JP2021525226A - フェニルトリアゾールｍｌｌ１−ｗｄｒ５タンパク質間相互作用阻害剤 - Google Patents

フェニルトリアゾールｍｌｌ１−ｗｄｒ５タンパク質間相互作用阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、フェニルトリアゾールＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤（Ｉ）及びその調製方法を開示し；薬理試験は、本発明の化合物がＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用に対する強い抑制活性を有することを実証した。【選択図】なし

Description

本出願は医薬化学に関し、より詳しくは、フェニルトリアゾールＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤、その調製、及び医薬上の使用に関する。
ヒストンのメチル化が様々な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たし、エピジェネティック制御研究分野における研究に焦点を当てている。ヒストンＨ３Ｋ４のメチルトランスフェラーゼＭＬＬ１遺伝子転座と再構成によって混合型白血病（ＭＬＬ１，急性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病）が発症する場合がある。約１０％の白血病患者にはＭＬＬ１遺伝子の再構成が存在する。再構成の後、ＭＬＬ１遺伝子はタンパク質シャペロンに融合することにより、融合遺伝子が形成され、発がん性ＭＬＬ融合タンパク質が発現される。融合タンパク質は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏｌ ＩＩ）関連伸長因子と相互作用することで、転写伸長因子複合体（ｓｕｐｅｒ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ，ＳＥＣ）を構成することができる。その複合体は、Ｐｏｌ ＩＩによりＭＬＬ１が制御されるＨｏｘ遺伝子の異常な発現につながり、一連の深刻な結果を引き起こして白血病を誘発させる。
ＭＬＬ１の遺伝子転座が単−対立遺伝子であり、野生型のＭＬＬ１が存在する。野生型ＭＬＬ１対立遺伝子をノックアウトする場合には、ＭＬＬ融合タンパク質だけでは白血病が誘発されず、ＭＬＬ融合タンパク質によって白血病を誘発するには野生型ＭＬＬ１の酵素活性が必要である。ゆえに、野生型ＭＬＬ１の酵素活性を特異的に抑制することで白血病を処置することができる。
ＭＬＬ１単独により、Ｈ３Ｋ４メチル化に対する触媒活性は非常に弱く、且つモノメチル化しかもたらすことができず；ＭＬＬ１コア触媒複合体を形成すると酵素触媒活性が大幅に向上し、特にＨ３Ｋ４ｍｅ２に対する触媒活性が向上する。ＭＬＬのＣ末端におけるＷＩＮモチーフ部分はＷＤＲ５、ＲｂＢＰ５、Ａｓｈ２Ｌ、ＤＰＹ３０に結合し、複合体を形成することができる。ＭＬＬ１がＣ末端におけるＷＩＮモチーフ部分を介してＷＤＲ５と直接に相互作用し、ＭＬＬ１ＳＥＴの触媒領域と他のタンパク質複合体の相互作用を媒介する。ＷＤＲ５をノックアウトする場合には、Ｈ３Ｋ４ｍｅ２／３のレベルが低くなり、Ｈｏｘ遺伝子発現をダウンレギュレートする。
よって、低分子阻害剤を使用してＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を妨げることは、ＭＬＬ１の酵素活性を抑制し、Ｈｏｘ及びＭｅｉｓ−１の遺伝子発現をダウンレギュレートし、それにより白血病の進行を阻止する有効な方法である。
本発明は、ＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を調節できる低分子化合物を開示する。その低分子化合物はＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を妨げることにより、ＭＬＬ１の酵素触媒活性を抑え、Ｈ３Ｋ４のメチル化レベル、及びＨｏｘとＭｅｉｓ−１の遺伝子の発現レベルをダウンレギュレートすることで、白血病細胞のアポトーシスを誘導する。それゆえ、この化合物は白血病を処置するために使用することができる。本発明の化合物の構造を以下のように示す：
Figure 2021525226
式中、
Ｘは水素、メチル基、メトキシ基、又はハロゲンであり；
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ６−、又は−ＮＲ７ＣＯ−であり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、フェニル基、又は置換フェニル基であり、置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、又はイミダゾリル基であり；
ｍは０〜６であり；
Ｒ１は水素、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、シアノ基、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、置換または非置換の窒素含有、又は酸素含有３〜７員の複素環、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、フェニル基、又は置換フェニル基であり；Ｒ９はアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フェニル基、又は置換フェニル基、置換または非置換の窒素含有、又は酸素含有３〜７員の複素環であり；Ｒ10、Ｒ11はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、又は置換フェニル基、置換または非置換の窒素含有、又は酸素含有３〜７員の複素環であり、又はＲ10とＲ11は結合して窒素含有、又は酸素含有３〜７員の複素環を形成し、前記置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、又はイミダゾリル基であり；
Ｒ２は二置換または三置換のためのハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はシアノ基であり；
Ｒ３はアミノ基、メチルアミノ基、アミノメチル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、メルカプト基、又は−ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ４はＮ−メチルピペラジン、１，２−ジメチルピペラジン、又はＮ−メチルホモピペラジンである。
Ｘは水素、フッ素、塩素、又はメチル基であることが好ましい。
Ｙは−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ６−、又は−ＮＲ７ＣＯ−であり；Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、又はイソプロピル基であることが好ましい。
Ｙは−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ６−、又は−ＮＲ７ＣＯ−であり；Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、置換フェニル基であり、置換基はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、シアノ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、又はイミダゾリル基であることが好ましい。
上記の置換または非置換の窒素含有、又は酸素含有３〜７員の複素環はアジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ラクタム、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、ヘキサヒドロピリダジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンであり、置換基はハロゲン、メチル基、エチル基、フェニル基、ヒドロキシル基、アミノ基、ヒドロキシメチル基、又はアミノメチル基であることが好ましい。
Ｒ１は−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はＣ１−Ｃ４アルキル基であることが好ましい。
