ES2360292T3 - Derivados de 1,2,3-triazol amida como inhibidores de la producción de citoquinas. - Google Patents

Derivados de 1,2,3-triazol amida como inhibidores de la producción de citoquinas. Download PDF

Info

Publication number
ES2360292T3
ES2360292T3 ES04812750T ES04812750T ES2360292T3 ES 2360292 T3 ES2360292 T3 ES 2360292T3 ES 04812750 T ES04812750 T ES 04812750T ES 04812750 T ES04812750 T ES 04812750T ES 2360292 T3 ES2360292 T3 ES 2360292T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
tert
butyl
methyl
amide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES04812750T
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. COGAN
Daniel R. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. GOLDBERG
Abdelhakim Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. HAMMACH
Matthew Russell Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. NETHERTON
Ronald A. Jr. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. AUNGST
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2360292T3 publication Critical patent/ES2360292T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en el que: Ar1 se escoge de entre los siguientes anillos (i), (ii) o (iii): **Fórmula** en los que uno de A o B es nitrógeno y el otro es carbono, R1 está covalentemente unido a cualquiera de A o B, y cuando el nitrógeno es N-R1 el doble enlace entre A y B no está presente; R1 es hidrógeno, NO2, -N(Rc)2, J-C(O)- N(Rc)- o J-S(O)m-N(Rc)-; o R1 se escoge entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5 o cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo, heteroarilo, ornitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo; **Fórmula** R2 se escoge entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5, oxo, alquil C1-5 S(O)m-, o amino opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5; en el que R1' se escoge entre H, alquil C1-5 S(O)m-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5, cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C25, heterociclo, heterocicloalquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, o nitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está 35 opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo; R2' se escoge entre nitrilo, alquil C1-5 S(O)m-, J-O-C(O)-O-, NH2-C(O)-(CH2)n-, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono- o di40 sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5; en el que c es un anillo benzo fusionado al anillo d que es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; **Fórmula** cada Rx se escoge entre alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 cada uno estando opcionalmente sustituido por alquilo C1-3 y opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, acilo C1-4, aroilo, alcoxi C1-4, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C1-6, carbociclosulfonilo y -SO2-CF3; m y n son 0, 1 o 2 y en el que Rc se escoge entre hidrógeno o alquilo C1-5; J se escoge entre alquilo C1-10 y carbociclo cada uno opcionalmente sustituido por Rb; R3, R4, R6, R7 y R8 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5; R5 es un enlace, -O-, -S-, -N<, -NH-, C(O), una cadena lineal escogida entre -NH(CR7R8)r-, -(CR7R8)r-, O( CR7R8)r-, -C(C)-C (CR7R8)r-, -S(CR7R8)r-, C(O)(CR7R8)r- y -C(O)NH(CR7R8)r-, en el que r es de 1 a 5 y cada uno de los anteriores R5 está sustituido además por Ra, o R5 es un sistema en anillo escogido entre arilo, heteroarilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por Ra; Ra y Rb se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-5, hidroxialquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, carbociclo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi C1-5, tioalquilo C1-5, amino, alquilamino C15, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, cada uno de los anteriores está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, o Ra y Rb están escogidos entre alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, oxo, halógeno, nitro y nitrilo, y X es O o S con la condición que los compuestos carboxilato de 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-metilo, bencilamida del ácido 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, (2-morfolin 4-il-etil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4carboxílico, y ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3triazol- 4-carboxílico no estén incluidos; o isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el isómero deberá entenderse que incluye cualquiera de los compuestos de fórmula (I) que contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas de diastereoméricas y diastereómeros individuales.

Description

ntecedentes de la invención Campo técnico Esta invención está relacionada con compuesto de fórmula (I)
imagen1
El compuesto de la invención inhibe la producción de citoquinas involucradas en los procesos inflamatorios y son de esta manera útiles para tratar enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación como enfermedad inflamatoria crónica. Esta invención también está relacionada con los procesos para preparar estos compuestos y las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
Información previa
El factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina-1 (IL-1) son entidades biológicas importantes que en conjunto se denominan citoquinas proinflamatorias que juegan un papel en las enfermedades mediadas por citoquinas. Estas, entre otras moléculas relacionadas, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria juega un papel importante en la limitación y control de infecciones patogénicas.
Los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias están también asociados con una serie de enfermedades autoinmunes como síndrome de choque térmico, artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes y enfermedad inflamatoria intestinal (Dinarello, C. A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación agudiza o provoca la mayoría de la patofisiología observada. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoide queda invadido con células inflamatorias que resultan en la destrucción de cartílago y hueso (Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38). hay estudios que sugieren que los cambios inflamatorios mediados por citoquinas pueden implicar patogénesis de células endoteliales que incluye restenosis tras la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) (Tashiro, H., et al., 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13). Una aproximación terapéutica importante y aceptada para la intervención de fármacos potenciales en estas enfermedades es la reducción de citoquinas proinflamatorias como TNF (también referida en su forma secretada libre de células como TNFα) y IL-1®. En la actualidad existen una serie de terapias anti-citoquina en ensayos clínicos. La eficacia se ha demostrado con un anticuerpo monoclonal dirigido contra TNFα en una serie de enfermedades autoinmunes (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 24-25 abril 1997). Estos incluyen el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Chron y colitis ulcerosa (Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 y Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524). El anticuerpo monoclonal se cree que funciona uniéndose a ambos TNFα soluble y al TNF unido a la membrana.
Un receptor de TNFα soluble se ha diseñado para que interaccione con TNFα. La aproximación es similar a la descrita anteriormente para los anticuerpos monoclonales dirigidos contra TNFα; ambos agentes se unen a TNFα soluble, reduciendo de esta manera su concentración. Una versión de esta construcción, denominada Enbrel (Immunex, Seattle, WA) recientemente demostró su eficacia en un ensayo clínico de fase III para el tratamiento de artritis reumatoide (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Otra versión del receptor de TNFα, Ro 452081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) demostró su eficacia en varios modelos animales de inflamación alérgica de pulmón y daño pulmonar agudo. Ro 45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida a partir del receptor soluble humano de TNF de 55 kDa fusionado con la región bisagra de la cadena pesada del gen de IgG1 y expresado en células eucariotas (Renzetti, et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S 143).
La IL-1 se ha visto implicada como molécula inmunológica efectora en un gran número de procesos de enfermedades. Se ha examinado el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) en ensayos clínicos en humanos. Se ha demostrado la eficacia para el tratamiento de la artritis reumatoide (Antrilo, Amgen). En un ensayo clínico de fase III el IL-1ra redujo la tasa de mortalidad en pacientes con síndrome de choque séptico (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). La osteoartritis es una enfermedad progresiva lenta que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular.
La IL-1 está detectada en el fluido sinovial y en la matriz del cartílago de las articulaciones con osteoartritis. Los antagonistas de IL-1 han demostrado disminuir la degradación de los componentes de la matriz del cartílago en una serie de modelos experimentales de artritis (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, neurotransmisión y función inmunitaria; recientemente ha demostrado tener efectos importantes en la modulación de la remodelación ósea. Las citoquinas como la IL-1 y el TNF son potentes estimuladores de la producción de NO. NO es una molécula reguladora importante en el hueso con efectos sobre las células del linaje osteoblástico y osteoclástico (Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). La promoción de la destrucción de células beta que conduce a la diabetes mellitus dependiente de insulina muestra dependencia sobre la IL-1. Algo de este daño puede mediarse a través de otros efectores como prostaglandinas y tromboxanos. La IL-1 puede ejercer este proceso mediante el control del nivel de expresión de ambas ciclooxigenasa II y óxido nítrico sintetasa inducible (McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24).
Se espera que los inhibidores de la producción de citoquinas bloqueen la expresión de ciclooxigenasa inducible (COX-2). La expresión de COX-2 se ha visto aumentada por las citoquinas y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa responsable de la inflamación (M.K. O’Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888.) De acuerdo con esto, se espera que los inhibidores de citoquinas como la IL-1 presenten una eficacia frente a aquellos trastornos tratados actualmente con inhibidores de COX como los ya conocidos AINE. Estos trastornos incluye dolor agudo y crónico así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular.
La elevación de varias citoquinas se ha demostrado durante la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) activa. Un desequilibrio en los IL-1 y IL-1ra intestinales está presente en pacientes con EII. La producción insuficiente de IL-1ra endógena puede contribuir a la patogénesis de la EII (Cominelli, et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos de proteína beta-amiloide, ovillos neurofibrilares y disfunción colinérgica a lo largo de la región del hipocampo. El daño estructural y metabólico encontrado en la enfermedad de Alzheimer se debe posiblemente a una elevación sostenida de IL-1 (Holden, et al., 1995, Med Hypotheses, 45, 559). Se ha identificado un papel para IL-1 en la patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humano (VIH). IL-1ra mostró una relación clara con los eventos inflamatorios agudos así como con los diferentes estadíos de la enfermedad en la patofisiología de la infección por HIV (Kreuzer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). Tanto IL-1 como TNF están involucrados en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con la enfermedad periodontal puede deberse a la desregulación de ambos IL-1 y TNF (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266).
Las citoquinas proinflamatorias como TNFα e IL-1β son también mediadores importantes de choque séptico y disfunción cardiopulmonar asociada, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y fallo multiorgánico. En un estudio de pacientes que se presentan en el hospital con sepsis, se encontró una correlación entre los niveles de TNFα y los niveles de IL-6 con las complicaciones sépticas (Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med, 35, 26). TNFα también se ha visto implicado en caquexia y degradación muscular, asociado con infección por VIH (Lahdiverta et al., 1988, Amer. J Med., 85, 289). La obesidad está asociada con un aumento de la incidencia de infección, diabetes y enfermedad cardiovascular. Se han notado anormalidades en la expresión de TNFα para cada una de las condiciones anteriores (Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57). Se ha propuesto que los niveles elevados de TNFα están involucrados en otros trastornos relacionados con la alimentación como la anorexia y la bulimia nerviosa. Se han descrito paralelismos patofisiológicos entre la anorexia nerviosa y la caquexia tumoral (Holden, et al.. 1996, Med Hypotheses 47, 423). Un inhibidor de la producción de TNFα , HU-211, mostró mejorar los resultados de una lesión cerebral cerrada en un modelo experimental (Shohami, et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169). La aterosclerosis se conoce por tener un componente inflamatorio y las citoquinas como la IL-1 y TNF se han sugerido que promueven la enfermedad. En un modelo animal un antagonista del receptor de IL-1 demostró inhibir la formación de estría grasa (Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242).
Los niveles de TNFα son elevados en las vías aéreas de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y puede contribuir a la patogénesis de esta enfermedad (M.A. Higham et al., 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281). El TNFα circulante puede también contribuir a la pérdida de peso asociada con esta enfermedad (N. Takabatake et al., 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179). Los niveles elevados de TNFα también se han encontrado asociados con fallo cardíaco congestivo y el nivel se ha correlacionado con la gravedad de la enfermedad (A.M. Feldman et al., 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35,537). Además, el TNFα se ha visto implicado en el daño por reperfusión en los pulmones (Borjesson et al., 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12), riñón (Lemay et al., 2000, Transplantation, 69, 959), y sistema nervioso (Mitsui et al., 1999, Brain Res.,844, 192).
El TNFα también es un potente agente osteoclastogénico y está involucrado en la resorción ósea y enfermedades que implican resorción ósea (Abu-Amer et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307). También se ha encontrado altamente expresado en los condrocitos de pacientes con artritis traumática (Melchiorri et al., 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165). El TNFα también ha demostrado jugar un papel clave en el desarrollo de glomerulonefritis (Le Hir et al., 1998, Laboratory Investigation. 78, 1625).
La expresión anormal de óxido nítrico sintetasa inducible (ONSi) se ha asociado con hipertensión en la rata hipertensiva de forma espontánea (Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643). La IL-1 tiene un papel en la expresión de ONSi y por lo tanto puede también tener un papel en la patogénesis de la hipertensión (Singh et al., 1996, Amer.
J. Hypertension,9, 867).
La IL-1 también ha demostrado inducir uveítis en ratas que puede inhibirse con bloqueadores de IL-1. (Xuan et al.,1998, J. Ocular Pharmacol. y Ther., 14, 31). Las citoquinas incluyendo a IL-1, TNF y GM-CSF han demostrado estimular la proliferación de blastos de leucemia mielogénica aguda (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65). La IL-1 ha demostrado ser esencial para el desarrollo de ambas dermatitis irritativa y alérgica por contacto. La sensibilización epicutánea puede prevenirse mediante la administración de un anticuerpo monoclonal anti-IL-1 antes de la aplicación epicutánea de un alérgeno (Muller, et al.,1996, Am J Contact Dermat. 7, 177). Los datos obtenidos a partir de ratones knock out para IL-1 indica la participación crítica en la fiebre por esta citoquina (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Una serie de citoquinas que incluye a TNF, IL-1,IL-6 y IL-8 inicia la reacción de fase aguda que está estereotipada en fiebre, malestar, mialgia, cefaleas, hipermetabolismo celular y respuestas endocrinas y enzimáticas múltiples (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). La producción de estas citoquinas inflamatorias rápidamente sigue al trauma o invasión patogénica del organismo.
