JP2007513167A - サイトカイン生成のインヒビターとしての1,2,3−トリアゾールアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は2003年3月12日に出願された米国仮特許出願第60/526,569号の利益を主張する。
本発明は式(I)の化合物に関する。
前炎症性サイトカインの上昇レベルはまた幾つかの自己免疫の疾患、例えば、トキシックショック症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患と関連する(Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51)。これらの疾患では、炎症の慢性上昇が観察される病態生理学の多くを悪化し、又は生じる。例えば、リウマチ様滑膜組織が軟骨及び骨の分解をもたらす炎症性細胞で侵食されるようになる(Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43:28-38)。研究はサイトカインにより媒介された炎症変化が経皮経腔冠血管形成(PTCA)後の再狭窄を含む内皮細胞病因に関係し得ると示唆している(Tashiro, H.ら, 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13)。これらの疾患における潜在的薬物介入に重要かつ認められた治療アプローチは前炎症性サイトカイン、例えばTNF(その分泌された細胞を含まない形態でTNFαとも称される)及びIL-1βの減少である。幾つかの抗サイトカイン療法が現在臨床試験中である。効力が幾つかの自己免疫疾患でTNFαに対し誘導されるモノクローナル抗体で実証されていた(Heath, P.,“CDP571:操作されたヒトIgG4抗TNFα抗体”サイトカインアンタゴニストに関するIBC会議、フィラデルフィア、PA、1997年4月24-5日)。これらは慢性関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む(Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35:334-342及びStack, W.A.ら, 1997, Lancet 349:521-524)。そのモノクローナル抗体は可溶性TNFα及び膜結合TNFの両方に結合することにより機能すると考えられる。
IL-1は多数の疾患プロセスで免疫学的エフェクター分子としてかかわっていた。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)がヒト臨床試験で試験されていた。効力が慢性関節リウマチの治療について示された(アントリル、アムゲン)。フェーズIIIヒト臨床試験では、IL-1raは敗血症性ショック症候群の患者で死亡率を低下した(Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492)。骨関節炎は関節軟骨の分解を特徴とする遅い進行性の疾患である。IL-1が滑液及び骨関節の軟骨マトリックス中で検出される。IL-1のアンタゴニストが関節炎の種々の実験モデルで軟骨マトリックス成分の分解を減少すると示されていた(Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58)。亜酸化窒素(NO)が心血管ホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質である。最近、それが改骨成の変調に重要な効果を有すると示されていた。サイトカイン、例えば、IL-1及びTNFがNO生成の強力な刺激物質である。NOは造骨細胞系列及び破骨細胞系列の細胞に効果を有する骨中の重要な調節分子である(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。インスリン依存性真性糖尿病をもたらすβ-細胞分解の促進がIL-1への依存性を示す。この損傷の一部がプロスタグランジン及びトロンボキサンの如きその他のエフェクターにより媒介され得る。IL-1はシクロオキシゲナーゼII及び誘導亜酸化窒素シンセターゼ発現の両方のレベルを調節することによりこのプロセスに影響し得る(McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24)。
幾つかのサイトカインの上昇が活性炎症性腸疾患(IBD)中に実証されていた。腸のIL-1及びIL-1raの粘膜インバランスがIBDの患者に存在する。内因性IL-1raの不十分な生成がIBDの病因に寄与し得る(Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病はβ-アミロイドタンパク質付着、神経繊維タングル及び海馬領域中のコリン作用不全の存在を特徴とする。アルツハイマー病に見られる構造及び代謝の損傷はおそらくIL-1の持続上昇のためである(Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病因におけるIL-1の役割が同定されていた。IL-1raは急性炎症イベントだけでなく、HIV感染症の病態生理学における異なる疾患段階に明らかな関係を示した(Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1及びTNFの両方が歯周病に関係している。歯周病と関連する分解プロセスはIL-1及びTNFの両方のディスレギュレーション(disregulation)のためであるかもしれない(Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266)。
TNFαはまた強力な破骨細胞形成物質であり、骨吸収及び骨吸収を伴う疾患に関係する(Abu-Amerら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307)。それはまた外傷性関節炎の患者の軟骨細胞中で高度に発現されることがわかった(Melchiorriら, 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165)。TNFαはまた腎炎の発生に重要な役割を果たすことが示されていた(Le Hirら, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625)。
誘導亜酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常な発現は自然高血圧ラットの高血圧と関連していた(Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643)。IL-1はiNOSの発現に役割を有し、それ故また、高血圧の病因に役割を有するかもしれない(Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。
IL-1はまたIL-1ブロッカーで抑制し得るブドウ膜炎をラットで誘発することが示されていた(Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31)。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは急性骨髄性白血病芽細胞の増殖を刺激することが示されていた(Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65)。IL-1は刺激物質接触皮膚炎及びアレルギー性接触皮膚炎の両方の発生に必須であることが示された。表皮感作はアレルゲンの表皮適用の前に抗IL-1モノクローナル抗体の投与により予防し得る(Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177)。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータはこのサイトカインについて重要な発熱の関与を示す(Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141)。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインは発熱、倦怠、筋肉痛、頭痛、細胞性代謝異常及び多発性内分泌並びに酵素応答に定型化される急性期反応を開始する(Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813)。これらの炎症性サイトカインの生成は外傷又は病原性生物侵入の直後に生じる。
ライノウイルスは種々の前炎症性サイトカイン、主としてIL-8の生成を誘発し、これが急性鼻炎の如き症候性疾患をもたらす(Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17)。
IL-8により影響されるその他の疾患として、心筋虚血及び再潅流、炎症性腸疾患並びに多くのその他の疾患が挙げられる。
前炎症性サイトカインIL-6は急性期応答と関係していた。IL-6は多発性ミエローマ及び関連プラズマ細胞悪液質を含む幾つかの腫瘍疾患で成長因子である(Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5:42)。それはまた中枢神経系内の炎症の重要な媒介物質であることが示されていた。IL-6の上昇レベルがAIDS複合痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNSトラウマ並びにウイルス性及び細菌性の脳膜炎を含む幾つかの神経障害に見られる(Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15:307)。IL-6はまた骨多孔症に重要な役割を果たす。マウスモデルでは、それが骨吸収に影響し、破骨細胞活性を誘発することが示されていた(Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21:487)。顕著なサイトカイン相違、例えば、IL-6レベルが正常な骨とパジェット病の患者からの骨の破骨細胞の間でin vivoで存在する(Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16)。幾つかのサイトカインが癌悪液質と関係することが示されていた。悪液質の主要パラメーターの重度が抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる処理により軽減し得る(Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107)。幾つかの感染症、例えば、インフルエンザが症候形成及び宿主防御の両方における主要因子としてIL-6及びIFNαを示す(Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643)。IL-6の過剰発現が多発性ミエローマ、慢性関節リウマチ、キャスルマン病、乾癬及び閉経期後の骨多孔症を含む幾つかの疾患の病因に関係していた(Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929)。IL-6、及びTNFを含むサイトカインの生成を妨げる化合物がマウスで受動皮膚アナフィラキシーをブロックするのに有効であった(Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050)。
