JPH0576447B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第4118508号明細書は血圧降下作用お
よび正の変力効果（筋肉組織の収縮性に対する影
響）をもつと言われるコレホルシン化合物
（Coleforsin）を開示している。 米国特許第4134986号明細書はやはり血圧降下
作用と正の変力効果をもつと言われるポリオキシ
化ラブダン誘導体を開示している。 ホルスコリン化合物（Forskolin：7β−アセト
キシ−８，13−エポキシ−1α，6β，9α−トリヒ
ドロキシラブド−14−エン−11−オン）はアデニ
ル酸シクラーゼとしてArzneimittel−Forsch.／
Drug Res.，31，（），1248（1981）に記載され
ている。 J.C.S.Perkin Ｉ，767（1982）はホルスコリン
のある種の合成変法を開示している。 本発明はラブダン誘導体を含む医薬組成物に関
する。この医薬組成物は抗アレルギーおよび／ま
たは気管支拡張効果を誘導しかつ眼圧を低下させ
るという新規な薬剤を有する。 さらに詳細には、本発明は下記の式の化合物
（遊離形またはその溶媒和物）を含む抗アレルギ
ーおよび／または気管支拡張効果をを引き起こす
医薬組成物に関する。 【式】 式中、 Ｕは（Ｈ，R¹）であり；Ｖは（Ｈ，R²）であ
り； R¹はOR¹¹であり、ここでR¹¹はＨまたは炭素原
子数１〜６のアルカノイルであり； R²はＨまたはOR¹¹であり、ここでR¹¹は上記定
義通りであり； R³は炭素原子数１〜６のアルキルまたは−CH
＝CR¹⁶R¹⁷（ここでR¹⁶およびR¹⁷はＨである）で
あり； R⁴はOHであり；R⁵はOHであり； ＸはＯまたは（Ｈ，OH）であり； ＱはＨまたはClである。 定義した化合物の一部分は新規であり、さらに
詳細に下で論じられるだろう。 先に定義した組成物のうちで次に定義する式
の化合物を活性成分として含むものが特に好まし
い範囲である： R¹およびR²がOR¹¹（R¹¹はＨまたはアシル基、
好ましくは炭素原子を１〜３個含むものである）
であり、；R³は炭素原子数１〜６のアルキル、特
にメチル基、エチル基、または−CH＝CHR¹⁷
（ここでR¹⁷はＨである）であるもの。 好ましい組成物は次の化合物を活性成分として
含有する。 ホルスコリン（＝7β−アセトキシ−８，13−
エポキシ−1α，6β，9α−トリヒドロキシラブド
−14−エン−11−オン）； ７−デスアセチルホルスコリン（＝８，13−エ
ポキシ−1α，6β，7β，9α−テトラヒドロキシラ
ブド−14−エン−11−オン）； ６−アセトキシ−７−デスアセチルホルスコリ
ン（＝6β−アセトキシ−８，13−エポキシ−1α，
7β，9α−トリヒドロキシラブド−14−エン−11
−オン）； 15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，7β，
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン；
または 15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，7β，
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
７−アセテート。 本発明の医薬組成物中に含まれる式の化合物
はそれらの遊離形またはそれらの溶媒和物（例え
ば水和物）の形をとることができる。 本明細書中に使用する場合に、次の用語はもし
他に指定されなければ次に示す意味を有するだろ
う； アルキル−炭素原子数１〜６の直線状または分
枝鎖の炭素鎖； アルコキシおよびアルキルチオ−炭素原子数１
〜６の直線状または分枝状炭素鎖が炭素原子また
は硫黄原子にそれぞれ単結合で結合したもの； ハロゲン−フツ素、塩素、臭素およびヨウ素； アシル−炭素原子数１〜６の直線状または分枝
状アルカン酸から誘導されるアシル部分； アルケニル−１つの二重結合を含む炭素原子数
２〜６の直線状または分枝状の炭素鎖； アルキニル−１つの三重結合を含む炭素原子数
２〜６の直線状または分枝状の炭素鎖； もし他に指定されなければ、本明細書中では次
の番号付けが式の化合物に対して使用される： 【式】 破線（−−−）は置換基が紙面の下方につき出
ていることを示しておりαとしてしるされ、重線 （）は置換基が紙面の上方につき出ているこ
とを 示しておりβとしてしるされる。 式の化合物は光学異性体および／または幾何
異性体として存在してもよい。６，７，11および
12位（これらの位置の炭素原子が二重結合により
結合されていない場合）の置換基はα−またはβ
−位をとることができる。ある種の置換基、特に
ある種のR³−置換基は異性体形で存在してもよ
い（特に−CH＝CR¹⁶R¹⁷）。 本発明に含まれる化合物はこれらの全ての異性
体の純水なものまたは混合されたものの双方を包
含する。 本発明組成物は当該技術分野において既知の式
の活性成分を含む組成物と同様に毒性がないと
考えられる。 本発明組成物において、式の活性化合物は製
剤上許容される担体と組み合わされる。その組成
物は経口使用または非経口使用のためのよく知ら
れた剤形で投与される。その組成物は常法を使用
して製剤上許容される通常の賦形剤および添加剤
を用いて調製したカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末
剤、懸濁剤または溶液剤のような慣用の経口投与
形体で投与される。非経口製剤、すなわち無菌の
溶液剤または懸濁剤もまた常法により作られる。
吸入投与には鼻腔内または口腔内スプレーの形を
とることができる。吹入れ法もまた適当である。
外用剤としてはクリーム剤、軟膏剤、ローシヨン
剤、および眼圧治療用の点眼剤などがある。他の
使用できる投与形体は経皮性デバイスおよび坐剤
である。 上記組成物に使用するための一般的な製剤上許
容される担体を次に例示する：糖類（例えば、乳
糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール）；澱粉
（例えばトウモロコシ澱粉、タピオカ澱粉、バレ
イシヨ澱粉）；セロルースおよびその誘導体（例
えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
エチルセルロース、メチルセロルース）；燐酸カ
ルシウム（例えば、燐酸二カルシウム、燐酸三カ
ルシウム）；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；
ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；
