KR20210019414A - 페닐 트리아졸 mll1-wdr5 단백질-단백질 상호 작용 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명에는 페닐 트리아졸 MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용 억제제 (I) 및 그의 제조 방법이 개시되어 있으며; 약력학적 시험은, 본 발명의 화합물이 강한 MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용 억제 활성을 갖는 것임을 입증하였다.
Description
본 발명은 약화학 분야, 보다 특히는 페닐 트리아졸 MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용 억제제와 이의 제조 및 의학적 용도에 관한 것이다.
히스톤의 메틸화는 다수의 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하며 후성 유전학적 조절 분야의 연구의 초점이다. 히스톤 H3K4에 대한 메틸 트랜스퍼라아제 MLL1 유전자의 전위 및 재배열은 혼합 계통 백혈병(MLL1, 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프성 백혈병)을 유발할 수 있다. MLL1 유전자 재배열은 백혈병 환자의 약 10%에서 발견된다. 배열 후, MLL1 유전자는 다른 샤페론 유전자와 융합하여 융합 유전자를 형성하고, 발암성 MLL 융합 단백질이 발현된다. 그 융합 단백질은 RNA 중합 효소 II(Pol II) 관련 신장 인자와 상호 작용하여 초 신장 복합체(SEC)를 형성할 수 있다. 이 복합체는 Pol II를 통해 MLL1에 의해 조절되는 Hox 유전자의 비정상적인 발현을 유발할 수 있으며, 이는 MLL 백혈병 발병을 유도하는 일련의 심각한 결과를 초래한다.
MLL1 유전자의 염색체 전좌는 단일 대립 유전자성이며, 야생형 MLL1이 있다. 야생형 MLL1 대립 유전자가 녹아웃되는 경우, MLL 융합 단백질 단독에 의해서는 백혈병이 발생하지 않으며, MLL1 융합 단백질이 백혈병을 유도하려면 야생형 MLL1의 효소 활성이 필요하다. 따라서, 야생형 MLL1의 효소 활성을 특이적으로 억제하면 백혈병 치료 효과를 얻을 수 있다.
MLL1 단독에 의한 H3K4 메틸화에 대한 촉매 활성은 매우 약하고 모노메틸화 만 일으킬 수 있으며; 효소 촉매 활성은 MLL1 코어 촉매 복합체의 형성, 특히 H3K4me2에 대한 촉매 활성을 크게 향상시킨다. MLL-C-말단 WIN 모티프 모이어티는 WDR5, RbBP5, Ash2L 및 DPY30에 결합하여 복합체를 형성할 수 있다. MLL1은 C-말단 WIN 모티프 모이어티를 통해 직접 WDR5와 상호 작용하여, MLL1SET의 촉매 도메인과 기타 단백질 복합체 사이의 상호 작용을 매개한다. WDR5가 녹아웃되는 경우, H3K4me2/3의 수준이 감소하고 Hox 유전자 발현이 하향 조절된다.
따라서, MLL1-WDR5의 단백질-단백질 상호 작용을 방해하기 위한 소분자 억제제의 사용은, MLL1 효소 활성을 억제하고 Hox 및 Meis-1 유전자 발현을 하향 조절하여 백혈병의 진행을 차단하는 효과적인 방법이다.
