Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia fluoropochodnych kwasów alkanokarboksylo- wych. Zwiazki te wykazuja pozadany wplyw na co najmniej jeden z czynników zwiazanych z cho¬ robami miazdzycowymi. Poza tym niektóre z tych zwiazków wykazuja dzialanie przeciwartretyczne.W chemoterapii dobrze jest znany fakt, ze kwa¬ sy aryloksyalkanokarboksylowe o lancuchu rozga¬ lezionym oraz ich estry i amidy, np. clofibrate, wy¬ kazuja korzystny wplyw na niektóre czynniki zwia¬ zane z osoczem krwi (takie jak podwyzszony po¬ ziom cholesterolu, calkowicie zestryfikowanych kwasów tluszczowych czy fibrogenu). Dzieki tym korzystnym wlasciwosciom zwiazki te maja szero¬ kie zastosowanie w leczeniu chorób miazdzyco¬ wych.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze przez za¬ stapienie w niektórych z tych znanych kwasów podstawnika alkilowego calkiem róznym podstaw¬ nikiem, jakim jest rodnik trójfluorometylowy, o- trzymuje sie nowe zwiazki, które posiadaja uzy¬ teczne wlasciwosci leczenia chorób miazdzycowych, a w pewnych przypadkach wykazuja równiez dzia¬ lanie przeciwartretyczne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku obejmuje wzór ogólny 1, w którym Ar oznacza rod¬ nik fenylowy lub naftylowy, kazdy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca albo rodnikiem al¬ kilowym lub alkoksy o 1—4 atomach wegla, albo rodnikiem fenylowym lub fenoksy, które równiez moga zawierac jako podstawnik atom chlorowca albo rodnik alkilowy lub alkoksy o 1—4 atomach wegla, X oznacza grupe -O.CH2- lub -CH2- albo bezposrednie wiazanie pomiedzy rodnikiem Ar i sasiednim atomem tlenu, R1 oznacza rodnik alko¬ ksy o 1—6 atomach wegla ewentualnie podstawio¬ ny grupa karbamoilowa, N,N-dwualkilokarbamoilo- wa lub dwualkiloaminowa, w których rodniki al¬ kilowe zawieraja po 1—6 atomów wegla, rodnikiem pirydylowym lub rodnikiem chlorowcofenoksy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla lub trójfluorometylowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2 nie oznacza rodnika trójfluorometylowego, zawieraja asymetryczny atom wegla i z tego powodu zwiazki te mozna otrzymywac w postaci racemicznej oraz w postaci dwóch odmian optycznie czynnych. Wy¬ nalazek obejmuje swym zakresem tak sposób wy¬ twarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R2 nie oznacza rodnika trójfluorometylowego, w postaci racemicznej, jak i sposób wytwarzania wszystkich optycznie czynnych izomerów tych zwiazków, odznaczajacych sie wyzej wymieniony¬ mi uzytecznymi wlasciwosciami biologicznymi. Spo¬ soby rozdzielania racematów i okreslania wlasci¬ wosci biologicznych izomerów optycznie czynnych sa ogólnie znane.Szczególnie odpowiednim podstawnikiem rodnika fenylowego lub naftylowego o symbolu Ar jest, na przyklad, atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, rod- 102 241102M hik fenyiowy lub fenoksy ewentualnie podstawio¬ ny atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu lub rod¬ nikiem metylowym albo metoksy. W szczególnosci Ar moze oznaczac rodnik fenyiowy, 4-fluorofenyIo¬ wy, 4-chlorofenylowy, 4-metoksyfenylowy, 4-dwu- fenylilowy, 4-fenoksyfenylowy, 4-(4-chlorofenylo)fe- nylowy, 1-naftyIowy, 2-naftylowy, 4-chloro-l-nafty¬ lowy, 2-metylo-l-naftylowy, 6-chloro-2-naftylowy lub 6-metoksy-2-naftylowy.Szczególnie odpowiednim podstawnikiem o sym¬ bolu R1, oznaczajacym