CN105051010B - 制备n‑(4‑硝基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯和n‑(4‑氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯的新方法 - Google Patents

制备n‑(4‑硝基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯和n‑(4‑氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供制备化合物N‑(4‑硝基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯和N‑(4‑氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯的新方法，所述化合物是用于制备关键中间体N‑(4‑甲磺酰基氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯的新中间体，用于制备N‑(3‑{(1R,2S,7R,8S)‑3‑[(4‑氟苯基)甲基]‑6‑羟基‑4‑氧代‑3‑氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳‑5‑烯‑5‑基}‑1,1‑二氧代‑1,4‑二氢‑1λ6,2,4‑苯并噻二嗪‑7‑基)甲磺酰胺，商业名为赛戳布韦(Setrobuvir)，是一种用于治疗丙型肝炎的化合物。

Description

制备N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和N-(4-氨 基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的新方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2013年1月14日提交的美国临时专利申请序列号61/751,999的优先权，其通过引用全文纳入本文。
技术领域
本发明提供制备化合物N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的新方法，所述化合物是用于制备关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的新中间体，用于制备N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基}-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺，商业名为赛戳布韦(Setrobuvir)，是一种用于治疗丙型肝炎的化合物。
本发明还涉及用于制备赛戳布韦的新中间体化合物，具体为N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯。
背景技术
丙型肝炎是全球主要健康问题。世界卫生组织估计有1.70亿人是丙型肝炎病毒(HCV)的慢性携带者，仅仅美国就有4百万携带者。美国的HCV感染占慢性肝病的40％，并且HCV疾病是肝脏移植的最常见原因。HCV感染引起慢性感染，并且约70％的感染者会发展为肝脏的慢性组织学变化(慢性肝炎)，有10-40％的肝硬化风险，并且估计有4％的肝细胞癌终生风险。CDC预计美国每年有35,000例HCV感染的新病例，并且有约1万人由于HCV疾病死亡。
赛戳布韦，5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物，具体为N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基}-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺(美国专利7,939,524，其通过明确引用纳入本文)是用于治疗HCV的化合物之一。美国专利7,939,524和WO2010/42834都公开了赛戳布韦以及其制备方法。
赛戳布韦的制备中的关键中间体为N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯。制备用于制备赛戳布韦的该中间体的多种方法示于美国专利7,939,524和WO2010/42834，但这些途径有一些缺点。例如WO2010/42834中，富电子二氨基苯中间体2,5-二氨基-苯磺酰胺的生产会出现生色问题，则需要在下个中间体中减少该问题，或者其会导致最终产品(赛戳布韦)中的颜色问题。此外，WO2010/42834的途径还会导致氯杂质(通过LC/MS在关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯中鉴定)。
因此，需要通过关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯制备赛戳布韦的新方法，以避免富电子二氨基苯中间体的生成，和赛戳布韦中可能的颜色问题，以及消除关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯中的氯杂质。
发明内容
本发明公开用于制备赛戳布韦的中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的制备方法，以及用于生产关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的新中间体化合物。
因此，本发明提供制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的方法，其中
本发明还提供用于制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的新中间体化合物，其中所述两种新中间体化合物是N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)。
本发明还提供制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的方法，包括
a.使2-氨基-5-硝基苯磺酸(I)与磷酰氯反应，然后与氨水反应，形成2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(II)，
b.在没有任何碱存在下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(II)加入3-氯-3-氧基丙酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)，
c.在极性质子惰性溶剂或极性质子惰性溶剂混合物存在下，通过催化剂还原N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)，和
d.通过向N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)和吡啶的悬浮液中添加甲磺酰氯来使N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)甲磺酰化，以形成中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)。