Otras citoquinas proinflamatorias se han correlacionado con una serie de estados de enfermedades. IL-8 está correlacionada con el influjo de neutrófilos en los lugares de inflamación o daño. Los anticuerpos bloqueantes frente a IL-8 han demostrado un papel para IL-8 en el daño tisular asociado a neutrófilos en la inflamación aguda (Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2,482). Por lo tanto, un inhibidor de la producción de IL-8 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente por neutrófilos como apoplejía e infarto de miocardio, solo o tras una terapia trombolítica, daño térmico, síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA), daño multiorgánico secundario a un trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoféresis, síndromes asociados a la transfusión de granulocitos y enterocolitis necrotizante.
Los Rhinovirus disparan la producción de varias citoquinas proinflamatorias, predominantemente IL-8, que resulta en enfermedades sintomáticas como rinitis aguda (Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17).
Otras enfermedades afectadas por IL-8 incluye isquemia miocárdica y reperfusión, enfermedad inflamatoria del intestino y muchas otras.
La citoquina proinflamatoria IL-6 se ha visto implicada con la respuesta de fase aguda. IL-6 es un factor de crecimiento en una serie de enfermedades oncológicas que incluye mieloma múltiple y discrasias relacionadas con células plasmáticas (Treon, et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). También se ha demostrado que es un mediador importante de la inflamación dentro del sistema nervioso central. Los niveles elevados de IL-6 se encuentran en varios trastornos neurológicos incluyendo complejo de demencia asociada al SIDA, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, daño en el SNC y meningitis viral y bacteriana (Gruol, et al., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307). La IL-6 también juega un papel significativo en la osteoporosis. En modelos murinos se ha visto que efectúa resorción ósea e induce actividad osteoclástica (Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487). Existen diferencias marcadas en las citoquinas, como los niveles de IL-6, in vivo entre osteoclastos de hueso normal y hueso de pacientes con enfermedad de Paget (Mills, et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16). Una serie de citoquinas se han visto que están involucradas en caquexia tumoral. la gravedad de los parámetros clave de caquexia puede reducirse mediante el tratamiento con anticuerpos anti IL-6 o con antagonistas del receptor de IL-6 (Strassmann, et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107). Varias enfermedades infecciosas, como el virus de la gripe, indican que IL-6 e IFN alfa son factores clave en ambas formación de síntomas y en la defensa del huésped (Hayden, et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643). La sobreexpresión de IL-6 se ha visto implicada en la patología de una serie de enfermedades que incluye mieloma múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Castleman, psoriasis y osteoporosis post-menopáusica (Simpson, et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). El compuesto que interfiere con la producción de citoquinas incluyendo IL-6, y TNF fueron efectivas en el bloqueo de anafilaxis cutánea pasiva en ratones (Scholz et al., 1998, J. Med Chem., 41, 1050).
El GM-CSF es otra citoquina proinflamatoria relevante para una serie de enfermedades terapéuticas. No solo Influye en la proliferación y diferenciación de las células madre sino que también regula otras células involucradas en la inflamación aguda y crónica. El tratamiento con GM-CSF se ha intentado en una serie de enfermedades que incluyen en la curación de heridas por quemadura, resolución de injertos de piel así como mucositis inducida por citostáticos y radioterapia (Masucci, 1996, Medical Oncology 13:149). El GM-CSF también parece jugar un papel en la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en células del linaje de macrófagos relevantes para la terapia de SIDA (Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41). El asma bronquial se caracteriza por un proceso inflamatorio en los pulmones. Las citoquinas involucradas incluyen a GM-CSF entre otras (Lee, 1998, JR Coll Physicians Lond 32, 56).
El Interferón γ (IFN γ) se ha visto implicado en una serie de enfermedades. Se ha asociado con un aumento de la deposición de colágeno que es una característica histopatológica central de enfermedad injerto-versus-huésped (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Tras el trasplante de riñón, un paciente se diagnosticó de leucemia mielogénica aguda. El análisis retrospectivo de citoquinas de sangre periférica reveló niveles elevados de GM-CSF e IFN γ. Estos niveles elevados coinciden con un aumento del número de linfocitos de sangre periférica (Burke, et al.,
1995, Leuk Lymphoma. 19, 173). El desarrollo de diabetes dependiente de insulina (Tipo 1) puede correlacionarse con la acumulación en los islotes de células pancreáticas de células T que producen IFN γ (Ablumunits, et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73). El IFN γ junto con TNF, IL-2 y IL-6 conducen a la activación de la mayoría de células T periféricas antes del desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central para enfermedades como esclerosis múltiple (EM) y complejo de demencia asociado a SIDA (Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340). Las lesiones ateroescleróticas resultan en una enfermedad arterial que puede conducir al infarto cardíaco y cerebral. Muchas células inmunes activadas están presentes en estas lesiones, principalmente células T y macrófagos. Estas células producen grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias como TNF, IL-1 e IFN γ. Se cree que estas citoquinas están implicadas en la promoción de la apoptosis o de la muerte celular programada de las células musculares lisas vasculares circundantes que resulta en las lesiones ateroescleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels Supl 12, 76). Los sujetos alérgicos producen mRNA específicos para IFN γ tras el contacto con el veneno de Vespula (Bonay, et al., 1997, Clin Exp Immunol.109, 342). La expresión de una serie de citoquinas, incluyendo el IFN γ han demostrado aumentar tras un reacción de hipersensibilidad de tipo retardada indicando de esta manera un papel para IFN γ en la dermatitis atópica (Szepietowski, et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195). Se realizaron estudios de histopatología e inmunohistología en casos de malaria cerebral fatal. Se observaron evidencias de IFN γ elevado entre otras citoquinas indicando así un papel en esta enfermedad (Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501). Se ha establecido la importancia de especies de radicales libres en la patogénesis de varias enfermedades infecciosas. La ruta de síntesis del óxido nítrico se activa en respuesta a la infección con ciertos virus a través de la inducción de citoquinas proinflamatorias como el IFN γ (Akaike, et al., 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64). Los pacientes infectados de forma crónica con el virus de la hepatitis B (VHB) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión de genes víricos y la replicación en ratones transgénicos VHB puede suprimirse mediante un mecanismo post-transcripcional mediado por IFNγ, TNF e IL-2 (Chisari, et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). El IFN γ puede inhibir selectivamente la resorción ósea inducida por citoquina. Parece ser que realiza esto mediante el óxido nítrico (ON) que es una molécula reguladora importante en la remodelación ósea. El ON puede estar involucrado como mediador de enfermedades óseas para enfermedades como: artritis reumatoide, osteolisis asociada a tumor y osteoporosis posmenopáusica (Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Estudios con ratones deficientes en el gen han demostrado que la producción de IFN γ dependiente de IL-12 es crítica en el control de crecimiento parasítico temprano. Aunque este proceso es independiente de óxido nítrico el control de infección crónica parece ser dependiente de ON (Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355). El ON es un importante vasodilador y existen evidencias convincentes de su papel en el choque cardiovascular (Kilbourn, et al., 1997, Dis Mon. 43, 277). El IFN γ es necesario para la progresión de inflamación intestinal crónica en dichas enfermedades como la enfermedad de Chron y la enfermedad inflamatoria del intestino (EII) presumiblemente por mediación de linfocitos CD4+ probablemente del fenotipo TH1 (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Supl. 2, 43). Un nivel elevado de IgE en suero está asociado con varias enfermedades atópicas como el asma bronquial y dermatitis atópica. El nivel de IFN γ está correlacionado de forma negativa con IgE en suero lo que sugiere un papel de IFN γ en pacientes atópicos (Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allergy 28, 74).
La WO 01/01986 describe un compuesto particular presuntamente con la capacidad de inhibir el TNF-alfa. Ciertos compuestos descritos en WO 01/01986 están indicados por ser efectivos en el tratamiento de las siguientes enfermedades: demencia asociada con infección por SIDA, glaucoma, neuropatía óptica, neuritis óptica, isquemia retinal, daño óptico inducido por láser, vitreoretinopatía proliferativa inducida por cirugía o trauma, isquemia cerebral, hipoxia-isquemia, hipoglucemia, envenenamiento por ácido domoico, anoxia, envenenamiento por monóxido de carbono o manganeso o cianuro, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, meningitis, esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes, esclerosis lateral amiotrófica, trauma en la cabeza o médula espinal, convulsiones, atrofia olivopontocerebelar, síndromes de dolor neuropático, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, síndromes EMFRR y MELAS, enfermedad de Leber, encefalopatía de Wernicke, síndrome de Rett, homocisteinuria, hiperprolinemia, hiperhomocisteinemia, hiperglucemia no cetósica, aminoaciduria hidroxibutírica, deficiencia de sulfito oxidasa, enfermedad de sistemas combinados, encefalopatía por plomo, síndrome de Tourett, encefalopatía hepática, adicción a drogas, tolerancia a drogas, dependencia de drogas, depresión, ansiedad y esquizofrenia. La WO02/32862 describe que los inhibidores de citoquinas pro-inflamatorias incluyendo a TNFα son supuestamente útiles para tratar inflamación aguda y crónica en el pulmón provocada por inhalación de humo como es el caso del humo de los cigarrillos. Los antagonistas de TNFα son útiles también aparentemente para el tratamiento de endometriosis, véase PE 1022027 A1. El Infliximab, en los ensayos clínicos de AR, también ha indicado ser útil para tratar varias enfermedades inflamatorias incluyendo la enfermedad de Behcet, uveítis y espondilitis anquilosante. La pancreatitis puede también regularse mediante la producción de mediador inflamatorio, véase J Surg Res 2000 Mayo 15 90(2) 95-101; Shock 1998 Sep. 10(3):160-75. La ruta de la p38 MAP quinasa juega un papel en la inflamación provocada por B. burgdorferi y puede ser útil en el tratamiento de la inflamación inducida por el agente causal de la enfermedad de Lyme. Anguita, J. et. al., The Journal of Immunology, 2002, 168:6352-6357. Existe también un aumento de la evidencia que apoya el papel de la señalización de MAPK en la acción de fármacos antitumorales, los moduladores de MAPK pueden tener potencial como fármacos quimioterapéuticos en sí o como agentes quimiosensibilizantes. Fan MY. Et. al., Drug Resistance Updates. 2001 Aug, 4(4):253-267.
La WO2004/05064 describe algún compuesto que se ha excluido de las presentes reivindicaciones por medio de una salvedad.
El compuesto que modula la liberación de una o más delas anteriormente mencionadas citoquinas inflamatorias puede ser útil en el tratamiento de enfermedades asociadas con la liberación de estas citoquinas. Por ejemplo, WO 98/52558 describe compuestos heteroarilurea que están indicados por ser útiles en el tratamiento de enfermedades
5 mediadas por citoquina. WO99/23091 describe otra clase de compuestos de urea que son útiles como agentes antiinflamatorios. WO 99/32463 está relacionada con aril ureas y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquina y enfermedades mediadas por enzimas proteolíticas. WO 00/41698 describe aril ureas útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por p38 MAP quinasa.
10 La patente Estadounidense. Nº 5.162.360 describe un compuesto de urea sustituido por aril-N’-heterocíclico N-sustituido que se describe por ser útil para el tratamiento de hipercolesterolemia y ateroesclerosis. También se describen los compuestos aril y heteroaril disustitudos en las patentes Estadounidenses Nº 6.080.763; 6.319.921;
6.297.381 y 6.358.945. Se alega que los compuestos de estas patentes poseen actividad anticitoquina y son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con inflamación.
15 El trabajo citado anteriormente soporta el principio de que la inhibición de la producción de citoquina será beneficioso en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquina. Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores de moléculas pequeñas para el tratamiento de estas enfermedades con una eficacia optimizada, perfiles farmacocinéticos y de seguridad.
20 Breve resumen de la invención
El trabajo citado anteriormente soporta el principio de que la inhibición de la producción de citoquina con compuestos de moléculas pequeñas será beneficioso en el tratamiento de varias enfermedades.
