KR20140014149A

KR20140014149A - 세린/트레오닌 키나제 저해제로서의 신규 아자인돌릴페닐 설폰아미드

Info

Publication number: KR20140014149A
Application number: KR1020137022388A
Authority: KR
Inventors: 하인즈 스타트뮐러
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2011-02-02
Filing date: 2012-02-02
Publication date: 2014-02-05
Also published as: EP2670749B1; US8889684B2; MX2013008868A; CL2013002063A1; BR112013019714A2; US20130029993A1; CN103476773A; UY33890A; AU2012213390A1; CA2825279A1; WO2012104388A1; EP2670749A1; EA201300874A1; JP2014504622A; IL227399A0; JP5850952B2

Abstract

본 발명은 과도 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 적합한 화학식 (I)의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서, 그룹 R² 내지 R⁶, A, X, Y 및 m은 청구범위 및 명세서에 기재된 의미를 가진다.

Description

세린/트레오닌 키나제 저해제로서의 신규 아자인돌릴페닐 설폰아미드{New Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors}

본 발명은 화학식 (I)의 신규 아자인돌릴페닐 설폰아미드, 이러한 종류의 화합물을 함유하는 약학 제제 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

그룹 R² 내지 R⁶, A, X, Y 및 m은 청구범위 및 명세서에 기재된 의미를 가진다.

여러 불소-치환된 페닐 설폰아미드가 다양한 키나제 조절제로서 WO 2009/012283호에 개시되었다.

본 발명의 목적은 과도 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 신규 아자인돌릴페닐 설폰아미드를 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 아자인돌릴페닐 설폰아미드는 B-Raf V600E에 대한 그의 커다란 저해 효과 및 종양 세포, 예를 들면 흑색종 세포에 대한 그의 향상된 고효능을 특징으로 하며, 이는 B-Raf V600E의 선택적 저해로 달성되고 또한 생체내에서 입증될 수 있다. 저해 효과 및 세포 효능 외에, 화합물은 추가로 우수한 약동학적 특성을 가진다. 이러한 종합적인 프로파일의 결과로서, 본 발명에 따른 화합물은 약물을 개발하는데 적합하다.

RAS-RAF-MAPK(미토겐-활성화 단백질 키나제) 신호전달 경로는 세포 표면 수용체에 의해 발생된 증식 신호 및 세포질의 신호전달 성분을 핵으로 전달하는데 중요한 역할을 한다. 이 경로의 구조 활성화는 수개의 종양 유전자에 의해 악성 변환에 연루된다. RAS에서 활성 돌연변이는 암의 약 15%에서 일어나며, 최근 데이터는 B-RAF가 암의 약 7%에서 돌연변이화 한다는 것을 입증함으로써(Wellbrock et al., Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5:875-885), 이러한 경로에서 다른 중요한 종양 유전자로서 확인이 되었다. 포유동물에서, 세린/트레오닌 키나제의 RAF 패밀리는 A-RAF, B-RAF 및 C-RAF로 이루어진 세 멤버를 포함한다. 그러나, 활성 돌연변이는 지금까지 B-RAF에서만 동정되었으며, 따라서 이 이소형의 중요성이 강조되어 왔다. B-RAF는 RAS를 MEK에, C-RAF 및 A-RAF 신호를 ERK에만 연결하여 세포 반응을 미세조정하는 주요 이소형인 것으로 판단된다(Wellbrock et al., Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5:875-885). B-RAF에서 일반적인 대부분의 암 돌연변이는 단백질의 600번 위치(V600E)에서 발린을 글루탐산으로 대체하여 B-RAF 활성을 현저히 증가시키는데, 이는 아마도 음전하가 활성화 루프 포스포릴화를 모방하기 때문으로 여겨진다(Wan et al., Cell 2004, 116: 855-867). B-RAF V600 돌연변이의 최고 발생율은 악성 흑색종(38%), 갑상선암(38%), 대장암(10%), 담도암(12%) 및 난소암(12%)에서 일어나지만, 각종 다른 광범위 암에서도 낮은 빈도로 발생한다(COSMIC(Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer; Wellcome Trust Sanger Institute) 발간 v49, 29^th September 2010)에 따른 돌연변이 빈도). 이 문헌은 B-RAF^V600E 돌연변이 종양 세포가 이 경로의 지속적인 활성화 - 종양 유전자 중독으로 불리는 현상 -에 상당히 의존하는 반면, 정상 B-RAF^wt세포는 광범위 신호를 이용하는 것으로 보인다는 가설을 뒷받침한다. 이는 환자를 경구적으로 이용가능한 B-RAF 저해제를 사용하여 체세포적으로 돌연변이된 B-RAF^V600E로 치료함으로써 치료적으로 혹사당할 수 있는 치명적인 약점을 제공한다.

이상 ERK 신호전달 및 그에 따른 종양 형성에서 B-RAF^V600E의 주 역할이 시험관내 및 생체내 종양 형성/돌연변이화 B-RAF의 과발현(Wan et al., Cell 2004, 116: 855-867; 웰brock et al., Cancers Res. 2004, 64: 2338-2342), 시험관내 siRNA 녹다운(Karasarides et al., Oncogene 2004, 23: 6292-6298) 또는 B-RAF 신호전달 기능 획득이 생체내 종양 형성과 강력하게 관련이 있는 것으로 밝혀진 유도성 짧은 헤어핀 RNA 이종 이식 모델(Hoeflich et al., Cancer Res. 2006, 66: 999-1006)과 같은 다수의 독립적인 실험 접근법으로 입증되었다.

B-RAF^V600E 돌연변이화 흑색종 또는 결장 암종 세포의 치료는 B-RAF 저해 표현형을 유도한다(예를 들면, 포스포-MEK 및 포스포-ERK 수준 감소, 사이클린 D 발현 감소 및 p27 발현). 그 결과, 이들 세포는 G1-상의 세포 사이클에 갇히게 되고, 증식되지 않는다.

발명의 상세한 설명

놀랍게도, 본 발명에 따라서 그룹 R² 내지 R⁶, A, X, Y 및 m이 후술하는 의미를 가지는 화학식 (1)의 화합물이 세포 증식을 조절하는데 관여하는 특이적 신호 효소 저해제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 이들 신호 효소의 활성과 관련되고 과도 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

(A0)

R²는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b1 및/또는 R^c1에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되거나,

R²는 -NR^c1R^c1이고;

각 R^b1은 독립적으로 -OR^c1, -NR^c1R^c1, 할로겐, -CN, -C(O)R^c1, -C(O)OR^c1, -C(O)NR^c1R^c1, -S(O)₂R^c1, -S(O)₂NR^c1R^c1, -NHC(O)R^c1 및 -N(C_1-4알킬)C(O)R^c1, 및 2가 치환체 =O 중에서 선택되고, 여기에서 2가 치환체 =O는 비방향족 환 시스템에서만의 치환체일 수 있고;

각 R^c1은 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고;

--

(B0)

R³은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4할로알킬, -CN, -NH(C_1-4알킬) 및 -N(C_1-4알킬)₂중에서 선택되고;

--

(F0)

R⁴는 수소 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a2 및/또는 R^b2에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-11 원 헤테로사이클릴중에서 선택되거나, 또는 -OR^a3, -NR^a3R^a3, -N(OR^a3)R^a3, 할로겐, -CN, -C(O)R^a3, -C(O)OR^a3, -C(O)NR^a3R^a3, -C(NH)NR^a3R^a3, -S(O)₂NR^a3R^a3, -NHS(O)₂R^a3, -N(C_1-4알킬)S(O)₂R^a3, -NHS(O)₂NR^a3R^a3, -NHC(O)R^a3, -N(C_1-4알킬)C(O)R^a3, -NHC(O)OR^a3, -N(C_1-4알킬)C(O)OR^a3, -NHC(O)NR^a3R^a3 및 -N(C_1-4알킬)C(O)NR^a3R^a3중에서 선택되고;

각 R^a2는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b2 및/또는 R^c2에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되고;

각 R^b2는 독립적으로 -OR^c2, -NR^c2R^c2, 할로겐, -C(O)R^c2, -C(O)OR^c2, -C(O)NR^c2R^c2, -CN, -NHC(O)R^c2 및 -NHC(O)OR^c2중에서 선택되고;

각 R^c2는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;

각 R^a3은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b3 및/또는 R^c3에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;

각 R^b3은 독립적으로 -OR^c3, -NR^c3R^c3, 할로겐, -C(O)R^c3, -C(O)OR^c3, -C(O)NR^c3R^c3, -CN, -NHC(O)R^c3 및 -NHC(O)OR^c3중에서 선택되고;

각 R^c3은 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)HN-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)₂N-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 4-16 원 헤테로사이클릴알킬 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 상기 언급된 그룹중 헤테로사이클릴 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 C_1-6알킬에 의해 임의로 치환되고;

--

(C0)

환 A는 5-10 원 헤테로아릴이고;

--

(D0)

m은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고;

각 R⁵는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a4 및/또는 R^b4에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-11 원 헤테로사이클릴중에서 선택되거나, 또는 독립적으로 -OR^a5, -NR^a5R^a5, -N(OR^a5)R^a5, 할로겐, -CN, -C(O)R^a5, -C(O)OR^a5, -C(O)NR^a5R^a5, -C(NH)NR^a5R^a5, -S(O)₂NR^a5R^a5, -NHS(O)₂R^a5, -N(C_1-4알킬)S(O)₂R^a5, -NHS(O)₂NR^a5R^a5, -NHC(O)R^a5, -N(C_1-4알킬)C(O)R^a5, -NHC(O)OR^a5, -N(C_1-4알킬)C(O)OR^a5, -NHC(O)NR^a5R^a5 및 -N(C_1-4알킬)C(O)NR^a5R^a5중에서 선택되고;

각 R^a4는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b4 및/또는 R^c4에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;

각 R^b4는 독립적으로 -OR^c4, -NR^c4R^c4, 할로겐, -C(O)R^c4, -C(O)OR^c4, -C(O)NR^c4R^c4, -CN, -NHC(O)R^c4 및 -NHC(O)OR^c4중에서 선택되고;

각 R^c4는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;

각 R^a5는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b5 및/또는 R^c5에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;

각 R^b5는 독립적으로 -OR^c5, -NR^c5R^c5, 할로겐, -C(O)R^c5, -C(O)OR^c5, -C(O)NR^c5R^c5, -CN, -NHC(O)R^c5 및 -NHC(O)OR^c5중에서 선택되고;

각 R^c5는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)HN-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)₂N-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 4-16 원 헤테로사이클릴알킬 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 상기 언급된 그룹중 헤테로사이클릴 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 C_1-6알킬에 의해 임의로 치환되고;

--

(E0)

X 및 Y는 둘 다 CH이거나, 또는 하나는 CH이고 다른 하나는 CF이거나, 또는 하나는 CH이고 다른 하나는 N이고;

--

(G0)

R⁶은 염소 또는 불소이며;

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상기 화합물 (I)은 임의로 또한 그의 호변이성체, 라세메이트, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 이들의 혼합 형태, 또는 이들 모든 형태의 각 염으로 존재할 수 있다.