米国特許第5,162,360号明細書は高コレステロール血症及びアテローム硬化症を治療するのに有益であると記載されているN-置換アリール-N'-複素環置換尿素化合物を開示している。二置換アリール化合物及びヘテロアリール化合物がまた米国特許第6,080,763号、同第6,319,921号、同第6,297,381号及び同第6,358,945号に開示されている。これらの特許の化合物は坑サイトカイン活性を有すると主張され、それ故、炎症と関連する疾患を治療するのに有益である。
上記研究はサイトカイン生成の抑制がサイトカイン媒介疾患の治療に有益であるという原理を支持する。それ故、最適化された効力、薬物速度論及び安全性プロフィールでこれらの疾患を治療するための小分子インヒビターに対する要望が存する。
それ故、本発明の目的は式(I)の化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は医薬組成物及び上記新規化合物の調製方法を提供することである。
Ar1は下記の環(i)、(ii)又は(iii)から選ばれ、
R1は水素、NO2、-N(Rc)2、J-C(O)-N(Rc)-もしくはJ-S(O)m-N(Rc)-であり、又は
R1はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシルもしくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオールもしくはC3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、複素環、ヘテロアリール、もしくはニトリルから選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、オキソ、C1-5アルキルS(O)m-、又はアミノ(必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)から選ばれる;
R1'はH、C1-5アルキルS(O)m-、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシルもしくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオール、C3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はニトリルから選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2'はニトリル、C1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、NH2-C(O)-(CH2)n-、水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル又はアミノ(必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)から選ばれる;
夫々のRxはC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル(夫々が必要によりC1-3アルキルにより置換されていてもよく、また必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-SO2-CF3から選ばれ、
m及びnは0、1又は2であり、
Rcは水素又はC1-5アルキルから選ばれ、
JはC1-10アルキル及び炭素環から選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
R3、R4、R6、R7及びR8は夫々独立に水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル又はアミノ(必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)から選ばれ、
R5は結合、-O-、-S-、-N<、-NH-、C(O)、線状鎖(-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、-S(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、rは1-5である)であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されており、又は
R5はアリール、ヘテロアリール又は複素環から選ばれた環系であり、夫々が必要によりRaにより置換されていてもよく、
Ra及びRbは夫々独立に水素、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、複素環、ヘテロアリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選ばれ、前記の夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又はRa及びRbはC1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選ばれ、かつ
XはO又はSである。
別の実施態様において、
Ar1が(i)である場合、
R1が水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル又はニトリルから選ばれ、前記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2が水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、オキソ、C1-5アルキルS(O)m-、又はアミノ(必要によりC1-5アルキル、フェニル又はフェニルC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)から選ばれ、
Ar1が(ii)である場合、
R1'がH、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2-C(O)-(CH2)n-、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、又はニトリルから選ばれ、前記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2'がC1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、C1-5アルキル、C1-5アルコキシから選ばれ、又は
Ar1が(iii)である場合、
環dが5-6員複素環である、上記式(I)の化合物が提供される。
Ar1が(i)である場合、
R1が水素、C1-6アルキル又はニトリルから選ばれ、
R2が水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、オキソ又はC1-5アルキルS(O)m-から選ばれ、
Ar1が(ii)である場合、
R1'がH、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2-C(O)-(CH2)n-、モルホリノC1-6アルキル、ヘテロアリール(ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選ばれる)、及びニトリルから選ばれ、
R2'がC1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、C1-5アルキル、C1-5アルコキシから選ばれ、又は
Ar1が(iii)である場合、
環dが5-6員複素環であり、その結果、環c及びdが縮合して下記の環:
を形成する、上記式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
JがC1-10アルキル、アリール又はC3-7シクロアルキルから選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
Rxが独立にC1-6アルキル(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)、アセチル、アロイル、C1-4アルコキシ(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-SO2-CF3から選ばれ、
rが1-4であり、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Ra及びRbが複素環(ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチルスルホンから選ばれる)及び
ヘテロアリール(アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリミジニル、プリニル、ピロロ〔2,3-b〕ピリジニル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジニル及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジニルから選ばれる)から選ばれ、
R7が水素であり、かつ
XがOである、先に示された実施態様のいずれかに記載の式(I)の化合物が提供される。
R5が-O-、-S-、-NH-、C(O)、線状鎖(-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、-S(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、rは1-3である)であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されている、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
JがC1-10アルキルであり、
Rxが独立にC1-6アルキル(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)及びC1-3アルコキシ(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)から選ばれ、
R3及びR4が夫々独立に水素、C1-3アルキル及びクロロから選ばれ、
R6が水素及びアミノから選ばれ、
