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Verfahren zur Herstellung von N-Arylsulfonyl-N-alkyl-harnstoffen
In der nicht vor veröffentlichten österr. Patentschrift Nr. 218532 wird ein Verfahren zur Herstellung von N-Arylsulfonyl-N'-alkyl-harnstoffen beansprucht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man bei der Umamidierung eines Arylsulfonyl-harnstoffes mit einem Alkylamin ein niederes aliphatisches Keton als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel verwendet. Es wird dort ausgeführt, dass insbesonders niedere aliphatische Ketone, die einen Siedepunkt von 90 bis l200 C besitzen, besonders geeignet seien, die Reaktion zu beschleunigen. Solche Ketone sind durchwegs mit Wasser wenig oder praktisch nicht mischbar.
Es wurde nun gefunden, dass ausser den erwähnten aliphatischen Ketonen auch noch andere mit Wasser nicht mischbare Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel bei dieser Umamidierungsreaktion verwendbar sind.
Solche Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel müssen die folgenden Bedingungen erfüllen : l. Siedepunkt zwischen 80 C und nicht wesentlich über dem Zersetzungspunkt des zu bildenden
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4. Möglichst geringes Lösungsvermögen für den abgespaltenen Ammoniak.
Die Reaktion wird sonst unter den gleichen Bedingungen, wie sie in der herangezogenen Patentschrift geschildert sind, durchgeführt, d. h. das Verhältnis Arylsulfonylharnstoff zu Alkylamin soll 1 : 1, 2 betragen und der abgespaltene Ammoniak soll so schnell als möglich aus dem Rcaktionsgemisch entfernt werden.
Die vorliegende Patentschrift bezieht sich deshalb auf ein Verfahren zur Herstellung von N-Arylsulfonyl-N'alkyl-harnstoffen durch Umsetzung eines Arylsulfonylharnstoffes mit einem Alkylamin in einem Molverhältnis von 1 : l, 2 in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel bei Siedetemperatur, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittel verwendet, das einen zwischen 80 C und nicht wesentlich über dem Zersetzungspunkt des zu bildenden Sulfonylharnstoffes liegenden Siedepunkt aufweist, ein gewisses Lösungsvermögen für das Arylsulfonylharnstoffalkylaminsalz und den gebildeten N-Arylsulfonyl-N'-
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Lösungsmittel, die diesen Bedingungen entsprechen, sind z. B. folgende : Chlorbenzol, Nitrobenzol, Toluol, 1, 2-Dichloräthan, Nitropropan, usw. (z.
T. in Mischung mit einem niedersiedenden Lösungsmittel wie Methylenchlorid, usf.).
Man kann auch ein Gemisch solcher Lösungsmittel verwenden, z. B. ein Gemisch eines höher- und tiefersiedenden, um den Siedepunkt des höhersiedenden Lösungsmittels herabzudrücken. Die bei ungefähr oder wenig über 80 C siedenden Lösungsmittel gestatten es, die Umamidierung schonend durchzuführen.
Allerdings ist bei Temperaturen um 80 C herum der Reaktionsverlauf ziemlich träge. Lösungsmittel, die gegen 100-110 C sieden, gewährleisten eine mittlere Reaktionszeit und eine kräftige Ammoniakentwicklung.
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:sulfonylharnstoff, p-Isopropylbenzolsulfonylharnstoff und ähnlich gebaute Verbindungen. Als Amine kann man verwenden : Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, Amylamin, Isoamylamin,
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Methylenchlorid aufgeschlämmt. Zu dieser Aufschlämmung werden unter Rühren 8 g n-Butylamin gegeben. Der entstandene dicke Salzbrei wird sofort zum Sieden erhitzt und möglichst kräftig, bis Lösung eintritt, gekocht. Nach 50 min. ist alles gelöst, während die Temperatur von 100 C auf 108 C steigt.
Man kocht ungefähr 5-10 min. weiter und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Der gebildete N-pTosyl-N'-n-butyl-harnstoff wird mit 100 cm3 1 n Natronlauge ausgeschüttelt, die Chlorbenzollösung noch zweimal mit je 10 cm3 Wasser extrahiert und die wässerigen Schichten vereinigt. Die wässerige, alkalische Lösung wird mit 2 n H, SO, bis zirka pli 9 abgestumpft und mit 0, 5 g Carboraffin-C filtriert.
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Nun lässt man das Filtrat in eine Mischung von Methanol und 2 n Schwefelsäure einlaufen und arbeitet in der üblichen Weise auf. Man erhält 24, 3 g d. s. 90% der Theorie, an reinem N-p-Tosyl-N'-n-butylharnstoff (Tolbutamid) vom Schmelzpunkt 127-128 C.
In den folgenden Beispielen 2 bis 5 werden jeweils 21, 4 g Tosylharnstoff und 8 g n-Butylamin verwendet.
Das vorerst gebildete Tosylharnstoff/Butylaminsalz wird nicht isoliert, sondern das Lösungsmittel bzw. das Lösungsmittelgemisch, welches das Salz z. T. gelöst, z. T. suspendiert enthält, sofort zum Sieden erhitzt.
Beispiel 2 : Wird der in Beispiel l beschriebene Versuch mit Chlorbenzol allein wiederholt, so erhält man bei einer Siedetemperatur von 120 bis 126 0 C innerhalb von 5 min. eine klare Lösung. Nach weiterem 5 Minuten dauerndem Erhitzen, wobei die Siedetemperatur auf 132 C steigt, arbeitet man auf und erhält 23, 2 g d. s. 86% der Theorie, Tolbutamid vom Schmelzpunkt 127-128 C.
Beispiel 3 : Bei Verwendung einer Mischung von 90 cm3 Nitrobenzol mit 20 cm3 Methylenchlorid als Lösungsmittel, erhält man nach 35 min. eine klare Lösung. Die Umsetzungstemperatur beträgt dabei 90-107 C. Das Sieden wird noch 15 min. fortgesetzt, wobei die Siedetemperatur am Schluss auf 122 C steigt. Die Ausbeute beträgt 23, 9 g, d. s. 89% der Theorie an reinem Tolbutamid vom Schmelzpunkt 127-128 C.
Beispiel 4 : Bei Verwendung von 110 cm3 Toluol als Lösungsmittel erhält man nach 40 min eine klare Lösung. Die Siedetemperatur beträgt dabei 106-109 C. Die Ausbeute beträgt 23, 8 g, d. s. ungefähr 88% der Theorie an reinem Tolbutamid.
Beispiel 5 : Bei Verwendung von 110 cm3 1, 2-Dichloräthan erhält man nach 5 h eine klare Lösung. Die Siedetemperatur beträgt dabei 80-820 C. Zur vollständigen Entfernung des Ammoniaks muss noch 1 h weiter gekocht werden. Die Ausbeute beträgt 24, 3 g, d. s. 90% der Theorie an reinem Tolbutamid.
Bei Verwendung von Isopropylacetat erhält man nach 12 h Kochen 99% des eingesetzten Tosylharnstoff-butylaminsalzes zurück.
In gleicher Weise ist die Reaktion in Trichloräthylen (7 Std. bei 86 C) undurchführbar. Sowohl
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aminsalz.