rodnik alkoksy o 1—6 ato¬ mach wegla, jest na przyklad, rodnik metoksy, e- toksy, propoksy lub butoksy, a szczególnie odpo¬ wiednim podstawnikiem rodnika alkoksylowego o symbolu R1 jest, na przyklad, grupa karbamoilo- wa, N,N-dwumetylokarbamoilowa, dwumetyloami- nowa, dwuetyloaminowa, rodnik 3-pirydylowy lub 4-chlorofenoksylowy. W szczególnosci R1 moze o- znaczac rodnik 3-(N,N-dwumetylokarbamoilo)propo- ksy, 2-(dwuetyloamino)etoksy, 3-pirydylometoksy lub 2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropoksy, albo gru¬ pe o wzorze Ar.X.O.C(CF3)R2.CO.O.(CH2)aO-,to zna¬ czy grupe tworzaca dwuester z propanodiólem-1,3.Szczególnie odpowiednim podstawnikiem o sym¬ bolu R2, oznaczajacym rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, jest np. rodnik metylowy.Szczególna grupe zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym X oznafcza grupe metylenowa (-CH2-), a R2 oznacza rodnik trójfluorometylowy.Do korzystnych zwiazków w tej grupie naleza te zwiazki, w których wzorze Ar oznacza rodnik fe¬ nyiowy ewentualnie podstawiony atomem chlorow¬ ca lub rodnikiem chlorowcofenylowym, albo Ar o- znacza rodnik naftylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym albo alkoksy o 1—4 atomach wegla.Druga szczególna grupe stanowia zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym X oznacza bezposrednie wiaza¬ nie, a R2 oznacza rodnik trójfluorometylowy. Do kofzystnych zwiazków w tej grupie naleza te zwiazki, w których wzorze Ar oznacza rodnik fe¬ nyiowy ewentualnie podstawiony atomem chlorow¬ ca, rodnikiem alkilowym lub alkoksy o l^A ato¬ mach wegla, albo rodnikiem fenylowym, fenoksy lub chlorowcofenylowym, albo Ar oznacza rodnik naftylowy.Trzecia szczególna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza bezposrednie wiaza¬ nie, a R2 oznacza rodnik metylowy. Do korzystnych zwiazków w tej grupie naleza te zwiazki, w któ¬ rych wzorze ogólnym Ar oznacza rodnik fenyio¬ wy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, albo rodnikiem fenylowym, fenoksy lub chlorowco¬ fenylowym.Czwarta szczególna grupe stanowia zwiazki o Wzorze 1, w którym X oznacza grupe metylenowa (-CH2-), a R2 oznacza rodnik metylowy. Do korzyst¬ nych zwiazków w tej grupie naleza te zwiazki, w których wzorze ogólnym Ar oznacza rodnik feny¬ iowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem chlorowcofenylowym, albo Ar ozna-» cza rodnik naftylowy ewentualnie podstawiony ato¬ mem chlorowca lub rodnikiem alkilowym albo al¬ koksy o 1'—4 atomach wegla. Do szczególnie ko¬ rzystnych naleza te zwiazki o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenyiowy podstawiony rodni¬ kiem chlorowcofenylowym, na przyklad rodnikiem 4-chlorofenylowym, albo Ar oznacza rodnik nafty- Iowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, na przyklad atomem chloru.W kazdej z powyzszych grup zwiazków R1 moze miec wyzej podane znaczenie, lecz korzystnym zna¬ czeniem jest rodnik alkoksy o 1—6 atomach wegla, !0 np. metoksy lub etoksy.Poszczególne zwiazki o wzorze 1 opisano w przy¬ toczonych dalej przykladach. Sposród nich jako ko¬ rzystny wymienia sie ester metylowy kwasu 2-4-(4- -chlorofenylo)benzyloksy-3,3,3-trójfluoro-2-metylo- •15 propionowego.