25 Es por lo tanto objeto de la invención proporcionar un compuesto de fórmula (I)
imagen1
Es otro objeto de la invención proporcionar estos compuestos para su uso en los métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquina y condiciones patológicas que implican inflamación como la enfermedad 30 inflamatoria crónica, que utiliza el nuevo compuesto de la invención.
Es aún otro objeto de la invención proporcionar composiciones farmacéuticas y procesos de preparación del nuevo compuesto anteriormente mencionado.
35 Descripción detallada de la invención
En la realización genérica más amplia, se proporcionan compuestos de fórmula (I)
imagen1
40 en los que: Ar1 se escoge de entre los siguientes anillos (i), (ii) o (iii):
imagen1
en los que uno de A o B es nitrógeno y el otro es carbono, R1 está covalentemente unido a cualquiera de A o B, y cuando el nitrógeno es N-R1 el doble enlace entre A y B no está presente; 5 R1 es hidrógeno, NO2, -N(Rc)2, J-C(O)-N(Rc)-o J-S(O)m-N(Rc)-;
o R1 se escoge entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5 o cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo,
10 heteroarilo, ornitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo;
R2 se escoge entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C115 5, oxo, alquil C1-5 S(O)m-, o amino opcionalmente mono-o di-sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5;
imagen1
en el que
20 R1’ se escoge entre H, alquil C1-5 S(O)m-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5, cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo, heterocicloalquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, o nitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo;
25 R2’ se escoge entre nitrilo, alquil C1-5 S(O)m-, J-O-C(O)-O-, NH2-C(O)-(CH2)n-, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono-o di-sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5;
imagen1
30 en el que c es un anillo benzo fusionado al anillo d que es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;
cada Rx se escoge entre alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 cada uno estando opcionalmente sustituido por alquilo C1-3 y opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, acilo C1-4, aroilo, alcoxi C1-4, que puede estar
35 opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C1-6, carbociclosulfonilo y -SO2-CF3;
m y n son 0,1 o2
40 y en el que Rc se escoge entre hidrógeno o alquilo C1-5;
J se escoge entre alquilo C1-10 y carbociclo cada uno opcionalmente sustituido por Rb; R3, R4, R6, R7 y R8 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono-o di-sustituido por alquilo C1-5, arilo
o arilalquilo C1-5;
R5 es un enlace, -O-, -S-, -N<, -NH-, C(O), una cadena lineal escogida entre -NH(CR7R8)r-, -(CR7R8)r-, -O(CR7R8)r-, -C(C)-C (CR7R8)r-, -S(CR7R8)r-, C(O)(CR7R8)r-y -C(O)NH(CR7R8)r-, en el que r es de 1 a 5 y cada uno de los anteriores R5 está sustituido además por Ra,
o R5 es un sistema en anillo escogido entre arilo, heteroarilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por Ra;
Ra y Rb se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-5, hidroxialquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, carbociclo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi C1-5, tioalquilo C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, cada uno de los anteriores está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, o Ra y Rb están escogidos entre alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, oxo, halógeno, nitro y nitrilo, y
Xes O o S
o las sales farmacéuticamente aceptables, ácidos, ésteres o isómeros de los mismos, excepto para los compuestos excluidos por la salvedad en la reivindicación 1.
En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) tal como se ha descrito antes y en los que
si Ar1 es (i) entonces:
R1 se escoge entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o nitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo;
R2 se escoge entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C15, oxo, alquil C1-5 S(O)m-, o amino opcionalmente mono-o di-sustituido por alquilo C1-5, fenilo o fenilalquilo C1-5;
si Ar1 es (ii) entonces:
R1’ se escoge entre H, alquilo C1-6, alquil C1-5 S(O)m-, alcoxilo C1-5 alquiltiol C1-5, NH2-C(O)-(CH2)n-, heterociclo, heterocicloalquilo C1-6, heteroarilo, o nitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o totalmente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo;
R2, se escoge entre alquil C1-5 S(O)m-, J-O-C(O)-O-, alquilo C1-5, alcoxi C1-5;
o si Ar1 es (iii) entonces: el anillo d es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros. En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) tal como se ha descrito antes y en los que si Ar1 es (i) entonces: R1 se escoge entre hidrógeno, alquilo C1-6 o nitrilo; R2 se escoge entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, oxo o alquil C1-5 S(O)m-; si Ar1 es (ii) entonces: R1’ se escoge entre H, alquilo C1-6, alquil C1-5 S(O)m-, alcoxilo C1-5 alquiltiol C1-5 , NH2-C(O)-(CH2)n-, morfolino
alquilo C1-6, heteroarilo escogido entre pirazol, triazol, imidazol y tetrazol, y nitrilo; R2’ se escoge entre alquil C1-5 S(O)m-, J-O-C(O)-O-, alquilo C1-5, alcoxi C1-5;
o si Ar1 es (iii) entonces:
el anillo d es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros de forma que los anillos c y d se fusionan para formar lo siguiente: en el que R es H o alquilo C1-3;
En aún otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se ha descrito en cualquiera de las realizaciones mostradas anteriormente y en los que
J se escoge entre Alquilo C1-10, arilo o Cicloalquilo C3-7 cada uno opcionalmente sustituido por Rb;
Rx se escoge independientemente entre alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi C1-4, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo, fenilsulfonilo y -SO2-CF3;
r es 1-4;
Ra y Rb se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquil C3-8 alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, tioalquilo C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, sulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo o Ra y Rb se escogen entre; heterociclo escogido entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxanilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, sulfona de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y sulfona de tetrametileno y heteroarilo escogido entre aziridinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pinolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, triazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo;
R7 es hidrógeno;
y Xes O.
En aún otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) tal como se ha descrito inmediatamente antes y en los que
R5 es: -O-, -S-, -NH-, C(O), una cadena lineal escogida entre -NH(CR7R8)r-, -(CR7R8)r-, -O(CR7R8)r-, -C(O)O(CR7R8)r-, -S(CR7R8)r-, C(O)(CR7R8)r-y -C(O)NH(CR7R8)r-, en el que r es 1 a 3 y cada uno de los anteriores R5 está sustituido además por Ra
En aún otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) tal como se ha descrito inmediatamente antes y en los que
J es alquilo C1-10;
Rx se escoge independientemente entre alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente parcialmente o completamente halogenado y alcoxi C1-3, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado;
R3 y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-3 y cloro;
R6 se escoge entre hidrógeno y amino;
R5 es: -NH-, C(O), una cadena lineal escogida entre -NH(CR7R8)r-, -(CR7R8)r-, -O(CR7R8)r-, -C(O)-O(CR7R8)r-, C(O) (CR7R8)r y -C(O)NH(CR7R8)r-en el que r es 1-2 y cada uno de los anteriores R5 está sustituido además por Ra
Ra y Rb se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-5, Cicloalquil C3-7 alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-3, acilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-3, acilamino C1-3, sulfonilamino C1-3, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo;
o Ra se escoge entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, aziridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
5 En aún otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) tal como se ha descrito inmediatamente antes y en los que J es alquilo C1-5; 10 Rx se escoge independientemente entre alquilo C1-5 que puede estar opcionalmente parcialmente o completamente halogenado y alcoxi C1-2, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado; R3 es hidrógeno; 15 R4 se escoge entre hidrógeno y metilo; R8 es hidrógeno, metilo, etilo, CH2OH y CH2OCH3. En aún otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) tal como se ha descrito inmediatamente antes y 20 en los que R3 es hidrógeno; R4 es metilo;
25 Ra se escoge entre hidrógeno, alquilo C1-5, Cicloalquil C3-6 alquilo C0-2, fenilo, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C15, dialquilamino C1-3, acilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-3, C1-3 acilamino, hidroxi, halógeno;
o Ra se escoge entre morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, piperidinilo, 30 piperidinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
En aún otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) tal como se ha descrito inmediatamente antes y en los que
35 Ra se escoge entre hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, fenilo, alcoxi C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-3, acilamino C1-3, hidroxi, halógeno;
o Ra se escoge entre morfolinilo, piperidinilo y piridinilo.
40 En aún otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) tal como se ha descrito inmediatamente antes y en los que
R5 es -NH(CR7R8)r-Ra, en el que Ra se escoge entre fenilo, morfolinilo, piperidinilo, piridinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, alquilo C1-5 y alcoxi C1-3. 45 Las realizaciones preferibles en las que Ar1 es (i) incluye:
imagen1
Las realizaciones preferibles en las que Ar1 es (ii) incluye:
imagen1
en el que R es como se ha definido en este documento anteriormente.
Los siguientes compuestos son representativos de la invención que puede realizarse de acuerdo con los siguientes esquemas generales y ejemplos de trabajo: Tabla I o las sales farmacéuticamente aceptables, ácidos, ésteres o isómeros de los mismos.
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfamoilfenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-1,3-dioxolan-2-il-2-metoxifenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-dimetilaminometil-2-metoxifenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1ilmetil)-fenilcarbamoil]-2-metil-fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin1-ilmetil)-2-metoxi-fenilcarbamoil]-2-metil-fenil)}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-morfolin-4-ilmetilfenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-(2-dimetilaminoetilcarbamoil)-2-metoxifenilcarbamoil]-2-metil-fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-{[(2-dimetilamino-etil)-metilamino]-metil}-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
imagen1
((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-{[(2-dimetilamino-etil)-metilamino]-metil}-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(2-terc-butil-5-metoxi-piridin-4-ilcarbamoil)2-metil-fenil]-1H-1,2,3triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metanosulfinil-fenilcarbamoil)2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Además de los compuestos anteriormente mencionados, los siguientes compuestos de fórmula (I) puede realizarse mediante los métodos generales descritos en la especificación: Tabla II
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-ciano-2-metoxi-fenilcarbamoil)2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-ciano-2-metanosulfinilfenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(6-terc-butil-2-ciano-3-metoxi-piridin-4ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-trifluorometanosulfonilfenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-metanosulfinil-2-metoxifenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metil-piridin-3-ilcarbamoil)-2metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(2-terc-butil-5-metanosulfinil-piridin-4ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(6-terc-butil-3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetil-propil)-amida 1-[5-(5-terc-butil-2-metil-benzooxazol-7-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico ácido
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(6-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin8-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]tiazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metilsulfanil-fenilcarbamoil)-2metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metanosulfonil-fenilcarbamoil)2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2-oxo-1,2dihidro-piridin-3-ilcarbamoil]-2-metil-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-piridin-3-ilcarbamoil)-2metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-[1,2,3]triazol-1-ilfenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-pirazol-1-ilfenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-[1,2,4]triazol-1-ilfenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-[1,2,4]triazol-4-ilfenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
imagen1
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-imidazol-l-il-2-metoxifenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2,3-dimetoxi-fenilcarbamoil)-2metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
imagen1
Carbonato de 5-terc-butil-3-{3-[4-(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-[1,2,3]triazol-1-il]-4metil-benzoilamino}-2-metoxi-fenilo
Metil-carbamato de 5-terc-butil-3-{3-[4-(2,2-dimetilpropilcarbamoil)-[1,2,3]triazol-1-il]4-metil-benzoilamino}-2-metoxifenilo
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-metil-fenilcarbamoil)2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(1-Acetil-6-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1Hindol-5-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-(2-carbamoil-etil)-2-metoxifenilcarbamoil]-2-metil-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-etil)fenilcarbamoil]-2-metil-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-carbamoil-2-metoxifenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
o las sales farmacéuticamente aceptables, ácidos, ésteres o isómeros de los mismos.
En todos los compuestos descritos en el documento de esta solicitud hasta aquí, en el caso que la nomenclatura 5 esté en conflicto con la estructura, deberá entenderse que el compuesto está definido por la estructura.
Son de una importancia particular de acuerdo con la invención los compuestos de fórmula (I) para su uso como composiciones farmacéuticas con una actividad anti-citoquina.
10 La invención también está relacionada con el uso de un compuesto de fórmula (I) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición mediada por citoquina.
La invención también está relacionada con preparaciones farmacéuticas, que contienen como sustancia activa uno o más compuestos de fórmula (I) o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, combinados 15 opcionalmente con excipientes y/o transportadores convencionales.
’Isómero’ incluye cualquiera de los compuestos tal como se ha descrito antes que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas de diastereoméricas y diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuesto se incluyen
20 expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S, o una combinación de configuraciones.
Alguno de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye métodos que utilizan todos estos tautómeros.
