ES2652462T3 - Forma cristalina de la 6-[(4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]piridazin-3-amina - Google Patents

Forma cristalina de la 6-[(4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]piridazin-3-amina Download PDF

Info

Publication number
ES2652462T3
ES2652462T3 ES09759417.0T ES09759417T ES2652462T3 ES 2652462 T3 ES2652462 T3 ES 2652462T3 ES 09759417 T ES09759417 T ES 09759417T ES 2652462 T3 ES2652462 T3 ES 2652462T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
solution
added
mmol
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09759417.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Jun Qiu
Qi Gao
Shuang Liu
Min Hu
Yuh-Lin Allen Yang
Matthew Isherwood
Rasidul Amin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Curia Global Inc
Original Assignee
Albany Molecular Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albany Molecular Research Inc filed Critical Albany Molecular Research Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2652462T3 publication Critical patent/ES2652462T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Abstract

La Forma N-1 de la Reivindicación 1, en la que dicha Forma N-1 está caracterizada por los siguientes parámetros de la celdilla unidad: Dimensiones de la celdilla: 10 a >= 8,4299(4) Å b >= 6,0698(3) Å c >= 19,0689(12) Å alfa >= 90° beta >= 100,169(2)° 15 gamma >= 90° Grupo espacial monocíclico, P21 Volumen 960,39(9) Å3 Z, Densidad calculada 2, 1,267 g/cm3

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
Preparación de (S)-di-terc-butil-(6-(2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-3-piridazinil)imidodicarbonato (Compuesto 12)
imagen18
5 (Continuado a partir del ejemplo anterior: A la solución de compuesto 9 bruto (~140 mmol) (preparado anteriormente) en DMSO (800 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 l se añadió bis(pinacolato) de diboro (42,7 g, 168 mmol) y acetato de potasio (41,2 g, 420 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente con nitrógeno durante 5 min, seguido por la adición de dicloro[1,1’-ferrocenilbis(difenil-fosfina)]paladio(II)-diclorometano (Pd(dppf)Cl2 ·
10 CH2Cl2) (18,29 g, 22,40 mmol). La reacción se agitó a 80 ºC durante 0,5 h. La HPLC no mostró material de partida restante. HPLC (YMC Pack Pro C18 4,6 x 50,4 min): El pico a Tr=3,73 min es el material de partida. Los picos a Tr=3,85 y 2,93 min son el producto del compuesto 10 (CLEM = 400,31 [M+H]) y ácido borónico (CLEM = 318,28 [M+H]), respectivamente.
15 A la solución del compuesto 10 preparado anteriormente se añadió el compuesto 11 (175 mmol), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2) (18,29 g, 22,4 mmol), DMSO (400 ml), Cs2CO3 (137 g, 420 mmol) y agua (250 ml) a 80°C. Se agitó la reacción a 80°C durante 2h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (6 l). El precipitado de color negro se recogió mediante filtración, se disolvió en DCM (1 l), y se lavó con una solución acuosa de LiCl al 10 % (500 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (400 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron
20 a través de un parche de CELITE® y se concentraron. Se obtuvo el producto bruto del compuesto 12 como un sólido de color gris oscuro (57,4 g, rendimiento del 71 %, 98 % de pureza) mediante cristalización en MeOH (300 ml). HPLC (YMC Pack Pro C18 4,6 x 50,4 min): El pico a Tr=3,80 es el producto del compuesto 12. CLEM:567,33 [M+H].
Purificación de (S)-N,N-di-terc-butil-(6-(2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-325 piridazinil)imidodicarbonato (compuesto12)
imagen19
1. Se combinaron algunos lotes juntos para la purificación. A una solución del compuesto 12 bruto (120 g, 98 %
30 de pureza, sólido de color gris oscuro) en diclorometano (1 l) se añadió carbono activado (50 g). La suspensión se mantuvo a reflujo durante 1 h y se eliminó el carbón mediante filtración a través de un parche de CELITE®. Se concentró el filtrado y se recristalizó el residuo en MeOH (1 l reflujo 30 min). Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se recogieron los cristales grises mediante filtración. Se repitió la recristalización dos veces.
2. El sólido se decoloró con carbón en diclorometano y se recristalizó de nuevo en MeOH para dar un sólido de 35 color beige.
3. El sólido se disolvió en diclorometano (1 l) y se lavó con una solución de hidróxido de amonio (100 ml de NH4OH concentrado + 900 ml de agua) para eliminar principalmente el hierro residual. Se eliminó la capa intermedia de suspensión de color negro entre la capa acuosa y la capa de diclorometano con el uso de un embudo de separación. La capa de diclorometano de color amarillo claro se secó con Na2SO4 y se concentró. El
40 residuo se recristalizó en MEOH (500 ml) de nuevo para dar un sólido de color blanquecino.
