KR20110011653A - 테트라히드로이소퀴놀린의 제조 방법 - Google Patents

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유-린 앨런 양
매튜 이셔우드
라시둘 아민
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Abstract

본원에서는, 테트라히드로이소퀴놀린의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린의 제조에 유용한 중간체, 상기 중간체의 제조 방법, 및 6-[(4S)-2-메틸-4-(나프틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]피리다진-3-아민의 결정 형태가 개시된다. 또한, 테트라히드로이소퀴놀린을 포함하는 제약 조성물, 테트라히드로이소퀴놀린을 우울증 및 기타 질환의 치료에 사용하는 방법, 및 결정 형태를 수득하기 위한 방법이 개시된다.

Description

테트라히드로이소퀴놀린의 제조 방법 {PROCESSES FOR PREPARING TETRAHYDROISOQUINOLINES}
본원 개시내용은 일반적으로 테트라히드로이소퀴놀린의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린의 제조에 유용한 중간체, 상기 중간체의 제조 방법, 및 6-[(4S)-2-메틸-4-(나프틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]피리다진-3-아민의 결정 형태에 관한 것이다. 본원 개시내용은 또한 일반적으로 테트라히드로이소퀴놀린을 포함하는 제약 조성물, 테트라히드로이소퀴놀린을 우울증 및 기타 질환의 치료에 사용하는 방법, 및 결정 형태를 수득하기 위한 방법에 관한 것이다.
주요 우울증 (단극성 우울증)은 높은 이환율 및 매우 높은 세계적 존재량을 갖는 질환이다. 미국에서 상기 질환의 이환율은 1년에 6% 초과이며 일생에 걸쳐 16% 초과로 추정되었다 (문헌 [Kessler RC, Chiu WG, Demler O, Merikangas KR, Walters EE. Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch. Gen. Psychiatry 2005; 62:617-627] 참조). 세계 보건 기구에 따르면, 상기 장애의 영향력은 높고, 우울증은 질병 존재량의 네번째 주요 원인이 된다 (문헌 [Ustun JL, Ayuso-Mateos S, Chatterji C, Mathers C, Murray JL. Global burden of depressive disorders in the year 2000. British Journal of Psychiatry 2004; 184:386-392] 참조). 주요 우울증과 관련된 많은 증상들이 존재한다. 이들 증상은 일반적으로 우울한 기분 및 흥미와 즐거움의 상실 (무쾌감증)의 두가지 주요 카테고리로 나뉜다.
기분 장애의 병인학적 기초는 명백하지 않으나, 상기 장애가 모노아민작동성 계 (즉, 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌을 포함하는 것들)의 이질적 이상조절과 관련된다는 것을 나타내는 일련의 증거들이 존재한다 (문헌 [Garlow SJ, Nemeroff CB. The neurochemisty of depressive disorders: clinical studies. Neurobiology of Mental Illness, 2nd Edition 2004; 440-460 (Eds Charney and Nestler)] 참조). 예를 들면, 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 대사물의 레벨 이상이 우울증 환자에서 일반적으로 보고되었다. 게다가, 우울증에 적용되는 주요 약물요법은 모노아민계, 주로 세로토닌 및 노르에피네프린을 겨냥한다.
전형적인 항정신병제의 반응률은 65% 정도로 보고되었으나, 장애로부터의 완화는 단지 약 30%이다 (문헌 [Hirschfeld RM, Montgomery SA, Aguglia E, Amore M, et al. Partial response and nonresponse to antidepressant therapy: current approaches and treatment options. J. Clin. Psychiatry 2002; 63:826-837] 참조). 우울증을 위한 약물의 작용 개시는 종종 반응까지 4주 정도로 길다. 따라서, 개선된 반응률, 완화 또는 개시를 갖는 우울증 및 기타 질환의 치료를 위한 새로운 약물은 현재의 치료요법에 비해 중요한 개선을 나타낼 것이다. 증상 완화의 스펙트럼 또한 효능에 있어 중요한 요소인데, 이는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)는 우울한 기분과 관련된 증상에는 효과적이지만 동기부여 및 기쁨에 대한 관심 부분에서는 전형적으로 최적으로 효과적이지는 않기 때문이다.
따라서, SSRI 및 SNRI에 비해 상승된 효능에 대한 필요성이 존재한다. 게다가, 부작용 정도의 감소 또한 요망된다. 예를 들면, 현재의 항우울증제와 관련된 위장관 (GI) 장애 및 수면 장애 뿐만 아니라 감소된 리비도(libido)를 다루는 것이 환자에게 실질적인 이익을 제공할 것이다.
항우울제 개발에서 나타난 한가지 전략은, 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 함께 억제하는 삼중 재흡수 억제제 (TRUI)의 사용이다. 이들 화합물은, 도파민 성분의 첨가로 인해 부분적으로 단일 또는 이중 재흡수 억제제 항우울제에 비해 보다 급속한 활성 개시 및 보다 우수한 효능을 갖는 것으로 가정되었다. 우울증의 모노아민 이론은 노르에피네프린 및 세로토닌을 중심으로 하고 있으나, 도파민의 관여를 제안한 데이터 또한 존재한다 (문헌 [Dunlop BW, Nemeroff CB, The role of dopamine in the pathophysiology of depression, Arch. Gen. Psychiatry 2007; 64:327-337] 및 [Papakostas GI, Fava M, A metaanalysis of clinical trials comparing moclobemide with selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of major depressive disorder; Can. J. Psychiatry 2006; 51:783-790] 참조). 동기부여, 집중 및 기쁨을 경험하는 능력은 부분적으로 중심 도파민작동성 계를 통하여 조절되고, 이들은 또한 우울증에 부정적 영향을 준다. 우울증 환자의 하위군은 또한 도파민 대사물 호모바닐린산의 뇌척수액 (csf) 레벨이 감소된 것으로 나타났고, 이는 이들 환자에서 감소된 도파민작동성 기능을 시사한다. 지난 수년에 걸쳐, 수많은 연구는 부프로피온 및 메틸페니데이트와 같은 도파민 수송체 (DAT) 억제 특성을 갖는 약물을 SSRI 또는 SNRI와 조합하는 것의 이점을 입증하였다 (문헌 [Marshall RD, Liebowitz MR. Paroxetine/bupropion combination treatment for refractory depression. 1996; 16:80-81]; [Bodkin JA, Lasser, RA, Wines JD Jr, Gardner DM, Baldessarini RJ. Combining serotonin reuptake inhibitors and buproprion in partial responders to antidepressant monotherapy. J. Clin. Psychaitry 1997; 58:137-145]; [Lavretsky H, Kim MD, Kumar A, Reynolds CF, Combined treatment with methylphenidate and citalopram for accelerated response in the elderly: an open trial. J. Clin. Psychiatry. 2003; 64:1410-1414]; [Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, Quitkin F, et al. Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression. N. Engl. J. Med. 2006; 354:1243-1252] 참조).
DAT, 세로토닌 수송체 (SERT) 및 노르에피네프린 수송체 (NET)를 표적으로 하는 약물을 제공하는 것이 요망된다. 바람직하게는, 약물은 SERT, DAT 및 NET 억제의 적정 비율을 제공할 것이다. 따라서, SERT, DAT 및 NET 점유도는 중요한 약학적 고려 기준이다. 본 발명의 한 측면에서는, SERT 점유도를 약 80% 초과로 유지하면서 약 20 내지 60%의 DAT 점유도를 제공하는 화합물이 제공된다.
또한, 테트라히드로이소퀴놀린의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린의 제조에 유용한 중간체, 및 상기 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이 요망된다.
본원에 기재되는 발명은 하기에 기재되는 바와 같은 다양한 측면으로 나타난다.
본원 개시내용에 따르면, 우울증과 함께 다양한 기타 질환, 예를 들면 불안 장애, 통증, 주의력 결핍 장애 (ADD), 금연 및 비만 치료에 유용할 수 있는 6-[(4S)-2-메틸-4-(나프틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]피리다진-3-아민의 특정 결정 형태가 제공된다. 또한 본원 개시내용에 따르면, 테트라히드로이소퀴놀린의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린의 제조에 유용한 중간체 및 상기 중간체의 제조 방법이 제공된다.
명확히 하기 위해, 하기 화학식 I로 표시되는 rac-6-[(4)-2-메틸-4-(나프틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]피리다진-3-아민의 유리 염기 라세미체를 본원에서 화합물 1로서 언급한다. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 1의 (4S)-거울상이성질체를 본원에서 일반적으로 (임의의 특정 결정 형태와 관계없이) 화합물 2로서 언급한다. 또한 화학식 II로 표시되는 본원 개시내용에 따른 화합물 2의 결정 형태를 본원에서 형태 N-1로서 언급한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
(화합물 1 - 라세미체를 나타냄)
<화학식 II>
Figure pct00002
(화합물 2 - 화합물 1의 (4S)-거울상이성질체 및 형태 N-1을 나타냄)
형태 N-1은 반복하여 결정화되고 높은 수 용해도 및 우수한 정제능을 제공할 수 있으며, 그로 인해 이것이 약물 개발을 위한 적합한 후보물질이 되도록 한다는 것이 발견되었다.
본원 개시내용은 형태 N-1을 제공한다. 또한, 본원 개시내용은 하기와 같은 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는 형태 N-1을 제공한다:
셀 치수:
a = 8.4299(4) Å
b = 6.0698(3) Å
c = 19.0689(12) Å
알파 = 90°
베타 = 100.169(2)°
감마 = 90°
공간군 단사정, P21
부피 960.39(9) Å3
Z, 밀도 계산치 2, 1.267 g/cm3
(여기서, 유리 염기 결정 형태의 측정치는 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서의 것임). 또한, 본원 개시내용은 표 3에 열거된 바와 같은 단위 셀 내의 분율 원자 좌표 ("원자 좌표")를 특징으로 하는 형태 N-1을 제공한다. 또한, 본원 개시내용은, 미국 국립 표준 기술 연구소 (NIST) 또는 다른 적합한 표준법에 의해 보정된 2θ로, 회전(spinning) 모세관을 사용한 회절계 (CuKα)로 수집한 고품질 패턴을 기초로 하여, 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 2 세타 값이 4.6±0.1, 9.4±0.1, 10.6±0.1, 14.1±0.1, 15.4±0.1, 18.2±0.1, 19.5±0.1인 분말 X-선 회절 패턴에서의 특징적 피크를 갖는 형태 N-1을 제공한다. 또한, 본원 개시내용은 전형적으로 235 내지 245℃의 범위에서 개시점을 갖는 분해 흡열을 갖는 용융을 특징으로 하는 형태 N-1을 제공한다. 또한, 본원 개시내용은 실질적으로 순수한 형태 N-1을 제공한다. 또한, 본원 개시내용은 형태 N-1 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본원 개시내용은 항우울증 활성을 갖는 1종 이상의 추가의 화합물과 조합된 형태 N-1을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원 개시내용은 테트라히드로이소퀴놀린의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본원 개시내용은 테트라히드로이소퀴놀린의 제조에 유용한 중간체를 제공한다. 또한, 본원 개시내용은 상기 중간체의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 형태 N-1의 실험적 및 모사 분말화된 X-선 회절 패턴을 나타낸다 (T = 실온에서의 CuKαλ= 1.54178Å).
도 2는 형태 N-1의 시차 주사 열량측정 패턴을 나타낸다.
도 3은 형태 N-1의 고체-상태 핵 자기 공명 (SSNMR) 스펙트럼을 나타낸다.
정의
본원에서 사용된 입체화학 정의 및 규약은 일반적으로 문헌 [McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, S. P. Parker, Ed. McGraw-Hill Book Company, New York (1984)] 및 [Stereochemistry of Organic Compounds, Eliel, E. and Wilen, S. John Wiley & Sons, Inc., New York (1994)]에 따른다. 많은 유기 화합물들은 광학 활성 형태로 존재하는데, 즉 이들은 평면-편광된 빛의 평면 회전 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는 데 있어, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들) 주위의 분자의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두어 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 해당 화합물에 의한 평면-편광된 빛의 회전에 대한 부호를 나타내는 데 사용되며, (-) 또는 l은 그 화합물이 좌선성임을 의미하며, (+) 또는 d는 그 화합물이 우선성임을 의미한다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이들 입체이성질체로 불리는 화합물들은 이들이 서로 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 거울상 짝을 갖는 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로서 언급될 수도 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비-중첩성 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비-키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "유도체"는 화학적으로 개질된 (여기서, 개질은 숙련된 화학자에 의해 통상적인 것으로 간주됨) 화합물, 예컨대 산의 에스테르 또는 아미드, 보호기, 예컨대 알콜 또는 티올에 대한 벤질기 및 아민에 대한 tert-부톡시카르보닐기를 의미한다.
용어 "거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
본원 및 특허청구범위에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 포함하는 것으로 의도되며, 용어 "할라이드"는 플루오라이드, 브로마이드, 클로라이드 및 요오다이드 음이온을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "환자"는 인간 및 다른 포유동물 둘다를 포함한다.
용어 "제약 조성물"은 투여 방식 및 투여 제형의 특성에 따라, 1종 이상의 추가의 제약 담체, 즉 보조제, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전재, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 가향제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제와 조합된 형태 N-1을 포함하는 조성물이다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1999)]에 기재된 성분을 이용할 수 있다.
본원에서 어구 "제약상 허용되는"은, 안전 의료 평가 범위 내에서, 합당한 위험/편익 비율에 적합한, 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는 데 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 제형을 지칭하는 데 사용된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 화합물로부터 합성된 비독성 염을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 이러한 염은, 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 그 둘의 혼합물에서 (일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직함), 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 각각 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990, p. 1445]에 나타나 있다. 적합한 무기 염기는, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 염기를 포함한다. 용어 "다형체"는 화학적 조성은 동일하지만 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정 형태를 지칭한다.
용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2종의 거울상이성질체의 등몰 혼합물을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 2종의 거울상이성질체의 등몰 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "용매화물"은 1종 이상의 용매 분자와 본원 개시내용의 화합물의 물리적 회합물을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우, 용매화물은 예를 들면 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내에 혼입된 경우에 단리가 가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 용매화물의 예로는, 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열에 대해서는 상이한 화합물을 지칭한다.
