JP2013136599A - ピロ［１，２−ｂ］ピリダジノン化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療、又は予防に有用なピロ［１，２−ｂ］ピリダジノン化合物の製造用の中間体を提供する。
【解決手段】ピロ［１，２−ｂ］ピリダジノン化合物の製造用の中間体としての下記の化合物。

【選択図】なし

Description

本発明は、ピロ［１，２−ｂ］ピリダジノン化合物、及びＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するのに有用な該化合物を含有する医薬組成物に関する。

Ｃ型肝炎は世界的に重大な健康問題である。世界保健機構は、１億７千万人の人々がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の慢性保菌者であって、米国だけでも４００万人の保菌者がいると概算している。米国内では、ＨＣＶ感染者のうち慢性肝疾患の患者が４０％を占めており、ＨＣＶ疾患は肝移植の原因として最多である。ＨＣＶへの感染は慢性感染へとつながり、感染例のうち約７０％が慢性的な肝組織変化（慢性肝炎）へと進行し、１０〜４０％の肝硬変のリスクを伴い、また肝細胞癌の生涯リスクは４％であると見積もられている。米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）は、毎年米国では３５，０００のＨＣＶ感染症の新症例があり、ＨＣＶ疾患によって約１万人が死亡していると概算している。

現在行われている標準療法はペグインターフェロン／リバビリンの併用によるもので、この治療には毎年約３１，０００ドルの費用を要する。上記薬剤は重大な投薬上の問題と副作用を抱えており、ＨＣＶに感染したと診断された患者の約半数が、この問題のせいで投与対象から外されている。ペグインターフェロン治療は危険なインフルエンザ様症状や過敏症、集中不能、自殺念慮、白血球減少症を伴う。リバビリンは溶血性貧血や先天的欠損症を伴う。

この標準療法に対する全奏功率（ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）も低く、患者の約３分の１には効果がない。効果があった患者のうち、大半は６〜１２カ月間の治療が完了したのち６カ月以内に再発する。その結果、治療に入った全患者に対する長期奏功率は約５０％でしかない。現在行われている療法である抗ＨＣＶ薬治療は比較的奏功率が低く、また重大な副作用を伴うことから、慢性ＨＣＶ感染症に対する長期に渡る効果が否定的なことも相まって、より改良された治療法を望む医薬上の継続的なニーズがある。ＨＣＶのようなＲＮＡウイルス疾患を治療する抗ウイルス製剤はほとんどなく、上述したように多数の副作用を伴う場合が多い。

Ｃ型肝炎感染の治療に有用なＮＳ５Ｂ阻害剤を開示した最近の刊行物がいくつか見られる。例えば、（あるピリダジノン類を開示する）特許文献１；（選択された複素環式化合物類を開示する）特許文献２；並びに、（それぞれ特定の置換チアジアジン類を記載する）特許文献３、特許文献４及び特許文献５等を参照されたい。

症例によっては疾患の症状を軽減する市販の薬がある一方で、根本的な原因であるウイルスの複製を効果的に阻害する薬剤はほとんどない。Ｃ型肝炎ウイルスによる慢性感染症など（但しこれに限定されない）のＲＮＡウイルス疾患の重大性及び有病率を見るに、現在行われている抗ウイルス製剤の有用性及び有効性が限定されていることも相まって、これらの疾患を治療するための新規製剤に対する切実かつ継続的なニーズがある。

米国特許出願公開第２００６／０１８９６０２号明細書 米国特許出願公開第２００６／０２５２７８５号明細書 国際公開第０３／０５９３５６号パンフレット 国際公開第２００２／０９８４２４号パンフレット 国際公開第０１／８５１７２号パンフレット

本発明は、新規なピロ［１，２−ｂ］ピリダジノン化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を記載する。上記化合物又は塩は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を、その治療又は予防を必要とする患者において治療又は予防するのに有用であり、治療上又は予防上有効な量のピロ［１，２−ｂ］ピリダジノン化合物を該患者に投与することを特徴とする。

包括的な態様として、本発明は式Ｉの化合物：

［式中、
Ｒ^１は独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、アリール又は１、２若しくは３個のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有するヘテロサイクリル〔Ｒ^８及びＲ^９は独立にＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール若しくはヘテロサイクリルであるか、又はＲ^８とＲ^９は、それらが結合しているＮ原子と結びついて５若しくは６員環のヘテロサイクリル環（複素環）を形成する〕から選択される１〜３個の部分であり；
Ｒ^２は水素、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリール、又は１、２若しくは３個のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有するヘテロサイクリルであり；
Ｒ^３は水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４は下記：

（式中、ｎは０、１又は２）
から選択されるものであり；
Ｒ^５は水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６は水素、ハロ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
環Ａは、５又は６員環のアリール又はヘテロサイクリル基であって、１〜３個のＲ^７部分〔Ｒ^７はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−シアノ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＯＣＨＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＣＨＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＣＨＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、又は−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２（式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は独立にＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール若しくはヘテロサイクリルであるか、又はＲ^１０とＲ^１１若しくはＲ^１１とＲ^１２は、それらが結合している原子と結びついて５若しくは６員環のヘテロサイクリル環を形成する）である〕により置換されていてもよく；
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２の中で与えられた上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はヘテロサイクリル部分は、それぞれ任意にかつ独立に、
アルキルアミン；
アミノ；
アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル；
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミン、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、又はＣ_２−Ｃ_６アルキニル（これらはそれぞれ１個以上のヘテロ原子が間に介在していてもよい）；
カルボキシル；
シアノ；
ハロ；
ヒドロキシ；
ニトロ；
オキソ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）_２−（アリール）、−Ｃ（Ｏ）_２−（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）アリール、−Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）ヘテロサイクリル、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
上記任意の置換基は、さらに、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミン、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル及びＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、これらの置換基中、アルキルは、それぞれ１個以上のハロ置換基で置換されていてもよい］、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体に関する。

ある実施形態においては、Ｒ^１が水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、アリール又は１、２若しくは３個のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有するヘテロサイクリル（Ｒ^８及びＲ^９は独立にＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール若しくはヘテロサイクリルであるか、又はＲ^８とＲ^９は、それらが結合しているＮ原子と結びついて５若しくは６員環のヘテロサイクリル環を形成する）から選択される式Ｉの化合物に関する。

他の実施形態においては、本発明は、Ｒ^１が以下の基：

（式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は独立に、水素、アルキルアミン、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、カルボキシル、シアノ、ハロ及びヒドロキシルから選択されるか、又はＲ^１３とＲ^１４は、それらが結合しているＮ原子と結びついて５若しくは６員環のヘテロサイクリル環を形成する）から選択される式Ｉの化合物に関する。

さらに他の実施形態においては、Ｒ^１は水素、フルオロ、シアノ及びメチルから選択される。

ある実施形態においては、本発明は、Ｒ^２がＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及び１、２若しくは３個のＮ、Ｏ、若しくはＳ原子を有するヘテロサイクリルから選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はヘテロサイクリル部分はそれぞれ任意にかつ独立に、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、又はＣ_２−Ｃ_６アルキニル（これらはそれぞれ１個以上のヘテロ原子が間に介在していてもよく、シアノ又はハロ基によって置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

他の実施形態においては、Ｒ^２が以下の基：

（式中、ＸはＯ又はＳであり、ｎ＝０、１又は２である）
から選択される式Ｉの化合物に関する。

さらに他の実施形態においては、Ｒ^２が以下の基：

から選択される。

またさらに他の実施形態においては、Ｒ^２が以下の基：

から選択される。

ある実施形態においては、本発明は、Ｒ^３及びＲ^５が独立に水素、メチル及びエチルから選択される式Ｉの化合物に関する。

ある実施形態においては、本発明は、Ｒ^６が水素、フルオロ、メチル及びエチルから選択される式Ｉの化合物に関する。

ある実施形態においては、本発明はｎが２である式Ｉの化合物に関する。

ある実施形態においては、本発明は、環Ａが下記基：

〔式中、ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ又は−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）である〕
から選択される式Ｉの化合物に関する。

他の実施形態においては、環Ａは下記基：

から選択される。

さらに他の実施形態においては、環Ａは、下記：

〔式中、Ｒ^７は水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１又は−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２〕である。

さらに他の実施形態においては、Ｒ^７が以下の基：

〔式中、ｎは０から６の整数であり、ｍは１から６の整数であり、Ｒ^１６、Ｒ^１７及びＲ^１８は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール及びヘテロサイクリルから選択されるか、又はＲ^１６とＲ^１７若しくはＲ^１７とＲ^１８はそれらが結合している原子と結びついて５若しくは６員環のヘテロサイクリル環を形成しており、Ｒ^１９は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０又は−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２（式中Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は独立に水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール若しくはヘテロサイクリルから選択されるか、又はＲ^１１とＲ^１２は、それらが結合しているＮ原子と結びついて５若しくは６員環のヘテロサイクリル環を形成する）である〕
から選択される。

他の実施形態においては、本発明は、下記：

から選択される化合物に関する。

さらに本発明は式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物にも関する。また式Ｉの化合物の有利な製造方法も記載される。

ある態様において、本発明はＣ型肝炎ウイルス感染症を、その治療又は予防を必要とする哺乳動物、好ましくはそれを必要とするヒトにおいて治療又は予防するための方法を包含する。該方法は治療上又は予防上有効な量の式Ｉの化合物を該患者に投与することを特徴とする。ある実施形態においては、本発明は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である式Ｉの化合物を、治療上又は予防上有効な量、治療又は予防を必要とする患者に投与することにより、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防するための方法を包含する。

他の態様においては、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を、その治療又は予防を必要とする患者において治療又は予防するための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な賦形剤、基剤、又はビヒクルを上記患者に投与する方法を包含する。

他の態様においては、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を、その治療又は予防を必要とする患者において治療又は予防するための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉの化合物と追加の治療剤、好ましくは追加の抗ウイルス剤若しくは免疫調節剤を上記患者に投与する方法を包含する。

＜本発明の詳細な説明＞
下記用語が本願明細書で使用される際、下記用語は以下に説明する意味として用いている。

「含む（含有する）」（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”）、「有する」（“ｈａｖｉｎｇ”）及び「含む（包含する）」（“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）という用語は、オープンの、非限定的な意味で用いている。

「アルキル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では直鎖、分枝又は環状部分（縮合状の二環及びスピロ環部分、及び橋かけ構造を有する二環及びスピロ環部分を含む）、あるいは上記部分の組み合わせの構造を有する一価の飽和炭化水素基を包含する。環部分を有するアルキル基に対しては３以上の炭素原子を有していなければならない。

「アルキレン（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、アルキル基由来の２価の基（例えば−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−等）を包含する。

「アルケニル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分（アルキル（基）は上記定義の通り）を包含し、上記アルケニル部分のＥ及びＺ異性体を含む。

「アルキニル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むアルキル部分（アルキル（基）は上記定義の通り）を包含する。

「アルコキシ（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、Ｏ−アルキル基（アルキル（基）は上記定義の通り）を包含する。

“Ｍｅ”という語はメチル（基）を意味し、“Ｅｔ”はエチル（基）を意味し、“Ａｃ”はアセチル（基）を意味する。

「シクロアルキル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、本願明細書で言及される、全体で３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環内炭素原子を含んでいる、非芳香族の飽和又は部分飽和の、単環、又は縮合環、スピロ環若しくは非縮合環である二環若しくは三環の炭化水素をいう。シクロアルキルの例としては、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルの具体例としては、限定されないが、以下のものに由来する基が挙げられる。

「アリール（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では芳香族炭化水素から一つの水素を取り除いた有機基（例えばフェニル基又はナフチル基等）を包含する。

「ヘテロ環（基）（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」あるいは「ヘテロサイクリル（基）（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロサイクリル基（例えばヘテロアリール（基））及び非芳香族ヘテロサイクリル基であって、各へテロサイクリル基は、環内に４〜１０個の原子を含んでいるが、但しヘテロサイクリル基の環内に隣り合った二つの酸素原子は存在しない、という基を包含する。非芳香族ヘテロサイクリル（基）は、その環構造内に３つの原子しか有しない基も含んでいる。しかし芳香族ヘテロサイクリル（基）はその環構造内に少なくとも５つの原子を有していなければならない。ヘテロサイクリル基はベンゾ−縮合（ｂｅｎｚｏ−ｆｕｓｅｄ）環系を含む。４員環ヘテロサイクリル基の一例はアゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員環ヘテロサイクリル基の一例はチアゾリルである。また１０員環ヘテロサイクリル基の一例はキノリニルである。非芳香族ヘテロサイクリル基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニル基である。芳香族ヘテロサイクリル基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。上に列挙した群から派生する基のような、上記基は、可能であれば、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。例えばピロール由来の基はピロール−１−イル（Ｎで結合）でもよく、ピロール−３−イル（Ｃで結合）でもよい。さらに、イミダゾール由来の基はイミダゾール−１−イル（Ｎで結合）でもよく、イミダゾール−３−イル（Ｃで結合）でもよい。４〜１０員環のヘテロ環基は環内の炭素、硫黄又は窒素原子が、環一つ当たり１〜２個のオキソ（基）で置換されていてもよい。２つの環炭素原子がオキソ部分で置換されたヘテロ環基の例は１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４〜１０員環へテロ環基の他の具体例としては、以下に限定されないが、以下のもの由来の基が挙げられる。

特に断りがない限り、「アルキル（基）」、「アルキレン（基）」、「アルケニル（基）」、「アルキニル（基）」、「アリール（基）」、「シクロアルキル（基）」又は「ヘテロサイクリル（基）」は、それぞれ任意にかつ独立に、アルキルアミン、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミン、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル又はＣ_２−Ｃ_６アルキニル（これらはそれぞれ１個以上のヘテロ原子が間に介在していてもよい）、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）_２−（アリール）、−Ｃ（Ｏ）_２−（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）アリール、−Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）ヘテロサイクリル及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、これらの任意の置換基は、さらに、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミン、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル及びＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、これらの置換基中、アルキルはそれぞれ１個以上のハロ置換基（例えばＣＦ_３）で置換されていてもよい。

「免疫調節剤」という用語は、刺激又は抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）を通して正常な又は異常な免疫系を調節（ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）する能力のある天然物又は合成物をいう。

「予防（する）」という用語は、本願明細書で特定する疾患を有していると診断された患者、あるいは当該疾患が発現する危険性がある患者において、当該疾患を予防する本発明の化合物又は組成物の能力をいう。「予防（する）」という用語はまた、上記疾患を既に患っている、あるいは上記疾患の兆候を有している患者において、疾患が更に進行しないよう防ぐことも包含している。

「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」又は「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、動物（例えばウシ、ウマ、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等）又は哺乳動物（キメラ動物及び哺乳動物、並びに形質転換動物及び哺乳動物を含む）を意味する。ＨＣＶ感染症の治療又は予防において、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」又は「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、好ましくはサル又はヒトであり、最も好ましくはヒトを意味する。特定の実施形態において、患者又は対象はＣ型肝炎ウイルスに感染している、又はＣ型肝炎ウイルスに曝されている。ある実施形態においては、患者はヒトの乳幼児（０〜２歳児）、子供（２〜１７歳）、青年（１２〜１７歳）、成人（１８歳以上）又は老人（７０歳以上）の患者である。さらに、上記患者にはＨＩＶ陽性の患者、癌患者、免疫療法又は化学療法にて治療中の患者等の免疫不全（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）患者が含まれる。特定の実施形態においては、上記患者は健常者（健常体）、すなわち他のウイルス感染の兆候を示していない個人（個体）である。

「治療上有効な量」という用語は、本発明の化合物の、ウイルス性疾患の治療若しくは予防における利益をもたらすのに充分な量、又はウイルス感染若しくはウイルス誘導疾患に関連する症状を遅延若しくは最小化するのに充分な量、又は疾患若しくは感染、若しくはその原因を治療若しくは改善するのに充分な量をいう。特に、治療上有効な量は、インビボで治療上の利益をもたらすのに充分な量を意味する。本発明の化合物の量に関して用いる場合には、上記用語は好ましくは、総治療率（ｏｖｅｒａｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ）を向上させ、疾患の症状や原因を減少又は回避し、あるいは他の治療剤の治療効能又は他の治療剤との相乗効果を高める無毒性量を包含する。

「予防上有効な量」という用語は、本発明の化合物又は他の有効成分の、ウイルス感染症の感染、再発又は蔓延を防止するのに充分な量をいう。予防上有効な量は、初期感染、又は感染症の再発若しくは蔓延、又は感染に伴う疾患を防止するのに充分な量をいう場合もある。本発明の化合物の量に関して用いる場合には、上記用語は好ましくは、総予防率（ｏｖｅｒａｌｌ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を向上させ、あるいは他の予防剤若しくは治療剤の予防効能、又は他の予防剤若しくは治療剤との相乗効果を高める無毒性量を包含する。

「組み合わせ（て）（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という語は、それぞれの効能が相加的又は相乗的になるよう、同時に又は逐次的に２種以上の予防剤及び／又は治療剤を使用することをいう。

「治療（する）（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、
（ｉ）疾患、異常及び／又は身体不調が生じ易い傾向があるが、未だ発症しているとは診断されていない動物において、該疾患、異常又は身体不調を発生させないようにすること、
（ｉｉ）該疾患、異常又は身体不調を阻害する、すなわち、その発生を阻止すること、及び、
（ｉｉｉ）該疾患、異常又は身体不調を和らげる、すなわち、該疾患、異常及び／又は身体不調を退縮させること
をいう。

“Ｒ”及び“Ｓ”という用語は、描かれた化学構造中の不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学的配置を示すものである。

“ｒａｃ”という用語は、化合物がラセミ化合物であることを示したものである。ラセミ化合物とは一対のエナンチオマーの等モル混合物として定義される。“ｒａｃ”化合物は光学活性を示さない。ラセミ化合物の化学名又は式は、（±）−若しくはｒａｃ−（若しくはｒａｃｅｍ−）という接頭辞、又はＲＳ及びＳＲという符号によりエナンチオマーと見分けることができる。

本発明の化合物は互変異性現象を示すものであってもよい。式Ｉは、すべての考えうる互変異性形態を明確には描いていないものの、描かれた化合物のあらゆる互変異性形態を表すことを意図しているものと解されるべきものであって、式に描かれた特定の化合物に単に限定されるものではない。図解のため、互変異性体の範囲を決して限定するものではないものの、式Ｉの化合物は以下のような形で存在することができる。

本発明の化合物は、単一の立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体を有していないもの）であってもよく、ラセミ化合物であってもよく、且つ／又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物であってもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びその混合物は全て、本発明の範囲に属することを意図している。好ましくは本発明の光学活性を有する化合物は光学的に純粋な形態で使用される。