ステアリン酸；ステアリン酸のアルカリ土類金属
塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム）；植物油（例えば、落花生油、
綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油）；非イ
オン、陽イオンおよび陰イオン界面活性剤；エチ
レングリコールポリマー；ベーターシクロデキス
トリン；脂肪アルコール；穀類の加水分解固形物
および他の無毒性の適合する充填剤、結合剤、崩
壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、風味
剤および医薬組成物に常用されるもの。 本発明組成物はアレルギーが原因でおこる病気
特にアレルギー性の慢性病である閉塞性肺病を治
療するのに使用することができる。ここで使用す
る慢性の閉塞性肺病とはぜんそくや気管支炎の場
合のように肺への空気の流通が妨害されるかある
いは減少される病状を意味する。 式の化合物は、抗原で誘発された気管支狭窄
部をもつ感作されたテンジクネズミにおいてアナ
フイラキシー性気管支痙攣に対する化合物の阻止
能力を測定する試験から、抗アレルギー効果を引
き起こすことがわかつた。例えば、7β−アセト
キシ−８，13−エポキシ−1α，6β−9α−トリヒ
ドロキシ−ラブド−14−エン−11−オンは、１〜
３mg／Kgの用量で静脈内に投与した場合に、この
ような試験方法でアナフイラキシー性気管支痙攣
を阻止することが見い出された。上記化合物はま
たテンジクネズミおよびヒトの感作された組織か
らアレルゲンで誘発されたヒスタミンの放出を阻
止することが見い出された。結論として言えば、
先に定義した式の化合物は効果的な抗アドレナ
リン作動剤、抗コリン阻害剤、抗アナフラキシー
剤および気管支拡張剤である。経口的に投与した
場合それらの化合物は体重１Kgあたり約0.2〜20
mgの用量で活性であり、非経口的（例えば、静脈
内）に投与した場合はそれらの体重１Kgあたり約
0.1〜３mgの用量で活性であり、そして吸入（エ
アゾールまたネビユライザー）で投与した場合そ
れらは１吹きにつき約0.1〜10mgの用量で４時間
ごとに１〜４吹きすることにより活性である。 化合物の投与量、投与回数および投与方法は患
者の年齢、体重および状態さらに治療される病気
の程度などの諸要因を考慮しながら主治医の判断
に従つて調整されるだろう。一般的に10〜3000
mg／日、好ましくは100〜1000mg／日の用量で２
〜４回に分割して経口投与することにより症状の
軽減が達成される。 次の試験方法は抗原で誘発されたアナフイラキ
シー性気管支痙攣を阻止することについての本発
明医薬組成物に活性成分として含有される化合物
の有用性を評価するために使用された。 メイル ハートレイ（Male Hartley）のテン
ジクネズミは１日目に塩化ナトリウム水溶液１ml
中の卵アルブミン５mgを腹腔内（i.p.）注射しか
つ同じ卵アルブミン５mgを皮下（s.c.）注射し、
そして４日目に卵アルブミン５mgを注射（i.p.）
することにより感作させた。この感作されたネズ
ミは３〜４週間後に使用した。 アナフイラキシー性気管支痙攣を測定するため
に、感作されたテンジクネズミは一晩絶食させ、
次の朝ジアルウレタン（ジアリルバルビーツル酸
0.1ｇ／ml、エチル尿素0.4ｇ／mlおよびウレタン
0.4ｇ／ml）0.9ml／Kgを注射（i.p.）して麻酔をか
けた。気管と頸静脈にカニユーレを挿入しそのネ
ズミに５mlのストローク量をもつ50ストローク／
分のハーバード（Harvard）ネズミ用人口呼吸器
で空気を送入した。気管カニユーレの枝管をハー
バード圧力変換器に連結して気管内圧力を連続測
定し、これをハーバードポリグラフに記録した。
記録器は50mmHgの圧力が25mmのペンのそりを生
ずるように修正した。気管内圧力の増加は気管支
狭窄の度合いであると見なした。 テンジクネズミの各々にd1−プロプラノロー
ル（HC1塩）１mg／Kg、インドメサシン５mg／
Kgおよびメピラミン（マレイン酸塩）２mg／Kgを
一緒に合わせて１ml／Kgの量で静脈内に注射し
た。15分後、これらのネズミにデビルビス
（Devilbiss）65型超音波ネビユライザーから発生
するエアゾールとして気管カニユーレを介して30
秒間抗原（0.5％卵アルブミン）を投与した。気
管支狭窄は抗原投与後15分以内におこる気管内圧
力の最大増加として測定した。 気管支狭窄は同時に４匹のテンジクネズミを用
いて試験した。静脈内投与した試験化合物のアナ
フイラキシー性気管支痙攣に対する効果は気管内
圧力の最大増加が逆転するパーセントして表わし
た。 本発明医薬組成物に活性成分として含まれる化
合物の代表的なものについて、上記方法から得ら
れた結果を下に示す。 【表】 以下の式の化合物についても上記と同様の方
法でアナフイラキシー性気管支痙攣に対する効果
を測定した。このうち２つの化合物にいては、化
合物を静脈内投与（）する試験と気管支内投与
（it）する試験とを行つた（いずれも用量はテン
ジクネズミ一匹当たりである）。 【表】 −アセテート
なお、本願発明医薬組成物に含まれる式の化
合物は、治療上有効な量を投与して実質的に無毒
であり、実際、本願発明医薬組成物に含まれる代
表的化合物（たとえばホルスコリン）はそれ自
身、治療上有効量の投与で無毒であることが示さ
れている。 一般式で示される化合物のうち一部分は新規
化合物である。本発明の医薬組成物に含まれる新
規化合物は先に定義した一般式の化合物（それ
らの溶媒和物を含む）である。 式の新規化合物のうちで次の化合物は特に興
味のあるものである。 15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，7β，
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン；
または 15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，7β，
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
７−アセテート。 先に論じた活性に加えて、本発明化合物は試験
結果から推定されるごとく血圧降下作用、正の変
力効果およびアデニル酸シクラーゼ活性化作用を
有する。 式の化合物は標準方法により製造することが
できる。これらの化合物を製造するための通常の
出発物質は7β−アセトキシ−８，13−エポキシ
−1α，6β，9α−トリヒドロキシラブド−14−エ
ン−11−オン（ホルスコリン）である［J.C.S.