Ｒ２は三置換のための置換体であり、フッ素、塩素、臭素、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、又はシアノ基であることが好ましい。
本発明は、化合物（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物も含んでおり、これらは全て、化合物（Ｉ）と同じ医薬品効果がある。
本発明は化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物、及び一つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤を含む医薬組成物を開示する。
また、本発明はＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を抑制することによって
ＭＬＬ１が媒介する疾患を処置するための薬剤の調製における化合物（Ｉ）、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物の使用を提供し、前記疾患は、例えば、ＭＬＬ融合遺伝子型白血病であり、ＭＬＬ１の酵素活性を抑制することによって処置できる。
臨床的に使用される本発明化合物の用量は０．０１〜１０００ｍｇ／日であり、疾患の重症度又は剤形に応じてこの用量範囲外でもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩を形成するのに充分な塩基性官能基を含有することができる。代表的な塩は、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、及び硫酸塩であり；薬用有機酸塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、ｐ−安息香酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
また、本発明は式（Ｉ）に係る化合物の調製方法を開示し、以下のステップを包含する：
Figure 2021525226
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、及びｎは上記と同じである；
ここで、中間体Ｉａは以下の合成ルートによって得られる。
Figure 2021525226
以下には、本発明に係る薬理試験及び試験結果の一部が記載されている。
ＭＬＬ１の酵素活性はＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用によって決定され；ＭＬＬ１の酵素活性はＨ３Ｋ４のメチル化レベルに影響する。ＭＬＬ融合型白血病においては、Ｈ３Ｋ４のメチル化レベルが異常に高く、下流のＨｏｘ及びＭｅｉｓ−１遺伝子発現が異常にアップレギュレートされる。ＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用が抑制された場合には、ＭＬＬ１の触媒活性が下がり、Ｈ３Ｋ４のメチル化レベルが低くなり、Ｈｏｘ及びＭｅｉｓ−１の遺伝子発現レベルがダウンレギュレートされ、白血病細胞の増殖が抑制される。
ビフェニル化合物ＤＤＯ−２０８４はＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を抑制し、ＭＬＬ１の酵素活性を下げ、Ｈｏｘ及びＭｅｉｓ−１の遺伝子発現をダウンレギュレートすることができる低分子阻害剤として報告されている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，１２４，４８０−４８９．）。本発明において、ＤＤＯ−２０８４は陽性対照化合物として使用される。
Figure 2021525226
表１に示されるように、本発明の化合物はＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用に対する比較的強い抑制活性を持っている。
本発明の化合物の一部を用いて細胞レベルでのＲＴ−ＰＣＲ試験を行い、本発明の化合物の一部が下流のＨｏｘ及びＭｅｉｓ−１遺伝子発現に対する抑制作用を起こすかどうかを実証する試験結果を表１に示す。試験結果に基づいて、ＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を抑制できる本発明の化合物は全て、下流のＨｏｘ及びＭｅｉｓ−１遺伝子発現を抑制できる。化合物の一部が細胞レベルで下流Ｈｏｘ及びＭｅｉｓ−１遺伝子発現を抑制する結果を図１に示す。図１に示されるように、２．５μｍの本発明実施例７の化合物の抑制活性は、５μｍの陽性対照化合物であるＤＤＯ−２０８４がＨｏｘａ９及びＭｅｉｓ−１遺伝子発現の活性を抑制するレベルと同じレベルに達し、更に、５μｍの実施例７はＤＤＯ−２０８４より効果が優れていた。
一方、本発明の化合物の一部を用いて細胞レベルでのウエスタンブロット試験を行い、本発明の化合物の一部がＨ３Ｋ４のメチル化レベルを抑制できるかどうかを実証する試験結果を表１に示す。試験結果に基づいて、ＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を抑制できる本発明の化合物は全て、Ｈ３Ｋ４のメチル化レベルをダウンレギュレートできる。化合物の一部が細胞レベルでＭＬＬ１触媒活性を抑制する結果を図２に示す。図２に示されるように、実施例７は用量依存的にＭＬＬ１の酵素活性を抑制することによって、Ｈ３Ｋ４ｍｅ１／２／３の発現量を減らし、１０μｍの濃度で、実施例７はＤＤＯ−２０８４より効果が優れていたことが確認できる。
また、公開された論文（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１６， １２４， ４８０−４８９．以下「論文１」という）は一連のＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用のビフェニル阻害剤を開示し、その構造を以下に示す：
Figure 2021525226
 本発明の化合物は、二つのベンゼン環の結合構造を変化させ、代わりにトリアゾール基を５位に付けるという点で、上記構造と異なる。構造を変えることにより、本発明の化合物は水溶性を著しく向上させて毒性を弱くしつつ、本来のＭＬＬ１−ＷＤＲ５に対する抑制活性を保つ。溶解性と毒性を評価するために、論文１に記載されたビフェニル化合物の一部と報告されてないビフェニル化合物の一部を選択し、本発明の試験と同じ試験方法を用いて試験を行い、結果を以下に示す。
Figure 2021525226
Figure 2021525226
表２の化合物データ比較からみられるように、他の基は同じままで、本発明においてベンゼン環をトリアゾールと置き換えることによって、標的活性を保ち、且つ化合物の水溶性を大幅に向上させる。
更に、本発明の化合物の一部の安全性を評価するために、マウスを用いた亜急性毒性試験を行った。本発明のトリアゾール化合物の一部（実施例４、６、７、１６、及び２２）及び論文１に記載された化合物のＤＤＯ−２１１３とＤＤＯ−２１１７を、各８０ｍｇ／Ｋｇを目安として、ｂａｌｂ／ｃ雌マウス（１群あたり６匹）の腹腔内注射によって、１０日間連続投与し、マウスの生存状態と平均体重の変化を観察した。図３に示されるように、本発明の化合物の一部（実施例４、６、７、１６、及び２２）を１０日間連続投与した後、マウスの死亡例がなく、且つ体重が少し増え、同時に、論文（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１６， １２４， ４８０−４８９．）の化合物ＤＤＯ−２１１３とＤＤＯ−２１１７を投与した後、８０ｍｇ／ＫｇのＤＤＯ−２１１３を５日間投与したマウスが全て死亡し、ＤＤＯ−２１１７を投与したマウスの体重を大幅に減らした。投与後にマウスの生存状態と体重変化を比較することにより、本発明のフェニルトリアゾール化合物を投与した場合には、１０日目までに死亡例がなくて体重も少し増え、それに対して、ビフェニルシリーズ化合物であるＤＤＯ‐２１１３とＤＤＯ‐２１１７を投与した場合には、死亡例が出て体重が減り、結果として本発明のフェニルトリアゾール化合物の良好な安全性を示す。
ここで、ＤＤＯ−２１１３とＤＤＯ−２１１７は論文１に記載された化合物であり、その構造を以下に示す：
Figure 2021525226
一方、本発明の化合物の一部を用いて白血病細胞の抗増殖活性試験を行った。表３には、急性白血病細胞に対する本発明の化合物の一部の抗増殖活性の評価結果を示し、ここで、ＭＶ４−１１はヒト急性単球性白血病細胞であり、Ｍｏｌｍ−１３はヒト急性骨髄性白血病細胞であり、Ｋ５６２はヒト慢性骨髄性白血病細胞である。表３には、本発明化合物が各種の白血病細胞の増殖を抑制する良好な作用を持つことを示す。