R5が-NH-、C(O)、線状鎖(-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、rは1-2である)であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されており、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Raがピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
JがC1-5アルキルであり、
Rxが独立にC1-5アルキル(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)及びC1-2アルコキシ(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)から選ばれ、
R3が水素であり、
R4が水素及びメチルから選ばれ、
R8が水素、メチル、エチル、CH2OH及びCH2OCH3である、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
R3が水素であり、
R4がメチルであり、
Raが水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選ばれ、又は
Raがモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
Raが水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選ばれ、又は
Raがモルホリニル、ピペリジニル及びピリジニルから選ばれる、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
更に別の実施態様において、
R5が-NH(CR7R8)r-Ra(式中、Raがフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、C1-5アルキル及びC1-3アルコキシから選ばれる)である、直ぐ上に記載された式(I)の化合物が提供される。
Ar1が(i)である好ましい実施態様として、下記のものが挙げられる。
上記化合物に加えて、下記の式(I)の化合物が明細書に記載された一般方法によりつくられてもよい。
この出願に先に開示された全ての化合物において、命名法が構造と一致しない場合には、化合物が構造により特定されることが理解されるべきである。
坑サイトカイン活性を有する医薬組成物としての使用のための式(I)の化合物が本発明によれば特に重要である。
また、本発明はサイトカイン媒介疾患又は症状の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
また、本発明は必要により通常の賦形剤及び/又は担体と合わされてもよい、式(I)の一種以上の化合物又はこれらの医薬上許される誘導体を活性物質として含む、医薬製剤に関する。
“異性体”は1個以上の不斉炭素原子を含む上記化合物のいずれをも含むと理解されるべきであり、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体中心(stereogenic)炭素はR配置もしくはS配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
式(I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
本発明は一種以上の同位元素標識形態を含む上記のあらゆる化合物の使用を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識形態は前記活性薬剤の1個以上の原子が通常自然に見られる前記原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する1個以上の原子により置換されたという事実以外は前記活性薬剤と同じである。容易に商業上入手でき、かつ良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが夫々挙げられる。上記同位元素及び/又はその他の原子のその他の同位元素の一つ以上を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はこれらの医薬上許される塩が本発明の範囲内であることが意図されている。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ”は末端酸素を含むC1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合に、特に明記されない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。
炭素環は3個から12個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は芳香族環系又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロブタニル及びシクロブチルの如きシクロアルキルに関する或る種の用語は互換可能に使用されるべきである。
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8員(好ましくは、5員又は6員)単環式又は非芳香族8-11員二環式複素環基(これらは飽和又は不飽和であってもよい)を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個以上、好ましくは1個から4個までのヘテロ原子からなる。複素環は環のいずれの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の形成をもたらす。特にことわらない限り、複素環として、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、O、N、S及びPを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、1個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子:O、S又はNにより置換し得る。Nが置換されない場合、それはNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ(これらに限定されない)の如き定義をもたらし得る。
本明細書に使用される“アリール”という用語は本明細書に特定された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。アリール又はヘテロアリールの夫々は、特に明記されない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはその水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分又は完全水素化誘導体は当業者に明らかであろう。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである。定義“部分又は完全ハロゲン化された”、“部分又は完全フッ素化された”、“1個以上のハロゲン原子により置換された”は、例えば、1個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等であろう。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図されている化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図されている化合物ではない。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又は、患者への投与後に、本発明に有益な化合物を(直接又は間接に)与えることができるあらゆるその他の化合物、或いはその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式(I)のヒドロキシル化誘導体化合物又は酸化された誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体では医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4 +塩が挙げられる。
加えて、式(I)の化合物のプロドラッグの使用が本発明の範囲内である。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、本発明の化合物を生じるように変性されるこれらの化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。
更に、本発明は式(I)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は以下に示される一般方法及び実施例、並びに当業者に知られている方法により調製し得る。以下のスキームにおいて、特に明記されない限り、以下に示される式中のAr1、R1-R6及びXは上記本発明の式(I)の定義中のこれらの基について定義された意味を有するべきである。以下の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。これに関して、米国特許第6,358,945号、同第6,492,393号、同第6,608,052号、同第6,765,009号及び同第6,743,788号、米国特許公開番号US2003-0008868A1が更に参考になるかもしれない。上記特許の夫々が参考としてそのまま含まれる。
反応進行が薄層クロマトグラフィー(TLC)の如き通常の方法により監視されてもよい。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
R5=-ORaを有する式(I)の化合物はスキームIに記載されるように調製されてもよい。
スキームI
R5がアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基又は複素環基である式(I)の化合物はスキームIIに示されるようにIIIから調製されてもよい。
スキームII
スキームIの操作の改良がスキームIIIに示され、以下に記載される。
スキームIII
R5=-NHRaを有する式(I)の化合物は当業界で知られており、スキームIVに示される方法によりR5=-ORaを有する式(I)の化合物から調製されてもよい。
スキームIV
アニリン化合物Ar1NH2は当業界で知られている方法により市販の中間体から容易に調製される。これに関して、この節の最初のパラグラフに引用された文献が参考になるかもしれない。
中間体1;中間体2