当業者によって一般的に理解されるように、１つの不斉中心（すなわち１つの不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマーのうちの１つから本質的に成る〔すなわち、鏡像異性的に純粋（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ）である〕。また２つ以上の不斉中心を有する光学的に純粋な化合物はジアステレオマー的に純粋で、且つ鏡像異性的にも純粋である。好ましくは、本発明の化合物は、他のエナンチオマー又はジアステレオマーを１０％以上は含んでいない形態、すなわち９０％以上単一の異性体を含む形態〔８０％鏡像体過剰率（“ｅ．ｅ．”）又はジアステレオマー過剰率（“ｄ．ｅ．”）以上〕で使用され、より好ましくは９５％（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、更に好ましくは９７．５％（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、最も好ましくは９９％（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上単一の異性体を含む形態で使用される。

さらに、式Ｉは示した構造の溶媒和体及び非溶媒和体をも含むものである。例えば、式Ｉは示された構造の水和物と非水和物の両方を含む。他の溶媒和物としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと結合した構造も含まれる。

式Ｉの化合物に加え、本発明は薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、並びに上記化合物及び代謝物の薬学的に許容可能な塩を包含する。

「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、薬理学的効果を発揮する前に生理学的条件下で又は加溶媒分解によって特定の化合物又は該化合物の薬学的に許容可能な塩へと変換され得る化合物である。典型的には、プロドラッグは化学的安定性の向上、患者の受容性（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ）及び服薬率（コンプライアンス）の向上、バイオアベイラビィリティの向上、作用持続時間の延長、器官選択性の向上、処方の改善（例えば水溶解性の向上等）及び／又は副作用（例えば毒性等）の低減等を目的として処方される。プロドラッグは式Ｉの化合物から当該技術分野において公知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１，１７２−１７８、９４９−９８２（１９９５）に記載された方法等を用いて容易に調製できる。公知の方法としては、さらにＢｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１−２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，２２０−２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，１３，２２４−３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ １９８５）；Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編集，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；Ｄｅａｒら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，７４８，２８１−２９３（２０００）；Ｓｐｒａｕｌら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ＆Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，１０，６０１−６０５（１９９２）；及び、Ｐｒｏｘら，Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，３，１０３−１１２（１９９２）も参照されたい。

「薬学的に活性な代謝物」は、体内における特定の化合物またはその塩の代謝を通して作られる、薬理学的に活性な物質を意味することを意図している。体内に入った後、ほとんどの薬は化学反応の基質となり、その際物性や生物学的な効果が変わり得る。これらの代謝による変換は、通常式Ｉの化合物の極性に影響を与えるのだが、体内での薬の分配経路と体からの排出経路を変える。しかしながら、薬の代謝は、治療上の効果を与える上で必要な場合もある。例えば代謝拮抗性抗がん剤類は癌細胞に輸送された後、活性型に変換されなければならない。

ほとんどの薬はある種の代謝による変換を受けることから、薬の代謝において役割を果たす生化学反応は非常に多く且つ多岐に渡る。他の組織も関与するものの、薬代謝の主要部位は肝臓である。

これら多くの変換の特徴は、代謝生成物または「代謝物（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）」が、親薬物よりも極性が高くなっていることである。但し、極性が高い薬がより極性の低い物質を生成することも当然あり得る。脂質／水・分配係数が高い物質は細胞膜を容易に通過するが、尿細管から腎尿細管細胞を通って血漿へと逆方向への拡散もしやすい。従って、そのような物質は腎クリアランスが低く、体内滞留時間が長い傾向がある。薬がより極性の高い化合物、すなわち、より低い分配係数を有するものへと代謝された場合、その管での再吸収が大幅に減少するであろう。さらに、近位尿細管及び肝実質細胞でのアニオンとカチオンに対する特定の分泌機構は極性の高い物質に対して働く。

具体例としては、フェナセチン（アセトフェネチジン）及びアセトアニリドは、効き目が穏やかな鎮痛剤でもありかつ解熱剤でもあるが、体内でより極性が高く、より効能の高い代謝物であるｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）に変換される。ｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）は今日広く使われているものである。アセトアニリドがヒトに投与されたとき、血漿中では継続的に代謝物の極大化と消失が順に起こる。最初の時間帯にはアセトアニリドは血漿の主成分である。第２の時間帯では、アセトアニリドの濃度が減少するにつれて、代謝物であるアセトアミノフェンの濃度が極大に達する。最後に、数時間経過後、血漿の主成分は、不活性で、体外に排出され得る、さらに代謝が進んだ産物である。このように、１つ又は複数の代謝物の血漿中濃度は、薬剤そのものの濃度と同様に、薬理学的に重要な場合がある。

「薬学的に許容可能な塩」は、特定の化合物の遊離の酸及び塩基の生物学的効果を保持しつつ、生物学的に、あるいは他の理由から不適合ではない塩を意味することを意図している。本発明の化合物は充分に酸性な官能基、充分に塩基性な官能基、あるいはその両方を有していてもよく、従って、数多くの無機又は有機塩基、及び無機酸や有機酸と反応して薬学的に許容可能な塩を形成する。薬学的に許容可能な塩の例には、本発明の化合物と鉱酸又は有機酸、又は無機塩基の反応により調製される塩、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩（モノハイドロジェンホスフェート）、二水素燐酸塩（ジハイドロジェンホスフェート）、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホネート、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が含まれる。

本発明の化合物が塩基の場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で利用できるいかなる好適な方法により調製してもよい。例えば、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等）、又は有機酸〔例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸等）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸又は酒石酸等）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸等）、芳香族酸（例えば安息香酸又は桂皮酸等）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等）等〕を用いた遊離塩基の処理により上記塩を調製することができる。

本発明の化合物が酸の場合、所望の薬学的に許容可能な塩はいかなる好適な方法により調製してもよい。例えば無機又は有機の塩基〔例えばアミン（１級、２級又は３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等〕を用いた遊離酸の処理により上記塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸（例えばグリシン及びアルギニン等）、アンモニア、１級、２級及び３級アミン、並びに環状アミン（例えばピペリジン、モルホリン及びピベラジン等）由来の有機塩や、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウム由来の無機塩が含まれる。

固体剤の場合、当業者は、本発明の化合物及び塩は異なる結晶形態即ち多形形態で存在していてもよく、これら全てが本発明及び本明細書で特定された式の範囲内に含まれると意図されると理解するだろう。

Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防方法
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を、その治療又は予防を必要とする患者において治療又は予防するための方法を提供する。

本発明はさらに、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療及び／又は予防において、治療上有効な量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の組み合わせを患者の血流内に導入する方法を提供する。

しかしながら、感染の急性期又は慢性期の治療や予防における、本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物の予防上又は治療上の投与量は、感染症の性質や重症度、活性成分が投与される経路によって変動する。投与量や、場合によっては投与頻度も、治療対象の感染症、個々の患者の年齢、体重、反応性によって変動する。好適な投薬計画は、これらの要因を充分に考慮しながら当業者により容易に選択される。

本発明の方法はヒトの患者に特に適している。特に、本発明の方法と投与量は免疫不全患者、例えば、以下に限定されないが、癌患者、ＨＩＶ感染患者、免疫変性疾患を患う患者等にとって有用な可能性がある。さらに、上記方法は、現在は寛解状態にある免疫不全患者にとって有用な可能性がある。本発明の上記方法及び投与量は他の抗ウイルス治療を受けている患者にとっても有用である。本発明の予防方法は、特にウイルス感染の危険性がある患者に有用である。このような患者としては、以下に限定されないが、ヘルスケア関連業務への従事者、例えば医者、看護師、ホスピスの介護人；兵士；教師；保育者；社会支援従事者、宣教師、外交官等の外国、特に第三世界の地域に旅行する患者又は住んでいる患者等が含まれる。最後に、上記方法及び組成物は、不応性患者、すなわち、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤等への耐性等、治療に耐性のある患者の治療を包含している。

投与量
本発明の化合物の毒性と効能は、細胞培養又は実験動物における標準の薬学的手順により決定することができ、例えばＬＤ_５０（母集団の５０％が死亡する投与量）及びＥＤ_５０（母集団の５０％において治療上有効な投与量）の測定等が挙げられる。毒性のある投与量と治療上効果のある投与量の比（投与量比）は治療上の指標であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０で表すことができる。

細胞培養アッセイと動物実験から得られるデータは、ヒトに使用するための化合物の投与量範囲を定式化するのに用いることができる。上記化合物の投与量は、毒性がほとんどない、あるいは全くなく、かつＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内であるのがよい。投与量は用いる投与形態や利用する投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。本発明の方法で使用される化合物いずれに対しても、治療上有効な投与量は、最初は細胞培養アッセイから見積もることができる。投与量は、細胞培養において決定されるように、ＩＣ_５０（すなわち、症状の阻害が最大値の半分に達するときの試験化合物の濃度）を含む体内血漿中濃度範囲に達するよう動物モデルにおいて定式化してもよい。別の方法としては、式Ｉの化合物の投与量は、動物モデルにおいて、化合物の体内血漿中濃度が、反応が所定の大きさに達するのに必要な濃度に相当する濃度範囲になるよう定式化してもよい。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するのに用いることができる。血漿中濃度は、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定してもよい。

本発明のプロトコルや組成物は、ヒトに使用する前に、インヴィトロ（試験管内）で、次にインビボ（生体内）で所望の治療活性又は予防活性をテストするのが好ましい。例えば、特定の治療プロトコルの適用を指示すべきかどうか決定するのに使用することができるインヴィトロでのアッセイにはインヴィトロでの細胞培養アッセイが含まれる。この細胞培養アッセイでは、式Ｉの化合物の作用に対して反応性の高い細胞をリガンドに曝露し、適当な技術によって反応の大きさが測定される。次に式Ｉの化合物のアセスメントは、式Ｉの化合物の効能、及び式Ｉの化合物のプロドラッグの変換率の点から評価される。本発明の方法において使用される化合物は、ヒトで試験する前に適当な動物モデル系においてテストすることができる。そのような動物モデル系には、以下に限定されないが、ラット、マウス、鶏、ウシ、サル、ウサギ、ハムスター等が含まれる。上記化合物は、その後適当な臨床試験で用いることができる。

感染症又は身体不調の急性期又は慢性期の治療又は予防における、本発明の式Ｉの化合物のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物の予防上又は治療上の投与量は、感染症の性質及び重症度、及び活性成分を投与する経路によって変動する。投与量や、場合によっては投与頻度も、治療対象の感染症、個々の患者の年齢、体重及び反応性によって変動する。好適な投薬計画は、これらの要因を充分に考慮しながら当業者により容易に選択される。ある実施形態においては、上記投与量は使用する特定の化合物、及び患者の体重や健康状態に応じて投与される。また、上記投与量は、種々の具体的な式Ｉの化合物によって変わりうる。好適な投与量は上述のインヴィトロでの測定や動物実験に基づき予測することができる。例えば、上述した系または本願明細書に引用する系において測定した場合に、他の式Ｉの化合物よりも低い濃度で効果を示す式Ｉの化合物に対してはより少ない投与量が好適である、といったように予測することができる。概ね、一日当たりの投与量は約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。ヒトのＣ型肝炎ウイルスによる感染を治療するには、約０．１ｍｇ〜約１５ｇ／日、好ましくは１００ｍｇ〜１２ｇ／日、より好ましくは１００ｍｇ〜８０００ｍｇ／日を、大体１日１〜４回に分けて投与する。

さらに、推奨される一日服用量を、単一薬剤として、又は他の治療剤と組み合わせて周期的に投与することができる。ある実施形態においては、一日服用量は単回服用又はいくつかに同量ずつ分割した服用形態で投与される。関連する実施形態においては、推奨される一日当たりの投与量を一週間に１回、一週間に２回、一週間に３回、一週間に４回、又は一週間に５回投与することができる。

ある実施形態においては、本発明の化合物は、投与されて、患者の全身へ分布する。関連する実施形態においては、本発明の化合物は、投与されて、体内全体において効果を発揮する。

他の実施形態においては、本発明の化合物は経口、経粘膜（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与を含む）、経皮、又は局所での各投与を介して投与される。特定の実施形態においては、本発明の化合物は経粘膜（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与を含む）、経皮、又は局所での各投与を介して投与される。さらに特定の実施形態においては、本発明の化合物は経口投与によって投与される。さらに特定の実施形態においては、本発明の化合物は経口投与によって投与されない。

別の感染症に対しては、当業者であれば容易に分かる通り、別の治療上有効な量を適用することができる。同様に、そのような感染を治療又は予防するのに充分であるが、従来の治療法が伴っていた副作用を起こすには至らない量、またはその副作用を低減するのに充分な量も、上述した投与量と投薬頻度スケジュールに包含されるものである。

併用（組み合わせ）治療
本発明の特定の方法はさらに追加の治療剤（すなわち本発明の化合物以外の治療剤）を投与することを含む。本発明のある実施形態において、本発明の化合物は少なくとも一つの他の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤には、以下に限定されないが、抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、及び抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗がん剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、アルキル化剤、ホルモン類、サイトカイン類、又はｔｏｌｌ様受容体モジュレーターが含まれる。ある実施形態においては、本発明はＨＣＶ特異性を有する又は抗ＨＣＶ活性を発揮する追加の治療剤をさらに投与することを包含する。

本発明の式Ｉの化合物は抗生物質と組み合わせて投与あるいは処方することができる。例えば、本発明の式Ｉの化合物は、マクロライド〔例えばトブラマイシン（Ｔｏｂｉ（Ｒ））〕、セファロスポリン〔例えば、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ（Ｒ））、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ（Ｒ））、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ（Ｒ））、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ（Ｒ））、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ（Ｒ））、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ（Ｒ））若しくはセファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ（Ｒ））〕、クラリスロマイシン〔例えば、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（Ｒ））〕、エリスロマイシン〔例えば、エリスロマイシン（ＥＭｙｃｉｎ（Ｒ））〕、ペニシリン〔例えばペニシリンＶ（Ｖ−Ｃｉｌｌｉｎ Ｋ（Ｒ）若しくはＰｅｎ Ｖｅｅ Ｋ（Ｒ））〕又はキノロン〔例えば、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ（Ｒ））、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（Ｒ））若しくはノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ（Ｒ））〕、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン（ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎｓ）、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレナート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン及びスペクチノマイシン）、アムフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）系抗生物質（例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール及びチアンフェニコール）、アンサマイシン系抗生物質（例えばリファミド及びリファンピン）、カルバセフェム類（例えばロラカルベフ）、カルバペネム類（例えば、ビアペネム及びイミペネム）、セファロスポリン類（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド及びセフピロム）、セファマイシン類（例えばセフブペラゾン、セフメタゾール及びセフミノクス）、モノバクタム類（例えば、アズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム）、オキサセフェム類（例えばフロモキセフ及びモキサラクタム）、ペニシリン類〔例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン（ｆｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、フロキサシリン、ペナマクシリン（ｐｅｎａｍｃｃｉｌｌｉｎ）、ペネタメートヨウ化水素酸塩（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリンｏ−ベネタミン、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン及びフェネチシリンカリウム（ｐｈｅｎｃｉｈｉｃｉｌｌｉｎ）カリウム〕、リンコサミド類（例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン）、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、エンビオマイシン、テトラサイクリン類（例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン及びデメクロサイクリン）、２，４−ジアミノピリミジン類（例えば、ブロジモプリム）、ニトロフラン類（例えば、フラルタドン及び塩化フラゾリウム）、キノロン類及びその類似体〔例えばシノキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン及びグレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｇｌｏｘａｃｉｎ）〕、スルホンアミド類（例えばアセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスリファミド、フタリルスルファセタアミド、スルファクリソイジン及びスルファシチン）、スルホン類（例えば、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム及びソラスルホン）、サイクロセリン、ムピロシン及びツベリンと共に処方することができる。

本発明の式Ｉの化合物は制吐剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。好適な制吐剤には、以下に限定されないが、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、ナビロン、オキシペンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物は抗うつ剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。好適な抗うつ剤には、以下に限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン（ｄｉｍｅｔｈａｚａｎ）、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム（ｔｈｉａｚｅｓｉｍ）、トラゾドン、ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎｅ）、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン（ｏｃｔａｍｏｘｉｎ）、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン（ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベニド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール（ｐｙｒｉｓｕｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン及びジメルジンが含まれる。

本発明の式Ｉの化合物は抗真菌剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。好適な抗真菌剤には、以下に限定されないが、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イントラセカル（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、シクロピロックス、エコナゾール、ハロプログリン、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシレナート及びグリセオフルビンが含まれる。

本発明の式Ｉの化合物は抗炎症剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。有用な抗炎症剤には、以下に限定されないが、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｎｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピロキシカム（ｐｉｖｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン及びニメスリド等の非ステロイド系抗炎症剤；以下に限定されないが、ジロートン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム及びオーラノフィン等のロイコトリエン・アンタゴニスト；以下に限定されないが、プロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ）、安息香酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｂｅｎｚｏａｔｅ）、プロピオン酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、リン酸ベタメタゾンナトリウム（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、吉草酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｖａｌｅｒａｔｅ）、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍａｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド（ｆｌｕｃｏｘｉｎｏｌｉｄｅ）、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、ハルシノシド（ｈａｌｃｉｎｏｃｉｄｅ）、メドリソン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フランカルボン酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｔｅｂｕａｔａｔｅ）、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、酢酸トリアムシノロン及びトリアムシノロンヘキサアセトニド等のステロイド；並びに、以下に限定されないが、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン等の他の抗炎症剤が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物は他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。有用な抗ウイルス剤には、以下に限定されないが、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシド類似体が含まれる。上記抗ウイルス剤には、以下に限定されないが、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル（ｇａｎｇｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）及びリバビリン、更にホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、α−インターフェロン類；β−インターフェロン類；アデフォビル、クレブジン（ｃｌｅｖａｄｉｎｅ）、エンテカビル、プレコナリルが含まれる。