19
4. Se disolvió el sólido en diclorometano (500 ml) y se concentró la solución. Se recristalizó el residuo en MeOH (500 ml) y se recogió el producto mediante filtración como un sólido de color blanco. Primera fracción, 95 g, >99 % de pureza, sólido de color blanco; segunda fracción, 10g, 98 % de pureza del último licor madre de MeOH; tercera fracción, 1g, 90 % de pureza del líquido madre inicial. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7,96 (s, 1H), 7,66 -7,89
5 (m, 6 H), 7,40 -7,53 (m, 3 H), 7,28 (d, J = 7,15 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 4,46 -4,56 (m, 1 H), 3,84 (dd J = 80,56, 15,12 Hz, 2 H), 3,15 (dd, J=11,55, 6,05 Hz, 1 H), 2,71 (dd, J=11,55, 8,80 Hz, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 1,46 (s, 18 H). RMN 13C (126 MHz, CDCl3) ppm 157,78, 154,91, 150,59, 141,51, 139,60, 136,19, 133,48, 132,47, 130,24, 128,18, 127,84, 127,67, 127.b3, 127,13, 126,08, 125,77, 125,63, 125,17, 125,07, 125,01, 83,92, 61,43, 58,44, 46,00, 45,90, 27,88.
10 La preparación de (S)-N,N-di-terc-butil-(6-(2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-3piridazinil)imidodicarbonato (compuesto12)
imagen20
15 Procedimiento escalado: Una solución del compuesto 9 (1,18 kg, 1,0 equiv) en DMSO (16,5 l, 14 vol) se agitó a temperatura ambiente en un reactor encamisado de 50 l a medida que se añadieron bis-pinacolato de diboro (0,85 kg, 1,2 equiv) y KOAc (0,82 kg, 3,0 equiv). La mezcla heterogénea se purgó con una corriente fuerte de nitrógeno durante 1,5 horas. A continuación se añadió PdCl2(dppf) (60 g, 0,025 equiv) y la mezcla se calentó y agitó a 85 ºC
20 con nitrógeno. Después de 5 horas, El análisis de HPLC indicó que la reacción se había estancado a ~67 % de conversión, de tal manera que se añadieron 10 g de PdCl2(dppf). Después de 2 h, la reacción se había estancado de nuevo a un 75 % de conversión. La solución se purgó con N2 durante 30 min, y se continuó purgando durante el resto de la reacción. Se añadieron 10 g adicionales de PdCl2(dppf), y la reacción se completó en 2,5 h para dar como resultado una mezcla de reacción que contenía el compuesto 10. Una solución de Cs2CO3 (2,74 kg, 3,0 equiv)
25 en agua DI (4,2 l) que se había purgado con una corriente fuerte de N2 durante 1,5 horas se añadió a continuación en una porción. Una suspensión de compuesto 11 (1,15 kg, 1,25 equiv) en DMSO (6,5 l) que se había purgado con una corriente fuerte de N2 durante 1,5 horas se añadió a continuación en una porción (exoterma retardada). Se añadió una carga final de PdCl2(dppf) (60 g), y se agitó la mezcla de reacción a 85 ºC durante 12 h y a continuación se enfrió a 25 ºC. Se añadió agua DI (5,0 l), y tras agitar durante 1 hora, se filtró la mezcla para dar un sólido de
30 color marrón, que se acondicionó con N2 durante la noche.
La torta del filtro se disolvió en DCM (18 l) y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de LiCl al 10 % (18 l) y una solución acuosa de NH4OH al 10 % (18 l). La capa de DCM se concentró a presión reducida para dejar un sólido de color marrón. Se añadió MeOH (6 l) y se agitó y calentó la suspensión a 55 ºC durante 1 hora. A 35 continuación se enfrió a 25 ºC y se añadió EtOAc (12 l). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora, se filtró, y la torta del filtro se acondicionó con N2 durante la noche para dar 750 g de un sólido gris. El análisis ICP indicó que el contenido de paladio era de ~2300 ppm. A continuación se disolvió el sólido en DCM (3,75 l) y Si-tiol (1,50 kg 2 equiv en peso, se añadió SILICYCLE® lote n.º 10347). La mezcla se agitó vigorosamente a 30-35°C durante 4,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se filtró. A continuación se enjuagó el sólido Si40 tiol con DCM (7,5 l) y los filtrados de color marrón oscuro se transfirieron a un bulbo de Rotovap a través de dos filtros de 1,2 micrómetros y se concentraron a presión reducida para dar un sólido blanquecino. El análisis ICP indicó que el contenido de paladio era de 160 ppm. El lote se volvió a disolver en DCM (3,75 l) y se añadió Si-tiol (1,50 kg, 2 equiv en peso). Tras agitar durante 4,5 horas a 30-35°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El si-tiol sólido se enjuagó con DCM (7,5 l) y los filtrados de color amarillo combinados se transfirieron a un bulbo de 45 Rotovap a través de un filtro de 1,2 micrómetros y se concentraron a presión reducida para dar un sólido blanquecino. El análisis ICP indicó que el contenido de paladio era de 3 ppm. A continuación se añadió EtOAc (4,2 l) al sólido y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se filtró. La torta del filtro se enjuagó con EtOAc (500 ml). La torta del filtro se acondicionó con N2 durante 2 días para dar 715 g de un compuesto 12 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 47 % y una pureza >99 %. RMN 1H (500 MHz,
50 DMSO) δ 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,87 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 11,5, 6,6 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 11,4, 7,1 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,41 (s, 18H).