PerkinI767（1982）を参照］。下で論ずる方法を適
当に組み合せることにより、これらの化合物は製
造される。異性体混合物が得られる方法ではその
後既知方法による所望の異性体の単離が行われ
る。いくつかの合成転化法を実施する場合、分子
中に存在する反応性の部位をまず第一に保護する
必要があるかも知れない。そのような保護反応は
最初に保護すべき部位の誘導体を形成することに
より達成され、この誘導体は特定の合成転化法を
実施した後もとの官能基に容易に再転化されるも
のである。このような保護基導入の例にはアルコ
ール類のエステル化およびケトン類のケタール化
などがあり、当業者には自明のことだろう。これ
らの保護基導入方法は当該技術分野の技法の範囲
内のものと認められるので、式の化合物の製造
法の次の記述には含まれていない。また、式の
化合物の溶媒和物および塩は既知方法により製造
される。 ホルスコリンまたはその適当な誘導体を使用し
ての製造方法は次の通りである。 (1) Ｕが（Ｈ，OR¹¹）であり、R¹¹が先に定義し
た通りのアシル基である化合物は、R¹¹がＨで
ある対応する化合物をアシル化することにより
製造される。Ｖが（Ｈ，OR¹¹）であり、R¹¹が
アシル基である化合物も同様に製造できる。こ
の方法は適当なハロゲン化アシル（例えば塩化
物）または酸無水物を使用して実施される。 (2) Ｕおよび／またはＶが（Ｈ，OH）である化
合物は対応するエステルの加水分解（例えば、
NaOH水溶液を使用）により製造される。 (3) Ｖが（Ｈ，Ｈ）である化合物はＶが＝０であ
る対応する化合物を還元することにより製造さ
れる。 (4) Ｘが（Ｈ，OH）である化合物はＸがオキソ
である化合物を、例えば水素化アルミニウムリ
チウムを用いてまたは接触水素添加で、還元す
ることにより製造される。 (5) Ｑが塩素または臭素である化合物はＱがＨで
対応する化合物の塩素化または臭素化により製
造される。 (6) R³がエチルである化合物はR³がビニル基で
ある対応する化合物を水素化（例えば、Pd／
ＣまたはPtO₂を使用する接触水素添加）する
ことにより製造される。 (7) R³がメチル基である化合物はR³が
【式】である対応する化合物、例えば エタノール中のRa／Ni懸濁液で、脱硫するこ
とにより製造される。 (8) R³が−CH＝CR¹⁶R¹⁷である化合物はR³が
CHOである対応する化合物をウイツチヒ試薬
（φ₃Ｐ＝CR¹⁶R¹⁷）で処理することにより製造
される。所望により、ある種の置換基R¹⁶およ
びR¹⁷はウイツチヒ反応の後に変更もしくは交
換されてもよい。 次の製造例および実施例は本発明医薬組成物に
活性成分として含まれる代表的な化合物の製造を
示す。なお、本発明組成物に含まれる化合物の範
囲外となるものについては、参考例として示し
た。全ての式の化合物は例示されかつ明らかに
された方法を適当な順序で適用することにより製
造できることが理解されるだろう。反応条件の必
要な変更は当業者に自明のことである。 製造例 ８，13−エポキシ−1α，6β，7β，9α−テトラ
ヒドロキシラブダン−11−オン ７−アセテー
ト MeOH ９ml中のホルスコリン30mgを温室で大
気圧下に２時間10％Pd／Ｃを用いて水素添加し
た。触媒を濾過して除き、溶媒は蒸発させた。エ
ーテル／ヘキサンから再結晶して表題生成物16mg
を得た、融点242〜244℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，6β，7β，9α−テトラ
ヒドロキシラブド−14−エン−11−オン ７−
アセテート １，９−チオカーボネート ホルスコリン100mgをCH₂Cl₂６ml中でチオカル
ボニルジイミダゾール13mgと共に室温で６日間撹
拌した。溶媒を蒸発させて、残渣はシリカゲル10
ｇのカラムでクロマトグラフにかけた。10％
EtOAc／CHCl₃で溶離して生成物を得これをエ
ーテル／ヘキサンから結晶化させた。収量68mg、
融点241〜243℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，6β，7β−トリヒドロ
キシラブド−14−エン−11−オン ７−アセテ
ート 製造例からのホルスコリンチオカーボネート
0.23ｇをAcOH11.5ml中でZn末0.66ｇと処理し、
120℃で20分間加熱した。亜鉛を濾過して除き、
炉液はH₂O100ml中に注いでNaOHで中和した。
生成物を酢酸エチルで注出しシリカゲルのカラム
でクロマトグラフにかけ、10％EtOAc／CHCl₃
で溶離して生成物を得た。これはアセトン−ヘキ
サンから結晶化された。収量93mg、融点157.5〜
160℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，7β，9α−トリヒドロ
キシラブド−５（６）−エン−11−オン ７−ア
セテート 乾燥アセトン30ml中のホルスコリン１ｇ、臭化
ベンジル0.82ml、ヨウ化カリウム１ｇおよび炭酸
カリウム５ｇを60℃で18時間加熱した。冷却した
後、沈澱物を濾過して除き、濾液を蒸発させた。
残渣はシリカゲル100ｇのカラムでクロマトグラ
フにかけ、５％EtOAc／CHCl₃で溶離して1α−
ベンジルホスコリン0.15ｇを得た。この物質80mg
はピリジン0.8ml中で塩化チオニル0.08mlと０℃
において４時間処理した。この反応混合物を水の
中に注いで生成物は酢酸エチルで抽出することに
より単離した。この生成物は室温で24時間水素添
加（PtO₂ 0.5ｇ、EtOAc 15ml）し、その後シ
リカゲルのカラムでクロマトグラフにかけ、20％
EtOAc／ヘキサンで溶離して、アセトン−ヘキ
サンから表題生成物を結晶化させた。収量19mg。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，6β，7β−トリヒドロ
キシラブド−14−エン−11−オン メチルアルコール21ml中の製造例で製造した
９−デオキシホルスコリン0.44ｇを1.66％NaOH
水溶液5.28mlと室温で17時間処理した。生じた溶
液は2N，HClで中和し、メタノールを減圧下に
除去して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒を蒸発
させ、残渣はシリカゲルのカラム（40％
EtOAc／ヘキサンで溶離）で精製して表題生成
物0.15ｇを得た。 製造例 （参考例） Ａ ８，13−エポキシ−1α，6β，7β−トリヒド
ロキシラブド−14−エン−11−オン ７−ベン
ゾエート 製造例からの生成物50mgをピリジン0.5ml中
で塩化ベンゾイル0.018mlと０℃において50分間
処理した。2N HCl次いで水を加え、生成物を単
離してシリカゲルのカラム（25％EtOAc／ヘキ