일 측면 (A1)으로 본 발명은 R²가 C_1-6알킬, 5-6 원 헤테로아릴, C_3-6사이클로알킬 및 C_4-7사이클로알킬알킬중에서 선택되는 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (A2)로 본 발명은 R²가 C_1-6알킬을 나타내는 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (A3)로 본 발명은 R²가 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 이소-부틸중에서 선택되는 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (A4)로 본 발명은 R²가 n-프로필인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (A5)로 본 발명은 R²가 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸을 나타내는 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (A6)으로 본 발명은 R²가 푸릴을 나타내는 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (B1)으로 본 발명은 R³이 할로겐인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (B2)로 본 발명은 R³이 불소인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (C1)으로 본 발명은 환 A가 질소-함유 5-10 원 헤테로아릴인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (C2)로 본 발명은 환 A가 질소-함유 5-6 원 헤테로아릴인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (C3)으로 본 발명은 환 A가 피리딜 및 피리미딜중에서 선택되는 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (C4)로 본 발명은 환 A가 피리딜인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (C5)로 본 발명은 환 A가 피리미딜인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (D1)으로 본 발명은 m이 0인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (D2)로 본 발명은 m이 1인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (CD1)으로 본 발명은

m이 1을 나타내고;

R⁵ 및 환 A는 함께,

이고, 여기에서 R⁷은 C_1-6알킬인

화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (CD2)로 본 발명은

m이 1을 나타내고,

R⁵ 및 환 A는 함께,

.

인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (CD3)으로 본 발명은

m이 0을 나타내고,

환 A가

.

인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (E1)으로 본 발명은 X가 CH이고, Y는 CH인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (E2)로 본 발명은 X가 CH이고, Y는 N인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (E3)로 본 발명은 X가 N이고, Y는 CH인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (E4)로 본 발명은 X가 CH이고, Y는 CF인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (F1)로 본 발명은

R⁴가 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a2 및/또는 R^b2에 의해 임의로 치환된 3-11 원 헤테로사이클릴이고;

각 R^a2는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b2 및/또는 R^c2에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;

각 R^b2는 독립적으로 -OR^c2, -NR^c2R^c2, 할로겐, -C(O)R^c2, -C(O)OR^c2, -C(O)NR^c2R^c2, -CN, -NHC(O)R^c2 및 -NHC(O)OR^c2중에서 선택되고,

각 R^c2는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (F2)로 본 발명은

R⁴가 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a2 및/또는 R^b2에 의해 임의로 치환된 4-7 원의 질소-함유 헤테로사이클릴이고;

각 R^c2는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (F3)으로 본 발명은

R⁴가 각각 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a2 및/또는 R^b2에 의해 임의로 치환된 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐중에서 선택되고;

다른 측면 (F4)로 본 발명은

R⁴가 각각 질소 원자를 통해 아자인돌 환 시스템에 결합되고 각각 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a2 및/또는 R^b2에 의해 임의로 치환된 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐중에서 선택되고;

추가의 측면 (F5)(F6)(F7)(F8)에 있어서, 본 발명은

각 R^a2가 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b2 및/또는 R^c2에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;

각 R^b2는 독립적으로 -OR^c2, -NR^c2R^c2, 할로겐, -C(O)NR^c2R^c2, 및 -CN 중에서 선택되고,

각 R^c2는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 구조적 측면 (F1)(F2)(F3)(F4)을 갖는 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (F9)로 본 발명은

R⁴가

이고, 여기에서

R⁸는 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-12사이클로알킬알킬, -C(O)C_1-6알킬 및 C_1-6알킬옥시-C_1-6알킬중에서 선택되는 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (F10)으로 본 발명은

R⁴가 -NR^a3R^a3이고;

각 R^a3은 서로 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b3 및/또는 R^c3에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;

각 R^c3은 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)HN-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)₂N-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 4-16 원 헤테로사이클릴알킬 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 상기 언급된 그룹중 헤테로사이클릴 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 에 의해 임의로 치환된 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (F11)로 본 발명은

R⁴가 -NR⁹R¹⁰이고;

R⁹는 C_1-6알킬이고;

R¹⁰은 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-12사이클로알킬알킬, -C(O)C_1-6알킬 및 C_1-6알킬옥시-C_1-6알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 3-7 원의 질소-함유 헤테로사이클릴인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (F12)로 본 발명은

R⁴가

이고. 여기에서

R¹¹은 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-12사이클로알킬알킬, -C(O)C_1-6알킬 및 C_1-6알킬옥시-C_1-6알킬중에서 선택되는 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (F13)으로 본 발명은

R⁴가

이고. 여기에서

R¹¹은 C_1-6알킬을 나타내는 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (G1)로 본 발명은 R⁶이 염소인 화합물 (I)에 관한 것이다.

다른 측면 (G2)로 본 발명은 R⁶이 불소인 화합물 (I)에 관한 것이다.

상기 언급된 모든 구조적 측면 A1 내지 A6, B1 및 B2, C1 내지 C5, D1 및 D2, CD1 내지 CD3, E1 내지 E4, F1 내지 F13, G1 및 G2가 각각 다양한 측면 A0, B0, C0, D0, CD0, E0, F0 및 G0의 바람직한 구체예이고, 여기에서 CD0 (CD)는 C0 (C) 및 D0 (D)의 조합을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)의 상이한 분자 부분과 관련된 구조적 측면 A0 내지 A6, B0 내지 B2, C0 내지 C5, D0 내지 D2, CD0 내지 CD3, E0 내지 E4, F0 내지 F13 및 G0 내지 G2를 조합 ABCDEFG에서 순서를 서로 바꾸어 바람직한 화합물 (I)을 얻을 수 있다. 각 조합 ABCDEFG는 본 발명에 따른 화합물의 개별 구체예 또는 포괄적 양을 나타내고 정의한다. 이러한 조합으로 정의된 각 개별 구체예 또는 부분적 양 또한 명백히 본 발명에 포함되고 본 발명의 대상이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 수화물, 용매화물, 다형체, 대사물, 유도체 및 프로드럭에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과 무기 또는 유기산 또는 염기의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 약제로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 인체 또는 동물체의 치료방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 인체 및 동물체에서 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 인체 또는 동물체에서 암의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 결장암종, 흑색종, 담낭암 및 갑상선압종의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 결장암종, 흑색종, 담낭암 및 갑상선압종의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방방법에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 활성 물질로서 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을, 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및, 상기 화학식 (I)과 상이한 적어도 하나의 다른 세포증식 저해 또는 세포독성 활성물질을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.

정의

본 원에서 달리 정의되지 않는 용어는 전체 개시 및 문맥 전체에 비추어 당업자들에게 자명한 의미를 가진다.

본 원에서는 달리 언급되지 않으면 다음과 같은 정의들이 적용된다:

접두사 C_x-y(여기에서, x 및 y는 각각 자연수 (x < y)를 나타낸다)는 직접 조합에 기술되고 언급된 쇄 또는 환 구조, 또는 쇄 및 환 구조의 조합이 전체적으로 최대 y개 및 최소 x개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미한다.

하나 이상의 헤테로원자(들)를 가지는 그룹(헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬)내에 표시된 멤버의 수는 모든 환 멤버 또는 쇄 멤버 원자의 총수 또는 모든 환 및 쇄 멤버의 집계를 가리킨다.

탄소 쇄 및 탄소 환 구조의 조합으로 구성된 그룹(사이클로알킬알킬, 아릴알킬)에서 표시된 탄소 원자수는 모든 탄소 환 및 탄소 쇄 멤버 탄소 원자의 총수를 가리킨다.

알킬은 직쇄(비분지) 및 분지형으로 존재할 수 있는 1가의 포화 탄화수소 쇄를 나타낸다. 알킬이 치환된 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다.

용어 "C_1-5알킬"은 예를 들어 H₃C-, H₃C-CH₂-, H₃C-CH₂-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-, H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-CH(CH₃)-, H₃C-CH(CH₃)-CH₂-, H₃C-C(CH₃)₂-, H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-, H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)- 및 H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-을 포함한다.