20
imagen21
Preparación de diclorhidrato de (S)-6-(2-metil-4-(naftalen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina (compuesto 13)
imagen22
5 Se disolvió el compuesto 12 (193 g, 341 mmol) en clorhidrato 2,5 M en etanol (1088 ml, 2720 mmol). Se calentó la solución a 75 ºC durante 1 h. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (2 l). El sólido de color blanco se recogió mediante filtración, se lavó con EtOAc (1 l). El sólido de color blanco se secó a 40 ºC durante la noche a presión reducida para dar el compuesto 13 (143 g, rendimiento del 96 %, 99.8 % de
10 pureza): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm: 8,77 (s amplio, 2 H); 8,37 (d, J = 9,71 Hz, 1 H); 7,95 (solapamiento, 1 H); 7,94 (m, 2 H); 7,94 (solapamiento, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 7,76 (d, J = 8,01 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 9,71 Hz, 1 H); 7,56 (m, 1 H); 7,55 (m, 1 H); 7,33 (amplio, 1 H); 6,94 (amplio, 1 H); 4,92 (m, 1 H); 4,66 (s amplio, 2 H); 3,85 (m, 1 H); 3,73 (m, 1 H); 2,97 (s, 3 H). EMAR [M+H]+ = 367,19202.
15 Preparación de (S)-6-(2-metil-4-(naftalen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina (compuesto 2)
imagen23
Una solución del compuesto 13 (30,0 g, 0,68 mmol), en 1:1 (v/v) MeOH/H2O (900 ml) se filtró a través de un embudo
20 de vidrio sinterizado. A continuación, el filtrado se agitó a temperatura ambiente a medida que se añadió lentamente una solución saturada acuosa de NaHCO3 (45 ml) durante 30 minutos, haciendo que la solución se volviera turbia. A continuación, los cristales de siembra anteriormente preparados (0,10 g) se añadieron al lote en una porción. Se añadió solución saturada acuosa de NaHCO3 (555 ml) adicional a la mezcla de reacción durante 1,5 h. La suspensión se filtró para dar como resultado una torta húmeda. La torta del filtro húmeda se suspendió a
25 continuación en 8:2 (v/v) de H2O/MeOH (250 ml) y la suspensión resultante se agitó durante 3 horas y a continuación se filtró. La torta del filtro se lavó con 8:2 (v/v) de H2O/MeOH (100 ml) y el sólido de color blanco obtenido se secó al vacío a 50 ºC durante 30 h para dar el compuesto 2 (23,2 g, rendimiento del 93 %): RMN 1H (d6-DMSO, 300 MHz). 7,80-7,90 (m, 3H), 7,74-7,78 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 8,6; 2,1 Hz, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,6; 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 4,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,00 (dd, J = 10,7,
30 5,4 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 11,3; 7,5 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H); RMN 13C(75 MHz, DMSO) ppm 159,69, 149,65, 142,55, 136,95, 135,62, 134,79, 132,93, 131,83, 129,47, 127,67, 127,46, 127,40, 127,28, 127,16, 125,98, 125,47, 125,15, 123,32, 123,06, 114,12, 60,63, 57,82, 45,55, 44,69, 40,34.
Preparación de diclorhidrato de (S)-6-(2-metil-4-(naftalen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina 35 (compuesto 13)
22
imagen24
imagen25
imagen26
A una solución del compuesto 22 (0,55 g, 1,0 mmol) en una mezcla de THF (12 ml) y agua (4 ml) a 0°C se añadió
peróxido de hidrógeno (0,41 ml, 30 % en agua), seguido por hidróxido de litio (48 mg, 2,0 mmol) en agua (2,5 ml). La
solución de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación se añadió
una solución de sulfito de sodio (0,78 g) en agua (5 ml). Tras agitar a 0°C durante 10 min, la mezcla se concentró al
5 vacío para eliminar el disolvente orgánico. La solución acuosa restante se diluyó con una solución acuosa de
hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano. Se separó la capa acuosa básica, se neutralizó con una solución
acuosa de cloruro de amonio a pH 6-7 y a continuación se extrajo con diclorometano (3x). El extracto orgánico
combinado se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el compuesto 23 (0,41 g de producto bruto),
que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,56-7,70 (m, 4H), 7,48-7,33 10 (m, 3H), 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (dd, J =
9,0, 7,0 Hz, 1H), 4,21-4,00 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,20 (dd, J= 16,0, 9,0 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 16,0, 7,0 Hz, 1H).
