JP2019522640A - N−(5−(3−(7−(3−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチルブタンアミドを調製するための方法 - Google Patents
N−(5−(3−(7−(3−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチルブタンアミドを調製するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は2016年6月1日出願の米国仮出願第62/344,170号および2016年11月7日出願の米国仮出願第62/418,657号の恩典を主張するものであり、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
その非晶形および多形形態を含むN-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミドを調製するための方法が本明細書において提供される。N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミドの中間体および薬学的に許容される塩も本明細書において提供される。この化合物は、がん、異常細胞増殖、血管新生、アルツハイマー病、変形性関節症、および他のWnt関連疾患を含む、様々な疾患の処置に有用である。
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法が、本明細書において提供される:
(a) 式(2)の化合物:
式中、
R1は窒素保護基であり、
X1は第1の脱離基である;
またはその塩を式(4)の化合物:
式中、X2は第2の脱離基である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
またはその塩を調製する工程; および
(c) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程。
またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法も本明細書において提供される:
(a) 式(2)の化合物:
式中、
R1は窒素保護基であり、
X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物:
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程。
またはその塩を調製するための方法が本明細書においてさらに提供される:
(a) 式(8)の化合物:
またはその塩をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて式(9)の化合物:
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物:
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
またはその塩を調製する工程; および
(d) 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程。
またはその塩を調製するための方法方法を提供する:
(a) 式(8)の化合物:
またはその塩を、ビス(ピナコラト)ジボロンおよびPd(dppf)Cl2を用いて反応させて式(9)の化合物:
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を、Pd(PPh3)4およびK3PO4を用いて式(10)の化合物:
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d)式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程であって、式(12)の化合物をTFAと反応させることを含む、工程。いくつかの態様では、TFAは未希釈TFAである。いくつかの態様では、TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比は約2:1〜約16:1である。いくつかの態様では、TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比は約7:1〜約9:1である。いくつかの態様では、TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比は約8:1である。
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される:
(a) 式(5)の化合物:
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
またはその塩を調製する工程。
またはその塩を調製するための方法が本明細書においてさらに提供される:
式(2)の化合物:
式中、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択され、R1は窒素保護基である;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程。
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を調製するための方法を提供する:
式(5)の化合物:
またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程。
式中、
R1は窒素保護基であり、
Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される:
式(2)の化合物:
式中、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程。
(i) 本明細書に記載のいずれかの方法により調製される式(1)の化合物:
またはその塩と (ii) 薬学的に許容される担体(賦形剤)とを混合して該組成物を形成する工程。
の多形形態を調製するための方法も提供される:
(a) 本明細書において提供されるいずれか1つの方法に従って式(1)の化合物を調製する工程; および
(b) 式(1)の化合物を多形形態に変換する工程。いくつかの態様では、工程(b)は、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して多形形態を生じさせる工程を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は温度約50℃で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は温度約30℃〜約35℃で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約10時間〜約80時間行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約58時間〜約80時間行われる。
の多形形態を調製するための方法も提供される:
式(1)の化合物を多形形態に変換する工程。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して多形形態を生じさせる工程を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は温度約50℃で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は温度約30℃〜約35℃で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約10時間〜約80時間行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約58時間〜約80時間行われる。いくつかの態様では、本方法は、多形形態を残留固体として供給するための濾過工程をさらに含む。
1. 定義
明確にするために別々の態様において記載されている本開示の特定の特徴が、単一の態様において組み合わせで提供されてもよいことを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様において記載されている本開示の様々な特徴は、別々にまたは任意の好適な下位の組み合わせにおいて提供されてもよい。
その塩ならびに非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物:
を調製するための方法が、本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
(a) 式(2)の化合物:
式中、R1は窒素保護基であり、X1は第1の脱離基である;
またはその塩を式(4)の化合物:
式中、X2は第2の脱離基である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
またはその塩を調製する工程; および
(c) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の多形形態を調製する工程をさらに含む。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は形態1である。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