本发明还提供制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的方法，包括
a.使2-氨基-5-硝基苯磺酸(I)与磷酰氯反应，然后与氨水反应，以形成2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(II)，
b.在没有任何碱存在下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(II)加入3-氯-3-氧基丙酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)，
c.在极性质子惰性溶剂或极性质子惰性溶剂混合物存在下，通过催化剂还原N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)，其中所述质子惰性溶剂选自下组：DMF、DMA、THF、NMP或其溶剂混合物，更优选是溶剂混合物，和
d.通过向N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)和吡啶的悬浮液中添加甲磺酰氯来使N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)甲磺酰化，以形成中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)。
发明详述
本发明涉及中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的新制备方法，所述化合物用于制备N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基}-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺——商品名赛戳布韦——用于治疗丙型肝炎的化合物。本发明还涉及用于制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的新中间体化合物，具体是N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)。
本发明新方法相对US 7,939,524和WO 2010/42834中所述的途径而言具有两个主要优点。第一优点为：新途径避免了二氨基苯中间体(WO 2010/42834原始合成途径，化合物VII)。该富电子中间体易于产生颜色，则需要在下个中间体减少该问题，否则其会造成赛戳布韦中的颜色问题。第二优点是：新途径会消除如WO2010/42834所述途径制备的中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯中通过LC/MS检测到的氯杂质。
定义
如本文中所用，以下术语具有以下含义。
本文所用术语“催化量”指促进化学反应所需的催化剂的量。虽然催化剂不发生化学变化，但其常因化学反应物而产生物理变化。促进化学反应所需的催化剂的精确量根据催化剂类型以及所用反应物而不同，并且易被本领域技术人员确定。
短语“不存在额外碱的情况下”表示不存在任何能接受质子的额外的有机或无机化合物。
术语“极性质子惰性溶剂”指优选具有大介电常数(>20)和大偶极矩但不参与氢键键合的溶剂。极性质子惰性溶剂的代表和优选示例包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其溶剂混合物(极性质子惰性溶剂混合物)。
本发明涉及关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的新的替代制备方法，所述化合物用于制备N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基}-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺(商品名赛戳布韦，用于治疗丙型肝炎的化合物)的方法。本发明还涉及用于制备关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的新中间体化合物，具体是N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)。
US 7,939,524和WO 2010/42834中公开了化合物N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基}-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺(商品名赛戳布韦)，以及通过关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)制备其的方法。如WO 2010/42834所述，合成关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的方法如下：
N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的合成
原始合成途径
在该先前公开的用于生产赛戳布韦的关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的途径中，起始物质2-氨基-5-硝基苯磺酸先用磷酰氯转化为磺酰氯，然后用氨水淬灭，得到产物(II)。存在甲磺酸时用钯碳催化剂在水性乙醇中使硝基磺酰胺产物氢化，提供了2,5-二氨基-苯磺酰胺的甲磺酸盐。用甲磺酰氯和吡啶在乙腈中将该盐转化为甲磺酰胺(VIII)。THF中与3-氯-3-氧代丙酸甲酯的最终反应产生关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)。
新合成途径
在新途径中，改变了最后3步纳入功能基团的顺序。第一中间体2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(II)在两种途径中共有。该中间体在乙腈中用3-氯-3-氧代丙酸甲酯处理。然后用氢和钯碳催化剂在THF/DMF混合物中还原该硝基基团。最后，乙腈中用甲磺酰氯和吡啶作为碱进行的甲磺酰化产生关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)。
新途径相比WO 2010/42834中所述的制备关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的方法具有两个主要的新优点。第一优点和新的不同之处在于，新途径避免了二氨基苯中间体(VII)。该富电子中间体易于产生颜色，则需要在下个中间体2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺中减少该问题，否则其会造成赛戳布韦中的颜色问题。第二优点和新的不同之处在于，新途径消除了原始途径制备的(V)中由LC/MS检测到的氯杂质。
本发明的优选实施方式中，制备化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的方法包括：
步骤1：形成磺酰胺
向乙腈或乙腈和环丁砜的混合物中的2-氨基-5-硝基苯磺酸(I)的悬浮液中添加磷酰氯，
加热搅拌混合物，优选在75-80℃持续3-5小时，然后在低于30℃(优选室温)将上清缓慢转移到碱性溶液中，优选NH4OH(氨水)溶液，