上記トリアゾールカルボン酸(780mg、2.99ミリモル)をDMF6mLに溶解し、室温で撹拌し、その間にHATU1.8g(4.73ミリモル)を添加した。HATUが一旦溶解すると、iPr2NEt1.69mLを徐々に添加し、反応容器を0℃の浴に入れた。次いでアミン(4.73ミリモル)を徐々に添加し、容器を室温に徐々に温めた。30分後、混合物を氷冷水に注いだ。沈殿が生成した時、それを濾過し、水洗した。そうではない場合、混合物をその後にEtOAcで2回抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。必要な場合、得られる赤色の残渣をクロマトグラフィーにかけて純粋なアミドを得た。アミドをMeOH12mLに溶解し、4M NaOH 2.23mLを徐々に添加した。2時間撹拌した後、溶媒の半分を除去し、水100mLを添加した。pHを濃HClの添加により<2に調節した。得られる沈殿を濾過し、最初に空気の流れの下、2回目に真空で乾燥させて中間体3又は4を得た。
HOAc5mL中の5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニルアミン(900mg、4.01ミリモル)の溶液に、濃HCl 5mLを慎重に添加した。その溶液を氷/塩浴で冷却した。水2mL中のNaNO2 500mgの溶液を0℃で滴下して添加した。得られる黒色のスラリーを0℃で30分間撹拌した。ビーカーにHOAc20mL及びCuCl 400mgを仕込んだ。固体の殆どが溶解するまで、ガス状SO2を20分間にわたってその混合物中に慎重に吹き込み、色が黄緑色から青緑色に変化する。この溶液を0℃に冷却し、ジアゾニウム塩懸濁液をSO2溶液に滴下して添加した。窒素ガスが激しく発生された。次いで氷(200g)を添加し、得られる混合物を分離ロートに移した。その混合物をEt2O 100mLで抽出し、全ての酸が中和されるまで抽出液を飽和水溶液で洗浄した(約7x30mL)。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH中2M CH3NH2 25mLに溶解し、30分間撹拌し、濃縮した。得られる残渣をEt2O(60mL)に溶解し、1M HCl(3x20mL)、水(20mL)、及び食塩水(20mL)で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン/EtOAcで再結晶して淡褐色の粉末380mgを得た。M+実測値303(M+H)。
中間体6
-30℃のMeCN中の5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド15.0g(84.2ミリモル)の溶液に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム14.5g(109.4ミリモル)を添加した。その温度を1時間にわたって-12℃に徐々に上昇させた。その混合物を飽和NaHCO3とEtOAcに分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過及び蒸発後に、5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-3-ニトロ-ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。DMF40mL中のこの物質(6.27g、28.1ミリモル)の部分に、2バッチでK2CO3 19.4gを添加した。このスラリーにMeI 6.12mL(98.3ミリモル)を添加した。その混合物を一夜撹拌し、濾過し、EtOAcで希釈した。この混合物を水洗し、次いで洗浄液をEtOAc(3x150mL)で抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(ヘキサン中5%のEtOAc)にかけて5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンズアルデヒド5.38gをオフホワイトの固体として得た。
ベンゼン50mL中の5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンズアルデヒド1.0g(4.2ミリモル)、エチレングリコール1.18mL、及びpTSA水和物0.4gの溶液をディーン-スターク条件下で24時間還流した。ベンゼンを蒸発させ、得られる油をEtOAcに再度溶解した。有機層を水、飽和NaHCO3溶液、及び食塩水で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(ヘキサン中10%のEtOAc)にかけて2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-〔1,3〕ジオキソラン1.0gを明黄色の油として得た。
THF30mL中の2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-〔1,3〕ジオキソラン841mg(2.99ミリモル)の溶液に、Pd/C 252mgを添加した。反応チャンバーを真空下で排気し、バルーンからの水素を仕込んだ。その溶液を室温で一夜撹拌した。その溶液をEtOAcでセライトのプラグで濾過し、溶媒を蒸発させて無色の固体を得た。クロマトグラフィー(35%のEtOAc/ヘキサン)にかけて中間体6を無色の固体として得た。
中間体7
MeCN/MeOH(9:1、20mL)中の2-tert-ブチル-5-ヒドロキシ-イソニコチノニトリル((a) J. Med. Chem. 1981, 24, 115 (b)米国特許第4,123,537号)10.0g(73.5ミリモル)の溶液に、iPr2NEt(1.48mL、8.52ミリモル)、続いて(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、4.30mL、8.52ミリモル)を添加した。その赤色の溶液を18時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-tert-ブチル-5-メトキシ-イソニコチノニトリル(1.10g、99%)を淡黄色の油として得、これを更に精製しないで使用した。
上記ニトリル(1.10g、5.68ミリモル)をH2SO4(9.0M、6.0mL)に溶解し、8時間にわたって120℃に加熱した。その溶液を室温に冷却し、NaOH(約2.0g)を徐々に添加してその溶液を中和した。次いでその混合物を等しい容積の飽和KH2PO4で希釈し、クロロホルム中25%の2-プロパノールで数回抽出した。抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-tert-ブチル-5-メトキシ-イソニコチン酸(1.09g、92%)を淡褐色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。
エチルクロロホルメート(101μL、1.05ミリモル)を0℃のアセトン(1.0mL)中の2-tert-ブチル-5-メトキシ-イソニコチン酸(200mg、0.96ミリモル)及びiPr2NEt(183μL、1.05ミリモル)の冷却溶液に滴下して添加した。その混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで室温に温め、更に0.5時間撹拌した。NaN3の溶液(水中5.0M、400μL、2.00ミリモル)を添加し、得られるスラリーを室温で1時間撹拌した。水をその反応混合物に添加し、水相をCH2Cl2で抽出した。トルエン(2mL)を合わせた抽出液に添加し、続いてそれをNa2SO4で乾燥させ、濾過し、1mLの容積に濃縮した。次いで得られるアシルアジドのトルエン溶液をトルエン(1mL)中のベンジルアルコール(120μL、1.15ミリモル)の還流溶液に滴下して添加し、その混合物を更に1.5時間にわたって加熱、還流した。濃縮し、ジエチルエーテルを用いて残渣をシリカゲルのプラグで濾過して残渣を得、それを直ちにパール水素化容器中でエタノール/水(10:1、3.0mL)に溶解し、Pd(OH)2(カーボン担持20%、20mg)を添加した。その反応液を水素雰囲気(3.5kg/cm2(50psi))の下に置き、室温で0.25時間振とうした。次いでその溶液をセライトで濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して中間体7(95mg、56%)を白色の固体として得た。
中間体8
無水トリフル酸(triflic anhydride)(4.14mL、24.6ミリモル)を0℃のCH2Cl2(50mL)中の2-ニトロ-4-tert-ブチルフェノール(4.00g、20.5ミリモル)及びピリジン(2.16mL、26.7ミリモル)の溶液に滴下して添加した。その黄色の溶液を0℃で0.25時間撹拌し、飽和NaHCO3に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグによる濾過により精製し(塩化メチレン)、トリフルオロ-メタンスルホン酸4-tert-ブチル-2-ニトロ-フェニルエステル(5.82g、87%)を淡黄色の油として得た。
ナトリウムチオメトキシド(1.86g、26.6ミリモル)を0℃のDMF(35mL)中の上記トリフレート(5.80g、17.7ミリモル)の冷却溶液に添加した。その赤色の溶液を0.75時間にわたって室温に温め、飽和NaHCO3に注ぎ、水層をヘキサンで抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してチオエーテル生成物と2-ニトロ-4-tert-ブチルフェノールの混合物(1:1)を得た。残渣をヘキサンから再結晶して黄色の沈殿を得、それを濾過し、ヘキサンで洗浄した。残っている濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン中3%のジエチルエーテル)にかけた。精製生成物を合わせて4-tert-ブチル-1-メチルスルファニル-2-ニトロ-ベンゼン(2.19g、55%)を明黄色の固体として得た。
水(2.0mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(1.23g、5.76ミリモル)をMeOH/THF(2:1、15mL)中の上記チオエーテル(1.08g、4.80ミリモル)の溶液に添加した。その混合物を50℃で24時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEt2Oで希釈し、水及び飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0-50%のEtOAc)により精製して4-tert-ブチル-1-メタンスルフィニル-2-ニトロ-ベンゼン(1.05g、91%)を白色の固体として得た。
塩化スズ(II)二水和物(2.84g、12.6ミリモル)をEtOAc(20mL)中の上記スルホキシド(1.01g、4.19ミリモル)の溶液に添加した。その混合物を0.25時間にわたって加熱、還流し、その後に溶液が赤色になった。その溶液を室温に冷却し、2.0M NaOHに注いだ。水相をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEt2Oに溶解し、1.0M HClで抽出した(3回)。合わせた水層のpHをNaHCO3でpH=10に調節し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体8(693mg、78%)を白色の固体として得た。