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiaz¬ ków fluorowych o wyzej zdefiniowanym wzorze 1 polega na tym, ze poddaje sie reakcji halogenek kwasowy o wzorze 2 z alkoholem o wzorze Ri.OH, 2p przy czym ,we wzorach tych Ar, X, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chlo¬ rowca, np. chloru lub bromu, w obecnosci, zasady, np. pirydyny, trójetyloaminy lub N,N-dwumetylo- aniliny.Alternatywny sposób wedlug wynalazku wytwa¬ rzania zwiazków o wyzej zdefiniowanym wzorze 1, lecz w którym R1 oznacza tylko rodnik alkoksy o 1—6 atomach wegla, polega na poddaniu reakcji kwasu o wzorze 3, w którym Ar, X i R2 maja wy- zej podane znaczenia, z dwuazoalkanem o wzorze N2:CH.R3, w którym R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla. Estryfika- cja ta nadaje sie zwlaszcza do wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik me- i3i5 tylowy stosujac jako dwuazoalkan zwiazek o wzo¬ rze N2:CH3 (czyli R3 = H).Jak wspomniano we wstepie, zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku wplywaja korzystnie na co najmniej jeden z czynników zwiazanych z miaz- -40 dzyca. Do czynników tych naleza: podwyzszone ste¬ zenie cholesterolu, podwyzszona calkowita zawar¬ tosc zestryfikowanych kwasów tluszczowych i fi- brogenu w osoczu krwi. Omawiane zwiazki posia¬ daja zdolnosc obnizania u zwierzat cieplokrwistych .43 stezenia co najmniej jednego z tych skladników w osoczu krwi. Mozna to wykazac na podstawie te¬ stów standardowych poprzez wplyw danego zwiaz¬ ku na obnizenie stezenia odpowiedniego skladnika osocza do wartosci wynoszacej co najmniej 80% W wartosci kontrolnej, przy podawaniu doustnym szczurom w ciagu 7—14 dni. Mozna ja równiez wy¬ kazac in vitro poprzez aktywnosc odnoszaca sie do uwalniania tyroksyny z albuminy ludzkiej, w po¬ równaniu z aktywnoscia odpowiedniego kwasu, 55 przy uzyciu równomolowej ilosci badanego zwiazku w stosunku do ilosci albuminy. W tescie tym wzrost ilosci uwolnionej tyroksyny podobny do powodowa¬ nego przez kwas 2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopro- pionowy mozna uwazac za odpowiednik wysokiej W aktywnosci badanego zwiazku. W badaniach tych nie stwierdzono jawnego wplywu toksycznego tych zwiazków, stosowanych w skutecznej dawce.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosowane w celu obnizenia stezenia wyzej wspom- 65 nianych skladników osocza krwi zwierzat cieplo-102 241 6 krwistych mozna podawac w diecie w stezeniu 0,005—0,2°/o, albo w postaci doustnych srodków ' farmaceutycznych w4 takiej ilosci, aby dzienna daw¬ ka wynosila 5—200 mg/kg wagi ciala. W odnie¬ sieniu, do czlowieka jest to odpowiednik calkowi¬ tej dziennej dawki 0,1—2 g, która moze byc poda¬ wana w kilku dawkach czastkowych.Dzialanie przeciwartretyczne niektórych zwiaz¬ ków o wzorze 1 mozna wykazac na podstawie ha¬ mujacego wplywu na zgrubienie lapy szczura, w która wstrzyknieto zabite pratki gruzlicy, przy czym badane zwiazki podaje sie w okresie dluz¬ szym niz 21 dni odpowiednio do testu standardo¬ wego Newboulda, opisanego w Srit. I. Pharmacol., 1963, 21, 127—136. Mozna je takze wykazac poprzez wplyw hamujacy badanych zwiazków na stezenie ct\ kwasnego glikoproteidu w osoczu krwi szczurów doswiadczalnych w tym tescie. Zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe metylenowa (-CH2-) lub bezposrednie wiazanie, R2 oznacza rodnik me¬ tylowy lub trójfluorometyIowy, a Ar oznacza rod¬ nik fenylowy podstawiony w pozycji 4 rodnikiem chlorowcofenylowym, a