La invención incluye el uso de cualquier compuesto descrito anteriormente que contiene una o más formas marcadas con isótopos. Todas las formas marcadas con isótopos de un agente activo de una combinación de la presente invención es idéntica a dicho agente activo pero por el hecho que uno o más átomos de dicho agente activo ha sido sustituido por un átomos o átomos con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa o de dicho átomo que se encuentra normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que pueden incorporarse en un agente activo de una combinación de la presente invención de acuerdo con procedimientos bien establecidos, incluye isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Está contemplado dentro del alcance de la presente invención un agente activo de una combinación de la presente invención, un profármaco de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera que contenga uno o más de los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos.
Todos los términos utilizados en esta especificación, a no ser que se especifique de otra manera, deberán entenderse en su significado habitual tal como se conoce en la materia. Por ejemplo, " alcoxi C1-4 " es un alquilo C14 con un oxígeno terminal, como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo deberán entenderse como ramificados o no ramificados cuando estructuralmente sea posible y a no ser que se especifique de otra manera. Otras definiciones específicas son las siguientes:
El término "aroilo" tal como se utiliza en la presente especificación deberá entenderse que significa "benzoilo" o "naftoilo".
Los carbociclos incluye anillos de hidrocarbono que contienen de tres a doce átomos de carbono. Estos carbociclos pueden ser sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos. Los sistemas de anillos no aromáticos pueden estar mono o poliinsaturados. Los carbociclos preferibles incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo. Ciertos términos para cicloalquilo como ciclobutanilo y ciclobutilo deben entenderse que son intercambiables.
El término "heterociclo" se refiere a un radical heterociclo bicíclico no aromático de 8 a 11 miembros estable o a un radical heterociclo monocíclico no aromático de 4 a 8 miembros (pero preferiblemente de 5 o 6 miembros) que puede estar saturado o insaturado. Cada heterociclo consiste en átomos de carbono y uno o más, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido por un átomo del ciclo, que resulta en la creación de una estructura estable. A menos que se indique de otra manera, los heterociclos incluyen pero no se limitan a, por ejemplo pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxanilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, sulfona de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y sulfona de tetrametileno.
El término "heteroarilo" deberá entenderse como un anillo aromático monocíclico de 5 a 8 miembros o anillo bicíclico de 8 a 11 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos como N, O y S. A no ser que se diga lo contrario, dichos heteroarilos incluyen aziridinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, triazolilo, pirazolo[3,4b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo y imidazo[4,5b]piridinilo.
El término "heteroátomo" tal como se utiliza aquí deberá entenderse por indicar otros átomos diferentes de carbono como O, N, S y P.
En todos los grupos alquilo o cadenas de carbono, uno más átomos de carbono puede sustituirse opcionalmente por heteroátomos: O, S o N, deberá entenderse que si N no está sustituido, entonces es NH, también deberá entenderse que los heteroátomos pueden sustituir los átomos de carbono terminal o átomos de carbono internos dentro de una cadena de carbono ramificada o sin ramificar. Dichos grupos pueden estar sustituidos tal como se ha descrito anteriormente en este documento por grupos como oxo para producir definiciones como por ejemplo, pero sin limitarse a: alcoxicarbonilo, acilo, amido y tioxo.
El término "arilo" tal como se utiliza aquí deberá entenderse por indicar carbociclo o heteroarilo aromático tal como se ha definido en este documento. Cada arilo o heteroarilo a no ser que se especifique de otra manera, incluye su derivado parcialmente o completamente hidrogenado. Por ejemplo, quinolinilo puede incluir decahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilo, naftilo puede incluir sus derivados hidrogenados como tetrahidranaftilo. Otros derivados parcialmente o completamente hidrogenados de los compuestos arilo y heteroarilo descritos aquí serán evidentes para cualquier experto en la materia.
Tal como se utiliza aquí, "nitrógeno" y "azufre" incluye cualquier forma oxidada del nitrógeno y azufre y la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico. Por ejemplo, para un radical -S-alquilo C1-6, a no ser que se especifique de otra manera, deberá entenderse que incluye -S(O)-alquilo C1-6 y -S(O)2-alquilo C1-6.
5 El término "halógeno" tal como se utiliza en la presente especificación deberá entenderse que indica bromo, cloro, flúor o yodo, preferiblemente flúor. Las definiciones "parcialmente o completamente halogenado"; parcialmente o completamente fluorado; "sustituido por uno o más átomos de halógeno", incluye por ejemplo, derivados mono, di o tri halo en uno o más átomos de carbono. Para alquilo, un ejemplo no limitante puede ser -CH2CHF2, -CF3 etc.
10 Los compuestos de la invención son solo aquellos que están contemplados por ser “químicamente estables” como se apreciará por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto que puede tener una “valencia colgante”, o un “carbanión” no son compuestos contemplados por los métodos de la invención descritos aquí.
La invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I).
15 Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluye ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfúrico y bencenosulfónico. Otros
20 ácidos, como el ácido oxálico, que no sean por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención del compuesto y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptable. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluye sales alcalino metálicas (por ejemplo sodio), sales alcalinotérreas (por ejemplo magnesio), sales de amonio y de N-( alquilo C1-C4)4+.
25 Métodos sintéticos generales
La invención proporciona adicionalmente los métodos para obtener los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la invención pueden obtenerse mediante los métodos generales y ejemplos presentados a continuación, y los métodos conocidos para los expertos en la materia. En los siguientes esquemas, a no se que se especifique de otro
30 modo, Ar1,R1 -R6 y X en las fórmulas que se muestran a continuación poseen los significados definidos para estos grupos en la definición de la fórmula (I) de la invención, descrita aquí anteriormente. Los intermediarios utilizados en las síntesis a continuación están disponibles a nivel comercial o se preparan fácilmente mediante métodos conocidos para los expertos en la materia. Más referencias a este respecto pueden hacerse a las patentes estadounidenses Nº 6,358,945, 6,492,393, 6,608,052, 6,765,009 y 6,743,788 y la publicación estadounidense Nº US
35 2003-0008868 A1. Cada una de las mencionadas anteriormente se incorpora en su totalidad.
El progreso de la reacción puede monitorizarse mediante métodos convencionales como la cromatografía en capa fina (TLC). Los intermediarios y productos pueden purificarse mediante métodos conocidos en la materia, lo que incluye la cromatografía en columna, HPLC o recristalización.
40 Los compuestos de fórmula (I) con R5 = -ORa pueden prepararse como se describe en el Esquema I.
Esquema I
imagen2
Como se ilustra en el Esquema I, un ácido 3-aminobenzoico (II) opcionalmente sustituido se hace reaccionar con 50 NaNO2 en una solución acídica como HCl o ácido trifluoroacético 2N, a alrededor de 0°C. La sal de diazonio que forma se hace reaccionar in situ con una solución acuosa fría de NaN3 a alrededor de 0°C para proporcionar la azida III. La reacción de la azida con el éster de alquino IVa, mediante calentamiento a alrededor de 80°C a 100°C en un tubo sellado en un solvente adecuado como la dimetilacetamida (DMA) o tolueno, o un tratamiento con una sal de cobre, como CuI en acetonitrilo o Cu2SO4 con ascorbato sódico en etanol y agua, proporciona el triazol V y su regioisómero. Entonces el Intermediario V se acopla con la anilina deseada Ar1NH2 mediante métodos conocidos en 5 la materia para producir el compuesto de fórmula (I) deseado con R5 =ORa. Los métodos de acoplamiento pueden incluir la conversión del ácido benzoico V en cloruro ácido, por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de oxalilo y DMF en un solvente adecuado como el diclorometano o THF, seguido de la reacción con el compuesto anilina deseado Ar1NH2 en presencia de una base adecuado como la 2,6-lutidina o una amina terciaria, en un solvente adecuado como el diclorometano. Alternativamente, se puede hacer reaccionar el ácido benzoico V con Ar1NH2 bajo
10 condiciones de acoplamiento de péptidos estándar conocidas en la materia, por ejemplo, el tratamiento de V con 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en un solvente adecuado como DMF, seguido de la adición de Ar1NH2. El compuesto (I) inicialmente formado puede modificarse posteriormente mediante métodos conocidos en la materia para proporcionar compuestos adicionales de la invención. Algunos de estos métodos se ilustran en la sección de Ejemplos sintéticos, a continuación.
15 Los compuestos de fórmula (I) en los que R5 es un grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo pueden prepararse a partir de III como se ilustra en el Esquema II.
Esquema II
imagen3
La reacción de III con un alquino sustituido con el R5 (IVb) deseado como se ha descrito anteriormente para el éster de alquino (IVa) proporciona la cetona deseada Vb. El acoplamiento con Ar1NH2 como se ha descrito anteriormente proporciona el compuesto de fórmula (I) deseado.
A continuación se ilustra y se describe una modificación del procedimiento del Esquema I en el Esquema III.
Esquema III
imagen4
En esta modificación, se acopla el ácido 3-nitrobenzoico VI con la Ar1NH2 deseada como se describe para los pasos de acoplamiento anteriores para formar la amida VII. Entonces se reduce el grupo nitro mediante métodos conocidos en la materia, por ejemplo mediante agitación bajo una atmósfera de hidrógeno en un solvente adecuado como el MeOH con HOAC al 1%, en presencia de un catalizador adecuado, como el paladio sobre carbono, para proporcionar la anilina VIII. La formación de la azida seguida de la reacción con el intermediario alquino deseado como se ha descrito anteriormente proporciona el compuesto de fórmula (I) deseado.
Los compuestos de fórmula (I) con R5 = -NHRa pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (I) con R5 = -ORa mediante métodos conocidos en la materia y se ilustran en el Esquema IV.
Esquema IV
Hidrólisis
10 La hidrólisis de I (R = ORa) por ejemplo mediante el tratamiento con una base acuosa en un solvente adecuado como MeOH proporciona un ácido carboxílico I (R5 = -OH). El ácido carboxílico se acopla entonces con la amina RaNH2 deseada mediante métodos conocidos en la materia y descritos anteriormente y en la sección de Ejemplos sintéticos a continuación para proporcionar el compuesto deseado.
15 Los compuestos anilina Ar1NH2 se preparan fácilmente a partir de intermediarios disponibles a nivel comercial mediante métodos conocidos en la materia. En el primer párrafo de esta sección se citan más referencias que hacen referencia al respecto.
Ejemplos sintéticos
20 Intermediario 1; Intermediario 2
imagen1
Una mezcla de 1,11g (6,27 mmol) de ácido 3-azido-4-metilbenzoico y 12,5 mmol de propiolato de alquilo
25 (HCCCO2R), se agitó en 4,2 mL de DMA a 110°C en un tubo sellado durante toda la noche. La solución marrón resultante se vertió en agua, y el precipitado resultante se filtró, y luego se recristalizó a partir de EtOH/ agua para proporcionar 1-(2-metil-5-carboxifenil)-[1,2,3]-triazol-4-carboxilato de alquilo. La recristalización a partir de EtOH proporcionó triazol isoméricamente puro.
Intermediario
Propiolato de alquilo R Nombre
1
Propiolato de etilo Et 1-(2-metil-5-carboxifenil)-[1,2,3]-triazol-4-carboxilato de etilo
2
Propiolato de metilo Me 1-(2-metil-5-carboxifenil)-[1,2,3]-triazol-4-carboxilato de metilo
Intermediario 3; Intermediario 4
imagen1
5
10
15
20
25
30
35
40
Se calentaron 3-azido-4-metil-benzoato de metilo (878 mg, 4,60 mmol) y propiolato de trimetilsililo (777 mg, 5,05 mmol) a 80°C en un tubo sellado durante toda la noche. El tubo se enfrió y el contenido se mezcló con 20 mL de MeOH. Tras 2 h, la mezcla se vertió en agua fría en rápida agitación, y el precipitado resultante se filtró y se secó bajo aire para proporcionar 823 mg de ácido 1-(5-metoxicarbonil-2-metilfenil)-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico.
El ácido triazolcarboxílico anterior (780 mg, 2,99 mmol) se disolvió en 6 mL de DMF y se agitó a TA mientras se añadían 1,8 g (4,73 mmol) de HATU. Una vez se disolvió el HATU, se añadieron lentamente 1,69 mL de iPr2NEt, y el recipiente de reacción se situó en un baño a 0°C. Luego se añadió lentamente una amina (4,73 mmol) y el recipiente se calentó lentamente hasta TA. Tras 30 min, la mezcla se vertió en agua helada. Cuando se formó un precipitado, éste se filtró y se lavó con agua. De otro modo, la mezcla luego se extrajo dos veces con EtOAc, y los extractos se lavaron con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. En caso necesario, el residuo rojo resultante se sometió a cromatografía para proporcionar la amida pura. La amida se disolvió en 12 mL de MeOH y se le añadieron lentamente 2,23 mL de NaOH 4M. Tras agitar durante 2 h, la mitad del solvente se eliminó y se añadieron 100 mL de agua. El pH se ajustó a < 2 mediante la adición de HCl conc. El precipitado resultante se filtró y se secó, primero bajo un flujo de aire y segundo al vacío para proporcionar el intermediario 3 o 4.