알킬의 추가예는 메틸 (Me; -CH₃), 에틸 (Et; -CH₂CH₃), 1-프로필 (n-프로필; n-Pr; -CH₂CH₂CH₃), 2-프로필 (i-Pr; 이소-프로필; -CH(CH₃)₂), 1-부틸 (n-부틸; n-Bu; -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-메틸-1-프로필 (이소-부틸; i-Bu; -CH₂CH(CH₃)₂), 2-부틸 (sec-부틸; sec-Bu; -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-메틸-2-프로필 (tert-부틸; t-Bu; -C(CH₃)₃), 1-펜틸 (n-펜틸; -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜틸 (-CH(CH₂CH₃)₂), 3-메틸-1-부틸 (이소-펜틸; -CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 2,2-디메틸-1-프로필 (네오-펜틸; -CH₂C(CH₃)₃), 2-메틸-1-부틸 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-헥실 (n-헥실; -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-헥실 (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)C(CH₃)₃), 2,3-디메틸-1-부틸 (-CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃), 2,2-디메틸-1-부틸 (-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3,3-디메틸-1-부틸 (-CH₂CH₂C(CH₃)₃), 2-메틸-1-펜틸 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-메틸-1-펜틸 (-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-헵틸 (n-헵틸), 2-메틸-1-헥실, 3-메틸-1-헥실, 2,2-디메틸-1-펜틸, 2,3-디메틸-1-펜틸, 2,4-디메틸-1-펜틸, 3,3-디메틸-1-펜틸, 2,2,3-트리메틸-1-부틸, 3-에틸-1-펜틸, 1-옥틸 (n-옥틸), 1-노닐 (n-노닐); 1-데실 (n-데실) 등이다.

용어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수의 포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 여기에서는 모든 이성체가 포함된다.

알킬이 예를 들어 C_x-y알킬아미노 또는 C_x-y알킬옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알킬에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

용어 알킬렌이 또한 알킬로부터 유도될 수 있다. 알킬렌은 알킬과 달리 2가이며, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 알킬에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 -CH₃ 및 -CH₂-, -CH₂CH₃ 및 -CH₂CH₂- 또는 >CHCH₃ 등이다.

용어 "C_1-4알킬렌"은 예를 들어 -(CH₂)-, -(CH₂-CH₂)-, -(CH(CH₃))-, -(CH₂-CH₂-CH₂)-, -(C(CH₃)₂)-, -(CH(CH₂CH₃))-, -(CH(CH₃)-CH₂)-, -(CH₂-CH(CH₃))-, -(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-, -(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-, -(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-, -(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-, -(CH₂-C(CH₃)₂)-, -(C(CH₃)₂-CH₂)-, -(CH(CH₃)-CH(CH₃))-, -(CH₂-CH(CH₂CH₃))-, -(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-, -(CH(CH₂CH₂CH₃))-, -(CHCH(CH₃)₂)- 및 -C(CH₃)(CH₂CH₃)-을 포함한다.

알킬렌의 다른 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌, 헥실렌 등이다.

일반 용어 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수를 가지는 모든 가능한 이성체를 의미하며, 즉 프로필렌은 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.

알킬렌이 예를 들어 HO-C_x-y알킬렌아미노 또는 H₂N-C_x-y알킬렌옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알킬렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

알킬과 달리, 알케닐은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되며, 여기에서 적어도 2개의 인접 탄소 원자는 C-C 이중결합에 의해 함께 연결되며, 탄소 원자는 하나의 C-C 이중결합 부분에서만 존재할 수 있다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬에서, 인접 탄소 원자상의 두 수소 원자가 공식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 제2 결합을 형성하는 경우, 상응하는 알케닐이 생긴다.

알케닐의 예는 비닐 (에테닐), 프로프-1-에닐, 알릴 (프로프-2-에닐), 이소프로페닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸-프로프-2-에닐, 2-메틸-프로프-1-에닐, 1-메틸-프로프-2-에닐, 1-메틸-프로프-1-에닐, 1-메틸리덴프로필, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-3-에닐, 펜트-4-에닐, 3-메틸-부트-3-에닐, 3-메틸-부트-2-에닐, 3-메틸-부트-1-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-5-에닐, 2,3-디메틸-부트-3-에닐, 2,3-디메틸-부트-2-에닐, 2-메틸리덴-3-메틸부틸, 2,3-디메틸-부트-1-에닐, 헥사-1,3-디에닐, 헥사-1,4-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 펜타-1,3-디에닐, 부타-1,3-디에닐, 2,3-디메틸부타-1,3-디엔 등이다.

일반 용어 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 노나디에닐, 데카디에닐 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수의 모든 가능한 이성체를 의미하며, 즉 프로페닐은 프로프-1-에닐 및 프로프-2-에닐을 포함하고, 부테닐은 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 1-메틸-프로프-1-에닐, 1-메틸-프로프-2-에닐 등을 포함한다.

알케닐은 임의로 이중결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 또는 E 또는 Z 배향으로 존재할 수 있다.

알케닐이 예를 들어 C_x-y알케닐아미노 또는 C_x-y알케닐옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알케닐에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

알킬렌과 달리, 알케닐렌은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되며, 여기에서 적어도 2개의 인접 탄소 원자는 C-C 이중결합에 의해 함께 연결되며, 탄소 원자는 하나의 C-C 이중결합 부분에서만 존재할 수 있다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌에서, 인접 탄소 원자에서 두 수소 원자가 공식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 제2 결합을 형성하는 경우, 상응하는 알케닐렌이 생긴다.

알케닐렌의 예는 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌, 헥세닐렌 등이다.

일반 용어 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수의 모든 가능한 이성체를 의미하며, 즉 프로페닐렌은 1-메틸에테닐렌을 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌 및 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.

알케닐렌은 임의로 이중결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 또는 E 또는 Z 배향으로 존재할 수 있다.

알케닐렌이 예를 들어 HO-C_x-y알케닐렌아미노 또는 H₂N-C_x-y알케닐렌옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알케닐렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

알킬과 달리, 알키닐은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되며, 여기에서 적어도 2개의 인접 탄소 원자는 C-C 삼중결합에 의해 함께 연결된다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬에서, 인접 탄소 원자에서 두 수소 원자가 공식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 2개의 추가 결합을 형성하는 경우, 상응하는 알키닐이 생긴다.

알키닐의 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 1-메틸-프로프-2-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 3-메틸-부트-1-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐 등이다.

일반 용어 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥닐, 노니닐, 데시닐 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수의 모든 가능한 이성체를 의미하며, 즉 프로피닐은 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐을 포함하고, 부티닐은 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 1-메틸-프로프-1-이닐,1-메틸-프로프-2-이닐 등을 포함한다.

탄화수소 쇄가 적어도 하나의 이중결합 및 또한 적어도 하나의 삼중 결합을 모두 가지는 경우에는, 정의에 의해 알키닐 서브그룹에 속한다.

알키닐이 예를 들어 C_x-y알키닐아미노 또는 C_x-y알키닐옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알키닐에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

알킬렌과 달리, 알키닐렌은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되며, 여기에서 적어도 2개의 인접 탄소 원자는 C-C 삼중 결합에 의해 함께 연결된다. 적어도 2개의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌에서, 인접 탄소 원자에서 두 수소 원자가 공식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 2개의 추가의 결합을 형성하는 경우, 상응하는 알키닐렌이 생긴다.

알키닐렌의 예는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌, 헥시닐렌 등이다.

일반 용어 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌 등은 추가적인 정의가 없으면 상응하는 탄소 원자수의 모든 가능한 이성체를 의미하며, 즉 프로피닐렌은 1-메틸에티닐렌을 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 2-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌 및 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.

알키닐렌이 예를 들어 HO-C_x-y알키닐렌아미노 또는 H₂N-C_x-y알키닐렌옥시와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 알키닐렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

헤테로원자는 산소, 질소 및 황 원자를 의미한다.

할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)은 탄화수소 쇄의 하나 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 대체되어 앞서 정의한 알킬 (알케닐, 알키닐)로부터 유도된다. 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)이 추가 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다.

할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)의 예는 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₂CF₃, -CHFCF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CHFCH₃, -CF₂CF₂CF₃, -CF₂CH₂CH₃, -CF=CF₂, -CCl=CH₂, -CBr=CH₂, -C≡C-CF₃, -CHFCH₂CH₃, -CHFCH₂CF₃ 등이다.

앞서 정의된 바와 같은 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)로부터 용어 할로알킬렌 (할로알케닐렌, 할로알키닐렌)이 또한 유도된다. 할로알킬렌 (할로알케닐렌, 할로알키닐렌)은 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)과 달리 2가이며, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 할로알킬 (할로알케닐, 할로알키닐)에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 -CH₂F 및 -CHF-, -CHFCH₂F 및 -CHFCHF- 또는 >CFCH₂F 등이다.

상응하는 할로겐-함유 그룹이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 상기 정의가 또한 적용된다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 나타낸다.

사이클로알킬은 서브그룹 모노사이클릭 탄화수소 환, 바이사이클릭 탄화수소 환 및 스피로-탄화수소 환으로 구성된다. 시스템은 포화이다. 바이사이클릭 탄화수소 환에서는 2개의 환이 함께 결합하고 따라서 적어도 2개의 탄소 원자를 함께 가진다. 스피로-탄화수소 환에서는 하나의 탄소 원자 (스피로원자)가 두 환에 함께 속한다.

사이클로알킬이 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 사이클로알킬 자체가 환 시스템의 모든 적당한 위치에서 치환체로서 분자에 연결될 수 있다.

사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.2.0]헥실, 바이사이클로[3.2.0]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[4.3.0]노닐 (옥타하이드로인데닐), 바이사이클로[4.4.0]데실 (데카하이드로나프틸), 바이사이클로[2.2.1]헵틸 (노보닐), 바이사이클로[4.1.0]헵틸 (노카라닐), 바이사이클로[3.1.1]헵틸 (피나닐), 스피로[2.5]옥틸, 스피로[3.3]헵틸 등이다.

사이클로알킬이 예를 들어 C_x-y사이클로알킬아미노, C_x-y사이클로알킬옥시 또는 C_x-y사이클로알킬알킬에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 사이클로알킬에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

사이클로알킬의 자유 원자가가 포화되면, 알리사이클릭 그룹이 얻어진다.