Figure 2021525226
本発明のフェニルトリアゾール化合物はＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質間相互作用に対する強い抑制活性を有し、細胞レベルでのＭＬＬ１の触媒活性を減らし、Ｈｏｘ及びＭｅｉｓ−１の遺伝子発現をダウンレギュレートし、白血病細胞でアポトーシスを誘導することができる。また、本発明のフェニルトリアゾール化合物は優れた水溶性と医薬安全性を示し、白血病を処置するために使用することができる。
図１はＲＴ−ＰＣＲ試験によって試験される実施例７による細胞内にＨｏｘ及びＭｅｉｓ−１の遺伝子発現をダウンレギュレートする結果を示す。 図２はウエスタンブロット試験によって試験される実施例７による細胞内でのＭＬＬ１酵素触媒活性への影響を示す。 図３は本発明の化合物の一部と論文１に記載された化合物の一部の毒性比較を示す。
実施例１
Figure 2021525226
メチル１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロアニリン（ＩＩｂ）の調製。
化合物４−フルオロ−３−ニトロアニリン（ＩＩ）（６ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、Ｎ−メチルピペラジン（５．８ｇ，６．３ｍＬ，５７．６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．５ｍＬ，５７．６ｍｍｏｌ）をそこに添加し、その反応混合物を１２時間加熱還流した。遠心脱水して得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製することで、赤茶色の固形物を得た（８．９ｇ，９７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ−ＭＳ）：２５９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１−（４−アジド−２−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（Ｉａ）の調製。
化合物４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロアニリン（ＩＩｂ）（４．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの２Ｍ／ＨＣｌに溶解させ、０℃に冷却し、それに１０ｍＬの亜硝酸ナトリウム溶液（１．７６ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に１０ｍＬのアジ化ナトリウム溶液（２．２ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を０℃で３０分間撹拌してから室温で２時間撹拌した。なお、ｐＨ＝９〜１０の２Ｍ／ＮａＯＨを使用して生成物を沈殿させ、吸引濾過し、オーブンで乾燥させることで、赤茶色の固形物を得た（４．０ｇ，９１．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ−ＭＳ）：２６１．１［Ｍ−Ｈ］−．
メチル１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（Ｉｂ）の調製。
化合物１−（４−アジド−２−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（Ｉａ）（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解させ、プロピオール酸メチル（０．９６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を４８時間加熱還流し、濾過し、濃縮し、酢酸エチルを用いてスラリー化することで、赤茶色の固形物を得た（０．８ｇ，６１．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ−ＭＳ）：３６９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メチル１−（３−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（Ｉｃ）の調製。
化合物１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（Ｉｂ）（３．８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）は５０ｍＬのメタノールに溶解し、触媒量でのＰｄ／Ｃを添加し、水素ガスを導入する。その反応混合物を室温で７時間撹拌し、吸引濾過して濃縮することで、ピンクの固形物を得た（３．０ｇ，７８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ−ＭＳ）：３１７．１７６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１）の調製。
化合物メチル１−（３−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（Ｉｃ）（１．７ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させ、ピリジン（０．４３ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴で２０ｍＬの２−クロロ−３−メチル−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロリド（１．６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液を滴下した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、吸引濾過し、オーブンで乾燥させることで、淡黄色の固形物を得た。その淡黄色の固形物（２．６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解させ、二塩化スズ（５．５ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間加熱還流してから室温に冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして白いゲル状の物質が現れなくなるまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。なお、その混合物を吸引濾過し、紫外線吸収がなくなるまで濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。紫外線吸収がなくなるまでろ液を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで、粗製生成物を得て、それを酢酸エチルを用いてスラリー化して吸引濾過することで、オフホワイトの固形物１を得た（２．３ｇ，９３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２−９．４５（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２
Figure 2021525226
１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２）の調製。
化合物メチル１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１）（２．３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、水酸化リチウム（１Ｍ，１５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で８時間撹拌し、遠心脱水してＴＨＦを除去し、２Ｍ塩酸で酸性化することで、白色の固形物１を得た（１．７ｇ，８０．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２−９．４５（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：４８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３