본 발명은, MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용을 조절할 수 있는 소분자 화합물로서, MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용의 간섭을 통해 MLL1의 효소 촉매 활성을 억제하고, H3K4의 메틸화 수준과 Hox 및 Meis-1 유전자의 유전자 발현 수준을 하향 조절하여 백혈병 세포의 세포 사멸을 유도하는 소분자 화합물을 개시한다. 따라서 이 화합물은 백혈병 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 구조는 다음과 같다:
상기 식 중,
X는 수소, 메틸, 메톡시 또는 할로겐이고;
Y는 -CH2-, -O-, -S-, -CO-, -CH2O-,-NR5-, -CONR6- 또는-NR7CO-이며, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 이미다졸릴이며;
m은 0-6이고;
R1은 수소, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 시아노, -CONH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 페닐, 치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 질소 또는 산소 함유 3∼7원 복소환 고리,-NR8COR9, -CONR10R11 또는-NR10R11이며, 여기서 R8은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R9는 아미노, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 질소 또는 산소 함유 3∼7원 복소환 고리이며, R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 질소 또는 산소 함유 3∼7원 복소환 고리이거나, 또는 R10 및 R11은 연결되어 질소 또는 산소 함유 3∼7원 복소환 고리를 형성하고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 이미다졸릴이며;
R2는 이중 치환 또는 삼중 치환을 위한 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노이고;
R3은 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸, 히드록실, 히드록시메틸, 메르캅토 또는 -CONH2이며;
R4는 N-메틸피페라진, 1,2-디메틸피페라진 또는 N-메틸호모피페라진이다.
바람직하게는, X는 수소, 불소, 염소 또는 메틸이다.
바람직하게는, Y는-NR5-, CONR6- 또는-NR7CO-이고; R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필 또는 이소프로필이다.
더 바람직하게는, Y는-NR5-, -CONR6- 또는-NR7CO-이고; R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 페닐이며, 치환기는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 메톡시, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 이미다졸릴이다.
전술한 치환되거나 비치환된 질소 또는 산소 함유 3∼7원 복소환 고리는 바람직하게는 아지리딘, 아제티딘, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 락탐, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 모르폴린, 1,4-옥사제판, 헥사히드로피리다진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피페라진이고, 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 페닐, 히드록실, 아미노, 히드록시메틸 또는 아미노메틸이다.
바람직하게는, R1은-NR8COR9, -CONR10R11 또는-NR10R11이고, 여기서 R8, R9, R10 및 R11은 C1-C4 알킬이다.
바람직하게는, R2는 삼중 치환을 위한 치환기이고, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 시아노이다.
본 발명은 또한 화합물 (I)의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함하며, 이들 모두는 화합물 (I)과 동일한 약리학적 효능을 갖는다.
본 발명은 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물뿐만 아니라, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
본 발명은 또한, MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용을 억제함으로써 MLL1에 의해 매개되는 질환을 치료하는 의약의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공하며, 여기서 질환, 예컨대 MLL 유전자 융합형 백혈병은 MLL1의 효소 활성의 억제를 통해 치료될 수 있다.
임상적으로 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량은 0.01-1000 mg/일이며, 질환의 중증도 또는 투여 제형에 따라 이 범위에서 벗어날 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 염을 형성하기에 충분한 염기성 작용기를 함유할 수 있다. 대표적인 염은 약학적 무기산 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염 및 황산염; 약학적 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, p-벤조에이트 및 p-톨루엔술포네이트를 포함한다.
또한, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 화학식 (I)에 관련된 화합물의 제조 방법을 개시한다:
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 동일하고;
중간체 Ia는 다음의 합성 경로를 통해 얻을 수 있다.
다음은 본 발명의 화합물에 대한 일부 약력학적 시험 및 그 시험 결과이다:
MLL1 효소 활성은 MLL1 및 WDR5 단백질-단백질 상호 작용에 의해 결정되고; MLL1 효소 활성은 H3K4의 메틸화 수준에 영향을 미친다. H3K4 메틸화 수준은 MLL 융합형 백혈병에서 비정상적으로 증가하고, 하류 Hox 및 Meis-1 유전자 발현 수준이 비정상적으로 상향 조절된다. MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용이 억제되는 경우, MLL1 촉매 활성이 감소하고, H3K4 메틸화 수준이 감소하며, Hox 및 Meis-1 유전자 발현 수준이 하향 조절되어 백혈병 세포 증식을 억제한다.