サンで溶離）で精製し、アセトン−ヘキサンから
再結晶させた。収量33mg、融点164.5℃。 Ｂ ８，13−エポキシ−1α，6β，7β−トリヒド
ロキシラブド−14−エン−11−オン ７−ペン
タノエート 製造例Ａと類似した方法であるが塩化ベンゾ
イルの代りに塩化バレロイルを使用して表題生成
物を得た。融点98〜100℃。 Ｃ ８，13−エポキシ−1α，6β，7β−トリヒド
ロキシラブド−14−エン−11−オン ７−（２
−メチルプロパノエート） 製造例Ａと類似した方法であるが塩化ベンゾ
イルの代りに塩化２−メチルプロパノイルを使用
して表題生成物を得た。融点145.5〜147.5℃。 製造例 ホルスコリン １，９−カーボネート 乾燥塩化メチレン10mlおよびピリジン３mlにホ
ルスコリン１ｇを溶解し、この溶液を冷却（氷
浴）かつ撹拌して塩化メチレン中ホスゲン含有溶
液（約13重量％のホスゲン含有）３mlで処理し
た。45分後出発物質は全部消失した。塩化メチレ
ンとピリジンを減圧下に除去して、残渣は塩化メ
チレン25mlと水10mlとに分配した。有機層を分離
し、水相は塩化メチレンで２回抽出した。有機抽
出物を合わせて乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発乾固さ
せて結晶固体1.29ｇを得た。この生成物のうち
100mgを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し
た。融点121〜123℃。 製造例 14，15−ジノル−８，13−エポキシ−13−ホル
ミル−1α，6β，7β，9α−テトラヒドロキシラ
ブダン−11−オン １，９−カーボネート 塩化メチレン４mlおよびメタノール３ml中に製
造例で製造したホルスコリン１，９−カーボネ
ート0.2ｇを溶解し、この溶液をアセトン／ドラ
イアイス浴で冷却した。この溶液に過剰のオゾン
（青色により示される）が存在するようになるま
で（約５〜７分）オゾン／酸素を通した。過剰の
オゾンは溶液にアルゴンを通して排除し、この溶
液にジメチルスルフイド0.5mlを加えた。その反
応混合物を次第に室温まで暖めて、２時間撹拌し
た後減圧下に蒸発乾固させた。残渣は塩化メチレ
ン15mlに溶解して水で洗浄した。塩化メチレン溶
液を乾燥（Na₂SO₄）して蒸発乾固させ、TLCで
ほとんど単一スポツトの結晶性生成物を得た。収
量0.190ｇ。その生成物の一部分20mgを酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。融点237〜238
℃。 製造例 15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，7β，
9α−テトラヒドロキシ−14−ヒドロキシイミ
ノラブダン−11−オン ７−アセテート１，９
−カーボネート 製造例で製造したアルデヒド0.4ｇを乾燥ピ
リジン５mlに溶解し、この溶液を冷却（氷浴）し
て撹拌下に固体のNH₂OH・HCl0.07ｇで処理し
た。約２時間後反応混合物を塩化メチレン25mlで
希釈し、水相が酸性になるまで希H₂SO₄（0.1N）
で処理した。塩化メチレン相を分離し、水相は塩
化メチレンで一回抽出した。塩化メチレン抽出物
を合わせて水で一回洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、
蒸発乾固させてTLCで単一スポツトの結晶性生
成物を得た。収量0.38ｇ。この生成物の一部分30
mgをクロロホルムから再結晶して無色の立方体晶
を得た。融点277〜280℃。 製造例 14，Ｅ−およびＺ−８，13−エポキシ−1α，
6β，7β，9α−テトラヒドロキシラブド−14−
エン−11−オン− ７−アセテート １，９−
カーボネート 15−メチルカルボキシレート 塩化メチレン５ml中に製造例で製造したアル
デヒド0.1ｇを溶解し、この溶液をホスホラン
（Ph₃Ｐ＝CH・COOMe）0.085ｇ（約1.1当量）で
処理して２時間還流した。TLCは２種の成分の
混合物を示した。さらに２時間還流したがTLC
による生成物の割合に変化がなかつた。塩化メチ
レンをベンゼン４mlで置き換え、追加のホスホラ
ン0.04ｇを加えて反応混合物を再び１時間還流し
た。ベンゼンを減圧下に蒸発させ、残渣は厚さが
１mmの２枚のシリカゲルプレートでクロマトグラ
フにかけ、40％アセトン／ｎ−ヘキサンで溶離し
た。 極性がより小さな成分 0.08ｇ， 結晶 （Ｚ−異性体） 融点 120〜121℃ 極性がより大きな成分 0.04ｇ 結晶 （Ｅ−異性体） 融点 214〜216℃ 製造例（参考例） ８，13−エポキシ−1α，7β，9α−トリヒドロ
キシラブダ−５（６），14−ジエン−11−オン
７−アセテート １，９−カーボネート 乾燥CH₂Cl₂17.4ml中に製造例からのホルス
コリン １，９−カーボネート0.87ｇを溶解し、
この溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下に０℃で三
フツ化ジエチルアミノイオウ0.5mlを加えた。15
分撹拌した後、追加の三フツ化ジエチルアミノイ
オウ0.5mlを加えてさらに30分撹拌した。その混
合物にEtOAc200mlを加え、次いで直ちに飽和
NaHCO₃溶液と水で洗浄した。有機フラクシヨ
ンを乾燥し（MgSO₄）、減圧下に蒸発乾固させて
白色固体0.79ｇ（95％）を得た。その生成物の一
部分をEtOAc／ヘキサンから結晶化させた。融
点164〜166℃。 製造例（参考例） ａ ８，13−エポキシ−1α，7β，9α−トリヒド
ロキシラブダ−５（６），14−ジエン−11−オン
および ｂ ８，13−エポキシ−1α，7β，9α−トリヒド
ロキシラブダ−５（６），14−ジエン−11−オン
７−アセテート 製造例で製造した８，13−エポキシ−1α，
7β，9α−トリヒドロキシラブダ−５（６），14−
ジエン−11−オン ７−アセテート １，９−カ
ーボネート0.78ｇ，MeOH40mlおよび1.66％
NaOH水溶液５mlの混合物を室温で3.5時間撹拌
した。追加の1.66％NaOH水溶液５mlを加えてさ
らに30分撹拌した。その混合物は数滴の2N HCl
で中和して減圧下に蒸発させた。残渣をEtOAc
に再び溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、減圧下に濃縮して白色固体0.64ｇを
得た。カラムクロマトグラフイー（シリカゲル
100ｇ，40％EtOAc／CHCl₃）により８，13−エ
ポキシ−1α，7β，9α−トリヒドロキシラブダ−
５（６），14−ジエン−11−オン 0.51ｇ（収率78
％，アセトン／ヘキサンから結晶化、融点179〜