本発明の式Ｉの化合物は免疫調節剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。免疫調節剤には、以下に限定されないが、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｈｒｅｘａｔｅ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスパガリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド類〔例えば、レフルナミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ）〕、Ｔ細胞受容体モジュレーター、及びサイトカイン受容体モジュレーター、ペプチドミメティック、及び抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、単クローン、多クローン、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ若しくはＦ（ａｂ）２フラグメント、又はエピトープ結合フラグメント）、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子及び三重ヘリックス）、小分子、有機化合物及び無機化合物が含まれる。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例には、以下に限定されないが、抗Ｔ細胞受容体抗体、例えば抗ＣＤ４抗体〔例えば、ｃＭ−Ｔ４１２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（Ｒ）（ＩＤＥＣとＳＫＢ）、ｍＡＢ ４１６２Ｗ９４、オルソクローン及びＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ）〕；抗ＣＤ３抗体〔例えば、Ｎｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）又はリツキサン（ＩＤＥＣ）等〕；抗ＣＤ５抗体（例えば抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体）；抗ＣＤ７抗体〔例えば、ＣＨＨ−３８０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）〕；抗ＣＤ８抗体；抗ＣＤ４０リガンド単クローン抗体〔例えば、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ）〕；抗ＣＤ５２抗体〔例えばＣＡＭＰＡＴＨ １Ｈ（Ｉｌｅｘ）〕；抗ＣＤ２抗体；抗ＣＤ１１ａ抗体〔例えばＸａｎｅｌｉｍ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）〕；抗Ｂ７抗体〔例えば、ＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ）〕；ＣＴＬＡ４免疫グロブリン；及び、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーターが含まれる。サイトカイン受容体モジュレーターの例には、以下に限定されないが、可溶性サイトカイン受容体（例えばＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント、及びＩＬ−６受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント）；サイトカイン又はそのフラグメント（例えば、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、及びＧＭ−ＣＳＦ）；抗サイトカイン受容体抗体［例えば抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体〔例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）〕、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、及び抗ＩＬ−１２受容体抗体］；抗サイトカイン抗体［例えば、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体〔例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ）〕及び抗ＩＬ−１２抗体］が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物はウイルス酵素阻害剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。限定されないが、ウイルス酵素には、例えばＢＩＬＮ２０６１、ＳＣＨ−５０３０３４、ＩＴＭＮ−１９１又はＶＸ−９５０等のＨＣＶプロテアーゼの阻害剤；及び、ＮＭ１０７（及びそのプロドラッグであるＮＭ２８３）、Ｒ１６２６、Ｒ７０７８、ＢＩＬＮ１９４１、ＧＳＫ６２５４３３、ＧＩＬＤ９１２８又はＨＣＶ−７９６等のＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物は、Ｗｕ，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ．，３，２０７−１９（２００３）に記載されているような、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する薬剤や、Ｂｒｅｔｎｅｒ Ｍ．ら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．，２２，１５３１（２００３）に記載されているようなウイルスのヘリカーゼ機能を阻害する化合物、あるいはＺｈａｎｇ Ｘ．，ＩＤｒｕｇｓ，５（２），１５４−８（２００２）に記載されているようなＨＣＶ特異的な他の標的の阻害剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。

本発明の式Ｉの化合物はウイルス複製阻害剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。

本発明の式Ｉの化合物はサイトカイン類と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。サイトカイン類の例には、以下に限定されないが、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、赤血球生成促進因子（Ｅｐｏ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、プロラクチン、及びインターフェロン（ＩＦＮ）（例えばＩＦＮ−α、及びＩＦＮ−γ）が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物はホルモン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。ホルモン類の例には、以下に限定されないが、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インスリン、グルカゴン、エンケファリン、バソプレシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子量へパリン、ヘパリノイド、合成及び天然オピオイド、インスリン甲状腺刺激ホルモン、並びにエンドルフィンが含まれる。

本発明の式Ｉの化合物はβ−インターフェロン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。以下に限定されないが、β−インターフェロン類の例にはインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂが含まれる。

本発明の式Ｉの化合物はα−インターフェロン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。α−インターフェロン類の例には、以下に限定されないが、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ〔ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）〕、インターフェロンα−２ｂ、イントロン、Ｐｅｇ−イントロン、ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、コンセンサスインターフェロン〔インファージェン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）〕及びアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物は吸収促進剤、特にリンパ系を標的とする吸収促進剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。そのような吸収促進剤には、以下に限定されないが、グリココール酸ナトリウム；カプリン酸ナトリウム；Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ＥＤＴＡ；混合ミセル；及び、Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．，７−１−３３（当該文献は、その全体を本願明細書に引用して援用する）において報告されているものなどが含まれる。他の公知の吸収促進剤も使用することができる。このように本発明は、１種以上の本発明の式Ｉの化合物と１種以上の吸収促進剤とを含む医薬組成物をも包含する。

本発明の式Ｉの化合物はアルキル化剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。アルキル化剤の例には、以下に限定されないが、ナイトロジェン−マスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、トリアゼン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｉｎｅ）、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン及びテモゾロマイドが含まれる。

本発明の化合物及び他の治療剤は相加的に、あるいは、より好ましくは相乗的に作用し得る。ある実施形態においては本発明の化合物を含有する組成物は他の治療剤の投与と同時に投与される。この場合、他の治療剤は同一組成物の一部であってもよく、又は本発明の化合物を含有する組成物とは別の組成物として投与してもよい。他の実施形態においては、本発明の化合物は、他の治療剤の投与の前に、又は他の治療剤の投与後に投与する。別の実施形態においては、過去には他の治療剤、特に抗ウイルス剤を用いた治療を受けたことがない患者、又は現在は他の治療剤、特に抗ウイルス剤を用いた治療を受けていない患者に本発明の化合物を投与する。

ある実施形態においては、本発明の方法は、他の治療剤を用いずに本発明の式Ｉの化合物を１種以上投与することを含む。

医薬組成物及び投与形態
本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは水和物を含有する医薬組成物及び投与単位形態も本発明に包含される。本発明の各投与形態は、経口投与、経粘膜投与（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与を含む）、非経口投与（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与を含む）、経皮投与、又は、局所投与に好適である。また、本発明の医薬組成物及び投与形態は、典型的には、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。無菌的投与形態も考えられる。

別の実施形態において、本実施形態に包含される医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは水和物と、少なくとも１つの追加の治療剤とを含有する。追加の治療剤としては限定されず、上記のものが例として挙げられる。

本発明の投与形態の組成、形状及び種類は、典型的には、その用途に応じて異なるものである。例えば、ある疾病又は関連疾病の急性期治療で用いる投与形態は、同一疾病の慢性期治療で用いる投与形態よりも、１つ以上の有効成分を多くの量含有してもよい。同様に、非経口投与形態では、経口投与形態で同一の疾病又は疾患を治療する場合より、１つ以上の有効成分の含有量が少なくてもよい。本発明に包含される特定の投与形態が、このように又は別の態様で変化するものであることは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。投与形態には、以下に限定されないが、例えば錠剤；カプレット；ソフト弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；菱形錠剤；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアゾール（例えば、点鼻スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の懸濁液、水中油型エマルジョン、又は、油中水型水性エマルジョン）、溶液及びエリキシル剤を含む、患者への経口又は粘膜投与に好適な液状の投与形態；患者への非経口投与に好適な液状の投与形態；並びに、液体に溶かすことにより、患者への非経口投与に好適な液状の投与形態になり得る無菌固体（例えば、結晶性又は非晶質固体）が含まれる。

典型的な医薬組成物及び投与形態は、基剤、賦形剤又は希釈剤を１つ以上含有する。好適な賦形剤は薬学分野の当業者には周知である。好適な賦形剤の例を本明細書に記載するが、それに限定されるものではない。特定の賦形剤が医薬組成物又は投与形態に好適に配合されるか否かは、当該技術分野において従来から周知の様々な要因に依存する。上記要因としては、投与形態を患者に投与する方法が挙げられるが、これに限定されない。例えば、錠剤等の経口投与形態は、非経口投与形態には不適な賦形剤を含有してもよい。また、特定の賦形剤が好適か否かは、投与形態中の特定の有効成分に依存することもある。

水によって化合物の分解が促進される場合があるので、本発明は有効成分を含有する無水の医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。医薬技術において、有効期限又は経時安定性等の製剤の特性を測定するために、例えば、水（例えば５％）の添加が長期保存の模擬手段として広く認められている。例えば、Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨーク州ニューヨーク市，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際に、水及び熱により分解が加速する化合物がある。このように、製剤は製造、取扱、包装、保存、輸送及び使用時において、概して水分及び／又は湿気に曝されるので、製剤に及ぼす水の影響は非常に重要となる。

本発明の無水の医薬組成物及び投与形態は、無水物又は低水分含有原料を用い、低水分又は低湿条件で調製可能である。

無水の医薬組成物は、無水性を維持したまま調製され、保存される必要がある。従って、無水組成物は、水への曝露を防止する公知の材料を用いて包装され、好適な処方キット内に収められることが好ましい。好適な包装には、以下に限定されないが、例えば、密閉フォイル、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及び、ストリップパックが含まれる。

本発明は、有効成分の分解速度を低減する１つ以上の化合物を含有する医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。このような化合物（本明細書では「安定剤」という）には、以下に限定されないが、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨバッファー又は塩バッファーが含まれる。

賦形剤の量及び種類と同様に、投与形態中の有効成分の量及び具体的な種類は、ある要因に応じて異なっていてもよい。上記要因としては、以下に限定されないが、患者への投与経路等が挙げられる。一方、本発明の典型的な投与形態は、本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは水和物を、１単位当たり０．１ｍｇ〜１５００ｍｇ含有しており、１日当たり約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの服用を可能にする。

経口投与形態
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、味付シロップ）等の個別の投与形態とすることができる。このような投与形態は、所定量の有効成分を含有しており、当業者に周知の薬学的方法によって調製可能である。概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。

本発明の典型的な経口投与形態は、従来の薬剤調合技術に従って、有効成分を少なくとも１つの賦形剤と完全に混合することにより調製される。賦形剤は、投与に適した製剤の形態に応じて、様々の形態を取り得る。例えば、経口用液状又はエアゾール式投与形態に用いるのに好適な賦形剤には、以下に限定されないが、水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、防腐剤及び着色剤が含まれる。固体状の経口投与形態（例えば、粉末、錠剤、カプセル及びカプレット）に用いるのに好適な賦形剤には、以下に限定されないが、例えばデンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が含まれる。

固体賦形剤を使用した錠剤及びカプセルは、その投与が容易であるので、経口投与単位形態として最も有利である。必要であれば、水性又は非水性の標準技術により錠剤を被覆してもよい。このような投与形態は、任意の薬学的方法により調製可能である。医薬組成物及び投与形態は一般に、有効成分を、液状の基剤若しくは微細化した固体基剤、又はその両方と均質かつ十分に混合し、必要であれば生成物を所望の形状に成形することにより調製される。

例えば、打錠又は成形することにより、錠剤を調製することができる。打錠剤は、粉末又は顆粒等の自由流動する有効成分を、必要により賦形剤と混合し、好適な機械中で打錠することにより調製可能である。成形錠は、不活性希釈液で湿潤させた粉末状の化合物の混合物を好適な機械で成形することにより調製可能である。

本発明の経口投与形態に使用可能な賦形剤には、以下に限定されないが、例えば結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑沢剤が含まれる。医薬組成物及び投与形態に好適に用いられる結合剤には、以下に限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン若しくは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、品番２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物が含まれる。

本明細書に開示された医薬組成物及び投与形態で好適に用いられる増量剤には、以下に限定されないが、例えばタルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びこれらの混合物が含まれる。典型的には、本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤の含有量は、医薬組成物又は投与形態の約５０〜約９９重量％である。

好適な微結晶性セルロースの形態には、以下に限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５〔ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、アメリカンビスコ−ス部門、Ａｖｉｃｅｌ販売部（ペンシルベニア州マーカスフック）から入手可能〕として市販のもの、及びこれらの混合物が含まれる。結合剤の具体例としては、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として市販されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物が挙げられる。好適な無水若しくは低水分賦形剤又は添加物には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３^ＴＭ及びＳｔａｒｃｈ １５００ＬＭが含まれる。

崩壊剤を本発明の組成物に用いることによって、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を得ることができる。崩壊剤の含有量が過剰である錠剤は、保存中に分解することがあり、一方、含有量が少なすぎると、所望の速度で、又は所望の条件下で分解しないことがある。従って、有効成分の放出に変化をきたす不都合がないように過不足ない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体状の経口投与形態を調製するべきである。崩壊剤の使用量は、製剤の種類に応じて異なり、当業者には容易に識別可能である。医薬組成物は一般的に、崩壊剤を約０．５〜約１５重量％、特に約１〜約５重量％含有する。

本発明の医薬組成物及び投与形態で使用可能な崩壊剤には、以下に限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース及びゴム、並びにこれらの混合物が含まれる。

本発明の医薬組成物及び投与形態で使用可能な滑沢剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、及びこれらの混合物が含まれる。追加の滑沢剤には、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル〔ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社（メリ−ランド州ボルティモア）製造〕、合成シリカの凝結エアゾール〔デグサ社（テキサス州プレーノー）販売〕、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ〔火成二酸化ケイ素製品、Ｃａｂｏｔ社（マサチューセッツ州ボストン）販売〕、及びこれらの混合物が含まれる。滑沢剤を使用する場合、典型的には医薬組成物又は投与形態の約１重量％未満の量で配合する。

遅延放出型投与形態
本発明の有効成分は、当業者に周知の制御放出手段又は送達デバイスにより投与可能である。限定されないが、その例には、米国特許第３，８４５，７７０号明細書；米国特許第３，９１６，８９９号明細書；米国特許第３，５３６，８０９号明細書；米国特許第３，５９８，１２３号明細書；及び米国特許第４，００８，７１９号明細書、米国特許第５，６７４，５３３号明細書、米国特許第５，０５９，５９５号明細書、米国特許第５，５９１，７６７号明細書、米国特許第５，１２０，５４８号明細書、米国特許第５，０７３，５４３号明細書、米国特許第５，６３９，４７６号明細書、米国特許第５，３５４，５５６号明細書、及び米国特許第５，７３３，５６６号明細書に記載のものが挙げられる（上記文献の各々を本明細書に引用して援用する）。このような投与形態においては、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層被膜、微粒子、リポソーム若しくはマイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを用いることによって、１つ以上の有効成分の放出を遅延又は制御することを可能にし、様々な割合での所望の放出様式を可能にする。本明細書に記載されたものを含む当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本発明の有効成分と共に使用する上で容易に選択できる。このように、本発明は経口投与に好適な投与単位形態を包含し、上記投与単位形態としては、以下に限定されないが、制御放出するように適合させた錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレットが挙げられる。

制御放出医薬品は全て、制御していない医薬品の場合よりも得られる薬物治療効果を向上させることを共通の目的としている。最適設計された制御放出製剤を治療に用いることによって、必要最低限の製剤原料を使用し、最短期間で症状を治療又は制御することが理想である。制御放出製剤の利点としては、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、及び、患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。また制御放出製剤を使用すると、薬剤の作用開始時間、又は他の特性（血中薬剤濃度等）に影響を及ぼす可能性があり、ひいては、副作用（例えば有害な副作用）の発生に影響を及ぼす可能性がある。

制御放出製剤の大部分は、まず、所望の治療効果を迅速にもたらす量の薬剤（有効成分）を放出し、徐々にかつ断続的に残りの薬剤を放出し、長期間にわたって治療効果又は予防効果のレベルが維持されるように設計されている。体中薬剤濃度をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、体外に排出される薬剤の量を補充する速度で、投与形態から薬剤が放出されなければならない。有効成分の制御放出は、例えば、以下に限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理的条件又は化合物等の様々な条件の影響を受け得る。

非経口投与形態
非経口投与形態は、様々な経路により患者に投与することができる。以下に限定されないが、上記経路には、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内及び動脈内が含まれる。このような投与を行う場合、典型的には汚染物質に対する患者が生来持つ免疫系を通らないことから、非経口投与形態は、無菌であること、又は患者への投与前に滅菌可能であることが好ましい。非経口投与形態の例には、以下に限定されないが、注射用溶液、薬学的に許容可能なビヒクル中に溶解又は懸濁させて注射可能な調剤にできる乾燥物及び／又は凍結乾燥物（液体に溶いて再構成することが可能な粉末）、注射用懸濁液、並びにエマルジョンが挙げられる。

本発明の非経口投与形態を可能にする好適なビヒクルは、当業者に周知である。以下に限定されないが、その例には、米国薬局方注射液用水；水性ビヒクル（以下に限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンガー注射液等）；水混和性ビヒクル（以下に限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等）；並びに、非水性ビヒクル（以下に限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等）が含まれる。

また、本明細書中に開示された１つ以上の有効成分の可溶性を向上させる化合物も、本発明の非経口投与形態に配合してもよい。

経皮投与形態
経皮投与形態には、皮膚に貼り付け、所望量の有効成分が浸透するように、特定期間付着可能な「リザーバー式」又は「マトリクス式」パッチが含まれる。

本発明に包含される経皮及び局所投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。

治療対象である特定の組織次第では、本発明の有効成分を用いた治療の前に、治療と同時に、又は、治療後に、追加の成分を使用してもよい。例えば浸透促進剤を用いることによって、有効成分の組織への送達を促進することができる。好適な浸透促進剤には、以下に限定されないが、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコール等）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド等）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドン等）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎの各グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及び、種々の水溶性又は不溶性糖エステル〔Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等〕が含まれる。

１つ以上の有効成分の送達性を改善するために、医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨを調整してもよい。同様に、送達性を改善するために、溶媒基剤の極性、そのイオン強度又は張性を調整してもよい。ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は投与形態に添加することで、１つ以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させて、送達性を改善することもできる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらには送達促進剤又は浸透促進剤として作用する。有効成分の他の塩、水和物又は溶媒和物を用いることにより、生成する組成物の特性をさらに調整することができる。

局所投与形態
本発明の局所投与形態には、以下に限定されないが、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知の他の投与形態が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア（１９８５）を参照されたい。

本発明に包含される経皮及び局所投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。

治療対象である特定の組織次第では、本発明の有効成分を用いた治療の前に、治療と同時に、又は、治療後に、追加の成分を使用してもよい。例えば、浸透促進剤を用いることによって、有効成分の組織への送達を促進することができる。浸透促進剤としては、以下に限定されないが、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコール等）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド等）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドン等）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎの各グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及び種々の水溶性又は不溶性糖エステル〔Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等〕が好ましい。

粘膜投与形態
本発明の粘膜投与形態には、以下に限定されないが、点眼剤、スプレー及びエアゾール、又は、当業者に公知の他の投与形態が挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）；及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア（１９８５）を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な投与形態は、口内洗浄液又は経口ゲルとして処方することができる。一実施形態において、エアゾールは基剤を含み、他の実施形態においては、エアゾールは基剤を含まない。

また、本発明の式Ｉの化合物は、吸入により肺に直接投与されてもよい。吸入によって投与される場合、多種多様なデバイスにより式Ｉの化合物を肺に簡便に送達することができる。例えば、好適な低沸点噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）が入った缶を用いる定量噴霧式吸入器〔“Ｍｅｔｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒ”（ＭＤＩ）〕により、式Ｉの化合物を肺に直接送達することができる。ＭＤＩデバイスは、３Ｍ社、アベンティス社、ベーリンガーインゲルハイム社、フォレストラボラトリーズ社、グラクソ・ウエルカム社、シェリング・プラウ社及びベクチュラ社等、多くの供給元より入手可能である。

また、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を用いて、式Ｉの化合物を肺に投与することもできる（例えば、Ｒａｌｅｉｇｈら，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９９９，４０，３９７を参照。本文献を本明細書に引用して援用する）。ＤＰＩデバイスでは、典型的に、ガスの噴出等の機構により、乾燥粉末の雲を容器内部で生成する。この乾燥粉末の雲を患者は吸入することができる。ＤＰＩデバイスもまた当該技術分野において周知であり、例えばファイソンズ社、グラクソ・ウエルカム社、Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ＭＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｑｄｏｓｅ社及びベクチュラ社等、多くの供給元より購入可能である。バリエーションとしては、反復投与ＤＰＩ〔“ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒ”（ＭＤＤＰＩ）〕システムがよく知られている。このＭＤＤＰＩでは複数回分の治療投与量を送達することができる。ＭＤＤＰＩデバイスは、アストラゼネカ社、グラクソ・ウエルカム社、ＩＶＡＸ社、シェリング・プラウ社、ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ社及びベクチュラ社等より入手可能である。例えば、吸入器又は散布器で用いるゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプン等のこのようなシステムに好適な粉末基剤との混合粉末を含有させて調剤することができる。

