CH374698A

CH374698A - Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilin-Verbindungen

Info

Publication number: CH374698A
Application number: CH6591358A
Authority: CH
Inventors: Charles Novello Frederick
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1957-11-07
Filing date: 1958-11-07
Publication date: 1964-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilin-Verbin- dungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rt ein Halogenatom wie C : blor, Brom oder Fluor, ein niedriges Alkylradikal mit vorzugsweise 1-5 Kohlenstoffatomen, ein niedriges Alkoxyradikal mit vorzugsweise 1-5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil des Radikals, die Nitro-oder Aminogruppe, und R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal, vorzugsweise mit 1-5 Kohlenstoffatomen, bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist durch die folgenden Stufen gekennzeichnet :
EMI1.2

<tb> <SEP> XtNO2 <SEP> Na2S2 <SEP> XssNO2
<tb> <SEP> Ha-Hal <SEP> NaSSNa
<tb> <SEP> if
<tb> <SEP> Säure
<tb> <SEP> Oxydationsmittel
<tb> <SEP> x-N02 <SEP> Amid-N02
<tb> R2 <SEP> HNSO <SEP> 2 <SEP> : <SEP> o-S02NHR2 <SEP> cis <SEP> 2 <SEP> S02Cl
<tb> <SEP> IV <SEP> III
<tb> <SEP> Reduktionsmittel
<tb> <SEP> Rl <SEP> NHa
<tb> RHNS02-\J-SOsNHR
<tb> <SEP> V
<tb>
In den Reaktionsformeln bedeutet X ein Halogenatom, ein niedriges Alkylradikal, ein niedriges Alkoxyradikal oder die Nitrogruppe, Hal bezeichnet Chlor oder Brom, und R1 und R2 haben die weiter oben genannte Bedeutung.

Das erfindungsgemässe neue Verfahren zur Herstellung der Disulfamylanilin-Verbindungen der Formel V umfasst die Umwandlung eines 2, 4-Dihalogennitrobenzols I durch Behandeln mit Natriumdisulfid in das Dinatriumsalz von 2, 4-Dimercaptonitrobenzol II. Diese Dimercapto-Verbindung wird in einem wässerigen Medium mit Chlor oxydiert zu einem Ni trobenzol-2, 4-disulfonylchlorid III, woraus durch Versetzen mit mindestens 4 Aquivalenten Ammoniak oder einem Amin der Formel H2N-R2 die entsprechende Disulfamyl-Verbindung IV entsteht.

Schliesslich reduziert man die Nitrogruppe des 2, 4-Di sulfamylnitrobenzols IV und erhält so die 2, 4-Disulf amylanilin-Verbindung V, wobei, falls zwei Nitrogruppen vorhanden sind, eine oder zwei der Nitrogruppen reduziert werden.

Der besondere Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass es die Verwendung von Chlorsulfonsäure zur Herstellung der Disulfonyl- chlorid-Zwischenprodukte erübrigt. Die Verwendung von Chlorsulfonsäure ist nämlich vom Standpunkt der Grossproduktion unerwünscht, da man, um eine wünschbare Ausbeute zu erhalten, Natriumchlorid mit Chlorsulfonsäure zusammen verwenden muss, wodurch das Reaktionsgemisch im allgemeinen breiig und mechanisch schwierig zu handhaben wird. Auch die Tatsache, dass jede Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens bei mässiger Temperatur ausgeführt wird, bedeutet einen Vorteil für dessen Durchführung in grossem Massstab.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geht man vorzugsweise so vor, dass man eine Lösung von Natriumdisulfid herstellt, welche man einer Lösung des ausgewählten 2, 4-Dihalogennitrobenzols I beimischt. Dabei entsteht das Dinatriumsalz von 2, 4-Dimercaptonitrobenzol II. Die Reaktionspartner können in einem wässerigen Medium oder in Alkohol gelöst werden und werden in einem Verhältnis von mindestens 1 Mol Natriumdisuffid auf je l Mol des ausgewählten 2, 4-Dichlornitro- benzols verwendet. Da diese exotherme Reaktion heftig verläuft, ist es ratsam, eine der Lösungen, beispielsweise die Disulfidlösung, schrittweise zu der tandem Lösung zuzugeben.