따라서, 용어 사이클로알킬렌은 앞서 정의한 사이클로알킬로부터 유도된다. 사이클로알킬렌은 사이클로알킬과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 사이클로알킬에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 사이클로헥실 및

(사이클로헥실렌)이다.

사이클로알킬렌이 예를 들어 HO-C_x-y사이클로알킬렌아미노 또는 H₂N-C_x-y사이클로알킬렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 사이클로알킬렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

사이클로알케닐은 또한 서브그룹 모노사이클릭 탄화수소 환, 바이사이클릭 탄화수소 환 및 스피로-탄화수소 환으로 구성된다. 그러나, 시스템은 불포화이며, 즉 적어도 하나의 C-C 이중결합이 존재하나 방향족 시스템은 아니다.

상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬에서, 인접 탄소 원자상의 두 수소 원자가 공식적으로 제거되고 자유 원자가가 포화되어 제2 결합을 형성하는 경우, 상응하는 사이클로알케닐이 생긴다.

사이클로알케닐이 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 사이클로알케닐 자체가 환 시스템의 모든 적당한 위치에서 치환체로서 분자에 연결될 수 있다.

사이클로알케닐의 예는 사이클로프로프-1-에닐, 사이클로프로프-2-에닐, 사이클로부트-1-에닐, 사이클로부트-2-에닐, 사이클로펜트-1-에닐, 사이클로펜트-2-에닐, 사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥스-1-에닐, 사이클로헥스-2-에닐, 사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헵트-1-에닐, 사이클로헵트-2-에닐, 사이클로헵트-3-에닐, 사이클로헵트-4-에닐, 사이클로부타-1,3-디에닐, 사이클로펜타-1,4-디에닐, 사이클로펜타-1,3-디에닐, 사이클로펜타-2,4-디에닐, 사이클로헥사-1,3-디에닐, 사이클로헥사-1,5-디에닐, 사이클로헥사-2,4-디에닐, 사이클로헥사-1,4-디에닐, 사이클로헥사-2,5-디에닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디에닐 (노보나-2,5-디에닐), 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐 (노보네닐), 스피로[4,5]덱-2-에닐 등이다.

사이클로알케닐이 예를 들어 C_x-y사이클로알케닐아미노, C_x-y사이클로알케닐옥시 또는 C_x-y사이클로알케닐알킬에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 사이클로알케닐에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

사이클로알케닐의 원자가가 포화이면, 불포화된 알리사이클릭 그룹이 얻어진다.

따라서, 용어 사이클로알케닐렌은 앞서 정의한 사이클로알킬로부터 유도된다. 사이클로알케닐렌은 사이클로알케과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 사이클로알케닐에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 사이클로펜테닐 및

또는

또는 (사이클로펜테닐렌) 등이다.

사이클로알케닐렌이 예를 들어 HO-C_x-y사이클로알케닐렌아미노 또는 H₂N-C_x-y사이클로알케닐렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 사이클로알케닐렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

아릴은 적어도 하나의 방향족 카보사이클을 가지는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 카보사이클을 나타낸다. 바람직하게, 이는 6개의 탄소 원자를 가지는 모노사이클릭 그룹 (페닐) 또는 9개 또는 10개의 탄소 원자를 가지는 바이사이클릭 그룹 (2개의 6-원 환 또는 5-원 환을 가지는 1개의 6-원 환)을 나타내고, 여기에서 제2 환은 또한 방향족일 수 있으나, 또한 포화 또는 부분 포화일 수도 있다.

아릴이 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 아릴 자체가 환 시스템의 모든 적당한 위치에서 치환체로서 분자에 연결될 수 있다.

아릴의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐 (2,3-디하이드로인데닐), 인데닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 (1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 테트랄리닐), 디하이드로나프틸 (1,2-디하이드로나프틸), 플루오레닐 등이다.

아릴이 예를 들어 아릴아미노, 아릴옥시 또는 아릴알킬에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 아릴에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

아릴의 자유 원자가가 포화이면, 방향족 그룹이 얻어진다.

용어 아릴은 또한 앞서 정의한 아릴로부터 유도된다. 아릴렌은 아릴과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 아릴에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 페닐 및

(o, m, p-페닐렌), 나프틸 및

또는

또는

등이다.

아릴렌이 예를 들어 HO-아릴렌아미노 또는 H₂N-아릴렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 아릴렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

헤테로사이클릴은 탄화수소 환에서 하나 이상의 그룹 -CH₂-가 서로 독립적으로 그룹 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 대체되거나, 또는 하나 이상의 그룹 =CH-가 그룹 =N-에 의해 대체됨으로써 앞서 정의한 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 유도되는 환 시스템을 나타내는데, 여기에서는 총 5개 이하의 헤테로원자가 존재할 수 있고, 두 산소 원자 사이 및 두 황 원자 사이 또는 하나의 산소 및 하나의 황 원자 사이에 적어도 하나의 탄소 원자가 존재할 수 있으며, 환은 전체로서 화학적으로 안정성을 가져야 한다. 헤테로원자는 임의로 모든 가능한 산화 단계로 존재할 수 있다(황 →설폭사이드 -SO-, 설폰-SO₂-; 질소 → N-옥사이드). 헤테로사이클릴에는 헤테로방향족 환이 없으며, 즉 헤테로원자는 방향족 시스템의 일부가 아니다.

사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터의 직접적인 유도 결과는 헤테로사이클릴이 포화 또는 불포화 형태로 존재할 수 있는 서브그룹 모노사이클릭 헤테로환, 바이사이클릭 헤테로환, 트리사이클릭 헤테로환 및 스피로-헤테로환으로 구성될 수 있다는 것이다. 불포화란 해당 환 시스템내에 적어도 하나의 이중결합이 있으나, 헤테로방향족 시스템이 형성되지는 않음을 의미한다. 바이사이클릭 헤테로환에서 2개의 환이 함께 연결되어 적어도 2개의 (헤테로)원자를 공동으로 가진다. 스피로-헤테로환에서는 하나의 탄소 원자 (스피로원자)가 두 환에 함께 속한다.

헤테로사이클릴이 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 및/또는 질소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 헤테로사이클릴 자체가 환 시스템의 모든 적당한 위치에서 치환체로서 분자에 연결될 수 있다.

헤테로사이클릴의 예는 테트라하이드로푸릴, 피롤리닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸닐, 피라졸리디닐, 피라졸닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 1,3-디옥솔라, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, [1,4]-옥사제파닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리di노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로-피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-S-옥사이드, 2,3-디하이드로아제트, 2H-피롤릴, 4H-피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자-바이사이클로[5.1.0]옥틸, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]노닐, 2,6-디아자-바이사이클로[3.2.2]노닐, 1,4-디옥사-스피로[4.5]데실, 1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데실, 2,6-디아자-스피로[3.3]헵틸, 2,7-디아자-스피로[4.4]노닐, 2,6-디아자-스피로[3.4]옥틸, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데실, 2.8-디아자-스피로[4,5]데실 등이다.

추가 예를 이하 구조에 나타내었으며, 이들은 각각 수소를 가지는 원자를 통해 부착될 수 있다 (수소로 교환):

헤테로사이클릴이 예를 들어 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알킬에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 헤테로사이클릴에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

헤테로사이클릴의 자유 원자가가 포화이면, 헤테로사이클릭 그룹이 얻어진다.

용어 헤테로사이클릴렌은 또한 앞서 정의한 헤테로사이클릴로부터 유도된다. 헤테로사이클릴렌은 헤테로사이클릴과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 헤테로사이클릴에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 피페리디닐 및

또는

또는

2,3-디하이드로-1H-피롤릴 및

또는

등이다.

헤테로사이클릴렌이 예를 들어 HO-헤테로사이클릴렌아미노 또는 H₂N-헤테로사이클릴렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 헤테로사이클릴렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

헤테로아릴은 상응하는 아릴 또는 사이클로알킬 (사이클로알케닐)에 대해 하나 이상의 탄소 원자 대신 질소, 황 및 산소중에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고 생성된 그룹이 화학적으로 안정하여야 하는 적어도 하나의 헤테로방향족 환을 가지는 모노사이클릭 헤테로방향족 환 또는 폴리사이클릭 환을 나타낸다. 헤테로아릴의 존재에 대한 전제조건은 헤테로원자 및 헤테로방향족 시스템이다.

헤테로아릴이 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 모든 탄소 및/또는 질소 원자상에서 각 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 헤테로아릴 자체가 환 시스템의 모든 적당한 위치, 탄소 및 질소 모두에서 치환체로서 분자에 연결될 수 있다.

헤테로아릴의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리딜-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이속사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸닐, 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 벤족사졸릴, 피리도피리딜, 피리미도피리딜, 퓨리닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드 등이다.

헤테로아릴이 예를 들어 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴알킬에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 헤테로아릴에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

헤테로아릴의 자유 원자가가 포화이면, 헤테로방향족 그룹이 얻어진다.

용어 헤테로아릴렌은 또한 앞서 정의한 헤테로아릴로부터 유도된다. 헤테로아릴렌은 헤테로아릴과 달리 2가이고, 2개의 결합 파트너를 필요로 한다. 공식적으로, 헤테로아릴에서의 수소 원자 제거로 제2 원자가가 생성된다. 상응하는 그룹은 예를 들어 피롤릴 및

등이다.

헤테로아릴렌이 예를 들어 HO-헤테로아릴렌아미노 또는 H₂N-헤테로아릴렌옥시에서와 같이 다른 (조합) 그룹의 일부인 경우, 헤테로아릴렌에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.

치환된이란 대상 원자에 직접 결합된 수소 원자가 다른 원자 또는 다른 원자 그룹 (치환체)으로 대체됨을 의미한다. 출발 조건 (수소 원자 수)에 따라, 하나의 원자상에서 일- 또는 다치환이 일어날 수 있다. 치환체 및 치환되는 원자의 허용 원자가가 서로 일치하고 치환으로 안정한 화합물 (즉, 예를 들면 재배열, 폐환 또는 제거에 의해 자발적으로 전환되지 않는 화합물)로 된다면, 특정 치환체로의 치환만이 가능하다.