を調製するための方法も、本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
(a) 式(2)の化合物:
式中、R1は窒素保護基であり、X1はハロゲン化物またはスルホン酸エステル(例えば-Cl、-Br、-I、または-OTf)である;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物:
式中、X2はハロゲン化物またはスルホン酸エステル(例えば-Cl、-Br、-I、または-OTf)である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の多形形態を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は形態1である。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
を調製するための方法も、本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
(a) 式(8)の化合物:
またはその塩をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて式(9)の化合物:
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物:
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
またはその塩を調製する工程; および
(d) 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程。
またはその塩をトリチル基で保護する工程を含む方法により式(8)の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含む。本方法は以下の工程をさらに含みうる:
化合物(13):
を亜硝酸ナトリウムと反応させて式(14)の化合物:
またはその塩を調製することにより化合物(13)またはその塩から化合物(14)を調製する工程。
(i) 式(13)の化合物:
またはその塩を亜硝酸塩と反応させて式(14)の化合物:
またはその塩を調製する工程; および
(ii) 式(14)の化合物またはその塩をトリチル基で保護して式(8)の化合物またはその塩を調製する工程。いくつかの態様では、亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウム、亜硝酸銀、亜硝酸カルシウム、および亜硝酸カリウムからなる群より選択される。
(i) 式(15)の化合物:
またはその塩を式(20)の化合物:
式中、X3は脱離基である;
またはその塩と反応させて式(10)の化合物またはその塩を調製する工程。
(i) 式(16)の化合物:
またはその塩をBr2と反応させて式(17)の化合物:
またはその塩を調製する工程;
(ii) 式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物:
またはその塩と反応させて式(19)の化合物:
またはその塩を調製する工程; および
(iii) 式(19)の化合物またはその塩のニトロ基を選択的に還元して式(6)の化合物またはその塩を調製する工程。
を調製するための方法も、本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
(a) 式(8)の化合物:
またはその塩を、ビス(ピナコラト)ジボロンおよびPd(dppf)Cl2を用いて反応させて式(9)の化合物:
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を、Pd(PPh3)4およびK3PO4を用いて式(10)の化合物:
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d)式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程であって、式(12)の化合物とTFAと反応させることを含む、工程。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の多形形態を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は形態1である。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
を調製するための方法が、本明細書においてさらに提供される。本方法は以下の工程を含む:
式(5)の化合物:
またはその塩を式(6)の化合物:
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
またはその塩を調製する工程。
を調製するための方法も、本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
式(2)の化合物:
式中、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択され、R1は窒素保護基である;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程。
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物:
式中、X2は脱離基である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
またはその塩を調製する工程。
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
式(5)の化合物:
またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(7)の化合物を調製する工程。いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(5)の化合物と式(6)の化合物との反応を酸の存在下で行う工程を含む。いくつかの態様では、酸は塩酸(HCl)である。いくつかの態様では、最大1モル当量の酸(式(6)の化合物に対して)を加える。
式中、R1は窒素保護基であり、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
式(2)の化合物:
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程。いくつかの態様では、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される。
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
式(21)の化合物:
式中、X2は上記定義の通りである;
またはその塩を式(22)の化合物:
式中、X4は脱離基である;
と反応させて式(4)の化合物またはその塩を調製する工程。いくつかの態様では、脱離基はハロゲン化物または活性化エステルである。
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
式(3)の化合物:
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を式(4)の化合物:
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物を調製する工程。
あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製するための方法も本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
式(12)の化合物:
またはその塩を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の多形形態を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、多形は形態1である。いくつかの態様では、多形は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
の多形形態を調製するための方法も本明細書において提供される。
本方法は以下の工程を含む:
式(12)の化合物:
またはその塩を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程、および式(1)の化合物の多形形態を調製する工程。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は形態1である。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
式中、X3は-Cl、-Br、-I、-OH、および
からなる群より選択され; ここで各R2は独立してアルキルまたはシクロアルキルより選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
式中、
X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択され;
R1はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
式中、
Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択され;