Die Dimercapto-Verbindung II wird anschliessend durch Behandlung mit Chlor in-einem durch Zugabe von Essigsäure oder konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder von Mischungen. konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Salpetersäure oder Essigsäure und dergleichen sauer gemachten Medium bei einer Temperatur zwischen 0 bis 10 C oxydiert. Das Chlor wird vorzugsweise langsam in das Reaktionsgemisch einperlen gelassen. Dabei entsteht das entsprechende Nitrobenzol-2, 4-disulfonylchlorid III.

Die Disulfonylchlorid-Verbindung III wird mit mindestens vier Aquivalenten Ammoniak oder eines Monoamins eines niedrigen Alkyls versetzt. Das Ammoniak kann in dieser Reaktionsstufe in irgendeiner Form, beispielsweise als wässeriges oder alkoholisches Ammoniumhydroxyd, wässeriges Ammoniak oder durch Auflösen des Disulfonylchlorids in einem organischen Lösungsmittel und Einpeden von Ammo- niakgas in die Lösung, zugegeben werden. Dabebwird das R : eaktionsgemiseh vorzugsweise tn einem Eisbäd gekühlt und anschliessend erhitzt, vorzugsweise auf dem Dampfbad, wobei man schliesslich das entspre- chende 2, 4-Disulfamylnitrobenzol, Verbindung IV, erhält.

Dann wird die Nitrogruppe des 2, 4-Disulfamyl- nitrobenzols IV zur Aminogruppe reduziert, und zwar entweder katalytisch, beispielsweise unter Verwendung eines Platin-oder Palladium-Kataly sators auf Holzkohle oder durch chemische Reduktion, wie z. B. mit Eisen in saurer oder alkalischer Lösung, etwa mit Eisenpulver in Chlorwasserstoffsäure oder mit Ferrosulfat und Ammo- niumhydroxyd. Die chemische Reduktion kann auch mittels Natriumhydrosulfid und dergleichen erfolgen.

Man erhält die gewünschte 2, 4-Disulfamylanilin Verbindung V.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Disulfamylanilin-Verbindungen sind nütz- liche Pharmakotherapeutika. Sie werden insbesondere infolge ihrer diuretischen, natriuretischen undjoder saluretischen Wirkungen verwendet. Die Disulfamyl anilin-Verbindungen sind femer nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Sulfamyl-substituierten 1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, 1-dioxyd-Verbindungen, welche auch diuretische, natriuretische undoder saluretische Eigenschaften besitzen.

Sowohl die Disulfamylanilin-als auch die Benzothiadiazin-Verbin- dungen sind wirksam bei oraler Verabfolgung in Form von Tabletten oder Kapseln und dergleichen und auch durch Injektion ihrer Lösung in einem verdünnten alkalischen Medium oder in Polyäthylen- glykol. Infolge ihrer obgenannten pharmakotherapeutischen Eigenschaften sind die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen insbesondere n tzlich in der Behandlung kongestiver Herzschäden und anderer, Abnormitäten, welche einen ödematösen Zustand im Körper oder eine Störung des Gleichgewichts der Elektrolyt-Konzen- tration im Körper, beispielsweise eine anomale Aufspeicherung von Natrum, zur Folge haben.

Beispiel 1 5-Chlor-2, 4-disulEamylanilin
Stufe A :
Zu einer Lösung von 113 g (0, 5 Mol) von 2, 4, 5 Trichlornitrobenzol in 250 cm3 siedenden Alkohols gibtxrnanXschrittweise, über eine Zeitspanne von 30 Minuten verteilt, eine alkoholische Lösung von Natriumdisulfid (hergestellt aus 175 g Natriumsulfidnonahydrat und 23, 4 g Schwefel). Dann werden 40 g Natriumhydroxyd in wässeriger Lösung während 30 Minuten tropfenweise zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt wird.

Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in ein Gemenge von 1 kg Eis-und 1, 5 1 Wasser gegossen und anschlie- ssend filtriert. Man säuert das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert das ausgefällte 2j4-Dimercapto-5-chlornitrobenzol rnit Ather. Das Atherextrakt wird mit zweimal 250-cm'-xVasser ge- waschen und dann-mit zwei Portionen zu je 250 cm3 104/oigen wässerigen Natriumhydroxyds extrahiert.

