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Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazinderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l, 2, 4-Benzothiadiazin-l, l-dioxyden.
Es ist bekannt, l, 2, 4-Benzothiadiazindioxyde, die im Benzolring unsubstituiert oder durch Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein können, aus den entsprechend substituierten Disulfamylanilinverbindungen, bei denen eine Sulfamylgruppe in o-Stellung zur Aminogruppe steht, durch Cyclisierung mit Hilfe verschiedener Cyclisierungsmittel herzustellen. Als Cyclisierungsmittel wurden hiebei Ameisensäure, Orthoameisensäureäthylester, Formamid. Dimethylformamid. Triäthoxymeman, Gemische aus Ameisensäure und Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oderDimethylsulfoxyd, ferner Guanidincarbonat, Harnstoff, Phosgen oder Thiophosgen verwendet.
Bei Verwendung von Aldehyden als Cyclisierungsmittel entstanden jedoch Dihydrobenzothiadiazine, d. h. solcheB, enzothiadiazinverbindungen, die im heterocyclischen Ring gesättigt waren.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass bei Verwendung von Chloral als Cyclisierungsmittel Benzothiadiazinverbindungen in hohen Ausbeuten erhalten werden, die im heterocyclischen Ring ungesättigt sind, obwohl Chloral ein Aldehyd ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazinverbindungen der allgemeinen Formel :
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in der Rl mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome, Trihalogenmethylgruppen, niederen Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder an das 2standige oder an das 4ständige Stickstoffatom gebunden ist, während Rs ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Cyclisierung einer entsprechend durch den Rest Rl substituierten Disulfamylanilinverbindung, bei der eine Sulfamylgruppe in o-Stellung zur Aminogruppe steht, in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels ist dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung mit Chloral in Gegenwart einer Spur einer Base erfolgt.
Wenn der Rest R1 ein Halogenatom bedeutet, so kann dies ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom sein.
Als Trihalogenmethylrest kommt z. B. der Trifluormethylrest oder der Trichlormethylrest in Betracht.
Das Chloral kann bei dem erfindungsgemässen Verfahren in jeder seiner aktiven Formen, d. h. als Chloral selbst oder als Chloralhydrat oder Chloralalkoholat verwendet werden.
Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels für die Disulfamylanilinverbindung durchgeführt. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid sind für diesen Zweck gut geeignete Lösungsmittel.
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Basische Bedingungen werden vorteilhaft durch Zusatz einer Spur einer schwachen Base erzielt. Ka- liumfluorid, Natrium-oderKaliumhydroxyd und tertiäre Amine haben sich als besonders geeignet für die- sen Zweck erwiesen.
Nach der Umsetzung kann das Reaktionsgemisch in bekannterweise zurAbtrennung derl, 2, 4-Benzo- i thiadiazin-1, l-dioxydverbindung von dem Lösungsmittel aufgearbeitet werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten l, 2, 4-Benzothiadiazin-1, l-dioxyde, die einen Sulfamylsubstituenten und mindestens einen andern an den Benzolkern gebundenen Substituenten enthalten, sind unter anderem als Diuretica und bzw. oder Saluretica wertvoll.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Es ist jedoch selbstver- ständlich, dass die Beispiele die verschiedenen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, und die verschiedenen Bedingungen, unter denen die Reaktion mit Erfolg aus- geführt werden kann, nur erläutern und die Erfindung nicht auf die Herstellung der besonderen im einzel- nen beschriebenen Verbindungen und die besonderen angewendeten Bedingungen beschränkt ist ; es ist nur wesentlich, dass die Umsetzung zwischen dem Disulfamylanilin und dem gewählten Chloral in Gegen- wart einer Spur einer schwachen Base durchgeführt wird, um hohe Ausbeuten an den gewünschten
1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, l-dioxyde zu erzielen.
Beispiel l : Eine Lösung von 1, 4 g (0, 04 Mol) 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin in 60 ml Dimethyl- formamid, 17, 6 g (0, 12 Mol) Chloral und 4, 6 g (0, 08 Mol) wasserfreies Kaliumfluorid wird auf dem
Dampfbad 3 h erhitzt. Dann werden 100 ml Wasser zugesetzt, und das halbfeste Produkt wird aus ver- dünntem Ammoniumhydroxyd wieder ausgefällt.