=S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N₂ 등과 같은 2가 치환체는 오직 탄소 원자에서의 치환체일 수 있으며, 여기에서 2가 치환체 =O는 또한 황에서의 치환체일 수 있다. 일반적으로, 치환은 환 시스템에서만 2가 치환체로 행해질 수 있으며, 2개의 제미널(geminal) 수소 원자, 즉 치환전에 포화되는 동일한 탄소 원자에 결합된 수소 원자에 의한 대체를 필요로 한다. 따라서, 2가 치환체에 의한 치환은 환 시스템의 그룹 -CH₂- 또는 황 원자에서만 가능하다.

입체화학/용매화물/수화물:

달리 특정되지 않으면, 본 원 명세서 및 청구범위에서 주어진 화학식 또는 명칭은 호변이성체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성체(예를 들면, 거울상이성체, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이들의 라세메이트뿐 아니라 상이한 비율의 별개 거울상이성체의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 이성체 및 거울상이성체가 존재하는 상기 임의 형태의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 비롯한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 염은 비용매화 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적상 수화물과 같은 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.

염: "약학적으로 허용가능한"이란 문구는 본 원에서 전문의의 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 유익/위험비에 알맞는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 가리키기 위해 사용된다.

본 원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 만들어 변형된 개시된 화합물의 유도체를 가리킨다. 약학적으로 허용가능한 염의 예에는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다.

예를 들어, 상기 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, Ca-에데테이트/에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄 디설포네이트, 에스톨레이트 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르스닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시말레에이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐 아세테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설파미드, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔설포네이트, 트리에티오다이드, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 포함한다.

알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 금속으로부터 형성된 양이온에 의해 추가의 약학적으로 허용가능한 염이 형성될 수 있다 (또한 Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19 참조).

본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 가지는 모화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태를 물 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 등의 유기 희석제중에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물을 정제 또는 분리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염 (예를 들어, 트리플루오로아세테이트) 또한 본 발명의 일부로 포함된다.

일부 생략형 표기법 및 그의 해당 구조를 다음에 나타내었다:

예를 들어, X-Y-Z 순서에서, 성분 Y를 구조 부분 -N=에 해당하는 것으로 하면, 이는 X=N-Z 및 또한 X-N=Z 둘 다를 의미하는 것이다.

예를 들어, 다음 표기

에서, 점선은 환 시스템이 탄소 원자 1 또는 2를 통해 분자에 부착될 수 있음을 의미하고, 따라서 이는 다음 표기와 같다:

예를 들어, 다음 표기

에서, 문자 A는, 예를 들어 대상 환이 다른 환에 부착되는 것을 좀 더 알기 쉽게 환을 표시하기 위한 것이다.

결합하는 인접 그룹과 원자가를 결정하는데 중요한 2가 그룹의 경우, 대응 결합 파트너는 필요한 경우 명확히 하기 위해 다음에 나타낸 바와 같이 괄호안에 표기하였다:

또는 (R²) -C(O)NH- 또는 (R²) -NHC(O)-.

그룹 또는 치환체는 보통 대응 그룹 표기 (예를 들면, R^a, R^b 등)를 갖는 다수의 대체 그룹/치환체중에서 선택된다. 이러한 그룹이 상이한 분자 부분에서 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위하여 반복적으로 사용되는 경우, 각종 사용은 서로 완전히 독립적으로 간주됨을 항상 명심하여야 한다.

본 발명의 목적상 치료적 유효량이란 질병 증상을 없애거나, 이들 증상을 예방 또는 완화시킬 수 있거나, 또는 치료 환자의 생존을 연장하는 물질의 양을 의미한다.

약어 목록

Ac 아세틸

AcCN 아세토니트릴

aq. 수중, 수성

ATP 아데노신 트리포스페이트

BiPh 바이페닐

Bn 벤질

Boc tert-부틸옥시카보닐

Bu 부틸

c 농도

d 일(수 일)

dba 디벤질리덴아세톤

TLC 박층 크로마토그래피

Davephos 2-디메틸아미노-2'-디사이클로헥실아미노포스피노바이페닐

DBA 디벤질리덴아세톤

DCM 디클로로메탄

DEA 디에틸아민

DIPEA N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (휘니히(Huenig) 염기)

DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

DPPA 디페닐포스포릴아지드

dppf 1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센

EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산

EGTA 에틸렌글리콜테트라아세트산

eq 당량(수 당량)

ESI 전자 분무 이온화

Et 에틸

Et₂O 디에틸 에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

h 시간

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

i 이소

Kat., kat. 촉매, 촉매적

conc. 농축

LC 액체 크로마토그래피

LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

sln. 용액

Me 메틸

MeOH 메탄올

min 분

MPLC 중압 액체 크로마토그래피

MS 질량 분석법

NBS N-브로모-숙신이미드

NIS N-요오도-숙신이미드

NMM N-메틸모르폴린

NMP N-메틸피롤리돈

NP 순상(normal phase)

n.a. 이용 불가능

PBS 포스페이트-완충 염수

Ph 페닐

Pr 프로필

Py 피리딘

rac 라세믹

red. 환원

Rf (R_f) 체류 인자

RP 역상

rt 주변 온도

S_N 친핵성 치환

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TBDMS tert-부틸디메틸실릴

TBME tert-부틸메틸에테르

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트

tBu tert-부틸

TEA 트리에틸아민

temp. 온도

tert 삼차

Tf 트리플레이트

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TMS 트리메틸실릴

t_Ret. 체류 시간(HPLC)

TRIS 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄

TsOH p-톨루엔설폰산

UV 자외선.

본 발명의 특징 및 이점은 이하의 구체적인 실시예로 자명해질 것이며, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시적으로 본 발명의 구성을 설명한다:

본 발명에 따른 화합물의 제조

개요

다른 언급이 없는 한, 모든 반응은 시중에서 입수할 수 있는 장비에서 화학 실험실에서 통상 사용되는 방법을 사용하여 실시하였다. 공기 및/또는 수분에 민감한 출발 물질은 보호 가스 하에 보관하고 상응하는 반응 및 이들을 사용하는 조작은 보호 가스(질소 또는 아르곤) 하에서 실시하였다.

본 발명에 따른 화합물은 CAS 규칙에 따라 소프트웨어 Autonom (Beilstein)을 사용하여 명명되었다.

마이크로웨이브 반응은 밀폐 컨테이너(바람직하게, 2, 5 또는 20 mL) 중에서, 바람직하게는 교반하면서 Biotage사 제품의 개시제/반응기, 또는 CEM사 제품의 Explorer에서 실시하였다.

크로마토그래피

분취용 중압 크로마토그래피(MPLC)에서는, Millipore사에서 제조한 실리카겔 (제품명: Granula 실리카 Si-60A 35-70 μm, NP 상) 또는 Macherey Nagel사에서 제조한 C-18 RP-실리카겔 (RP-상)(제품명: Polygoprep 100-50 C18)을 사용하였다.

자동 순상 크로마토그래피가 또한 Isco사에서 제조한 CombiFlash Foxy 200 프랙션 컬렉터와 결합된 CombiFlash Companion XL 기기에서 수행되었다. 이를 위해, 상업적으로 입수할 수 있는 RediSepRf (120 g 실리카겔) 일방향 칼럼이 사용되었다. 그밖에, 자동 순상 크로마토그래피가 또한 Biotage사에서 제조한 Isolera Flash 정제 장치에서 수행될 수 있다. 이를 위해, 상업적으로 입수할 수 있는 일방향 SNAP-캐트리지(예를 들어 50 g 실리카겔)가 사용되었다.

박층 크로마토그래피는 Merck사에서 제조한 (형광성 지시약 F-254을 포함하는) 유리 상에 미리 준비된 실리카겔 60 TLC 플레이트에서 수행하였다.

본 발명에 따른 실시예 화합물의 정제 고압 크로마토그래피 (RP HPLC)는 Waters사에서 제조한 칼럼 (제품명: XTerra Prep. MS C18, 5 μM, 30 x 100 mm 또는 XTerra Prep. MS C18, 5 μM, 50 x 100 mm OBD 또는 Symmetrie C18, 5 μM, 19 x 100 mm 또는 Sunfire C18 OBD, 19 x 100 mm, 5 μM 또는 Sunfire Prep C 10 μM OBD 50 x 150 mm 또는 X-Bridge Prep C18 5 μM OBD 19 x 50 mm) 또는 X-Bridge Prep C18 10 μM OBD 50 x 150 mm), Agilent사에서 제조한 칼럼 (제품명: Zorbax SB-C8 5 μM PrepHT 21.2 x 50 mm) 및 Phenomenex사에서 제조한 칼럼 (제품명: Gemini C18 5 μM AXIA 21.2 x 50 mm 또는 Gemini C18 10 μM 50 x 150 mm)을 사용하여 수행하였다. H₂O/아세토니트릴 또는 H₂O/MeOH의 상이한 구배를 이용하여 화합물을 용출하였으며, 이 경우 0.1% HCOOH가 물에 첨가되었다 (산성 조건). 염기성 조건하의 크로마토그래피를 위해 H₂O/아세토니트릴 구배가 마찬가지로 이용되었으며, 이 경우에는 물이 다음과 같이 알칼리성으로 만들어졌다: 1 L가 되도록 5 mL NH₄HCO₃ 용액 (1 L H₂O 중 158 g) 및 2 mL NH₃ (MeOH 중 7 M)에 H₂O를 채웠다.

본 발명에 따른 실시예 화합물의 순상 정제 고압 크로마토그래피 (NP HPLC)는 Macherey & Nagel사에서 제조한 칼럼 (제품명: Nucleosil, 50-7, 40 x 250 mm) 및 VDSoptilab사에서 제조한 칼럼 (제품명: Kromasil 100 NH₂, 10 μM, 50 x 250 mm)을 사용하여 수행하였다. DCM/MeOH의 상이한 구배를 이용하여 화합물을 용출하였으며, 이 경우 0.1% NH₃가 MeOH에 첨가되었다.

