Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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<tb> X-CO-N-Y-phenylen-SO2NH-CO-NH-R <SEP> 1
<tb> <SEP> 1,
<tb> <SEP> R
<tb> oder deren Salzen, die blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten: R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenylniederalkyl, R1 a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, b) Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyls, Alkylthioalkyls bzw. Alkylsulfinylalkyls angehören.
c) Phenylniederalkyl, Phenylcyclopropyl, d) Cyclohexylniederalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen, f) Ni ederalkylcyclohexyl, Ni ederalkoxycyclohexyl, g) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen, X a) Thienyl- oder Thienyloxy, welche 1 bis 2 Halogenatome, Niederalkyl-,
Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkoxyniederalkoxy-, Phenylniederalkoxy- oder Aryl Gruppen oder eine an beiden Enden mit dem Thiophenkern verknüpfte Polymethylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen können, b) Furyl, das 1 bis 2 Halogenatome oder Methylgruppen tragen kann, c) Pyridyl, das 1 bis 2 Halogenatome oder niedere Alkylgruppen tragen kann, wobei die genannten heterocyclischen Reste direkt oder über eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen an die benachbarte Carbonylgruppe gebunden sind, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, phenylen einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest.
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht Niederalkyl vorzugsweise stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Niederacyl bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Benzyl, a- oder ss-Phenyläthyl, a ss- oder y-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
R1 kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie ss-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R1 z. B. bedeuten y-Methoxypropyl, b-Methoxy-n-butyl, ss-Äthoxyäthyl, y-Äthoxypropyl, b-Äthoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied SO- tragen.
Weiterhin kommen als R1 in Frage Benzyl, a-Phenyl äthyl, ss-Phenyläthyl, a-, ss- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als Rt einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cisals auch in trans-Position, vorliegen können.
Cyclohexylmethyl, a- oder ss-Cyelohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2, 1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2 ,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, a- oder ss-Phenylcyclopropyl sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als Rl geeignet, welche ausser 4 bis 5 Kohlenwasserstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können.
Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind:
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Die als Glied X der obigen Formel in Frage kommenden heterocyclischen Ringsysteme sind die folgenden:
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<tb> <SEP> S <SEP> °sT <SEP> lsA <SEP> o <SEP>
<tb> a-Thiophenyl <SEP> ss-Thiophenyl <SEP> a-Thiophenoxy
<tb> <SEP> 40 <SEP> ·7ft <SEP> tFw
<tb> ss-Thiophenoxy <SEP> a-Furyl <SEP> ss-Furyl
<tb> <SEP> N <SEP> b <SEP> 9
<tb> <SEP> a-Pyridyl <SEP> ss-Pyridyl <SEP> y-Pyridyl
<tb>
Diese Ringsysteme, die noch einen, zwei gleiche oder zwe verschiedene der auf Spalte 4 genannten Substituenten in beliebigen Stellungen tragen können, sind mit der in den Formeln wiedergegebenen freien Valenz jeweils entweder direkt an die benachbarte Carbonylgruppe gebunden oder durch eine Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 2 C-Atomen. Als solche Brücken kommen in Frage -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2- oder -CH = CH-.
Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3 )2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CHs)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-,-C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, CH(C2H5)- und -C(CH3) (C2H5)-.
Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch einoder mehrfach mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende mit der Gruppe
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substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit Rt-substituierten Harnstoffen umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur des Gliedes X wird es in einzelnen Fäl len notwendig sein, Vorkehrungen zum Schutz aktiver Grup pen zu treffen. Derartige, verhältnismässig selten auftretende
Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die geeigneten Massnahmen zu ergreifen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwen dung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe X-CONH-Y- substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil X-CO- dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - die folgenden genannt:
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Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielweise ermittelt, dass 10 mg/kg N-[4 GB-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cy- clohexyl)-harnstoff oder N-[4-GB-Furfuroylaminoäthyl) -ben- zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 30% und 10 mg/kg N-[4-0-Furfur- oylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl) harnstoff sogar eine Blutzuckersenkung von 37 % bewirken.