Intermediario
Amina (RNH2) Nombre
3
neopentilamina ácido 3-[4-(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-[1,2,3]-triazol-1-il]-4-metil-benzoico
4
1-feniletilamina ácido 4-metil-3-[4-(1-fenil-etilcarbamoil)-[1,2,3]-triazol-1-il]-benzoico
Intermediario 5
imagen1
3-Amino-5-terc-butil-2-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida. A una solución de 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-fenilamina (900 mg, 4,01 mmol) en 5 mL de HOAc se añadieron cuidadosamente 5 mL de HCl conc. La solución se enfrió en un baño de hielo/ sal. Una solución de 500 mg de NaNO2 en 2 mL de agua se añadió gota a gota a 0°C. La mezcla negra resultante se agitó durante 30 min a 0°C. Se introdujeron en una probeta 20 mL de HOAc y 400 mg de CuCl. Se burbujeó cuidadosamente SO2 gaseoso a través de la mezcla durante 20 min, hasta que la mayoría de los sólidos se hubieron disuelto y el color cambió de verde amarillento a azul verdoso. Esta solución se enfrió hasta 0°C y se añadió la suspensión de la sal de diazonio a porciones en la solución de SO2. Se generó gas nitrógeno vigorosamente. Luego se añadió hielo (200 g) y la mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación. La mezcla se extrajo con 100 mL de Et2O, y el extracto se lavó con saturado hasta que todo el ácido se neutralizó (~7 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 25 mL de CH3NH2 2 M en MeOH, se agitó durante 30 min. y se concentró. El residuo resultante se disolvió en Et2O (60 mL) y se lavó con HCl 1 M (3 x 20 mL), agua (20 mL), y salmuera (20 mL). El extracto se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La recristalización a partir de hexanos/ EtOAc proporcionó 380 mg de un polvo marrón pálido. M+ encontrado 303 (M+H).
Intermediario 6
imagen1
5-terc-butil-3-[1,3]dioxolan-2-il-2-metoxi-fenilamina: A una solución de 15,0 g (84,2 mmol) de 5-terc-butil-2-hidroxibenzaldehído en MeCN a -30°C se añadieron 14,5 g (109,4 mmol) de tetrafluoborato de nitronio. Se dejó subir la temperatura lentamente hasta -12°C a lo largo de 1 h. La mezcla se particionó entre NaHCO3 saturado y EtOAc. La
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO4. Tras su filtración y evaporación, se obtuvo 5-terc-butil-2-hidroxi-3-nitro-benzaldehído como un sólido amarillo. A una porción de este material (6,27 g, 28,1 mmol) en 40 mL de DMF se añadieron 19,4 g de K2CO3 en dos lotes. A esta mezcla se añadieron 6,12 mL (98,3 mmol) de MeI. La mezcla se agitó durante toda la noche, se filtró y se diluyó con EtOAc. Esta mezcla se lavó con agua, y el residuo de lavado luego se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Los extractos se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (EtOAc al 5% en hexanos) proporcionó 5,38 g de 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzaldehído como un sólido blanquecino.
Una solución de 1,0 g (4,2 mmol) de 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzaldehído, 1,18 mL de etilenglicol, y 0,4 g de pTSA hidrato en 50 mL de benceno se sometió a reflujo durante 24 h bajo condiciones de Dean-Stark. El benceno se evaporó y el aceite resultante se redisolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO3 saturado y salmuera. El extracto se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La cromatografía (EtOAc al 10% en hexanos) proporcionó 1,0 g de 2-(5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-fenil)-[1,3]-dioxolano como un aceite amarillento.
A una solución de 841 mg (2,99 mmol) de 2-(5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-fenil)-[1,3]-dioxolano en 30 mL de THF se añadieron 252 mg de Pd/ C. La cámara de reacción se evacuó al vacío y se cargó con hidrógeno a partir de un balón. La solución se agitó a TA durante toda la noche. La solución se filtró a través de una capa de celite con EtOAc y el solvente se evaporó para proporcionar un sólido incoloro. La cromatografía (EtOAc al 35%/ hex.) proporcionó el intermediario 6 como un sólido incoloro.
Intermediario 7
imagen1
2-terc-butil-5-metoxi-piridin-4-ilamina: A una solución de 10,0 g (73,5 mmol) de 2-terc-butil-5-hidroxiisonicotinonitrilo ((a) J. Med Chem. 1981, 24, 115; (b) patente estadounidense Nº 4.123.537) en MeCN/ MeOH (9:1, 20 mL) se añadió iPr2NEt (1,48 mL, 8,52 mmol) seguido de (trimetilsilil)diazometano (2,0 M en hexano, 4,30 mL, 8,52 mmol). La solución roja se agitó 18 h a TA y luego se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 2-terc-butil-5-metoxi-isonicotinonitrilo (1,10 g, 99%) como un aceite amarillo pálido que se utilizó si posterior purificación.
El nitrilo anterior (1,10 g, 5,68 mmol) se disolvió en H2SO4 (9,0 M, 6,0 mL) y se calentó hasta 120°C durante 8 h. La solución se enfrió hasta TA y se añadió lentamente NaOH (~2,0 g) para neutralizar la solución. La mezcla luego se diluyó con un volumen idéntico de KH2PO4 saturado y se extrajo varias veces con 2-propanol al 25% en cloroformo. Los extractos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar ácido 2terc-butil-5-metoxi-isonicotínico (1,09 g, 92%) como un sólido marrón pálido que se utilizó sin posterior purificación.
Se añadió cloroformato de etilo (101 mL, 1,05 mmol) gota a gota a una solución fría de ácido 2-terc-butil-5metoxiisonicotínico (200 mg, 0,96 mmol) y iPr2NEt (183 mL, 1,05 mmol) en acetona (1,0 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante 0,5 h a 0°C, luego se calentó hasta TA y se agitó durante 0,5 h adicional. Se añadió una solución de NaN3 (5,0 M en agua, 400 mL, 2,00 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Se añadió tolueno (2 mL) a los extractos combinados que se secaron a continuación sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta un volumen de 1 mL. La solución de tolueno resultante de la azida de acilo se añadió luego gota a gota a una solución a reflujo de alcohol de benzilo (120 mL, 1,15 mmol) en tolueno (1 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h adicional. La concentración, seguida de la filtración del residuo a través de una capa de gel de sílice con dietiléter proporcionó un residuo que se disolvió inmediatamente en etanol/ agua (10:1, 3,0 mL) en un recipiente de hidrogenación de Parr y se añadió Pd(OH)2 (al 20% sobre carbono, 20 mg). La reacción se situó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) y se agitó a TA durante 0,25 h. La solución se filtró luego a través de celite, se concentró y el residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (EtOAc) para proporcionar el intermediario 7 (95 mg, al 56%) como un sólido blanco.
Intermediario 8
imagen1
5
15
25
35
45
5-terc-butil-2-metanosulfinil-fenilamina: Se añadió anhídrido tríflico (4,14 mL, 24,6 mmol) gota a gota a una solución de 2-nitro-4-terc-butilfenol (4,00 g, 20,5 mmol) y piridina (2,16 mL, 26,7 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) a 0 °C. La solución amarilla se agitó 0,25 h a 0°C, se vertió sobre NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante filtración a través de una capa de gel de sílice (cloruro de metileno) para proporcionar trifluorometanosulfonato de 4-terc-butil-2-nitrofenilo (5,82 g, 87%) como un aceite amarillo pálido.
Se añadió tiometóxido sódico (1,86 g, 26,6 mmol) a una solución fría del triflato anterior (5,80 g, 17,7 mmol) en DMF (35 mL) a 0°C. La solución roja se calentó hasta TA durante 0,75 h, se vertió sobre NaHCO3 saturado y la fase acuosa se extrajo con hexano. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar una mezcla (1:1) del producto tioéter y 2-nitro-4-tercbutilfenol. El residuo se purificó mediante recristalización a partir de hexano para proporcionar un precipitado amarillo que se eliminó por filtración y se lavó con hexano. El filtrado restante se concentró y se sometió a cromatografía (dietiléter al 3% en hexanos). Los productos purificados se combinaron para proporcionar 4-terc-butil1-metilsulfanil-2-nitro-benceno (2,19 g, al 55%) como un sólido brillante amarillo.
Se añadió peryodato sódico (1,23 g, 5,76 mmol) en agua (2,0 mL) a una solución del anterior tioéter (1,08 g, 4,80 mmol) en MeOH/ THF (2:1, 15 mL). La mezcla se agitó a 50°C durante 24 h y luego se concentró. El residuo se diluyó con Et2O y se lavó con agua y NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en CH2Cl2) proporcionó 4-terc-butil-1metanosulfinil-2-nitro-benceno (1,05 g, al 91%) como un sólido blanco.
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (2,84 g, 12,6 mmol) a una solución del anterior sulfóxido (1,01 g, 4,19 mmol) en EtOAc (20 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 0,25 h tras lo que la solución pasó a ser de color rojo. La solución se enfrió a TA y se vertió en NaOH 2,0 M. La fase acuosa se extrajo con Et2O y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en Et2O y se extrajo (3x) con HCl 1,0 M. El pH de las fases acuosas combinadas se ajustó a pH = 10 con NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermediario 8 (693 mg, 78%) como un sólido blanco.
Intermediario 9
imagen1
N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-bencil)-N,N’,N’-trimetil-etano-1,2-diamina: Se disolvió parcialmente 5-terc-butil-2metoxi-3-nitro-benzaldehído (1,01 g, 4,257 mmol) en 20 mL de MeOH caliente, y se añadieron 0,2 mL de HOAc. Se añadió N,N,N’-trimetil-etano-1,2-diamina (0,61 mL, 4,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. El recipiente de reacción se situó luego en un baño a 0°C, y se añadieron 535 mg (8,51 mmol) de NaBH3CN. La mezcla se agitó durante toda la noche, luego se añadió NaHCO3 ac. y la mezcla se concentró hasta casi la mitad del volumen. La mezcla resultante se particionó luego entre EtOAc y NaHCO3 sat. El extracto se lavó con salmuera. Los residuos de lavado se extrajeron una vez con EtOAc y los extractos combinados se secaron con Na2SO4 antes de que se filtraran y se concentraran. La cromatografía (MeOH al 1-7,5% (NH4OH al 0,5%) en diclorometano) proporcionó 704 mg de N-(5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-bencil)-N,N’,N’-trimetil-etano-1,2-diamina como un aceite rojo.
A 700 mg (2,16 mmol) del anterior nitroanilsol en 10 ml de HOAc al 1% se añadieron 70 mg de Pd/C y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se lavó con MeOH, se concentró hasta un volumen bajo, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO3. El producto de lavado se extrajo dos veces más con EtOAc, y los extractos combinados se secaron con Na2SO4 antes de que se filtraran y se concentraran para proporcionar 521 mg del intermediario 9.
Intermediario10
imagen1
5
10
15
20
25
30
35
40
Ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzoico: A una suspensión de 2,10 g (10,1 mmol) de ácido 2-metoxi-5-tercbutilbenzoico en 6 mL de H2SO4 conc. Enfriado en un baño de hielo se añadió gota a gota una solución de 1 mL (11,1 mmol) de HNO3 en 2 ml de H2SO4. La mezcla se agitó, se calentó de 0°C a TA a lo largo de 3 h. La mezcla se vertió luego en hielo picado y el precipitado resultante se filtró y se secó. La recristalización a partir de agua/ EtOH
1:1 (8 mL/ g) proporcionó 1,4 g del producto intermediario 10.
Intermediario11
imagen1
3-Amino-5-terc-butil-N-(2-dimetilamino-etil)-2-metoxi-benzamida: Una mezcla de 2,15 g (8,49 mmol) de intermediario 10 y 1,90 g (16,0 mmol) de SOCl2 en 20 ml de CH2Cl2 se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo resultante se disolvió en 20 ml de CH2Cl2, se enfrió en un baño de hielo, y se añadieron 2,23 ml (16,0 mmol) de Et3N y 1,09 mL (9,35 mmol) de N,N-dimetiletilendiamina. La mezcla se agitó durante toda la noche, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 2,0 g de ácido 2-metoxil-3-nitro-5-terc-butilbenzoico como un aceite amarillo. Este material (2,90 g, 8,97 mmol) y 500 mg de Pd/C en 100 ml de EtOAc se agitó bajo una atmósfera de H2 durante toda la noche. Se añadieron 100 mg más de Pd/C y la mezcla se agitó y se mantuvo 48 h adicionales bajo una atmósfera de H2. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para proporcionar 2,6 g de intermediario 11.
