AT331811B - Verfahren zur herstellung von neuen acylaminoalkylbenzolsulfonylsemicarbaziden und deren salzen - Google Patents

Description

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  Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R entweder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls   l-oder   2fach durch Substituenten aus der Gruppe niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Acyl, Halogen oder Trifluormethyl oder durch die Methylendioxygruppe substituiert ist oder eine Thiophenylgruppe, die gegebenenfalls   l-bis   2fach durch Substituenten aus der Gruppe Halogen, niedrigmolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxy- 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
    verknüpfte- tetrahydroisoindolino-Rest   mit 1 oder 2 Endoalkylen C-Atomen, wobei im Falle der Tetrahydroverbindungen die Doppelbindung in 5,6-Stellung steht, einen Isoindolino-, Indolino-, Hexahydroindolino-, Tetra- oder Dekahydrochinolino-, Tetra- oder Dekahydroisochinolino-, N-3-Azaspiro [5,5]-undcan,

   N-Thiomorpholino-Rest oder einen Rest der Formel 
 EMI1.5 
 bedeuten und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. 



   Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in welchen R einen in 2-Stellung durch niedrigmolekulares Alkoxy-oder Alkenoxy und gleichzeitig in 4-oder 5-Stellung durch ein Halogenatom oder durch niedrigmolekulares Alkyl- oder Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger   Benzolsulfonyl-semicarbazide.  
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   Acylaminoalkyl-benzolsulfonylhalogenid   der allgemeinen Formel 
 EMI1.6 
 worin R,   R'und R"wie   oben definiert sind und Hal für Halogen steht mit einem monosubstituierten Harnstoff oder dessen Alkalisalz bzw. einem Iso (thio) harnstoffäther bzw. einem Parabansäurederivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.7 
 
 EMI1.8 
 
R bzw.

   NH=C-NH-N R bzw.liebigen hydrolytisch abspaltbaren organischen Rest darstellt, umsetzt, in einen erhaltenen Acylaminoalkyl-benzolsulfonyliso(thio)harnstoffäther den Rest R'''-X- bzw. in einer   erhaltenen Acylaminoalkylbenzolsul-   fonylparabansäure die Oxalylgruppe hydrolytisch abspaltet und   gewünschtenfalls   das erhaltene Benzolsulfonylsemicarbazid in ein Salz   überführt.   

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   Benzolsulfonyl-isosemicarbazidäther,-isothisemicarbazidäther oder -parabansäuren lassen sich durch
Umsetzung von entsprechenden Isosemicarbazidäthern, Isothiosemicarbazidäther oder Parabansäuren mit entsprechenden Benzolsulfochloriden gewinnen. Ebenso führt die Entschwefelung von Benzolsulfonylthiose- micarbaziden in Methanol zunächst zu Benzolsulfonylisosemicarbazidäthern, die anschliessend durch Hydro-   ! lyse   in   Benzolsulfonylsemicarbazide     überführt   werden. 



   Je nach der Natur des Gliedes   R-CO-wird   in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Ver- fahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismä- ssig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden und es bereitet keine Schwie- rigkeiten, in solchen Fällen einen andern der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden. 



   Die Ausführungen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reakti- onsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kön- nen die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Tempe- ratur durchgeführt werden. 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 

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 EMI3.1 
    mitR1   kann beispielsweise bedeuten : 
 EMI3.2 
 
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylsemicarbazid-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Dies gilt insbesondere für solche Verbindungen, in denen R einen Phenylrest bedeutet, der in 2-Stellung eine Alkoxygruppe trägt. Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrensprodukte konnte z.

   B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10. mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nachderbekanntenMethode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte. In der nachfolgenden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten einiger verfahrensgemäss erhaltener Verbindungen zusammengestellt :

   
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> am <SEP> Grenzwert <SEP> der
<tb> Kaninchen <SEP> nach <SEP> blutzuckersenkenden <SEP> WirkVerabreichung <SEP> von <SEP> samkeit <SEP> am
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> nach <SEP> Kaninchen
<tb> 3h <SEP> 24h <SEP> 48h <SEP> mg/kg
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < <SEP> 2-Methoxy-5-chlor- <SEP> 
<tb> benzamido <SEP> > -äthyl)-benzolsulfo- <SEP> 
<tb> nyD-1, <SEP> 1- <SEP> (2, <SEP> 5-endoäthylen-he- <SEP> 
<tb> xamethylen)-semicarbazid <SEP> 36 <SEP> 31-0, <SEP> 1
<tb> 4- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 2-Methoxy-5-methylbenzamido-äthyl-benzolsulfonyl-1, <SEP> 1- <SEP> (2, <SEP> 5-endoäthylen-hexamethylen)-semicarbazid <SEP> 14 <SEP> 24-0, <SEP> 06
<tb> 
 
Demgegenüber zeigt beim Vergleichsversuch der als orales AntidiabetikumbekannteundalsArzneimittel verwendete N-   (4-Methylbenzolsulfonyl)

   -N' -n-butyl-harnstoff   bei einer Dosierung von 25 mg/kg keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr. Die Toxizitäten der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte sind sehr gering, sie liegen in der Grössenordnung des vorerwähnten sehr gut verträglichen N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N' -n-butylharnstoffes. 

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 EMI4.1 

Claims (1)

1. EMI4.2 worin R entweder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls 1- oder 2fach durch Substituenten aus der Gruppe niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Acyl, Halogen oder Trifluormethyl oder durch die Methylendioxygruppe substituiert ist oder eine Thiophenylgruppe, die gegebenenfalls l-oder 2fach durch Substituenten aus der Gruppe Halogen, niedrigmolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxy- EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 EMI5.7