CH530382A

CH530382A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH530382A
Application number: CH1565569A
Authority: CH
Inventors: Weyer Rudi; Aumueller Walter; Weber Helmut; Muth Karl; Heerdt Ruth
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1964-08-01
Filing date: 1965-07-29
Publication date: 1972-11-15
Also published as: CH486458A; CH486457A; CH486456A; CH486455A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI1.1     


<tb> X-CO-N-Y-phenylen-SO2NH-CO-NH-R <SEP> 1
<tb>  <SEP> 1,
<tb>  <SEP> R
<tb>  oder deren Salzen, die blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.



   In der Formel bedeuten: R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenylniederalkyl, R1 a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, b) Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyls, Alkylthioalkyls bzw. Alkylsulfinylalkyls angehören.



   c) Phenylniederalkyl, Phenylcyclopropyl, d) Cyclohexylniederalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen, f)   Ni ederalkylcyclohexyl,      Ni ederalkoxycyclohexyl,    g) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen, X a) Thienyl- oder Thienyloxy, welche 1 bis 2 Halogenatome, Niederalkyl-,

   Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkoxyniederalkoxy-, Phenylniederalkoxy- oder Aryl Gruppen oder eine an beiden Enden mit dem   Thiophenkern    verknüpfte Polymethylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen können, b) Furyl, das 1 bis 2 Halogenatome oder Methylgruppen tragen kann, c) Pyridyl, das 1 bis 2 Halogenatome oder niedere Alkylgruppen tragen kann, wobei die genannten heterocyclischen Reste direkt oder über eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen an die benachbarte Carbonylgruppe gebunden sind, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, phenylen einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest.



   In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht  Niederalkyl  vorzugsweise stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette.  Niederacyl  bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.



   Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Benzyl, a- oder ss-Phenyläthyl, a ss- oder y-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl  oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.



     R1    kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie ss-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann   R1 z.    B. bedeuten y-Methoxypropyl, b-Methoxy-n-butyl, ss-Äthoxyäthyl, y-Äthoxypropyl,   b-Äthoxybutyl    oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied   SO-    tragen.

  Weiterhin kommen als R1 in Frage Benzyl, a-Phenyl äthyl, ss-Phenyläthyl, a-, ss- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.



   Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als   Rt    einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cisals auch in trans-Position, vorliegen können.

  Cyclohexylmethyl, a- oder   ss-Cyelohexyläthyl,    Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl   (2,2, 1-Tricycloheptyl),    Endoäthylencyclohexyl   (2,2 ,2-Tricyclooctyl),    Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, a- oder ss-Phenylcyclopropyl sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.



   Endlich sind noch heterocyclische Ringe als   Rl    geeignet, welche ausser 4 bis 5 Kohlenwasserstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können.

  Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind:
EMI2.1     
 Die als Glied X der obigen Formel in Frage kommenden heterocyclischen Ringsysteme sind die folgenden:
EMI2.2     


<tb>  <SEP> S <SEP> °sT <SEP> lsA <SEP> o <SEP> 
<tb> a-Thiophenyl <SEP> ss-Thiophenyl <SEP> a-Thiophenoxy
<tb>  <SEP> 40 <SEP> ·7ft <SEP> tFw
<tb> ss-Thiophenoxy <SEP> a-Furyl <SEP> ss-Furyl
<tb>  <SEP> N <SEP> b <SEP> 9
<tb>  <SEP> a-Pyridyl <SEP> ss-Pyridyl <SEP> y-Pyridyl
<tb> 
Diese Ringsysteme, die noch einen, zwei gleiche oder zwe verschiedene der auf Spalte 4 genannten Substituenten in beliebigen Stellungen tragen können, sind mit der in den Formeln wiedergegebenen freien Valenz jeweils entweder direkt an die benachbarte Carbonylgruppe gebunden oder durch eine Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 2 C-Atomen. Als solche Brücken kommen in Frage -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2- oder -CH = CH-.



   Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt:   -CH2-,    -CH2-CH2-,   -CH(CH3)-,    -CH2-CH2-CH2-,   -CH (CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3 )2-,      -CH2-CH2-CH2-CH2-,    -CH(CH3)-CH2-CH2-,   -CH2-CH(CHs)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-,-C(CH3)2-CH2-,      -CH2-C(CH3)2-,    CH(C2H5)- und   -C(CH3)      (C2H5)-.   