中間体9
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンズアルデヒド(1.01g、4.257ミリモル)を温かいMeOH20mLに部分溶解し、HOAc0.2mLを添加した。N,N,N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン(0.61mL、4.7ミリモル)を添加し、その混合物を20分間撹拌した。次いで反応容器を0℃の浴に入れ、NaBH3CN535mg(8.51ミリモル)を添加した。その混合物を一夜撹拌し、次いでNaHCO3水溶液を添加し、その混合物を約半分の容積に濃縮した。次いで得られる混合物をEtOAcと飽和NaHCO3に分配した。抽出液を食塩水で洗浄した。洗浄液をEtOAcで1回抽出し、合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥させ、その後に濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(ジクロロメタン中1-7.5%のMeOH(0.5%のNH4OH))にかけてN-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンジル)-N,N',N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン704mgを赤色の油として得た。
1%のHOAc10mL中の上記ニトロアニルソール700mg(2.16ミリモル)に、Pd/C70mgを添加し、その混合物をH2雰囲気下で一夜撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、小容積に濃縮し、EtOAcに吸収させ、NaHCO3で洗浄した。洗浄液をEtOAcでもう2回抽出し、合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥させ、その後に濾過し、濃縮して中間体9 521mgを得た。
中間体10
氷浴中で冷却した濃H2SO4 6mL中の2-メトキシ-5-tert-ブチル安息香酸2.10g(10.1ミリモル)の懸濁液に、H2SO4 2mL中のHNO3 1mL(11.1ミリモル)の溶液を滴下して添加した。その混合物を撹拌し、3時間にわたって0℃から室温に温めた。次いで混合物を砕いた氷に注ぎ、得られる沈殿を濾過し、乾燥させた。1:1の水/EtOH(8mL/g)から再結晶して生成物中間体10 1.4gを得た。
中間体11
CH2Cl2 20ml中の中間体10 2.15g(8.49ミリモル)及びSOCl2 1.90g(16.0ミリモル)の混合物を4時間にわたって加熱、還流した。その混合物を濃縮し、得られる残渣をCH2Cl2 20mlに溶解し、氷浴中で冷却し、Et3N2.23ml(16.0ミリモル)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン1.09mL(9.35ミリモル)を添加した。その混合物を一夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して2-メトキシ-3-ニトロ-5-tert-ブチル安息香酸2.0gを黄色の油として得た。EtOAc100ml中のこの物質(2.90g、8.97ミリモル)及びPd/C500mgをH2雰囲気下で一夜撹拌した。Pd/C更に100mgを添加し、その混合物をH2雰囲気下で更に48時間撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して中間体11 2.6gを得た。
中間体12
CH2Cl2 20ml中の中間体10 2.00g(7.90ミリモル)及びSOCl2 1.90g(16.0ミリモル)の混合物を4時間にわたって加熱、還流した。その混合物を濃縮し、得られる残渣をCH2Cl2 20mlに溶解し、氷浴中で冷却し、Et3N2.23ml(16.0ミリモル)及び濃NH4OH 2mLを添加した。その混合物を2時間撹拌し、混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して2-メトキシ-3-ニトロ-5-tert-ブチル安息香酸2.0gを黄色の油として得た。EtOAc100ml中のこの物質(2.00g、7.93ミリモル)及びPd/C400mgをH2雰囲気下で一夜撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して中間体12 1.75gを得た。
中間体13
中間体1(339mg、1.23ミリモル)をCH2Cl2 20mL及びTHF10mLの混合物に溶解し、次いで塩化オキサリル(162μL)、続いてDMF15μLを滴下して添加し、それが激しい泡立ちを生じた。その淡黄色の溶液を室温で30分間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。次いで淡いベージュ色の固体をCH2Cl2 30mL中で懸濁させ、次いで中間体12 260mg(1.17ミリモル)を添加し、その直後に2,6-ルチジン(430μL)を添加し、黄色の懸濁液を室温で一夜撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(150mL)と水(50mL)に分配した。層を分離し、水層中に懸濁された沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させて中間体13 225mgを得た。
実施例1
中間体1(138mg、0.500ミリモル)を窒素雰囲気下でCH2Cl2 2mL中で懸濁させた。塩化オキサリル(CH2Cl2中2.0M 0.7mL、1.4ミリモル)、続いて触媒DMFを添加した。混合物を室温で1時間撹拌した際にガスが発生された。溶媒を除去し、得られる残渣を真空で乾燥させた。乾燥残渣をCH2Cl2 3mLに溶解し、CH2Cl2 3mL中の中間体5 122mg(0.448ミリモル)及びトリエチルアミン0.5mLの溶液を添加した。この溶液を室温で一夜撹拌した。EtOAc(150mL)を添加し、その混合物を2N HCl(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、及び食塩水(100mL)で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルスルファモイルフェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル235mgを明褐色のフォームとして得た。
上記エステル(230mg、0.434ミリモル)をMeOH7mLに溶解した。水2mL中のLiOH250mg(5.99ミリモル)の溶液を室温で添加した。得られる混合物を一夜撹拌し、次いで4N HClで酸性にし、EtOAc(4x30mL)で抽出した。抽出液を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルスルファモイル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸223mgを褐色のフォーム(LCMSにより>90%)として得た。
DMF3mL中の上記酸220mg(0.439ミリモル)及びHOBt水和物100mgに、EDC塩酸塩100mgを添加した。5分間撹拌した後、ネオペンチルアミン102μL(0.872ミリモル)を添加した。その混合物を12時間撹拌し、EtOAc80mL中で希釈し、飽和NaHCO3(15mL)及び食塩水(3x50mL)で洗浄した。抽出液をMgSO4で乾燥させた。クロマトグラフィー(ヘキサン中0%→50%のEtOAc)にかけて約85%の純度の白色のフォーム122mgを得た。Et2O/ヘキサンから再結晶して実施例1 68mgを得た。ESI MS m/z 594〔C28H38N6O5S〕+。
実施例2
中間体3(210mg、0.664ミリモル)及び中間体6(167mg、0.664ミリモル)を、HATU379mg、HOAt45mg、及びEt3N0.35mLと一緒に、DMF2.5mL中で室温で一夜撹拌した。その反応液を分離ロート中でEtOAcと水に分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油をクロマトグラフィー(CH2Cl2中0-5%のMeOH)にかけて275mgの2を黄色のフォームとして得た。M+:実測値550(M+H)。
実施例3
MeOH14mL中の275mg(0.500ミリモル)の実施例2の溶液に、2N HCl水溶液7mLを添加した。その混合物を一夜撹拌し、EtOAcに分配した。有機層を飽和NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイトのフォーム215mgを得た。
実施例3の還元アミン化に関する一般操作
氷浴中で冷却したDCE2.5mL及びAcOH54μL中の40mg(0.079ミリモル)の実施例3の溶液に、アミン1.98ミリモルを添加した。その溶液を30分間にわたって室温にした。この時点で、(AcO)3NaBH42mg(0.40ミリモル)を添加した。その混合物を一夜撹拌し、次いでEtOAcと3%のNH4OH水溶液に分配した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0-5%のMeOH(0.05%のNH4OH))にかけて純粋な生成物を得た。
中間体4(83mg、0.237ミリモル)及びHATUをDMF1mLに溶解し、次いで0℃に冷却した。次いで中間体9(63mg、0.215ミリモル)を添加し、その混合物を2時間撹拌した。その混合物をEtOAcと飽和NaHCO3に分配し、抽出液を食塩水で洗浄した。洗浄液をEtOAcでもう1回抽出し、合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(CH2Cl2中0-6.5%のMeOH(0.1%のNH4OH))にかけて実施例9を白色の固体として得た。
実施例10
中間体11(90mg、0.284ミリモル)及びHATU162mg(0.426ミリモル)をDMF1mLに溶解し、次いで0℃に冷却した。次いで中間体CA(83mg、0.284ミリモル)及びiPr2NEt80mLを添加し、その混合物を2時間撹拌した。その混合物をEtOAcと飽和NaHCO3に分配し、抽出液を食塩水で洗浄した。洗浄液をEtOAcでもう1回抽出し、合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(CH2Cl2中0-6.5%のMeOH(0.1%のNH4OH))にかけて実施例10を白色の固体として得た。
実施例12