Gleichermassen wurde ermittelt, dass 10 mg/kg N-[4-6B- Thiophen-2-carbonamido-äthyl) -benzolsulfonyl] -N' -cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 45% bewirken, während der bekannte N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-6B-Furfuroyl- aminoäthyl) -benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder den N-[4-68- Thiophen-2-carbonamido-äthyl) -benzolsulfonyl]-N' -cyclo- hexyl-harnstoff in einer Dosierung von 1 mg/kg oder den N-[4-GB-3-Methoxy-thiophen-2-carbonamidoäthyl) -benzol sulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder den N-[4-(il-3-Benzyloxy-thiophen-2-car- bonamido-äthyl) -benzolsulfonyl]-N' -(4-methylcyclohexyl) harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel N-[4-6B-Thiophen-(2)-carbonamido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N' -cyclohexylharnstoff
7,1 g Cyclohexylharnstoff werden in 200 ml absolutem Benzol mit 2,4 g 50 i7sigem Natriumhydrid versetzt und 2 Std.
zum Sieden erhitzt. Dann kühlt man auf Raumtemperatur, gibt 8,3 g 4-(B-Thiophen-(2)-carbonamido-äthyl)-benzol- sulfochlorid in 100 ml Benzol zu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50 bis 60 C nach.
Der Ansatz wird gekühlt, mit Wasser versetzt, die wässrige Phase nach Schütteln abgetrennt und die Extraktion wiederholt. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden angesäuert, der abgeschiedene Niederschlag aus 1 %dem Ammoniak umgefällt und aus Wasser/Athanol umkristallisiert. Der erhaltene N-[4-GB-Thiophen-(2)-carbonamido-äthyl)-benzolsulf- onyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 194 bis 196 C.
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
The invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula
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<tb> X-CO-N-Y-phenylene-SO2NH-CO-NH-R <SEP> 1
<tb> <SEP> 1,
<tb> <SEP> R
<tb> or their salts, which have blood sugar lowering properties and which are characterized by a strong and, in particular, long-lasting lowering of the blood sugar level.
In the formula: R denotes hydrogen, lower alkyl or phenyl-lower alkyl, R1 a) alkyl, alkenyl or mercaptoalkyl with 2 to 8 carbon atoms, b) alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or alkylsulfinylalkyl with 4 to 8 carbon atoms, of which at least 2 are the alkylene part of the alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or Alkylsulfinylalkyls belong.
c) phenyl-lower alkyl, phenylcyclopropyl, d) cyclohexyl-lower alkyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl or cyclooctylmethyl, e) endoalkylenecyclohexyl, endoalkylenecyclohexenyl, endoalkylenecyclohexylmethyl, endoalkylenecyclohexylmethyl, endoalkylenecyclohexylmethyl, endoalkylenecyclohexylmethyl, to) endoalkylenecyclohexylmethyl, to) endoalkylenecyclohexylmethyl, to) endoalkylenecyclohexylmethyl, to) endoalkylenecyclohexylmethyl, to) endoalkylenecyclohexylmethyl, to) endoalkylenecyclohexylmethyl, to) endoalkylenecyclohexylmethyl, to) endoalkylenecyclohexylmethyl, to) endoalkylenecyclohexyl-to h) Cyclohexenyl, cyclohexenylmethyl, i) a heterocyclic ring with 4 to 5 carbon atoms and one oxygen or sulfur atom and up to two ethylenic double bonds or k) a heterocyclic ring with 4 to 5 carbon atoms and an oxygen atom attached to the nitrogen atom via a methylene radical or sulfur atom and up to two ethylenic double bonds, X a) thienyl or thienyloxy, which have 1 to 2 halogen atoms, lower alkyl,
Lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkoxy lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy or aryl groups or a polymethylene chain with 3 to 4 carbon atoms linked at both ends to the thiophene nucleus, b) furyl, which can carry 1 to 2 halogen atoms or methyl groups, c) pyridyl, which can carry 1 to 2 halogen atoms or lower alkyl groups, the said heterocyclic radicals being bonded to the adjacent carbonyl group directly or via a hydrocarbon chain with 1 to 2 carbon atoms, Y a hydrocarbon chain with 1 to 4 carbon atoms, phenylene an optionally substituted phenylene radical.