용어 "실질적으로 순수한"은 화학적 순도 및 형태 순도를 지칭한다. 보다 구체적으로, 실질적으로 순수한 형태 N-1은 약 95 중량% 이상, 바람직하게는 약 98 중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 99 중량% 이상의 형태 N-1 및 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 1 중량% 미만의 화합물 2와 상이한 화학 구조를 갖는 다른 화합물을 포함한다. 추가로, 실질적으로 순수한 형태 N-1은 약 95 중량% 이상, 바람직하게는 약 98 중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 99 중량% 이상의 형태 N-1 및 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 1 중량% 미만의 화합물 2의 임의의 다른 결정 형태를 포함한다. 이는, 형태 N-1이 바람직하게는 약 5 중량% 미만의 다른 화합물 및 약 5 중량% 미만의 임의의 다른 형태를 함유하는 것 (또한 "상 균질성"으로서 언급됨)을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 의미있는 환자 이익을 나타내기에 충분한 형태 N-1의 총량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별적인 활성 성분에 적용되는 경우, 상기 용어는 그 성분 단독의 양을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우, 상기 용어는, 조합되어, 순차적으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 관계없이, 치료 효과를 제공하는 활성 성분들의 합계 양을 지칭한다. 형태 N-1이 또다른 의약, 즉 약물과 조합되어 사용되는 경우, 본원에 기재된 화합물의 조합은 상승작용적 조합을 제공할 수 있다. 상승작용은, 예를 들면 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55]에 기재된 바와 같이, 조합되어 투여될 때의 화합물의 효과가 단일 제제로서 단독으로 투여될 때의 화합물의 효과보다 더 큰 경우에 일어난다.
용어 "치료"는, (i) 질환, 장애 및/또는 상태의 소인이 있을 수 있으나, 아직 이에 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에서 상기 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 상태를 경감시키는 것, 즉 질환, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 야기하는 것을 지칭한다.
용이한 참조를 위해, 본원 개시내용에 사용되는 하기 약어는 하기와 같은 의미를 갖는다:
ACN = 아세토니트릴;
AcOH 및 HOAc = 아세트산;
Boc = t-부톡시카르보닐;
CSA = 캄포르술폰산;
DCM = 디클로로메탄;
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘;
DMF = N,N-디메틸포름아미드;
DIPEA = 디이소프로필에틸아민;
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드;
DMSO = 디메틸 술폭시드;
EtOAc = 에틸 아세테이트;
Et3N = 트리에틸아민;
EtOH = 에탄올;
IPA = 이소프로판올;
IPAc = 이소프로필 아세테이트;
KOAc = 아세트산칼륨;
MeOH = 메탄올;
MSA = 메탄술폰산;
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르;
NBS = N-브로모숙신아미드;
TFA = 트리플루오로아세트산;
THF = 테트라히드로푸란;
g = 그램;
h = 시간;
kg = 킬로그램;
L = 리터;
min = 분;
mL = 밀리리터;
mmol = 밀리몰;
mol = 몰;
결정질 물질의 일반적 제조
결정 형태는, 예를 들면, 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화 및 제트 분무를 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터의 결정 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술은, 예를 들면, 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화된 용매 혼합물의 결정 시딩(seeding), 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물로의 역용매 (반대용매)의 첨가를 포함한다. 고처리량 결정화 기술을 이용하여 다형체를 포함한 결정 형태를 제조할 수 있다. 다형체를 포함한 약물의 결정, 약물 결정의 제조 방법 및 특성화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.
용매를 사용하는 결정화 기술의 경우, 용매(들)의 선택은 통상적으로 화합물의 용해도, 결정화 기술 및 용매의 증기압, 또는 실질적으로 순수한 결정 형태를 제공하는 능력과 같은 하나 이상의 요인에 따라 달라진다. 용매의 조합을 사용할 수 있으며, 예를 들면 화합물을 제1 용매 중에 가용화시켜 용액을 생성한 후, 역용매를 첨가하여 용액 중의 화합물의 용해도를 감소시키고, 결정의 형성을 제공할 수 있다. 역용매는 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매이다.
결정을 제조하기 위한 한가지 방법에서는, 화합물을 적합한 용매 중에 현탁시키고/현탁시키거나 교반하여 슬러리를 제공하고, 이를 가열하여 완전한 또는 부분적 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "슬러리"는 또한 추가량의 화합물을 함유하여 주어진 온도에서 화합물 및 용매의 불균일 혼합물을 제공할 수 있는 화합물의 포화 용액을 의미한다.
결정화를 촉진하기 위하여 임의의 결정화 혼합물에 시드 결정을 첨가할 수 있다. 시딩을 이용하여 특정 다형체의 성장을 조절하거나 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 조절하고/조절하거나 실질적으로 순수한 결정 형태를 제공할 수 있다. 따라서, 필요한 시드의 양의 계산은, 예를 들면 문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers, "J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377]에 기재된 바와 같이, 평균 생성물 입자의 요망되는 크기 및 입수가능한 시드의 크기에 따라 달라진다. 일반적으로, 배치에서의 결정의 성장을 효과적으로 조절하기 위해서는 작은 크기의 시드가 필요하다. 작은 크기의 시드는 큰 결정의 체질, 밀링 또는 미분화에 의하여, 또는 용액의 미세결정화에 의하여 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 미분화가 요망되는 결정 형태의 결정화도에서의 어떠한 변화 (즉, 무정형으로 또는 또다른 다형체로의 변화)도 초래하지 않도록 주의를 기울여야 한다.
냉각된 결정화 혼합물을 진공 하에 여과할 수 있으며, 단리된 고체를 적합한 용매, 예컨대 저온 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼징 하에 건조시켜 요망되는 결정 형태를 생성할 수 있다. 단리된 고체를 고체-상태 핵 자기 공명, X-선 분말 회절 등과 같은 적절한 분광 또는 분석 기술에 의해 분석하여 생성물의 바람직한 결정 형태의 형성을 확인할 수 있다. 생성된 결정 형태는 통상적으로 결정화 절차에서 원래 사용된 화합물의 중량을 기준으로 약 70 중량% 초과의 단리 수율, 바람직하게는 90 중량% 초과의 단리 수율의 양으로 생성된다. 필요한 경우 생성물의 덩어리를 제거하기 위하여 생성물을 메쉬 스크린을 통하여 통과시키거나 동시밀링할 수 있다.
결정 형태를, 예를 들면 화합물 2의 제조 방법의 반응 매질로부터 직접적으로 제조할 수 있다. 이는 예를 들면 최종 공정 단계에서 형태 N-1이 결정화될 수 있는 용매 또는 용매의 혼합물을 사용하여 달성될 수 있다. 별법으로, 결정 형태를 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득할 수 있다. 이러한 목적상 적합한 용매로는, 예를 들면 양성자성 극성 용매, 예컨대 알콜, 및 비양성자성 극성 용매, 예컨대 케톤을 비롯한 비극성 용매 및 극성 용매가 포함되고, 그의 상세사항 및 선택은 당업자에게 공지되어 있다.
샘플 중의 하나 초과의 다형체의 존재는 분말 X-선 회절 (PXRD) 또는 고체-상태 핵 자기 공명 분광학 (SSNMR)과 같은 기술에 의하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 모사 PXRD 패턴과 비교했을 때, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴에서의 가외의 피크의 존재는 샘플 중의 하나 초과의 다형체를 나타낼 수 있다. 모사 PXRD는 단결정 X-선 데이터로부터 계산될 수 있다. 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)]을 참조한다. 한 측면에서, 형태 N-1이 상 균질성을 갖는다는 것은, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴에서의 전체 피크 면적의 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 보다 바람직하게는 1% 미만이 모사 PXRD 패턴에 존재하지 않는 가외의 피크로부터 발생하는 것에 의해 나타낸다.
바람직하게는, 결정화 기술은 본질적으로 형태 N-1으로 이루어지는 생성물을 제공한다. 결정화된 물질은 바람직하게는 조성물 중의 화합물 2의 중량을 기준으로 95 중량% 이상의 형태 N-1을 포함한다. 나머지 물질은 다른 형태(들)의 화합물, 및/또는 그의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 공정 불순물을 포함할 수 있다. 반응 불순물 및/또는 공정 불순물의 존재는 당업계에 공지된 분석 기술, 예를 들면, 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광법, 질량 분광측정법, 또는 적외선 분광법으로 측정할 수 있다.
특성화
형태 N-1은 당업자에게 널리 공지되어 있는 다양한 기술을 이용하여 특성화될 수 있다. 특성화 방법의 예로는, 단결정 X-선 회절, 분말 X-선 회절 (PXRD), 모사 분말 X-선 패턴 (문헌 [Yin, S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z. American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80]), 시차 주사 열량측정법 (DSC), 고체-상태 13C NMR (문헌 [Earl, W.L. and Van der Hart, D. L., J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54]), 라만 분광법, 적외선 분광법, 등온 흡습 곡선, 열 중량 분석 (TGA) 및 고온단 기술이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
형태는 형태 N-1의 단결정의 단위 셀 측정에 기초하는 단결정 X-선 회절을 이용하여 특성화 및 구별될 수 있다. 단위 셀에 대한 상세한 설명은 본원에 참고로 도입된 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3]에 제공되어 있다. 별법으로, 결정 격자 내의 공간적 관계에서 원자의 독특한 배열은 관찰된 분율 원자 좌표에 따라 특성화할 수 있다. 결정 구조의 또다른 특성화 수단은 회절 프로파일을 동일한 분석 온도에서 실시되는 순수한 분말 물질을 나타내는 모사 프로파일과 비교하는 분말 X-선 회절 분석, 및 일련의 2θ 값으로서 특성화되는 해당 형태에 대한 측정에 의한 것이다.
당업자는 X-선 회절 패턴이 사용된 측정 조건에 따라 달라지는 오차의 측정과 함께 얻어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특히, 일반적으로 X-선 회절 패턴에서의 세기는 사용된 측정 조건에 따라 변할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 또한, 상대적 세기 또한 실험 조건에 따라 변경될 수 있으며, 따라서 세기의 정확한 순서는 고려해서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 통상의 X-선 회절 패턴에 대한 회절각의 측정 오차는 통상적으로 약 5% 이하이고, 이와 같은 측정 오차의 정도는 전술한 회절각과 관련됨을 고려해야만 한다. 따라서, 본원 개시내용의 결정 형태는 본원에 개시된 첨부 도면에 도시된 X-선 회절 패턴과 완전히 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태로 한정되지 않음을 이해하여야 한다. 첨부 도면에 개시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴, 및 DSC 온도기록도를 제공하는 임의의 결정 형태가 본원 개시내용의 범위 내에 포함된다. X-선 회절 패턴의 실질적인 동일성을 확인하는 능력은 당업자의 능력 범위 내의 것이다.
유용성
본원 개시내용의 특정 화합물, 예를 들면 화합물 1, 화합물 2 또는 형태 N-1은 단독으로 또는 다른 화합물과 조합되어 우울증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 형태 N-1은 단독으로 또는 다른 화합물과 조합되어 기타 질환, 예컨대 신경학적 질환, 정신과적 질환 및 면역학적 질환, 예를 들면 불안 장애, 통증, ADD, 금연 및 비만을 치료하는 데 사용될 수 있다. 형태 N-1은 단독으로 또는 다른 화합물, 즉 약물과 조합되어, 각종 질환 (또한 "장애"로서 언급됨)을 겪고 있는 환자에게 본원에 제공된 제약 조성물의 일정 투여량을 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 형태 N-1을 포함하는 제약 조성물에 의해 치료가 가능할 수 있는 장애의 예로는, 비제한적으로, ADD, 주의력 결핍 장애 과잉행동 장애 (ADHD), 인지 장애, 불안 장애, 특히 범불안 장애 (GAD), 공황 장애, 단극성 우울증 (또한 주요 우울증으로서 공지됨), 양극성 장애 (또한 조울증 또는 조울증 장애로서 공지됨), 강박 장애 (OCD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순 공포증, 월경전 불쾌 장애 (PMDD), 사회적 불안 장애 (SAD), 주요 우울 장애 (MDD), 핵상 마비, 섭식 장애, 특히 비만, 신경성 식욕부진, 신경성 폭식증 및 폭식 장애, 무통증 (신경병증성 통증, 특히 당뇨병성 신경병증 포함), 니코틴 중독, 코카인 중독, 알콜 및 암페타민 중독과 같은 물질 남용 장애 (화학물질 의존증 포함), 레쉬-니한(Lesch-Nyhan) 증후군, 파킨슨병과 같은 신경변성 질환, 말기 황체기 증후군 또는 기면증, 정신 증상 분노, 예컨대 거부 민감성, 운동 장애 (예컨대 추체외로 증후군), 틱 장애 및 하지 불안 증후군 (RLS), 지연성 운동이상증, 핵상 마비, 수면 관련 섭식 장애 (SRED), 야식 증후군 (NES), 요실금 (긴장성 요실금 (SUI) 및 혼합성 실금 포함), 편두통, 섬유근통 증후군 (FS), 만성 피로 증후군 (CFS), 성 기능장애, 특히 조루증 및 남성 발기부전, 체온조절 장애 (예를 들면, 폐경기와 관련될 수 있는 안면 홍조), 및 요통이 포함된다.
본원에 개시된 방법은 테트라히드로이소퀴놀린 및 테트라히드로이소퀴놀린의 제조에 유용한 중간체의 제조에 있어 유용성을 갖는다. 중간체는 본원 개시내용의 테트라히드로이소퀴놀린, 예를 들면 화합물 1, 화합물 2 및 형태 N-1 뿐만 아니라 다른 화합물의 제조에 있어 유용성을 갖는다.
본원 개시내용은 또한 치료 유효량의 형태 N-1 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이러한 조성물에서 활성 성분, 즉 형태 N-1은 전형적으로 조성물의 0.1 중량% 내지 99.9 중량%를 구성하고, 종종 약 5 내지 95 중량%를 구성한다. 일부 경우에, 제제의 pH를 제약상 허용되는 개질제 (예컨대, 탄산칼슘 및 산화마그네슘)로 조정하여 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 향상시킬 수 있다. 본원 개시내용의 다형체의 제제는 흡수 및 생체이용률 향상을 위해, 또는 제제화 공정의 개선을 위해 첨가제를 함유할 수도 있다.
본원 개시내용의 제약 조성물은 경구로 (용액 또는 고형 제제로서), 비경구로 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 경막내 및 병변내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
제약 조성물은 멸균 주사가능 제제, 예를 들면 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 상기 화합물의 제조에 관한 상세내용은 당업자에게 공지되어 있다.
경구 투여되는 경우, 본원 개시내용의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는, 경구로 허용되는 임의의 투여 형태로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에서, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 유용한 담체/희석제로는 락토스, 고분자량 및 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 및 건조 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 요망되는 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
상기 언급된 조성물에 대한 다른 적합한 담체는 표준 제약 서적, 예를 들면 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995]에서 찾아볼 수 있다. 본원 개시내용의 제약 조성물의 적합한 전달 형태의 고안 및 제조에 관한 추가의 상세사항은 당업자에게 공지되어 있다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 형태 N-1의 적절한 투여량은 숙련된 의학 진료의에 의해 결정될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 치료 지속기간, 배설률, 약물 조합, 질환의 중증도 및 과정, 질환에 대한 환자의 소인 및 치료 전문의의 판단을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 한 측면에서는, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00003