式Ｉの化合物の肺への送達を可能にする別の種類のデバイスとしては、例えばＡｒａｄｉｇｍ社供給の液体噴霧デバイスがある。液体噴霧システムでは、非常に小さなノズル孔により液状製剤をエアゾール化し、製剤の肺への直接吸入を可能にする。

一実施形態においては、ネブライザーデバイスにより、式Ｉの化合物を肺へ送達する。ネブライザーは、超音波エネルギー等により液状製剤からエアゾールを生成させ、容易に吸引可能な微粒子を発生させる（例えば、Ｖｅｒｓｃｈｏｙｌｅら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ ２，９６を参照。本文献を本明細書に引用して援用する）。ネブライザーの例には、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ／Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ社（Ａｒｍｅｒらの米国特許第５，９５４，０４７号明細書、ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎらの米国特許第５，９５０，６１９号明細書、ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎらの米国特許第５，９７０，９７４号明細書を参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）、アベンティス社及びＢａｔｅｌｌｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社供給のデバイスが含まれる。

一実施形態においては、電気流体力学（“ＥＨＤ”）エアゾールデバイスを用いて、式Ｉの化合物を肺に送達する。ＥＨＤエアゾールデバイスは、電気エネルギーにより液状薬剤溶液又は懸濁液をエアゾール化する（例えば、Ｎｏａｋｅｓらの米国特許第４，７６５，５３９号明細書；Ｃｏｆｆｅｅの米国特許第４，９６２，８８５号明細書；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９４／１２２８５号パンフレット；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９４／１４５４３号パンフレット；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／２６２３４号パンフレット、Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／２６２３５号パンフレット、Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／３２８０７号パンフレットを参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）。式Ｉの化合物の製剤の電気化学的特性は、ＥＨＤエアゾールデバイスによって肺にこの薬剤を送達する際に最適化するべき重要なパラメータとなり得る。また、このような最適化は、当業者であれば通常行うものである。ＥＨＤエアゾールデバイスは、既存の肺への送達技術よりも効率的に薬剤を肺へ送達することができる。式Ｉの化合物を肺内へ送達する他の方法も当業者の知るところであり、本発明の範囲内である。

ネブライザー、液体噴霧デバイス及びＥＨＤエアゾールデバイスでの使用に適した液状製剤は、薬学的に許容可能な基剤と共に式Ｉの化合物を含有するのが典型的である。薬学的に許容可能な基剤としては、アルコール、水、ポリエチレングリコール又はパーフルオロカーボン等の液体が好ましい。式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液のエアゾール特性を変更するために、必要であれば別の材料を添加してもよい。この材料としては、アルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸等の液体が好ましい。エアゾールデバイスで好適に使用される液状の薬剤溶液又は懸濁液を調剤する他の方法は、当業者に公知である（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号明細書；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの第５，５５６，６１１号明細書を参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）。式Ｉの化合物は、例えば、カカオバター若しくは他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する坐薬又は保持浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａｓ）等の直腸又は膣用組成物中にも調剤可能である。

式Ｉの化合物は、すでに記載した製剤の他に、デポー剤としても調剤することができる。このような長期間作用が持続する製剤は、植え込み（例えば、皮下若しくは筋肉内）又は筋肉注射により投与可能である。従って、例えば、上記化合物を好適なポリマー性若しくは疎水性材料と共に（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）、又はイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体（例えば難溶性塩）として調剤可能である。

また、他の薬剤送達システムを用いてもよい。式Ｉの化合物の送達を可能にする送達ビヒクルの周知の例としては、リポソーム及びエマルジョンが挙げられる。ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も使用することができる（但し毒性の高さを代償とする場合が多い）。式Ｉの化合物は、制御放出システムによっても送達可能である。一実施形態においては、ポンプを用いることができる（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ．，１９８７，１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１，５７４）。他の実施形態においては、高分子材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆ１ａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３，６１；及び、Ｌｅｖｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，７１，１０５（１９８９）を参照されたい）。更に他の実施形態においては、本発明の化合物の標的（例えば肺）の近傍に制御放出システムを配置することができるので、全身投与量の一部しか必要としなくてよい（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（上述），ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５（１９８４）を参照されたい）。他の制御放出システムを用いることもできる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７を参照）。

本発明に包含される粘膜投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の部位又は方法に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられる。これらは無毒で、薬学的に許容されるものである。このような追加の成分の例は、当業界において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。

１つ以上の有効成分の送達性を改善するために、医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨを調整してもよい。同様に、送達性を改善するために、溶媒基剤の極性、そのイオン強度又は張性を調整してもよい。ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は投与形態に添加することで、１つ以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させて、送達性を改善することもできる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらには送達促進剤又は浸透促進剤として作用し得る。有効成分の他の塩、水和物又は溶媒和物を用いることにより、生成する組成物の特性をさらに調整することができる。

キット
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な式Ｉの化合物が入った１つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な式Ｉの化合物が入った１つ以上の容器と、追加の治療剤（例えば、上記のもの、特に、抗ウイルス剤、インターフェロン、ウイルス酵素阻害剤又はウイルス複製阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない）が入った１つ以上の容器とを含む医薬用パック又はキットを提供する。追加の治療剤はＨＣＶ特異的であるか、又は抗ＨＣＶ活性を示すことが好ましい。

本発明はまた、本発明の医薬組成物の成分が１種以上入った１つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。このような容器には、医薬品又は生物学的商品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形式の注意書が任意で添付されていてもよい。この注意書は人体への投与を目的とした製造、使用又は販売に関する機関の承認を意味する。

本発明の薬剤は、当業界にて公知の一般的な技術を用いて、容易に入手可能な出発原料から、下記の反応経路及び合成スキームにより調製可能である。例示されていない本発明に係る化合物は、当業者には明白な変更、例えば、妨害基を適切に保護したり、先行技術において公知の他の好適な試薬へ変更したり、又は、反応条件を慣例的に変更したりすることによって、成功裏に合成可能である。また、本明細書に開示されている、又は当業界において広く知られている他の反応が、本発明の別の化合物を調製する際に適用可能であることは明らかであろう。

化合物の調製
下記に示す合成スキームにおいては、特に断りがない限り、温度は全て摂氏度であり、部は全て重量部、百分率は全て重量百分率である。

試薬はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．等の民間の供給元から購入し、特に断りがない限り、購入したものをさらに精製することなく使用した。溶媒は全てＡｌｄｒｉｃｈ、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ又はＦｉｓｈｅｒ等の民間の供給元から購入し、納入されたものをそのまま使用した。

以下に述べる反応は、概ね、無水溶媒中、（特に断りのない限り）周囲温度で、アルゴン又は窒素の正圧下で行った。反応フラスコにはゴム製のセプタムをつけて、シリンジで基質や試薬を投入できるようにした。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は熱乾燥させた。

反応はＴＬＣでアッセイするか、及び／又はＬＣ−ＭＳで分析し、出発物質の消費を判定して反応を終了させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ_２５４でプレコートされたガラスプレートの０．２５ｍｍプレート（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）、及び／又は、シリカゲル上のヨウ素、及び／又は、エタノール性燐モリブデン酸、ニンヒドリン溶液、過マンガン酸カリウム溶液又は硫酸セリウム溶液等のＴＬＣ染色を用いて加熱することにより可視化した。分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ_２５４でプレコートされたガラスプレートの０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙより入手）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）で可視化した。

ワークアップは、特に断りのない限り、典型的には反応溶媒か抽出溶剤で反応系の体積を２倍にし、次に、抽出体積の２５％の体積の指定の水性溶液で洗滌することによって行った。生成物溶液は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４及び／又はＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濾過し、減圧下ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、溶媒が減圧下で除去されたことを確認した。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ若しくは５０〜２００メッシュ中性アルミナ、ＩＳＣＯフラッシュ−クロマトグラフィー〔プレパック（ｐｒｅｐａｃｋｅｄ）ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラムを使用〕、又はＡｎａｌｏｇｉｘフラッシュカラムクロマトグラフィー〔プレパック（ｐｒｅｐａｃｋｅｄ）ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈシリカゲルカラム〕を用いて正圧下で行った。水素化分解は、実施例に示されている圧力、又は周囲圧力で行った。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００機器（４００ＭＨｚで操作）で記録した。ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍで示す）は、クロロホルム（プロトン：７．２７ｐｐｍ、カーボン：７７．００ｐｐｍ）を参照標準として用いたＣＤＣｌ_３溶液として得たものか、ＣＤ_３ＯＤ（プロトン：３．４及び４．８ｐｐｍ、カーボン：４９．３ｐｐｍ）溶液として、あるいはＤＭＳＯ−ｄ_６（プロトン：２．４９ｐｐｍ）溶液として得たものであり、又は適宜、内部標準のテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いた。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒も使用した。多様なピークが報告されている場合には、以下の略号：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｂｓ（ブロードな一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）を用いた。カップリング定数は測定時、ヘルツ（Ｈｚ）で表した。

赤外（ＩＲ）スペクトルはＡＴＲ ＦＴ−ＩＲ分光計で、ニート（ｎｅａｔ）の油状液体又は固体として記録し、測定時には波数（ｃｍ^−１）で表している。報告されるマススペクトルはＡｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の分析化学部門で行った（＋）−ＥＳ又はＡＰＣＩ（＋）ＬＣ／ＭＳである。元素分析は、ジョージア州ノークロスにあるＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．又はカリフォルニア州サンディエゴにあるＮｕＭｅｇａ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．で行った。融点（ｍｐ）はオープンキャピラリー装置で測定したものであり、値の補正はしていない。

記載した合成経路及び実験手順には多くの一般的な化学略号を用いている。例えば、２，２−ＤＭＰ（２，２−ジメトキシプロパン）、Ａｃ（アセチル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ａｌｉｑｕａｔ（Ｒ）３３６（トリオクチルメチルアンモニウムクロリド）、Ｂｎ（ベンジル）、ＢｎＯＨ（ベンジルアルコール）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｂｏｃ_２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＣＳＩ（クロロスルホニルイソシアネート）、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン〕、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩〕、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＨＡＴＵ〔Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＦ（フッ化水素）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ｉＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＫＨＭＤＳ〔カリウムビス（トリメチルシリル）アミド〕、ＫＮ（ＴＭＳ）_２〔カリウムビス（トリメチルシリル）アミド〕、ＫＯ^ｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＣＮＢＨ_３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＮ（ＴＭＳ）_２〔ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド〕、ＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウム）、ＮａＯＥｔ（ナトリウムエトキシド）、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、ＰＳ（ポリマーに担持された）、Ｐｙ（ピリジン）、ｐｙＢＯＰ〔（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｔｏｌ（トルオイル）、Ｖａｌ（バリン）等である。

スキーム１は、式Ｉの３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，２，４］チアジアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物を調製するのに用いた一般的な手順を示したものである。

環状酸無水物中間体（下記に示す手順で得ることができる）を、強塩基（水素化ナトリウム等）の存在下、マロン酸ジアルキルと共に縮合させて、スキーム１内に示したエステルを作り出すことができる。該エステルをオルト−アミノスルホンアミド化合物と共に縮合させてアミドを形成することができる。該アミドを塩基（例えばＫＯＨ水溶液）の存在下で環化させて所望の３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，２，４］チアジアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物を得ることができる。

スキーム２は環状酸無水物中間体を調製するのに使用することができる一般的な手順である。

市販のピロール−２−カルボン酸エステル類（又は市販の酸をエステル形成のための標準的な方法を用いて適当なエステルとして保護することもできる）を、モノクロラミンを用いてＮ−アミノ化し、ヒドラジン中間体を作り出すことができる。上記の物を、アルデヒド又はケトン〔式中、Ｒ^ｘとＲ^ｗはＣ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン（アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン（ヘテロサイクリル）、アリール若しくはヘテロサイクリルであるか、又はＲ^ｗはＲ^ｘと結びついて３〜８員環を形成していてもよい〕、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させてＮ−アルキル化することができる。エステルの脱保護の後、ホスゲン又はホスゲン等価物を用いて環化させることにより、所望の環状酸無水物中間体を得る。

スキーム３は４−（３−メチル−ブチル）−６−オキサ−３ａ，４−ジアザ−インデン−５，７−ジオン中間体を調製するのに使用することができる手順である。

ピロール−２−カルボン酸は、エステル形成のための標準的な方法を用いてエステル（例えばアリルエステル）として保護することができる。環内窒素はモノクロラミンを用いてＮ−アミノ化し、ヒドラジン中間体とすることができ、さらにこの中間体は還元的アミノ化の公知の方法を用いて、アルデヒドと反応させてＮ−アルキル化することができる。エステルの脱保護の後、ホスゲン又はホスゲン等価物を用いて環化させることにより、所望の４−（３−メチル−ブチル）−６−オキサ−３ａ，４−ジアザ−インデン−５，７−ジオン中間体を得ることができる。

スキーム４（ａ）及び４（ｂ）は、２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド中間体を調製するのに使用した一般的な手順である。

市販の４−ニトロアニリンを塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理することで、対応するスルホンアミドを得ることができる。標準条件を用いてニトロ基を還元することにより、対応するアニリンを得ることができ、そのアニリンをクロロスルホニルイソシアネートで処理し、次に塩化アルミニウムで処理することにより、対応する１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オンを得ることができる。環状ウレアを強酸（例えば塩酸）で開環することにより、所望の２−アミノ−５−スルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド中間体を得る。

好ましい経路においては、市販の４−ニトロアニリンを、塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理し、対応するスルホンアミドを得ることができる。標準条件を用いてニトロ基を還元することにより、対応するアニリンが得られる。このアニリンを、クロロスルホニルイソシアネートで処理し、次に塩化アルミニウムで処理することにより、対応する１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オンを得ることができる。環状ウレアを強酸（例えば硫酸）で開環することにより、所望の２−アミノ−５−スルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド中間体と、さらに幾分かの加水分解された２，５−ジアミノベンゼンスルホンアミドが得られる。２，５−ジアミノベンゼンスルホンアミドは、塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理することによって所望の２−アミノ−５−スルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド中間体へと変換しなおすことができる。

スキーム５は２−アミノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド中間体を調製するのに使用できる手順である。

市販の４−メトキシアニリンをクロロスルホニルイソシアネートで処理し、次に塩化アルミニウムで処理することにより、対応する７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オンを得ることができる。環状ウレアを強酸（例えば硫酸）で開環することにより、所望の２−アミノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド中間体を得る。

スキーム６は、２−アミノ−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミド中間体を調製するのに使用できる手順である。

市販の２−アミノ−ベンゼンスルホンアミドをＮ−ヨードスクシンイミドで処理することにより、所望の２−アミノ−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミド中間体を得ることができる。

スキーム７は、式Ｉの３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，２，４］チアジアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物を調製するのに使用した別の一般的な手順を示したものである。

１−置換−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エステル中間体は、ニート（ｎｅａｔ）で、又は好適な溶媒（例えばピリジン）中で、オルト−アミノスルホンアミド化合物（置換されていてもよい）と共に縮合させて、対応するアミドを形成することができる。アミド中間体を（事前に単離することなく）、塩基（例えばＤＢＵ）の存在下で環化させることにより、所望の３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，２，４］チアジアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物を得ることができる。

スキーム８は、１−置換−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル中間体を調製するために使用できる一般的な手順を示したものである。

市販の４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルをフッ素化剤、例えばＤＡＳＴで処理することにより、対応するジフルオロ中間体を得ることができる。エステルの加水分解により酸が得られ、次にこの酸を標準条件を用いて適当なエステル（アリルエステル等）に変換することができる。保護基を標準条件下で除去することにより遊離のアミンを得る。次に酸化剤（例えば二酸化マンガン）を用いて酸化することにより、対応するピロール中間体となる。モノクロラミンを用いたＮ−アミノ化によってヒドラジン中間体を得、このヒドラジン中間体は、アルデヒド又はケトン〔式中、Ｒ^ｘ及びＲ^ｗはＣ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン（アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン（ヘテロサイクリル）、アリール若しくはヘテロサイクリルであるか、又はＲ^ｗはＲ^ｘと結びついて３〜８員環を形成していてもよい〕、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理してＮ−アルキル化することができる。窒素を塩化マロニル（例えば塩化メチルマロニル）でアシル化して対応するヒドラジドとし、そのヒドラジドを塩基（例えばナトリウムエトキシド）の存在下で環化させて、所望の１−置換−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル中間体を得ることができる。

スキーム９は、１−置換−６−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル中間体を調製するために使用できる一般的な手順を示したものである。

メチルエステル等の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エステルを、クロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）で処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理することにより、シアノ部分を導入することができる。モノクロラミンを用いたＮ−アミノ化により、ヒドラジン中間体を得、このヒドラジン中間体は、アルデヒド又はケトン〔式中、Ｒ^ｘ及びＲ^ｗはＣ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン（アリール）、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン（ヘテロサイクリル）、アリール若しくはヘテロサイクリルであるか、又はＲ^ｗはＲ^ｘと結びついて３〜８員環を形成していてもよい〕、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理してＮ−アルキル化することができる。窒素を塩化マロニルモノエステル（例えば塩化メチルマロニル）でアシル化して対応するヒドラジドとし、そのヒドラジドを塩基（例えばナトリウムエトキシド）の存在下で環化させて、所望の１−置換−６−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル中間体を得ることができる。

スキーム１０は、式Ｉの３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，２，４］チアジアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物を調製するために使用できる別の一般的な手順を示したものである。

スキーム２、３、８及び９で説明したように調製することのできる１−置換−１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エステル（例えばメチルエステル）を、ＤＣＣ等の標準のペプチドカップリング条件を用いて酸中間体とカップリングさせることにより、対応するアミド中間体を得ることができる。これらの物を塩基（例えばナトリウムエトキシド）で処理することにより、式Ｉの、所望の３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，２，４］チアジアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物を得る。

スキーム１１は、７−置換−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル−酢酸中間体を調製するために使用できる一般的な手順を示したものである。

市販の２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホン酸を塩化チオニルで処理し、塩化スルホニルを得、さらにアンモニアで処理することによりスルホンアミド中間体を得ることができる。塩化物は、硫酸銅（ＩＩ）の存在下、水酸化アンモニウムと炭酸アンモニウムで処理することによってアンモニアで置換することができる。標準水素化条件下でニトロ基を還元することによりアニリン中間体を得、そのアニリン中間体を塩化メチルスルホニル等の塩化スルホニルで処理することにより、対応するスルホンアミドを得ることができる。３−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチル等の塩化マロニルを用いた２−アミノ部分のアシル化により対応するアミドを得、同時にチアジアジンジオキシドへと環化させ、加水分解することにより所望の酸中間体を得ることができる。

スキーム１２は２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド中間体を調製するのに使用できる別の手順を示したものである。