Preparación de (S)-metil 2-(2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metoxifenil)-2-(naftalen-2-il)etilcarbamato (compuesto 24)
imagen27
15
A una solución del compuesto 23 (0,38 g, 1,0 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,0 mmol) en tolueno (10 ml) a 85-90°C se añadió difenilfosforilazida (0,21 ml, 1,0 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, a continuación se enfrió a 50 ºC y a esta se añadió metanol (0,30 ml, 7,5 mmol). La solución resultante se agitó 20 a 50°C durante 14 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio. El extracto orgánico se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 50:50) proporcionó el compuesto 24 (0,24 g, 59 %) como una espuma de color blanco: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7,81-7,72 (m, 4H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,22 (s a, 1H), 4,81 (t, J
25 = 8,0 Hz, 1H), 4,22-4,07 (m, 4H), 3,98-3,87 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,52 (m, 3H).
Preparación de 7-metoxi-4-(naftalen-2-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de (S)-metilo (compuesto 25)
imagen28
30 A una solución del compuesto 24 (0,10 g 0,25 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 0°C se añadió HCl concentrado (0,8 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y a continuación se inactivó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (2x). El extracto orgánico combinado se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de etanol (30 ml) y
35 ácido trifluoroacético (2 ml). Se añadió paladio sobre carbono (105 mg) y se agitó la mezcla de reacción con hidrógeno (25 psi; 172,36 kPa) durante 15 min, a continuación se filtró a través de un parche de CELITE® y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución resultante se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (hexanos/acetato de etilo 75:25) proporcionó el compuesto 25 (52 mg, 60 %)
40 como un aceite incoloro: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7,82-7,74 (m, 3H), 7,62-7,51 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80-6,68 (m, 2H), 4,83-4,60 (m, 2H), 4,40-3,90 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,763,42 (m, 4H); IEN EM m/z 348 [M+H]+.
26
imagen29
imagen30
se añadió el aducto dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano (1,3 g, 1,5 mmol). La solución de reacción se desgasificó de nuevo con argón durante 5 min, a continuación se calentó a 80 ºC (baño de aceite) durante 1 h. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El
5 éster de boronato de 2-metil-4-(naftalen-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina en bruto del compuesto 18 (10,0 g), obtenido como una espuma de color marrón, se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: IEN EM m/z 400 [M+H]+.
Preparación de rac-6-(2-metil-4-(naftalen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina (rac-1) 10
imagen31
A una mezcla del compuesto 18 (6,0 g, 15,0 mmol), 3-amino-6-cloropiridazina (3,0 g, 22,5 mmol) y carbonato de cesio (14,7 g, 45,0 mmol) se añadieron DMF (140 ml) y agua (35 ml). La solución de reacción se lavó con argón 15 durante 10 min, y a continuación se añadió el aducto dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano (1,2 g, 1,5 mmol). La mezcla resultante se lavó con argón durante 5 min y se calentó a 80 ºC durante 1 h. La solución de reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1:1 de salmuera y agua (2x), se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (92:2:5,4:0,6 a 47:47:5,4:0,6 de diclorometano/acetato de
20 etilo/metanol/hidróxido amónico concentrado) para dar rac-1 (3,2 g, 58 %) como un sólido castaño claro: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7,82-7,76 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,71 (s a, 2H), 4,50 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3. 74 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 11,5, 6,0 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 11,5, 9,0 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H); IEN EM m/z 367 [M+H]+.
25 Preparación de (S)-6-(2-metil-4-(naftalen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina (compuesto 2)
imagen32
30 Rac-1 (3.3 g) se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (columna CHIRALCEL® OD, utilizando 80:20:0,1 de heptano/etanol/dietilamina como el eluyente) para dar el (S)-enantiómero del compuesto 2 [[α]25 D +122,0° (c 0,15, metanol)] (1,6 g) como una espuma de color marrón claro y el (R)-enantiómero [[α]25 D -124,3° (c 0,23, metanol)] (1,6 g) en forma de un sólido de color crema.