In the above and the following definitions, lower alkyl preferably always represents one having 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain. Lower acyl means an acyl radical (organic acid radical) with preferably up to 4 carbon atoms, in particular a straight-chain or branched alkanoyl radical of a corresponding chain length.
According to the definitions given above, R can mean, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, benzyl, α- or β-phenylethyl, α-β-or γ-phenylpropyl. Compounds in which R is methyl or benzyl, and in particular those in which R is hydrogen, are preferred.
R1 can mean, for example, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, straight-chain or branched amyl (pentyl), hexyl, heptyl or octyl; the radicals corresponding to the hydrocarbon radicals mentioned and having an ethylenic double bond, such as allyl or crotyl, and also those alkyls with 2 to 8 carbon atoms which still carry a mercapto group, such as β-mercaptoethyl or higher mercaptoalkyls. Furthermore, R1 can e.g. B. mean y-methoxypropyl, b-methoxy-n-butyl, ss-ethoxyethyl, y-ethoxypropyl, b-ethoxybutyl or higher alkyloxyäthyle, -propyle or -butyls and the corresponding groups, which instead of the oxygen atom, a sulfur atom or the member SO - carry.
Also suitable as R1 are benzyl, α-phenylethyl, β-phenylethyl, α-, β- or γ-phenylpropyl or phenylbutyl.
For the purposes of the invention, particular preference is given to those compounds which contain, as Rt, a cycloaliphatic hydrocarbon radical, optionally substituted by alkyl or alkoxy or bonded to the nitrogen atom via alkylene. Such radicals are, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl, propyl and isopropylcyclohexyl, methoxycyclohexyl, ethoxycyclohexyl, propoxy and isopropoxycyclohexyl, or preferably in 4-, 3- or 3- Position, both in the cis and in the trans position, can be present.
Cyclohexylmethyl, a- or ss-Cyelohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2, 1-Tricycloheptyl) Endoäthylencyclohexyl (2,2, 2-Tricyclooctyl) Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl or Endoäthylencyclohexenylmethyl, a- or ss- Phenylcyclopropyl in both the cis and trans forms.
Finally, heterocyclic rings are also suitable as Rl which, in addition to 4 to 5 hydrocarbon atoms, can also contain 1 oxygen or sulfur atom and up to 2 double bonds and can optionally be bonded to the adjacent nitrogen atom through a methylene group.
Examples of such heterocyclic rings are:
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The heterocyclic ring systems that can be used as member X of the above formula are the following:
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<tb> <SEP> S <SEP> ° sT <SEP> lsA <SEP> o <SEP>
<tb> a-thiophenyl <SEP> ss-thiophenyl <SEP> a-thiophenoxy
<tb> <SEP> 40 <SEP> 7ft <SEP> tFw
<tb> ss-thiophenoxy <SEP> a-furyl <SEP> ss-furyl
<tb> <SEP> N <SEP> b <SEP> 9
<tb> <SEP> a-pyridyl <SEP> ss-pyridyl <SEP> y-pyridyl
<tb>
These ring systems, which can also carry one, two identical or two different substituents mentioned in column 4 in any position, are either bonded directly to the adjacent carbonyl group with the free valence shown in the formulas or through a hydrocarbon bridge with 1 to 2 C. Atoms. Suitable bridges of this type are -CH2-, -CH (CH3) -, -CH2-CH2- or -CH = CH-.