비페닐 화합물 DDO-2084는 MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용을 억제하고, MLL1 효소 촉매 활성을 감소시키며, Hox 및 Meis-1 유전자의 발현을 하향 조절할 수 있는 저분자 억제제로 보고되어 있다(Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489.). 본 발명에서, DDO-2084는 양성 대조군 화합물로 사용된다.
a 화합물의 구조에 대한 구체예를 참조; b DDO-2084의 구조: 
.
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용에 대해 비교적 강한 억제 활성을 갖는다.
또한, 세포 수준에서 RT-PCR 실험을 본 발명의 일부 화합물에 대해 수행하였으며, 본 발명의 일부 화합물이 하류 Hox 및 Meis-1 유전자 발현을 억제하는지 여부를 입증하는 결과를 표 1에 열거한다. 그 결과는, MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용에 대한 억제 활성을 갖는 본 발명의 모든 화합물이 하류 Hox 및 Meis-1 유전자 발현을 억제할 수 있음을 보여준다. 하류 Hox 및 Meis-1 유전자 발현에 대한 일부 화합물의 세포 수준에서의 억제 결과를 도 1에 플롯팅한다. 도 1에 도시한 바와 같이, 2.5 μM에서 본 발명의 실시예 7의 화합물의 억제 활성은, Hoxa9 및 Meis-1 유전자 발현에서 5μM에서의 양성 대조군 DDO-2084의 그것과 동일한 수준에 도달하였으며, 5μM에서의 실시예 7은 5μM에서의 DDO-2084보다 우수했다.
또한, 본 발명의 일부 화합물에 대해 세포 수준에서 웨스턴 블롯 실험을 수행하였으며, 본 발명의 일부 화합물이 H3K4 메틸화 수준을 억제하는지 여부를 입증하는 결과를 표 1에 열거한다. 그 결과는, MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용에 대한 억제 활성을 갖는 본 발명의 모든 화합물이 H3K4 메틸화 수준을 하향 조절한다는 것을 보여주었다. 일부 화합물에 의한 세포 수준에서의 MLL1 촉매 활성의 억제는 도 2에 플롯팅되어 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, 실시예 7은 H3K4me1/2/3의 발현 수준을 감소시키기 위해 용량 의존적 방식으로 MLL1 촉매 활성을 억제할 수 있으며, 동일한 10μM 농도에서 실시예 7의 효능이 DDO-2084의 그것보다 우수하다는 것을 알 수 있다.
또한, 공개 문헌(Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489, 이하에서 문헌 1로 지칭함)은 MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용의 일련의 비페닐 억제제를 보고하였으며, 이들 화합물은 
의 구조를 갖는다.
본 발명의 화합물은 2개의 벤젠 고리가 연결되는 방식을 변경하고 5 위치가 대신 트리아졸기에 의해 연결된다는 점에서 상기 화합물과 상이하다. 이러한 변화로, 본 발명의 화합물은 원래의 MLL1-WDR5 억제 활성을 유지하면서 현저하게 증가된 수용해도, 감소된 독성을 갖는다. 본 발명에서와 동일한 시험 방법을 이용하여 용해도와 독성을 동시에 시험하기 위해 문헌 1의 일부 비페닐 화합물 및 보고되지 않은 일부 비페닐 화합물을 선택했으며, 그 결과는 다음과 같다:
표 2의 화합물의 데이터 비교에서 알 수 있듯이, 다른 그룹은 동일하며, 본 발명에서 벤젠 고리를 트리아졸로 대체하면 표적 활성이 유지되고 수용해도가 크게 향상되었다.
