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Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten Orthanils äureamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung halogensubstituierter Orthanllsäure- amide der Formel
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worin A und B obige Bedeutung haben und C eine in eine Sulfonamidgruppe umwandelbare Gruppe, wie z. B. NH,.
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SO H, SO Cl oder Halogen bedeuten, auf an und für sich bekannte Weise in ein halogensubstituiertes o-Nitrobenzolsulfonamid der Formel
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worin A und B die obige Bedeutung haben, umgewandelt wird, wonach die gebildete Verbindung mit reduzierenden Mitteln zwecks Umwandlung der Nitrogruppe in eine Aminogruppe behandelt wird.
Zur Einführung der Sulfonamidgruppe in die Nitroverbindung lassen sich folgende Verfahren als be-
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sonders zweckmässig hervorheben :
Falls C ein Halogen ist, lässt sich die Einführung der Sulfonamidgruppe an Stelle des Halogens durch Behandlung mit Polysulfid, Umsetzen des gebildeten bis- (halogensubstituierten 2-Nitrobenzol)-disulfids mit Chlor und nachfolgende Behandlung des gebildeten Sulfonsäurechlorids mit Ammoniak gemäss dem folgenden Reaktionsschema durchführen :
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Wasser gewaschen. Der Fp. beträgt 140-142 C, während der reine Stoff den Fp. 143 - 1440C hat ; die Ausbeute beträgt 52 g.
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:Beispiel 4 : 38 g des Natriumsalzes der 2-Chlor-6-nitrobenzolsulfonsäure werden mit 38 g Phosphorpentachlorid gemischt und das Gemisch wird während 1 Stunde auf dem Wasserbad unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit erwärmt. Nach Abkühlung wird das Gemisch über 250 g Eis geschüttet, das Säurechlorid abgeschieden und sofort unter Erwärmen mit 250 ml konz. Ammoniakwasser umgesetzt, bis sich eine Lösung gebildet hat. Diese wird filtriert und aus dem Filtrat werden mit verdünnter Salzsäure 24 g 2-Chlor-6-nitrobenzolsulfonamid ausgefällt. Der Schmelzpunkt ist 142-143 C.
Die so hergestellte Nitroverbindung wird gemäss Beispiel 2 mit Natriumdithionit reduziert ; Fp. des 2-Chlor-6-aminobenzolsulfonamids 143-145C.
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nobenzolsulfonamide herstellen.
31 g des Nonahydrats des Natriumsulfids werden durch Erwärmen in 135 ml 96% igem Äthanol gelöst, wonach der Lösung 4, 1 g Schwefel hinzugesetzt werden und die Erwärmung fortgesetzt wird, bis alles ge- löst ist. Die so hergestellte Lösung wird langsam zu einer kochenden Lösung von 30 g 4-Chlor-3-nitrofluorbenzol in 50 ml 96'5lige Äthanol gegossen, wonach das Gemisch 2 Stunden lang gekocht wird.
Nach Abkühlung wird das gebildete bis- (4-Fluor-2-nitrobenzol)-disulfid abgeschieden und gründlich mit
Wasser gewaschen. Die Ausbeute ist etwa 15 g, der Fp. liegt bei 216-2210C.
58 g der bis-Verbindung werden in 300 ml 50eiger Essigsäure durch mechanisches Rühren aufge- schlämmt. Chlor wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugeleitet, dass die Temperatur 450C nicht übersteigt ; diese Zuleitung nimmt im ganzen ungefähr 3 Stunden in Anspruch. Dem Reaktionsgemisch, in dem sich eine Ölphase gebildet hat, werden 1, 5 1 Wasser zugesetzt ; das öl wird abgeschieden, wäh- rend die Wasserphase mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert wird, welches danach dem abgeschiedenen Öl hinzugefügt wird. Die Methylenchloridlösung des Sulfonsäurechlorids wird nun mit Wasser gewaschen, wonach die Lösung mit 300 ml konz. Ammoniakwasser unter Rühren gemischt wird ; nach Verlauf von