Figure 2021525226
１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（３）の調製。
化合物１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２）（０．１８ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、それにＢＯＰ（０．３２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．１０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）とジメチルアミノ塩酸塩（５８．７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。その反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してＤＭＦを除去した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、遠心脱水して有機溶媒を除去し、粗製生成物を得て、得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製することで、７８．４％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，１０Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４
Figure 2021525226
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド（４）の調製。
この実施例を実施例３の方法に従って調製し、ジメチルアミノ塩酸塩の代わりにモルホリンを使用した。６７．５％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，８Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５
Figure 2021525226
１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール―４−カルボキサミド（５）の調製。
この実施例を実施例３の方法に従って調製し、ジメチルアミノ塩酸塩の代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用した。８２．９％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．２６−９．２４（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），２．７１（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６
Figure 2021525226
１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（６）の調製。
この実施例を実施例３の方法に従って調製し、ジメチルアミノ塩酸塩の代わりに４−アミノ−１−メチルピペリジンを使用した。４９．９％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，４Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
Figure 2021525226
１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（７）の調製。
この実施例を実施例３の方法に従って調製し、ジメチルアミノ塩酸塩の代わりにＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンを使用した。９４．２％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９８−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，２Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８
Figure 2021525226
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド（８）の調製。
この実施例を実施例３の方法に従って調製し、ジメチルアミノ塩酸塩の代わりにＮ−メチルピペラジンを使用した。９４．２％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９８‐２．９７（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，２Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９
Figure 2021525226
１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２―モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（９）の調製。
この実施例を実施例３の方法に従って調製し、ジメチルアミノ塩酸塩の代わりにＮ−（２−アミノエチル）モルホリンを使用した。７２．５％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：６０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０
Figure 2021525226
１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（３―アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１０）の調製。
この実施例を実施例３の方法に従って調製し、ジメチルアミノ塩酸塩の代わりに１，３−プロピレンジアミンを使用した。６４．５％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，２Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１
Figure 2021525226
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド（１１）
この実施例を実施例１の方法に従って調製し、プロピオール酸メチルの代わりにトリメチルシリルアセチレンを使用した。３つの反応ステップでオフホワイトの固形物を得た。３つの反応ステップの収率は２３．８％である。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：４４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２
Figure 2021525226
Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバメート（１２）
この実施例を実施例１の方法に従って調製し、プロピオール酸メチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチルエチニルカルバメートを使用した。３つの反応ステップでオフホワイトの固形物を得た。３つの反応ステップの収率は２０．１％である。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３
Figure 2021525226
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド（１３）
Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバメート（１２）（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸をそこに添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８〜９に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、遠心脱水することで、８７．３％の収率で灰色の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：４５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４