市販の１−クロロ−４−ニトロ−ベンゼンをクロロスルホン酸と反応させて、対応する塩化スルホニルを得ることができる。アンモニアのメタノール中飽和溶液で処理することにより、所望の２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド中間体を得る。

スキーム１３は２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミド中間体を調製するのに使用できる別の手順を示したものである。

２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド中間体（スキーム１１及び１２で説明したような方法で調製する）はベンジルアミン等のベンジル系アミン（ｂｅｎｚｙｌｉｃ ａｍｉｎｅ）で処理してクロロ部分を置換することができる。標準条件下での水素化によって、ベンジル性の基（ｂｅｎｚｙｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）を除去し、同時にニトロ基を還元して所望の２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミド中間体を得ることができる。

スキーム１４は、２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド中間体を調製するのに使用できる別の手順を示している。

市販の２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩は、スルホラン等の適当な共溶媒の存在下、塩化ホスホリルを用いて、対応する塩化スルホニルに変換することができる。アンモニア、例えばアンモニアのメタノール溶液又はアンモニアガスで処理することにより所望の２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド中間体を得る。

スキーム１５は、２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド中間体を調製するのに使用できる別の手順を示したものである。

市販の２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホン酸は、スルホラン等の適当な共溶媒の存在下、塩化ホスホリルを用いて、対応する塩化スルホニルに変換することができる。アンモニア、例えば水酸化アンモニウム水溶液又はアンモニアガスで処理することにより、所望の２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド中間体を得る。

スキーム１６は、Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル中間体を調製するのに使用できる別の手順を示したものである。

２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（スキーム４及び１２で説明したような方法で調製する）をマロン酸ジエチル等のマロン酸ジアルキルで処理することにより、所望のＮ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル中間体を得ることができる。

スキーム１７は、（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸中間体を調製するのに使用できる一般的な手順を示したものである。

３−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチル等のハロゲン化マロニルモノエステル、又はマロン酸ジエチル等のマロン酸ジアルキルを用いて２−アミノ−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミドをアシル化することにより、対応するアミドを得、同時にチアジアジンジオキシドへと環化させて、加水分解することにより所望の酸中間体を得ることができる。

スキーム１８は、対応するヨード前駆体から、式Ｉの３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，２，４］チアジアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物を調製するのに使用できる一般的な手順を示したものである。

４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（置換されていてもよい）を、銅媒介性置換反応において置換スルホンアミドで処理することにより、所望の、式Ｉの３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，２，４］チアジアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物を得ることができる。

スキーム１９は、対応するヨード前駆体から、式Ｉの３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，２，４］チアジアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物を調製するのに使用できる一般的な手順を示したものである。

４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（置換されていてもよい）は、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）型パラジウム触媒反応において、スタナン、例えば上記に示す不飽和環状スルホン等で処理することにより、上記に示す不飽和の中間体を得ることができる。標準水素化条件を用いてアルケンを還元することにより、所望の、式Ｉの３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，２，４］チアジアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物を得る。

スキーム２０は、式１の３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，４］チアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物を調製するのに使用できる一般的な手順を示したものである。

環状酸無水物及び（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル中間体は、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で縮合させて所望の３−（１，１−ジオキソベンゾ［１，４］チアジン）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン化合物とすることができる。

スキーム２１は、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル中間体を調製するのに使用できる手順を示したものである。

市販の６−ニトロベンゾチアゾールをヒドラジンで処理することにより、２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンチオールを得ることができる。この２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンチオールを次にクロロアセト酢酸エステルと反応させて、（７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステルを得ることができる。ニトロ基のアミノ基への還元は塩化スズ（ＩＩ）との反応によって行うことができる。次に塩化メタンスルホニルとの反応により、対応するスルホンアミドを得ることができる。アミノ基を保護するための標準的な方法を用いて、Ｂｏｃ基等の適当な保護基で両方の窒素を保護することができる。スルフィドを適当な酸化剤（例えばＭＣＰＢＡ）を用いて酸化することにより、スルホンを得ることができる。最後に、トリフルオロ酢酸を用いてアミノ基の脱保護を行うことにより、所望の（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル中間体を得ることができる。

スキーム２２は、７−置換−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル−酢酸中間体を調製するのに使用できる一般的な手順を示したものである。

標準条件（例えば水酸化リチウム）を用いて７−置換−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル−酢酸エステルの加水分解を行うことにより、所望の（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸中間体を得ることができる。

スキーム２３は、７−（Ｎ−メチル）−置換−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル−酢酸中間体を調製するために使用できる一般的な手順を示したものである。

市販の６−アミノベンゾチアゾールを、塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理することにより、対応するスルホンアミドを得ることができる。塩基の存在下、ヨウ化メチルと反応させることにより、対応するＮ−メチルスルホンアミドを得る。ヒドラジン水和物と反応させ、次にクロロアセト酢酸メチルで処理することにより、対応する４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸メチルエステルを得る。アミノ基を保護するための標準的な方法を用いて、環内窒素をＢｏｃ基等の適当な保護基で保護することができる。スルフィドは適当な酸化剤（例えばＭＣＰＢＡ）を用いて酸化し、スルホンとすることができる。最後にエステルを加水分解することにより、所望の［７−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸中間体を得る。

実施例１：３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

ａ）１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（４．８ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（１．３４ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテル（２０ｍＬ）で処理した。分液操作を行い、水相をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗製の所望の生成物、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（１．６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，収率７６％）を黄色油状液体として得た。この油状液体は精製せずに次のステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ４．７７（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．２Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ_２＝１．６Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），９．２（１Ｈ，ｂｓ）。

ｂ）１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１ａ，０．７５ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．３１６ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、１時間攪拌した。モノクロロアミン（３６ｍＬ，７．１９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中溶液（０．２Ｍ）を添加し、１時間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で処理した。分液操作を行い、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗製の所望の生成物、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（０．９０ｇ）を黄色油状液体として得た。この油状液体は精製せずに次のステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ４．７５（２Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ_２＝１．２Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝１７．２Ｈｚ，Ｊ_２＝１．６Ｈｚ），６．０３−５．９０（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝４．０Ｈｚ，Ｊ_２＝１．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。

別の方法としては、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステルは以下のようにして調製することができる。
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１ａ，１１．７３ｇ，７８．１２ｍｍｏｌ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（３７ｇ，９２５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を添加した。固体の塩化アンモニウム（２５．１ｇ，４６９ｍｍｏｌ）、塩化トリオクチルメチルアンモニウム（“Ａｌｉｑｕａｔ（Ｒ）３３６”，１ｍＬ）及び２８％水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）をその２相混合物に添加した。激しく攪拌しながら、６．１５％の漂白水溶液（“クロロックス（Ｃｈｌｏｒｏｘ）”，２５０ｍＬ）を滴下漏斗を介して４５分かけながらゆっくりと添加すると、溶液の色は橙色に変化した。２５℃で１．５時間攪拌した後、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）へ投じ、分液操作を行った。有機相をチオ硫酸ナトリウム（１０ｇ）の水（２００ｍＬ）溶液で洗滌し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、所望の生成物、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（８．０３ｇ，４８．３２ｍｍｏｌ，収率６２％）を茶色油状液体として得た。

ｃ）１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１ｂ，０．８８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中溶液にイソバレリルアルデヒド（０．７４ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）と１０％塩酸１滴を添加した。反応混合物を２５℃で２０分間攪拌し、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色溶液を還流下で１６時間加熱した。１０％塩酸で反応をゆっくりと終結させ、減圧下で濃縮した。粗スラリーをジエチルエーテルに再溶解させた。分液操作を行い、水相をジエチルエーテルで抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，酢酸エチル／ヘキサン，２０−４０％）で精製することにより、所望の生成物、１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（０．７０ｇ，２．９６ｍｍｏｌ，収率６０％）を黄色油状液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ_１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ_２＝７．２Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．０１−６．０４（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９７（１Ｈ，ｍ）。

ｄ）１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１ｃ，２．８ｇ，１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間、還流下で加熱した。粗混合物を２５℃に冷却した。減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に再溶解させ、次に１０％塩酸（３×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗滌した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，酢酸エチル／ヘキサン，２０−６０％）で精製し、所望の生成物、１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．５ｇ，１３ｍｍｏｌ，収率８２％）を黄色油状液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４１−１．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ_１＝１５．２Ｈｚ，Ｊ_２＝６．８Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝４．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．８Ｈｚ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ）。

（ｅ）４−（３−メチル−ブチル）−６−オキサ−３ａ，４−ジアザ−インデン−５，７−ジオン

１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例１ｄ，０．２５ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１７５ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ホスゲン（２０％トルエン溶液）（０．９５ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。得られた黄色の溶液を１６時間攪拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を添加し、分液操作を行った。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，酢酸エチル／ヘキサン，２０−５０％）で精製し、所望の生成物、４−（３−メチル−ブチル）−６−オキサ−３ａ，４−ジアザ−インデン−５，７−ジオン（０．１６ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，収率５７％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ）。

（ｆ）４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル

４−（３−メチル−ブチル）−６−オキサ−３ａ，４−ジアザ−インデン−５，７−ジオン（実施例１ｅ，０．０８０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（０．５８ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．０１７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）とメタノール１滴を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応系を２５℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを用いて反応を終結させた。分液操作を行い、水相を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，酢酸エチル／ジクロロメタン，２−５％）で精製することにより、所望の生成物、４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．０５８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率５５％）を淡黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ_１＝１５．２Ｈｚ，Ｊ_２＝７．６Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値 ２９２．３３、測定値 ２９３．３０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

（ｇ）３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１ｆ，０．０４０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を２−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（０．０２３５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を２０分間１８０℃に加熱した。得られた粗油状液体を２５℃まで冷却し、エタノール（０．５ｍＬ）を添加し、超音波処理を行うことで黄褐色の沈殿物を得た。この沈殿物を回収し、減圧下で乾燥させた。粗固体を１．０Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３ｍＬ）中に溶解させ、２０時間１１０℃に加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、１０％塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、得られた白色沈殿物を回収した。固体をメタノールで洗滌し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物、３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（０．０２８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ，収率５２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２８（２Ｈ，ｂｓ），１．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ_１＝１５．２Ｈｚ，Ｊ_２＝６．８Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝４．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値 ４００．４５、測定値 ４０１．２８［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２：４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

ａ）７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン

クロロスルホニルイソシアネート（１７ｍＬ，１９５ｍｍｏｌ）をニトロエタン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、−４０℃に冷却した。次に、攪拌しながら４−メトキシアニリン（２０ｇ，１６２ｍｍｏｌ）のニトロエタン（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。滴下終了後、反応系をさらに５分間攪拌し、塩化アルミニウム（２５ｇ，１９５ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を２０分間攪拌しながら急激に１１０℃まで加熱した。次に粗物質を氷中に投じ、沈殿物を減圧濾過によって回収し、冷水で洗滌し、減圧下で乾燥させることにより所望の生成物、７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン（３５ｇ，１５３．５ｍｍｏｌ，収率７９％）を紫色の粉体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．６（ｂｒ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ）。

ｂ）２−アミノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド

７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン（実施例２ａ，１５ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）の５０％硫酸（１４０ｍＬ）中溶液を１３０℃で６時間加熱した。次に溶液を氷中に投じ、飽和水酸化ナトリウム水溶液を添加しながら０℃で中和した。次に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させることにより所望の生成物、２−アミノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（８．１ｇ，４０．１ｍｍｏｌ，収率６１％）を茶色固体として得た。Ｇｉｒａｒｄ，Ｙ．，ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１０４３−１０４７（１９７９）に記載の方法を参照されたい。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．６５（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１９（ｓ，２Ｈ）。

ｃ）４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１ｆ，０．０４０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を２−アミノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例２ｂ，０．０２３５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を２０分間、１８０℃まで加熱した。得られた粗油状液体を２５℃まで冷却し、エタノール（０．５ｍＬ）を添加し、超音波処理を行うことにより黄褐色の沈殿物を得た。沈殿物は回収して減圧下で乾燥させた。粗固体を１．０Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、１２時間、１１０℃まで加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、１０％塩酸（０．５ｍＬ）を添加して、得られた白色沈殿物を回収した。粗固体をメタノールで洗滌し、減圧下で乾燥させて所望の生成物、４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（０．０２７ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，収率４７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝４．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝４．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５Ｓに対する計算値 ４３０．４９、測定値 ４３１．３３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３：Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

ａ）Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド

４−ニトロ−フェニルアミン（２５ｇ，１８１ｍｍｏｌ）をピリジン（４５０ｍＬ）中に溶解させた。攪拌しながら塩化メタンスルホニル（１４．０ｍＬ，１８１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１６時間、２５℃で攪拌した。溶液を、その体積が約５０ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（５×２００ｍＬ）で洗滌した。集めた水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で、体積が約２５０ｍＬになるまで濃縮した。生成物が沈殿し、その沈殿物を減圧濾過により回収した。濾液を、体積が約１２５ｍＬになるまで減圧下で濃縮すると、さらに生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収した。固体を合わせて、所望の生成物、Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（２５ｇ，１１５．６２ｍｍｏｌ，収率６４％）を浅黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ３．１７（３Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．６９（１Ｈ，ｓ）。

ｂ）Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミド

Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（実施例３ａ，２５ｇ，１１５．６２ｍｍｏｌ）を、ヒートガンで約５０℃まで緩やかに加熱しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）を添加し、次に１０％パラジウム炭素（４ｇ）を添加した。混合物を攪拌しながら脱気し、バルーンを介して気体水素をフラスコ内に充填した。混合物を２５℃で４．５時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、〔上記Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を酢酸エチルで洗滌して〕、減圧下で濃縮し、体積が約１０ｍＬの黄緑色の溶液とした。ジクロロメタン（約５０ｍＬ）を添加すると固体が沈殿し始めた。混合物を２５℃で３０分間攪拌した。固体を減圧濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物、Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（１５．３２ｇ，８２．２６ｍｍｏｌ，収率７１％）をベージュ色粉体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ２．７９（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ）。

ｃ）Ｎ−（１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル）−メタンスルホンアミド

クロロ−スルホニル−イソシアネート（１．７ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）をニトロエタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下、−４０℃に冷却した。Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（実施例３ｂ，３ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を予めニトロエタン（２５ｍＬ）中に溶解させて溶液とし、その溶液を滴下した。混合物を−４０℃で１５分間攪拌した。塩化アルミニウム（８ｇ，６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を攪拌しながら１１０℃で３０分間加熱した。混合物を氷（約１５０ｇ）中に投じた。溶かしながら、生成物を酢酸エチル（５×２５０ｍＬ）中へ抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物、Ｎ−（１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル）−メタンスルホンアミド（３．６３ｇ，１２．４６ｍｍｏｌ，収率７７％）をベージュ色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ３．００（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）。

ｄ）２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル）−メタンスルホンアミド（実施例３ｃ，１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を１２Ｍ塩酸（６０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を１０５℃で１６時間攪拌した。固体を全てこの時点で溶解させた。混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した。溶液を減圧下で濃縮し、橙色固体とした。固体を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、減圧下で濃縮し橙色固体とした。固体を水（５ｍＬ）中に溶解させ、生成物を酢酸エチル（６×２０ｍＬ）中へと抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，７５％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物、２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（０．４１ｇ，１．５５ｍｍｏｌ，収率４５％）をベージュ色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ２．８６（３Ｈ，ｓ），５．７７（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝８．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｂｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ）。

別の方法としては、上記３（ｄ）の２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド中間体を以下の手順により好ましく作ることができた。

（ａ）’：Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド

塩化メタンスルホニル（４７．１ｍＬ，０．６１ｍｏｌ）のアセトニトリル（１６０ｍＬ）中溶液を、４−ニトロアニリン（８０．０ｇ，０．５８ｍｏｌ）及びピリジン（７０．２ｍＬ，０．８７ｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）中溶液に、４０分かけて２５℃で添加した。混合物を１９時間、２５℃で攪拌し、次に水（８００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を２５℃で３０分間攪拌し、次にブフナー漏斗を用いて濾紙を通して濾過した。回収した固体を水（２×１５０ｍＬ）で洗滌し、一晩風乾させて、所望の生成物、Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（１１１．４ｇ，０．５２ｍｏｌ，収率８９％）を浅黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ３．１７（３Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．６９（１Ｈ，ｓ）。

（ｂ）’：Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミド

５％パラジウム炭素（“ｗｅｔ”，１１．１ｇ）をＮ−（４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（実施例３ａ’，１１１．４ｇ，０．５２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。得られた懸濁液の上方の雰囲気を気体水素で置換し、いくつかのバルーンを介して反応混合物を水素１気圧下、２５℃で４日間保持した。次に混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をテトラヒドロフラン（３×１００ｍＬ）で洗滌した。集めた濾液と洗滌液を、減圧下で体積が約３００ｍＬになるまで濃縮して、激しく攪拌しながら、滴下漏斗を通して、２５℃で４５分かけてヘプタン（５００ｍＬ）を滴下した。得られた懸濁液をさらに４５分間、２５℃で攪拌して、ブフナー漏斗を用いて濾紙を通して濾過した。回収した固体をヘプタン（１×１５０ｍＬ）で洗滌し、風乾させて所望の生成物、Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（９０．７ｇ，０．４９ｍｏｌ，収率９５％）をベージュ色の粉体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ２．７９（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ）。

（ｃ）’：Ｎ−（１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル）−メタンスルホンアミド

Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミド（実施例３ｂ’，９０．７ｇ，０．４９ｍｏｌ）のニトロエタン（９００ｍＬ）中溶液を、機械的に攪拌したクロロスルホニルイソシアネート（５０．６ｍＬ，０．５４ｍｏｌ）のニトロエタン（１５０ｍＬ）中溶液に−２０℃で１．５時間かけて滴下した。得られた懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌し、次に塩化アルミニウム（７７．９ｇ，０．５８ｍｏｌ）を１分かけて一度に添加した。得られた茶色の溶液を２５℃まで加温し、次に１１０℃で１時間加熱した（この時間、かなりのガス放出が見られた）。−５℃まで冷却した後、滴下漏斗で１５分かけて水（３００ｍＬ）を滴下し、次にさらに水（７００ｍＬ）を急いで添加した。得られた懸濁液を２５℃まで昇温し、３０分間激しく攪拌して、次にブフナー漏斗を用い、濾紙を通して濾過した。回収した固体を水（１×３００ｍＬ）で洗滌し、風乾させて、所望の生成物、Ｎ−（１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル）−メタンスルホンアミド（１１５．２ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，収率８１％）をベージュ色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ３．００（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）。

（ｄ）’：２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド

機械的に攪拌したＮ−（１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル）−メタンスルホンアミド（実施例３ｃ’，１１５．２ｇ，０．４０ｍｏｌ）の９．０Ｍ硫酸（５００ｍＬ）中懸濁液を２．５時間、１３０℃に加熱した（この時間、かなりのガス放出が見られた）。得られた茶色の溶液を０℃まで冷却して、水酸化ナトリウム水溶液（３５１ｇ／水７５０ｍＬ；約１１．７Ｍ）を滴下漏斗を通して４５分かけて添加した。次に反応混合物のｐＨを、３．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を滴下することにより約７．０に調整した。得られた懸濁液を２５℃まで昇温し、１時間攪拌して、次にブフナー漏斗を用いて濾紙を通して濾過した。回収した固体を水（１×３００ｍＬ）で洗滌し、真空オーブン中、５０℃で乾燥させることにより、２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミドと２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミドの混合物（比１．５：１．０，７０．０ｇ，収率７５％）を茶色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：２．８６（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｂｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｓ），５．７７（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｂｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝８．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｂｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ）。