Intermediario12
imagen1
3-Amino-5-terc-butil-2-metoxi-benzamida: Una mezcla de 2,00 g (7,90 mmol) del intermediario 10 y 1,90 g (16,0 mmol) de SOCl2 en 20 ml de CH2Cl2 se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo resultante se disolvió en 20 ml de CH2Cl2, se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 2,23 ml (16,0 mmol) de Et3N y 2 mL de NH4OH conc. La mezcla se agitó durante 2 h y la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 2,0 g de ácido 2-metoxil-3-nitro-5-terc-butilbenzoico como un aceite amarillo. Este material (2,00 g, 7,93 mmol) y 400 mg de Pd/ C en 100 ml de EtOAc se agitó bajo una atmósfera de H2 durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de un celite y el filtrado se concentró para proporcionar 1,75 g del intermediario 12.
Intermediario13
imagen1
1-[5-(5-terc-butil-3-carbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]-triazol-4carboxilato de etilo: se disolvió el intermediario 1 (339 mg, 1,23 mmol) en una mezcla de 20 mL de CH2Cl2 y 10 mL de THF y luego se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (162 mL) seguido de 15 mL de DMF, lo que causó un vigoroso burbujeo. La solución amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y luego el solvente se eliminó al vacío. El sólido beige pálido se resuspendió luego en 30 mL de CH2Cl2, luego se añadieron 260 mg (1,17 mmol) del intermediario 12 seguido de inmediatamente de 2,6-lutidina (430 mL), y la suspensión amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se particionó entre EtOAc (150 mL) y agua (50 mL). Las fases se separaron y el precipitado resuspendido en la fase acuosa se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 225 mg del intermediario 13.
Ejemplo 1
imagen1
5
10
15
20
25
30
35
(2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfamoil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3triazol-4-carboxílico: El intermediario 1 (138 mg, 0,500 mmol) se resuspendió en 2 mL de CH2Cl2 bajo nitrógeno. Se añadió cloruro de oxalilo (0,7 mL de sol. 2,0 M en CH2Cl2; 1,4 mmol), seguido de DMF catalítico. Se produjo gas a medida que la mezcla se agitaba a TA durante 1 h. El solvente se eliminó y el residuo resultante se secó al vacío. El residuo seco se disolvió en 3 mL de CH2Cl2 y se añadió una solución de 122 mg (0,448 mmol) del intermediario 5 y 0,5 mL de trietilamina en 3 mL de CH2Cl2. Esta solución se agitó a TA durante toda la noche. Se añadió EtOAc (150 mL) y la mezcla se lavó con HCl 2 N (50 mL), NaHCO3 saturado (50 mL) y salmuera (100 mL). El extracto se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 235 mg de 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3metilsulfamoilfenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxilato de etilo como una espuma ligeramente marrón.
El éster anterior (230 mg, 0,434 mmol) se disolvió en 7 mL de MeOH. Se añadió a TA una solución de 250 mg (5,99 mmol) de LiOH en 2 mL de agua. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche, luego se acidificó con HCl 4N y se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL). Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 223 mg de ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfamoil-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico como una espuma marrón (>90% mediante LCMS).
A 220 mg (0,439 mmol) del ácido anterior y 100 mg de HOBt hidrato en 3 mL de DMF se añadieron 100 mg de clorhidrato de EDC. Tras agitar durante 5 min., se añadieron 102 mL (0,872 mmol) de neopentilamina. La mezcla se agitó durante 12 h, se diluyó en 80 mL de EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado (15 mL) y salmuera (3 x 50 mL). El extracto se secó sobre MgSO4. La cromatografía (de 0% a 50% de EtOAc en hexanos) proporcionó 122 mg de una espuma blanca del ~85% de pureza. La recristalización a partir de Et2O/ hexanos proporcionó 68 mg del Ejemplo 1. ESI MS m/z 594 [C28H38N6O5S]+.
Ejemplo 2
imagen1
(2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-1,3-dioxolan-2-il-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H1,2,3-triazol-4-carboxílico: El intermediario 3 (210 mg, 0,664 mmol) y el intermediario 6 (167 mg, 0,664 mmol), junto con 379 mg de HATU, 45 mg de HOAt y 0,35 mL de Et3N se agitaron a temperatura ambiente en 2,5 mL de DMF durante toda la noche. La reacción se particionó entre EtOAc y agua en un embudo de separación. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se sometió a cromatografía (MeOH al 0-5% en CH2Cl2) para proporcionar 275 mg de 2 como una espuma amarilla. M+: encontrado 550 (M+H).
Ejemplo 3 (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1-(5-(5-terc-butil-3-formil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil)-1H-[1,2,3]-triazol4-carboxílico: A una solución de 275 mg (0,500 mmol) del Ejemplo 2 en 14 mL de MeOH se añadieron 7 mL de HCl acuoso 2 N. La mezcla se agitó durante toda la noche y se particionó en EtOAc. La capa orgánica se lavó con
imagen1
5 NaHCO3 saturado, agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 215 mg de una espuma blanquecina.
Procedimiento general para la aminación reductiva del Ejemplo 3: A una solución de 40 mg (0,079 mmol) del Ejemplo 3 n 2,5 mL de DCE y 54 mL de AcOH enfriados en un baño de hielo se añadieron 1,98 mmol del la amina.
10 La solución se dejo alcanzar la temperatura ambiente a lo largo de 30 min. En este punto se añadieron los 42 mg (0,40 mmol) de (AcO)3NaBH. La mezcla se agitó durante toda la noche, y luego se particionó entre EtOAc y NH4OH acuoso al 3%. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La cromatografía (MeOH al 0-5% (NH4OH al 0,05%) en diclorometano) proporcionó el producto puro.
Ejemplo
Amina Producto
Ejemplo 4
dimetilamina (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-dimetilaminometil-2-metoxifenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4carboxílico
Ejemplo 5
1-metil-piperazina (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2-metil-fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Ejemplo 6
dimetil-(S)-pirrolidin-3il-amina (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenilcarbamoil]-2-metil-fenil}1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Ejemplo 7
morfolina (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-morfolin-4ilmetilfenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4carboxílico
Ejemplo 8
N,N,N’tetrametiletilendiamina (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-(2-dimetilaminoetilcarbamoil)-2metoxi-fenilcarbamoil]-2-metil-fenil}-1H-1,2,3triazol-4-carboxílico
Ejemplo 9
imagen1
20 (1-fenil-etil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2metil-fenil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico: Se disolvieron el intermediario 4 (83 mg, 0,237 mmol) y HATU en 1 mL de DMF tras enfriarse a 0°C. Luego se añadió el intermediario 9 (63 mg, 0,215 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se particionó entre EtOAc y NaHCO3 saturado, y el extracto se lavó con salmuera. Los residuos de lavado se extrajeron una vez más con EtOAc, y los extractos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se
25 concentraron. La cromatografía (MeOH al 0-6,5% (NH4OH al 0,1%) en CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo 9 como un sólido blanco.
Ejemplo 10
imagen1
(2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-2-metoxi-fenilcarbamoil]-2-metilfenil}-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico: Se disolvieron el intermediario 11 (90 mg, 0,284 mmol) y 162 mg (0,426 mmol) de HATU en 1 mL de DMF tras enfriarlo a 0°C. Luego se añadieron el intermediario CA (83 mg, 0,284 mmol) y 80 mL de iPr2NEt y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se particionó entre EtOAc y NaHCO3 saturado, y el extracto se lavó con salmuera. Los residuos de lavado se extrajeron una vez más con EtOAc, y los extractos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (MeOH al 0-6,5% (NH4OH al 0,1%) en CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo 10 como un sólido blanco.
Ejemplo 12
imagen1
Se añadió 1-(5-clorocarbonil-2-metil-fenil)-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxilato de metilo (90 mg, 0,322 mmol) a una solución del intermediario 7 (58 mg, 0,322 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (112 mL, 0,644 mmol) en CH2Cl2 (1,0
10 mL) a TA. La solución se agitó a TA durante 2 h y luego se vertió sobre NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (acetato de etilo al 50% en CH2Cl2) proporcionó 1-[5-(2terc-butil-5-metoxi-piridin-4-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxilato de metilo (105 mg, 78%) como un sólido blanco.
15 Se añadió lentamente LiOH (1,0 M en agua, 546 mL, 0,546 mmol) a una solución del anterior éster de metilo (105 mg, 0,248 mmol) en THF (600 mL). Se añadió metanol (~50 mL) a la mezcla de reacción hasta que pasó a ser homogénea. La solución se agitó a TA durante 0,5 h, y luego se añadió HCl (2,0 M en éter de dietilo, 273 mL, 0,546 mmol) y la solución se concentró hasta sequedad. El sólido blanco bruto ácido 1-[5-(2-terc-butil-5-metoxi-piridin-4
20 ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico se utilizó sin posterior purificación.
El ácido anterior (0,248 mmol) y HATU (141 mg, 0,372 mmol) se combinaron en DMF (500 mL) y se agitaron durante 5 min. a TA. Se añadió neopentilamina (39 mL, 0,372 mmol) a la mezcla de reacción seguida de N,Ndiisopropiletilamina (173 mL, 0,992 mmol). La solución se agitó a TA durante 18 h y luego se vertió sobre agua
25 helada. El precipitado blanco se separó por filtración, se lavó varias veces con agua y se secó en un horno de vacío a 50°C para proporcionar el Ejemplo 12 (120 mg, al 99%) como un sólido blanco: pf 181-182°C (dec.); ESI MS m/z 479 [C26H34N6O3 + H]+.
Ejemplo 13 30 Se añadió 1-(5-clorocarbonil-2-metil-fenil)-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxilato de metilo (137 mg, 0,492 mmol) a una solución del intermediario 8 (104 mg, 0,492 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (171 mL, 0,984 mmol) en CH2Cl2 (1,0 mL) a 0°C. La solución se agitó a TA durante 18 h, luego se vertió sobre NaHCO3 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1-[5-(5-terc-butil-2-metanosulfinil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]-triazol-4-carboxilato de metilo (155 mg, al 70%) como un sólido blanco que se utilizó sin posterior purificación.
imagen1
Se añadió lentamente LiOH (1,0 M en agua, 784 mL, 0,784 mmol) a una solución del éster anterior (155 mg, 0,341 mmol) en THF (1,0 mL). Se añadió metanol (100 mL) a la mezcla de reacción hasta que quedó homogénea. La solución se agitó a TA durante 1 h, se concentró y el residuo se disolvió en KH2PO4 saturado. La capa acuosa se extrajo con cloroformo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El sólido blanco bruto ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metanosulfinil-1-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]-triazol-4carboxílico (136 mg, al 91 %) se utilizó inmediatamente sin posterior purificación.
Se combinaron el ácido anterior (136 mg, 0,309 mmol) y HATU (176 mg, 0,464 mmol) en DMF (620 mL) y se agitaron durante 5 min. a TA. Se añadió neopentilamina (55 mL, 0,464 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de N,N-diisopropiletilamina (161 mL, 0,927 mmol). La solución se agitó a TA durante 18 h y luego se vertió sobre agua helada. El precipitado blanco se separó por filtración y se lavó varias veces con agua. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo al 50% en CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo 13 (91 mg, al 58%) como un sólido blanco: pf 74-78°C (dec.); ESI MS m/z 510 [C27H35N5O3S + H]+
Métodos de utilización
De acuerdo con la invención, se proporcionan nuevos métodos para la utilización de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos aquí descritos bloquean de forma efectiva la producción de citoquinas inflamatorias a partir de las células. La inhibición de la producción de citoquinas es un método atractivo para prevenir y tratar una serie de enfermedades mediadas por citoquinas o estados asociados con un exceso de producción de citoquinas, por ejemplo, enfermedades y condiciones patológicas que involucran inflamación. Por lo tanto, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones como las que se describen en la sección de Antecedentes, lo que incluye los siguientes estados y enfermedades: osteoartritis, aterosclerosis, dermatitis de contacto, enfermedades de resorción ósea, daño por reperfusión, asma, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus insulinodependiente, artritis reumatoide, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, diabetes, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor agudo y crónico, así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, sólo o tras terapia trombolítica, daño térmico, síndrome de distrés respiratorio en el adulto (ARDS), daño en múltiples órganos secundario a un traumatismo, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, síndromes asociados con la hemodiálisis, leucoféresis, síndromes asociados a la transfusión de granulocitos, y enterocolitis necrotizante, complicaciones que incluyen la restenosis tras una angioplastia coronaria transluminal percutánea, artritis traumática, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fallo cardíaco congestivo. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para la terapia anticoagulante o fibrinolítica (y las enfermedades o estados relacionados con esta terapia) como se describe en la publicación estadounidense Nº US 2004-0033222 A1.