Figure 2021525226
Ｎ−（１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロピリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（１４）
化合物５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール―１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド（１３）（０．２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＢＯＰ（０．３０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（９７．３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してＤＭＦを除去した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、遠心脱水して有機溶媒を除去し、粗製生成物を得て、得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製することで、７３．９％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２−８．６４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，２Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５
Figure 2021525226
Ｎ−（１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１５）
この実施例を実施例１４の方法に従って調製し、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−ペリジンカルボン酸を使用した。８８．７％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６
Figure 2021525226
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（４−アミノブチリルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド（１６）
この実施例を実施例１４の方法に従って調製し、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりにγ−アミノ酪酸を使用した。８８．７％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，２Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７
Figure 2021525226
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（５−（４−（３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチルベンズアミド
この実施例を実施例１４の方法に従って調製し、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりに３−ヒドロキシプロピオン酸を使用した。８４．９％の収率でオフホワイトの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２１．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，５Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８
Figure 2021525226
５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（５−（４−（４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド（１８）
この実施例を実施例１の方法に従って調製し、プロピオール酸メチルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−４−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドを使用した。３つの反応ステップでオフホワイトの固形物を得た。３つの反応ステップの収率は３４．４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０−２．９５（ｍ，１０Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：６０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９
Figure 2021525226
５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド（１９）
この実施例を実施例１の方法に従って調製し、プロピオール酸メチルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−ブタ−３−イン−１−アミンを使用した。３つの反応ステップでオフホワイトの固形物を得た。３つの反応ステップの収率は３１．６％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ，９Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０
Figure 2021525226
５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（３−（４−エトキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド（２０）
この実施例を実施例１の方法に従って調製し、４−フルオロ−３−ニトロアニリンの代わりに２，４−ジフルオロ−３−ニトロアニリンを使用し、プロピオール酸メチルの代わりにエチルエチニルエーテルを使用した。５つの反応ステップでオフホワイトの固形物を得た。５つの反応ステップの収率は１２．８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１
Figure 2021525226
Ｎ−（３−（４−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド（２１）
この実施例を実施例１の方法に従って調製し、４−フルオロ−３−ニトロアニリンの代わりに２，４−ジフルオロ−３−ニトロアニリンを使用し、プロピオール酸メチルの代わりに２−（エチニルアミノ）アセトアミドを使用し、２−クロロ−３−メチル−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾイルクロリドを使用した。５つの反応ステップで白色の固形物を得た。５つの反応ステップの収率は９．７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２
Figure 2021525226
１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）―２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２２）
この実施例を実施例３の方法に従って調製し、４−フルオロ−３−ニトロアニリンの代わりに２−フルオロ−４−メチル−３−ニトロアニリンを使用し、ジメチルアミノ塩酸塩の代わりにＮ−（２−アミノエチル）モルホリンを使用した。オフホワイトの固形物を得た。６つの反応ステップの収率は８．８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．６１−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ，６Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３
Figure 2021525226