181℃）および８，13−エポキシ−1α，7β，9α−
トリヒドロキシラブダ−５（６），14−ジエン−11
−オン ７−アセテート0.13ｇ（収率18％、酢酸
エチル／ヘキサンから結晶化、融点119〜121℃）
を得た。 製造例（参考例） ８，13−エポキシ−1α，7β，9α−トリヒドロ
キシラブダ−５（６），14−ジエン−11−オン
７−プロピオネート 蒸留したピリジン0.4ml中に製造例で製造
した８，13−エポキシ−1α，7β，9α−トリヒド
ロキシラブダ−５（６），14−ジエン−11−オン40
mgを溶解し、この溶液に無水プロピオン酸0.2ml
を０℃（氷−水浴）で加えた。その混合物を０℃
で2.5時間、次いで室温で２時間撹拌した。その
混合物はEtOAc200mlで希釈し、1N HClとH₂Ｏ
で洗浄して乾燥させた（MgSO₄）。溶媒を減圧下
に蒸発させ残渣は薄層クロマトグラフイー（厚さ
が１mmのシリカプレート、40％EtOAc／ヘキサ
ン）で精製して表題生成物26mg（0.64ミリモル，
56％）を得た。これは石油エーテルから結晶化さ
せた。収量20mg、融点109.5℃〜111℃。 製造例（参考例） ８，13−エポキシ−1α，7β，9α−トリヒドロ
キシラブダ−５（６），14−ジエン−11−オン
７−メチルエーテル THF（新しく蒸留したもの）0.3ml中の水素化
ナトリウム5.7mg（60％）にCH₃Ｉ 0.009ml
（0.14ミリモル）およびTHF0.3ml中の８，13−エ
ポキシ−1α，7β，9α−トリヒドロキシラブダ−
５（６），14−ジエン−11−オン1α−ｐ−メトキ
シベンジルエーテル（製造例の方法によ
り製造例の生成物から製造したもの）25mg
（0.07ミリモル）を窒素雰囲気下に加えた。その
混合物を60℃で30分加熱し、1N HCl2〜３滴で
反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、残渣は薄層
クロマトグラフイー（シリカゲル、40％
EtOAc／ヘキサン）で分離した。1α−ｐ−メト
キシベンジル基は製造例の方法により除
去されて生成物を得た。 製造例（参考例） ８，13−エポキシ−1α，6β，7β−トリヒドロ
キシラブド−14−エン−11−オン ７−メタン
スルホネート ピリジン0.5ml中の製造例からの生成物50mg
およびCH₃SO₂Cl 25μlの混合物を室温で１時間
撹拌した。その混合物にEtOAc200mlを加えて直
ちに1N HCl次いでH₂Ｏで洗浄した。有機層を
乾燥し（MgSO₄）、減圧下に蒸発させて残渣54mg
を得た。シリカゲルの薄層クロマトグラフイー
（10％EtOAc／CHCl₃）で精製して表題生成物33
mg（0.073ミリモル，54％）を得た。融点90〜92
℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，7β，9β，11β−テトラ
ヒドロキシラブダ−５（６），14−ジエン THF1ml中の製造例からの生成物（ホルスコ
リン１，９−カーボネート）90mg（0.215ミリモ
ル）、エチルエーテル3.6mlおよび水素化アルミニ
ウムリチウム45mg（1.18ミリモル）の混合物を窒
素雰囲気下に40℃で１時間加熱した。その混合物
を冷却してEt₂O50mlおよび飽和Na₂SO₄溶液0.2
mlを加え、0.5時間撹拌した。白色沈澱物を濾過
して除き、Et₂Ｏ 50mlで洗浄した。炉液は減圧
下に蒸発させて白色の残渣80mgを得た。この残渣
はシリカゲルの薄層クロマトグラフイー（40％
EtOAc／ヘキサン）で精製して生成物28mg
（0.079ミリモル、37％）を得た。EtOAc／ヘキサ
ンから結晶化させて表題生成物22mgを得た。融点
120〜126℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，6β，7β，11β−テトラ
ヒドロキシラブド−14−エン Et₂Ｏ 3.0ml中の製造例からの生成物（９−
デオキシホルスコリン）15mg（0.14ミリモル）お
よび水素化アルミニウムリチウム25mg（0.66ミリ
モル）の混合物を窒素雰囲気下に40℃で1.5時間
加熱した。その混合物をEt₂Ｏ 50mlで希釈して
氷−水浴で冷却した。その冷却した混合物に飽和
Na₂SO₄／H₂Ｏ溶液１mlを滴下し、30分間撹拌し
た。白色沈澱物を濾過して除き、Et₂Ｏ 50mlで
洗浄した。有機溶液は減圧下に濃縮して残渣44mg
を得た。アルミナTLCプレート（250μ，５％
EtOAc／１％MeOH−94％CHCl₃）でその残渣
を精製して生成物23mg（0.5ミリモル，46％）を
得た。EtOAc／ヘキサンから結晶化させて表題
生成物21mgを得た。融点189〜190℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，6β，7β，11β−テトラ
ヒドロキシラブド−14−エン ７−アセテート ピリジン0.94mlおよびCH₂Cl₂ 0.14ml中に製造
例で製造した粗生成物94mg（0.265ミリモル）
を溶解し、この溶液に無水酢酸0.135ml（1.32ミ
リモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌
し、H₂Ｏ 100mlを加えて反応を停止させ、
EtOAcで生成物を抽出した。有機相は1N HCl次
いでH₂Ｏで洗浄して乾燥させた（MgSO₄）。溶
媒を減圧下に蒸発させて残渣を得た。シリカゲル
のカラムクロマトグラフイー（２％MeOH／
CHCl₃）で精製して表題生成物49mg（47％）を得
た。融点132〜136℃。 製造例 （参考例） 15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，7β，
11β−テトラヒドロキシ−14−ジチオエチレン
−ラブダン−11−オン ７−アセテート １，
９−カーボネート エタンジチオール40μlを含有する乾燥CH₂Cl₂
５ml中に製造例からの生成物100mgを溶解し、
この溶液をN₂下に−78℃に冷却した。これに
BF₃・Et₂Ｏ 60mlを添加して−78℃で１時間撹
拌した。反応混合物は水で反応を停止させ、CH₂
Cl₂で抽出した。有機抽出物を希NH₄OH溶液で
洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒を除去して表
題生成物（50％EtOAc／ヘキサンで溶離して分
取TLCにより精製）80mgを得た。融点285〜287
℃（分解）。 製造例 （参考例） 15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，7β，
9α−テトラヒドロキシ−14−ジチオエチレン
−ラブダン−11−オン メタノール6.0ml中に製造例からの生成物