29
imagen33
imagen34
C19
0,4321 (6) 0,6659 (9) 0,5822 (3) 0,0681 (13)
C20
0,4004 (6) 0,4740 (9) 0,6174 (2) 0,0661 (13)
C21
0,3015 (5) 0,3166 (8) 0,5816 (3) 0,0611 (11)
C22
0,2296 (4) 0,3441 (7) 0,5095 (2) 0,0449 (9)
C23
0,1271 (5) 0,1861 (7) 0,4707 (2) 0,0529 (10)
C24
0,0654 (5) 0,2157 (7) 0,4011 (2) 0,0527 (10)
H1A
0,4107 -0,7535 -0,0236 0,073
H1B
0,2796 -0,9034 -0,0099 0,073
H16
0,2208 0,6937 0,3773 0,053
H11
0,0810 0,5636 0,2684 0,056
H6
-0,1181 -0,1205 0,1275 0,054
H14
0,3554 -0,0346 0,1945 0,063
H24
-0,0020 0,1086 0,3769 0,063
H3
-0,0272 -0,4903 0,1126 0,058
H13
0,3012 0,2375 0,2703 0,065
H19
0,4991 0,7727 0,6068 0,082
H2
0,0579 -0,7721 0,0463 0,057
H21
0,2812 0,1886 0,6054 0,073
H20
0,4462 0,4531 0,6650 0,079
H10A
-0,1992 0,3957 0,3106 0,065
H10B
-0,1662 0,6399 0,2904 0,065
H23
0,1014 0,0591 0,4936 0,063
H8A
-0,2964 0,1828 0,1442 0,067
H8B
-0,2897 0,1348 0,2257 0,067
H18
0,3887 0,8294 0,4900 0,064
H9A
-0,4538 0,4762 0,2325 0,117
H9B
-0,4572 0,4962 0,1503 0,117
H9C
-0,3952 0,6936 0,2008 0,117
Difracción de rayos X en polvo
Se obtuvieron los datos de difracción de rayos X en polvo (PXRD) utilizando un Bruker C2 GADDS. La radiación Kα
5 de Cu (40 KV, 40mA). La distancia del detector de muestras era de 15 cm. Las muestras en polvo se colocaron en capilares de vidrio sellados de 1 mm o menos de diámetro; el capilar se hizo rotar durante la recogida de datos. Se recogieron los datos para 3 ≤2θ≤35° con un tiempo de exposición de la muestra de al menos 1000 segundos. Los arcos de difracción bidimensionales resultantes se integraron para crear una PXRD monodimensional tradicional.
10 En la FIG. 1 se muestran los resultados del modelo de PXRD y el modelo simulado calculados a partir de los datos del cristal único.
La Tabla 4 relaciona los picos de PXRD característicos que describen la Forma N-1 del compuesto 2.
15 Tabla 4
Posiciones de los picos de difracción característicos (grados 2θ ± 0,1) a temperatura ambiente, basándose en un modelo de alta calidad recogido con un difractómetro (Kα de Cu) capilar con rotación, con 2θ calibrado con un NIST u otro patrón adecuado
N-1
4,6
9,4
10,6
14,1
32
15,4
18,2
19,5
Calorimetría de barrido diferencial
Se llevaron a cabo los experimentos de calorimetría de barrido diferencial (DSC) en un TA INSTRUMENTS® modelo
5 Q1000 o 2920. La muestra (aproximadamente 2-6 mg) se pesó en una cesta de aluminio sellada herméticamente pinchada grabada con precisión registrada a una centésima de miligramo y se transfirió al DSC. El instrumento se purgó con nitrógeno gas a 50 ml/min. Se recogieron los datos entre la temperatura ambiente y 300 ºC a una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min. Se realizó la gráfica con los picos endotérmicos apuntando hacia abajo.
10 Los resultados se muestran en la FIG. 2.
Resonancia magnética nuclear en estado sólido (SSNMR)
Se realizaron todas las mediciones de RMN 13C en estado sólido con un espectrómetro de RMN DSX-400 de Bruker
15 a 400 MHz. Se obtuvieron los espectros de alta resolución utilizando el desacoplamiento de protones de alta potencia y la secuencia de pulsos TPPM y rampa de amplitud de polarización cruzada (RAMP-CP) con rotación en ángulo mágico (MAS) a aproximadamente 12 kHz (Bennett, A.E. et al., J. Chem. Phys., 103:6951 (1995); Metz, G. et al., J. Magn. Reson. A, 110:219-227 (1994)). Aproximadamente 70 mg de muestra, empaquetados en un rotor de circonio con diseño de bote cilíndrico se utilizaron para cada experimento. Los desplazamientos químicos (δ) se
20 referenciaron a un adamantano externo ajustándose la resonancia en alta frecuencia a 38,56 ppm (Earl, W.L. et al.,
J. Magn. Reson., 48:35-54 (1982)).
Los resultados se muestran en la FIG. 3.