浓缩并冷却混合物，以获得2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺(II)。
步骤2：酰化
在乙腈中悬浮2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺(II)，并于室温向该悬浮液中添加3-氯-3-氧代丙酸甲酯直到达到完全转化(约24小时)。关键是此步骤要在不存在任何添加的碱的情况下进行，以避免3-氯-3-氧代丙酸甲酯分解以及双酰化产物的生成。
加水，然后加入碱性化合物例如饱和水性碳酸钠或碳酸氢钠，以调节pH至约7。可能产生更高碱性条件(例如pH大于9)的更强的碱性化合物会导致形成副产物如双酰化产物以及其他环化(和脱羧化)化合物。
过滤并浓缩滤液，以获得N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)。
步骤3-催化氢化-硝基-还原
对反应器加载催化剂，优选加载钯碳催化剂，然后添加极性质子惰性溶剂(优选极性质子惰性溶剂混合物如THF/DMF)中的N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯溶液(还称为3-(4-硝基-2-氨磺酰基苯基氨基)-3-氧代丙酸甲酯)(III)。需要极性质子惰性溶剂如DMF以保持溶液中的产物N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯，这具有重要意义。使用其他极性(质子)溶剂例如IPA(异丙醇)和EtOH(乙醇)，导致3-(4-氨基-2-氨磺酰基苯基氨基)-3-氧代丙酸甲酯沉淀。
氮气钝化后，通过用氢气对容器加压来使溶液中的N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯氢化，以使转化完全。
完全转化后，过滤并浓缩滤液，以获得产物N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)。
步骤4-甲磺酰化
于约22-30℃向乙腈中的N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(还称为3-(4-氨基-2-氨磺酰基苯基氨基)-3-氧代丙酸甲酯)(IV)和吡啶的悬浮液添加甲磺酰氯，以获得混合物，并于室温搅拌该混合物直到发生完全甲磺酰化转化。
完全转化后，继续添加水和盐水。相分离后，用乙腈或THF萃取水层。优选的水层萃取方法使用乙腈。
合并的有机层用盐水洗涤，然后浓缩为浆料。
过滤来自浆料的固体并用水洗涤，得到关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)。
所述合成途径和实验程序使用多个常用化学缩写，这些为本领域技术人员已知。
所述新合成途径提供了可用于制备本发明所述的关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的新方法，以及本发明所述的新中间体化合物。
实验部分
本发明所述化合物和方法用下述实施例进一步阐述。提供该实施例旨在证明而非限制本发明对用于制备赛戳布韦的关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯以及本发明的新中间体化合物的制备。
除非另有说明，实施例中所用“％”指重量百分比。
根据本发明，提供下述实施例来说明用于制备化合物N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(还称为3-(4-硝基-2-氨磺酰基苯基氨基)-3-氧代丙酸甲酯)(III)和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(还称为3-(4-氨基-2-氨磺酰基苯基氨基)-3-氧代丙酸甲酯)(IV)的方法，所述化合物是制备关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的新中间体，所述关键中间体可用于制备化合物N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基}-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺(赛戳布韦)。
步骤1：形成磺酰胺
1.室温下将磷酰氯(316g,192mL,2.06mol,1.8当量)缓慢加入乙腈(2.54kg,2.0L,8体积)和环丁砜(254g,200mL,0.8体积)的混合物中的2-氨基-5-硝基苯磺酸(250g,1.15mol,1.00当量)悬浮液。
2.在75-80℃搅拌该混合物3-5小时，然后将上清缓慢转移到NH4OH溶液(28-30％,1.5L,6体积)中，从而保持温度低于30℃。
3.反应混合物室温搅拌约2小时，然后在减压下于约50℃浓缩以使体积最小，获得浆料。
4.该浆料于约50℃老化约2小时，然后缓慢冷却至约10℃并于约10℃老化约2小时。过滤固体并用水(3x 250mL,3x 1体积)洗涤，得到黄色产物并于约50℃真空干燥2天，产生203.8g II(2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺，还参见Dragovich,P.S.；Thompson,P.A；Reubsam,F.WO 2010/042834中所述化合物，其通过引用全文纳入本文)，产率81.9％，AN HPLC(面积标准化的高效液相色谱)纯度99.0％。
步骤2：酰化
1.室温下向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(210g,967mmol,1.00当量)的乙腈(2.1L,10体积)悬浮液中添加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(163g,128mL,1.16mol,纯度97％,1.2当量)，室温搅拌所得混合物直到达到完全转化(约24小时)。关键是此转化步骤要在不存在任何碱的情况下进行，以避免3-氯-3-氧代丙酸甲酯分解以及双酰化产物的生成。
2.加水(210mL,1体积)，然后加入饱和水性碳酸钠(336mL,约1.6体积)以调节pH至约7。分层并通过硅藻土(Celite)垫过滤。应注意对用于调节pH的碱即水性Na2CO3的选择是非常重要的，因为强碱会导致形成副产物如双酰化产物以及环化(和脱羧化)化合物，如下所示。
3.约40℃下真空浓缩滤液至约一半体积以沉淀产物。再添加水(940mL,4.5体积)，随后继续真空蒸馏直到观察不到蒸馏物。约40℃搅拌所得浆料至少1小时，然后冷却至室温。
4.过滤固体并用水(4x 210mL,4x 1体积)洗涤。湿滤饼在真空箱中于50℃干燥约18小时，获得286.8g产物III(N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯),93.5％产率,95.8％AN HPLC纯度)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.90(br.s.,1H),8.64(dd,J＝0.8,2.2Hz,1H),8.54-8.38(m,2H),8.00(br.s.,2H),3.74(s,2H),3.70(s,3H).