Los compuestos de la invención también son inhibidores de la Map quinasa p38, y por lo tanto serán útiles para el tratamiento de enfermedades oncológicas y otras enfermedades mediadas por citoquinas y estados relacionados con la Map quinasa p38 como se conoce en la materia. El análisis de la actividad de la Map quinasa p38 puede realizarse mediante métodos conocidos. Véase, por ejemplo, Branger, J. et al, The Journal of Immunology, (2002), 168:4070-4077, y las 46 referencias que se citan allí, cada una de ellas incorporada aquí como referencia en su totalidad. Las enfermedades oncológicas incluyen pero no se limitan a los tumores sólidos, como el cáncer de mama, del tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen los linfomas, sarcomas y leucemias.
Ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan al carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.
Ejemplos de cáncer del tracto respiratorios incluyen, pero no se limitan al carcinoma de pulmón de células grandes y de células pequeñas, así como el adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar y mesotelioma.
Ejemplos de cáncer de cerebro incluyen, pero no se limitan al glioma del tronco encefálico, óptico e hipoftálmico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumores de la pituitaria, neuroectodermales y pineales.
Ejemplos de tumores del sistema nervioso periférico incluyen, pero no se limitan al neuroblastoma, ganglioneuroblastoma y tumores en la vaina de nervios periféricos.
Ejemplos de tumores delmsistema endocrino y exocrino incluyen, pero no se limitan al carcinoma de tiroides, carcinoma adrenocortical, feocromocitoma y tumores carcinoides.
Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan al cáncer de próstata y de testículos.
Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan al cáncer de endometrio, cérvix, ovarios, vagina y vulva, así como el sarcoma uterino.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan al cáncer anal, de colon, colorectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de las glándulas salivares.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan al cáncer de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter y uretra.
Los cánceres en el ojo incluyen, pero no se limitan al melanoma intraocular y al retinoblastoma.
Ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan al carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), hepatoblastoma, colangiocarcinoma (carcinoma de los ductos biliares intrahepáticos), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan al carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanoma.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan al cáncer de laringe/ hipofaringe/ nasofaringe/ orofaringe, y del labio y la cavidad oral.
Los linfomas incluyen, pero no se limitan al linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, linfoma cutaneo de células T y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan al sarcoma de los tejidos blandos, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, angiosarcoma y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a la leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogénica crónica y leucemia de células pilosas.
Las discrasias de las células plasmáticas incluyen, pero no se limitan al mieloma múltiple y la macroglobulinemia de Waldenstrom.
Estos transtornos están bien caracterizados en el hombre, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y pueden tratarse mediante composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Para su uso terapéutico, los compuestos pueden administrarse en cualquiera forma de dosificación convencional de cualquier forma convencional. Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a la vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, mediante infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos de administración preferibles son el oral e intravenoso.
Los compuestos pueden administrase solos o en combinación con adyuvantes que potencian la estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones, proporcionan una disolución o dispersión mejoradas, aumentan la actividad inhibitoria, proporcionan una terapia adjunta, y similares, lo que incluye otros ingredientes activos. De forma ventajosa, tales terapias de combinación utilizan dosis menores de los agentes terapéuticos convencionales, evitando así su posible toxicidad y efectos colaterales adversos que aparecen cuando estos agentes se utilizan en monoterapia. Los compuestos anteriormente descritos pueden combinarse físicamente con los agentes terapéuticos convencionales u otros adyuvantes en una única composición farmacéutica. Al respecto puede hacerse referencia a Cappola et al.: patente estadounidense Nº 6.565.880, incorporada aquí como referencia en su totalidad. De forma ventajosa, los compuestos pueden administrarse entonces juntos en una única forma de dosificación. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de compuestos contienen al menos alrededor del 5%, pero más preferiblemente al menos de aproximadamente un 20%, de un compuesto de fórmula (I) (p/p) o una combinación de los mismos. El porcentaje óptimo (p/p) de un compuesto de la invención puede variar y está dentro de la competencia de los expertos en la materia. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse separadamente (en serie o en paralelo). La dosificación por separado permite una mayor flexibilidad del régimen de dosificación.
Como se ha mencionado anteriormente, las formas de dosificación de los compuestos aquí descritos incluyen a transportadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables y conocidos para los expertos en la materia. Estos transportadores y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, sustancias tampón, agua, sales o electrolitos y sustancias basadas en la celulosa. Las formas de dosificación preferibles incluyen los comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, pastillas, jarabes, polvos reconstituibles, granulados, supositorios y parches transdérmicos. Los métodos para la preparación de tales formas de dosificación son conocidos (véase, por ejemplo,
H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª Ed., Lea y Febiger (1990)). Los niveles de dosificación y las necesidades son bien conocidas en la materia y pueden seleccionarse por los expertos en la matera de entre los métodos disponibles y técnicas adecuadas para un paciente particular. En algunas realizaciones, los niveles de dosificación oscilan entre alrededor de 1-1000 mg/ dosis para un paciente de 70 kg. Aunque una dosis diaria puede ser suficiente, pueden administrarse hasta 5 dosis diarias. Para las dosis orales, pueden ser necesarios hasta 2000 mg/ día. Al respecto puede hacerse referencia a la publicación estadounidense Nº 2003-0118575 A1. Como el experto en la materia apreciará, dosis inferiores o superiores pueden ser necesarias dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, los regímenes de dosificación y tratamiento específicos dependerán de factores como el perfil de salud general del paciente, la gravedad y curso del trastorno del paciente o disposición a éste, y el juicio del clínico que lo esté tratando.
Ensayos biológicos
Inhibición de la producción de TNF en las células THP
La inhibición de la producción de citoquinas puede observarse midiendo la inhibición del TNFα en células THP estimuladas con lipopolisacárido (por ejemplo, véase W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97). Todas las células y reactivos se diluyeron en RPMI 1640 con rojo fenol y L-glutamina, suplementado con L-glutamina adicional (total: 4 mM), penicilina y estreptomicina (50 unidades/ ml de cada una) y suero fetal bovino (FBS al 3%) (GIBCO, todas las concentraciones son finales). El ensayo se realizó bajo condiciones estériles; sólo la preparación del compuesto del prueba era no estéril. Las soluciones de reserva iniciales se realizaron en DMSO, seguido de una dilución en RPMI 1640 a una concentración dos veces superior a la final deseada en el ensayo. Se añadieron células confluentes THP.1 (2 x 106 células/ ml, conc. final; American Type Culture Company, Rockville, MD) a placas de cultivo de polipropileno de 96 pocillos de fondo redondeado (Costar 3790; estériles) que contenían 125 µl del compuesto de prueba (concentrado al doble) o vehículo DMSO (controles, blancos). La concentración de DMSO no superó un 0,2% final. La mezcla de células se dejó preincubando durante 30 min., a 37°C y con CO2 al 5%, previamente a su estimulación con lipopolisacárido (LPS; 1 mg/ ml final; Siga L-2630, del E.coli serotipo 0111.B4; almacenado como una solución a 1 mg/ ml en H2O destilada analizada para endotoxinas a -80°C). Los blancos (no estimuladas) recibieron vehículo H2O; y el volumen de incubación final fue de 250 µl. Durante toda la noche se procedió a la incubación (18-24 h) como se ha descrito anteriormente. El ensayo se finalizó centrifugando las placas durante 5 min. a temperatura ambiente, a 1600 rpm (400 x g); y los supernadantes se transfirieron a placas de 96 pocillos limpias y se almacenaron a -80°C hasta que se analizó el TNFα humano mediante un equipo de ELISA disponible a nivel comercial (Biosource Nº cat. KHC3015, Camarillo, CA). Los datos se analizaron mediante una no lineal (acuación de Hill) para generar una curva de dosis-respuesta utilizando el sistema de programario SAS (SAS Institute, Inc., Cary, NC). El valor CI50 calculado es la concentración del compuesto de prueba que causó una disminución del 50% de la producción máxima de TNFα.
Los compuestos preferibles poseen una CI50 < 1 uM en este ensayo.
Inhibición de otras citoquinas
Mediante métodos similares utilizando células monocíticas de sangre periférica, los estímulos apropiados y equipos de ELISA disponibles a nivel comercial (u otros métodos de detección como el radioinmunoensayo) para una citoquina particular, puede demostrarse la inhibición de IL-1 beta, GM-CSF, IL-6 e IL-8 por los compuestos preferibles (por ejemplo, véase J.C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835).
Todas las referencias citadas en esta solicitud, incluyendo las revistas científicas y publicaciones de patente, y las respectivas citas de cada uno de esos documentos, se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    imagen1
    en el que: Ar1 se escoge de entre los siguientes anillos (i), (ii) o (iii):
    imagen1
    10 en los que uno de A o B es nitrógeno y el otro es carbono, R1 está covalentemente unido a cualquiera de A
    o B, y cuando el nitrógeno es N-R1 el doble enlace entre A y B no está presente;
    R1 es hidrógeno, NO2, -N(Rc)2, J-C(O)-N(Rc)-o J-S(O)m-N(Rc)-;
    15 o R1 se escoge entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5 o cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo, heteroarilo, ornitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino,
    20 alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo;
    imagen1
    R2 se escoge entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, 25 hidroxialquilo C1-5, oxo, alquil C1-5 S(O)m-, o amino opcionalmente mono-o di-sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5;
    en el que
    30 R1’ se escoge entre H, alquil C1-5 S(O)m-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5, cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C25, heterociclo, heterocicloalquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, o nitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está
    35 opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo;
    R2’ se escoge entre nitrilo, alquil C1-5 S(O)m-, J-O-C(O)-O-, NH2-C(O)-(CH2)n-, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono-o di40 sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5;
    en el que c es un anillo benzo fusionado al anillo d que es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; cada Rx se escoge entre alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 cada uno estando opcionalmente sustituido por alquilo C1-3 y opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, acilo C1-4, aroilo, alcoxi C1-4, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C1-6, carbociclosulfonilo y -SO2-CF3; m y n son 0,1 o2 y en el que Rc se escoge entre hidrógeno o alquilo C1-5; J se escoge entre alquilo C1-10 y carbociclo cada uno opcionalmente sustituido por Rb; R3, R4, R6, R7 y R8 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono-o di-sustituido por alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5; R5 es un enlace, -O-, -S-, -N<, -NH-, C(O), una cadena lineal escogida entre -NH(CR7R8)r-, -(CR7R8)r-, O(CR7R8)r-, -C(C)-C (CR7R8)r-, -S(CR7R8)r-, C(O)(CR7R8)r-y -C(O)NH(CR7R8)r-, en el que r es de 1 a 5 y cada uno de los anteriores R5 está sustituido además por Ra,
    imagen1
    o R5 es un sistema en anillo escogido entre arilo, heteroarilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por Ra; Ra y Rb se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-5, hidroxialquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, carbociclo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi C1-5, tioalquilo C1-5, amino, alquilamino C15, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, cada uno de los anteriores está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, o Ra y Rb están escogidos entre alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, oxo, halógeno, nitro y nitrilo, y Xes O o S
    con la condición que los compuestos carboxilato de 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-metilo, bencilamida del ácido 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, (2-morfolin 4-il-etil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4carboxílico, y ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3triazol-4-carboxílico no estén incluidos;
    o isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el isómero deberá entenderse que incluye cualquiera de los compuestos de fórmula (I) que contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas de diastereoméricas y diastereómeros individuales.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que si Ar1 es (i) entonces:
    R1 se escoge entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o nitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo; R2 se escoge entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquil C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5, oxo, alquil C1-5 S(O)m-, o amino opcionalmente mono-o di-sustituido por alquilo C1-5, fenilo o fenilalquilo C1-5;
    si Ar1 es (ii) entonces:
    R1’ se escoge entre H, alquilo C1-6, alquil C1-5 S(O)m-, alcoxilo C1-5 alquiltiol C1-5, NH2-C(O)-(CH2)n-, heterociclo, heterocicloalquilo C1-6, heteroarilo, o nitrilo, cada uno de los anteriores cuando sea posible está opcionalmente partially o totalmente halogenado o está opcionalmente sustituido además con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro, y nitrilo; R2, se escoge entre alquil C1-5 S(O)m-, J-O-C(O)-O-, alquilo C1-5, alcoxi C1-5;
    o si Ar1 es (iii) entonces: el anillo d es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 y en el que
    si Ar1 es (i) entonces:
    5
    R1 se escoge entre hidrógeno, alquilo C1-6 o nitrilo;
    R2 se escoge entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, oxo o alquil C1-5 S(O)m-;
    si Ar1 es (ii) entonces:
    R1’ se escoge entre H, alquilo C1-6, alquil C1-5 S(O)m-, alcoxilo C1-5 alquiltiol C1-5 , NH2-C(O)-(CH2)n-,
    10
    morfolino alquilo C1-6, heteroarilo escogido entre pirazol, triazol, imidazol y tetrazol, y nitrilo;
    R2’ se escoge entre alquil C1-5 S(O)m-, J-O-C(O)-O-, alquilo C1-5, alcoxi C1-5;
    o si Ar1 es (iii) entonces:
    15
    el anillo d es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros de forma que los anillos c y d se fusionan para
    formar lo siguiente:
    imagen1
    en el que R es H o alquilo C1-3;
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en la que
    20 J se escoge entre alquilo C1-10, arilo o cicloalquilo C3-7 cada uno opcionalmente sustituido por Rb; Rx se escoge independientemente entre alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi C1-4, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo, fenilsulfonilo y -SO2-CF3;
    25 res1-4; Ra y Rb se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquil C3-8 alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, tioalquilo C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, sulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo o Ra y Rb se escogen entre; heterociclo escogido entre pirrolidinilo, pirrolinilo,
    30 morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4dioxanilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, sulfona de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y sulfona de tetrametileno y heteroarilo escogido entre aziridinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo,
    35 pinolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, triazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo; R7 es hidrógeno;
    40 yXesO.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R5 es: -O-, -S-, -NH-, C(O), una cadena lineal escogida entre -NH(CR7R8)r-, -(CR7R8)r-, -O(CR7R8)r-, -C(O)O(CR7R8)r-, -S(CR7R8)r-, C(O)(CR7R8)r-y -C(O)NH(CR7R8)r-, en el que r es 1 a 3 y cada uno de los anteriores
    45 R5 está sustituido además por Ra
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que J es alquilo C1-10; Rx se escoge independientemente entre alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente parcialmente o
    50 completamente halogenado y alcoxi C1-3, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado; R3 y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-3 y cloro; R6 se escoge entre hidrógeno y amino; R5 es: -NH-, C(O), una cadena lineal escogida entre -NH(CR7R8)r-, -(CR7R8)r-, -O(CR7R8)r-, -C(O)-O(CR7R8)r-,
    55 C(O) (CR7R8)r y -C(O)NH(CR7R8)r-en el que r es 1-2 y cada uno de los anteriores R5 está sustituido además por Ra Ra y Rb se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-5, Cicloalquil C3-7 alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-3, acilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-3, acilamino C1-3, sulfonilamino C1-3, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo;
    o Ra se escoge entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de
    5 tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, aziridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que J es alquilo C1-5;
    10 Rx se escoge independientemente entre alquilo C1-5 que puede estar opcionalmente parcialmente o completamente halogenado y alcoxi C1-2, que puede estar opcionalmente, parcialmente o completamente halogenado; R3 es hidrógeno; R4 se escoge entre hidrógeno y metilo;
    15 R8 es hidrógeno, metilo, etilo, CH2OH y CH2OCH3.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R3 es hidrógeno; R4 es metilo;
    20 Ra se escoge entre hidrógeno, alquilo C1-5, Cicloalquil C3-6 alquilo C0-2, fenilo, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-3, acilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-3, C1-3 acilamino, hidroxi, halógeno;
    o Ra se escoge entre morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
    25 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que Ra se escoge entre hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, fenilo, alcoxi C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-3, acilamino C1-3, hidroxi, halógeno;
    o Ra se escoge entre morfolinilo, piperidinilo y piridinilo.