R1はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
式中、R1はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
式中、R1はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
以下の工程を含む薬学的組成物を調製するための方法も、本明細書において提供される:
(i) 本明細書に記載のいずれかの方法に従って調製される式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態と(ii) 薬学的に許容される担体(賦形剤)とを混合して該組成物を形成する工程。
式(1)の化合物を、スキーム7に詳述および以下に記載のように合成した。
マルチネック10L円筒形ジャケット付き反応器に(8)(300.0g、1.0当量、推定効力87.5%)、ビス(ピナコラト)ジボロン(171.2g、1.2当量)、およびKOAc(110.2g、2.0当量)を加えた。DMF(1575mL、6体積)をフラスコに加え、フラスコを排気し、N2を3回再充填した。次にPd(dppf)Cl2(12.3g、0.03当量)をフラスコに加え、容器を排気し、N2を3回再充填した。温度制御装置(TCU)を使用してフラスコを90〜95℃に終夜(例えば20時間超)加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、内温を15〜25℃に維持しながらH2O(2100mL)を容器に104分かけて滴下した。析出固体をさらに30分間攪拌した後、反応混合物をブフナー漏斗上で濾紙を通じて濾過した。続いてケークを水(1575mL、6体積)ですすいだ。滴落がなくなるまでケークをコンディショニングした。湿潤ケークの重量は840gであった。ケークを高真空下、周囲温度に終夜維持した。重量は685gに減少した。
粗ボロン酸エステル(9)を5L三つ口丸底フラスコに加え、(10)(N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミド)(159.9g、1.0当量、推定効力90.3%)、K3PO4一水和物(388.2g、3.00当量)、1,4-ジオキサン(1269mL、5体積)、およびH2O(390mL、1.5当量)を容器に加えた。攪拌を開始し、内温を17℃から26.7℃に上昇させた。フラスコを真空/N2サイクルに3回供した。次にPd(PPh3)4(19.7g、0.03当量)をフラスコに加えた。減圧/N2サイクルを3回完了させた。フラスコを加熱マントルにより85〜95℃に70分で加熱した。180分後、混合物を周囲温度に冷却し、残留5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド(9)はHPLCにより検出されなかった。
2Lマルチネック丸底フラスコに化合物(11)(70g、1.0当量、純度98%)、化合物(6)(5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3,4-ジアミン)(34.37g、1.00当量、効力97.6%)、粉砕Na2SO3(30.6g、2.0当量)、およびNMP(1065mL)を加えた。反応液の一部分0.1mLをカール・フィッシャー(KF)滴定分析のために取り出したところ、H2O含有量3129ppmを示した。反応混合物を加熱マントルで110〜115℃に加熱した。反応は24時間後に化合物(1)14.1%、化合物(12)78.3%、および化合物(11)0.42%で完了した。反応混合物を27分かけて10L反応器中の水(2135mL)、NaHCO3(103g)、およびEtOAc 1030mLの混合物に入れて反応停止させた。フラスコをNMP(67mL)ですすいで反応停止混合物に入れた。混合物をセライトパッドを通じて濾過し、この濾過を16分かけて行った。反応器およびケークをEtOAc(200mL)ですすいだ。濾液を10L反応器に戻し、相を分離した。水層をEtOAc(760mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(525mL)および25% NaCl溶液(125mL)の混合物で洗浄した。9%シュウ酸溶液(308g)を有機層に45分で滴下してpH 1を得た。スラリーを濾紙を通じて21分かけて濾過した。反応器およびケークをEtOAc(380mL)ですすぎ、これをさらに10分かけて行った。湿潤ケークのアリコートを純度について分析し、結果は化合物(12)の曲線下面積(AUC)による純度87.89%を示した。湿潤ケークを5L四つ口RBFに戻した後、MeOH(693mL)およびDCM(1654mL)を加えた。混合物を還流温度(35℃)に加熱し、セライト(47g)を加えた。ブフナー漏斗の下部にセライトパッドを、上部に活性炭パッド(60g、Darco(商標)G-60)を取り付けた。混合物を還流温度で70分間攪拌した後、ブフナー漏斗を通じて熱時濾過した。この濾過を13分かけて行った。反応器およびケークをMeOH/DCM混合溶媒(173mL/414mL)ですすいだ。それを10分かけて完了させた。濃褐色溶液をロータリーエバポレーター上で約4体積に濃縮し、アセトン(870mL)を加えた。混合物を約4体積に濃縮し、再度アセトン(2x870mL)を加えた。混合物を約3体積に濃縮し、アセトン(260mL)で希釈した。溶媒の1H NMR分析はアセトンに対して2.8重量%のMeOHを示し、溶媒交換は完了したと見なされた。スラリーを濾過し、ケークをアセトン(430mL)ですすいだ。湿潤ケークのアリコートを分析したところ、純度99.10% AUCを有していた。湿潤ケークを5LマルチネックRBFに戻した後、2-メチル-THF(878mL)を加えた。10% K2CO3溶液(440mL)を20分かけて混合物に加えてpH約10を得た。混合物を2L分液漏斗に移し、相を分離した。有機層を4.8% Na2SO4溶液(2x526mL)で洗浄した後、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE; 927mL)で希釈した。有機溶液をヘプタンに1時間51分かけて加え、温度を15〜25℃に維持した。得られたスラリーをロータリーエバポレーター上で約3体積に濃縮して非常に濃厚なスラリーを得た。濾紙を通じて濾過し(合計15分)、ケークを40〜50℃で15時間高真空乾燥させた。化合物(12)を収率66%で得た(61.1g)。HPLC分析は純度99.16%を示した。
1L三つ口丸底フラスコにTFA(250mL)を加えた。氷水浴を使用して温度を20℃未満に制御しながら化合物(12)(55g)を数回に分けてフラスコに12分かけて加えた。2時間後、試料をHPLCで分析し、化合物(12)が検出不可能であったことを示した。TFA(37mL)を褐色溶液に加えてリンス量を構成した。温度を10℃未満に維持する速度でH2O(275mL)をTFA混合物に1時間37分かけて滴下した。添加中に固体が析出した。易流動性スラリーが最初に得られ、添加の終わりに非常に濃厚なスラリーになった。スラリーを0〜10℃で84分間攪拌した。バッチを濾過した。ケークを1.2:1 TFA/H2O溶液(110mL)ですすいだ。湿潤ケークを室温で終夜コンディショニングした。湿潤ケークを90% EtOH/水(672mL)中で3時間40分間スラリー化した。材料を密織濾布を通じた濾過により単離した。ケークを90% EtOH/水(134mL)ですすぎ、それをさらに1時間12分かけて行った。湿潤ケークを1L RBFに戻した後、水(385mL)を加えた。5% Na2CO3溶液(Na2CO3 19.25gを水366mLに溶解させた)をスラリーに29分かけて加えた。スラリーを約20℃で5時間攪拌した後、密織濾布を通じて濾過した。ケークを水ですすいだ後(110mL、64分かけて行った)、室温に終夜維持した。湿潤ケークを水(550mL)中、約25℃で2回(それぞれ5時間および2時間)再スラリー化した。濾過をそれぞれ47分および54分かけて行った。湿潤ケークを90% IPA/水(669mL)中、約25℃で67分間再スラリー化した後、密織濾布を通じて濾過した。この濾過を2時間9分かけて行った。ケークを90% IPA/水(200mL)ですすぎ、室温で終夜コンディショニングした。固体を90% MeOH/水(400mL)中、30〜35℃で46時間再スラリー化した後、密織濾布を通じて濾過した。ケークを90% MeOH/水(134mL)ですすいだ。乾燥後、化合物(1)18.48gを収率50%で得た。HPLC分析は純度99.33%を示した。
化合物(1)の合成(スキーム8)は、化合物(9)を形成するためのビス(ピナコラト)ジボロンによる化合物(8)のホウ素化に続いて、化合物(11)を形成するための化合物(10)とのインサイチュー鈴木・宮浦クロスカップリングから開始した。化合物(6)による化合物(11)の環化により化合物(12)を得た。合成を、化合物(12)のトリチル基の脱保護により完了させ、化合物(1)を得た。
以下に記載のように、化合物(12)からの化合物(1)の多形形態1の合成はトリチル基の脱保護、続いて結晶化を包含した。
3L三つ口丸底フラスコにトリフルオロ酢酸(TFA、800g)を加えた。反応混合物の温度を20℃に維持しながら化合物(12)(100g)をフラスコにゆっくりと加えた。少なくとも99%の化合物(1)への変換が観察されるまで(通常は3〜5時間)、反応液を攪拌した。反応混合物を5℃に冷却した。反応混合物の温度を5℃に維持しながら水(250g)をフラスコにゆっくりと加え、5℃で45分間攪拌した。反応混合物を濾過した。反応フラスコを8:2.5 m:m TFA:水(150g)ですすぎ、得られた溶液を濾過ケークに通した。