LC/MS m/z:(M+H)+318.
步骤3：催化氢化-硝基-还原
1.向4-L Parr反应器加载钯碳催化剂(5％Pd/C,50％湿度,25g)，然后加入13:3THF/DMF混合物(2.0L,8体积)中的N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(250g)溶液。需要极性质子惰性溶剂例如DMF(对于N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯来说至少2体积)来保持溶液中的产物N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯，这具有重要意义。
2.反应容器通过氮气增压(3x)至约100psi来钝化。通过氢气增压(3x)至约200psi在容器中建立氢气气氛，最终反应混合物用氢气增压至约200psi并用约400rpm搅拌速率加热至约40℃，持续4-16小时。
3.完全转化后(可加入额外催化剂)，通过硅藻土垫过滤反应混合物，获得淡黄色滤液。约40℃下真空浓缩滤液至最小体积，向其中加入IPA(1.25L,5体积)以沉淀产物。所得浆料于40℃老化至少30分钟，然后加入庚烷(750mL,3体积)，并再于40℃老化2小时，然后缓慢冷却至室温。
4.过滤固体并用IPA/庚烷混合物(4x 250mL,4x 1体积)洗涤，于约60℃真空干燥约18小时，获得203.4g产物IV(N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯，89.9％产率,98.7％AN HPLC纯度)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(br.s.,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(br.s.,2H),7.10(d,J＝2.6Hz,1H),6.71(dd,J＝2.6,8.5Hz,1H),5.48(s,2H),3.67(s,3H),3.52(s,2H).
LC/MS m/z:(M+H)+288.
步骤4：甲磺酰化
1.22-30℃下向N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(200g,696mmol,1.0当量)和吡啶(110g,113ml,1.39mol,2当量)的乙腈(2.0L,10体积)悬浮液中加入甲磺酰氯(95.7g,651mL,1.2当量)，室温搅拌所得混合物(30-60分钟)。
2.完全转化后，加水(400mL,2体积)，然后加入400mL(2体积)盐水。将该混合物搅拌约15分钟，然后允许相分离。使用乙腈(400mL,2体积)萃取水层。
3.用盐水(600mL,3体积)洗涤合并的有机层，然后于约40℃真空(100mbar)浓缩直到观察到沉淀。浆料老化至少30分钟，然后向浆料中缓慢加入水(1.0L,5体积)。50mbar重新进行蒸馏直到观察不到蒸馏物。
4.约40℃老化所得浆料约2小时，然后冷却至室温。
5.过滤固体并用水(3x 200mL,3x 1体积)洗涤，获得灰白色至浅黄色物质，50-60℃下真空干燥约18小时，获得230.3g(V)关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯，90.5％产率，98.3％AN HPLC纯度。

Claims (5)

1.一种制备化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的方法，包括
a.使2-氨基-5-硝基苯磺酸与磷酰氯在75-80℃反应并加入氨水溶液，以形成2-氨基-5-硝基苯磺酰胺，b.在不存在任何额外碱的情况下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺加入3-氯-3-氧基丙酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯，
c.在极性质子惰性溶剂存在下，通过催化剂还原N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯，和
d.通过向N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和吡啶的悬浮液中添加甲磺酰氯来使N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯甲磺酰化，以形成化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)还包括在混合3-氯-3-氧基丙酸甲酯和2-氨基-5-硝基苯磺酰胺后添加水，以将pH调节至7。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤c)的极性质子惰性溶剂选自下组：DMF、DMA、THF、NMP或其极性质子惰性溶剂混合物。
4.一种化合物，N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯。
5.一种化合物，N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯。
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