32.1mgを含有する溶液を10％NaOH 1.5mlで処理
した。その反応混合物を16時間撹拌した。修酸
112.5mgを添加し、生成物をCH₂Cl₂で抽出し、分
離して乾燥させた。溶媒を除去して表題生成物30
mgを得た。 製造例 （参考例） 15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，7β，
9α−テトラヒドロキシ−14−ジチオエチレン
−ラブダン−11−オン ７−アセテート 乾燥ビリジン0.7ml中の製造物からの生成
物69.5mgを、製造例と類似した方法により
Ac₂Ｏ 73.4mlおよび乾燥CH₂Cl₂ 0.7mlでアシ
ル化した。EtOAc／MeOH／CHCl₃（５：１：
94）の混合溶媒で溶離する分取TLCにより精製
して白色固体の表題生成物38.4mgを得た。融点
216〜218℃（分解）。 製造例 15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，7β，
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
７−アセテート 製造例からの生成物165mgをエタノール
16ml中Ra／Ni懸濁液９mlで脱硫した。その混合
物を室温で16時間撹拌した。濾過後エタノールで
洗浄し、溶媒を除去して生成物112mgを得た。メ
タノールから再結晶して白色結晶の生成物を得
た。融点274〜276℃。 製造例 15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，7β，
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
７−アセテート 化合物15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，
7β，9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オ
ン91mgを乾燥ピリジン0.8mlに溶解し、乾燥塩化
メチレン0.8ml中無水酢酸0.093ml含有溶液で処理
した。その反応混合物はN₂下に室温で16時間撹
拌した。その混合物を水と塩化メチレンとに分配
し、有機相を希HClで洗浄し、乾燥し、溶媒を除
去して生成物87.4mgを得た。この粗生成物は２％
MeOH／CHCl₃で溶離する分取TLCにより精製
して結晶性生成物40mgを得た。融点274〜276℃。 製造例 （参考例） 14，15−ジノル−13−シクロプロピル−８，13
−エポキシ−1α，6β，7β，9α−テトラヒドロ
キシ−ラブダン−11オン ７−アセテート 乾燥THF1.0ml中のホルスコリン100mgを０℃
においてエーテル溶液中のジアゾメタン３mlと処
理した。少量のPd（OAc）₂を加えてその反応混合
物を０℃で15分間撹拌した。生成物を単離して
EtOAc：MeOH：CHCl₃（５：１：94）の混合溶
媒で溶離する分取TLCにより精製した。CHCl₃
から結晶化させて白色結晶の表題生成物65mgを得
た。融点253〜256℃。 製造例 （参考例） 14，15−ジノル−13−シクロプロピル−８，13
−エポキシ−1α，6β，7β−トリヒドロキシ−
ラブダン−11−オン ７−アセテート 製造例で製造した９−デオキシホルスコリン
100mgを製造例と類似した方法によりシク
ロプロピル化した。生成物は20％EtOAc／
CHCl₃で溶離するシリカゲルのカラムで精製しさ
らに30％EtOAc／CHCl₃で溶離する分取TLCに
より精製して53.2mgを得た。これはジイソプロピ
ルエーテルから結晶化させた。融点205℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，6β，7β−トリヒドロ
キシ−ラブド−14−エン−11−オン ６−アセ
テート 製造例からの生成物500mg（1.4ミリモル）酢
酸25mlおよびZn末1.44ｇの混合物をN₂下で120℃
に加熱した。30分後、追加のZn末1.44ｇを添加し
てその混合物をさらに30分加熱した。冷却した後
その亜鉛を濾過して除き、濾液は減圧下に濃縮し
て残渣をEtOAc 300mlに再溶解し、水で洗浄し
て乾燥させた（MgSO₄）。有機溶媒を減圧下に蒸
発させて、残渣はシリカゲルのカラムでクロマト
グラフにかけ、10％EtOAc／CHCl₃で溶離して
９−デスオキシホルスコリン308mgと生成物40mg
を得た。その生成物の一部分30mgをアセトン−ヘ
キサンから結晶化させた。融点190〜192℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，7β−ジヒドロキシ−
ラブダ−５（６），14−ジエン−11−オン ７−
アセテート 酢酸3.5ml中に製造例からの生成物70mg
（0.167ミリモル）を溶解し、この溶液にZn末0.21
ｇを加えた。その混合物をN₂下に120℃で1.5時
間加熱した。EtOAc100mlを添加し、亜鉛を濾過
して除いた。濾液はH₂Ｏ 50ml中に注ぎ、
NaOHで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。シリカゲルのカラムでクロマトグラフにか
け、30％EtOAc／ヘキサンで溶離して生成物を
得、これは酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
た。収量14mg。 製造例 （参考例） 12−クロロ−８，13−エポキシ−1α，7β−ジ
ヒドロキシ−ラブダ−５（６），14−ジエン−11
−オン ７−アセテート ピリジン2.1ml中の製造例からの生成物140mg
（0.309ミリモル）およびSOCl₂ 0.21mlの混合物
を室温で20分撹拌した。その混合物に水を添加し
て2N HClで中和した。生成物を酢酸エチルで抽
出し、処理操作後にシリカTLCプレート（１mm，
10％EtOAc／CHCl₃）でクロマトグラフにかけ
た表題生成物20mgを得た。融点103〜105℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，7β，9α−トリヒドロ
キシ−ラブダ−５（６），14−ジエン−11−オン
７−ブチレート ピリジン0.4ml中の製造例ａからの生成物
44mg（0.114ミリモル）および無水酪酸0.2mlを０
℃で24時間撹拌した。H₂Ｏを０℃で添加して反
応を停止させ、その混合物はEtOAc200mlで希釈
した。有機溶媒を0.1N HCl、飽和 NaHCO₃溶
液および水で洗浄して乾燥させた（MgSO₄）。溶
媒を減圧下に蒸発させて残渣を45mg得た。シリカ
TLCプレート（１mm，40％EtOAc−ヘキサン）