LiOH(水中1.0M、546μL、0.546ミリモル)をTHF(600μL)中の上記メチルエステル(105mg、0.248ミリモル)の溶液に徐々に添加した。メタノール(約50μL)をその反応混合物が均一になるまでそれに徐々に添加した。その溶液を室温で0.5時間撹拌し、次いでHCl(ジエチルエーテル中2.0M、273μL、0.546ミリモル)を添加し、その溶液を濃縮、乾燥させた。白色の粗固体1-〔5-(2-tert-ブチル-5-メトキシ-ピリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸を更に精製しないで使用した。
上記酸(0.248ミリモル)及びHATU(141mg、0.372ミリモル)をDMF(500μL)中で合わせ、室温で5分間撹拌した。ネオペンチルアミン(39μL、0.372ミリモル)をその反応混合物に添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(173μL、0.992ミリモル)を添加した。その溶液を室温で18時間撹拌し、次いで氷冷水に注いだ。白色の沈殿を濾過し、数回水洗し、真空オーブン中で50℃で乾燥させて実施例12(120mg、99%)を白色の固体として得た。融点181-182℃(分解);ESI MS m/z 479〔C26H34N6O3+H〕+。
実施例13
LiOH(水中1.0M、784μL、0.784ミリモル)をTHF(1.0mL)中の上記エステル(155mg、0.341ミリモル)の溶液に徐々に添加した。メタノール(100μL)を反応混合物が均一になるまでそれに添加した。その溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮し、残渣を飽和KH2PO4に溶解した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。白色の粗固体1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-1-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(136mg、91%)を更に精製しないで直ぐに使用した。
上記酸(136mg、0.309ミリモル)及びHATU(176mg、0.464ミリモル)をDMF(620μL)中で合わせ、室温で5分間撹拌した。ネオペンチルアミン(55μL、0.464ミリモル)をその反応混合物に添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(161μL、0.927ミリモル)を添加した。その溶液を室温で18時間撹拌し、次いで氷冷水に注いだ。白色の沈殿を濾過し、数回水洗した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中50%の酢酸エチル)により精製して実施例13(91mg、58%)を白色の固体として得た。融点74-78℃(分解);ESI MS m/z 510〔C27H35N5O3S+H〕+。
本発明によれば、式(I)の化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物は細胞からの炎症性サイトカイン生成を有効にブロックする。サイトカイン生成の抑制は過剰のサイトカイン生成と関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は症状、例えば、炎症を伴う疾患及び病的状態を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患及び症状の治療に有益である:
骨関節炎、アテローム硬化症、接触皮膚炎、骨吸収疾患、再潅流障害、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身エリテマトーデス及びインスリン依存性真性糖尿病、慢性関節リウマチ、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の痛みだけでなく、炎症の症候及び心血管疾患、卒中、心筋梗塞(単独又は血栓溶解治療後の)、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器障害、急性腎炎、急性炎症成分による皮膚炎、急性化膿性脳膜炎又はその他の中枢神経系障害、血液透析と関連する症候群、ロイコフェリシス(leukopherisis)、顆粒球輸注関連症候群、及び壊死性全腸炎、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄を含む合併症、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患並びに鬱血性心不全。本発明の化合物はまた米国特許公開US 2004-0033222 A1に記載されたような血液凝固阻止薬又は血栓溶解治療薬(そしてこのような治療に関連する疾患又は症状)に有益であり得る。
乳癌の例として、侵食腺管癌、侵食小葉癌、in situ腺管癌、及びin situ小葉癌が挙げられるが、これらに限定されない。
呼吸道の癌の例として、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌だけでなく、気管支腺腫及び胸膜肺芽腫並びに中皮腫が挙げられるが、これらに限定されない。
脳の癌の例として、脳幹、眼及び眼下のグリオーム、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫だけでなく、下垂体、神経外胚葉及び松果体の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
末梢神経系腫瘍の例として、神経芽細胞腫、神経節神経芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
内分泌系及び外分泌系の腫瘍の例として、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、及び類癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。
男性生殖器の腫瘍として、前立腺癌及び精巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
女性の生殖器の腫瘍として、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、及び外陰部の癌だけでなく、子宮の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
消化道の腫瘍として、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
尿道の腫瘍として、膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管、及び尿道の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
眼の癌として、眼内メラノーマ及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肝臓癌の例として、肝細胞癌(繊維層変異体を含み、又は含まない肝臓細胞癌)、肝芽細胞腫、胆管癌(肝臓内胆管癌)、及び混合肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
頭部及び首部の癌として、喉頭/下咽頭/鼻咽頭/口咽頭の癌、及び唇の癌並びに口腔癌が挙げられるが、これらに限定されない。
リンパ腫として、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肉腫として、軟組織の肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性繊維性組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫、及び黄紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。白血病として、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリー・セル白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
プラズマ細胞悪液質として、多発性ミエローマ、及びワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの障害は男性で良く特性決定されていたが、またその他の哺乳類で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。
化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等のアジュバント(その他の活性成分を含む)と組み合わせて投与されてもよい。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を避ける。上記化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。これに関して、Cappolaらの米国特許第6,565,880号(参考として本明細書にそのまま含まれる)が参考にし得る。有利には、化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約5%(w/w)、更に好ましくは少なくとも約20%の式(I)の化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適%(w/w)は変化してもよく、当業者の範囲内である。また、化合物は別々に(逐次又は平行に)投与されてもよい。別々の投薬は投薬養生法の一層大きい融通性を可能にする。
上記のように、本明細書に記載された化合物の投薬形態は医薬上許される担体及び当業者に知られているアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている(例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish,“医薬投薬形態及び薬物送出系”, 第5編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと)。投薬レベル及び要件は当業界で良く認められており、特別な患者に適した利用可能な方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約1-1000mg/投薬の範囲である。毎日1回の投薬が充分であるかもしれないが、毎日5回までの投薬が施されてもよい。経口投薬について、2000mg/日までが必要とされるかもしれない。これに関して、米国特許公開US 2003-0118575 A1がまた参考にし得る。当業者が認めるように、一層低いか、又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な用量及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はその気質、及び治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