Examples of the bridge member Y include: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH (CH3) -, -CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH (CH3) -, -C (CH3) 2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH (CHs) -CH2-, -CH2-CH2-CH (CH3 ) -, -CH (CH3) -CH (CH3) -, - C (CH3) 2-CH2-, -CH2-C (CH3) 2-, CH (C2H5) - and -C (CH3) (C2H5) - .
The phenylene radical denoted by -phenylene- in the formula is preferably unsubstituted. However, it can also be substituted one or more times by halogen, lower alkyl or lower alkoxy. He can carry the remaining parts of the molecule in o-, m- or p-position to one another, the p-position being preferred.
The method of the present invention is characterized in that one corresponding with the group
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Reacts substituted benzenesulfonyl halides with Rt-substituted ureas and optionally treats the reaction products with alkaline agents to form salts.
Depending on the nature of the member X, it will be necessary in individual cases to take precautions to protect active groups. Such, relatively rarely occurring
Cases can be recognized easily by a person skilled in the art, and it is not difficult to take the appropriate measures in such cases.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular conditions.
For example, the reactions can be carried out using solvents, at room temperature or at elevated temperature.
The starting materials used are on the one hand those compounds which contain a benzene radical substituted by the group X-CONH-Y-. The following are examples of the component X-CO- of this formula - without claiming to be exhaustive:
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The blood sugar-lowering effect of the benzenesulfonylurea derivatives described could be determined by feeding them to rabbits in doses of 10 mg / kg and determining the blood sugar value over a longer period of time using the known Hagedorn-Jensen method or with an auto-analyzer.
For example, it was found that 10 mg / kg of N- [4 GB-furfuroylaminoethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea or N- [4-GB-furfuroylaminoethyl) -benzenesulfonyl ] -N'-cyclohexylurea after 3 hours a blood sugar reduction of 30% and 10 mg / kg N- [4-0-furfuroylaminoethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-ethylcyclohexyl) urea even a blood sugar reduction of 37 % cause.
It was also found that 10 mg / kg of N- [4-6B-thiophene-2-carbonamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '-cyclohexylurea cause a blood sugar decrease of 45% after 3 hours, while the known N- ( 4-methylbenzenesulfonyl) -N'-butylurea at a dose of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a lowering of the blood sugar level.
The strong effectiveness of the benzenesulfonylureas described becomes particularly clear when the dose is reduced further. The N- [4-6B-furfuroylaminoethyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-ethyl-cyclohexyl) urea is administered in a dosage of 0.2 mg / kg or the N- [4-68-thiophene -2-carbonamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '-cyclohexyl-urea in a dosage of 1 mg / kg or the N- [4-GB-3-methoxy-thiophene-2-carbonamidoethyl) -benzene sulfonyl] -N'-cyclohexylurea in a dosage of 0.2 mg / kg or the N- [4- (il-3-benzyloxy-thiophene-2-carbonamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl ) urea in a dose of 0.2 mg / kg in rabbits, a clear drop in blood sugar can still be seen.
The benzenesulfonylureas described should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: Alkaline agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates.
Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate are preferably used as medical preparations.
A preparation that contains the benzenesulfonylureas described as an active ingredient, e.g. B. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitably dosed form. The dose to be selected is that which is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but dosage units which are considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.
Example N- [4-6B-thiophene- (2) -carbonamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea
7.1 g of cyclohexylurea in 200 ml of absolute benzene are mixed with 2.4 g of 50% sodium hydride and 2 hours.
heated to boiling. The mixture is then cooled to room temperature, 8.3 g of 4- (B-thiophene- (2) -carbonamido-ethyl) -benzenesulfochloride in 100 ml of benzene are added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours and at 50 to 60 ° C. for 3 hours .
The batch is cooled, water is added, the aqueous phase is separated off after shaking and the extraction is repeated. The combined aqueous solutions are acidified, the deposited precipitate is reprecipitated from 1% ammonia and recrystallized from water / ethanol. The obtained N- [4-GB-thiophene- (2) -carbonamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea melts at 194 to 196 C.