で精製して生成物を26mg（0.061ミリモル，54％）
得、これは石油エーテルから結晶化させた。融点
75〜77℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，6β，7β，9α−テトラ
ヒドロキシ−ラブド−14−エン−11−オン
６，７−エチルオルトアセテート 乾燥DMSO7.05ml中に８，13−エポキシ−1α，
6β，7β，9α−テトラヒドロキシ−ラブド−14−
エン−11−オン800mg（0.217ミリモル）を溶解
し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸63.5mgと
オルト酢酸トリエチル1.53mlを添加した。その混
合物は室温で2.3時間撹拌し、５％Na₂CO₃水溶液
100mlを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。
EtOAc抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、減圧下に蒸発させて生成物930mg
（0.272ミリモル）を得た。生成物の一部分100mg
はEtOAc／ヘキサンから結晶化させた。融点
190.5〜193℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，9α−ジヒドロキシ−
ラブダ−６（７），14−ジエン−11−オン ホルスコリン１ｇ、塩化ｐ−メトキシベンジル
1.0ml、ヨウ化カリウム１ｇおよび炭酸カリウム
５ｇを乾燥アセトン30ml中で60℃において18時間
加熱した。冷却した後、沈澱物を濾過して除き、
濾液を蒸発させ、残渣はシリカゲル100ｇのカラ
ムで10％EtOAc／CHCl₃を流すことにより分離
して1α−ｐ−メトキシベンジルホルスコリン0.4
ｇおよび1α−ｐ−メトキシベンジルホルスコリ
ンと1α−ｐ−メトキシベンジル−６−アセテー
ト−７−脱アセチルホルスコリンとの混合物0.8
ｇを得た。この混合物0.8ｇはMeOH43.2mlおよ
び1.66％NaOH−H₂Ｏ 10.8mlで温室において一
晩処理した。MeOHを減圧下に蒸発させ、残渣
はEtOAc 300mlに溶解し、水で洗浄して乾燥さ
せた（MgSO₄）。シリカゲルカラムで精製して1α
−ｐ−メトキシベンジル−７−脱アセチルホルス
コリン0.63ｇを得た。この生成物はトルエン20
ml、チオカルボニルジイミダゾール765mgおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン63mgと共にN₂
下に100℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸
発させた後、残渣をシリカゲルのカラム（70ｇ，
20％EtOAc／ヘキサン）でクロマトグラフにか
け、1α−ｐ−メトキシベンジル−6β，7β−チオ
カーボネート７−脱アセチルホルスコリン0.59ｇ
を得た。この生成物の一部分250mgは反応バイア
ル中で１，３−ジメチル−２−フエニル−１，３
−ジアゾ−２−ホスフアシクロペンタン1.25mlの
存在下にアルゴン雰囲気で１日間50℃で加熱し
た。シリカゲルカラム（300ｇ，15％EtOAc／ヘ
キサン）でのクロマトグラフイーにより８，13−
エポキシ−1α，9α−ジヒドロキシ−ラブダ−６
（７），14−ジエン−11−オン1α−ｐ−メトキシ
ベンジルエーテル62mgを得た。この生成物はCH₂
Cl₂：H₂Ｏ（18：１）3.0mlおよびDDQ68.1mgと共
に室温で１日処理した。追加のDDQ25mgを加え
て室温でさらに１日撹拌した。その後混合物はセ
ライトを介して濾過し、アセトンで洗浄し、生成
物はシリカゲルカラム（50ｇ，30％EtOAc／ヘ
キサン）で精製して８，13−エポキシ−1α，9α
−ジヒドロキシ−ラブダ−６（７），14−ジエン−
11−オン1α−ｐ−メトキシベンゾエート60mgを
得た。この生成物60mgは室温で28時間MeOH 3.0
mlの存在下に1.66％NaOH−H₂Ｏ 0.72mlで加水
分解した。生じた溶液を2N HClで中和し、メタ
ノールを減圧下に除去した。生成物はEtOAcに
溶解し、水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、減圧下
に蒸発させて残渣を得た。この残渣はシリカゲル
カラム（100ｇ，10％EtOAc／ヘキサン）で精製
して表題生成物40mgを得た。生成物の一部分20mg
はｎ−ヘキサンから結晶化させた。融点92〜93
℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，9α−ジヒドロキシ−
ラブダ−５（６），14−ジエン−７，11−ジオン CHCl₃3.0ml中に製造例ａからの生成物50
mgを溶解し、この溶液に活性MnO₂50mg（0.575ミ
リモル）を加えた。この混合物を室温で撹拌し、
追加の活性MnO₂50mgを１日目と２日目に加え
た。３日目にその混合物はCHCl₃100mlで希釈し、
セライトを介して濾過し、追加のCHCl₃50mlで洗
浄した。濾液を減圧下に濃縮して残渣45mgを得
た。シリカゲルカラム（40％EtOAc／CHCl₃）
でクロマトグラフにかけ表題生成物14mg（0.04ミ
リモル，28％）を得た。EtOAc／ヘキサンから
結晶化させて収量10mg、融点205〜208℃。 製造例 （参考例） 14，Ｅ−およびＺ−８，13−エポキシ−1α，
6β，7β−トリヒドロキシ−ラブド−14−エン
−11オン ７−アセテート 15−メチルカルボ
キシレート CH₂Cl₂中の14，15−ジノル−８，13−エポキ
シ−13−ホルミル−1α，6β，7β−トリヒドロキ
シ−ラブダン−11オン ７−アセテート100mg
（製造例で９−デオキシホルスコリンの
オゾン分解から得られたもの）をホスホラン90mg
（Ph₃Ｐ＝CH・COOMe）で処理した。その反応
混合物は室温で48時間撹拌した。塩化メチレンを
減圧下に蒸発させてガム状の残留物を得、溶離剤
として40％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを使用して
シリカゲルTLCプレートでクロマトグラフにか
け、極性がより小さいＺ−異性体を無色の非晶質
固体として17.6mgおよび極性がより大きいＥ−異
性体を無色の非晶質固体として47.0mg得た。 製造例 （参考例） 14，15−ジノル−８，13−エポキシ−13−ホル
ミル−1α，6β，7β−トリヒドロキシ−ラブダ
ン−11−オン ７−アセテート 塩化メチレン４mlおよびメタノール３ml中に９
−デオキシホルスコリン50ｇを溶解し、冷却した
（浴温度−70℃）この溶液に青色が持続するまで