추가로, 또한 마우스에서 본 발명의 일부 화합물의 안전성을 평가하기 위해서 아급성 독성 실험을 수행하였다. 본 발명의 일부 트리아졸 화합물(실시예 4, 6, 7, 16 및 22)과 문헌 1의 화합물 DDO-2113 및 DDO-2117을, 암컷 balb/c 마우스(그룹당 6마리의 마우스)에 80 mg/kg의 복강내 주사로 연속 10일 동안 투여하여, 마우스 생존 및 평균 체중 변화를 관찰하였다. 도 3에 도시한 바와 같이, 본 발명의 일부 화합물(실시예 4, 6, 7, 16 및 22)에 대해 10일 동안 투여 후 사망이 없었으며, 약간의 체중 증가가 있었지만, 문헌(Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489.)의 화합물 DDO-2113 및 DDO-2117의 투여 후에는, 모든 마우스가 DDO-2113을 80 mg/kg으로 5일 동안 투여받은 후 사망하였으며, DOO-2117을 투여받는 것은 명백한 체중 감소를 보였다. 투여 후 생존율 및 평균 체중 변화의 비교에 있어서, 본 발명의 페닐 트리아졸 화합물을 10일 동안 투여한 후, 사망은 없었고 대신 약간의 체중 증가가 있었으나, DDO-2113 및 DDO-2117의 비페닐 계열 화합물 투여 후 사망 및 체중 감소가 있었고, 이는 본 발명의 페닐 트리아졸 화합물의 우수한 안전성을 시사한다.
특히, DDO-2113 및 DDO-2117은 다음의 구조를 갖는, 문헌 1에 보고된 화합물이다:
추가로, 백혈병 세포에 대한 항증식 활성에 대한 실험을 본 발명의 일부 화합물로 수행하였다. 하기 표 3은 본 발명의 일부 화합물의 급성 백혈병 세포에 대한 항증식 활성의 평가 결과를 나타낸 것이며, 여기서 MV4-11은 인간 급성 단핵구 백혈병 세포이고, Molm-13은 인간 급성 골수성 백혈병 세포이며, K562는 인간 만성 골수성 백혈병 세포이다. 표 3은 본 발명의 화합물이 다양한 백혈병 세포의 증식을 억제하는 데 효과적임을 보여준다.
a 화합물 구조에 대한 구체예를 참조; b ND는 검출하지 않음을 나타냄.
본 발명의 페닐 트리아졸 화합물은 MLL1-WDR5 단백질-단백질 상호 작용에 대해 강력한 억제 활성을 갖고, 세포 수준에서 MLL1의 MLL1 촉매 활성을 감소시키며, Hox 및 Meis-1 유전자의 발현을 하향 조절하고, 백혈병 세포의 세포 사멸을 유도할 수 있다. 또한, 본 발명의 페닐 트리아졸 화합물은 우수한 수용해도 및 약학적 안전성을 나타내며, 백혈병 치료에 사용될 수 있다.
도 1은 RT-PCR 실험에 의해 시험된 실시예 7에 의한 세포에서의 Hoxa9 및 Meis-1 유전자 발현의 하향 조절을 도시하고;
도 2는 웨스턴 블롯 실험에 의해 시험된 세포에서의 MLL1 효소 촉매 활성에 대한 실시예 7의 영향을 도시하며;
도 3은 본 발명의 일부 화합물과 문헌 1의 일부 화합물의 독성 비교이다.
도 2는 웨스턴 블롯 실험에 의해 시험된 세포에서의 MLL1 효소 촉매 활성에 대한 실시예 7의 영향을 도시하며;
도 3은 본 발명의 일부 화합물과 문헌 1의 일부 화합물의 독성 비교이다.
실시예 1
메틸 1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1)
4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로아닐린 (IIb)의 제조:
화합물 4-플루오로-3-니트로아닐린 (II)(6 g, 38.4 mmol)을 50 mL의 아세토 니트릴에 용해시키고, 여기에 N-메틸피페라진(5.8 g, 6.3 mL, 57.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(9.5 mL, 57.6 mmol)을 첨가한 다음, 그 반응 혼합물을 12시간 동안 환류로 가열하였다. 스핀 건조 후 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여 적갈색 고체(8.9 g, 97.8%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.27 (br s, 4H), 2.09 (s, 3H). m/z (EI-MS): 259.1 [M + Na]+.