25 En un aspecto preferido, La Forma N-1 tiene las propiedades que se muestran en la tabla 5, a continuación.
Tabla 5
Propiedades físicas y químicas
Nombre químico
6-[(4S)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-(2-naftalenil)-7-isoquinolinil]-3-piridazinamina
Estructura química
imagen35
Fórmula Molecular
C24H22N4
peso molecular
366,46
Aspecto
Polvo de color blanco a blanquecino
Punto/intervalo de fusión
237°-243°C
pH de la solución
concentración de ~ 7.0 a aproximadamente 1 µg/ml en agua
pH-Perfil de solubilidad
A una solución a pH 6,5 y por encima, la solubilidad acuosa del compuesto 2 es de ~1 µg o menos. La solubilidad acuosa aumenta a valores de pH inferiores (15,6 mg/ml a pH 2,0 y 1,76 mg/ml a pH 4,4)
33
imagen36

Claims (6)

  1. imagen1
    C17
    0,2648 (4) 0,5393 (6) 0,4738 (2) 0,0450 (9)
    C18
    0,3664 (5) 0,6998 (7) 0,5124 (2) 0,0533 (10)
    C19
    0,4321 (6) 0,6659 (9) 0,5822 (3) 0,0681 (13)
    C20
    0,4004 (6) 0,4740 (9) 0,6174 (2) 0,0661 (13)
    C21
    0,3015 (5) 0,3166 (8) 0,5816 (3) 0,0611 (11)
    C22
    0,2296 (4) 0,3441 (7) 0,5095 (2) 0,0449 (9)
    C23
    0,1271 (5) 0,1861 (7) 0,4707 (2) 0,0529 (10)
    C24
    0,0654 (5) 0,2157 (7) 0,4011 (2) 0,0527 (10)
    H1A
    0,4107 -0,7535 -0,0236 0,073
    H1B
    0,2796 -0,9034 -0,0099 0,073
    H16
    0,2208 0,6937 0,3773 0,053
    H11
    0,0810 0,5636 0,2684 0,056
    H6
    -0,1181 -0,1205 0,1275 0,054
    H14
    0,3554 -0,0346 0,1945 0,063
    H24
    -0,0020 0,1086 0,3769 0,063
    H3
    -0,0272 -0,4903 0,1126 0,058
    H13
    0,3012 0,2375 0,2703 0,065
    H19
    0,4991 0,7727 0,6068 0,082
    H2
    0,0579 -0,7721 0,0463 0,057
    H21
    0,2812 0,1886 0,6054 0,073
    H20
    0,4462 0,4531 0,6650 0,079
    H10A
    -0,1992 0,3957 0,3106 0,065
    H10B
    -0,1662 0,6399 0,2904 0,065
    H23
    0,1014 0,0591 0,4936 0,063
    H8A
    -0,2964 0,1828 0,1442 0,067
    H8B
    -0,2897 0,1348 0,2257 0,067
    H18
    0,3887 0,8294 0,4900 0,064
    H9A
    -0,4538 0,4762 0,2325 0,117
    H9B
    -0,4572 0,4962 0,1503 0,117
    H9C
    -0,3952 0,6936 0,2008 0,117
  2. 4. La Forma N-1 de la Reivindicación 1, en la que dicha Forma N-1 tiene picos característicos en el modelo de difracción de rayos X en polvo a valores de dos teta de 4,6 ± 0,1, 9,4 ± 0,1, 10,6 ± 0,1, 14,1 ± 0,1, 15,4 ± 0,1, 18,2 ± 0,1, 19,5 ± 0,1 a una temperatura entre 20 °C y 25 °C.
    5
  3. 5.
    La Forma N-1 de la Reivindicación 1, en la que dicha Forma N-1 está caracterizada por un fundido con una endoterma de descomposición con un inicio normalmente en el intervalo de 235-245 °C.
  4. 6.
    La Forma N-1 de la Reivindicación 1, en la que dicha Forma N-1 comprende menos del 5 % en peso de otros
    10 compuestos que tienen una estructura química diferente de la fórmula (II) y menos del 5 % en peso de cualquier otra forma cristalina de un compuesto de fórmula (II).
  5. 7. La Forma N-1 de la reivindicación 6 en la que dicha Forma N-1 tiene una pureza de al menos el 98 por ciento en
    peso. 15
  6. 8. La Forma N-1 de la reivindicación 6 en la que dicha Forma N-1 tiene una pureza de al menos el 99 por ciento en peso.
    36
    imagen2
    imagen3
ES09759417.0T 2008-06-04 2009-06-04 Forma cristalina de la 6-[(4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]piridazin-3-amina Active ES2652462T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5871708P 2008-06-04 2008-06-04
US58717 2008-06-04
PCT/US2009/046256 WO2009149258A2 (en) 2008-06-04 2009-06-04 Crystalline form of 6-[(4s)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2652462T3 true ES2652462T3 (es) 2018-02-02

Family

ID=41277466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09759417.0T Active ES2652462T3 (es) 2008-06-04 2009-06-04 Forma cristalina de la 6-[(4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]piridazin-3-amina

Country Status (9)

Country Link
US (4) US8420811B2 (es)
EP (2) EP2280956A2 (es)
JP (3) JP5567557B2 (es)
KR (1) KR20110011653A (es)
CN (2) CN102112465B (es)
AR (1) AR071997A1 (es)
ES (1) ES2652462T3 (es)
TW (1) TW201002682A (es)
WO (2) WO2009149259A2 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101412339B1 (ko) 2004-07-15 2014-06-25 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도
NZ567048A (en) * 2005-12-06 2010-12-24 Neurosearch As Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010132487A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
KR101830447B1 (ko) * 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2606049A4 (en) 2010-08-17 2014-01-08 Albany Molecular Res Inc 2,5-METHANO- AND 2,5-ETHANO-TETRAHYDROBENZAZEPINE DERIVATIVES AND USES THEREOF FOR BLOCKING NOREPINEPHRINE, DOPAMINE, AND SEROTONIN REUPTAKE
NO2686520T3 (es) 2011-06-06 2018-03-17
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US20160022675A1 (en) * 2013-03-14 2016-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Processes for preparing tetrahydroisoquinolines
CN103601699A (zh) * 2013-11-04 2014-02-26 南京大学 一类1,3,4-噻二唑-2-酰胺衍生物及其制备方法
US9701636B2 (en) 2013-11-15 2017-07-11 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
TW202406895A (zh) 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3666763A (en) * 1970-01-06 1972-05-30 Hoffmann La Roche 4-phenyl isoquinolines and process for preparing same
US3947456A (en) * 1970-01-06 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Substituted 4-phenyl isoquinolines
CH527194A (de) 1970-01-06 1972-08-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten
GB1504424A (en) 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
US4340600A (en) * 1980-05-22 1982-07-20 Smithkline Corporation Renal dilating methods and compositions using 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
DE3333994A1 (de) 1983-09-21 1985-04-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyridoindolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4843071A (en) 1986-12-05 1989-06-27 Serotonin Industries Of Charleston Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy
ZA885824B (en) 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
EP0360390A1 (en) 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
WO1990005525A1 (en) 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
US4902710A (en) 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
BG49761A1 (en) 1989-04-24 1992-02-14 Vissh Khim T I 4- (4'- chalophenyl)- 2- methyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisohinolines and method for its preparation
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FI97540C (fi) 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2654726B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
UA41251C2 (uk) 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
EP0515681A4 (en) 1990-02-15 1993-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound
DK0532527T3 (da) 1990-06-01 1995-01-02 Pfizer 3-amino-2-arylquinuclidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse
US5422354A (en) 1990-07-23 1995-06-06 Pfizer Inc Quinuclidine derivatives
CZ387492A3 (en) 1990-09-28 1994-02-16 Pfizer Analogs of non-aromatic hetero cycles containing nitrogen with a condensed ring, process of their preparation and use
GB9023116D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04193867A (ja) 1990-11-23 1992-07-13 Nippon Shinyaku Co Ltd イソキノリノール誘導体及び医薬
DE69114117T2 (de) 1990-12-21 1996-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Neue Verwendung von Peptidderivat.
AU652407B2 (en) 1991-01-10 1994-08-25 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance P antagonists
DE69220258T2 (de) 1991-02-11 1997-12-18 Merck Sharp & Dohme Azabicyclische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre therapeutische Verwendung
DK0573522T3 (da) 1991-03-01 1995-03-06 Pfizer 1-Azabicyclo(3,2,2)nonan-3-aminderivater
HUT67276A (en) 1991-03-26 1995-03-28 Pfizer Stereoselective preparation of substituted piperidines
FR2677361A1 (fr) 1991-06-04 1992-12-11 Adir Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676447B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole et leur preparation.
FR2676443B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
FR2676446B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676442B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5288730A (en) 1991-06-24 1994-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0522808A3 (en) 1991-07-05 1993-01-27 MERCK SHARP & DOHME LTD. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0536817A1 (en) 1991-07-05 1993-04-14 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azabicyclic compounds as tachykinin antagonists
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
ATE136885T1 (de) 1991-08-20 1996-05-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP1082959A1 (en) 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
EP0545478A1 (en) 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP & DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
GB2266529A (en) 1992-05-01 1993-11-03 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2099233A1 (en) 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
GB2268931A (en) 1992-07-22 1994-01-26 Merck Sharp & Dohme Azabicyclic tachykinin-receptor antagonists
GB2269170A (en) 1992-07-29 1994-02-02 Merck Sharp & Dohme Azatricyclic tachykinin antagonists
GB9216911D0 (en) 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE161530T1 (de) 1992-09-04 1998-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen, deren herstellung und verwendung
GB2271566A (en) 1992-10-14 1994-04-20 Merck & Co Inc HIV integrase inhibitors
GB9222486D0 (en) 1992-10-26 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH06153997A (ja) 1992-11-27 1994-06-03 Canon Inc 検出信号増幅による標的核酸の検出方法
DK154192D0 (da) 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Heterocycliske forbindelser
US5466689A (en) 1993-02-08 1995-11-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Morpholine derivatives and their use
EP0634402A1 (en) 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
US5607939A (en) * 1994-04-28 1997-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
EP0694535A1 (en) 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
EP0686629A3 (en) 1994-06-10 1999-02-10 Eli Lilly And Company Cyclohexyl tachykinine receptor antagonists
CA2134038C (en) 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
CZ288434B6 (en) 1994-07-12 2001-06-13 Lilly Co Eli Dihydrochloride trihydrate of (R)-3-(1H-indol-3-yl)-1-[N-(2-methoxybenzyl)acetylamino]-2-[N-/2-(4-piperid-1-yl)piperid-1-yl)acetyl/-amino]propane, pharmaceutical preparation in which it is comprised and use thereof
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
CA2154116A1 (en) 1994-07-22 1996-01-23 Philip Arthur Hipskind 1-aryl-2-acetamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists
GB9415997D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2107118T3 (es) 1994-08-29 1997-11-16 Akzo Nobel Nv Procedimiento para la preparacion de diesteres cuaternarios.