 

   Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch einoder mehrfach mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in   o-,    m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende mit der Gruppe
EMI2.3     
 substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit   Rt-substituierten    Harnstoffen umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.  



   Je nach der Natur des Gliedes X wird es in einzelnen Fäl len notwendig sein, Vorkehrungen zum Schutz aktiver Grup pen zu treffen. Derartige, verhältnismässig selten auftretende
Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die geeigneten Massnahmen zu ergreifen.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.



   Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwen dung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.



   Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe X-CONH-Y- substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil X-CO- dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - die folgenden genannt:
EMI3.1     
  
EMI4.1     

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.



   So wurde beispielweise ermittelt, dass 10 mg/kg N-[4   GB-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cy-    clohexyl)-harnstoff oder   N-[4-GB-Furfuroylaminoäthyl) -ben-    zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 30% und 10 mg/kg   N-[4-0-Furfur-      oylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)    harnstoff sogar eine Blutzuckersenkung von 37 % bewirken.



  Gleichermassen wurde ermittelt, dass 10 mg/kg   N-[4-6B-    Thiophen-2-carbonamido-äthyl) -benzolsulfonyl] -N' -cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 45% bewirken, während der bekannte N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.



   Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den   N-[4-6B-Furfuroyl-    aminoäthyl) -benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder den   N-[4-68-      Thiophen-2-carbonamido-äthyl) -benzolsulfonyl]-N' -cyclo-    hexyl-harnstoff in einer Dosierung von 1 mg/kg oder den   N-[4-GB-3-Methoxy-thiophen-2-carbonamidoäthyl)    -benzol   sulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff    in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder den   N-[4-(il-3-Benzyloxy-thiophen-2-car-    bonamido-äthyl) -benzolsulfonyl]-N' -(4-methylcyclohexyl) harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.



   Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.



   Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.



   Beispiel    N-[4-6B-Thiophen-(2)-carbonamido-äthyl)-benzol-       sulfonyl]-N'    -cyclohexylharnstoff
7,1 g Cyclohexylharnstoff werden in 200 ml absolutem Benzol mit 2,4 g   50 i7sigem    Natriumhydrid versetzt und 2 Std.

 

  zum Sieden erhitzt. Dann kühlt man auf Raumtemperatur, gibt 8,3 g   4-(B-Thiophen-(2)-carbonamido-äthyl)-benzol-    sulfochlorid in 100 ml Benzol zu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50 bis   60     C nach.



   Der Ansatz wird gekühlt, mit Wasser versetzt, die wässrige Phase nach Schütteln abgetrennt und die Extraktion wiederholt. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden angesäuert, der abgeschiedene Niederschlag aus   1 %dem    Ammoniak umgefällt und aus   Wasser/Athanol      umkristallisiert.    Der erhaltene   N-[4-GB-Thiophen-(2)-carbonamido-äthyl)-benzolsulf-    onyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 194 bis   196     C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI4.2 <tb> X-CO-NLYLph <SEP> enylen-S <SEP> O2NH-CO-NH-R1 <tb> <SEP> R <SEP> (1) <tb> in welcher bedeuten: R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenylniederalkyl, r1 R1 a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, b) Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyls, Alkylthioalkyls bzw.

Alkylsulfinylalkyls angehören, c) Phenylniederalkyl, Phenylcyclopropyl, d) Cyclohexylniederalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen, f) Niederalkylcyclohexyl, Niederalkoxycyclohexyl, g) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoff atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen, X a) Thienyl- oder Thienyloxy, welche 1 bis 2 Halogen atome, Niederalkyl-, Niederalkoxy-,

Niederalkenyloxy-, Nie deralkoxyniederalkoxy-, Phenylniederalkoxy- oder Aryl Gruppen oder eine an beiden Enden mit dem Thiophenkern verknüpfte Polymethylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen können, b) Furyl, das 1 bis 2 Halogenatome oder Methylgruppen tragen kann, c) Pyridyl, das 1 bis 2 Halogenatome oder niedere Alkyl gruppen tragen kann, wobei die genannten heterocyclischen Reste direkt oder über eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen an die benachbarte Carbonylgruppe gebunden sind, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, phenylen einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende mit der Gruppe EMI5.1 substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1-substituierten Harnstoffen umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsprodukte zur Salzbildung mit alkali schen Mitteln behandelt.