(식 중, R1은 Br 및 H3CO로 이루어지는 군으로부터 선택됨). 하나의 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
.
본 발명의 한 측면에서는, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00006
(식 중, R1은 Br 및 H3CO로 이루어지는 군으로부터 선택됨). 하나의 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
.
본 발명의 한 측면에서는, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00009
(식 중, R2는 Br, H3CO 및 HO로 이루어지는 군으로부터 선택됨). 하나의 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
.
본 발명의 한 측면에서는, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00014
(식 중, R3은
Figure pct00015
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R4는 C1-C4 알킬, 아릴 또는 페닐이고, n은 1 또는 2임). 하나의 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
.
본 발명의 한 측면에서는, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00018
(식 중, R5는 각각 독립적으로 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택됨). 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 본원 개시내용의 화합물 상의 R5 치환기를 언급하는 경우, 보다 전형적으로 R5는 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질 및 2,4-디메톡시벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 보다 더 전형적으로 R5는 t-부톡시카르보닐이다. 하나의 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00019
.
본 발명의 한 측면에서는, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00020
(식 중, R5는 각각 독립적으로 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택됨). 하나의 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00021
.
본 발명의 한 측면에서는, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00022
(식 중, R5는 각각 독립적으로 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택됨). 하나의 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00023
.
본 발명의 한 측면에서는, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00024
(식 중, R5는 각각 독립적으로 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, X는 Cl, Br, I 및 트리플루오로메탄술포닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨). 하나의 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00025
.
본 발명의 한 측면에서는, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00026
.
(식 중, R6은 C1-C4 알킬, 벤질, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 및 실릴 보호기, 예컨대 tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 트리이소프로필실릴 (이에 제한되지는 않음)로 이루어지는 군으로부터 선택됨). 하나의 상기 화합물에서, R6은 CH3이다.
본 발명의 한 측면에서는, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00027
(식 중, R5는 각각 독립적으로 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택됨). 하나의 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00028
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00029
(식 중, R1은 Br 또는 H3CO로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00030
(식 중, R2는 Br, H3CO 및 HO로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 17R의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00031
을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00032
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 6의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00033
(식 중, R2는 Br, H3CO 및 HO로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00034
(식 중, R3은
Figure pct00035
로부터 선택되고, R4는 C1-C4 알킬, 아릴 또는 페닐이고, n은 1 또는 2임)을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키고,
화합물 18R을, 화학식:
Figure pct00036
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 rac-1의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00037
을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00038
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키고,
화합물 8을, 화학식:
Figure pct00039
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 2의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00040
을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00041
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에
Figure pct00042
와 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 28의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00043
을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00044
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 rac-1의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00045
을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00046
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에
Figure pct00047
와 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 29의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00048
을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00049
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 rac-1의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00050
(식 중, R5는 각각 독립적으로 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00051
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 2의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00052
(식 중, R3은
Figure pct00053
로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R4는 C1-C4 알킬, 아릴 또는 페닐이고, n은 1 또는 2임)을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00054
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 rac-1의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00055
(식 중, R6은 C1-C4 알킬, 벤질, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 트리이소프로필실릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00056
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 7R의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00057
(식 중, R6은 C1-C4 알킬, 벤질, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 트리이소프로필실릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00058
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 7R의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서는, 화학식:
Figure pct00059
(식 중, R6은 C1-C4 알킬, 벤질, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 트리이소프로필실릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
Figure pct00060
을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 22R의 제조 방법이 제공된다.
본원 개시내용의 화합물 뿐만 아니라 개시된 중간체는, 예를 들면, 하기 반응식에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응에 대한 시약 및 절차의 예는 하기에 나타내거나, 또는 상기에 기재되어 있다. 출발 물질은 시판되는 것이거나, 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 목적 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건, 예를 들면 용매, 시약, 산, 염, 보호기, 기술, 촉매, 압력, 온도, 반응 시간 등은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 하기에, 화합물 2 및 형태 N-1을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 본원 개시내용의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 반응식의 비제한적 예를 나타내었다. 대표적 합성 반응식을 하기에 나타내었다.
화합물 2의 제조:
화합물 2의 합성은 C-7 및 C-4 치환된 테트라히드로이소퀴놀린에 대한 일반적 접근법을 이용할 수 있다. C-7에서의 관능기 핸들은 팔라듐-촉매된 스즈끼 커플링(Suzuki coupling)을 이용하는 헤테로사이클의 설치를 가능하게 하고 C-4에서의 아릴 치환기는 시판되는 출발 물질로부터 혼입된다.
바람직한 합성은 적절한 용매, 예컨대 메탄올과 물의 혼합물에서 메틸 아민 및 수소화붕소나트륨을 이용하여 시판되는 m-아니스알데히드의 환원성 아미노화로 개시되어 화합물 3을 정량적 수율로 수득한다 (합성 반응식 1). 이러한 예에서는, 메톡시기가 C-7 피리다진 헤테로사이클의 설치를 위한 관능기 핸들이 될 것이다. 별법으로, m-브로모벤즈알데히드가 적절한 출발 물질인 것으로 입증되었다 (합성 반응식 2). 이러한 예에서는 브롬이 관능기 핸들이다. 아민 관능기의 설치를 위해 수많은 대안적 환원제가 계획될 수 있다. α-브로모-2'-아세토나프톤, 및 유기 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 무기 염기로 구성된 적절한 염기를 사용한 2급 아민의 알킬화로부터 케톤 화합물 4를 수득하였다. EtOAc, IPAc, MTBE, MeOH, EtOH, THF, ACN을 비롯한 수많은 용매를 사용할 수 있지만, 디클로로메탄이 바람직한 용매이다. 생성된 케톤을 수소화붕소나트륨으로 즉시 환원시킴으로써 화합물 5를 수득하였고, 이어서 이를 산성 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 조건 하에 고리화시켜 라세미체 테트라히드로이소퀴놀린 화합물 6 및 그의 위치이성질체를 대략 2.5:1 비율로 수득하였다. 양성자성 산, 예컨대 메탄술폰산 및 황산 및 루이스 산, 예컨대 TiCl4 및 AlCl3을 비롯한 수많은 산이 계획될 수 있다. 위치이성질체를 옥살레이트 염을 통해 분리하고, 이어서 에탄올 중에서 선택적 결정화시킨다. 이어서, 목적 이성질체의 옥살레이트 염을 수성 수산화나트륨으로 처리하여 유리 염기로 전환시키고, 이어서 MTBE로 추출하여 단리한다. 이 절차의 두번째 반복수행은 비율을 97:3 초과로 향상시킨다. 목적한 거울상이성질체, 화합물 7의 전통적 분해는, 디-p-톨루오일-D-타르타르산을 이용하여 달성된다. 목적한 타르트레이트 염은 아세톤에서 보다 불용성이고, 여과에 의해 단리된다. 수성 수산화나트륨으로 처리하여 유리 염기를 수득한 후, 첫번째 통과로부터 거울상이성질체의 95:5 혼합물을 수득한다. 두번째 반복수행은 99% 초과의 화학적 순도로 99% 초과의 ee를 제공한다. 별법으로, 입체이성질체 및 위치이성질체의 혼합물은 키랄 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 아세트산 중에서의 브롬화수소산을 사용한 화합물 7의 탈메틸화로부터 페놀 히드로브로마이드 염, 화합물 8을 수득하고, 이를 2 당량의 유기 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, DIPEA 또는 피리딘 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (디클로로메탄 중)을 사용하여 트리플레이트, 화합물 9로 직접 전환시킨다. 별법으로, 화합물 8의 유리 염기를 연속하여 후속 스즈끼 커플링에 사용할 수 있다. 연속적 스즈끼 커플링을 위해 용매, 보로네이트, 촉매 및 리간드의 수많은 조합이 계획될 수 있다. 이러한 예에서는, 조질의 트리플레이트를 DMSO 중의 비스(피나콜레이토)디보론, KOAc 및 PdCl2(dppf)를 사용하여 조질의 보로네이트 에스테르 화합물 10으로 전환시켰다. 이어서 PdCl2(dppf), Cs2CO3 (DMF/물 혼합물 중)을 사용하여 3-아미노-6-클로로피리다진과 직접적으로 스즈끼 커플링함으로써 직접적으로 목적 화합물 2를 수득하였으나, 순수한 생성물을 수득하기 위해서는 장황한 후처리 및 어려운 정제가 요구되었다. 별법으로, DMSO와 물의 혼합물 중에서의 유사 조건 하에서의 스즈끼 커플링에서 N,N,-디-tert-부톡시카르보닐 (Boc) 보호된 3-아미노-6-클로로피리다진 (화합물 11)을 사용하여 화합물 12를 수득한다. 화합물 11은 시판되는 3-아미노-6-클로로피리다진, 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 DMAP (DMF 중)로부터 용이하게 제조된다. IPA/물로부터의 비스-보호된 생성물의 재결정화는 모노-boc 아미노 피리다진 중간체를 현저하게 감소시킨다. 화합물 12의 조질의 반응 혼합물의 수성 LiCl, 수성 NH4OH로의 후처리, 또는 적합한 금속 스캐빈저, 예컨대 Si-티올 (실리사이클(Silicycle)®) 또는 활성탄으로의 처리, 또는 알콜계 용매, 예컨대 메탄올로부터의 재결정화는 목적 생성물의 금속 오염물을 감소시키는 데 있어 효과적인 수단이다. Boc 보호기를 알콜계 용매, 예컨대 메탄올 또는 이소프로판올 중의 HCl을 사용하여 산성 조건 하에 제거하여 디-HCl 염, 화합물 13을 수득한다. 수성 중탄산나트륨 및 메탄올의 혼합물로부터의 결정화에 의해 유리 염기, 화합물 2가 제조된다.
별법으로 정제용 스케일로, 3-아미노-6-클로로피리다진을 화합물 18과 스즈끼 조건 하에 커플링하여 라세미 화합물 1을 수득할 수 있다 (합성 반응식 2). 화합물 17은, 상기에서 논의되고 합성 반응식 1에 나타낸 것과 유사한 절차를 사용하되, m-브로모벤즈알데히드로 출발함으로써 용이하게 접근가능하고, 여기서는 C-7 브롬 원자가 헤테로사이클을 설치하기 위한 관능기 핸들이다. 목적한 (4S) 거울상이성질체의 분리는 키랄셀(CHIRALCEL) OD 컬럼 상에서의 키랄 HPLC를 사용하여 정제용 스케일로 수행될 수 있다. 이어서, 화합물 2를 MeOH 중의 L-타르타르산으로 처리함으로써 L-타르트레이트 염을 정량적 수율로 생성하였다.
화합물 7의 비대칭 합성을 통한 화합물 2의 절대 배열의 확인