丸底フラスコに濾過ケーク、続いて90%メタノール(600g)を加え、得られた混合物を25℃に加熱した。化合物(1)の多形形態1 4.5gを混合物に加え、混合物を33℃に加熱し、溶液を33℃で13時間再スラリー化した。化合物(1)の多形形態1の形成を少量試料のX線粉末ディフラクトグラム(XRPD)を得ることでモニタリングした後、再スラリー化を33℃でさらに13時間続けた。別の試料を得た。化合物(1)から化合物(1)の多形形態1への変換完了が生じたか否かを試験するために、XRPD分析を行った。結晶が分布2.0μm≦D50≦5.0μm、D90≦15.0μmを有するか否かを試験するために、粒径分布(PSD)を測定した。多形形態1への変換完了が生じなかったかまたはPSDが範囲外であった場合、再スラリー化を33℃で続けた。両試験により陽性結果が得られるまで、XPRDおよび粒径分布分析を13〜15時間毎に行った。
式(1)の化合物に対して、溶解度、多形性、および熱力学的安定性を決定するために多形スクリーニングを行った。
上記の実施例3Aから得られた式(1)の出発固体化合物のX線粉末回折(XRD)、示差走査熱量測定(DSC)、および熱重量分析(TGA)走査図は、出発固体が結晶性材料であり、形態1と1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物との混合物であることを示した。DSC走査図(図12B)によれば、固体は50℃〜100℃での吸熱を示し、284℃での発熱も示し、固体は最終的に364℃で融解した。TGA走査図(図12C)によれば、100℃の前に1.4%の重量減少が観察された。
形態1を生成した実験を以下の表4に示す。一般に、形態1は形態13または形態12の乾燥により得られた。形態1は脱水水和物と見なすことができる。多くの二元溶媒(5%の水を有する)中での再スラリー化により形態1が生成された。残留固体の純度は98.9%であった。形態1(1つの試料)固体のKFは5.8%、形態1固体の残留MeOHは0.01%であった。完全乾燥形態1固体のTGA走査を行った(図1C)。100℃の前に0.33%の重量減少が観察された。
形態2、2*、および2**を生成した実験を以下の表6に示す。形態2、2*、および2**のXRD走査を行った(図2A、図2D、および図2Gはそれぞれ形態2、2*、および2**のXRD走査図を示す)。形態2および2*のXRDピークをそれぞれ以下の表7および表8に示す。DSC走査も行った(図2B、図2E、および図2Hはそれぞれ形態2、2*、および2**のDSC走査図を示す)。DSC走査図によれば、形態2、2*、および2**はそれぞれ、50℃〜100℃での吸熱、ならびに363℃で融解する前の複数の吸熱および発熱を示した。100℃の前での吸熱は、固体に水/溶媒が含まれることが理由でありうる。形態2はアセトニトリルから得られ、形態2*はエタノールから得られ、形態2**はn-プロパノール/5%水から得られた。
形態3を生成した実験を以下の表9に示す。形態3のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図3Aおよび図3B)。以下の表10は形態3のXRDピークを示す。形態3のDSC走査図から複数の発熱および吸熱が観察された。
形態4、4*、および4**を生成した実験を以下の表11に示す。形態4、4*、および4**のXRDを取得した(それぞれ図4A、図4D、および図4G)。以下の表12および表13はそれぞれ形態4および形態4*のXRDピークを示す。形態4、4*、および4**のDSC走査も行った(それぞれ図4B、図4E、および図4H)。DSC走査図によれば、形態4は50℃〜100℃で吸熱を、続いて複数の吸熱/発熱を示し、次に約367℃で融解した。形態4*および4**は形態4と同様のDSCパターンを示した。
形態5および5*を生成した実験を以下の表14に示す。形態5および5*のXRD走査図を取得した(それぞれ図5Aおよび図5D)。形態5のXRDピークを以下の表15に示す。形態5のDSC走査も行い、走査図は50℃〜100℃での吸熱、ならびに363℃で融解する前の複数の吸熱および発熱を示した(図5B)。
形態6を生成した実験を以下の表16に示す。形態6のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図6Aおよび図6B)。DSC走査図によれば、固体は250℃で小さな発熱を、358℃で融解吸熱を示した。
形態7を生成した実験を以下の表17に示す。形態7のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図7Aおよび図7B)。形態7のXRDピークを以下の表18に示す。DSC走査図によれば、固体は227℃および299℃で2つの発熱を、続いて365℃で融解吸熱を示した。形態7はXRD上で低い結晶化度を示した。DSC走査図上での二重発熱は、XRD走査図上で観察された低い結晶化度と関連している可能性がある。
形態8を生成した実験を以下の表19に示す。形態8のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図8Aおよび図8B)。形態8のXRDピークを以下の表20に示す。DSC走査図によれば、固体は205℃および231℃で2つの吸熱を、続いて279℃で発熱を、続いて362℃で融解吸熱を示した。形態8はXRD走査図上で低い結晶化度を示した。DSC走査図上での二重発熱によって、XRD上で見られた低い結晶化度が確認される可能性がある(低結晶化度の材料はより高結晶化度の固体に変換される)。
形態9を生成した実験を以下の表21に示す。形態9のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図9Aおよび図9B)。形態9のXRDピークを以下の表22に示す。DSC走査図によれば、固体は364℃で単一の融解吸熱を示した。
形態10および10*を生成した実験を以下の表23に示す。形態10および10*のXRD走査図を取得した(それぞれ図10Aおよび図10D)。形態10のXRDピークを以下の表24に示す。形態10および10*のDSC走査図も取得し、走査図は複数の吸熱/発熱を、続いて367℃での融解を示した(それぞれ図10Bおよび図10E)。
形態11および11*を生成した実験を以下の表25に示す。形態11および11*のXRD走査図を取得した(それぞれ図11Aおよび図11D)。形態11および形態11*のXRDピークをそれぞれ以下の表26および表27に示す。形態11および11*のDSC走査図も取得した(それぞれ図11Bおよび図11E)。DSC走査図によれば、固体は複数の吸熱/発熱を示し、最終的に368℃で融解した。両形態のXRDにおいて非晶質ハローが観察された。また、両形態のDSC上での二重発熱は、XRD走査図上で観察された非晶質ハローと関連している可能性がある。
形態13および形態12を生成した実験をそれぞれ以下の表28および表30に示す。形態12および13は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物形態の例である。形態13および形態12のXRD走査図を取得した(それぞれ図13Aおよび図12A)。形態13のXRDピークを以下の表29に示す。形態13および形態12のDSC走査図も取得した(それぞれ図13Bおよび図12B)。DSC走査図によれば、形態13固体は50℃〜100℃で吸熱を、続いて278℃で小さな発熱を、363℃で融解吸熱を示した。DSC走査図によれば、形態12固体は50℃〜100℃で吸熱を、続いて283℃で発熱を、364℃で融解吸熱を示した。
溶媒和物1、2、および3を生成した実験を以下の表31に示す。溶媒和物1および2の固体を空気に終夜曝露した後、XRDで分析した。分析後、固体を50℃で減圧乾燥させ、次にXRDで再度分析した。
異なる形態の間での熱力学的安定性を解明するために、いくつかの競合的再スラリー化実験を行った。形態1、形態2、形態2*、形態3、形態4、形態4*、形態4**、形態5、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態11*、および形態13(各10mg)を溶媒2mL中、室温および50℃の両方で混合およびスラリー化した。固体を3〜5日間スラリー化した後、XRDで分析した。分析データによれば、形態2*が、MeOH系、EtOH系、およびアセトン系中、室温および50℃の両方で最も安定な形態であった。形態4または4*が、EA中、室温および50℃で最も安定であった。形態13が、水中、室温および50℃で最も安定であった。表32は、競合的再スラリー化実験によるXRD走査結果を示す。
Claims (233)
- 以下の工程を含む、式(1)の化合物:
またはその塩を調製するための方法:
(a) 式(8)の化合物:
またはその塩を、ビス(ピナコラト)ジボロンおよびPd(dppf)Cl2を用いて反応させて式(9)の化合物:
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を、Pd(PPh3)4およびK3PO4を用いて式(10)の化合物:
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d)式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程であって、式(12)の化合物をTFAと反応させることを含む、工程。 - Pd(dppf)Cl2 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項1記載の方法。
- Pd(dppf)Cl2 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項1記載の方法。
- Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項1および4のいずれか一項記載の方法。
- 以下の工程を含む、式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法:
(a) 式(2)の化合物:
式中、
R1は窒素保護基であり、
X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物:
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程。 - 窒素保護基がアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される、請求項6または7記載の方法。
- 窒素保護基がトリチルである、請求項6〜8のいずれか一項記載の方法。
- X1が-Brである、請求項6〜11のいずれか一項記載の方法。
- X1が-Iである、請求項6〜11のいずれか一項記載の方法。
- X2が-Brである、請求項6〜13のいずれか一項記載の方法。
- X2が-Iである、請求項6〜13のいずれか一項記載の方法。
- 式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項6〜15のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、請求項16記載の方法。
- パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、請求項16〜17のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項6および16〜18のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項6および16〜19のいずれか一項記載の方法。
- 式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約110℃で約15時間〜約25時間行われる、請求項6〜20のいずれか一項記載の方法。
- 式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約16時間〜約20時間行われる、請求項6〜21のいずれか一項記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項6〜22のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒がPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-トリル)3]2、Pd2(dba)3/P(o-トリル)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択される、請求項23記載の方法。
- パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、請求項23〜24のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項23〜25のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩と式(4)の化合物またはその塩との反応が塩基の存在下で行われる、請求項23〜27のいずれか一項記載の方法。
- 塩基がNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択される、請求項28記載の方法。
- 塩基がK3PO4である、請求項28〜29のいずれか一項記載の方法。
- 塩基 対 式(4)の化合物、その塩の比が約3.0:1である、請求項28〜30のいずれか一項記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が1,4-ジオキサンの存在下で行われる、請求項6〜31のいずれか一項記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、請求項6〜32のいずれか一項記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項6〜33のいずれか一項記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約100℃で約1時間〜約5時間行われる、請求項6〜34のいずれか一項記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約2時間〜約3時間行われる、請求項6〜35のいずれか一項記載の方法。
- 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物を水中で析出させる工程をさらに含む、請求項6〜36のいずれか一項記載の方法。
- 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、請求項6〜37のいずれか一項記載の方法。
- 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、請求項6〜38のいずれか一項記載の方法。
- 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、請求項6〜39のいずれか一項記載の方法。
- 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中で析出させる工程をさらに含む、請求項6〜40のいずれか一項記載の方法。
- 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中で析出させる工程をさらに含む、請求項6〜40のいずれか一項記載の方法。
- 以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項6〜36のいずれか一項記載の方法:
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(5)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(5)の化合物から式(5)の化合物の塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物の塩から式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(5)の化合物の遊離塩基形態を非極性有機溶媒中に析出させる工程。 - 以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項6〜36のいずれか一項記載の方法:
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(5)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(5)の化合物から式(5)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物の塩から式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(5)の化合物の遊離塩基形態をn-ヘプタン中に析出させる工程。 - 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程がNa2SO3の存在下で行われる、請求項6〜44のいずれか一項記載の方法。
- Na2SO3が粉砕Na2SO3である、請求項45記載の方法。
- 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程がN-メチル-2-ピロリドンの存在下で行われる、請求項6〜46のいずれか一項記載の方法。
- 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、請求項6〜47のいずれか一項記載の方法。
- 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項6〜48のいずれか一項記載の方法。
- 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約100℃〜約120℃で約5時間〜約10時間行われる、請求項6〜49のいずれか一項記載の方法。
- 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約110℃〜約115℃で約7時間〜約9時間行われる、請求項6〜50のいずれか一項記載の方法。
- 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、請求項6〜51のいずれか一項記載の方法。
- 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、請求項6〜51のいずれか一項記載の方法。