Stufe B :
Das Stufe A erhaltene Natriumhydroxydextrakt des Natriumsalzes von 2, 4-Dimercapto-5-chlornitrobenzol wird. durch Zugabe von 50. 0 cm3 Wasser-ver- dünnt und in dem. Eisbad gekühlt. Man gibt. 500 cm3 Essigsäure zu und leitet während 2 Stunden Chlor in die Mischung in einer Menge von etwa 2 Blasenl Sekunde. Die Temperatur wird unter 10¯ C gehalten. Durch Dekantieren wird das so erhaltene 5-Chlornitrobenzol-2, 4-disulfonylchlorid von der obenaufschwimmenden Fl ssigkeit getrennt, mit zwei Portionen Wasser zu je 300 cm3. gewaschen und auf dem Filter gesammelt.

Stufe C :
Das oben erhaltene 5-Chlornitrobenzol-2, 4-clin sulfonylchlorid wird schrittweise zu 500 cm3 28"/tigen Ammoniumhydroxyds im Eisbad zugege- ben. Anschliessend wird das Gemisch während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt, und das Produkt wird auf dem Filter gesammelt. Durch Rekristallisation aus wässerigem Alkohol erhält man 5-Chlor-2, 4-disulfamylnitrobenzol.

Stufe D :
Man suspendiert 0, 1 Mol des oben-erhaltenen 5-Chlor-2, 4-disulfamylnitrobenzols in einer Mischung von 50 cm3 Methanol und 95 cm3 Wasser, welche 4 g Cuprichlorid gel¯st enthÏlt, und erhitzt auf dem Dampfbad auf 700 C. Auf eine Zeitspanne von 31/2 Stunden verteilt-gibt man sechsmal je 5 g Eisenpulver, gefolgt von 20 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, zu. Dabei hÏlt man die Temperatur zwischen 70 und 80 C. Nach der letzten Zugabe von Eisenpulver und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird das Gemisch wÏh 2 Stunden auf 80 bis 85 C gehalten, anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert.

Man kühlt das Filtrat auf dem Eisbad, neutralisiert mit Natriumhydroxyd und erhält 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin mit dem Schmelzpunkt 251-252 C.

Beispiel 2 5 Propaxy-2, 4-disulfamylanilin
Zu einer Lösung von 0, 5 Mol 2, 4-Dichlor-5nitrophenol in 250 cm3 10 /oigen Natriumhydroxyds gibt man 100 g Propyljodid und erhitzt das Reaktionsgemisch anschliessend auf dem Dampfbad während 1 Stunde. Nach dem Kühlen wird das Produkt mit Ather extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf dem Dampfbad verdampft. Man erhält 2, 4-Dichlor-5-propoxynitro- benzol.

Stufe A :
Diese Verfahrensstufe stimmt im wesentlichen mit den Stufen A bis C von Beispiel 1 überein. Anstelle des in Beispiel 1 verwendeten 2, 4, 5-Trichlornitrobenzols verwendet man jedoch eine äquivalente Menge des wie in-Stufe A oben erhaltenen 2, 4-Dichlor-5-propoxynitrobenzols und erhÏlt so 5-Propoxy2, 4-disulfamylnitxobenzol.

Stufe-B. :
Eine Suspension von 0, 10 Mol des so erhaltenen 5-Propaxy-2, 4-disulfamylnitrobenzols in einer Mi schung von 50 cm3 10%igen Natriumhydroxyds und 250 cm3 10%igen Ammoniumhydroxyds wird -so lange auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich die Sulfamyl-Komponente aufl¯st. Zu dieser Lösung gibt man'eine Lösung-von 180 g Ferrosulfat in 600 cm Wasser und erhitzt das Reaktionsgemisch während weiterer 2 Stunden auf dem Dampfbad, wonach man es filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Ghlor- wasserstoffsäure angesäuert,'und 5-Propoxy-2, 4-di- sulfamylanilin fällt aus.

Beispiel 3
5-Methyl-2, 4-di-N-methylsulfamylanilin
Stgfe A :
Man ersetzt das in Stufe A von Beispiel 1 ver wendete 2j4, 5-Trichlornitrobenzol durch eine Ïquivalente Menge 2, 4-Dibrom-5-mefhymitrobenzdl und uhrt im übrigen das'in Beispiel 1,-Stufen und B, beschriebene Verfahren aus, wodurch man 5-Methyl nitrobenzol-2, 4-disulfonylchlorid-erhält.

Stufe B:
Das wie oben beschriebm erhaltene 5-Methylnitrobenzol-2,4-disulfonylchlorid wird in dem Eisbad abgekühlt und portionenweise zu einer ebenfalls in dem Eisbad gekühlten wässerigen Lösung von Methylamin zugegeben. Nachdem dies geschehen ist, wird-das Gemisch wÏhrend 11/2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt,'wonach man das Produkt auf dem Filter sammelt. Durch Rekristallisation aus wässerigem Alkohol erhÏlt man 5-Methyl-2, 4-di-N methylsulfamylnitrobenzol.