화합물 2의 절대 배열의 확인은 화합물 7의 비대칭 합성 및 중간체 화합물 22의 X-선 분석을 실행함으로써 달성되었다. (합성 반응식 3). m-아니스알데히드의 NBS-브롬화로 비대칭 합성을 개시하여 화합물 19를 87% 수율로 수득하였다. 촉매로서 캄포르술폰산과 에틸렌 글리콜을 사용하여 화합물 19로부터 케탈 화합물 20을 정량적 수율로 제조하였다. 트리-o-톨릴 포스핀 및 팔라듐 아세테이트를 사용한 (R)-3-아크릴로일-4-페닐옥사졸리딘-2-온과의 화합물 20의 헤크 커플링(Heck coupling)으로부터 화합물 21을 81% 수율로 수득하였다. -78℃에서 2-나프틸 마그네슘 브로마이드 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 술피드에 의해 형성된 착체를 실온으로 가온시키며 화합물 21의 용액으로 그리냐르(Grignard) 첨가함으로써 화합물 22를 대략 98%의 d.e.로 85% 수율로 생성하였다. 화합물 22의 절대 배열은 단결정 X-선 결정학에 의해 확인되었다 (하기 구조 참조). 키랄 보조제를 비누화에 의해 절단하여 카르복실산 화합물 23을 수득하였고, 이를 DPPA 및 MeOH에 의해 59% 수율로 메틸 카르바메이트 화합물 24로 전환시켰다. 화합물 24의 케탈을 0℃에서 HCl에 의해 절단하였다. 중간체 알데히드의 단리 후, 환원성 아미노화 조건 하에 폐환함으로써 화합물 25를 60% 수율로 수득하였다. LiAlH4를 사용한 카르바메이트기의 환원으로부터 화합물 7을 70% 수율로 수득하였다. 이 화합물을 앞선 방법에 의해 제조된 확인된 물질과 키랄 LC에 의해 공동-용리(co-eluting)시켰다.
Figure pct00061
화합물 rac -1의 수렴적 합성
화합물 rac-1로의 보다 수렴적 접근법을 합성 반응식 4에 나타내었다. 3-포르밀페닐보론산 및 화합물 11의 스즈끼 커플링으로부터 화합물 26을 95% 수율로 수득하였다. 적절한 용매, 예컨대 메탄올과 물의 혼합물 중의 메틸아민 및 수소화붕소나트륨을 사용한 화합물 26의 환원성 아미노화로부터 화합물 27을 수득하였다. 알파 브로모-2'-아세토나프톤을 사용한 화합물 27의 알킬화, 그 후 케톤의 환원으로부터 화합물 29를 3 단계에 걸쳐 60% 수율로 수득하였다. 별법으로, 화합물 29는 화합물 30을 사용한 화합물 26의 환원성 아미노화에 의해 보다 직접적인 방식으로 접근될 수 있다. 화합물 30은 헥사메틸렌테트라민 (HMTA)을 사용한 알파 브로모-2'-아세토나프톤의 아미노화, 그 후 메탄올 중의 진한 HCl (수성)의 환류로부터 1급 아민을 수득함으로써 접근된다. 상기 1급 아민을 에틸 클로로포르메이트로 처리한 후, 수소화알루미늄리튬으로 처리하여, 화합물 30을 수득하였다. 2-(2-나프탈레닐)-옥시란 또한, 화합물 29로의 직접적 접근을 제공하는 화합물 27의 알킬화에 대한 제안된 필연적 합성단위체이다. 별법으로, 알파 브로모-2'-아세토나프톤을 메틸아민 및 NaBH4로 연속하여 처리함으로써 또한 화합물 30을 수득한다. 산성 프리델-크라프츠 조건 하에서의 화합물 29의 고리화는 C7 부가된 헤테로사이클로 인한 높은 위치선택성으로 화합물 rac-1을 제공할 것임이 고려된다. 양성자성 산, 예컨대 메탄술폰산 및 황산 및 루이스 산, 예컨대 TiCl4 및 AlCl3을 비롯한 수많은 산이 계획될 수 있다.
또한, 화합물 2는 합성 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조될 수도 있다. 화합물 10을 스즈끼 조건 하에 3,6-디클로로피리다진과 반응시켜 화합물 31을 수득하고, 이어서 이를 2,4-디메톡시벤질아민과 반응시킴으로써 화합물 32로 전환시킬 수 있다. 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 31 상의 2,4-디메톡시벤질기를 제거함으로써 화합물 2를 수득하였다. 화합물 2를 상응하는 말레산 염으로 추가로 전환시킬 수 있다.
<합성 반응식 1>
Figure pct00062
<합성 반응식 2>
Figure pct00063
<합성 반응식 3>
Figure pct00064
<합성 반응식 4>
Figure pct00065
<합성 반응식 5>
Figure pct00066
<실시예>
하기 실시예는 예시적 목적으로 제공된 것이며, 청구된 발명의 범위를 제한하도록 의도되지는 않는다.
Figure pct00067
1-(3-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민 (화합물 3)의 제조
실온에서 메탄올 (800 mL) 중의 m-아니스알데히드 (205 g, 1.5 mol)의 용액에 메틸아민 (130 mL, 물 중 40%, 1.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (83 g, 2.3 mol)을 여러 배치로 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 목적한 벤질아민 (158.5 g, 70%)을 투명 오일로서 수득하였다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x). 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 1:1 물/염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 추가의 벤질아민 (66.7 g, 29%)을 투명 오일로서 수득하였다.
Figure pct00068
2-((3-메톡시벤질)(메틸)아미노)-1-(나프탈렌-2-일)에타논 (화합물 4)의 제조
0℃에서 디클로로메탄 (2.5 L) 중의 α-브로모-2'-아세토나프톤 (386.2 g, 1.57 mol)의 용액에 화합물 3 (249.1 g, 1.65 mol)을 30 분 내에 첨가한 후, 트리에틸아민 (220.7 mL, 1.57 mmol)을 45 분 내에 첨가하였다. 0℃에서 40 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 용액을 물로 세척하고 (2x), 수성층을 디클로로메탄으로 재추출하였다 (2x). 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 케톤, 화합물 4를 적색빛 오일 (513.3 g, 정량적)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00069
Figure pct00070
2-((3-메톡시벤질)(메틸)아미노)-1-(나프탈렌-2-일)에탄올 (화합물 5)의 제조
메탄올 (4.0 L) 중의 케톤, 화합물 4 (512.2 g, 1.57 mol)의 용액을 2개의 플라스크에 동일하게 분할하였다. 빙냉 용액의 각각의 절반에 수소화붕소나트륨 (33.0 g, 0.87 mol)을 여러 배치로 첨가하였다 (약 30 분). 첨가 후, 반응 용액을 0℃ (내부 온도 10 내지 15℃)에서 50 분 동안 교반한 후, 이를 물 (약 500 mL)로 서서히 켄칭시켰다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 2개의 배치로부터 얻어진 잔류물을 합하고, 디클로로메탄으로 추출하고 (2x), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 알코올, 화합물 5를 황색 오일로서 수득하였고 (510.4 g, 정량적), 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00071
라세미체 7-메톡시-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (화합물 6)의 제조
디클로로메탄 (6.0 L) 중의 알코올, 화합물 5 (495 g, 1.54 mol)의 용액을 2개의 플라스크에 동일하게 분할하였다. 빙냉 용액의 각각의 절반에 첨가 깔대기를 통해 메탄술폰산 (500 mL, 7.7 mmol)을 첨가하였다 (약 1 시간). 반응 용액을 서서히 실온으로 가온시키고, 6 내지 8 시간 동안 교반한 후, 10℃ 미만으로 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액 (600 mL의 물 중 330 g, 8.3 mol)으로 서서히 켄칭시켰다. 첨가 동안 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 이어서 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 2개의 배치로부터 조 생성물을 합하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 88:12 내지 에틸 아세테이트/메탄올 99.9:0.1)로 정제하여, 화합물 6 (280.4 g, 4 단계에 걸쳐 60%)을 농후한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00072
라세미체 7-메톡시-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (화합물 6)의 제조
별법으로, 위치이성질체를 이들 각각의 옥살레이트 염으로서 분리할 수 있다. 무수 EtOH (2 L) 중의 위치이성질체의 2.4:1 혼합물 [547 g, 1.8 mol]을 주위 온도에서 교반하면서, 무수 EtOH (600 mL) 중의 옥살산 (162 g, 1.8 mol)의 용액을 한번에 첨가하였다 (발열 반응). 용액이 불균일해졌고, 이를 2 시간 후 여과하여 밝은 황색 고체를 수득하였으며, 이는 1H NMR에 의하면 위치이성질체의 약 90:10 혼합물이었다. 필터 케이크를 신선한 무수 EtOH (6.5 L)에 첨가하고, 생성된 슬러리를 75℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이어서 슬러리를 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 N2 하에 밤새 컨디셔닝하고, 이어서 포화 NaHCO3 (3 L)에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (3.5 L)로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 화합물 6 및 그의 위치이성질체의 96:4 혼합물인 백색 고체 355 g을 91% 수율 및 98.4% 순도로 수득하였다.
Figure pct00073
(S)-7-메톡시-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (화합물 7)의 제조
실온에서 에탄올 (5.5 L) 중의 화합물 6 (222.3 g, 0.73 mol)의 용액에 에탄올 (1.0 L) 중의 디-p-톨루오일-D-타르타르산 (292.2 g, 0.73 mol)의 용액을 빠르게 첨가하였고, 이 때 내부 온도의 증가는 나타나지 않았다. 반응 용액을 실온에서 교반하였다. 침전물이 10 분 내에 형성되기 시작하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물 슬러리를 여과하고, 케이크를 60℃에서 진공 하에 12 시간 동안 건조시켜, (4S)-풍부 타르트레이트 염 [265.0 g, 52%, 거울상이성질체의 비율은 대략 84:16 (키랄팩 AD, 헵탄:IPA:디에틸아민 90:10:0.01)]을 수득하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 60℃에서 건조시켜, 4R-풍부 타르트레이트 염 (238.0 g, 47%, 거울상이성질체의 비율은 대략 3:97)을 수득하였다. 목적한 4S-풍부 타르트레이트 염을 수성 수산화나트륨으로 처리하고, 정제용 키랄 크로마토그래피로 분리하여, 순수한 화합물 7을 수득하였다. (정제용 키랄 크로마토그래피는 각각 117 g 및 93 g의 풍부 라세미체의 2개의 배치에서 수행되었다. 117 g 배치에 대해서는 하기 조건을 이용하였다: 타르(Thar) 350 SFC; 컬럼: 키랄팩 AD-H, 5 X 25 cm; 이동상: 30% IPA + 0.05% DEA/CO2; 압력: 100 bar; 온도: 45℃; 유량: 240 g/min; 용액 농도 약 250 mg/mL; 주입량: 8 mL; 주기 시간: 10.5 min/inj; 검출기: 254 nM; 처리량: 11 내지 12 g/hr. 샘플을 0.5 mL DEA 첨가 하에 따뜻한 275 mL의 MeOH 및 95 mL의 IPA에 용해시켰다.)
(S)-7-메톡시-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (화합물 7)의 별법의 제조
라세미체 화합물 6 (1.2 kg, 1.0 당량, 아세톤 중에서의 1H NMR에 의하면 위치이성질체의 97:3 혼합물)의 용액을 100-L 재킷 반응기 내에서 55℃로 가열하였다. 동시에, 아세톤 중의 디-p-톨루오일-D-타르타르산 (1.1 kg, 0.80 당량)의 용액을 20-L 카보이(carboy) 내에서 제조하였다. 키랄 산 용액의 일부 (0.45 당량)를 2 시간에 걸쳐 라세미체 용액에 첨가한 결과, 용액이 탁해졌다. 이어서 미리 제조된 시드 결정 (10 g, 99% ee)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 30 분 동안 계속 교반하였다. 나머지 키랄 산 용액을 3시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 배치를 5 시간에 걸쳐 -5 내지 5℃로 냉각시키고, 그 온도에서 14 시간 동안 유지하였다. 이어서 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 6 시간 동안 질소 분위기 하에 컨디셔닝하였다. 이어서 건조된 필터 케이크를 분말로 파쇄하고, 깨끗한 50-L 반응기 내 2 M 수성 NaOH에 첨가하였다. MTBE를 첨가하고, 2상(biphasic) 혼합물을 45 분 동안 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 농축시켜, 475 g의 회백색 고체 (80% 수율의 (+)-거울상이성질체, 91:9의 거울상이성질체 비율)를 수득하였다. 수득된 고체에 대해 단지 하기와 같이 두가지를 약간 변화시켜 상기한 방법의 두번째 반복수행을 적용하였다: 분할제의 화학량론을 0.80 당량에서 0.85 당량으로 증가시키고, 아세톤의 부피를 초기 용액 중에서 25% 증가시킴. 450 g의 거울상이성질체-풍부 물질 (91:9)을 사용했을 때, 370 g의 거울상이성질체-순수 화합물 7을 수득하였다 (키랄 산 기준으로 97% 수율, >99% ee).
Figure pct00074
Figure pct00075
(S)-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올 (화합물 8, 유리 염기)의 제조
48% HBr (200 mL) 중의 화합물 7 (42.5 g, 140 mmol)의 용액에 AcOH (100 mL)를 첨가하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 가열하여 밝은 황색 용액을 수득하였고, 이를 120℃에서 6 시간 동안 교반하고 (HPLC에 의하면 <1.5%의 출발 물질이 남음), 이어서 농축시켰다. 디클로로메탄 (500 mL)을 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 여과액을 빙수, 50% NaOH (서서히 첨가함) 및 Na2CO3 용액으로 pH 10으로 중화시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 고체를 디클로로메탄 및 트리에틸아민 (25 mL)에 충분히 용해시키고, Na2CO3 용액으로 pH 10으로 세척하였다. 유기층을 합하고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 밤새 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물인 유리 염기로서의 화합물 8을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용할 수 있었다.
　　　
Figure pct00076
　
(S)-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올 (화합물 8, 유리 염기)의 제조
별법의 절차: 아세트산 (150 mL) 중의 화합물 7 (30.0 g, 99.0 mmol)의 용액에 브롬화수소산 (물 중 48% 용액, 450 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소로 플러싱하고, 110℃ (내부 온도)에서 3 시간 동안 가열하고, 이 때 HPLC 및 MS에서는 출발 물질이 남아있지 않은 것으로 나타났다. 이어서 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 물에 용해시키고, 이어서 주의깊게 포화 수성 중탄산나트륨 및 수산화나트륨으로 pH > 8로 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 유리 염기로서의 화합물 8 (29.1 g, 정량적 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00077
(S)-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올 (화합물 8, HBr 염)의 제조
별법으로, 화합물 8의 중간체 HBr 염을 단리시키고, 이를 직접 다음 단계에서 사용할 수 있다.
규모 증가(scaled-up) 절차: AcOH (2.5 L) 중의 화합물 7 (1.0 kg, 1.0 당량)의 혼합물을 기계적으로 교반하고, 용액이 균일해질 때까지 55 내지 60℃에서 가열하였다. 이어서 물 (5.0 L) 중 48 중량% HBr을 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 105℃로 18 시간 동안 가열하였다 (용액은 HBr 용액 첨가 직후 불균일해졌고, 105℃에서 대략 2 시간 동안 교반한 후 균일해졌다). 이어서, 용액을 15 분에 걸쳐 95℃로 냉각시켰다. 탈염수 (900 mL)를 15 분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 확인된 화합물 26의 시드 (5.0 g)를 첨가하였다. 이어서 추가의 3.1 L의 탈염수를 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 2.5 시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 질소 하에 밤새 컨디셔닝하고, 이어서 탈염수 (4.0 L)에 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 45 분 동안 교반하고, 5℃로 냉각시키고, 여과하고, N2 하에 밤새 컨디셔닝하고, 이어서 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜, 1.0 kg의 화합물 8, HBr 염을 백색 고체로서 85% 수율 및 >99% 순도로 수득하였다.
Figure pct00078
(S)-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 9)의 제조
디클로로메탄 (820 mL) 중의 화합물 8, 유리 염기 (28.9 g, 99.0 mmol)의 용액에 피리딘 (10.4 mL, 128.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 현탁액을 실온에서 5 분 동안 교반하여 용액을 수득하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (18.5 mL, 108.9 mmol)을 서서히 첨가하였다 (약 35 분). 반응 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반한 후, 이를 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 황색 오일로서 수득된 화합물 9를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00079
Figure pct00080
(S)-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 9)의 제조