- 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、請求項6〜53のいずれか一項記載の方法。
- 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む、請求項6〜54のいずれか一項記載の方法。
- 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中に析出させる工程をさらに含む、請求項6〜54のいずれか一項記載の方法。
- 以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項6〜51のいずれか一項記載の方法:
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(7)の化合物の塩を調製する工程;
(b) 式(7)の化合物の塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(7)の遊離塩基形態化合物を非極性有機溶媒中に析出させる工程。 - 以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項6〜51のいずれか一項記載の方法:
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(7)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(b) 式(7)の化合物のシュウ酸塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(7)の遊離塩基形態化合物をn-ヘプタン中に析出させる工程。 - 式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項59記載の方法。
- パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、請求項59〜60のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、請求項59〜61のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項60〜62のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項60〜63のいずれか一項記載の方法。
- 式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約110℃で約15時間〜約25時間行われる、請求項59〜64のいずれか一項記載の方法。
- 式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約16時間〜約20時間行われる、請求項59〜65のいずれか一項記載の方法。
- 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項59〜66のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒がPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-tol)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択される、請求項67記載の方法。
- パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、請求項67〜68のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項67〜69のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項67〜70のいずれか一項記載の方法。
- 反応が塩基の存在下で行われる、請求項67〜71のいずれか一項記載の方法。
- 塩基がNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択される、請求項72記載の方法。
- 塩基がK3PO4である、請求項72〜73のいずれか一項記載の方法。
- 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が1,4-ジオキサンの存在下で行われる、請求項59〜74のいずれか一項記載の方法。
- 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、請求項59〜75のいずれか一項記載の方法。
- 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項59〜76のいずれか一項記載の方法。
- 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約100℃で約1時間〜約5時間行われる、請求項59〜77のいずれか一項記載の方法。
- 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約2時間〜約3時間行われる、請求項59〜78のいずれか一項記載の方法。
- 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物を水中で析出させる工程をさらに含む、請求項59〜79のいずれか一項記載の方法。
- 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、請求項59〜80のいずれか一項記載の方法。
- 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、請求項59〜81のいずれか一項記載の方法。
- 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、請求項59〜82のいずれか一項記載の方法。
- 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中で析出させる工程をさらに含む、請求項59〜83のいずれか一項記載の方法。
- 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中で析出させる工程をさらに含む、請求項59〜84のいずれか一項記載の方法。
- 以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項59〜85のいずれか一項記載の方法:
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(11)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(5)の化合物から式(11)の化合物の塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物の塩から式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(11)の化合物の遊離塩基形態を非極性有機溶媒中に析出させる工程。 - 以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項59〜86のいずれか一項記載の方法:
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(11)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(11)の化合物から式(11)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物の塩から式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(11)の化合物の遊離塩基形態をn-ヘプタン中に析出させる工程。 - 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がNa2SO3をさらに含む、請求項59〜87のいずれか一項記載の方法。
- Na2SO3が粉砕Na2SO3である、請求項88記載の方法。
- 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がN-メチル-2-ピロリドンの存在下で行われる、請求項59〜89のいずれか一項記載の方法。
- 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、請求項59〜90のいずれか一項記載の方法。
- 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項59〜91のいずれか一項記載の方法。
- 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約100℃〜約120℃で約5時間〜約10時間行われる、請求項59〜92のいずれか一項記載の方法。