THP細胞中のTNF生成の抑制
サイトカイン生成の抑制はリポ多糖刺激THP細胞中のTNFαの抑制を測定することにより観察し得る(例えば、W. Prichettら, 1995, J. Inflammation, 45, 97を参照のこと)。全ての細胞及び試薬を、追加のL-グルタミン(合計:4mM)、ペニシリン及びストレプトマイシン(夫々50単位/ml)及びウシ胎児血清(FBS、3%)(ギブコ、全て最終濃度)を補給した、フェノールレッド及びL-グルタミンを含むRPMI 1640中で希釈した。アッセイを無菌条件下で行なった;試験化合物製剤のみが非無菌であった。初期の原液をDMSO中でつくり、続いてRPMI1640中で所望の最終アッセイ濃度より2倍高くまで希釈した。集密THP.1細胞(2x106細胞/ml、最終濃度;アメリカン・タイプ・カルチャー社、ロックビル、MD)を、125μlの試験化合物(2倍濃縮)又はDMSOビヒクル(対照、ブランク)を含む96ウェルのポリプロピレン丸底培養プレート(コスター3790、無菌)に添加した。DMSO濃度は最終0.2%を越えなかった。リポ多糖(LPS;最終1μg/ml;シガL-2630(E.coli血清型0111.B4から);-80℃でエンドトキシンスクリーニングした蒸留水中の1mg/mlの原液として貯蔵した)による刺激の前に、細胞混合物を30分間にわたって37℃で5%のCO2でプレインキュベートした。ブランク(未刺激)はH2Oビヒクルを受けた;最終インキュベーション容積は250μlであった。一夜のインキュベーション(18-24時間)は上記のように進行した。プレートを5分間にわたって室温で1600rpm(400xg)で遠心分離することによりアッセイを終了した。上澄みをきれいな96ウェルプレートに移し、-80℃で貯蔵し、その後に市販のELISAキット(バイオソース#KHC3015、カマリロ、CA)によりヒトTNFαについて分析した。データを非線形回帰(ヒル式)により分析してSASソフトウェア・システム(SASインスティチュート社、キャリー、NC)を使用して用量応答曲線を作成した。計算IC50値は最高のTNFα生成の50%減少を生じた試験化合物の濃度である。
好ましい化合物はこのアッセイで1μM未満のIC50を有する。
末梢血単球、適当な刺激物質、及び特別なサイトカイン用の市販のELISAキットを使用する同様の方法(又はラジオイムノアッセイの如きその他の検出方法)により、IL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の抑制を好ましい化合物について実証し得る(例えば、J.C. Leeら, 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835を参照のこと)。
雑誌刊行物及び特許刊行物を含むこの出願に引用された全ての文献、並びに夫々の書類内のそれらの夫々の引用が、参考として本明細書にそのまま含まれる。
Claims (16)
- 式(I)
〔式中、
Ar1は下記の環(i)、(ii)又は(iii)から選ばれ、
R1は水素、NO2、-N(Rc)2、J-C(O)-N(Rc)-もしくはJ-S(O)m-N(Rc)-であり、又は
R1はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシルもしくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオールもしくはC3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、複素環、ヘテロアリール、もしくはニトリルから選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、オキソ、C1-5アルキルS(O)m-、又はアミノ(必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)から選ばれる;
R1'はH、C1-5アルキルS(O)m-、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシルもしくはC3-7シクロアルコキシル、C1-5アルキルチオール、C3-7シクロアルキルチオール、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキル、又はニトリルから選ばれ、上記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2'はニトリル、C1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、NH2-C(O)-(CH2)n-、水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル又はアミノ(必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)から選ばれる;
夫々のRxはC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル(夫々が必要によりC1-3アルキルにより置換されていてもよく、また必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-SO2-CF3から選ばれ、
m及びnは0、1又は2であり、
Rcは水素又はC1-5アルキルから選ばれ、
JはC1-10アルキル及び炭素環から選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
R3、R4、R6、R7及びR8は夫々独立に水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル又はアミノ(必要によりC1-5アルキル、アリール又はアリールC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)から選ばれ、
R5は結合、-O-、-S-、-N<、-NH-、C(O)、線状鎖(-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、-S(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、rは1-5である)であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されており、又は
R5はアリール、ヘテロアリール又は複素環から選ばれた環系であり、夫々が必要によりRaにより置換されていてもよく、
Ra及びRbは夫々独立に水素、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、複素環、ヘテロアリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選ばれ、前記の夫々が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又はRa及びRbはC1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選ばれ、かつ
XはO又はSである〕 - Ar1が(i)である場合、
R1が水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシル又はニトリルから選ばれ、前記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2が水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-5アルキル、オキソ、C1-5アルキルS(O)m-、又はアミノ(必要によりC1-5アルキル、フェニル又はフェニルC1-5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)から選ばれ、
Ar1が(ii)である場合、
R1'がH、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2-C(O)-(CH2)n-、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、又はニトリルから選ばれ、前記の夫々が可能な場合に必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要により更にアルキルスルホニルアミノ、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、及びニトリルで置換されていてもよく、
R2'がC1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、C1-5アルキル、C1-5アルコキシから選ばれ、又は
Ar1が(iii)である場合、
環dが5-6員複素環である、請求項1記載の化合物。 - Ar1が(i)である場合、
R1が水素、C1-6アルキル又はニトリルから選ばれ、
R2が水素、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、オキソ又はC1-5アルキルS(O)m-から選ばれ、
Ar1が(ii)である場合、
R1'がH、C1-6アルキル、C1-5アルキルS(O)m-、C1-5アルコキシルC1-5アルキルチオール、NH2-C(O)-(CH2)n-、モルホリノC1-6アルキル、ヘテロアリール(ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール及びテトラゾールから選ばれる)、及びニトリルから選ばれ、
R2'がC1-5アルキルS(O)m-、J-O-C(O)-O-、C1-5アルキル、C1-5アルコキシから選ばれ、又は
Ar1が(iii)である場合、
環dが5-6員複素環であり、その結果、環c及びdが縮合して下記の環:
を形成する、請求項2記載の化合物。 - JがC1-10アルキル、アリール又はC3-7シクロアルキルから選ばれ、夫々が必要によりRbにより置換されていてもよく、
Rxが独立にC1-6アルキル(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)、アセチル、アロイル、C1-4アルコキシ(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-SO2-CF3から選ばれ、
rが1-4であり、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Ra及びRbが複素環(ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチルスルホンから選ばれる)及び