1-(4-아지도-2-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (Ia)의 제조:
화합물 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로아닐린 (IIb)(4.0 g, 17.0 mmol)을 2M/HCl 100 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 그에 10 mL의 아질산나트륨 수용액(1.76 g, 25.5 mmol)을 0℃에서 30분 동안 교반하면서 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물에 아지드화 나트륨 수용액(2.2 g, 34.0 mmol) 10 mL를 적가하고, 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 pH = 9-10에서 2 M/NaOH를 사용하여 침전시키고, 흡입 여과하고, 오븐 건조하여 적갈색 고체(4.0 g, 91.3%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 2.85 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.31 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H). m/z (EI-MS): 261.1 [M-H]-.
메틸 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐)-1H-1,2,3,-트리아졸-4-카르복실레이트 (Ib)의 제조:
화합물 1-(4-아지도-2-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (Ia)(1.0 g, 3.8 mmol)을 메탄올 50 mL에 용해시키고, 여기에 메틸 프로피올레이트(0.96 g, 11.4 mmol), 요오드화구리(0.07 g, 0.38 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 환류로 가열하고, 여과하고 농축한 후, 아세트산에틸로 슬러리화하여 적갈색 고체(0.8 g, 61.5%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11-8.01 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.35 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.13 (s, 3H). m/z (EI-MS): 369.2 [M + Na]+.
메틸 1-(3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (Ic)의 제조:
화합물 메틸 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (Ib)(3.8 g, 12.0 mmol)를 50 mL의 메탄올에 용해시키고, 그에 촉매량의 Pd/C를 첨가하고, 수소를 도입하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 흡입 여과로 농축하여 분홍색 고체(3.0 g, 78.9%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.87 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.53 (br s, 4H), 2.26 (s, 3H). m/z (ESI-MS): 317.1763 [M + H]+.
메틸 1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1)의 제조:
화합물 메틸 1-(3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (Ic)(1.7 g, 5.3 mmol)를 100 mL의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 그에 피리딘(0.43 mL, 5.3 mmol)을 첨가한 다음, 디클로로메탄 중 2-클로로-3-메틸-4-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드(1.6 g, 6.4 mmol) 용액 20 mL를 빙수조에서 그에 적가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 흡입 여과하고, 오븐 건조하여 담황색 고체를 얻었다. 담황색 고체(2.6 g, 4.9 mmol)를 아세트산에틸에 용해시키고, 염화주석(5.5 g, 24.4 mmol)을 그에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸 100 mL로 희석한 다음, 백색 겔형 물질이 더 이상 나타나지 않을 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하였다. 그 혼합물을 흡입 여과하고, 여과 케이크를 아세트산에틸로 자외선 흡수가 없을 때까지 세정하였다. 자외선 흡수가 없을 때까지 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조생성물을 얻은 다음, 아세트산에틸로 슬러리하고 흡입 여과하여 회백색 고체 1(2.3 g, 93.9%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52-9.45 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.51 (br s, 4H), 2.28 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H). (EI-MS): 502.9 [M + H]+.
실시예 2
1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (2)의 제조:
화합물 메틸 1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1)(2.3 g, 4.6 mmol)를 THF에 용해시키고, 여기에 수산화리튬 용액(1 M, 15 mL)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 스핀 건조하여 THF를 제거한 다음, 2M 염산으로 산성화하여 백색 고체(1.7 g, 80.4%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52-9.45 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.50 (br s, 4H), 2.28 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H). (EI-MS): 488.9 [M + H]+.
실시예 3
1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N,N-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (3)의 제조:
화합물 1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (2)(0.18 g, 0.36 mmol)을 10 mL의 DMF에 용해시키고, 여기에 BOP(0.32 g, 0.72 mmol), 트리메틸 아민(0.10 mL, 0.72 mmol) 및 디메틸아미노 히드로클로라이드(58.7m g, 0.72 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 그 반응 혼합물을 아세트산에틸 50 mL로 희석하고 포화 염화나트륨 용액으로 세정하여 DMF를 제거하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 스핀 건조하여 유기 용매를 제거함으로써 조생성물을 얻은 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 50:1)로 정제하여 회백색 고체를 78.4%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.11 (br s, 10H), 3.02 (s, 3H), 2.70-2.69 (m, 4H), 2.24 (d, J = 2.5 Hz, 3H). (EI-MS): 515.9 [M + H]+.