별법의 절차: DCM (1.2 L) 중의 화합물 8, HBr 염 (40.5 g, 140 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (48.9 mL, 280 mmol)을 첨가하여 오렌지색 용액을 수득하였다. 반응물을 -50℃로 냉각시켰다. 트리플릭산 무수물 (Tf2O) (35 mL, 207 mmol)을 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 조금씩 첨가하였다. 각각의 Tf2O 부분 첨가 후 5 분 내에 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응을 마무리하고, NaHCO3 수용액 (600 mL)을 첨가하였다. 유기층을 NH4Cl 용액 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. DMSO (500 mL)를 첨가하고, 잔류 DCM을 감압 하에 제거하여, 조 생성물 화합물 9를 수득하였고, 이를 그대로 직접 사용하여 하기 실시예에서 계속하였다. HPLC (YMC 팩 프로(YMC Pack Pro) C18 4.6 x 50, 4 분): Tr=2.86 분에서의 피크는 출발 물질이다. Tr=3.71 분에서의 피크는 생성물이다.
주: 시험 반응에서는 과량의 Tf2O의 사용이 탈메틸화 및 다른 원치않는 부반응을 유도할 수 있는 것으로 나타났다.
Figure pct00081
(S)-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 9)의 제조
규모 증가 절차: DCM (12.4 L) 중의 화합물 8 HBr 염 (1.0 kg, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 교반하면서, Et3N (0.90 L, 2.3 당량)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다 (약간 발열 반응). 20 분 동안 교반한 후, 용액이 균일해졌다. 이어서 반응물을 건조 아이스/IPA 배쓰 내에서 -55 내지 -60℃로 냉각시키고, 내부 온도를 < -50℃로 유지하면서 Tf2O (0.56 L, 1.2 당량)를 2.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -50℃에서 20 분 동안 교반하였고, HPLC 분석에서는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용액을 -10℃로 가온시키고, 10% 수성 NaHCO3 (6.2 L)를 한번에 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 20℃로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서 층을 분리하고, 유기상을 탈염수 (6.2 L)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜, 1.2 kg의 조 생성물 화합물 9를 암적색 오일로서 >100% 수율로 (잔류 DCM으로 인한 것임), 그러나 73.5% 순도로 수득하였다.
Figure pct00082
디-tert-부틸 (6-클로로피리다진-3-일)이미도디카르보네이트 (화합물 11)의 제조
DMF (600 mL) 중의 6-클로로피리다진-3-아민 (75 g, 579 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (278 g, 1274 mmol) 및 DMAP (0.6 g, 4.91 mmol)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 50℃로 가열하여 오렌지색 용액을 수득하였고, 반응 온도는 그 자체로 75℃에 도달하였으며 기체 버블이 생성되었다. 가열 맨틀을 제거하고, 반응물을 55℃로 서서히 냉각시켰다. 이어서 반응물을 2 시간 동안 가열하면서 55℃에서 교반하여 암갈색 용액을 수득하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 4 L 비커에 붓고, 물 (3 L)을 첨가하여, 밝은 갈색 현탁액을 수득하였다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (4 L)로 세척하였다. 생성물은 물에 용해되지 않았다. 고체를 오븐 내에서 밤새 건조시켜 생성물 (152.2 g, 80% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
디-tert-부틸 (6-클로로피리다진-3-일)이미도디카르보네이트 (화합물 11)의 제조
규모 증가 절차: DMF (3.5 L) 중의 3-클로로-6-아미노피리다진 (500 g, 1.0 당량) 및 DMAP (3.77 g, 0.008 당량)의 혼합물을 가열하고, 혼합물이 균일해질 때까지 55℃에서 20 분 동안 교반하였다. DMF (500 mL) 중의 Boc2O (2.2 당량)의 용액을 별도로 제조하고, 이어서 이를 배치에 한번에 첨가한 결과, 흡열 현상이 나타났다. 반응 용액을 55℃에서 교반하며 HPLC로 모니터링하였고, 5 시간 후 반응이 완료된 것으로 간주되었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 탈염수 (4.4 L)에 서서히 부은 결과, 침전되었다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 생성된 갈색 고체를 밤새 질소 하에 컨디셔닝하였다. 2-프로판올 (3.5 L) 중의 조 생성물의 혼합물을 가열하고, 혼합물이 균일해질 때까지 65℃에서 교반하였다. 이어서 탈염수 (3.5 L)를 30 분에 걸쳐 첨가하였다 (온도는 조절하지 않음). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 여과하여, 805 g의 화합물 11을 밝은 갈색 고체로서 63% 수율 및 99.7% 순도로 수득하였다.
Figure pct00084
(S)-디-tert-부틸-(6-(2-메틸-4-(2-나프틸)-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)-3-피리다지닐)이미도디카르보네이트 (화합물 12)의 제조
(상기 실시예로부터 계속됨: 5 L의 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에서 DMSO (800 mL) 중의 조 화합물 9 (약 140 mmol) (상기에서 제조됨)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (42.7 g, 168 mmol) 및 아세트산칼륨 (41.2 g, 420 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 5 분 동안 교반한 후, 디클로로[1,1'-페로세닐비스(디페닐-포스핀)]팔라듐(II) 디클로로메탄 (Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2) (18.29 g, 22.40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. HPLC에서 출발 물질이 남아있지 않은 것으로 나타났다. HPLC (YMC 팩 프로 C18 4.6 x 50, 4 분): Tr=3.73 분에서의 피크는 출발 물질이다. Tr=3.85 및 2.93 분에서의 피크는 각각 생성물 화합물 10 (LCMS = 400.31 [M+H]) 및 보론산 (LCMS = 318.28 [M+H])이다.
80℃에서 상기에서 제조된 화합물 10의 용액에 화합물 11 (175 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (18.29 g, 22.4 mmol), DMSO (400 mL), Cs2CO3 (137 g, 420 mmol) 및 물 (250 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (6 L)로 희석하였다. 흑색 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM (1 L)에 용해시키고, 10% LiCl 수용액 (500 mL)으로 세척하였다. 수성층을 다시 DCM으로 추출하였다 (400 mL). 합한 유기층을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. MeOH (300 mL) 중에서의 결정화에 의해 조 생성물 화합물 12를 암회색 고체 (57.4 g, 71% 수율, 98% 순도)로서 수득하였다. HPLC (YMC 팩 프로 C18 4.6 x 50, 4 분): Tr=3.80에서의 피크는 생성물 화합물 12이다.
Figure pct00085
(S)-N,N-디-tert-부틸-(6-(2-메틸-4-(2-나프틸)-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)-3-피리다지닐)이미도디카르보네이트 (화합물 12)의 정제
1. 여러 배치를 정제를 위해 함께 합하였다. 디클로로메탄 (1 L) 중의 조 화합물 12 (120 g, 98% 순도, 암회색 고체)의 용액에 활성탄 (50 g)을 첨가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 환류시키고, 차콜을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (1 L, 환류, 30 분) 중에서 재결정화시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 회색 결정을 여과에 의해 수집하였다. 재결정화를 2회 반복하였다.
2. 고체를 디클로로메탄 중의 차콜로 탈색시키고, 다시 MeOH 중에서 재결정화시켜 베이지색 고체를 수득하였다.
3. 고체를 디클로로메탄 (1 L)에 용해시키고, 수산화암모늄 용액 (100 mL의 진한 NH4OH + 900 mL의 물)으로 세척하여 잔류 철을 주로 제거하였다. 수성층과 디클로로메탄층 사이의 흑색 현탁액 중간층을 분리 깔대기를 사용하여 제거하였다. 밝은 황색 디클로로메탄층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다시 MeOH (500 mL) 중에서 재결정화시켜 회백색 고체를 수득하였다.
4. 고체를 디클로로메탄 (500 mL)에 용해시키고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (500 mL) 중에서 재결정화시키고, 백색 고체로서의 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 제1 분획, 95 g, >99% 순도, 백색 고체; 제2 분획, 10 g, 98% 순도 (최종 MeOH 모액으로부터); 제3 분획, 1 g, 90% 순도 (이전 모액으로부터).
Figure pct00086
Figure pct00087
(S)-N,N-디-tert-부틸-(6-(2-메틸-4-(2-나프틸)-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)-3-피리다지닐)이미도디카르보네이트 (화합물 12)의 제조
규모 증가 절차: DMSO (16.5 L) 중의 화합물 9 (1.18 kg, 1.0 당량)의 용액을 50-L 재킷 반응기 내에서 주위 온도에서 교반하면서, 비스-피나콜레이토 디보론 (0.85 kg, 1.2 당량) 및 KOAc (0.82 kg, 3.0 당량)를 첨가하였다. 불균일 혼합물에 강한 질소 스트림을 1.5 시간 동안 살포하였다. 이어서 PdCl2(dppf) (60 g, 0.025 당량)를 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 85℃에서 질소 하에 교반하였다. 5 시간 후, HPLC 분석에서는 반응이 약 67% 전환율에서 중단된 것으로 나타났고, 따라서 추가의 PdCl2(dppf) 10 g을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응이 75% 전환율에서 다시 중단되었다. 용액에 N2를 30 분 동안 살포하고, 나머지 반응 전반에 걸쳐 살포를 계속하였다. 추가의 PdCl2(dppf) 10 g을 첨가하였고, 반응이 2.5 시간 내에 완료되어, 화합물 10을 함유하는 반응 혼합물을 수득하였다. 이어서, 강한 N2 스트림이 1.5 시간 동안 살포된 탈염수 (4.2 L) 중의 Cs2CO3 (2.74 kg, 3.0 당량)의 용액을 한번에 첨가하였다. 이어서, 강한 N2 스트림이 1.5 시간 동안 살포된 DMSO (6.5 L) 중의 화합물 11 (1.15 kg, 1.25 당량)의 슬러리를 한번에 첨가하였다 (지연된 발열 반응). 최종 충전량의 PdCl2(dppf) (60 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 25℃로 냉각시켰다. 탈염수 (5.0 L)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하여, 갈색 고체를 수득하였고, 이를 N2 하에 밤새 컨디셔닝하였다.
필터 케이크를 DCM (18 L)에 용해시키고, 유기층을 10% 수성 LiCl 용액 (18 L) 및 10% 수성 NH4OH 용액 (18 L)으로 세척하였다. DCM 층을 감압 하에 농축시켰더니 갈색 고체가 남겨졌다. MeOH (6 L)를 첨가하고, 슬러리를 교반하고, 55℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 이를 25℃로 냉각시키고, EtOAc (12 L)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 N2 하에 밤새 컨디셔닝하여, 750 g의 회색 고체를 수득하였다. ICP 분석에서 팔라듐 함량이 약 2300 ppm인 것으로 나타났다. 이어서, 고체를 DCM (3.75 L)에 용해시키고, Si-티올 (1.50 kg, 2 중량 당량, 실리사이클 로트 # 10347)을 첨가하였다. 혼합물을 30 내지 35℃에서 4.5 시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 이어서 고체 Si-티올을 DCM (7.5 L)으로 헹구고, 합한 암갈색 여과액을 2개의 1.2 마이크로미터 필터를 통해 회전증발기 벌브로 옮기고, 감압 하에 농축시켜, 회백색 고체를 수득하였다. ICP 분석에서 팔라듐 함량이 160 ppm인 것으로 나타났다. 배치를 DCM (3.75 L)에 재용해시키고, Si-티올 (1.50 kg, 2 중량 당량)을 첨가하였다. 30 내지 35℃에서 4.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체 Si-티올을 DCM (7.5 L)으로 헹구고, 합한 황색 여과액을 1.2 마이크로미터 필터를 통해 회전증발기 벌브로 옮기고, 감압 하에 농축시켜, 회백색 고체를 수득하였다. ICP 분석에서 팔라듐 함량이 3 ppm인 것으로 나타났다. 이어서 고체에 EtOAc (4.2 L)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (500 mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 N2 하에 2 일 동안 컨디셔닝하여 715 g의 화합물 12를 백색 고체로서 47% 수율 및 >99% 순도로 수득하였다.
Figure pct00088
Figure pct00089
(S)-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (화합물 10)의 제조
별법의 절차: 트리플레이트 화합물 9 (99.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (30.2 g, 118.8 mmol) 및 아세트산칼륨 (29.1 g, 297.0 mmol)의 혼합물에 DMSO (725 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분 동안 퍼징하고, 이어서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (6.47 g, 7.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분 동안 탈기시키고, 82℃ (오일 배쓰)에서 1 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다 (1.0 L). 혼합물을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 분리하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 갈색 발포체로서 수득된 조질의 보로네이트 에스테르 화합물 10 (48.0 g)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00090
Figure pct00091
(S)-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민 (화합물 2)의 제조
3-아미노-6-클로로피리다진으로부터의 직접적 별법의 절차: 보로네이트 에스테르 화합물 10 (23.0 g, 47.4 mmol), 3-아미노-6-클로로피리다진 (9.2 g, 71.1 mmol) 및 탄산세슘 (46.3 g, 142.2 mmol)의 혼합물에 DMF (464 mL) 및 물 (116 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 10 분 동안 플러싱하고, 이어서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (3.9 g, 4.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러싱하고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 염수 및 물 (2x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (99:0.9:0.1 내지 94:5.4:0.6 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하였다. 이 부분 정제된 생성물 (갈색 고체로서 14.8 g)을 에틸 아세테이트 (120 mL)와 함께 아르곤 하에 12 시간 동안 교반하고, 여과하여, 화합물 2 (12.5 g, 72%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
Figure pct00093
(S)-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민 디히드로클로라이드 (화합물 13)의 제조
화합물 12 (193 g, 341 mmol)를 에탄올 중 2.5 M 히드로클로라이드 (1088 mL, 2720 mmol)에 용해시켰다. 용액을 75℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (2 L)로 희석하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc (1 L)로 세척하였다. 백색 고체를 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 화합물 13 (143 g, 96% 수율, 99.8% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00094
(S)-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민 (화합물 2)의 제조