zwlaszcza rodnikiem 4- -chlorofenylowym, albo Ar oznacza rodnik naftylo- wy podstawiony atomem chlorowca, a zwlaszcza atomem chloru, wykazuja aktywnosc bez jawnego wplywu toksycznego, przy dawce dziennej 50 mg/ /kg wagi ciala lub mniejszej. Korzystnym zwiaz¬ kiem jest ester metylowy kwasu 2-[4^(4-chlorofeny- lo)benzyloksy]-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowe- go.Wyzej wymienione zwiazki stosowane w celach przeciwartretycznych mozna podawac doustnie w dawce dziennej 1—100 mg/kg wagi ciala. Dla lu¬ dzi dawka dzienna wynosi 25—1000 mg, która mo¬ ze byc dzielona w razie potrzeby na kilka dawek czastkowych.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w postaci typo¬ wych srodków farmaceutycznych.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. Roztwór 1,2 g kwasu 2-[4-(4-chlo- rofenylo)benzyloksy]-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorome- tylopropionowego w 20 ml eteru zadano w tempe¬ raturze 0°C nadmiarem eterowego roztworu dwu- azometanu. Otrzymany roztwór odparowano, a po¬ zostalosc poddano krystalizacji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzymujac 1,1 g estru metylowego kwasu 2-[4-(4-chlorofenylo)benzy- loksy]-3,3,3-trójfluoro-2-trójfhiorometylopropiono- wego o temperaturze topnienia 61,5—62,5°C.Przyklad II. Do 3,07 g chlorku 2-[4-(4-chloro- fenylo)benzyloksy]-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorome- tylopropionylu dodano w temperaturze 0°C miesza¬ nine 814 mg 2-dwuetyloaminoetanolu i 10 ml piry¬ dyny. Otrzymana mieszanine mieszano w tempera¬ turze pokojowej, az do rozpuszczenia chlorku kwa¬ sowego, po czym roztwór pozostawiono w tempe¬ raturze 0°C na przeciag 2 dni.Otrzymana mieszanine przesaczono i przesacz odparowano, a pozostalosc rozcierano z eterem, po czym polaczono z osadem uprzednio odsaczonym.Polaczone osady poddano krystalizacji z mieszani¬ ny dioksanu i eteru, otrzymujac 2,2 g chlorowodor¬ ku estru 2-dwuetyloaminoetylowego kwasu 2-[4-(4- -chlorofenylo)benzyloksy]-3,3,3-trójfluoro-2-trójnuo- rometylopropionowego o temp. tópn; 139—140°C.Postepujac podobnie, lecz przy uzyciu 2-hydro- ksymetylopirydyny zamiast 2-dwuetyloaminoetano- J5 lu, otrzymano 2,1 g chlorowodorku estru' 3-pirydy- lometylowego kwasu 2-[4-(4-chlorofenylo)benzylo- ksy]-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowe- go o temp. topn. 143—145°C (rozklad).Przyklad III. Do mieszaniny 885 mg N,N-dwu- io metyloamidu kwasu 4-hydroksymaslowego, 773 mg trójmetyloaminy i 15 ml czterowodorofuranu wkro- plono przy mieszaniu w temperaturze 0°C, roztwór 3,10 g chlorku 2-[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-3,3,3- -trójfluoro-2-trójfluorometylopropionylu w 10 ml !5 czterowodorofuranu i mieszano w ciagu 4 godzin w temperaturze otoczenia, po czym zostawiono na dwie doby bez mieszania. Mieszanine po przesa¬ czeniu odparowano,, a pozostalosc rozpuszczono w eterze, przemyto woda, 0,4n wodorotlenkiem sodo- wym, 2n kwasem solnym,i woda, osuszono i odpa¬ rowano. Otrzymano 3,3 g pozostalosci o konsysten¬ cji syropu, który rozpuszczono w 10 ml toluenu i podano na kolumne wypelniona 90 g zelu .krze¬ mionkowego. . ' Kolumne przemyto 700 ml toluenu, a nastepnie przeprowadzono elucje przy uzyciu 900 ml eteru.Eter odparowano, a pozostalosc poddano rekrysta^ lizacji z mieszaniny eteru i eteru