중간체 화합물의 분석 HPLC (반응 제어)는 Agilent사에서 제조한 칼럼 (제품명: Zorbax SB-C8, 5 μM, 21.2 x 50 mm 또는 Zorbax SB-C8 3.5 μM 2.1 x 50 mm), Phenomenex사에서 제조한 칼럼 (제품명: Gemini C18 3 μM 2 x 30 mm) 및 Waters사에서 제조한 칼럼 (제품명: XBridge^TM C18, 3.5 μM, 2.1 x 50 mm, XBridge^TM C18, 5 μM, 2.1 x 50 mm, XBridge^TM C18, 2.5 μM, 2.1 x 20 mm 또는 Sunfire^TM C18, 3.5 μM, 2.1 x 50 mm)을 사용하여 수행하였다. 분석 기기에는 또한 각 경우 질량 검출기가 장착되었다.

HPLC-질량 분광법/UV-분광분석

본 발명에 따른 실시예 화합물을 특성화하기 위한 체류 시간/MS-ESI⁺를 HPLC-MS 기기 (질량 검출기를 구비한 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 얻었다. 주입 피크로 용출된 화합물의 체류 시간을 t_Ret. = 0.00으로 하였다.

HPLC-MS 방법 A

HPLC: Agilent 1100 Series

MS: Agilent LC/MSD SL

칼럼: Waters, XBridge^TM C18, 3.5 μM, 2.1 x 50 mm

용리제: A: H₂O (5 mM (NH₄)₂CO₃, 19 mM NH₃)

B: 아세토니트릴 HPLC 급

검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드

질량 범위: 120 - 800 m/z

유량: 1.20 mL/min

칼럼 온도: rt

구배: 0.00 min 5% B

0.00 - 1.25 min 5% → 95% B

1.25 - 2.00 min 100% B

HPLC-MS 방법 B

HPLC: Agilent 1100 Series

MS: Agilent LC/MSD SL

칼럼: Waters, XBridge^TM C18, 5 μM, 2.1 x 50 mm

용리제: A: H₂O (5 mM (NH₄)₂CO₃, 19 mM NH₃)

B: 아세토니트릴 HPLC 급

검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드

질량 범위: 120 - 800 m/z

유량: 1.20 mL/min

칼럼 온도: rt

구배: 0.00 min 5% B

0.00 - 1.25 min 5% → 95% B

1.25 - 2.00 min 95% B

HPLC-MS 방법 C

HPLC: Agilent 1100 Series

MS: Agilent LC/MSD SL

칼럼: Waters, XBridge^TM C18, 2.5 μM, 2.1 x 20 mm

용리제: A: H₂O (0.1% NH₃)

B: 아세토니트릴 HPLC 급

검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드

질량 범위: 120 - 800 m/z

유량: 1.00 mL/min

칼럼 온도: 60 ℃

구배: 0.00 min 5% B

0.00 - 2.50 min 5% → 95% B

2.50 - 2.80 min 95% B

HPLC-MS 방법 D

HPLC: Agilent 1100 Series

MS: Agilent LC/MSD SL

칼럼: Waters, Sunfire^TM C18, 5 μM, 2.1 x 50 mm

용리제: A: H₂O (0.2% HCOOH)

B: 아세토니트릴 HPLC 급 (0.2% HCOOH)

검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드

질량 범위: 120 - 800 m/z

유량: 1.20 mL/min

칼럼 온도: rt

구배: 0.00 min 5% B

0.00 - 1.50 min 5% → 95% B

1.50 - 2.00 min 95% B

본 발명에 따른 화합물은 이하에 기술된 합성 방법에 의해 제조하였으며, 화학식의 치환체들은 앞서 기술한 의미를 가진다. 이러한 방법은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 대상 물질을 한정하지 않고 청구된 화합물 범위가 이들 실시예로 제한되지는 않는다. 출발 화합물의 제법이 기술되지 않은 경우에는, 상업적으로 입수할 수 있거나, 공지 화합물 또는 본 원에 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 문헌에 기술된 물질들은 공개된 합성 방법에 따라 제조하였다.

반응식 1: 화합물 (I)에 대한 일반 합성 경로

본 발명에 따른 화합물 (I)은 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 한가지 방식은, 일반적인 반응식 1에 기술된 바와 같이, 시판되는 것이거나, 후술하는 바와 같이 합성될 수 있는 출발 물질 SM-1 내지 SM-9로부터 출발하는 것이다.

중간체 화합물 IM-1은 시판 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진으로부터 잔기 R⁴를 도입하는 팔라듐-촉매화 할로겐 교환 반응을 통해 제조된다.

중간체 화합물 IM-2는 출발 물질 2에서 친핵성 염소 치환으로 합성될 수 있다.

1H-피롤로[3,2-b]피리딘 IM-3에 이르는 경로는 6-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘 SM-3으로부터 출발하여 할로겐의 친핵성 치환을 이용하는 것이다. 그 다음으로, 중간체 IM-3이 밧초-레임그루버(Batcho-Leimgruber) 폐환으로 합성된다.

6-플루오로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 IM-4은 2-클로로-3-플루오로-6-메틸-피리딘 SM-4로부터 출발하여 잔기 R⁴를 도입하는 팔라듐-촉매화 할로겐 교환 반응 및 니트로화에 이어 밧초-레임그루버 순으로 합성된다.

마지막으로, 본 발명에 따른 화합물 (I)은 요오다이드 IM-5와 피롤로 유도체 IM-1, IM-2, IM-3 또는 IM-4 각각과의 구리 촉매화 커플링 울만(Ullmann) 반응에 이어 요오드화 및 스즈키(Suzuki) 반응으로 합성될 수 있다.

요오다이드 IM-5는 상응하는 아닐린으로부터 출발하여 NaNO₂와 디아조화하고, TFA 중에서 CuI와 요오다이드를 형성하여 수득할 수 있다. 아닐린은 니트로 화합물 SM-6으로부터 니트로 작용기의 환원, 설폰산 클로라이드와의 설폰 아미드 형성 및 이어, 예를 들면 수성 HCl에 의한 아미노 작용기의 탈보호로 제조된다. 별법으로, IM-5는 적절한 1,3 이치환된 벤젠 SM-7로부터 출발하여 탈보호/요오드화 및 후속 니트로화, 환원 및 설폰아미드화로 합성될 수 있다.

반응식 1에 예시된 바와 같은 본 발명에 따른 최종 화합물 (I)에서 그룹 R¹은 다음 구조를 가진다:

반응식 1에 예시된 바와 같은 합성 경로에 따라 직접 합성되고 R¹, R² 또는 R⁴에서 예를 들면 할로겐 원자, 아미노 및 하이드록시 그룹 (사이클릭 아민 포함), 카복실산 또는 에스테르 작용기, 니트릴 등과 같이 추가로 변경될 수 있는 작용 그룹을 가지는 화합물 (I)은 임의로 잘 확립된 유기 화학 변형, 예컨대 팔라듐-촉매화 교차 커플링 반응, 아실화, 아미드화, 부가, 환원 또는 (환원적) 알킬화에 의해 추가의 화합물 (I)로 유도체화될 수 있다. 이러한 부가 단계는 반응식 1에 나타나 있지 않다.

마찬가지로, 반응식 1에 예시된 바와 같은 합성 경로에 이들 부가 단계를 포함시키는 것, 즉 중간체 화합물과 유도체 반응을 수행하는 것이 또한 가능하다.

또한, 보호 그룹을 가지는 빌딩 블록을 사용하는 것도 가능할 수 있으며, 즉 탈보호를 위한 추가 단계가 필요하다.

A. 중간체의 합성

A.1. IM-1의 합성

A.1.1. IM-1a의 합성을 위한 실험 과정

2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진 SM-1 (500 mg, 2.5 mmol), 1-Boc-4-(메틸아미노)-피페리딘 SM-5a (1.082 g, 5.0 mmol), Pd₂(dba)₃ (139 mg, 0.1 mmol), DavePhos (238 mg, 0.6 mmol) 및 LiHMDS (12.625 mL, 12 mmol)를 무수 THF (10 mL)에 취하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 후, 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O 및 AcCN으로 희석하고, Isolute^®을 첨가한 뒤, 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하였다. IM-1a 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 A: t_Ret. = 1.72 min; MS (M+H)⁺ = 332)을 동결건조시켰다.

A.2. IM-2의 합성

A.2.1. IM-2a의 합성을 위한 실험 과정

2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 SM-2 (1.812 g, 11.8 mmol), N-Boc-피페라진 SM-5b (3.296 g, 17.70 mmol) 및 휘니히 염기 (3.63 mL, 21.01 mmol)를 밀봉 튜브내에 무수 NMP (2.0 mL)에 취하고, 생성된 혼합물을 140 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 KHSO₄ 용액 (10%)에 붓고, DCM으로 추출하였다 (100 mL, 3 x). 유기층을 모아 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조한 다음, 여과하고, 진공중에 증발시켰다. 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하였다. IM-2a 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 A: t_Ret. = 1.56 min; MS (M+H)⁺ = 304)을 합하고, 진공중에 증발시켰다.

A.2.2. IM-2b의 합성을 위한 실험 과정

2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 SM-2 (3.60 g, 23.44 mmol), 1-Boc-4-(메틸아미노)-피페리딘 SM-5a (10.05 g, 46.89 mmol) 및 휘니히 염기 (5.21 mL, 30.48 mmol)를 밀봉 튜브내에 무수 NMP (5.5 mL)에 취하고, 생성된 혼합물을 150 ℃에서 40 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 400 mL EtOAc로 희석하고, KHSO₄ 용액 (10%)으로 추출하였다. NaOH (1 N)를 사용하여 수성상의 pH를 pH 7로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (300 mL, 3 x). 유기층을 모아 MgSO₄에서 건조한 다음, 여과하고, 진공중에 증발시켰다. 잔사를 NP-MPLC에 의해 정제하였다. IM-2b 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 A: t_Ret. = 1.60 min; MS (M+H)⁺ = 332)을 합하고, 진공중에 증발시켰다.