Man erhält in 76% iger Ausbeute 6-Chlor-7-sulfamyl- -1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd; Fp. = 3300C.
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2 : Durch Ersatz des in Beispiel l verwendeten 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilins durch eineBeispiel 3 : Eine Lösung von 5-Methyl-2, 4-disulfamylanilin (0, 04 Mol) in 50 ml Dimethylacet- amid, Chloralhydrat (0, 02 Mol) und eine Spur Trimethylamin (etwa 0, 08 Mol) wird auf dem Dampfbad 5 h erhitzt. Dann werden 100 ml Wasser zugesetzt, und das 6-Methyl-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothíadiazin- dioxyd wird aus verdünntem Ammoniumhydroxyd wieder ausgefällt.
Beispiel 4: Eine Lösung von 5-Nitro-2,4-disulfamylanilin in 60 ml Dimethylformamid, Chloralalkoholat (0, 12 Mol) und eine Spur Natriumhydroxyd (etwa 0, 08 Mol) wird auf dem Dampfbad 3 1/2 h erhitzt. Dann werden 100 ml Wasser zugesetzt, und das 6-Nitro-7-sulfamyl-1, 2 ! 4-benzothiadiazin- - 1. 1-dioxyd wird aus verdünntem Ammoniumhydroxyd wieder ausgefällt.
Beispiele 5-11 : DurchErsatz des inBeispiell verwendeten 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilins durch
EMI2.2
EMI2.3
<tb>
<tb> äquimolareBeispiel
<tb> Nr.
<tb>
5 <SEP> 5-Methoxy-2, <SEP> 4-disulfamylanilin,
<tb> 6 <SEP> 5-Chlor-2-sulfamyl-4- <SEP> (N-methylsulfamyl)-anilin, <SEP>
<tb> 7 <SEP> 5-Chlor-2-(N-methylsulfamyl)-4-sulfamylanilin,
<tb> 8 <SEP> 2, <SEP> 4-Disulfamylanilin,
<tb> 9 <SEP> 5 <SEP> -Chlor-6 <SEP> methyl-2, <SEP> 4-disulfamylanilin,
<tb> 10 <SEP> 5-Fluor-2. <SEP> 4-disulfamylaníli <SEP> ,
<tb> 11 <SEP> 5-Brom-2, <SEP> 4-disulfamylanilin <SEP>
<tb>
erhält man nach praktisch der gleichen Verfahrensweise die folgenden Verbindungen :
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<tb>
<tb> Beispiel
<tb> Nr.
<tb>
5 <SEP> 6-Methoxy-7-sulfamyl-1, <SEP> 2, <SEP> 4-benzothiadiazin <SEP> -l, <SEP> l-dioxyd, <SEP>
<tb> 6 <SEP> 6-Chlor-7- <SEP> (N-methylsulfamyl)-l, <SEP> 2, <SEP> 4-benzothiadiazin <SEP> -l, <SEP> l-dioxyd, <SEP>
<tb> 7 <SEP> 2-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-1, <SEP> 2, <SEP> 4-benzothiadiazin <SEP> -l, <SEP> l-dioxyd, <SEP>
<tb> 8 <SEP> 7-Sulfamyl-1, <SEP> 2, <SEP> 4-benzothiadiazin-1, <SEP> 1-dioxyd, <SEP>
<tb> 9 <SEP> 5-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-1, <SEP> 2, <SEP> 4-benzothiadiazin-l, <SEP> l-dioxyd, <SEP>
<tb> 10 <SEP> 6-Fluor-7 <SEP> -sulfamyl-1, <SEP> 2, <SEP> 4-benzothiadiazin-1, <SEP> 1-dioxyd, <SEP>
<tb> 11 <SEP> 6-Brom-7 <SEP> -sulfamyl-1, <SEP> 2, <SEP> 4-benzothiadiazin-l, <SEP> l-dioxyd. <SEP>
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazinderivaten der allgemeinen Formel :
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