GB9418545D0 (en) 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5457107A (en) 1994-09-16 1995-10-10 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
TW397825B (en) 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725986B1 (fr) 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
GB9421709D0 (en) 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
EP0714891A1 (en) 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729951B1 (fr) 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
ATE242243T1 (de) 1995-03-24 2003-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als tachykininrezeptorantagonisten
GB9513118D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6121261A (en) * 1997-11-19 2000-09-19 Merck & Co., Inc. Method for treating attention deficit disorder
JP2002534488A (ja) * 1999-01-12 2002-10-15 クラリアント・インターナシヨナル・リミテツド ベンゾフェノンおよび光重合開始剤としてのその使用
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
DK1246806T3 (da) * 1999-11-03 2008-06-16 Amr Technology Inc Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin
CA2396079A1 (en) * 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6664256B1 (en) * 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
BR0112350A (pt) * 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
US6911453B2 (en) * 2001-12-05 2005-06-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
EP1539673B1 (en) * 2002-07-09 2007-10-03 Lonza Ag Process for the preparation of n -monosubstituted beta-amino alcohols
KR101412339B1 (ko) * 2004-07-15 2014-06-25 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도
US20060111393A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111385A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US7956050B2 (en) * 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
JP4193867B2 (ja) 2006-05-02 2008-12-10 ソニー株式会社 ＧａＮ系半導体レーザの製造方法
WO2008005368A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Abbott Laboratories Piperazines as p2x7 antagonists
WO2008003665A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole cannabinoid agonists bearing a substituted heterocyclic group
US8993593B2 (en) * 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
JP5357763B2 (ja) * 2006-11-06 2013-12-04 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用
WO2008144305A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaryl-substituted tetrahydroisoquinolines as histamine h3 receptor and serotonin transporter modulators
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina

Also Published As

Publication number Publication date
US20110160220A1 (en) 2011-06-30
EP2280955B1 (en) 2017-10-18
WO2009149258A3 (en) 2010-02-04
WO2009149259A3 (en) 2010-04-15
US20150191494A1 (en) 2015-07-09
WO2009149259A2 (en) 2009-12-10
JP2014169312A (ja) 2014-09-18
US8445494B2 (en) 2013-05-21
US8420811B2 (en) 2013-04-16
CN102112465B (zh) 2014-09-24
TW201002682A (en) 2010-01-16
EP2280956A2 (en) 2011-02-09
US20110077400A1 (en) 2011-03-31
JP2011524346A (ja) 2011-09-01
CN102112465A (zh) 2011-06-29
EP2280955A2 (en) 2011-02-09
JP2011522827A (ja) 2011-08-04
CN102112464A (zh) 2011-06-29
AR071997A1 (es) 2010-07-28
US20130060027A1 (en) 2013-03-07
JP5567557B2 (ja) 2014-08-06
EP2280955B8 (en) 2017-12-27
WO2009149258A2 (en) 2009-12-10
KR20110011653A (ko) 2011-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2652462T3 (es) Forma cristalina de la 6-[(4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]piridazin-3-amina
EP3464285B1 (en) Process for preparing n-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide
JP7233410B2 (ja) Ｅｇｆｒキナーゼ阻害薬としてのアリールホスフィンオキシド
AU2016228660B2 (en) Substituted 2-hydrogen-pyrazole derivative serving as anticancer drug
ES2777608T3 (es) Derivados radiomarcados de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útiles como inhibidores de ATR cinasa, la preparación de dicho compuesto y diferentes formas sólidas del mismo
US20170355712A1 (en) Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds
BR112020022006A2 (pt) piridazinonas como inibidores de parp7
EP3615513B1 (en) Methods of manufacturing of niraparib
JP2021506919A (ja) キナゾリン誘導体およびその使用
TW201625659A (zh) 製備經取代之核苷酸類似物之方法
AU2019357618A1 (en) Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
AU2018228555B2 (en) Azetidine derivative
AU2020401999A1 (en) Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
KR102477924B1 (ko) 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법
WO2016207172A1 (en) Preparation of pure amorphous ibrutinib
JPH08337584A (ja) 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法
AU2017379796A1 (en) Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenases and compositions and methods thereof
EP3519393B1 (en) Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors
US20200148680A1 (en) Processes for preparing an fgfr inhibitor
CA3226162A1 (en) Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
EP4206197A1 (en) Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method
WO2015065336A1 (en) Respiratory syncytial virus inhibitors
AU2020210998A1 (en) Crystal form of 1,2,3-triazolo(1,5-a)pyrazines derivative and preparation method for crystal form
CN111747956A (zh) 制备三环内酰胺化合物的方法
WO2015057611A1 (en) Methods and intermediates for preparing macrolactams