A.3. IM-3의 합성

IM-3a의 합성을 위한 실험 과정

단계 1

휘니히 염기 (62.82 mL, 0.435 mol)를 무수 AcCN (200 mL) 중의 6-클로로-3-니트로-2-메틸피리딘 SM-3 (50 g, 290 mmol) 및 N-Boc-피페라진 SM-5b (53.95 g, 290 mmol)의 용액에 첨가하고, 50 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 AcCN 및 물로 희석하고, 30 분동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 고체를 진공중에 건조시켰다.

단계 2

DMF (35 mL) 중 4-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 A-1a (13 g, 40.3 mmol)의 교반 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (14.47 g, 121 mmol)을 첨가하고, 90 ℃에서 36 시간동안 아르곤 분위기에서 교반하였다. 추가의 1.5 eq. N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 첨가하고, 90 ℃에서 126 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아 물로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 다음, 진공중에 농축하였다. 잔사를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3

4-[6-((E)-2-디메틸아미노-비닐)-5-니트로-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (36.4 g, 96 mmol)를 MeOH에 취하고, Pd/C (0.56 g, 10%)를 첨가한 후, 혼합물을 오토클레이브에서 16 시간동안 60 psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 NP MPLC를 통해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. IM-3a 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 C: t_Ret. = 1.55 min; MS (M+H)⁺ = 303)을 합하고, 진공중에 증발시켰다.

IM-3b의 합성을 위한 실험 과정

단계 1

휘니히 염기 (28.03 g, 0.217 mol)를 무수 AcCN (200 mL) 중의 6-클로로-3-니트로-2-메틸피리딘 SM-3 (25 g, 145 mmol) 및 4-메틸아미노-피페리딘-1-카복실산-tert-부틸에스테르 SM-5a (40.36 g, 188 mmol)의 용액에 첨가하고, 65 ℃에서 30 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 AcCN 및 물로 희석하고, 15 분동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 고체를 진공중에 건조시켰다.

단계 2

DMF (100 mL) 중의 tert-부틸 4-[메틸-(6-메틸-5-니트로-2-피리딜)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 A-1b (30 g, 85.6 mmol)의 교반 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (30.56 g, 256.8 mmol)을 첨가하고, 90 ℃에서 72 시간동안 아르곤 분위기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 진공중에서 밤새 건조시켰다 (45 ℃). 잔류 A-2b를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3

tert-부틸 4-[[6-[(E)-2-(디메틸아미노)비닐]-5-니트로-2-피리딜]-메틸-아미노]피페리딘-1-카복실레이트 A-2b (30.0 g, 74 mmol)를 MeOH (100 mL)에 취하고, Pd/C (3.0 g, 10%)를 첨가한 후, 혼합물을 오토클레이브에서 90 분동안 50 psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 NP-MPLC를 통해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. IM-3b 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 C: t_Ret. = 1.55 min; MS (M+H)⁺ = 303)을 합하고, 진공중에 증발시켰다.

A.4. IM-4의 합성

IM-4a의 합성을 위한 실험 과정

단계 1

2-클로로-3-플루오로-6-메틸피리미딘 SM-4 (1.0 g, 6.9 mmol), 1-Boc-4-(메틸아미노)-피페리딘 SM-5a (2.95 g, 13.7 mmol), Pd₂(dba)₃ (190 mg, 0.2 mmol), DavePhos (324 mg, 0.8 mmol) 및 LiHMDS (34.35 mL, 134.35 mmol)를 무수 THF (20 mL)에 취하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 후, 80 ℃에서 45 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 뒤, 감압하에 농축하였다. Isolute^®을 첨가한 뒤, 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 NP-MPLC에 의해 정제하였다. B-1a 분획 함유 생성물을 합하고, 진공중에 농축하였다.

단계 2

0 ℃에서 H₂SO₄(농축, 0.1 mL) 중의 B-1a (0.3 g, 0.9 mmol)에 HNO₃ (농축, 0.1 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 생성된 침전을 여과하여 모으고, 진공중에서 밤새 건조시켰다 (45 ℃). 잔류 B-2a를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3

DCM (2 mL) 중의 B-2a (0.15 g, 0.58 mmol)에 Boc₂O (189 mg, 0.87 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 20 분동안 교반하였다. Isolute^®을 첨가한 뒤, 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 NP-MPLC에 의해 정제하였다. B-3a 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 B: t_Ret. = 1.62 min; MS (M-H)^- = 367)을 합하고, 진공중에 농축하였다.

단계 4

DMF (1 mL) 중 B-3a (2.0 g, 5.43 mmol)의 교반 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (5.0 mL, 38.0 mmol)을 첨가하고, 90 ℃에서 36 시간동안 아르곤 분위기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 천천히 붓고, DCM으로 추출하였다. 생성된 침전을 여과하여 모으고, 진공중에서 밤새 건조시켰다 (45 ℃). 잔류 B-4a를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 5

B-4a (0.5g, 1.2 mmol)를 MeOH/THF (1:3, 10 mL)에 취하고, Pd/C (0.05 g, 10%)를 첨가한 후, 혼합물을 오토클레이브에서 2 시간동안 60 psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 NP-MPLC를 통해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. IM-4a 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 B: t_Ret. = 1.35 min; MS (M+H)⁺ = 349)을 합하고, 진공중에 증발시켰다.

A.5. IM-5의 합성

IM-5a의 합성을 위한 실험 과정

단계 1

SM-6a (55.0 g, 254 mmol)를 MeOH (1.0 L)에 취하였다. Pd/C (10.0 g, 10%)를 첨가하고, 혼합물을 오토클레이브에서 3 시간동안 200 psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 용리제로 DCM/MeOH (96:4)를 사용하여 NP-MPLC에 의해 정제하였다. 아닐린 중간체 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 C: t_Ret. = 0.25 min; MS (M-H)^- = 185)을 합하고, 증발시켰다.

단계 2

DCM (100 mL) 중의 아닐린 중간체 (35.0 g, 188 mmol)에 피리딘 (6.6 mL, 75 mmol) 및 n-프로판 설포닐 클로라이드 SM-8a (29.5 mL, 263 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, H₂O 및 HCl (aq., 1 N)로 세척한 후, 층을 분리하여 MgSO₄에서 건조한 다음, 증발시켜 설포닐화된 아닐린 C-1a를 얻고 추가 정제없이 사용하였다.

단계 3

설포닐화된 아닐린 C-1a (38.0 g, 130 mmol)를 EtOH (250 mL), H₂O (200 mL) 및 농염산 (200 mL)에 취하고, 2 시간동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 수성 NaOH (4 N)를 pH = 6에 도달할 때까지 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조한 다음, 여과하고, 증발시켜 탈아실화된 아닐린 C-2a (HPLC-MS 방법 C: t_Ret. = 0.22 min; MS (M-H)^- = 249)를 하이드로클로라이드로서 얻고 추가 정제없이 사용하였다.

상기 과정과 유사하게, 다양한 설포닐 클로라이드 SM-8을 사용하여 (또한 다른 니트로 화합물 SM-6를 사용하여) 추가의 아닐린 C-2가 제조될 수 있다.

표 1: 아닐린 C-2

단계 4

C-2a의 하이드로클로라이드를 DCM에 취하고, NaHCO₃ 용액 (반농축)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조한 다음, 여과하고, 증발시켰다. 0 ℃에서 TFA (80 mL) 중의 자유 염기 C-2a (3.55 g, 14.21 mmol)에 NaNO₂ (1.96 g, 28.4 mmol)를 소량씩 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. KI (23.83 g, 142 mmol)를 첨가하고, 15 분 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 Et₂O로 희석하고, 1 시간동안 교반하였다. Na₂S₂O₃ 용액 (반농축)을 첨가하고, 혼합물을 Et₂O로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO₄에서 건조한 다음, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 NP-MPLC를 통해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. IM-5a 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 B: t_Ret. = 1.58 min; MS (M-H)^- = 360)을 합하고, 진공중에 증발시켰다.

상기 과정과 유사하게, 다양한 아닐린 C-2를 사용하여 추가의 요오다이드 IM-5가 제조될 수 있다.

IM-5b의 합성을 위한 실험 과정

단계 1

N-부틸리튬을 -78 ℃에서 THF에 첨가하였다. 여기에 SM-7a를 -78 ℃에서 첨가하고, -78 ℃에서 20 분동안 교반하였다. THF에 용해시킨 요오드 (96.9 g, 0.38 mol)를 -78 ℃에서 1 시간에 걸쳐 적가하고, -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na₂S₂O₃ 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 다음, 진공중에 농축하였다. 잔류 2-클로로-6-플루오로-요오드벤젠을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2

2-클로로-6-플루오로-요오드벤젠 (10 g, 39 mmol)을 0 ℃에서 황산 (농축, 17 mL)에 용해시켰다. 질산 (농축, 3.2 mL) 및 황산 (농축, 3.2 mL)의 혼합물을 0 ℃에서 첨가하고, 25 ℃에서 2 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 생성된 침전을 수집하여 건조시키고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3

2-클로로-6-플루오로-3-니트로-요오도벤젠 (5 g, 17 mmol)을 50 mL EtOH에 용해시켰다. NH₄Cl (8.8 g, 164.5 mmol) 및 H₂O (8 mL)를 첨가하였다. 용액을 60 ℃로 가열하고, 철 (분말, 6.56 g, 117.4 mmol)을 첨가한 뒤, 70 ℃에서 30 분동안 교반을 계속하였다. 25 ℃로 냉각한 후, 셀라이트를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 EtOAc에 재용해시킨 다음, MgSO₄에서 건조시키고, 여과한 뒤, 진공중에 재농축하였다. 잔사를 NP-MPLC를 통해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. D-1a 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 D: t_Ret. = 1.66 min; MS (M+H)⁺272)을 합하고, 용매를 진공중에 제거하였다.