オゾンを通した。過剰のオゾンを窒素で排除し、
続いてMe₂S0.1mlを添加した。その溶液を次第に
室温まで暖め（約45分）、その後溶媒を減圧下に
蒸発させてガム状残留物を得た。それをCH₂Cl₂
に溶解し、Na₂SO₄で乾燥して蒸発乾固させた。
こうして得られたアルデヒドはほとんど純粋であ
り（TLC；20％EtOAc／CHCl₃）、次の反応にそ
のまま使用した。 製造例 （参考例） 15−ノル−８，13−エポキシ−1α，6β，7β−
トリヒドロキシ−14−メトキシイミノ−ラブダ
ン−11−オン ７−アセテート 乾燥ピリジン／２ml中の14，15−ジノル−８，
13−エポキシ−13−ホルミル−1α，6β，7β−ト
リヒドロキシ−ラブダン−11−オン ７−アセテ
ート（製造例で９−デオキシホルスコリ
ンのオゾン分解から得られたもの）50mgをNH₂
OCH₃・HCl 12mgで処理した。その混合物は室
温で２時間撹拌し、その後ピリジンを減圧下に除
去した。生じた固体をCH₂Cl₂と水とに分配した。
有機相を分離した後水相はCH₂Cl₂でもう一度抽
出した。塩化メチレン抽出物を合わせてNa₂SO₄
で乾燥し、蒸発乾固させてガム状固体を得、これ
は溶離剤として20％酢酸エチル／クロロホルムを
使用してシリカゲルTLCプレートでクロマトグ
ラフにかけた。主要バンドを酢酸エチルで抽出し
て純粋な表題化合物を無色の非晶質固体として得
た。 製造例 （参考例） 14，15−ジノル−８，13−エポキシ−1α，6β，
7β，9α−テトラヒドロキシ−ラブド−12−エ
ン−11−オン ７−アセテート １，９−カー
ボネート CH₂Cl₂60ml中の製造例からの生成物0.665ｇ
をカルボニルズイミダゾール0.266ｇと室温にお
いて２時間処理した。その有機溶液をH₂Ｏで洗
浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発させて固体の残
留物を得た。これを分取TLC（20％EtOAc／
CHCl₃で溶離）により精製して生成物0.45ｇを
得、EtOAc／ヘキサンから結晶化させた。融点
264〜265℃。 製造例 14，15−ジノル−８，13−エポキシ−1α，6β，
7β，9α−テトラヒドロキシ−ラブド−12−エ
ン−11−オン MeOH8ml中の製造例からの生成物0.1
ｇを10％NaOH4mlと室温において15時間処理し
た。修酸水溶液を加えて生成物をCH₂Cl₂で抽出
した。有機溶液は水で洗浄し、乾燥し（Na₂
SO₄）、蒸発させて表題生成物0.094ｇを得た。 製造例 14，15−ジノル−８，13−エポキシ−1α，6β，
7β，9α−テトラヒドロキシ−ラブド−12−エ
ン−11−オン ７−アセテート 乾燥ピリジン0.6mlおよびCH₂Cl₂0.8ml中の製造
例からの生成物0.06ｇを無水酢酸0.06ml
と室温において20時間処理した。水を添加し、１
時間後にその反応混合物を蒸発させて残留物を
得、これは分取TLC（20％EtOAc／ヘキサンで溶
離）により精製して表題生成物0.03ｇを得た。
EtOAc／ホから結晶化させて融点224〜255℃。 製造例 （参考例） ８，13−エポキシ−1α，6β，7β−トリヒドロ
キシ−ラブド−14−エン−11−オン ６，７−
アセトニド 乾燥アセトン10ml中の製造例からの生成物
0.1ｇを室温において塩化トリメチルシリル0.1ml
と処理した。15時間後追加の塩化トリメチルシリ
ル0.1mlを添加し、さらに15時間後その反応混合
物を飽和NaHCO₃溶液で希釈した。生成物を
CH₂Cl₂で抽出し、有機抽出物はH₂Ｏで洗浄し乾
燥し（Na₂SO₄）、蒸発させて残留物を得、分取
TLC（10％EtOAc／CHCl₃で溶離）により精製し
て表題生成物0.045ｇを得た。EtOAc／ヘキサン
から結晶化させて融点146〜147℃。 製造例 Ｌ 13−エピ−14，15−ジノル−８，13−エポキシ
−1α，6β，7β，9α，11−ペンタヒドロキシ−
ラブダン１，９−カーボネート ７−アセテー
ト EtOH 10ml中の製造例からの生成物
0.1ｇをPtO₂0.1ｇの存在下に室温において50psi
で36時間水素添加した。その後触媒を濾過して除
き、濾液を蒸発させて残留物を得、分取TLCに
より精製して表題生成物0.067ｇを得た。 製造例 LI 13−エピ−14，15−ジノル−８，13−エポキシ
−1α，6β，7β，9α，11−ペンタヒドロキシ−
ラブダン ７−アセテート MeOH5ml中の製造例Ｌからの生成物0.067ｇ
を10％NaOH溶液２mlと室温において一晩撹拌
した。修酸水溶液を加えて生成物をCH₂Cl₂で抽
出した。有機相はH₂Ｏで洗浄し、乾燥し（Na₂
SO₄）、蒸発させて13−エピ−14，15−ジノル−
８，13−エポキシ−1α，6β，7β，9α，11−ペン
タヒドロキシ−ラブダンの残留物を得た。この物
質をピリジン0.7mlとCH₂Cl₂0.7mlに溶解してAc₂
Ｏと室温において20時間処理した。水を加え、生
成物をCH₂Cl₂で抽出し、有機抽出物はH₂Ｏで洗
浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発させて残留物を
得た。この残留物は分取TLC（EtOAc／MeOH／
CHCl₃ ５：１：94の混合溶媒で溶離）により精
製して表題生成物0.024ｇを得た。EtOAc／ヘキ
サンから結晶化させて融点234〜240℃。 【表】 【表】 前もつて冷却しておいたフルオロトリクロロメ
タンにオレイン酸を加えて高シア−ミキサーで混
合した。混合している間に所定量の活性成分を加
え均質になるまで混合し続けた。必要により、そ
の懸濁液をフルオロトリクロロメタンで所定の重
さに調節した。所定量の懸濁液を各々の缶に計量
した。缶の上のバルブをクリンプさせた。容器あ
たり約50回の服用量を送出するようにバルブを介
して所定量のジクロロジフルオロメタンを加圧充
填した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式の化合物を活性成分として遊離形または
   その溶媒和物の形で含む、抗アレルギー剤。 【式】 ［式中、 Ｕは（Ｈ，R¹）であり；Ｖは（Ｈ，R²）であ
   り； R¹はOR¹¹であり、ここでR¹¹はＨまたは炭素原
   子数１〜６のアルカノイルであり； R²はＨまたはOR¹¹であり、ここでR¹¹は上記定
   義通りであり； R³は炭素原子数１〜６のアルキルまたは−CH
   ＝CR¹⁶R¹⁷（ここでR¹⁶およびR¹⁷はＨである）で
   あり； R⁴はOHであり；R⁵はOHであり； ＸはＯまたは（Ｈ，OH）であり； ＱはＨまたはClである］ ２ アナフイラキシー性気管支痙攣の治療に使用
   する特許請求の範囲第１項に記載の抗アレルギー
   剤。