naftowego, t.wrz. 40—60°C, otrzymujac 2,1 g estru 3-dwumetylokar- bamoilopropylowego kwasu 2-[4-(4-chlorofenylo)ben* zyloksy]-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropiono- wego o temp. topn. 54—55°C.Przyklad IV. Do mieszaniny 2,08 g chlorku 2-[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-3,3,3-trójfluoro-2- -trójfluorometylopropionylu, 179 mg propandiolu- -1,3 i 10 ml czterowodorofuranu dodano przy mie¬ szaniu, w temperaturze 10°C 467 mg N,N-dwumety- loaniliny w 5 ml czterowodorofuranu. Otrzymany roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia- 40 gu 2,5 godzin, po czym odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc wymieszano z ete¬ rem i woda, faze eterowa oddzielono, przemyto woda, 2n kwasem solnym, 0,5n wodorotlenkiem so¬ dowym i ponownie woda, a nastepnie osuszono 1 45 odparowano. Pozostalosc roztarto z eterem nafto¬ wym o temp. wrz. 30—40°C i osad dwukrotnie przekrystalizowano z benzyny lekkiej o t. wrz. 60— 80°C. Otrzymano 0,72 g trójmetyleno-dwu{2-[4-(4- -chlorofenylo)benzyloksy]-3,3,3-trójfluoro-2-trójflu- 50 orometylopropionian} o temp. topn. 93—94°C.Przyklad V. Do mieszaniny 1,40 g 2-(4-chlo- rofenyloksy)-2-metylopropanolu, 4,0 ml pirydyny i 10 ml 1,2-dwuchloroetanu wkroplono, przy mie¬ szaniu i w temperaturze ponizej 10°C, roztwór &5 3,16 g chlorku 2-[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-3,3,3^ -trójfluoro-2-trójfluorometylopropionylu w 10 ml 1,2-dwuchloroetanu, mieszano w temperaturze oto¬ czenia w ciagu 20 godzin, po czym zmieszano z woda z lodem i chloroformem. Oddzielona faze or- 60 ganiczna przemyto 3n kwasem solnym i woda, po czym dodano 5 ml 0,4n wodorotlenku potasowego oraz lód. Otrzymana mieszanine wytrzasnieto i do¬ dano eter w ilosci wystarczajacej do spowodowania rozdzielenia sie powstajacej emulsji na dwie war- 65 stwy.7 102 241 9 8 Warstwe organiczna przemyto woda, osuszono i odparowano, otrzymujac 3,6 g oleistej pozostalo¬ sci, która poddano chromatografii w benzynie lek¬ kiej o t. wrz. 60—80°C na kolumnie wypelnionej 45 g zelu krzemionkowego. Kolumne przemywano l» porcjami rozpuszczalnika w lacznej objetosci 2 1, az do calkowitego odmycia, a nastepnie 200 ml mieszaniny 10:1 benzyny lekkiej i eteru. Eluat odparowano, otrzymujac 2,6 g estru 2-(4-chlorofe- nyloksy)-2-metylopropylowego kwasu 2-[4-(4-chlo- io rofenylo)benzyloksy]-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluoro- metylopropionbwego, w postaci syropu, dla którego uzyskano zadowalajace wyniki w badaniach NMR, widma masowego (ciezar czasteczkowy jonu: 594) i mikroanalizy (znaleziono: C 54,8%, H 4,0%, Cl ^ 11,4%; wymagane dla C27H22O4CI2F6: C 54,5%, H 3,7%, Cl 11,9%, ciez. czast. 594).Przyklad VI. Do roztworu 5,7 g kwasu (±)-2- -(2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropio- nowego lub 4,0 g kwasu (±)-2-(l-naftylometoksy)- 20 -3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego w 50 ml e- teru dodano w nadmiarze eterowy roztwór dwu- azometanu, w temperaturze 0°C. Otrzymany roz¬ twór odparowano, a pozostalosc przekrystalizowa- no, otrzymujac, odpowiednio, 3,2 g estru metylowe- 'u go kwasu (±)-2-(2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro- -2-metylopropionowego o temp. topn. 65—67°C (po krystalizacji z benzyny lekkiej o t. wrz. 60—80°C) i 4,1 g estru metylowego kwasu (±)-2-(l-naftylome- toksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego o temp. 30 topn. 31—33°C (po krystalizacji z metanolu).Przyklad VII. Do eterowego roztworu 0,25 g kwasu 2-(4-chlorofenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trójflu- orometylopropionowego dodano w temperaturze 0°C eterowy roztwór dwuazometanu (w nadmiarze). Po Be odparowaniu roztworu poreakcyjnego otrzymano 0,25 g estru metylowego kwasu 2-(4-chlorofenoksy)- -3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego o temp. wrz. 140°C mierzonej w lazni i pod cisnie¬ niem 30mm. '40 Postepujac podobnie, otrzymano z wyjsciowego (0,10 g) kwasu 2-fenoksy-3,3,3-trójfluoro-2-fluoro- metylopropionowego 0,1 g estru metylowego tego kwasu o temp. wrz. 130°C mierzonej w lazni i pod cisn. 30mm. 45 Przyklad VIII. Do roztworu 3,0 g kwasu (+)- -2-[4-(4-chlorofenylo)fenoksy]-3,3,3-trójfluoro-2-me- tylopropionowego w 100 ml eteru dodano w nad¬ miarze eterowy roztwór dwuazometanu w tempe¬ raturze 0°C. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik, M a pozostalosc przekrystalizowano z metanolu, o- trzymujac ester metylowy kwasu (±)-2-[4-(4-chloro- fenylo)fenoksy]-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropiono- wego, o temp. topn. 87—88°C.Przyklad IX. Do roztworu 3,0 ml 2-metylo- w aminoetanolu w 100 ml eteru wkroplono przy mie¬ szaniu, w temperaturze otoczenia, roztwór 3,0 g chlorku (±)-2-(2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro-2- -metylopropionowego w 20 ml eteru. Otrzymana mieszanine odstawiono na 18 godzin, po czym prze- *P saczono i osad przemyto eterem. Przesacz i prze- mywki odparowano, otrzymujac 3,5 g olejowej po¬ zostalosci, która rozpuszczono w eterze i przepusz¬ czono przez kolumne wypelniona zelem krzemion¬ kowym przy uzyciueteru. *5 Kolumne przemyto 200 ml eteru i uzyskany eluat odparowano, otrzymujac 2,4 g oleju, który prze¬ puszczono przez kolumne wypelniona 30 g obojet¬ nego tlenku glinowego. Elucje prowadzono przy u- zyciu eteru. Otrzymano 1,05 g estru 2-dwuetyloami- noetylowego kwasu (±) -2-(2-naftylometoksy)-3,3,3- -trójfluoro-2-metylopropionowego w postaci oleju, dla którego uzyskano zadowalajace wyniki w ba¬ daniach NMR i widma masowego (ciez. czast. jonu 397) oraz mikroanalizy (znaleziono: C 63,2%, H 6,3%, wymagane dla C21H2603NF3: C 63,5%, H 6,6%, ciez. czast. 397).Przyklad X. Do roztworu 1,20 g 3-pirydy- lometanolu, 1,10 g pirydyny w 20 ml benzenu i 5 ml eteru naftowego o t. wrz. 40—60°C wkroplono, przy mieszaniu, w temperaturze ponizej 10°C, roz¬ twór 4,3 g chlorku (±)-2-&-naftylometoksy)-3,3,3- -trójfluoro-2-metylopropionylu w 20 ml benzenu, mieszano przez godzine w 5°C a nastepnie przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, po czym przesaczono. Przesacz rozcienczono eterem, prze¬ myto woda, wodnym roztworem weglanu sodowe¬ go i woda, osuszono siarczanem sodowym i odpa¬ rowano, otrzymujac 4,1 g oleju. Otrzymany olej rofcpuszczono w mieszaninie 200 :1 :1 octanu etylu, etanolu i trójetyloaminy i poddano chromatografii na kolumnie wypelnionej 210 g zelu-tezemionko- wego, przy uzyciu tego samego rozpuszczalnika.Elucje prowadzono dodajac rozpuszczalnik por¬ cjami. Pierwsza frakcja objetosci 350 ml zawiera¬ la 0,1 g zanieczyszczen. Nastepna frakcje o obje¬ tosci 420 ml odparowano. Otrzymano 3,9 g estru 3-pirydylometylowego kwasu (±)-2-(2-naftylometo- ksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego, w po¬ staci syropu, o zadowalajacych wlasnosciach na podstawie NMR i widma masowego (jon 389) oraz mikroanalizy (znaleziono: C 64,4%, H 4,7%, N 3,6%, wymagane dla C2iH1803NF3: C 64,8, H 4,7, N 3,6%, jon 389).Przyklad XI. Do roztworu 1,20 g NN-dwu- metyloamidu kwasu 4-hydroksymaslowego i 2,1 g trójetyloaminy w 35 ml czterowodorofuranu wkro¬ plono, przy mieszaniu w 0°C, roztwór 3,0 chlorku <±)-2-(2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylo- propionylu, w 70 ml czterowodorofuranu. Otrzy¬ mana mieszanine odstawiono na dwie doby, po czym osad odsaczono i przemyto eterem, a prze¬ sacz i przemywki odparowano. Pozostalosc rozpu¬ szczono w eterze, przemyto woda, 0,4n wodoro¬ tlenkiem sodowym i woda, a nastepnie osuszono siarczanem magnezowym i odparowano. Pozosta¬ losc przekrystalizowano z mieszaniny eteru nafto¬ wego o t. wrz. 40—60°C i eteru, otrzymujac 1,3 g estru 3-dwumetylokarbamoilopropylowego kwasu (±)-2-(2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoró-2-metylo- propionowego o temp. topn. 42—43°C.Przyklad XII. Do roztworu 2,2 g chlorku (±)-2-(2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylo- propionylu i 0,25 g 1,3-dwuhydroksypropanu w 10 ml czterowodorofuranu wkroplono przy mieszaniu, w temperaturze ponizej 5°C, roztwór 0,90 g N,N- dwumetyloaniliny w 10 ml czterowodorofuranu. Ca¬ losc mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 18 godzin, dodano 0,3 g wyzej wymienionego chlo¬ rku kwasowego i 0,12 g N,N-dwumetyloaniliny,9 102 241 mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Pozostalosc ekstrahowano mieszanina eteru z woda, warstwe eterowa przemyto 3n HC1, woda, 0,4n wodorotlenkiem sodu, a nastepnie woda, osu¬ szono siarczanem sodu i odparowano. Otrzymano 1,6 g oleju, który rozpuszczono w eterze i podano na kolumne zawierajaca 20 g zelu krzemionkowe¬ go. Eluowano najpierw 10 ml eteru odrzucajac otrzymana frakcje, a nastepnie 25 ml eteru. Te druga frakcje odparowano, otrzymujac 0,60 g (+)- -trójmetyleno-dwu-[2-(2-naftylometoksy)-3,3,3-trój- fluoro-2-metylopropionianu, w postaci syropu, dla którego uzyskano zadowalajace wyniki w bada¬ niach NMR i widma masowego (jon: 636) oraz mikroanalizy (znaleziono: C 62,7%, H 5,1%; wyma¬ gane dla C33H30O6F6: C 62,3%, H 4,75, ciez. czast. jonu 636).Przyklad XIII. Roztwór 1,0 g kwasu (+)- -2-(6-metoksy-2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro-2- -metylopropionowego w eterze zadano dwuazometa- nem w sposób jak wyzej opisano w przykladzie VI. otrzymujac 0,8 g estru metylowego kwasu (+)- -2-(6-metoksy-2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro-2- -metylopropionowego o temp. topn. 60—82°C (r)o krystalizacji z metanolu w temperaturze —50°C).Przyklad XIV. Roztwór 6,4 g kwasu (±)-2- H(4-fenoksyfenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylo-pro- pionowego w eterze zadano, w temperaturze 0°C, eterowym roztworem dwuazometanu uzytym w nadmiarze. Po odparowaniu roztworu pozostalosc przedestylowano, otrzymujac 3,3 g estru metylo¬ wego kwasu (±)-2-(4-fenoksyfenoksy)-3,3,3-trójflu- oro-2-metylopropionowego, o temp. wrz. 187°C pod cisnieniem 0,1 mm.Przyklad XV. Postepujac odpowiednio jak w przyk. II—V lub IX—XII i wychodzac z wlasci¬ wego chlorku kwasowego o wzorze 4 otrzymano z