    30 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que R5 es -NH(CR7R8)r-Ra, en el que Ra se escoge entre fenilo, morfolinilo, piperidinilo, piridinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, alquilo C1-5 y alcoxi C1-3.
  9. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que
    35 Ar1 es
    imagen1
    o Ar1 es:
    imagen1
    en el que R es H o alquilo C1-3.
  10. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 escogido entre:
    (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfamoil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-1,3-dioxolan-2-il-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-dimetilaminometil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2metil-fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metoxifenilcarbamoil]-2-metil-fenil)}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-morfolin-4-ilmetil-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-2-metoxifenilcarbamoil]2-metil-fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-2-metoxifenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-H-1,2,3-triazol-4-carboxílico ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-2-metoxifenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(2-terc-butil-5-metoxi-piridin-4-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H1,2,3triazol-4-carboxílico y (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metanosulfinil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3triazol-4-carboxílico
    o isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el isómero deberá entenderse que incluye cualquiera de los compuestos de fórmula (I) que contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas de diastereoméricas y diastereómeros individuales.
  11. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 escogido entre
    (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-ciano-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-ciano-2-metanosulfinil-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(6-terc-butil-2-ciano-3-metoxi-piridin-4-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-trifluorometanosulfonil-fenilcarbamoil)-2metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-metanosulfinil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metil-piridin-3-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(2-terc-butil-5-metanosulfinii-piridin-4-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(6-terc-butil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilcarbamoil)-2metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetil-propil)-amida 1-[5-(5-terc-butil-2-metil-benzooxazol-7-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol4-carboxílico ácido (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(6-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-ilcarbamoil)-2metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilcarbamoil)2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]tiazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metilsulfanil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metanosulfonil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3ilcarbamoil]-2-metil-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-piridin-3-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-[1,2,3]triazol-1-il-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-pirazol-1-il-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-[1,2,4]triazol-1-il-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-[1,2,4]triazol-4-il-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-imidazol-l-il-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2,3-dimetoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico Carbonato de 5-terc-butil-3-{3-[4-(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzoilamino}-2metoxi-fenilo Metil-carbamato de 5-terc-butil-3-{3-[4-(2,2-dimetilpropilcarbamoil)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzoilamino}2metoxifenilo (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(1-acetil-6-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilcarbamoil)-2metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-3-(2-carbamoil-etil)-2-metoxi-fenilcarbamoil]-2-metilfenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-{5-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilcarbamoil]-2-metilfenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico y (2,2-dimetilpropil)-amida del ácido 1-[5-(5-terc-butil-3-carbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metilfenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico o
    o isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el isómero deberá entenderse que incluye cualquiera de los compuestos de fórmula (I) que contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas de diastereoméricas y diastereómeros individuales.
  12. 14.
    Una composición farmacéutica que contienen una cantidad farmacéuticamente efectivo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y uno o más transportadores y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
  13. 15.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su utilización en el tratamiento de una enfermedad oncológica.
  14. 16.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o condición escogida entre osteoartritis, aterosclerosis, dermatitis de contacto, enfermedades de resorción ósea, daño por reperfusión, asma, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus insulinodependiente, artritis reumatoide, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, diabetes, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor agudo y crónico, así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, sólo o tras terapia trombolítica, daño térmico, síndrome de distrés respiratorio en el adulto (ARDS), daño en múltiples órganos secundario a un traumatismo, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, síndromes asociados con la hemodiálisis, leucoféresis, síndromes asociados a la transfusión de granulocitos, y enterocolitis necrotizante, complicaciones que incluyen la restenosis tras una angioplastia coronaria transluminal percutánea, artritis traumática, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fallo cardíaco congestivo
ES04812750T 2003-12-03 2004-12-01 Derivados de 1,2,3-triazol amida como inhibidores de la producción de citoquinas. Active ES2360292T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52656903P 2003-12-03 2003-12-03
US526569P 2003-12-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2360292T3 true ES2360292T3 (es) 2011-06-02

Family

ID=34676630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04812750T Active ES2360292T3 (es) 2003-12-03 2004-12-01 Derivados de 1,2,3-triazol amida como inhibidores de la producción de citoquinas.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7511042B2 (es)
EP (1) EP1692116B1 (es)
JP (1) JP4824576B2 (es)
AT (1) ATE501128T1 (es)
CA (1) CA2547410C (es)
DE (1) DE602004031759D1 (es)
ES (1) ES2360292T3 (es)
WO (1) WO2005056535A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE329909T1 (de) * 2002-11-27 2006-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,2,3-triazolamid-derivate als cytokininhibitoren
US7485657B2 (en) * 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7531560B2 (en) * 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
WO2006109846A1 (ja) * 2005-04-06 2006-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited トリアゾール誘導体およびその用途
KR100978961B1 (ko) * 2005-07-25 2010-08-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 트라이아졸 유도체 및 뉴로키닌 3 수용체길항물질로서의 상기 화합물의 용도
EA200900072A1 (ru) 2006-07-07 2009-06-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фенилзамещенные гетероарильные производные и их применение в качестве противоопухолевых средств
WO2009003998A2 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
CL2008001943A1 (es) * 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
TW201014860A (en) 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
AR073700A1 (es) 2008-09-29 2010-11-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos y composiciones farmaceuticas para usarse en el tratamiento de cancer, infecciones y enfermedades autoinmunitarias
US8569316B2 (en) 2009-02-17 2013-10-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-D] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
US9290507B2 (en) 2010-03-26 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-RAF kinase inhibitors
EP2552907B1 (en) 2010-03-26 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyridyltriazoles
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
CN108715585A (zh) * 2018-04-23 2018-10-30 中国药科大学 苯基联三氮唑类mll1-wdr5蛋白-蛋白相互作用抑制剂
JP2024016314A (ja) * 2020-12-24 2024-02-07 小野薬品工業株式会社 一般式（ｉ－ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と免疫チェックポイント阻害薬および／またはｅｐ４受容体拮抗薬との組み合わせ
CN115403533B (zh) * 2021-05-28 2023-08-25 永康市第一人民医院 一种1-苯乙烯基-1,2,3-三氮唑化合物及其制备方法和应用
WO2023177593A1 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Huyabio International, Llc Phenyl triazole mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051084A1 (en) 1980-11-04 1982-05-12 American Cyanamid Company Substituted 1H-1,2,4-triazoles
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
KR100779889B1 (ko) 1998-03-09 2007-11-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 시클로알켄 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
EP1068187A1 (en) 1998-04-08 2001-01-17 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
ES2211172T3 (es) * 1998-09-25 2004-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida y su utilizacion como inhibidores de citoquinas.
US6413992B1 (en) 1998-10-23 2002-07-02 Dow Agrosciences Llc 3-(substituted pyridyl)-1,2,4-triazole compounds
MY133845A (en) 2000-03-10 2007-11-30 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
US6451820B1 (en) 2000-03-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenly)triazoles and their use as anti-inflammatory agents
US6498423B1 (en) 2001-06-27 2002-12-24 Welch Allyn, Inc. Lamp thermal control by directed air flow
US7297708B2 (en) 2001-09-06 2007-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic substituted cyclopropane as corticotropin releasing hormone ligands
ATE511840T1 (de) 2001-10-09 2011-06-15 Amgen Inc Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel
WO2003063781A2 (en) 2002-01-29 2003-08-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
ATE329909T1 (de) 2002-11-27 2006-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,2,3-triazolamid-derivate als cytokininhibitoren
PT1618092E (pt) 2003-05-01 2010-11-22 Bristol Myers Squibb Co Compostos de pirazol-amida substituídos com arilo úteis enquanto inibidores de cinase

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005056535A8 (en) 2006-06-15
CA2547410A1 (en) 2005-06-23
EP1692116B1 (en) 2011-03-09
ATE501128T1 (de) 2011-03-15
US20050153972A1 (en) 2005-07-14
EP1692116A1 (en) 2006-08-23
CA2547410C (en) 2013-07-30
JP4824576B2 (ja) 2011-11-30
US7511042B2 (en) 2009-03-31
DE602004031759D1 (de) 2011-04-21
WO2005056535A1 (en) 2005-06-23
JP2007513167A (ja) 2007-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2327940T3 (es) 3-(4-heterociclil-1,2,3-triazol-1-il)-n-aril-benzamidas en calidad de inhibidores de la produccion de citocinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias cronicas.
ES2360292T3 (es) Derivados de 1,2,3-triazol amida como inhibidores de la producción de citoquinas.
CA2518774C (en) Heterocyclic n-aryl carboxamides as cytokine inhibitors
CA2560387C (en) Cytokine inhibitors
US7569568B2 (en) Cytokine inhibitors
US7531560B2 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7485657B2 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
ES2343787T3 (es) Derivados de amidas heterociclicas de utilizacion como inhibidores de citoquina.
ES2339364T3 (es) 2-arilcarbamoil-indoles como inhibidores de citoquina.
EP1539708A1 (en) Benzimidazolones and their use as cytokine inhibitors
EP1867646A1 (en) Cytokine inhibitors