1:1 (v/v) MeOH/H2O (900 mL) 중의 화합물 13 (30.0 g, 0.68 mmol)의 용액을 유리-소결 깔대기를 통해 여과하였다. 이어서 여과액을 실온에서 교반하며, 수성 NaHCO3의 포화 용액 (45 mL)을 30 분에 걸쳐 서서히 첨가한 결과, 용액이 탁해졌다. 이어서 미리 제조된 시드 결정 (0.10 g)을 배치에 한번에 첨가하였다. 추가의 포화 수성 NaHCO3 (555 mL)을 1.5 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 슬러리를 여과하여 습윤 케이크를 수득하였다. 이어서 습윤 필터 케이크를 8:2 (v/v) H2O/MeOH (250 mL) 중에 현탁시키고, 생성된 슬러리를 3 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 8:2 (v/v) H2O/MeOH (100 mL)로 세척하고, 수득된 백색 고체를 진공 하에 50℃에서 30 시간 동안 건조시켜, 화합물 2 (23.2 g, 93% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00095
(S)-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민 디히드로클로라이드 (화합물 13)의 제조
규모 증가 절차: IPA (3.75 L) 중의 화합물 12 (750 g, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 IPA (3.75 L) 중의 5 내지 6 N HCl을 5 분에 걸쳐 첨가하였다 (약간 발열 반응). 이어서, 혼합물을 70℃로 가열하고, 18 시간 동안 유지하였고, 이 시간 동안 혼합물은 균일한 황색 용액, 또한 이어서 백색 슬러리가 되었다. HPLC 분석에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 이어서 EtOAc (8 L)를 한번에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하여, 555 g의 화합물 13을 백색 고체로서 95% 수율 및 >99% 순도로 수득하였다.
Figure pct00096
(S)-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민 디히드로클로라이드 (화합물 13)의 제조
화합물 2, 형태 N-1 유리 염기로부터 화합물 13, 비스-HCl 염의 제조를 위한 별법의 절차: 실온에서 에탄올 (750 mL) 중의 화합물 2 (35.9 g, 98.0 mmol)의 용액에 첨가 깔대기를 통해 진한 HCl (28.7 mL)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 가열하고, 추가의 EtOH (500 mL) 및 물 (55 mL)을 첨가하였다. 모든 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 교반하고, 이에 따라 모든 고체가 용해되었다. 이어서, 용액을 여과하고, 여과액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 방치시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 40℃에서 5 시간 동안 건조시켜, 목적한 비스-HCl 염 화합물 13 (28.7 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
Figure pct00098
(S)-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민 (화합물 2)의 제조
1:1 MeOH/탈염수 (16.5 L) 중의 화합물 13 (550 g, 1.0 당량)의 용액을 1.2 마이크로미터 인-라인 필터로 통과시켰다. 용액을 주위 온도에서 교반하면서 10% 수성 NaHCO3 용액을 서서히 첨가하였다. 350 mL의 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 배치가 탁해졌다. 이어서 시드 결정 (10.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 보다 많은 NaHCO3 용액 (4 L)을 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. N2 하에 1 시간 동안 필터 상에서 컨디셔닝한 후, 습윤 필터 케이크를 8:2 탈염수/MeOH (5.5 L) 중에 재현탁시키고, 2 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 N2 하에 48 시간 동안 컨디셔닝하고, 이어서 진공 하에 35℃에서 48 시간 동안 건조시켜, 450 g의 화합물 2를 백색 고체로서 96% 수율 및 >99% 순도로 수득하였다.
합성 반응식 3에 대한 실시예: 화합물 7의 비대칭 합성:
Figure pct00099
2-브로모-5-메톡시벤즈알데히드 (화합물 19)의 제조
실온에서 DMF (400 mL) 중의 m-아니스알데히드 (55.4 g, 0.41 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (124.0 g, 0.69 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 아이스 및 물의 혼합물에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 화합물 19 (76.4 g, 87%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100
2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란 (화합물 20)의 제조
톨루엔 (650 mL) 중의 화합물 19 (50.0 g, 0.23 mol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (14.2 mL, 0.26 mol) 및 캄포르술폰산 (10.7 g, 46 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 환류 하에 6 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 화합물 20 (61.5 g, 정량적)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00101
(R,E)-3-(3-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-메톡시페닐)아크릴로일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (화합물 21)의 제조
트리에틸아민 (35 mL) 중의 화합물 20 (2.6 g, 10.0 mmol), (R)-3-아크릴로일-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (2.2 g, 10.0 mmol), 트리-o-톨릴 포스핀 (0.30 g, 1.0 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.11 g, 0.5 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 환류 하에 90 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 60:40)로 정제하여, 화합물 21 (3.2 g, 81%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00102
(R)-3-((S)-3-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-메톡시페닐)-3-(나프탈렌-2-일)프로파노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (화합물 22)의 제조
-78℃에서 무수 THF (33 mL) 및 디메틸 술피드 (16.5 mL) 중의 브롬화구리(I)-디메틸 술피드 착체 (1.43 g, 6.9 mmol)의 용액에 시린지를 통해 2-나프틸렌 마그네슘 브로마이드 (27.3 mL, THF 중 0.5 M)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 -40℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 -78℃로 재냉각시켰다. 이어서 THF (24 mL) 중의 화합물 21 (1.8 g, 4.6 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시킨 후, 이를 0℃에서 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 55:45)로 정제하여 화합물 22 (2.15 g, 85%)를 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00103
Figure pct00104
(S)-3-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-메톡시페닐)-3-(나프탈렌-2-일)프로판산 (화합물 23)의 제조
0℃에서 THF (12 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 중의 화합물 22 (0.55 g, 1.0 mmol)의 용액에 과산화수소 (0.41 mL, 물 중 30%), 그 후 물 (2.5 mL) 중 수산화리튬 (48 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 물 (5 mL) 중의 나트륨 술파이트 (0.78 g)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류 수용액을 수성 수산화나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 염기성 수성층을 분리하고, 수성 염화암모늄으로 pH 6 내지 7로 중화시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x). 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 화합물 23 (0.41 g, 조 화합물)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00105
Figure pct00106
(S)-메틸 2-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-메톡시페닐)-2-(나프탈렌-2-일)에틸카르바메이트 (화합물 24)의 제조
85 내지 90℃에서 톨루엔 (10 mL) 중의 화합물 23 (0.38 g, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.0 mmol)의 용액에 시린지를 통해 디페닐포스포릴아지드 (0.21 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서 이를 50℃로 냉각시키고, 여기에 메탄올 (0.30 mL, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 14 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화암모늄으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 50:50)로 정제하여 화합물 24 (0.24 g, 59%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00107
(S)-메틸 7-메톡시-4-(나프탈렌-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (화합물 25)의 제조
0℃에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 화합물 24 (0.10 g, 0.25 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x). 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올 (30 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐 (105 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 (25 psi) 하에 15 분 동안 진탕시키고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 생성된 용액을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 75:25)로 정제하여 화합물 25 (52 mg, 60%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00108
(S)-7-메톡시-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (화합물 7)의 제조
0℃에서 THF (8 mL) 중의 화합물 25 (51 mg, 0.15 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (0.6 mL, THF 중 1 M)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 환류 하에 1 시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 물 (1.8 mL), 수성 수산화나트륨 (0.6 mL) 및 물 (0.6 mL)을 순차적으로 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 이를 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x). 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 95:4.5:0.5)로 정제하여 화합물 7 (32.0 mg, 70%, AUC HPLC 96.8%, 키랄팩 AD 100%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. [α]23 D +50.7° (c 0.18, 메탄올);
Figure pct00109
이 화합물을 키랄팩 AD (90:10:0.1 헵탄:IPA:디에틸 아민, 1 mL/분, RT = 14.3 분. 화합물 7의 (-)-거울상이성질체의 RT = 6.2 분) 상에서 확인된 화합물 7과 공동-용리시켰다.
Figure pct00110
1-(3-브로모페닐)-N-메틸메탄아민 (화합물 14)의 제조
메탄올 (0.9 L) 중의 3-브로모벤즈알데히드 (138 g, 0.74 mol)의 용액에 메틸아민의 40% 수용액 (64 mL, 0.82 mol)을 첨가한 후, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (42.3 g, 1.1 mol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 이어서 물 (300 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드 (3 x 300 mL) 및 클로로포름 (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조 화합물 14 (148 g)를 투명 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00111
Figure pct00112
2-((3-브로모벤질)(메틸)아미노)-1-(나프탈렌-2-일)에타논 (화합물 15)의 제조
메틸렌 클로라이드 (500 mL) 중의 화합물 14 (23.1 g, 115.5 mmol)의 용액에 α-브로모-2'-아세토나프톤 (27.9 g, 110.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (15.3 mL, 47.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 수성상을 추가의 메틸렌 클로라이드 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 화합물 15 (44.5 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00113
2-((3-브로모벤질)(메틸)아미노)-1-(나프탈렌-2-일)에탄올 (화합물 16)의 제조
0℃에서 메탄올 (600 mL) 중의 화합물 15 (약 110 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (5.4 g, 142.8 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 먼저 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하고, 용액을 메틸렌 클로라이드 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건고 상태로 농축시켜, 조질의 목적한 생성물 화합물 16 (42.6 g)을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00114
7-브로모-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (화합물 17)의 제조
메틸렌 클로라이드 (1.0 L) 중의 화합물 16 (약 110 mmol)의 용액에 진한 황산 (30.0 mL, 0.56 mol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. pH가 약 9가 될 때까지 6 N NaOH를 첨가함으로써 반응물을 켄칭시키고, 수성상을 추가의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3x). 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 내지 8:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 17 (15.79 g, 3 단계에 걸쳐 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00115
원치않는 5-브로모 이성질체가 또한 수득되었다 (11.91 g, 3 단계에 걸쳐 30%).
Figure pct00116
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (화합물 18)의 제조
화합물 17 (19.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (5.9 g, 23.2 mmol) 및 아세트산칼륨 (5.7 g, 57.9 mmol)의 혼합물에 DMSO (140 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분 동안 퍼징하고, 이어서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1.3 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분 동안 탈기시키고, 이어서 80℃ (오일 배쓰)에서 1 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 보로네이트 에스테르 2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 화합물 18 (10.0 g)을 갈색 발포체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00117
rac-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민 (rac-1)의 제조