Ｎ−（３−（４−（３−アミノプロピオニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド（２３）
この実施例を実施例１４の方法に従って調製し、４−フルオロ−３−ニトロアニリンの代わりに２−フルオロ−４−メチル−３−ニトロアニリンを使用し、２−クロロ−３−メチル−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾイルクロリドを使用し、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりにβ−アラニンを使用した。６つの反応ステップで白色の固形物を得た。６つの反応ステップの収率は７．２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４
Figure 2021525226
１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２４）
この実施例を実施例３の方法に従って調製し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを使用し、ジメチルアミノ塩酸塩の代わりにＮ−（２−アミノエチル）モルホリンを使用した。オフホワイトの固形物を得た。６つの反応ステップの収率は７．３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４６‐３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５
Figure 2021525226
１−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルアミノ）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２５）
この実施例を実施例３の方法に従って調製し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに１，２−ジメチルピペラジンを使用し、ジメチルアミノ塩酸塩の代わりにＮ−（２−アミノエチル）モルホリンを使用した。オフホワイトの固形物を得た。６つの反応ステップの収率は７．３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，７Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．３７（ｍ，７Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，３Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＩ−ＭＳ）：６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2021525226
     式中、
    Ｘは水素、メチル基、メトキシ基、又はハロゲンであり；
    Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ６−、又は−ＮＲ７ＣＯ−であり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、フェニル基、又は置換フェニル基であり、置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、又はイミダゾリル基であり；
    ｍは０〜６であり；
    Ｒ１は水素、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、シアノ基、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、置換または非置換の窒素含有、又は酸素含有３〜７員の複素環、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、フェニル基、又は置換フェニル基であり；Ｒ９はアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フェニル基、又は置換フェニル基、置換または非置換の窒素含有、又は酸素含有３〜７員の複素環であり；Ｒ10、Ｒ11はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、又は置換フェニル基、置換または非置換の窒素含有、又は酸素含有３〜７員の複素環であり、又はＲ10とＲ11は結合して窒素含有、又は酸素含有３〜７員の複素環を形成し、前記置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、又はイミダゾリル基であり；
    Ｒ２は二置換または三置換のためのハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はシアノ基であり；
    Ｒ３はアミノ基、メチルアミノ基、アミノメチル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、メルカプト基、又は−ＣＯＮＨ２であり；
    Ｒ４はＮ−メチルピペラジン、１，２−ジメチルピペラジン、又はＮ−メチルホモピペラジンである
    ことを特徴とする化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｘは水素、フッ素、塩素、又はメチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｙは−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ６−、又は−ＮＲ７ＣＯ−であり；Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、又はイソプロピル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｙは−ＮＲ５−、−ＣＯＮＲ６−、又は−ＮＲ７ＣＯ−であり；Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、置換フェニル基であり、置換基はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、シアノ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、又はイミダゾリル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 上記の置換または非置換の窒素含有、又は酸素含有３〜７員の複素環はアジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ラクタム、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、ヘキサヒドロピリダジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンであり；置換基はメチル基、エチル基、フェニル基、ヒドロキシル基、アミノ基、ヒドロキシメチル基、又はアミノメチル基であり、置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、シアノ基、又はトリフルオロメチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１は−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はＣ１−Ｃ４アルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ２は三置換のための置換体であり、置換基はフッ素、塩素、臭素、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、又はシアノ基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
  9. 急性白血病の処置のための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  10. 急性白血病はＭＬＬ１遺伝子再構成を伴う急性白血病であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
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