- 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約110℃〜約115℃で約7時間〜約9時間行われる、請求項59〜93のいずれか一項記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、請求項59〜94のいずれか一項記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、請求項59〜95のいずれか一項記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、請求項59〜96のいずれか一項記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む、請求項59〜97のいずれか一項記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中に析出させる工程をさらに含む、請求項59〜98のいずれか一項記載の方法。
- 以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項59〜99のいずれか一項記載の方法:
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(12)の化合物の塩を調製する工程;
(b) 式(12)の化合物の塩から式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(12)の遊離塩基形態化合物を非極性有機溶媒中に析出させる工程。 - 以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項59〜100のいずれか一項記載の方法:
式(12)の化合物を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程の前に、
(a) 式(12)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(b) 式(12)の化合物のシュウ酸塩から式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(12)の遊離塩基形態化合物をn-ヘプタン中に析出させる工程。 - 式(20)の化合物が塩化イソバレリルである、請求項103記載の方法。
- 式(10)の化合物またはその塩 対 式(20)の化合物またはその塩のモル当量比が少なくとも1:1.3である、請求項103または104記載の方法。
- 式(10)の化合物またはその塩 対 式(20)の化合物またはその塩のモル当量比が1:1.3である、請求項103または104記載の方法。
- 式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒をさらに含む、請求項107記載の方法。
- 式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項107または108記載の方法。
- 式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程が、パラジウム触媒をさらに含み、かつN2雰囲気下で行われる、請求項107記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程がTFAの存在下で行われる、請求項59〜110のいずれか一項記載の方法。
- 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程がTFAの存在下で行われる、請求項6〜58のいずれか一項記載の方法。
- 窒素保護基がアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される、請求項115記載の方法。
- 窒素保護基がトリチルである、請求項115または116記載の方法。
- X1が-Brである、請求項115〜119のいずれか一項記載の方法。
- X1が-Iである、請求項115〜120のいずれか一項記載の方法。
- 式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項115〜121のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、請求項122記載の方法。
- パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、請求項122記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項122〜124のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項122〜125のいずれか一項記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩を単離する工程をさらに含む、請求項115〜126のいずれか一項記載の方法。
- X2が-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される、請求項128記載の方法。
- X2が-Brである、請求項129記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項115〜130のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒がPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-トリル)3]2、Pd2(dba)3/P(o-トリル)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択される、請求項131記載の方法。
- パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、請求項131記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項131〜133のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項131〜134のいずれか一項記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩と式(4)の化合物またはその塩との反応が塩基の存在下で行われる、請求項131〜135のいずれか一項記載の方法。
- 塩基がNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択される、請求項136記載の方法。
- 塩基がK3PO4である、請求項136記載の方法。
- 塩基 対 式(4)の化合物またはその塩の比が約3:1である、請求項136〜138のいずれか一項記載の方法。
- 窒素保護基がアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される、請求項141記載の方法。
- 窒素保護基がトリチルである、請求項141または142記載の方法。
- X1が-Brである、請求項141〜145のいずれか一項記載の方法。
- X1が-Iである、請求項141〜145のいずれか一項記載の方法。
- 式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項141〜147のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、請求項148記載の方法。
- パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、請求項149記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項148〜150のいずれか一項記載の方法。
- パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項148〜150のいずれか一項記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩を単離する工程をさらに含む、請求項141〜152のいずれか一項記載の方法。
- TFAが未希釈TFAである、請求項111または112記載の方法。
- TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約2:1〜約16:1である、請求項111〜112または156のいずれか一項記載の方法。
- TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約7:1〜約9:1である、請求項111〜112または156のいずれか一項記載の方法。
- TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約8:1である、請求項111〜112または156のいずれか一項記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩の脱保護が温度約15℃〜約25℃で行われる、請求項111〜112または156〜159のいずれか一項記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩の脱保護が温度約20℃で行われる、請求項111〜112または156〜159のいずれか一項記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約2時間〜約7時間行われる、請求項111〜112または156〜161のいずれか一項記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約3時間〜約7時間行われる、請求項162記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約2時間〜約4時間行われる、請求項162記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約5時間行われる、請求項162記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約3時間行われる、請求項162記載の方法。