화합물 18 (6.0 g, 15.0 mmol), 3-아미노-6-클로로피리다진 (3.0 g, 22.5 mmol) 및 탄산세슘 (14.7 g, 45.0 mmol)의 혼합물에 DMF (140 mL) 및 물 (35 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 10 분 동안 플러싱하고, 이어서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1.2 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러싱하고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 염수 및 물 (2x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (92:2:5.4:0.6 내지 47:47:5.4:0.6 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 rac-1 (3.2 g, 58%)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00118
(S)-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민 (화합물 2)의 제조
rac-1 (3.3 g)을 정제용 키랄 HPLC (키랄셀 OD 컬럼, 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 용리액으로서 사용)에 의해 분해하여, (S)-거울상이성질체 화합물 2 [[α]25 D +122.0° (c 0.15, 메탄올)] (1.6 g)을 밝은 갈색 발포체로서, 또한 (R)-거울상이성질체 [[α]25 D -124.3° (c 0.23, 메탄올)] (1.6 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00119
(S)-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민, L-타르트레이트 (화합물 2, L-타르트레이트)의 제조
화합물 2, 유리 염기 (1.6 g, 4.3 mmol) 및 L-타르타르산 (0.65 g, 4.3 mmol)의 혼합물에 메탄올 (280 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 반응물 슬러리를 초음파처리하고, 대략 55℃에서 가열하여, 투명 용액을 수득하였고, 이어서 이를 진공 하에 약 100 mL로 농축시켰다. 생성된 용액을 동결건조시켜 화합물 2 - L-타르트레이트 (2.18 g, 98.6%, AUC HPLC >99%)를 회백색 고체로서 수득하였다. mp 153 내지 158℃.
Figure pct00120
(S)-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민, L-타르트레이트 (화합물 2, L-타르트레이트 염)의 제조
별법의 절차: 메탄올 (80 mL) 중의 화합물 2, 유리 염기 (1.5 g, 4.1 mmol)의 슬러리에 메탄올 (15 mL) 및 물 (10 mL) 중의 L-타르타르산 (0.63 g, 4.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물 슬러리는 환류 하에 가열 후 투명 용액이 되었다. 이어서 생성된 용액을 교반하며 0℃로 냉각시켰고, 침전물이 나타났다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 메탄올 (150 mL) 및 물 (20 mL)로부터 2회 재결정화시켰다. 생성된 고체를 메탄올 (25 mL) 및 물 (100 mL)에 용해시키고, 용액을 동결건조시켜, 화합물 2의 L-타르트레이트 염 (1.4 g, 65%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 수득하였다. [α]23 D +79.1° (c 0.15, 메탄올);
Figure pct00121
(S)-7-(6-클로로피리다진-3-일)-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (화합물 31)의 제조
DMF (25 mL) 중의 조 화합물 10 (12.5 g, 상기에 화합물 10의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 9 15.1 g으로부터 제조됨), 3,6-디클로로피리다진 (5.60 g, 37.6 mmol), 및 탄산나트륨 용액 (40 mL, 2 M, 80.0 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (2.6 g, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가함으로써 용액을 켄칭시켰다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x). 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100:0 내지 0:100 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 31을 밝은 적색 고체로서 수득하였다 (6.23 g, 51%).
Figure pct00122
(S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민 (화합물 32)의 제조
2,4-디메톡시벤질아민 (2.0 mL, 13.3 mmol) 중의 화합물 31 (300 mg, 0.76 mmol)의 용액을 80℃에서 2 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 컬럼 크로마토그래피 (50:50:0 내지 0:95:5 헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민)를 이용하여 정제하여 화합물 32를 오일로서 수득하였다 (0.19 g, 48%).
Figure pct00123
(S)-6-(2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민 (화합물 2) 및 화합물 2의 말레산 염의 제조
화합물 32 (0.19 g, 0.37 mmol)의 용액을 DCM (10 mL) 중의 트리플루오로아세트산 (3 mL)과 반응시켰다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭시켰다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100:0 내지 50:50 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여 화합물 2를 오일로서 수득하였다 (0.11 g, 85%).
Figure pct00124
메탄올 (2 mL) 중의 화합물 2 (0.11 g, 0.31 mmol) 및 말레산 (40 mg, 0.34 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 mL)/물 (0.5 mL)로부터 동결건조시켜 상응하는 화합물 2의 말레산 염 (88 mg, 98%, 98.5% AUC HPLC)을 갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 89 내지 91℃;
Figure pct00125
N,N,-디tert-부톡시카르보닐, 3-(6-아미노피리다진-3-일)벤즈알데히드, 화합물 26의 제조
Figure pct00126
화합물 11 (5.00 g, 13.2 mmol)을 DMSO (75 mL)에 용해시키고, 3-포르밀페닐 보론산 (2.30 g; 15.3 mmol), 탄산세슘 (15.62 g; 47.46 mmol) 및 물 (23 mL)로 연속하여 처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 20 분 동안 탈기시킨 후, 촉매, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드 (0.47 g; 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼징하고, 이어서 85℃에서 2 일 동안 가열하였다. 주위 온도에서 추가의 2 일 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 어두운 색 미립자를 제거하였다. 단리된 암갈색 유기층을 50% 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 5.7 g의 암갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헵탄으로 용리)로 정제하고, 생성물 풍부 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜, 3.8 g (96%)의 생성물 (이는 추가 분석에 따르면 모노-Boc 종이었음)을 수득하였다. 이 생성물의 재보호로부터의 비스-Boc 화합물의 수득은 하기 절차를 이용하여 달성하였다.
DMF (4 mL) 중의 모노-Boc 종 (0.504 g, 1.68 mmol) 및 4-DMAP (0.020, 1.7 mmol)의 용액에 DMF (4 mL) 중의 (Boc)2O (0.379 g, 1.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 내지 55℃로 1.5 시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 (8 mL)에 적가하여 백색 침전물을 수득하였다. 8 mL의 물 첨가 후, 슬러리를 여과하고, 단리된 고체를 25% DMF (aq) (부피 기준), 그 후 물로 세척하였다. 진공 하에 추가로 건조시켜 화합물 26 (0.561 g, 1.40 mmol, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00127
N,N,-디tert-부톡시카르보닐, 2-((3-(6-아미노피리다진-3-일))(메틸)아미노)-1-(나프탈렌-2-일)에탄올 (화합물 29)의 제조
　
Figure pct00128
모노 및 비스-Boc 유도체 상의 혼합물로서의, 메탄올 (10.0 mL) 중의 화합물 26 (1.0 g, 2.5 mmol)의 슬러리를 빙조를 사용하여 <5℃로 냉각시켰다. 메틸아민 (1.3 mL, 2.60 mmol, 2 M/MeOH)의 메탄올 용액을 백색 슬러리에 첨가하고, 냉각된 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (0.1 g; 2.6 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후, 온도를 <25℃로 유지하면서 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용해시키고, 생성된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과된 유기층을 농축시켜 화합물 27을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
1-브로모 아세토나프타논 (0.265 g; 1.04 mmol)을 0℃에서 DCM (15 mL) 중의 화합물 27 (0.50 g; 1.37 mmol)의 조 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 트리에틸아민 (0.145 mL; 1.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추가의 3 시간 후, 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과된 유기층을 감압 하에 농축시켜, 화합물 28을 황색 발포체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
수소화붕소나트륨 (0.04 g, 1.04 mmol)을 MeOH (7 mL) 중의 화합물 28 ( 0.50 g, 1.04 mmol)의 저온 용액 (, 5 C)에 첨가하였다. 45 분 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, 밤새 유지하였다. 회전 증발기를 사용하여 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 수성층을 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 발포체 0.53 g (106%)을 수득하였다. 대략 100 mg의 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 정제하여 53 mg의 목적 생성물을 수득하였다. 분석용 분석에서는 물질이 화합물 29의 모노-Boc 중간체인 것으로 나타났다.
Figure pct00129
하기에 기재된 시험 방법 중 하나 이상을 이용하여 형태 N-1을 분석하였다.
단결정 X선 측정법
흑연 단색화 Mo Kα 방사선 (λ = 0.7107 Å)이 갖춰진 노니우스 캅파(Nonius Kappa) CCD 회절계를 사용하여 실온에서 회절 데이터를 수집하였다 [Nonius 2001a. 노니우스 캅파-CCD 장치용 데이터 수집 소프트웨어 (노니우스 비브이(Nonius BV, 네덜란드 델프트 소재)). Nonius 2001b; 노니우스 캅파-CCD 장치용 DENZO 프로세싱 소프트웨어 (노니우스 비브이 (네덜란드 델프트 소재))]. 마지막 단위 셀 파라미터는 전체 데이터 세트를 이용하여 결정되었다.
모든 구조를 직접적 방법으로 분석하고, SHELXTL 소프트웨어 팩키지 [쉘드릭(Sheldrick), GM. 1997, SHELXTL. 구조 결정 프로그램. 버젼 5.10 (브루커 AXS(Bruker AXS, 미국 위스콘신주 매디슨 소재))]를 이용하여 풀-매트릭스(full-matrix) 최소 제곱 기술에 의해 정밀화하였다. 정밀화에서 최소화된 함수는
∑w(|Fo| - |Fc|)2
였다. R은 ∑||Fo| - |Fc||/∑|Fo|로서 정의되고, Rw = [∑w(|Fo| - |Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2이며, 여기서 w는 관찰된 강도에서의 오차를 기초로 한 적절한 가중 함수이다. 차등 푸리에 맵(difference Fourier map)을 모든 정밀화 단계에서 검사하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성 열 변형 파라미터로 정밀화하였다. 수소 결합으로 회합된 수소 원자는 최종 차등 푸리에 맵에 위치하였으며, 다른 수소 원자의 위치는 표준 결합 길이 및 각을 갖는 이상적인 기하학으로부터 계산하였다. 이것은 등방성 온도 인자를 지정하였고, 고정된 파라미터를 갖는 구조 인자 계산에 포함되었다.
N-1 형태의 결정 데이터를 표 2에 나타내었다. 분율 원자 좌표를 표 3에 나열하였다. 당업자는 이 좌표에서의 약간의 변화가 가능하며, 이는 본원 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주됨을 이해하여야 한다.
<표 2>
Figure pct00130
<표 3>
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
분말 X-선 회절
X-선 분말 회절 (PXRD) 데이타를 브루커 C2 GADDS를 이용하여 얻었다. 방사선은 Cu Kα(40 KV, 40 ㎃)이었다. 샘플-검출기 거리는 15 cm였다. 분말 샘플을 직경 1 mm 이하의 밀봉된 유리 모세관에 넣고, 데이타 수집 동안 모세관을 회전시켰다. 1000 초 이상의 샘플 노출 시간으로 3≤2θ≤35°에 대해 데이타를 수집하였다. 결과로 생기는 2차원적 회절 아크(arc)를 적분하여 전형적인 1 차원 PXRD를 생성하였다.
PXRD 패턴 및 단결정 데이타로부터 계산된 모사 패턴의 결과를 도 1에 나타내었다.
표 4에 화합물 2의 형태 N-1을 나타내는 특징적 PXRD 피크를 나열하였다.
<표 4>
NIST 또는 다른 적합한 표준법에 의해 보정된 2θ로, 회전 모세관을 사용한 회절계 (cuKα)로 수집한 고품질 패턴을 기초로 한, 실온에서의 특징적 회절 피크 위치 (2θ±0.1 도)
Figure pct00134
시차 주사 열량측정법:
시차 주사 열량측정법 (DSC) 실험을 TA 인스트루먼츠(TA Instruments)TM 모델 Q1000 또는 2920에서 수행하였다. 샘플 (약 2 내지 6 mg)을 핀으로 콕콕 찌른 밀봉된 알루미늄 팬에서 칭량하고, 밀리그램의 100분의 1까지 정확하게 기록하고, DSC로 옮겼다. 기기를 질소 기체로 50 mL/분으로 퍼징하였다. 데이타를 실온 내지 300℃에서 10℃/분의 가열 속도로 수집하였다. 흡열 피크가 아래를 향하게 그래프가 그려졌다.
결과를 도 2에 나타내었다.
고체-상태 핵 자기 공명 (SSNMR)
모든 고체-상태 C-13 NMR 측정은 브루커 DSX-400, 400 MHz NMR 분광측정계로 수행하였다. 고분해능 스펙트럼은 고출력 양성자 디커플링, 및 대략 12 kHz로 매직-앵글 스피닝(magic-angle spinning) (MAS)을 이용한 TPPM 펄스 시퀀스 및 램프 진폭 교차-편파(cross-polarization) (RAMP-CP)를 이용하여 수득하였다 (문헌 [A.E. Bennett et al., J. Chem. Phys. 1995, 103, 6951], [G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227]). 각각의 실험에서 캐니스터(canister) 디자인의 지르코니아 로터로 패킹된 대략 70 mg의 샘플을 사용하였다. 화학적 이동 (δ)은 38.56 ppm으로 설정된 고진동수 공명으로 외부 아다만탄을 기준으로 하였다 (문헌 [W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54]).
결과를 도 3에 나타내었다.
바람직한 측면에서, 형태 N-1은 하기 표 5에 기재된 특성 세트를 갖는다.
<표 5>
Figure pct00135
본 명세서에서 인용된 특허 및 특허출원을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 공개문헌 및 참고문헌이 상기에서 언급된 경우, 이들은 각각의 개별 공개문헌 또는 참고문헌이 구체적으로 또한 개별적으로 본원에 참고로 도입된다고 완전한 기재로 기재된 것과 같이 그 전문이 전체 인용 부분에서 본원에 참고로 도입된다.
본 발명이 특정 측면에 대해 강조되어 기재된 경우, 당업자는 개시된 측면에서의 변형이 이용될 수 있고, 본 발명은 본원에 구체적으로 기재된 것과 다른 방식으로 실행될 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에 포함되는 모든 변형을 포함한다. 예를 들면, 첨부된 특허청구범위에 기재된 반응 단계가 반드시 그에 나타난 순서로 수행될 필요는 없으며, 당업자는 반응 단계 순서를 변화시킬 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서, 특정 반응 순서를 동시에 수행할 수 있거나, 또는 이들 반응을 별도의 단계에서 수행할 수 있다. 이러한 모든 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 추가로, 목적 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 대안적 공정 단계 또는 공정 조건, 예를 들면 상이한 시약, 산, 염, 보호기, 기술, 촉매, 압력, 온도, 반응 시간 등은 당업자에게 공지되어 있으며, 이를 이용할 수 있고, 이는 하기 특허청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00136

