒になって を形成する化合物の製造のために、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨで
   ある対応化合物をアルデヒドまたはケトンと反応させる
   ； ９）５．６位または６．７位の炭素原子が二重結合で結
   合される化合物の製造のために、前記位置が単結合で結
   合されかつＵおよび／またはＶが（Ｈ，０）Ｉ）である
   対応化合物またはその反応性誘導体を脱水する； １０）１２位と１６位の炭素原子が二重結合で結合され
   る化合物の製造のために、ＱがＨでありかつＲ３が例え
   ば−ＣＨ＝ＮＯＲ，９（Ｒ１９は好ましくはＨである）
   である対応化合物からＯＲ３を除去する； １１）　　Ｒ４がＨである化合物の製造のために、対応
   する１、９−カーボネートまたは１，９−チオカーボネ
   ートを酢酸中で亜鉛と処理する；１２）　　Ｒ４および
   Ｒ５が一緒になってを形成する化合物の製造のために、
   Ｒ４＝Ｒ５＝ＯＨである対応化合物をホスゲン、カルボ
   ニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾー
   ルを用いて転化させる； １６）Ｘが（Ｈ，ＯＨ）である化合物の製造のためにＸ
   がオキソである対応化合物を還元する；１４）Ｑが塩素
   または臭素である化合物の製造のために、ＱがＨである
   対応化合物を塩素化または臭素化する； １５）Ｒ３がＨでありかつＸが（Ｈ，ＯＨ）である化合
   物の製造のために、ＸがＯでありかつ１２位と１３位の
   炭素原子が二重結合で結合される対応化合物を水素添加
   する； １６）Ｒ３がエチル基である化合物の製造のために、Ｒ
   ３がビニル基である対応化合物を水素添加する； １７）Ｒ３がメチル基である化合物の製造のため物を脱
   硫する； １８）　　Ｒ３がＣ；Ｈ２０Ｈである化合物の製造のた
   めにＲ３がＣＨＯである対応化合物を還元する；１９）
   Ｒ３がＣＨＯである化合物の製造のために、Ｒ３がビニ
   ル基である対応化合物をオゾン分解する； ２０）　　Ｒ３がＣ０２Ｒ□５である化合物の製造のた
   めにＲ３がＯＨＯである対応化合物を酸化し、Ｒ１５力
   ζ炭素原子数１〜乙のアルキル基である場合には続いて
   エステル化する； ２１）　　Ｒ３が−ＧＨ＝ＧＲ１６Ｒ１７である化合物
   の製造のために、Ｒ３がＯＨＯである対応化合物をウイ
   ツチヒ試薬（φ３Ｐ＝ＣＲ１６Ｒ□７）と処理する：２
   ２）Ｒ３が一〇＝Ｃ−Ｒ工、である化合物の製造のため
   に、Ｒ３がＣＨＯである化合物を試薬φｐ＋ＣＨＢ　ｒ
   Ｒ工、と処理して臭素含有中間体を製造しこの中間体を
   脱臭化水素させる； ２５）、　　Ｒ３が一〇＃ＣＨである化合物の製造のた
   めに、Ｒ３が−ａＨ，，，ｃＨ２である対応化合物に臭
   素を付加させ、続いてジ脱臭化水素させる：２４）　　
   Ｒ３が−ＣＨ０Ｈ−０＝Ｃ−Ｒ１９である化合物の製造
   のために、Ｒ３がＣＨＯである化合物をＭＯ−＝Ｃ；　
   −Ｒ１９（Ｍはリチウムのような適当な金属である）と
   処理する； ２５）　　Ｒ３が−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨＲ工、である化合物
   の製造のために、Ｒ３が−ＣＨ０Ｈ−Ｃ−＝Ｃ−Ｒ１９
   である化金物をエステル化し、こうして得られたエステ
   ノｅｔｔ塩化アルミニウムと処理する：２６）Ｒ３が−
   ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１９である化合物の製造のために、Ｒ３
   がＣＨＯである対応化合物をＨ２Ｎ−０Ｒ□、と処理す
   る； １９ 製造のために、Ｒ３が−ＣＨ＝ＧＲ□６Ｒ１９である化
   合物を過酸と処理してＺが酸素である化合物を製造し、
   所望によりその後イソチオシアン酸カリウムと処理する
   ； ２８）Ｒ３が−ＣＨ（ＺＲ２ｏ）２である化合物の製造
   のために、Ｒ３がＣＨＯである化合物をアルコールまた
   はチオールと処理する； のために、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ２である化合物にジハロ
   カルベンを付加させるか、あるいはＲ３が−ＣＨ＝ＧＡ
   Ｂである化合物にメチレンカルベンを付加させる； ３０）　　Ｒ３がシクロプロピル基である化合物の製造
   のために、Ｒ３が−ｃｕ＝ｃＨ２である化合物をジアゾ
   メタンと反応させる； ３１）　　Ｒ３が−ＣＨ＝Ｎ−ＮＤＥである化合物の製
   造のために、Ｒ３がＣＨＯである化合物を式Ｈ２Ｎ−Ｎ
   ＤＥの化合物と処理する。