ヘテロアリール(アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリミジニル、プリニル、ピロロ〔2,3-b〕ピリジニル、ピラゾロ〔3,4-b〕ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジニル及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジニルから選ばれる)から選ばれ、
R7が水素であり、かつ
XがOである、請求項3記載の化合物。 - R5が-O-、-S-、-NH-、C(O)、線状鎖(-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、-S(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、rは1-3である)であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されている、請求項4記載の化合物。
- JがC1-10アルキルであり、
Rxが独立にC1-6アルキル(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)及びC1-3アルコキシ(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)から選ばれ、
R3及びR4が夫々独立に水素、C1-3アルキル及びクロロから選ばれ、
R6が水素及びアミノから選ばれ、
R5が-NH-、C(O)、線状鎖(-NH(CR7R8)r-、-(CR7R8)r-、-O(CR7R8)r-、-C(O)-O(CR7R8)r-、C(O)(CR7R8)r-及び-C(O)NH(CR7R8)r-から選ばれ、式中、rは1-2である)であり、前記R5の夫々が更にRaにより置換されており、
Ra及びRbが夫々独立に水素、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルから選ばれ、又は
Raがピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、アジリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる、請求項5記載の化合物。 - JがC1-5アルキルであり、
Rxが独立にC1-5アルキル(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)及びC1-2アルコキシ(これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい)から選ばれ、
R3が水素であり、
R4が水素及びメチルから選ばれ、
R8が水素、メチル、エチル、CH2OH及びCH2OCH3である、請求項6記載の化合物。 - R3が水素であり、
R4がメチルであり、
Raが水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選ばれ、又は
Raがモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれる、請求項7記載の化合物。 - Raが水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アシルオキシ、C1-3アシルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選ばれ、又は
Raがモルホリニル、ピペリジニル及びピリジニルから選ばれる、請求項8記載の化合物。 - R5が-NH(CR7R8)r-Ra(式中、Raがフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、C1-5アルキル及びC1-3アルコキシから選ばれる)である、請求項9記載の化合物。
- 1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチルスルファモイル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-1,3-ジオキソラン-2-イル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-ジメチルアミノメチル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-3-((S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-2-メトキシ-フェニルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-モルホリン-4-イルメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2-メトキシ-フェニルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-{〔(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ〕-メチル}-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-{〔(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ〕-メチル}-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸((R)-1-フェニル-エチル)-アミド、
1-〔5-(2-tert-ブチル-5-メトキシ-ピリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド及び
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メタンスルフィニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。 - 1-〔5-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メタンスルフィニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-〔1H-1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(6-tert-ブチル-2-シアノ-3-メトキシ-ピリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-メタンスルフィニル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(2-tert-ブチル-5-メタンスルフィニル-ピリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(6-tert-ブチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メタンスルホニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ピラゾール-1-イル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-〔1,2,4〕トリアゾール-1-イル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-〔1,2,4〕トリアゾール-4-イル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-イミダゾール-1-イル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2,3-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
炭酸5-tert-ブチル-3-{3-〔4-(2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンゾイルアミノ}-2-メトキシ-フェニルエステルエチルエステル、
メチル-カルバミン酸5-tert-ブチル-3-{3-〔4-(2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-〔1,2,3〕トリアゾール-1-イル〕-4-メチル-ベンゾイルアミノ}-2-メトキシ-フェニルエステル、
1-〔5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-メチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-〔5-(1-アセチル-6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-3-(2-カルバモイル-エチル)-2-メトキシ-フェニルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-{5-〔5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニルカルバモイル〕-2-メチル-フェニル}-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド及び
1-〔5-(5-tert-ブチル-3-カルバモイル-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェニル〕-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。 - 医薬有効量の請求項1記載の化合物及び一種以上の医薬上許される担体及び/又はアジュバントを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 患者に医薬有効量の請求項1記載の化合物を投与することを特徴とする癌疾患の治療方法。
- 骨関節炎、アテローム硬化症、接触皮膚炎、骨吸収疾患、再潅流障害、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身エリテマトーデス、インスリン依存性真性糖尿病、慢性関節リウマチ、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性の痛み、卒中、心筋梗塞(単独又は血栓溶解治療後の)、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器障害、急性腎炎、急性炎症成分による皮膚炎、急性化膿性脳膜炎、血液透析と関連する症候群、ロイコフェリシス、顆粒球輸注関連症候群、壊死性全腸炎、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患並びに鬱血性心不全から選ばれた疾患又は症状の治療方法であって、前記方法が患者に医薬有効量の請求項1記載の化合物を投与することを特徴とする治療方法。
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