Stufe C :
Man ersetzt das in Beispiel 1, Stufe D, verwendete 5-Chlor-2, 4-disulfamylnitrobenzol durch eine äquivalente Menge 5-Methyl-2, 4-di-N-methyl- sulfamylnitrobenzol, welches wie oben beschrieben erhalten wurde, und befolgt im übrigen im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufe D, beschriebene Verfahren. Man erhält so 5-Methyl-2, 4-di-N-methyl sulfamylanilin.

Beispiel 4
5-Nitro-2, 4-disulfamylanilin
Stufe A :
Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 2, 4, 5-Trichlornitrobenzol durch eine äquivalente Menge 2, 4-Dichlor-1, 5-dinitrobenzol ersetzt und im übrigen das in Beispiel 1, Stufen A und B, beschriebene Verfahren befolgt, erhält man 2, 4-Disulfamyl-
1, 5-dinitrobenzol.

Stufe B:
Das wie oben beschrieben erhaltene 2, 4-Disulfamyl-1, 5-dinitrobenzol (0, 1 Mol) wird bei 50-75 C in 500 cm3 Methanol aufgelöst, indem man 80 cm3 10/migen wässerigen Natriumhydroxyds zugibt. Dazugibt man, über eine Zeitspanne von 10-15 Minuten, eine Lösung von Natriumhydrosulfid, welches aus 55, 2 g Natriumsulfid und 19, 3 g Natriumbicarbonat durch Auflösen in 100 cm3 Wasser bei 50 C erhal- ten wurde. Das so erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei 70 C gehalten und anschliessend im Vakuum konzentriert, bis 300 cm3 Alkohol entwichen sind. Man kühlt den Rückstand in dem Eisbad und sammelt den Festkörper auf dem Filter. Der Filterkuchen wird in ein Becherglas gegeben und mit einem Uberschuss von Chlorwasserstoffsäure behandelt.

Nach Rekristallisation aus Wasser erhält man 5-Nitro-2, 4-disulfamylanilin, welches bei 260 bis 2621, C schmilzt.

Beispiel 5
5-Amino-2, 4-disulfamylanilin
Wie in Beispiel 4, Stufe A, bereitet man eine Suspension von 5 g 2, 4-Disulfamyl-1, 5-dinitrobenzol zu. Diese Suspension wird, zusammen mit 500 mg eines Katalysators, welcher aus 5 /o Palladium auf Holzkohle verteilt besteht, in 100 cm3 50 olefigen Athanols gegeben und in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis 3 Aquivalente Wasserstoff absorbiert sind. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch zum Sieden, filtriert die hei¯e Lösung und konzentriert, bis das.

Produkt auskristallisiert. Das-so erhaltene 5-Amino-2, 4-disulfamylanilin weist nach der Rekristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von 245-2659 C auf¯ (Zersetzung).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilin Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R1 ein Halogenatom, niedriges Alkylradikal, niedriges Alkoxyradikal, die Nitro-oder die Amino grappe und R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-X-2, 4-Dichlornitrobenzol oder 5-X-2, 4-Dibromnitrobenzol, wobei X ein Halogenatom, niedriges Alkylradikal, niedriges Alkoxyradikal oder die Nitrogruppe darstellt, mit Natriumdisulfid versetzt, das entstandene Dinatriumsalz von 5-X-2, 4-Dimercaptonitrobenzol in einem wässerigen Medium mit Chlor zu 5-X-Nitrobenzol-2, 4-disulfonylchlorid oxydiert,

dieses mit mindestens 4 Aquivalenten Ammoniak oder einem Amin der Formel H2N-R2 umsetzt, und die Nitrogruppe bzw., falls X die Nitrogruppe bedeutet, eine oder zwei Nitrogruppen des entstandenen 5-X-2, 4-Disulfamylnitrobenzols reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Mol des 5-X-2, 4 Dichlornitrobenzols bzw. des 5-X-2, 4-Dibromnitrobenzols je ein Mol Natriumdisulfid verwendet.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dinatriumsalz von 5-X-2, 4-Dimercaptonitrobenzol bei 0-10 C in saurem Medium oxydiert.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Nitrogruppe mit Eisenpulver in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure oder mit Ferrosulfat und Ammoniumhydroxyd ausführt.