실시예 4
5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤즈아미드 (4)의 제조:
이 실시예는, 디메틸아미노 히드로클로라이드를 모르폴린으로 대체하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 67.5%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.12 (br s, 8H), 2.69 (s, 3H), 2.26 (d, J = 2.6 Hz, 3H). (EI-MS): 558.9 [M + H]+.
실시예 5
1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (5)의 제조:
이 실시예는, 디메틸아미노 히드로클로라이드를 4-아미노테트라히드로피란으로 대체하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 82.9%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 9.26-9.24 (m, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.9-3.86 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.71 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.71 (s, 4H). (EI-MS): 572.0 [M + H]+.
실시예 6
1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (6)의 제조:
이 실시예는, 디메틸아미노 히드로클로라이드를 4-아미노-1-메틸피페리딘으로 대체하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 49.9%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 2.92 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.26 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 4H). (EI-MS): 585.0 [M + H]+.
실시예 7
1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(3-모르폴리노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (7)의 제조:
이 실시예는, 디메틸아미노 히드로클로라이드를 N-(3-아미노프로필)모르폴린으로 대체하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 94.2%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.62 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.98-2.97 (m, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.46-2.36 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.74-1.70 (m, 2H). (EI-MS): 615.1 [M + H]+.
실시예 8
5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤즈아미드 (8)의 제조:
이 실시예는, 디메틸아미노 히드로클로라이드를 N-메틸피페라진으로 대체하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 94.2%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.62 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.98-2.97 (m, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.46-2.36 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.74-1.70 (m, 2H). (EI-MS): 571.0 [M + H]+.
실시예 9
1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (9)의 제조:
이 실시예는, 디메틸아미노 히드로클로라이드를 N-(2-아미노에틸) 모르폴린으로 대체하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 72.5%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.96 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.44 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (d, J = 2.6 Hz, 3H). (EI-MS): 601.0 [M + H]+.
실시예 10
1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(3-아미노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (10)의 제조:
이 실시예는, 디메틸아미노 히드로클로라이드를 1,3-프로필렌 디아민으로 대체하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 64.5%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.25-3.19 (m, 6H), 2.98 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.67-2.58 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.14 (s, 2H). (EI-MS): 545.0 [M + H]+.
실시예 11
5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤즈아미드 (11)
이 실시예는, 메틸 프로피올레이트를 트리메틸실릴아세틸렌으로 대체하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 3개의 반응 단계를 통해 회백색 고체를 얻었다. 세 단계의 수율은 23.8%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76-8.68 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). (EI-MS): 444.9 [M + H]+.
실시예 12
Tert-부틸(1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트 (12)
이 실시예는, 메틸 프로피올레이트를 tert-부틸 에티닐 카르바메이트로 대체하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 3개의 반응 단계를 통해 회백색 고체를 얻었다. 세 단계의 수율은 20.1%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 19.7, 6.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).(EI-MS): 560.0 [M + H]+.
실시예 13
5-아미노-N-(5-(4-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 (13)
화합물 tert-부틸(1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트 (12)(1.0 g, 2.2 mmol)를 20 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 여기에 10 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH = 8-9로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 스핀 건조하여, 회색 고체를 87.3%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). (EI-MS): 459.9 [M + H]+.
실시예 14
N-(1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸로피리딘-4-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (14)
화합물 5-아미노-N-(5-(4-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 (13)(0.2 g, 0.34 mmol)를 5 mL의 DMF에 용해시키고, 여기에 BOP(0.30 g, 0.68 mmol), 트리에틸아민(0.09 mL, 0.68 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-카르복실산(97.3 m g, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 50 mL의 아세트산에틸로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세정하여 DMF를 제거하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 스핀 건조하여 유기 용매를 제거함으로써 조생성물을 얻은 다음, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여 회백색 고체를 73.9%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72- 8.64 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.05-2.95 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.39-2.37 (m, 6H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H). (EI-MS): 485.1 [M + H]+.