30 Minuten wird die Lösung zwecks Abdestillation des Methylenchlorids erwärmt.
Sodann werden 250 ml
Wasser zugesetzt und es wird auf 75 C erwärmt, wonach etwas ungelöster Stoff von der Lösung abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert wird. Durch Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man 60 g
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4-fluorbenzolsulfonamidBeisiel 6: 2-Amino-4,6-dichlorbenzolsulfonamid lässt sich auf folgende Weise herstellen :
21 g Dichlor-2-nitroanilin werden in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 20 ml Essigsäure aufgeschlämmt, wonach unter Rühren und Abkühlung 40 ml konz. Schwefelsäure hinzugesetzt werden. Nachdem das Gemisch bis auf-50 C abgekühlt worden ist, werden 9 g Natriumnitrit, in 20 ml Wasser gelöst, tropfenweise hinzugesetzt. Die so hergestellte Lösung von 4, 6-Dichlor-2-nitrobenzoldiazoniumsulfat wird einem Gemisch, das aus 9 ml 50%figer Cuprochloridlösung, 200 ml mit Schwefeldioxyd gesättigter Essigsäure und 170 ml konz. Salzsäure besteht, zugesetzt.
Nach Stehenlassen der Mischung während 1 Stunde werden 1500 ml Wasser zugegeben, wonach das ausgeschiedene Sulfonsäurechlorid abgetrennt wird. Die Substanz hat einen Fp. 79-84 C.
Das Sulfonsäurechlorid wird sofort mit 200 ml konz. Ammoniakwasser umgesetzt, hiedurch bildet sich 4, 6-Dichlor-2-nitrobenzolsulfonamid. Nach Umkristallisation aus 100 ml 50% igem Äthanol ist der Fp. 149-1520C. Durch Reduktion mit Eisenpulver in üblicher Weise erhält man 2-Amino-4, 6-dichlorbenzolsulfonamid, welches nach Umkristallisation aus 50% gem Äthanol bei 156 - 1580C schmilzt.
Die antikonvulsivischen, sedativen und hypnotischen Wirkungen der gemäss der Erfindung hergestellten Stoffe erhellen aus untenstehender Übersicht tiber experimentelle Bestimmungen der effektiven Dosen in Mäusen pro Kilo Körpergewicht.
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<tb>
<tb>
SO <SEP> Fp. <SEP> Antikonvulsivische <SEP> Sedative <SEP> Hypnotische
<tb> ## <SEP> C <SEP> ED5u <SEP> ED <SEP> ED
<tb> Pentazol <SEP> als <SEP> Strychnin <SEP> als <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP>
<tb> s. <SEP> 3 <SEP> Krampferreger <SEP> Krampferreger
<tb> mg/kg <SEP> Maus
<tb> 3C1 <SEP> 153 <SEP> 130 <SEP> 200 <SEP> 110 <SEP> 500
<tb> 4 <SEP> Cl <SEP> 141 <SEP> - <SEP> 142 <SEP> 160 <SEP> 130 <SEP> 120 <SEP> 400
<tb> 5 <SEP> Cl <SEP> 157-158 <SEP> 180 <SEP> 100 <SEP> 180 <SEP> 700
<tb> 6 <SEP> Cl <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 141 <SEP> 200 <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> 500
<tb> 4F <SEP> 128-129 <SEP> 270 <SEP> 370 <SEP> 160 <SEP> 450
<tb> 4, <SEP> 5D1CI <SEP> 183-185 <SEP> 500 <SEP> 225 <SEP> 300
<tb> 4, <SEP> 6 <SEP> DiCl <SEP> 156 <SEP> - <SEP> 158 <SEP> 135 <SEP> 300 <SEP> 120 <SEP> 300
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PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten Orthanilsäureamiden der allgemeinen Formel
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worin A Chlor oder Fluor, B Chlor, Fluor oder Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass in einem substituierten Nitrobenzol der allgemeinen Formel
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worin A und B obige Bedeutung haben und C eine in eine Sulfonamidgruppe umwandelbare Gruppe, wie z. B. NH2,
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SOBH, SOCl oder Halogen, bedeutet, die Gruppe C in die Gruppe SO NH übergeführt und in den dabei erhaltenen halogensubstituierten o-Nitrobenzolsulfonamiden der allgemeinen Formel
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worin A und B die obige Bedeutung haben, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert wird.