- 式(12)の化合物またはその塩の脱保護が以下の工程を含む、請求項111〜112または156〜166のいずれか一項記載の方法:
第1の混合物を形成する工程; および
第1の混合物に水を温度約0℃〜約10℃で加えて第2の混合物を形成する工程。 - 水を温度約5℃で加えて第2の混合物を形成する工程を含む、請求項167記載の方法。
- 第2の混合物を約0.5時間〜約1時間再スラリー化する工程を含む、請求項167または168記載の方法。
- 第2の混合物を約0.75時間再スラリー化する工程を含む、請求項167または168記載の方法。
- 第2の混合物を温度約0℃〜約10℃で再スラリー化する工程を含む、請求項167〜170のいずれか一項記載の方法。
- 第2の混合物を温度約5℃で再スラリー化する工程を含む、請求項171記載の方法。
- 第2の混合物を濾過して濾液を供給する工程をさらに含む、請求項167〜172のいずれか一項記載の方法。
- 濾液に水を温度約0℃〜約10℃で加えて第3の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項173記載の方法。
- 濾液に水を温度約5℃で加えて第3の混合物を形成する工程を含む、請求項174記載の方法。
- 第3の混合物を温度約5℃〜約15℃で再スラリー化する工程を含む、請求項174または175記載の方法。
- 第3の混合物を温度約10℃で再スラリー化する工程を含む、請求項176記載の方法。
- 第3の混合物を約1時間〜約2時間再スラリー化する工程を含む、請求項174〜177のいずれか一項記載の方法。
- 第3の混合物を約1.5時間再スラリー化する工程を含む、請求項178記載の方法。
- 第3の混合物を濾過して第1の残留固体を供給する工程をさらに含む、請求項174〜179のいずれか一項記載の方法。
- 第1の残留固体にエタノールを加えて第4の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項180記載の方法。
- 第4の混合物を温度約25℃〜約35℃で再スラリー化する工程を含む、請求項181記載の方法。
- 第4の混合物を温度約30℃で再スラリー化する工程を含む、請求項182記載の方法。
- 第4の混合物を約2時間〜約4時間再スラリー化する工程を含む、請求項181〜183のいずれか一項記載の方法。
- 第4の混合物を約3時間再スラリー化する工程を含む、請求項184記載の方法。
- 第4の混合物を濾過して第2の残留固体を供給する工程をさらに含む、請求項181〜185のいずれか一項記載の方法。
- 第2の残留固体に水を加えて第5の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項186記載の方法。
- 第5の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、請求項187記載の方法。
- 第5の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、請求項188記載の方法。
- 第5の混合物を約0.5時間〜約1.5時間再スラリー化する工程を含む、請求項187〜189のいずれか一項記載の方法。
- 第5の混合物を約1時間再スラリー化する工程を含む、請求項190記載の方法。
- 第5の混合物に塩基を加えて第6の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項187〜191のいずれか一項記載の方法。
- 塩基が炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸セシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、およびリン酸セシウムからなる群より選択される、請求項192記載の方法。
- 塩基が炭酸ナトリウムである、請求項192または193記載の方法。
- 第6の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、請求項192〜194のいずれか一項記載の方法。
- 第6の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、請求項195記載の方法。
- 第6の混合物を約5時間〜約7時間再スラリー化する工程を含む、請求項192〜196のいずれか一項記載の方法。
- 第6の混合物を約6時間再スラリー化する工程を含む、請求項197記載の方法。
- 第6の混合物を濾過して第3の残留固体を供給する工程をさらに含む、請求項192〜198のいずれか一項記載の方法。
- 第3の残留固体に水を加えて第7の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項199記載の方法。
- 第7の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、請求項200記載の方法。
- 第7の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、請求項201記載の方法。
- 第7の混合物を約5時間〜約8時間再スラリー化する工程を含む、請求項200〜202のいずれか一項記載の方法。
- 第7の混合物を約6.5時間再スラリー化する工程を含む、請求項203記載の方法。
- 第7の混合物を濾過して第4の残留固体を供給する工程をさらに含む、請求項200〜204のいずれか一項記載の方法。
- 以下の工程をさらに含む、請求項205記載の方法:
(a) 第4の残留固体に水を加えて第8の混合物を供給する工程;
(b) 第8の混合物を再スラリー化する工程; および
(c) 第8の混合物を濾過して第5の残留固体を供給する工程。 - 工程(a)〜(c)がさらに1回または複数回行われる、請求項206記載の方法。
- 第5の残留固体にイソプロパノールを加えて第9の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項207記載の方法。
- 第9の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、請求項208記載の方法。
- 第9の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、請求項209記載の方法。
- 第9の混合物を約1時間〜約3時間再スラリー化する工程を含む、請求項208〜210のいずれか一項記載の方法。
- 第9の混合物を約2時間再スラリー化する工程を含む、請求項211記載の方法。
- 第9の混合物を濾過して第6の残留固体を供給する工程をさらに含む、請求項208〜212のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)が、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して多形形態を生じさせる工程を含む、請求項214記載の方法。
- 再スラリー化が室温で行われる、請求項215記載の方法。
- 再スラリー化が温度約50℃で行われる、請求項215記載の方法。
- 再スラリー化が温度約30℃〜約35℃で行われる、請求項215記載の方法。
- 再スラリー化が約10時間〜約80時間行われる、請求項215記載の方法。
- 再スラリー化が約58時間〜約80時間行われる、請求項215記載の方法。
- 多形形態を残留固体として供給するための濾過工程をさらに含む、請求項215〜220のいずれか一項記載の方法。
- 溶媒または溶媒混合物がメタノール、水、またはその混合物より選択される、請求項215〜221のいずれか一項記載の方法。
- 式(1)の化合物の多形形態が、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である、請求項215記載の方法。
- 式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して多形形態を生じさせる工程を含む、請求項224記載の方法。
- 再スラリー化が室温で行われる、請求項225記載の方法。
- 再スラリー化が温度約50℃で行われる、請求項225記載の方法。
- 再スラリー化が温度約30℃〜約35℃で行われる、請求項225記載の方法。
- 再スラリー化が約10時間〜約80時間行われる、請求項225記載の方法。
- 再スラリー化が約58時間〜約80時間行われる、請求項225記載の方法。
- 多形形態を残留固体として供給するための濾過工程をさらに含む、請求項225〜230のいずれか一項記載の方法。
- 溶媒または溶媒混合物がメタノール、水、またはその混合物より選択される、請求項225〜231のいずれか一項記載の方法。
- 式(1)の化合物の多形形態が、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である、請求項225〜232記載の方法。
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