실시예 15
N-(1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸로피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 (15)
이 실시예는, 1-메틸피페리딘-4-카르복실산을 4-피페리딘 카르복실산으로 대체하여 실시예 14의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 88.7%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 23.8, 6.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.27-3.17 (m, 6H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.82-2.65 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.22 (s, 1H). (EI-MS): 571.1 [M + H]+.
실시예 16
5-아미노-N-(5-(4-(4-아미노부티릴아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 (16)
본 실시예는, 1-메틸피페리딘-4-카르복실산을 γ-아미노부티르산으로 대체 한 실시예 14의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 88.7%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 21.4, 6.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.98 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.50 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.19 (s, 2H). (EI-MS): 545.0 [M + H]+.
실시예 17
5-아미노-2-클로로-4-플루오로-N-(5-(4-(3-히드록시프로피오닐아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3-메틸벤즈아미드
이 실시예는, 1-메틸피페리딘-4-카르복실산을 3-히드록시 프로피온산으로 대체하여 실시예 14의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 84.9%의 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 21.8, 6.6 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.39-2.35 (m, 5H). (EI-MS): 532.1 [M + H]+.
실시예 18
5-아미노-2-클로로-N-(5-(4-(4-(디메틸아미노메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 (18)
이 실시예는, 메틸 프로피올레이트를 N,N-디메틸-4-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드로 대체하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 3 개의 반응 단계에 의해 회백색 고체를 얻었다. 세 단계의 수율은 34.4%였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.49-8.44 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.88 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.0-2.95 (m, 10H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). (EI-MS): 606.1 [M + H]+.
실시예 19
5-아미노-2-클로로-N-(5-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 (19)
이 실시예는, 메틸 프로피올레이트를 N,N-디메틸-부트-3-인-1-아민으로 대체하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 3 개의 반응 단계에 의해 회백색 고체를 얻었다. 세 단계의 수율은 31.6%였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.40-2.39 (m, 9H). (EI-MS): 516.0 [M + H]+.
실시예 20
5-아미노-2-클로로-N-(3-(4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 (20)
이 실시예는, 4-플루오로-3-니트로아닐린을 2,4-디플루오로-3-니트로아닐린으로 대체하고 메틸 프로피올레이트를 에틸 에티닐 에테르로 대체하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 5 개의 반응 단계에 의해 회백색 고체를 얻었다. 5 단계의 수율은 12.8%였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.56 (t, J = 8.0 Hz, 3H). (EI-MS): 507.1 [M + H]+.
실시예 21
N-(3-(4-((2-아미노-2-옥소에틸)아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-클로로-4-플루오로-5-히드록시-3-메틸벤즈아미드 (21)
이 실시예는, 4-플루오로-3-니트로아닐린을 2,4-디플루오로-3-니트로아닐린으로, 메틸 프로피올레이트를 2-(에티닐아미노)아세트아미드로, 2-클로로-3-메틸-4-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드를 2-클로로-3-메틸-4-플루오로-5-히드록시벤조일 클로라이드로 대체하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 5 개의 반응 단계에 의해 백색 고체를 얻었다. 5 단계의 수율은 9.7%였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). (EI-MS): 536.2 [M + H]+.
실시예 22
1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (22)
이 실시예는, 4-플루오로-3-니트로아닐린을 2-플루오로-4-메틸-3-니트로아닐린으로, 디메틸아미노 히드로클로라이드를 N-(2-아미노에틸)모르폴린으로 대체 한 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 얻었다. 6 개의 반응 단계의 수율은 8.8%였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61-2.59 (m, 5H), 2.51 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.40-2.39 (m, 6H). (EI-MS): 615.1 [M + H]+.