wydajnoscia 60—80% nastepujace zwiazki o wzorze 1: Ar 4-chlorofenylo 4-(4-chlorofenyl)fenylo 1-naftylo 4-chloro-l-naftylo 2-naftylo 2-metylo-l-naftylo 6-chloro-2-naftylo 4-(4-chlorofenylo)fenylo 4-chloro-l-naftylo 6-chloro-2-naftylo 2-naftylo 1-naftylo 4-(4-chlorofenylo)fenylo 4-chlorofenylo fenylo 4-metoksyfenylo 4-fluorofenylo 1-naftylo 4-bifenylilo 4-(4-chlorofenylo)fenylo 4-chlorofenylo 4-bifenylilo 4-chlorofenylo Ri OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H6 OC^H5 OC2H5 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OC2H6 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OCH3 OCH3 OCH3 . R2 ' CF3 CF3 CF3 CF3 cr3 CF3 CF3 CH3* CU3* CH3* CH3* CH3* CF3 CF3 CF3 1 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CA* c%* CH&* X CHa CH^ CHg CHg CHfe CHa CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CHe OCI^ — — — — — — — ' — CH2 CH2 Dane fizykochem. t. t. 33°C (pentan) t. t. 62—62,5°C uwaga (a) uwaga (b) uwaga (c) t. t. 53—54,5°C t. t. 64^-65°C t. t. 83—85°C uwaga (d) t. t. 105—106°C t. t. 65—67°C t. t. 31—33°C t. t. 42—43°C t. wrz.+ 122—123°C (23 mm) t. wrz. 102—104°C (23 mm) t. wrz. 141—142°C (12 mm) t. wrz. 92—94°C (12 mm) t. wrz. 89—91°C (0,1 mm) t. wrz. 115—116°C (0,1 mm) t. t. 44^-45°C t. wrz. 117—120°C (12 mm) uwaga (e) t. wrz. 92—98°C (0,1 mm) *) wyodrebniono w postaci racematu +) Temperatury wrzenia dla podanych cisnien wyrazonych w mm Hg.Uwagi: (a) Produkt zasadniczo czysty, jak wykazala chro¬ matografia cienkowarstwowa (plytki z krze¬ mionka, eluent 50% obj. eteru o t. wrz. 40— 60°C) i zadowalajacym widmie IR (d maks 1775 cm-1 dla estru karbonylowego). (b) Produkt zasadniczo czysty, jak wykazala chro¬ matografia przeprowadzona w warunkach jak w (a) i o zadowalajacym widmie NMR (CDCI3): 60 65 r 1,4^2,5 (kompleks, 6H, aromat.), 4,74 (2H, singlet, -CH_20) 5,55 (2H, singlet, -CH_2CH3), 8,60 (3H, tryplet, -CH2CH_3). (c) Produkt zasadniczo czysty na podstawie chro¬ matografii jak w (a) i o zadowalajacym wid¬ mie IR (<5 maks 1770 cm-1 dla estru karbo¬ nylowego). (d) Produkt posiadal zadowalajace widmo NMR (CDCI3): t 1,6—2,8 (multiplet, 6H, aromat.) 4,96102 2 11 . (singlet, 2H, -CH_20-), 6,16 (singlet, 3H,-OCH_3), a,28 (singlet, 3H, -C-CH_3). (e) Produkt posiadal zadowalajace widmo NMR (CDC13): r 6,20 (singlet, 3H, -OCH_3) i byl za¬ sadniczo czysty jak wykazala chromatografia 5 cienkowarstwowa (plytki z krzemionka, 5% obj. metanol(chloroform jako eluent).Przyklad XVI. Chlorek (±)-2-(2-naftylome- toksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionylu, stoso¬ wany w przykl.' XV jako zwiazek wyjsciowy, wy- 10 tworzono nastepujaco: Roztwór 6,0 g kwasu (±)-2-(2-naftylometoksy)-3, 3,3-trójfluorp-2-metylopropionowego, 7,5 ml chlo¬ rku tionylu i 0,2 g dwumetyloformamidu w 50 ml benzenu ogrzewano przy zawracaniu par przez 15 minut, nastepnie odparowano, dodano 20 ml benzenu i ponownie odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w 150 ml benzyny lekkiej (L wrz. 40—60°C), dodano wegla, przesaczono i odparowa¬ no. Otrzymano 5,35 g chlorku (±)-2-(2-naftylometo- 2Ó ksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionylu o temp. topn. 39^i3°C.Pozostale zwiazki wyjsciowe dla produktów opi¬ sanych w przykl. I—XIV wytworzono w sposób analogiczny jak podany w opisie patentowym RFN M DOS nr 2554882 dla kwasu o wzorze 3. PL PL