    (식 중, R1은 Br 및 H3CO로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00137

    또는
    Figure pct00138
    .
  3. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00139

    (식 중, R1은 Br 및 H3CO로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00140

    또는
    Figure pct00141
  5. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00142

    (식 중, R2는 Br, H3CO 및 HO로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00143
    ,
    Figure pct00144
    ,
    Figure pct00145

    또는
    Figure pct00146
    .
  7. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00147

    (식 중, R3은
    Figure pct00148

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R4는 C1-C4 알킬, 아릴 또는 페닐이고, n은 1 또는 2임).
  8. 제7항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00149

    또는
    Figure pct00150
    .
  9. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00151

    (식 중, R5는 각각 독립적으로 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00152
    .
  11. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00153

    (식 중, R5는 각각 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
  12. 제11항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00154
    .
  13. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00155

    (식 중, R5는 각각 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
  14. 제13항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00156
    .
  15. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00157

    (식 중, R5는 각각 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, X는 Cl, Br, I 및 트리플루오로메탄술포닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
  16. 제15항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00158
    .
  17. 화학식:
    Figure pct00159

    (식 중, R1은 Br 또는 H3CO로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00160

    (식 중, R2는 Br, H3CO 및 HO로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 17R의 제조 방법.
  18. 화학식:
    Figure pct00161

    을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00162

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 6의 제조 방법.
  19. 화학식:
    Figure pct00163

    (식 중, R2는 Br, H3CO 및 HO로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00164

    (식 중, R3은
    Figure pct00165

    로부터 선택되고, R4는 C1-C4 알킬, 아릴 또는 페닐이고, n은 1 또는 2임)을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키고,
    화합물 18R을, 화학식:
    Figure pct00166

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 rac-1의 제조 방법.
  20. 화학식:
    Figure pct00167

    을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00168

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키고,
    화합물 8을, 화학식:
    Figure pct00169

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 2의 제조 방법.
  21. 화학식:
    Figure pct00170

    을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00171

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에
    Figure pct00172

    와 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 28의 제조 방법.
  22. 화학식:
    Figure pct00173

    을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00174

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 rac-1의 제조 방법.
  23. 화학식:
    Figure pct00175

    을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00176

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에
    Figure pct00177

    와 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 29의 제조 방법.
  24. 화학식:
    Figure pct00178

    을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00179

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 rac-1의 제조 방법.
  25. 화학식:
    Figure pct00180

    (식 중, R5는 각각 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00181

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 2의 제조 방법.
  26. 화학식:
    Figure pct00182

    (식 중, R3은
    Figure pct00183

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R4는 C1-C4 알킬, 아릴 또는 페닐이고, n은 1 또는 2임)을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00184

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 rac-1의 제조 방법.
  27. 화학식:
    Figure pct00185

    (식 중, R6은 C1-C4 알킬, 벤질, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 트리이소프로필실릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00186

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 7R의 제조 방법.
  28. 화학식:
    Figure pct00187

    (식 중, R6은 C1-C4 알킬, 벤질, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 트리이소프로필실릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00188

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 7R의 제조 방법.
  29. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00189

    (식 중, R6은 C1-C4 알킬, 벤질, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 트리이소프로필실릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
  30. 제5항에 있어서, R6이 CH3인 화합물.
  31. 화학식:
    Figure pct00190

    (식 중, R6은 C1-C4 알킬, 벤질, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 트리이소프로필실릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨)을 갖는 화합물을, 화학식:
    Figure pct00191

    을 갖는 화합물의 형성을 촉진시키기에 효과적인 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 22R의 제조 방법.
  32. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00192

    (식 중, R5는 각각 독립적으로 수소, t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질, 파라-메톡시벤질카르보닐, 파라-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, N-프탈이미드, COCH3 및 COCF3으로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
  33. 제32항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00193
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