실시예 23
N-(3-(4-(3-아미노프로피오닐아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-클로로-4-플루오로-5-히드록시-3-메틸벤즈아미드 (23)
이 실시예는, 4-플루오로-3-니트로아닐린을 2-플루오로-4-메틸-3-니트로아닐린으로, 2-클로로-3-메틸-4-플루오로-5-니트로벤조일을 2-클로로-3-메틸-4-플루오로-5-히드록시벤조일 클로라이드로, 1-메틸피페리딘-4-카르복실산을 ß-알라닌으로 대체하여 실시예 14의 방법에 따라 제조하였다. 6 개의 반응 단계를 통해 백색 고체를 얻었다. 6 단계의 수율은 7.2%였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.01-2.93 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (s, 2H). (EI-MS): 615.1 [M + H]+.
실시예 24
1-(3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (24)
이 실시예는, N-메틸피페라진을 N-메틸호모피페라진으로 대체하고, 디메틸아미노 히드로클로라이드를 N-(2-아미노에틸)모르폴린으로 대체하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 얻었다. 6 개의 반응 단계의 수율은 7.3%였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 2H). (EI-MS): 615.1 [M + H]+.
실시예 25
1-3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조일아미노)-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (25)
이 실시예는, N-메틸피페라진을 1,2-디메틸피페라진으로 대체하고, 디메틸아미노 히드로클로라이드를 N-(2-아미노에틸)모르폴린으로 대체하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다. 회백색 고체를 얻었다. 6 개의 반응 단계의 수율은 7.3%였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.18-4.04 (m, 7H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.51-2.37 (m, 7H), 2.34-2.20 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). (EI-MS): 615.1 [M + H]+.
Claims (10)
- 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식 중,
X는 수소, 메틸, 메톡시 또는 할로겐이고;
Y는 -CH2-, -O-, -S-, -CO-, -CH2O-,-NR5-, -CONR6- 또는-NR7CO-이며, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 이미다졸릴이며;
m은 0-6이고;
R1은 수소, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 시아노, -CONH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 페닐, 치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 질소 또는 산소 함유 3∼7원 복소환 고리,-NR8COR9, -CONR10R11 또는-NR10R11이며, 여기서 R8은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R9는 아미노, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 페닐 또는 치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 질소 또는 산소 함유 3∼7원 복소환 고리이며, R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 질소 또는 산소 함유 3∼7원 복소환 고리이거나, 또는 R10과 R11은 연결되어 질소 또는 산소 함유 3∼7원 복소환 고리를 형성하고, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 이미다졸릴이며;
R2는 이중 치환 또는 삼중 치환을 위한 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노이고;
R3은 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸, 히드록실, 히드록시메틸, 메르캅토 또는 -CONH2이며;
R4는 N-메틸피페라진, 1,2-디메틸피페라진 또는 N-메틸호모피페라진이다. - 제1항에 있어서, X는 수소, 불소, 염소 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, Y는-NR5-, -CONR6- 또는-NR7CO-이고; R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필 또는 이소프로필인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, Y는-NR5-, -CONR6- 또는-NR7CO-이고; R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환된 페닐이며, 치환기는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 메톡시, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 이미다졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 치환되거나 비치환된 질소 또는 산소 함유 3∼7원 복소환 고리는 아지리딘, 아제티딘, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 락탐, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 모르폴린, 1,4-옥사제판, 헥사히드로피리다진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피페라진이고, 치환기는 메틸, 에틸, 페닐, 히드록실, 아미노, 히드록시메틸 또는 아미노메틸이며, 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 또는 트리플루오로메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, R1은-NR8COR9, -CONR10R11 또는-NR10R11이고, 여기서 R8, R9, R10 및 R11은 C1-C4 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, R2는 삼중 치환을 위한 치환기이며, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 시아노인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 급성 백혈병 치료용 의약의 제조에서의 용도.
- 제9항에 있어서, 급성 백혈병은 MLL1 유전자 재배열을 갖는 급성 백혈병인 용도.
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