塩化メタンスルホニル（８．２ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を、２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミドと２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミドの上記混合物（比１．５：１．０，６０．０ｇ）及びピリジン（１２．０ｍＬ，０．１５ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液に、２５℃で１５分かけて添加した。混合物を２５℃で１５時間攪拌し、次に体積が約３００ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で１０分間攪拌し、次にブフナー漏斗を用いて濾紙を通して濾過した。回収した固体を水（１×２００ｍＬ）で洗滌し、真空オーブン中、５０℃で乾燥させることにより、所望の生成物、２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（５４．０ｇ，０．２０ｍｏｌ，収率８０％）をベージュ色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ２．８６（３Ｈ，ｓ），５．７７（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝８．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｂｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ）。

ｅ）Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１ｆ，０．０９８ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３ｄ又は実施例３ｄ’，０．０８９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）中で混合し、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、出発物質が消失し、非環状中間体の４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−アミドが形成されていることを確認した。１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１５０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了していることが示され、混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ〔カラムＯＤＳ−Ａ １００Å，５μ．１５０×２１．２ｍｍ．流速２２ｍＬ／分，３０−１００％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸を含む）〕で精製し、水と１，４−ジオキサンにより凍結乾燥させて、所望の生成物、Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０１６ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，収率９．７％）を淡茶色の粉体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７７（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ４９３．１、測定値 ４９４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例４：Ｎ−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

ａ）２−アミノ−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミド

２−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（５．１５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８７ｍＬ）に溶解させて、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７．２９ｇ，３０．７７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を還流下で２４時間加熱して、２５℃まで冷却し、焼結漏斗を通して濾過した。固体をクロロホルムと１０％メタノール／クロロホルム（３〜８回）で洗滌して、所望の生成物、２−アミノ−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミド（６．７８ｇ，２２．７５ｍｍｏｌ，収率７８％）を茶色の結晶状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：５．９８（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。

ｂ）（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸

２−アミノ−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミド（実施例４ａ，２．０ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）とジエチルエーテル（７ｍＬ）に溶解させた。３−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチル（０．９１６ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。激しく混合すると、沈殿物が形成された。固体を減圧濾過で回収し、１．０Ｍ塩酸（２×１０ｍＬ）で洗滌し、減圧下で２時間乾燥させた。固体を８％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で１５分間攪拌した。２５℃まで冷却し、６．０Ｍ塩酸で溶液を中和した。１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）をさらに添加すると、所望の生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、１．０Ｍ塩酸（２×１０ｍＬ）で洗滌し、減圧下で１６時間乾燥させることにより、所望の生成物、（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（２．０ｇ，５．４６ｍｍｏｌ，収率８１％）を薄桃色の粉体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：３．５８（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝８．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｂｓ），１３．０５（１Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_９Ｈ_７ＩＮ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値 ３６５．９２、測定値 ３６６．９５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｃ）１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

ジメチルスルホキシド（６．８０ｍＬ，９５．７ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（２３．９ｍＬ，４７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に−７８℃で５分かけて添加した。得られた混合物を−７８℃で５分間攪拌し、次に３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（５．２２ｍＬ，４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに−７８℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（２３．３ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃にまで加温して、その温度で４５分間攪拌した。次に混合物を分液漏斗に移し、０．５Ｍ塩酸で洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約７０ｍＬの体積になるまで減圧下で濃縮した（水浴温度＝０℃）。メタノール（１００ｍＬ）を添加し、引き続き１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１ｂ，７．１６ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）、酢酸（６ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．４２ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２３℃で２時間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）と、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物（２×２００ｍＬ）との間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，５→１０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製し、所望の生成物、１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（４．０４ｇ，１６．１５ｍｍｏｌ，収率３７％）を透明液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：０．９１（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．４６（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．７７（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．９６−５．９９（１Ｈ，ｍ），６．０１−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．２７−６．３０（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９８（１Ｈ，ｍ）。

ｄ）１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例４ｂ，０．３ｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１ｍＬ）中に溶解させた。１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例４ｃ，０．２０５ｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．８６０ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。この時点でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアの沈殿が目視で確認できた。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濾過した。濾液を１．０Ｍ塩酸（２×１０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、金色の油状液体を得た。油状液体をエタノール（４．１ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（０．６７３ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で４時間攪拌した。さらにナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．６７３ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で４時間攪拌した。２５℃に冷却し、３．０Ｍ塩酸を添加してｐＨを約６に調整した。すぐに沈殿が観察された。メタノール（３ｍＬ）を添加し、混合物を激しく振盪させた。固体を減圧濾過で回収し、メタノール（３×２ｍＬ）で洗滌して、１６時間減圧下で乾燥させて所望の生成物、１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（０．２６８ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，収率８２％）を白色の粉体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２０Ｈ_２１ＩＮ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値、測定値 ５４０．０３、測定値 ３６６．９５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｅ）Ｎ−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（実施例４ｄ，０．０６５ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．１２８ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、サルコシン（０．００６ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．００６ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を合わせた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、次にメタンスルホンアミド（０．１１４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながら減圧下で溶液を脱気し、フラスコを窒素でパージした。混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却しながら、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（３×５０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相全体をシリカゲルのプラグに通した。濾液を減圧下で濃縮して固体を得た。固体を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合液を用いて摩砕し、減圧濾過により回収して、メタノールを用いて摩砕し、減圧濾過により回収した。固体を減圧下で１６時間乾燥させて所望の生成物、Ｎ−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０３１ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，収率５１％）を浅黄色粉体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０１（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．６２（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．７０−６．７２（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝８．７Ｈｚ，Ｊ_２＝２．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ），１３．７２（１Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値、測定値 ５０７．１２、測定値 ５０８．３６［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例５：Ｎ−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（実施例４ｄ，０．２５７ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．５０５ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、サルコシン（０．０２５ｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を合わせた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．５ｍＬ）を添加し、次にＮ−メチル−メタンスルホンアミド（０．５１９ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながら減圧下で溶液を脱気し、フラスコを窒素でパージした。混合物を１００℃で１時間攪拌した。さらにヨウ化銅（Ｉ）（０．１ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で３時間、さらに混合物の攪拌を続けた。冷却しながら混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相全体をシリカゲルのプラグに通した。約１０ｍＬの体積まで減圧下で濃縮すると、所望の生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収した。固体を酢酸エチル中で再結晶し、減圧濾過により回収し、減圧下で乾燥させて所望の生成物、Ｎ−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．０８２ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ，収率３３％）を浅黄色の粉体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０２（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６２（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．４４（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．７２（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．７０−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），１３．７８（１Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値、測定値 ５２１．１４、測定値 ５２２．６［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例６：Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−ピロロ［１．２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１．４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１．２．４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

ａ）４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例４ｂ，０．２ｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍＬ）に溶解させた。１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１ｃ，０．１２９ｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．５７４ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。この時点でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアの沈殿が目視で確認できた。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濾過した。濾液を１．０Ｍ塩酸（２×１０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、金色の油状液体を得た。油状液体をエタノール（２．７ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（０．４４８ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で４時間攪拌した。さらにナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．４４８ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で４時間攪拌した。２５℃まで冷却し、３．０Ｍ塩酸を添加してｐＨを約６に調整した。すぐに沈殿が観察された。メタノール（３ｍＬ）を添加し、混合物を激しく振盪させた。固体を減圧濾過で回収し、メタノール（３×２ｍＬ）で洗滌し、１６時間減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物、４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（０．１９６ｇ，０．３７２ｍｍｏｌ，収率６８％）を白色粉体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１９Ｈ_１９ＩＮ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値、測定値 ５２６．０２、測定値 ５２７．１５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｂ）Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（実施例６ａ，０．１８８ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．３７９ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、サルコシン（０．０１９ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０１７ｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を合わせた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を添加し、次にＮ−メチル−メタンスルホンアミド（０．３９ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながら減圧下で溶液を脱気し、フラスコを窒素でパージした。混合物を１００℃で１時間攪拌した。さらにヨウ化銅（Ｉ）（０．１ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間、さらに混合物の攪拌を続けた。冷却しながら混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチルｉｎジクロロメタン）により精製し、その後酢酸エチルにより摩砕し、減圧濾過によって回収することにより、所望の生成物、Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．０５７ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ，収率３１％）を浅黄色の粉体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，７重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７０−６．７２（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．６９−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１３．７９（１Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値、測定値 ５０７．１２、測定値 ５０８．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例７：Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

ａ）Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−メタンスルホンアミド

塩化メタンスルホニル（４．９３ｍＬ，６３．７ｍｍｏｌ）を、ベンゾチアゾール−６−イルアミン（９．５８ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）中溶液に２５℃で５分かけて添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を１．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを用いて残留物を摩砕することにより固体が得られ、その固体を減圧濾過で回収し、減圧下で乾燥させて所望の生成物、Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−メタンスルホンアミド（１３．３ｇ，５８．３ｍｍｏｌ，収率９１％）を桃色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝２．３Ｈｚ，Ｊ_２＝８．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ）。

ｂ）Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液２．５６ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−メタンスルホンアミド（実施例７ａ，１３．３ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液に０℃で添加した。１５分後、ヨードメタン（３６．２ｍＬ，５８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に加温して、４時間攪拌し、次に１．０Ｍ塩酸（３００ｍＬ）と酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを用いて残留物を摩砕することにより固体が得られ、その固体を減圧濾過で回収し、減圧下で乾燥させて所望の生成物、Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（１２．１ｇ，５０ｍｍｏｌ，収率８６％）を桃色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：３．００（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝２．２Ｈｚ，Ｊ_２＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｓ）。

ｃ）［７−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸メチルエステル

ヒドラジン一水和物（２０．１ｍＬ，４１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例７ｂ，１０．０６ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。反応混合物を５０℃に１３時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に溶解させ、６．０Ｍ塩酸を添加することによってｐＨを７に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、６．０Ｍ塩酸を添加することにより水相をｐＨ３にまで酸性化し、次に重曹を添加することによってｐＨ７へと中和した。混合物を再度酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を全て集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得た橙色の固体をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１２．３ｍＬ，８８．２ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（５．１０ｍＬ，４４．２ｍｍｏｌ）を２５℃で逐次添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次に１．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，２０→１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）により精製することにより、所望の生成物、［７−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（８．４０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，収率６４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．８６（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝２．３Ｈｚ，Ｊ_２＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．６３（１Ｈ，ｓ）。

ｄ）７−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メトキシカルボニルメチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１１．２ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．６２５ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を、［７−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（実施例７ｃ，８．４０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に２５℃で逐次添加した。反応混合物を２５℃で１５時間攪拌し、次に１．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を２５℃でジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（１７．２ｇ，最高純度７７％，７６．７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で５０分間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム（１５ｇ、１５０ｍＬの水に溶解させたもの）を添加し、２相混合物を２５℃で３０分間攪拌し、次に酢酸エチルとヘキサンの１：１混合液（３５０ｍＬ）を含む分液漏斗に投じた。分液を行い、有機相を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて順に洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，２０→９０％酢酸エチルｉｎヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物、７−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メトキシカルボニルメチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２９ｇ，９．３２ｍｍｏｌ，収率３６％）を黄色泡状物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）（数種の異性体／互変異性体の混合物） δ：１．５１（ｓ），１．５４（ｓ），１．５５（ｓ），２．８７（ｓ），２．８８（ｓ），３．３５（ｓ），３．３７（ｓ），３．７１（ｓ），３．８３（ｓ），３．８７（ｓ），５．８８（ｓ），６．３９（ｓ），７．６４−７．６８（ｍ），７．７７−７．７８（ｍ），７．８３−７．８５（ｍ），１０．０２（ｓ）。

ｅ）［７−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸

水酸化リチウムの２．０Ｍ水溶液（７．０ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を、７−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メトキシカルボニルメチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７ｄ，１．２９ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で５時間攪拌し、次に０．５Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルとアセトニトリルの５：１混合物を用いて摩砕することにより、所望の生成物、［７−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸（０．２８６ｇ，０．８３ｍｍｏｌ，収率３０％）を橙色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：２．９６（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝２．３Ｈｚ，Ｊ_２＝９．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．８０（１Ｈ，ｓ），１２．７９（１Ｈ，ｓ）。

ｆ）Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１ｃ，０．１１２ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）と［７−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸（実施例７ｅ，０．１６４ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの３：１混合液（４ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液（０．４７３ｍＬ，ジクロロメタン中１．０Ｍ，０．４７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をエタノール（４ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（０．３６８ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で６時間加熱した。２５℃へと冷却した後、混合物を０．５Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，約５０→１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）及び分取ΗＰＬＣ［カラム＝Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １００Å Ａｘｉａ ５０×２１．２ｍｍ Ｉｄ；溶離液＝〔７．０分かけて０→１００％アセトニトリルｉｎ水（共に０．０５％トリフルオロ酢酸を含んでいる）〕、流速＝３０ｍＬ／分］によって順番に精製することにより、所望の生成物、Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．０６０ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ，収率２５％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５０−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｂｓ），３．２８（３Ｈ，ｂｓ），４．２９−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｂｓ），６．４９（１Ｈ，ｂｓ），６．９０（１Ｈ，ｂｓ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．６０（１Ｈ，ｂｓ），７．８２（１Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ５０６．１３、測定値 ５０７．２５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例８：Ｎ−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

ａ）２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンチオール

６−ニトロベンゾチアゾール（５ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液をヒドラジン一水和物（１９ｇ，３８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた赤色の油状液体を酢酸エチル中に溶かし、溶液が淡黄色になるまで注意深く０．１Ｍ塩酸で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色固体をジエチルエーテルを用いて摩砕し、減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物、２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンチオール（４．１ｇ，２３．９ｍｍｏｌ，収率８６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６） δ６．４３（ｂｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝８．９Ｈｚ，Ｊ_２＝２．７Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_６Ｈ_６Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ^＋］ １７１．０１、測定値 １９３．２０［Ｍ＋Ｎａ^＋］。

ｂ）（７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル

２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンチオール（実施例８ａ，４．１ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（４．８ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）とクロロアセト酢酸エチル（４．３ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮して、酢酸エチル中に溶かし、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、ブライン溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた茶色の固体をジエチルエーテルを用いて摩砕することにより、所望の生成物、（７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（５．８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ，収率８７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝９．５Ｈｚ，Ｊ_２＝２．３Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１０．９５（ｂｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ^＋］ ２８１．０５、測定値 ２８１．２３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｃ）（７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル

（７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（実施例８ｂ，５．８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）中溶液を、塩化スズ（ＩＩ）と１．０Ｍ塩酸（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。懸濁液を冷却し、濃縮した。粗物質を酢酸エチル（９０ｍＬ）中に懸濁させ、６．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで充分に洗滌し、濾過されたものをブライン溶液で洗滌し、減圧下で濃縮した。粗油状液体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，酢酸エチル／ヘキサン）により精製して所望の生成物、（７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（２．３８ｇ，９．５１ｍｍｏｌ，収率４６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｂｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝８．３Ｈｚ，Ｊ_２＝２．７Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．３８（ｂｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ^＋］ ２５１．０８、測定値 ２５１．２３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｄ）（７−メタンスルホニルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル

（７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（実施例８ｃ，２．３８ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．１ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）で処理し、次に塩化メタンスルホニル（１．３７ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、２５℃まで昇温した。反応混合物を減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、所望の生成物、（７−メタンスルホニルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（２．２ｇ，６．７ｍｍｏｌ，収率７１％）を淡黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），４．１９（四重線，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝８．５Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．６４（ｂｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ^＋］ ３２９．０６、測定値 ３２９．１０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｅ）［７−（メタンスルホニル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸エチルエステル

（７−メタンスルホニルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（実施例８ｄ，２．２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３．２ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、２５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液を１．０Ｍ塩酸で洗滌し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状液体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物、［７−（メタンスルホニル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（１．５９ｇ，３．０１ｍｍｏｌ，収率４５％）を無色の樹脂状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｂｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（，１Ｈ，Ｊ_１＝０．０Ｈｚ，Ｊ_２＝０．０Ｈｚ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_８Ｓ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ^＋］ ５２９．１６、測定値 ４２９．４８［Ｍ−Ｂｏｃ^＋］。

ｆ）［７−（メタンスルホニル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸エチルエステル

［７−（メタンスルホニル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例８ｅ，１．５９ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．２３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム（２．０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、反応系をさらに０．５時間攪拌した。有機相を分離し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１．０Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインの順でそれぞれによって洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状液体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物、［７−（メタンスルホニル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（１．１ｇ，１．９６ｍｍｏｌ，収率６４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝９．１Ｈｚ，Ｊ_２＝２．７Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_８Ｓ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ^＋］ ５６０．１６、測定値 ３６１．１８［Ｍ−（２×Ｂｏｃ）^＋］。

ｇ）（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル

［７−（メタンスルホニル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例８ｆ，０．３０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）中溶液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を酢酸エチル中に溶解させた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブライン溶液で洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．１７ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，収率８６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝８．７Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．７３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ^＋］ ３６１．０４、測定値 ３６１．１８［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｈ）（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸

（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（実施例８ｇ，０．２４５ｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液を氷水浴中で０℃にまで冷却し、２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．７ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃まで昇温し、１時間攪拌した。反応系を氷中の０．５Ｍ塩酸（５０ｍＬ）に投じ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより橙色固体を得た。粗固体をジエチルエーテルを用いて摩砕し、所望の生成物、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸（０．１７５ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ，収率７７％）を淡橙色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１１Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ３３２．４、測定値 ３３３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｉ）Ｎ−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０Ｍジクロロメタン溶液０．４７６ｍＬ，０．４７６ｍｍｏｌ）を、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸（実施例８ｈ，０．１９０ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）と１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例４ｃ，０．１１９ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）との、ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの３：１混合液（６ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を２５℃でエタノール（１２ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（０．２３ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。２５℃に冷却した後、混合物を１．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，４０→１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）によって精製することにより固体が得られ、その固体をジエチルエーテルを用いて摩砕することにより、所望の生成物、Ｎ−｛３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．１０１ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率４２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．０７（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．４５（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｂｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝２．３Ｈｚ，Ｊ_２＝８．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ５０６．１３、測定値 ５０７．２７［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例９：Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

ａ）１−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２９ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１ｂ，３．０３ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（１．９６ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）と酢酸（６ｍＬ）とのメタノール（１２０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、次に減圧下で濃縮して体積を約３０ｍＬにした。残った液体を、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）と、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合液（２×２００ｍＬ）との間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，０→４０％酢酸エチルｉｎヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物、１−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（１．８７ｇ，６．８ｍｍｏｌ，収率３７％）を透明液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７５−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．２７−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．９５−５．９７（１Ｈ，ｍ），５．９８−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．５８−６．６１（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ）。

ｂ）１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０Ｍジクロロメタン溶液４．３３ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を、（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例４ｂ，１．５８ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）と１−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例９ａ，１．０８ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）との、ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの４：１混合液（２５ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２．５時間攪拌し、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を２５℃でエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（８．０ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で８時間加熱した。２５℃に冷却した後、混合物を１．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗色固体を得た。この物質をメタノールを用いて摩砕することにより灰色固体が得られ、この固体を減圧濾過で回収することにより、所望の生成物、１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（１．４２ｇ，２．５２ｍｍｏｌ，収率６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：５．６４（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１２（１Ｈ，ｍ），１３．７０（１Ｈ，ｓ）。

ｃ）Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（実施例９ｂ，０．２５７ｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（三塩基）（０．４８３ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、サルコシン（０．０２４ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホンアミド（０．４３３ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。混合物を６時間、１００℃に加熱し、次に２５℃まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，０→１０％メタノールｉｎジクロロメタン）により精製して黄色の固体を得た。この物質をメタノール、ジエチルエーテルを用いて順に摩砕することにより、所望の生成物、Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．１１３ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率４７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：３．０８（３Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），６．５９−６．６１（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝２．３Ｈｚ，Ｊ_２＝８．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），１０．２１（１Ｈ，ｓ），１３．６６（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２２Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ５３１．０７、測定値 ５３２．１０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１０：Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（実施例９ｂ，０．２６９ｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（三塩基）（０．５０６ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、サルコシン（０．０２６ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−メタンスルホンアミド（０．５２０ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に２５℃で溶解させた。混合物を６時間、１００℃に加熱し、その後２５℃まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，０→１０％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製し、黄色の固体を得た。この物質をメタノール、ジエチルエーテルを用いて順に摩砕することにより、所望の生成物、Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．１６９ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，収率６５％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：３．０２（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），６．５９−６．６１（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_２＝８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１３．７２（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ５４５．０８、測定値 ５４６．１５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１１：３−［７−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ ^６ −チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

ａ）トリブチル−（１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−チオフェン−２−イル）−スタナン

ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液６．７２ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を、２，３−ジヒドロ−チオフェン１，１−ジオキシド（１．２１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，６６５，１６７（２００３）に記載の方法に従って調製）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に−７８℃で５分かけて添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に塩化トリブチルスズ（３．０４ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。−７８℃で４５分間攪拌した後、混合物を２５℃に加温し、さらに４５分間攪拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）と、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合液（１×２００ｍＬ）との間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，２０→３０％酢酸エチルｉｎヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物、トリブチル−（１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−チオフェン−２−イル）−スタナン（１．１３ｇ，２．７７ｍｍｏｌ，収率２７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：０．９０−０．９５（９Ｈ，ｍ），１．１５−１．２１（６Ｈ，ｍ），１．２９−１．４０（８Ｈ，ｍ），１．５０−１．６７（６Ｈ，ｍ），２．９６−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１４（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。

ｂ）３−［７−（１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（実施例９ｂ，０．２０７ｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）、トリブチル−（１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−チオフェン−２−イル）−スタナン（実施例１１ａ，０．１８１ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。混合物を２４時間、９０℃に加熱し、その後２５℃まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，０→７％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製することにより、茶色の固体を得た。この物質を再度クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，４０→１００％酢酸エチルｉｎヘキサン、その後１００％酢酸エチル、その後０→７％メタノールｉｎジクロロメタン）にかけることにより、所望の生成物、３−［７−（１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（０．１００ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，収率４８．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２５Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ５５４．０７、測定値 ５５５．００［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｃ）３−［７−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ^６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

３−［７−（１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（実施例１１ｂ，０．１００ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に２５℃で溶解させた。パラジウム炭素（５％，０．２５０ｇ）を添加し、反応フラスコの雰囲気をバルーンからの水素により置換した。水素バルーン下１時間攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，０→３％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製することにより黄色の固体を得た。この物質をジエチルエーテルを用いて摩砕することにより、所望の生成物、３−［７−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ^６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（０．０２８ｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，収率２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：２．０８−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６１（１Ｈ，ｍ），５．６５（２Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５９−６．６１（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｓ），１３．７３（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２５Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ５５６．０９、測定値 ５５７．１５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１２：３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オンを実施例１１ｂに記載した反応から副生成物として得た。上述のカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物、３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（０．０２０ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率８．１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：５．６５（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｂｓ），７．００−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．８９（１Ｈ，ｍ），１３．６９（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２１Ｈ_１５ＦＮ_４Ｏ_４Ｓ_２に対する計算値 ４３８．０８、測定値 ４３９．２０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１３：シクロプロパンスルホン酸｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド

ａ）４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１ｆ，０．２１８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）中に溶解させ、２−アミノ−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミド（実施例４ａ，０．２２２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、その後１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１２ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間加熱した。ピリジンを減圧下で除去し、粗製の所望の生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，５％−１０％メタノールｉｎジクロロメタン）によって精製することにより、所望の生成物、４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（０．１１０ｇ，０．２０９ｍｍｏｌ，収率２８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１９Ｈ_１９ＩＮ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値、測定値 ５２６．０２、測定値 ５２７．２０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｂ）シクロプロパンスルホン酸｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド

４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（実施例１３ａ，０．１０５ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．１２７ｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）、サルコシン（０．０１１ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０１５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を合わせた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を添加し、次にシクロプロパンスルホン酸アミド（０．１２ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を減圧下で攪拌しながら脱気し、フラスコを窒素でパージした。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。冷却しながら混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体とした。ＨＰＬＣ（カラムＬｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Å ｓｉｚｅ ５０×２１．２ｍｍ，５μｍ，４０％−９５％ ０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水）で精製することにより、所望の生成物、シクロプロパンスルホン酸｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド（０．０５２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，収率５０％）を浅黄色の粉体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．９７（１０Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値、測定値 ５１９．１２、測定値 ５２０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１４：Ｎ−｛３−［６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

ａ）４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル

４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４４，７８０９−１２（２００３）に記載の方法に従って調製した。４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（７．１２ｇ，２９．２８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（２３．５８ｇ，１４６．４３６ｍｍｏｌ）を、溶液を攪拌しながら５分かけてゆっくりと添加した。反応系を１６時間かけて２５℃まで昇温した。反応混合物を氷（２００ｍＬ）中に投じ、分液操作を行った。有機相を水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の所望の生成物、４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．９０ｇ，７．１６７ｍｍｏｌ，収率５８．１％）を黄色油状液体として得た。この油状液体は精製せずに次にステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ_１＝１３．３Ｈｚ，Ｊ_２＝４．９Ｈｚ），２．６３−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９６（５Ｈ，ｍ），４．５０（５Ｈ，ｄｍ，Ｊ_１＝４０．４Ｈｚ，Ｊ_２＝０．０Ｈｚ），４．４３−４．５７（１Ｈ，ｍ）。

ｂ）４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（実施例１４ａ，７．５３ｇ，２８．４０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３３０ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム（１．３６ｇ，５６．８０７ｍｍｏｌ）の水（１１０ｍＬ）溶液を添加した。２５℃で１６時間攪拌した後、アセトニトリルを減圧下で除去し、沈殿物が形成されるまで水相をゆっくりと１．０Ｍ塩酸で酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物、４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ，６．１３ｍｍｏｌ，収率９５．６％）を脆い黄褐色の固体として得た。この固体は精製せずに次のステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．５０−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．９０（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｂｓ）。

ｃ）４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４ｂ，６．７７ｇ，２６．９６ｍｍｏｌ）を５％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解させた。臭化アリル（３．２６ｇ，２６．９６ｍｍｏｌ）及び塩化トリオクチルメチルアンモニウム（“Ａｌｉｑｕａｔ（Ｒ）３３６”，１０．９０ｇ，２６．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させて、上記水溶液に加えた。２相の反応混合物を２５℃で４８時間激しく攪拌した。分液操作を行い、水相をジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の所望の生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製し、所望の生成物、４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８５ｇ，２０．０９ｍｍｏｌ，収率７４．５％）を透明な、かすかに黄色がかった油状液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４３−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．７３（３Ｈ，ｍ），５．２４−５．３７（２Ｈ，ｍ），５．８７−５．９６（１Ｈ，ｍ）。

ｄ）４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アリルエステルトリフルオロ酢酸塩

４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アリルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４ｃ，５．８５ｇ，２０．０９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸の５％ジクロロメタン溶液中に溶解させて、２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アリルエステル（６．１４ｇ，２０．０９ｍｍｏｌ，収率１００％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。このトリフルオロ酢酸塩は精製せずに次のステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．７５−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．７８（３Ｈ，ｍ），５．３３−５．３９（２Ｈ，ｍ），５．８４−５．９４（１Ｈ，ｍ）。

ｅ）４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アリルエステルトリフルオロ酢酸塩（実施例１４ｄ，６．１３ｇ，２０．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に二酸化マンガン（ＩＶ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、温テトラヒドロフラン、次に冷テトラヒドロフランで洗滌した。濾液を減圧下で濃縮して濃い橙色の油状液体を得た。油状液体を酢酸エチルに溶解させ、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌した。溶媒を減圧下で除去し、橙色油状液体を得た。この油状液体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，３０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製し、所望の生成物、４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（３．０１ｇ，１７．８０ｍｍｏｌ，収率８８．７％）を黄色油状液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．９４−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７４（１Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｂｓ）。

ｆ）１−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

１−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステルを、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４７，５３４１−４３（２００６）に記載のＮ−アミノ化の手順に従って調製した。４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１４ｅ，２．４９ｇ，１４．７４ｍｍｏｌ）を、固体塩化アンモニウム（４．８１ｇ，９０．７５ｍｍｏｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（４２．４ｍＬ）、２９．５６％水酸化アンモニウム水溶液（１３．７１ｍＬ）及び塩化トリオクチルメチルアンモニウム（“Ａｌｉｑｕａｔ（Ｒ）３３６”，０．１６６ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）と共にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）中で混合した。激しく攪拌しながら、６．１５％の漂白水溶液〔“クロロックス（Ｃｈｌｏｒｏｘ）”，１４６ｍＬ〕を滴下漏斗を介してゆっくり添加すると、溶液の色は橙色に変化した。２５℃で２時間攪拌した後、分液操作を行い、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗滌し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製して所望の生成物、１−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（２．０２ｇ，１０．９９ｍｍｏｌ，収率６２．１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．２６−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．３４−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．５２（２Ｈ，ｂｓ），５．９３−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．４９−６．５３（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８０（１Ｈ，ｍ）。

ｇ）４−フルオロ−１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

１−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１４ｆ，０．５ｇ，２．７１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液にイソバレルアルデヒド（０．２５７ｇ，２．９８８ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５６ｇ，４．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製して、所望の生成物、４−フルオロ−１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（０．２６４ｇ，１．０３９ｍｍｏｌ，収率３８．２％）を黄色油状液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：０．９１（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｓ），１．３８−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．８０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０５（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），５．９４−６．０３（１Ｈ，ｍ），６．５２−６．５６（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８１（１Ｈ，ｍ）。

ｈ）１−［（２−メトキシカルボニル−アセチル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

４−フルオロ−１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１４ｇ，０．２４ｇ，０．９４４ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で塩化メチルマロニルを添加した。反応混合物を１００℃に１時間加熱した。２５℃に冷却しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物、１−［（２−エトキシカルボニル−アセチル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（０．３３５ｇ，０．９４４ｍｍｏｌ，収率１００％）を浅黄色油状液体として得た。この油状液体は精製せずに次のステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．３７−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７８（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．２８−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝１７．２Ｈｚ，Ｊ_２＝１．６Ｈｚ），５．９１−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．７６（２Ｈ，ｍ）。

ｉ）６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル

１−［（２−エトキシカルボニル−アセチル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１４ｈ，０．３１８ｇ，０．８９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（０．７２８ｇ，２．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，２０％酢酸エチルｉｎヘキサン、その後１０％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１３７ｇ，０．４４１ｍｍｏｌ，収率４９．１％）を黄色油状液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：０．９９（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７５（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，四重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ）。

ｊ）６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン

６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１４ｉ，１３６．７ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミド（実施例４ａ，１３１．３ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２ｍＬ）中で混合し、１２０℃で３時間加熱した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２００μＬ）を添加し、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（０．０４７ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，収率１９．５％）を濃い紫色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１９Ｈ_１８ＦＩＮ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値 ５４４．０１、測定値 ５４４．９７［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｋ）Ｎ−｛３−［６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オン（実施例１４ｊ，０．０４７ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．０５５ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）、サルコシン（０．００４６ｇ，０．０５１６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．００６６ｇ，０．０３４４ｍｍｏｌ）を合わせた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加し、次にメタンスルホンアミド（０．０２４５ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素でパージし、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。冷却しながら、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗滌し、溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ（カラムＬｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １００Å ｓｉｚｅ １５０×２１．２ｍｍ，５μｍ，１１分かけて４０％−９５％ ＠流速２５ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水）で精製して、所望の生成物、Ｎ−｛３−［６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．００６８ｇ，０．０１３３ｍｍｏｌ，収率１５．４％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．９６（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ），１．５３−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７６（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｂｓ），７．５１−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｂｓ），１０．１７（１Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２０Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ５１１．１０、測定値 ５１２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１５：Ｎ−｛３−［６−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

ａ）４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル

４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５９，２６７３−７６（１９８１）に記載された方法で調製した。１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ，１６．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で溶解させ、溶液を−２０℃に冷却した。クロロスルホニルイソシアネート（３．４０ｇ，２４．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で溶解させ、シリンジを介して５分間かけて上記溶液に滴下した。溶液を２５℃まで昇温し、２０時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し直し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、溶液を５０℃に１５分間加熱した。反応混合物を氷中に投じ、クロロホルムで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，４０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物、４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（１．０９ｇ，７．２６５ｍｍｏｌ，収率４５．４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０−７．４１（１Ｈ，ｍ），９．６０（１Ｈ，ｂｓ）。ＦＴ−ＩＲ（ＡＴＲ）ν_ｍａｘ（ｎｅａｔ）：２２２８，１６９１ｃｍ^−１。

ｂ）１−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル

固体塩化アンモニウム（５．８ｇ，１０９．４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３００ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を−５℃に冷却した。これに２９．５６％の水酸化アンモニウム水溶液（１６ｍＬ）と６．１５％の漂白水溶液〔“クロロックス（Ｃｈｌｏｒｏｘ）”，２４０ｍＬ〕を１５分間かけて添加した。混合物を−５℃で３０分間攪拌し、次に分液操作を行った。有機相をブラインで洗滌し、硫酸ナトリウムで濾過し、−５℃で固体塩化カルシウムと共に保存した。４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１５ａ，１．０９ｇ，７．２６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ナトリウムの６０％鉱油分散液（０．３７８ｇ，９．４４５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間攪拌した後、上述のモノクロラミンの約０．３６Ｍエーテル溶液（２６ｍＬ，９．４４５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間攪拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、次に水を用いて終結させた。分液操作を行い、水相をジエチルエーテルで抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物、１−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを得た。この生成物は精製せずに次のステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｂｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）。

ｃ）４−シアノ−１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル

粗製の１−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１５ｂ，０．６０ｇ，３．６３５ｍｍｏｌ）とイソバレルアルデヒド（０．３１３ｇ，３．６３５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）中に溶解させ、５０℃で７２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去することにより、イミンを黄色がかった油状液体として得た。中間体をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．２０６ｇ，５．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、反応を１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて終結させた。水相を酢酸エチルで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，４０〜６３μｍ，４０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物、４−シアノ−１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．６０４ｇ，２．５９１ｍｍｏｌ，収率７１．３％）を黄色がかった油状液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：０．９２（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．３７−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７４（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２に対する計算値 ２３５．１３、測定値 ２３６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｄ）４−シアノ−１−［（２−エトキシカルボニル−アセチル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル

４−シアノ−１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１５ｃ，０．６００ｇ，２．５５２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、塩化メチルマロニル（０．３８３ｇ，２．８０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応を終結させ、５０％酢酸エチル／ヘキサン（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物、４−シアノ−１−［（２−エトキシカルボニル−アセチル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを黄色がかった油状液体として得た。この油状液体は精製せずに次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値 ３３５．１５、測定値 ３３６．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｅ）６−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル

粗製の４−シアノ−１−［（２−エトキシカルボニル−アセチル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１５ｄ，２．５５２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（２．０７ｇ，６．３８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１６時間加熱した。冷却しながら、混合物の反応を１．０Ｍ塩酸とブラインで終結させた。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の所望の生成物、６−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た。この固体は精製せずに次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値 ３１７．１４、測定値 ３１８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。ＦＴ−ＩＲ（ＡＴＲ）ν_ｍａｘ（ｎｅａｔ）：２２３１，１６４２，１６１０ｃｍ^−１。

ｆ）Ｎ−｛３−［６−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

６−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１５ｅ，０．２５ｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３ｄ，０．２０９ｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）とのピリジン（４ｍＬ）溶液を１２０℃に３時間加熱した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２００μＬ）を添加し、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのプラグに通し、５０％→１００％酢酸エチルｉｎヘキサンで溶出させた。溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣ（カラムＬｕｎａ ５μ Ｃｌ８（２） １００Å ｓｉｚｅ １５０×２１．２ｍｍ，５μｍ，１１分かけて４０％−９５％ ＠流速２５ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水）で精製することにより、所望の生成物、Ｎ−｛３−［６−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０２７５ｇ，０．０５３１ｍｍｏｌ，収率６．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．９４（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．１７−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５７（３Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ），１３．７５（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ５１８．１０、測定値 ５１９．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１６：Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

ａ）１−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸（実施例８ｉ，０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解させた。１−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１ｃ，０．０７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｎ−メチルモルホリン（０．０７ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加した。混合物を２５℃で４時間攪拌した。溶液を１．０Ｍ塩酸（５０ｍＬ）中に投じた。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の所望の生成物、１−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（０．３ｍｍｏｌ）を黄色油状液体として得た。この油状液体は精製せずに次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_７Ｓ_２に対する計算値 ５５０．１６、測定値 ５５１．６［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｂ）Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

粗製の１−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１６ａ，０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（０．４４８ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌した。２５℃へ冷却しながら、混合物を１．０Ｍ塩酸（５０ｍＬ）中に投じた。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ；２０％酢酸エチルｉｎヘキサンから１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物、Ｎ−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，２つのステップにわたっての収率１３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６４−１．８１（３Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．４１−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７２（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ４９２．１１、測定値 ４９３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１７：Ｎ−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ ^６ −ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

ａ）２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド

塩化チオニル（１１ｍＬ）と２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホン酸（４．７８ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９２μＬ）を添加し、反応混合物を加熱して４時間還流させた。冷却しながら、反応混合物をトルエン（２〜３回）と共沸させた。塩化スルホニルを最少量のトルエン中に溶解させ、次に濃水酸化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合液に−１０℃で添加した。２時間攪拌した後、ｐＨが４に到達するまで６．０Ｍ塩酸を添加することにより反応を終結させた。分液操作を行い、有機相を減圧下で濃縮してスラリーとした。ペンタンを添加し、生成物を減圧濾過することにより単離して、所望の生成物、２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ，８．４８ｍｍｏｌ，収率４２．４％）を固体として得た。

別の方法としては、２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミドは以下のようにして調製することができる。
４−クロロニトロベンゼン（１０ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）をフラスコ中に仕込み、次にクロロスルホン酸（２１．１ｍＬ，３１７ｍｍｏｌ）を添加して、１２０℃で１００時間加熱した。反応混合物を、８．０Ｎ水酸化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を含有する氷（３００ｍＬ）中に投じて反応を終結させ、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。所望の生成物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。７０℃で２時間、粗生成物をトルエン（７０ｍＬ）中でスラリー化した後、濾過し、所望の生成物、２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（４．７５ｇ，２０．１ｍｍｏｌ，収率２９％）を濃い茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（ｂｓ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝８．６Ｈｚ，Ｊ_２＝３．１Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。

ｂ）２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド

２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（実施例１７ａ，０．８８ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（０．８８ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）、及び硫酸銅（ＩＩ）（０．１７５ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の濃水酸化アンモニウム水溶液（４．４ｍＬ）中混合物を、耐圧反応容器中、１２０℃で４時間加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、得られた固体を減圧濾過で回収し、水洗し、乾燥させて、所望の生成物、２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．２９５ｇ，１．３６ｍｍｏｌ，収率３６．５％）を黄褐色固体として得た。

別の方法としては、２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミドは以下のようにして調製することができる。４−ニトロアニリン−２−スルホン酸ナトリウム塩（２０．００ｇ，８３．２７ｍｍｏｌ）のスルホラン（８３ｍＬ）中懸濁液に、オキシ塩化燐（２３ｍＬ，２４９．８２ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくり添加した。混合物を１２０℃で３．５時間加熱し、２５℃まで冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、沈殿物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗滌した。濾液を、氷浴中で冷却しながらアンモニアガスで１０分間処理し、その後２５℃で５分間攪拌した。黄色の固体を減圧濾過で回収し、沈殿物をさらにジクロロメタン（３００ｍＬ、その後２００ｍＬ）、及び冷水（２×１５０ｍＬ）で洗滌し、減圧下、６０℃で１６時間乾燥させて、所望の生成物、２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（８．０６ｇ，３７．１４ｍｍｏｌ，収率４４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：６．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｓ，２Ｈ），７．５７（ｂｓ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。

別の方法としては、２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミドは以下のようにして調製することができる。４−ニトロアニリン−２−スルホン酸ナトリウム塩（２０．００ｇ，８３．２７ｍｍｏｌ）のスルホラン（８３ｍＬ）中懸濁液に、オキシ塩化燐（２３ｍＬ，２４９．８２ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくり添加した。混合物を１２０℃で３．５時間加熱し、２５℃まで冷却し、トルエン（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、沈殿物をトルエン（２００ｍＬ）で洗滌した。濾液を、氷浴中で冷却しながらアンモニアガスで１０分間処理し、その後２５℃で５分間攪拌した。黄色の固体を減圧濾過で回収し、沈殿物をさらにトルエン（３００ｍＬ、その後２００ｍＬ）、及び冷水（２×１５０ｍＬ）で洗滌し、減圧下、６０℃で１６時間乾燥させて、所望の生成物、２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．３９ｇ，３４．０５ｍｍｏｌ，収率４１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：６．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｓ，２Ｈ），７．５７（ｂｓ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。

別の方法としては、２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミドは以下のようにして調製することができる。２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホン酸（３．００ｇ，１３．７５ｍｍｏｌ）のスルホラン（１０ｍＬ）中懸濁液にオキシ塩化燐（３．４３ｍＬ，３７．４７ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくり添加した。混合物を１２０℃で３．５時間加熱し、２５℃まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、沈殿物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗滌した。濾液を、氷浴中で冷却しながらアンモニアガスで１０分間処理し、その後２５℃で５分間攪拌した。黄色の固体を減圧濾過で回収し、沈殿物をさらにジクロロメタン（２×５０ｍＬ）、及び冷水（２×５０ｍＬ）で洗滌し、減圧下、６０℃で１６時間乾燥させて、所望の生成物、２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．４６ｇ，６．７３ｍｍｏｌ，収率４９％）を茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｓ，２Ｈ），７．３７（ｂｓ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ_１＝８．９Ｈｚ，Ｊ_２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。

別の方法としては、２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミドは以下のようにして調製することができる。２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホン酸（３．００ｇ，１３．７５ｍｍｏｌ）のスルホラン（１０ｍＬ）中懸濁液に、オキシ塩化燐（３．４３ｍＬ，３７．４７ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくり添加した。混合物を１２０℃で３．５時間加熱し、２５℃まで冷却し、２５℃で水酸化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）中にゆっくり投じた。溶液のｐＨを約６〜７に調整すると、固体が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、沈殿物を水（１００ｍＬ）で洗滌し、減圧下、６０℃で１６時間乾燥させ、所望の生成物、２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．８７ｇ，８．６２ｍｍｏｌ，収率６３％）を黄−茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｓ，２Ｈ），７．３７（ｂｓ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ_１＝８．９Ｈｚ，Ｊ_２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。

ｃ）２，５−ジアミノベンゼンスルホンアミド

２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（実施例１７ｂ，１０ｇ，４６．０８ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭（約１ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中混合物を、バルーンを介して気体水素１気圧下、２５℃で２６時間水添した。その後混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、テトラヒドロフランで洗滌し、溶媒を減圧下で除去することにより、所望の生成物を得た。触媒／Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）混合物を、メタノール（４００ｍＬ）中で１６時間スラリー化し、濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、第二バッチの所望の生成物、２，５−ジアミノベンゼンスルホンアミド（合計：７．７９ｇ，４１．６５ｍｍｏｌ，収率９０．４％）を薄茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：４．５４（２Ｈ，ｂｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｓ），６．５５−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_６Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２Ｓに対する計算値 １８７．０４、測定値 １８８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

別の方法としては、２，５−ジアミノベンゼンスルホンアミドは以下のようにして調製することができる。

ｉ）２−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド

２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２０ｇ，８４．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６９ｍＬ）中溶液をベンジルアミン（１３．８５ｍＬ，１２６．７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９．４４ｍＬ，１６９．０４ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で１６時間攪拌した。反応系を２５℃に冷却し、水（１．０Ｌ）に投じ、その後攪拌しながら氷浴中に置いた。４時間後、沈殿物を濾別し、母液で洗滌することにより、所望の生成物、２−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２１．６５ｇ，７０．４５ｍｍｏｌ，収率８３．３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２３−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｂｓ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝９．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４Ｓに対する計算値 ３０７．０６、測定値 ３０８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（１００％）、６１５．２［２Ｍ＋Ｈ^＋］（８１％）。

ｉｉ）２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミド

２−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例１７ｃｉ，１５ｇ，４８．８１ｍｍｏｌ）及び５％パラジウム活性炭粉体（ｗｅｔ，通常は５０％水，６ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中混合物を５５℃に加熱した。攪拌しながら混合物を脱気し、バルーンを介してフラスコに気体水素を仕込んだ。気体水素１気圧下で１６時間攪拌した後、反応系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物、２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミド（８．５５ｇ，４５．６７ｍｍｏｌ，収率９３．６％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：４．５６（２Ｈ，ｂｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｓ），６．５８−６．５９（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_６Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２Ｓに対する計算値 １８７．０４、測定値 １８８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（１００％）。

ｄ）２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド

２，５−ジアミノベンゼンスルホンアミド（実施例１７ｃ，１１．１６ｇ，５９．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）中で溶解させ、ピリジン（７．０７ｇ，８９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メタンスルホニル（７．１７ｇ，６２．５９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、沈殿物が形成された。大部分のアセトニトリルを減圧下で除去し、水（２００ｍＬ）を添加することにより、透明な溶液を得た。生成物はゆっくりと沈殿し始め、混合物は３時間、氷浴中に置いた。沈殿物を減圧濾過で回収し、高減圧下乾燥させて、所望の生成物、２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３ｄ及び３ｄ’においても生成される）（１１．１ｇ，４１．８４ｍｍｏｌ，収率７０．２％）を茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：２．８９（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝８．５Ｈｚ，Ｊ_２＝２．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_７Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２に対する計算値 ２６５．０２、測定値 ２６６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｅ）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル

２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（実施例１７ｄ，２３．２７ｇ，８７．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解させた。３−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチル（１３．８８ｇ，９２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で抽出した。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、大部分の溶媒を減圧下で除去して体積を約１００ｍＬとした。攪拌した溶液にヘキサン（約１００ｍＬ）を添加すると沈殿物が形成された。沈殿物を減圧濾過で回収し、ヘキサンで洗滌し、高減圧下で乾燥させて、分析上は純粋な生成物、Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル（３１．２２ｇ，８５．５３ｍｍｏｌ，収率９７．４％）を薄茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，四重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

別の方法としては、Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステルは以下のようにして調製することができる。
２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（実施例１７ｄ，１７５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）にマロン酸ジエチル（２９７ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、１６０℃で６０分間加熱した。２５℃まで冷却した後、酢酸エチル／ヘキサンの１：１混合液（５ｍＬ）を添加すると、白色固体が析出した。固体を減圧濾過で回収し、酢酸エチル／ヘキサンの１：１混合液で２度洗滌し、高減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物、Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル（１７９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，収率７２％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．２５（四重線，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝３．２Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋） Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_７Ｓ_２に対する計算値 ３７９．０５、測定値 ３８０．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｆ）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイルフェニル）マロンアミド酸メチルエステル

塩化メチルマロニル（９．０５ｍＬ，８４．４ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノベンゼンスルホンアミド（実施例１７ｄ，２０．３５ｇ，７６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９０ｍＬ）中溶液に０℃で１０分かけて滴下した。混合物を２５℃まで昇温し、その温度で１時間攪拌した。次に重炭酸ナトリウム（７．０９ｇ，８４．４ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液を滴下漏斗で１５分かけて添加し（気体の放出と穏やかな発熱が見られた）、その後さらに水（２００ｍＬ）を素早く追加した。次に、得られた溶液に少量のＮ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイルフェニル）マロンアミド酸メチルエステル（約１５ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で２１時間攪拌すると、その間に黄褐色の沈殿物が形成された。この物質を濾過により回収し、水（１５０ｍＬ）で洗滌し、真空オーブン内で５０℃で乾燥させることにより、所望の生成物、Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイルフェニル）−マロンアミド酸メチルエステル（２４．３３ｇ，６６．６ｍｍｏｌ，収率８７％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：３．０２（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝２．３Ｈｚ，Ｊ_２＝８．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｂｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。

ｇ）（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸

Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル（実施例１７ｅ，９．５５ｇ，２６．１６ｍｍｏｌ）を８％水酸化ナトリウム水溶液（２６２ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨが１〜２に到達するまで１２．０Ｍ塩酸をゆっくりと添加することにより溶液を酸性化した。沈殿物が形成され始めたら、懸濁液を３０分間、０℃で攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、冷水で洗滌し、高減圧下で乾燥させることにより、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（７．２０ｇ，２１．６２１ｍｍｏｌ，収率８２．６％）を桃色がかった固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１２．２４（１Ｈ，ｓ），１３．０２（１Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ３３３．０１、測定値 ３３４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

別の方法としては、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸は１７ｆから以下のようにして調製することができる。Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイルフェニル）−マロンアミド酸メチルエステル（実施例１７ｆ，２１．７５ｇ，５９．５３ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（７．１４ｇ，１７８．５ｍｍｏｌ；１８０ｍＬの水に溶解させた）中に２５℃で溶解させた。反応混合物を１００℃に１時間加熱し、次に３０分かけて０℃まで徐々に冷却した。１２．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で１０分かけて滴下すると、黄褐色の沈殿物が形成された。混合物を２５℃まで昇温し、その温度で２１時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水（１５０ｍＬ）で洗滌し、真空オーブン内で４５℃で２２時間乾燥させることにより、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（１８．３６ｇ，５５．１ｍｍｏｌ，収率９３％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１２．２６（１Ｈ，ｓ），１３．０１（１Ｈ，ｂｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ３３３．０１、測定値 ３３４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｈ）１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１１ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１ｂ，１．１２ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．３２ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．２ｍＬ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇ，０→４０％酢酸エチルｉｎヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物、１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（１．３６ｇ，４．４１ｍｍｏｌ，収率６５％）をオフホワイトの油状液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．９６−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７６ １Ｈ，（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝４．３Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝７．１Ｈｚ，Ｊ_２＝１．４Ｈｚ）。

ｉ）１−｛（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル

１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１７ｈ，１５０．７ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液に（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１７ｆ，１９５．２ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８．１ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１４．５ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸でｐΗ１まで酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮し、乾燥させて、粗製の所望の生成物、１−｛（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステルをかすかに黄色い油状液体として得た。粗製の所望の生成物は精製せずに次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＦＮ_５Ｏ_７Ｓ_２に対する計算値 ６２３．０７、測定値 ６２４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

ｊ）Ｎ−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド

１−｛（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アリルエステル（実施例１７ｉ，３０４．５ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（１．１ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸で酸性化すると沈殿物が形成された。固体を減圧濾過で回収することにより、所望の生成物、Ｎ−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（８８．５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ、収率３２％）をオフホワイトの固体として得た。濾液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ΗＰＬＣ精製（カラムＬｕｎａ ５μ Ｃｌ８（２） １００Å ＡＸＩＡ １５０×２１．２ｍｍ，５μｍ，１２分かけて２５％−１００％ ＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水）によって粗混合物を精製することで、より多くの所望の生成物、Ｎ−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ^６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１８．４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，収率７％；全収率３９％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ３．０６（３Ｈ，ｓ），５．６１（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝８．５Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ），７．５９−７．６８（４Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２２Ｈ_１７ＣｌＦＮ_５Ｏ_６Ｓ_２に対する計算値 ５６５．０３、測定値 ５６６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

生物学的試験
式Ｉの化合物のＨＣＶ複製を阻害する能力は以下のインヴィトロでのアッセイによって実証することができる。

化合物のＨＣＶポリメラーゼ阻害能を調べた。アッセイは、ストレプトアビジンで被覆した９６ウェルフラッシュプレート（ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ）において、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭジチオトレイトール、０．１ｇ／Ｌウシ血清アルブミン、及び１００Ｕ／ｍＬのＲＮＡｓｅ（リボヌクレアーゼ）阻害剤中の２０ｎＭの酵素、０．５μＣｉの［α−^３３Ｐ］ＧＴＰ、０．６μＭのＧＴＰ、及び２５０ｎＭの５’ビオチン化オリゴ（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ ｏｌｉｇｏ）（ｒＧ_１３）／ｐｏｌｙ ｒＣを用いて行った。２８℃で７５分経た後、吸引によって反応を止め、プレートを数回洗滌した。プレートの洗滌及び乾燥の後、取り込まれた放射能を、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターを用いて計数した。ＩＣ_５０値は、阻害されていない対照に対する値として計算し、阻害率のデータは４−パラメータのＩＣ_５０の方程式に当てはめた。非常に強力な阻害剤に対しては、データを、タイトバインディング二次方程式に当てはめてＩＣ_５０値を得た。

式Ｉの化合物に対するテスト結果（ＩＣ_５０値）を表１にまとめる。表１中、「＋＋」はＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害率が、ＩＣ_５０値で０．１０μＭ未満であり、「＋」はＩＣ_５０値が０．１０μＭ〜３μＭであることを意味する。

ＨＣＶレプリコンアッセイ〔レプリコンＥＣ _５０ （μＭ）〕
アッセイにおける各細胞培養は、本質的に、Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３５，６９４−７０３（２００２）に記載されている方法に従って行われる。すなわち、指数関数的に増殖するＨＣＶ Ｈｕｈ−７／Ｃ２４レプリコン細胞を４．５×１０^３ｃｅｌｌｓ／ウェルの量で９６ウェルプレート中に播種し、２４時間後、６点半対数濃度（ｓｉｘ ｐｏｉｎｔ ｈａｌｆ−ｌｏｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）の化合物で処理する。７２時間曝露した後、培地を化合物のアッセイプレートから廃棄し、１５０μｌの混合溶解剤（Ｇｅｎｏｓｐｅｃｔｒａ）を添加し、４５分間５３℃でインキュベートすることによって細胞単層を溶解する。インキュベーションの後、溶解物をそれぞれよく混合し、次に、各溶解物のうち５μｌ（ＮＳ３プローブ）又は１０μｌ（ＧＡＰＤＨプローブ）をキャプチャープレートに移し、ｂＤＮＡアッセイによって分析する。

分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）アッセイ
ＮＳ３［ＡＪ２４２６５２］に対して提供されている配列に基づき、Ｇｅｎｏｓｐｅｃｔｒａ（フリーモント，カリフォルニア，米国）により、（ＧＡＰＤＨと共に）これらの検体に対するプローブが設計され、合成された。細胞ｂＤＮＡ分析は、本質的にＧｅｎｏｓｐｅｃｔｒａのプロトコル〔詳細は、Ｓｈｙａｍａｌａ，Ｖ．ら，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２６６，１４０−７（１９９９）〕に記載されている方法に従って行われる。すなわち、キャプチャープレートに細胞溶解物を５又は１０μｌ添加した後、標的に特異的なキャプチャーエキステンダー、ラベルエキステンダー及びブロッキングプローブを添加する。一晩アニーリングした後（この間に、キャプチャーエキステンダーとの相互作用を通じて標的ＲＮＡはプレートに捕捉される）、プレートを洗滌し、次にアンプリファイア（ラベルエキステンダーを介して結合する）及びラベルプローブを連続して添加する。

化学発光基質（ジオキセタン）を連続的に添加した後、各プレートを照度計（Ｗａｌｌａｃ １４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ ＨＴＳ Ｃｏｕｎｔｅｒ Ｖｉｃｔｏｒ ２）で読み取る。発光シグナルは各溶解物中に存在するｍＲＮＡの量と比例している。サンプルに加え、細胞の溶解物のみ（プローブなし）のバックグラウンド対照（コントロール）も各ｂＤＮＡアッセイプレートに含まれており、この対照ウェルからの平均シグナルを分析の前にサンプルの読み取り値から減じる。薬剤未使用の対照のパーセントは、ＮＳ３とＧＡＰＤＨのシグナルの両方から決定され、各化合物に関しても同様である。阻害率（％）は薬剤未使用の対照と比較して各化合物の濃度から決定され、ＥＣ_５０が算出される。

上述の説明は、本質的に例示のため、かつ説明のためのものと解されるべきものであって、本発明とその好ましい実施形態を説明することを目的とするものである。通常の実験を通して、当業者は、本発明の趣旨から逸脱することなく、明白な改変や変法がなされることを認識するであろう。

Claims (5)

1. 下記
   

   

   から選択される化合物。
2. 式
   

   

   で示される請求項１記載のの化合物。
3. 式
   

   

   で示される請求項１記載の化合物。
4. 式
   

   

   で示される請求項１記載のの化合物。
5. 式Ａの化合物を式Ｂの化合物（Ｒはメチル基又はエチル基）を用いてアシル化することにより式Ｃの化合物を製造する工程、
   

   

   及び、
   式Ｃの化合物を環化する工程
   を含む下記化合物
   

   

   の製造方法。