단계 4

DCM (35 mL) 중의 아닐린 중간체 D-1a (3.5 g, 13 mmol)에 피리딘 (2.2 mL, 26 mmol) 및 n-프로판 설포닐 클로라이드 SM-8a (1.7 mL, 14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, H₂O 및 KHSO₄ 용액 (10%)으로 세척한 후, MgSO₄에서 건조한 다음, 용매를 진공중에 제거하였다. 잔사를 NP-MPLC를 통해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. IM-5b 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 B: t_Ret. =0.99; MS (M-H)^- = 376)을 합하고, 진공중에 증발시켰다.

B. 최종 화합물 (I)의 합성

B.1. 실시예 화합물 I-1의 합성

B.1.1. E-1a의 합성을 위한 실험 과정

1H-피롤로[3,2-b]피리딘 IM-3a (250 mg, 0.83 mmol), 설폰아미드 IM-4a (315 mg, 0.83 mmol), CuI (15.8 mg, 0.08 mmol), 트랜스-(1R,2R)-N,N'-비스메틸-1,2-사이클로헥산-디아민 (52.2 ㎕, 0.33 mmol) 및 K₃PO₄ (530 mg, 2.50 mmol)를 무수 톨루엔 (3 mL)에 취하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 후, 120 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O 및 AcCN으로 희석하고, Isolute^®을 첨가한 뒤, 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하였다. E-1a 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 D: t_Ret. = 1.68 min; MS (M-H)^- = 534)을 동결건조시켰다.

B.1.2. E-2a의 합성을 위한 실험 과정

DMF (3 mL) 중 설폰아미드 E-1a (267 mg, 0.5 mmol)의 용액에 NIS (115 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL DCM으로 희석하고, NaHCO₃ 용액 (반농축)으로 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO₄에서 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP HPLC를 통해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. E-2a 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 C: t_Ret. = 1.94 min; MS (M+H)⁺ = 662)을 동결건조시켰다.

B.1.3. I-1의 합성을 위한 실험 과정

설폰아미드 E-2a (214 mg, 0.32 mmol), 3-메톡시-5-피리딘보론산 피나콜 에스테르 (152 mg, 0.65 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (24 mg, 0.03 mmol), LiCl (41 mg, 0.98 mmol) 및 Na₂CO₃ (85 mg, 0.81 mmol)을 디옥산/H₂O (2:1 혼합물, 2 mL)에 취하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 후, 마이크로파 반응기에서 0.5 시간동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Isolute^®을유기층에 첨가한 다음, 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하였다. I-1 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 B: t_Ret. = 1.82 min; MS (M+H)⁺ = 643)을 동결건조시켰다.

B.2. 실시예 화합물 I-2의 합성

B.2.1. I-2의 합성을 위한 실험 과정

DCM (2 mL) 중 실시예 화합물 I-1 (127 mg, 0.2 mmol)의 용액에 HCl (디옥산중 4 N, 1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 용액 (반농축, 100 mL)으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO₄에서 건조한 다음, 여과하고, 용매를 진공중에 제거하였다. 수득한 화합물 I-2 (HPLC-MS 방법 B: t_Ret. = 1.50 min; MS (M+H)⁺ = 543)를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

B.3. 실시예 화합물 I-3의 합성

B.3.1. I-3의 합성을 위한 실험 과정

실시예 화합물 I-2 (50 mg, 0.09 mmol), 포름알데하이드 (H₂O 중, 28 ㎕, 0.37 mmol) 및 AcOH (2.6 ㎕, 0.05 mmol)를 DMF (0.5 mL)에 취하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반하였다. Na(OAc)₃BH (97 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 일동안 교반하였다. NH₃ (aq.)을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 pH 8로 조정하고, DMF로 희석한 후, RP HPLC에 의해 정제하였다. 분획 함유 생성물을 동결건조하여 I-3 (HPLC-MS 방법 C: t_Ret. = 0.98 min; MS (M+H)⁺ = 557)을 수득하였다.

B.4. 실시예 화합물 I-4의 합성

B.4.1. I-4의 합성을 위한 실험 과정

AcCN (0.5 mL) 중의 I-2 (50 mg, 0.09 mmol) 및 K₂CO₃ (138.0 mg, 0.46 mmol)의 현탁액에 2-브로모에틸-메틸-에테르 (26 ㎕, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 용액 (반농축)으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO₄에서 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하였다. 분획 함유 생성물을 동결건조하여 I-4 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.00 min; MS (M+H)⁺ = 601)를 수득하였다.

B.5. 실시예 화합물 I-13의 합성

B.5.1. E-1b의 합성을 위한 실험 과정

1H-피롤로[3,2-b]피리딘 IM-3b (10.0 g, 30.27 mmol), 설폰아미드 IM-4a (16.4 g, 45.4 mmol), CuI (576 mg, 3.03 mmol), 트랜스-(1R,2R)-N,N'-비스메틸-1,2-사이클로헥산-디아민 (1.91 mL, 12.1 mmol) 및 Cs₂CO₃ (29.6 g, 90.85 mmol)을 무수 톨루엔 (3 mL)에 취하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 후, 120 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 추가의 CuI (576 mg, 3.03 mmol), 트랜스-(1R,2R)-N,N'-비스메틸-1,2-사이클로헥산디아민 (1.91 mL, 12.1 mmol) 및 Cs₂CO₃ (20.0 g, 60.0 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 24 시간 더 교반하였다. 용매를 진공중에 건조시키고, 잔사를 DCM에 취한 후, NaHCO₃ 용액 (반농축)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조한 다음, 여과하고, 용매를 진공중에 제거한 뒤, 잔사를 NP-MPLC에 의해 정제하였다. E-1b 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 D: t_Ret. = 1.62 min; MS (M+H)⁺ = 564)을 합하고, 용매를 진공중에 제거하였다.

B.5.2. E-2b의 합성을 위한 실험 과정

DMF (4 mL)/THF (100 ㎕) 중 설폰아미드 E-1b (1.078 g, 1.9 mmol)의 용액에 NIS (474 mg, 2.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL DCM으로 희석하고, NaHCO₃ 용액 (반농축)으로 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO₄에서 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP HPLC를 통해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. E-2b 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 C: t_Ret. = 2.035 min; MS (M+H)⁺ = 688)을 동결건조시켰다.

B.5.3. I-13의 합성을 위한 실험 과정

설폰아미드 E-2b (770 mg, 1.12 mmol), 피리미딘-5-일-보론산 (194 mg, 1.57 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (82 mg, 0.11 mmol), LiCl (142 mg, 3.35 mmol) 및 Na₂CO₃ (294 mg, 2.8 mmol)을 디옥산/H₂O (2:1 혼합물, 12 mL)에 취하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 후, 100 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO₃ 용액 (반농축)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조한 다음, 여과하고, Isolute^®을첨가한 뒤, 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 RP HPLC에 의해 정제하였다. I-13 분획 함유 생성물 (HPLC-MS 방법 D: t_Ret. = 2.149 min; MS (M+H)⁺ = 642)을 동결건조시켰다.

B.6. 실시예 화합물 I-14의 합성

B.2.1. I-14의 합성을 위한 실험 과정

DCM/MeOH (1:1, 4 mL) 중 실시예 화합물 I-13 (154 mg, 0.24 mmol)의 용액에 HCl (디옥산중, 4 N, 2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하였다. 수득한 화합물 I-14 (HPLC-MS 방법 C: t_Ret. = 1.02 min; MS (M+H)⁺ = 542)를 추가 정제없이 사용하였다.

요오다이드 IM-5와 각각의 중간체 IM-1 내지 IM-4를 상응하는 보론산 유도체 및 임의로 적합한 카보닐 유도체 또는 (환원적) 알킬화를 위한 알킬화제와 함께 사용하여 실시예 화합물 I-1 내지 I-4, I-13 및 I-14의 합성에 따라 추가의 화합물 (I)을 제조할 수 있다.

표 2: 실시예 화합물 I-1 내지 I-47의 구조 및 분석 데이터

¹아세트알데히드와의 환원적 알킬화를 통해 수득

²1-메톡시-1-[(트리메틸실릴)옥시]-사이클로프로판과의 환원적 알킬화를 통해 수득

³사이클로프로판카브알데히드와의 환원적 알킬화를 통해 수득

⁴프로판알과의 환원적 알킬화를 통해 수득

⁵ 2,2-디메틸옥시란과의 개환을 통해 수득

⁶옥세탄-3-온과의 환원적 알킬화를 통해 수득

⁷ 1,1,1,2,2-펜타듀테리오-2-요오도-에탄과의 알킬화를 통해 수득

다음 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 다음 실시예로 제한되지는 않는다.

화학식 (I)의 화합물은 치료 분야에서 그의 많은 가능한 응용으로 특정된다. 특정 신호 효소의 저해, 특히 배양된 인간 종양 세포의 증식에 대한 저해 효과뿐 아니라 예를 들어 내피 세포와 같은 다른 세포 증식에 대한 저해가 수반되는 응용에 대해 특히 언급된다.

키나제 시험 B-Raf (V600E)

연속 희석물로 10 ㎕/웰의 시험 물질 용액을 멀티웰 플레이트에 도입하였다. 연속 희석물은 일반적으로 2 μM 내지 0.119 nM 또는 0.017 nM의 농도를 포함하도록 선택하였다. 필요에 따라, 2 μM의 초기 농도를 50 μM, 10 μM, 0.4 μM 또는 0.2857 μM로 변경하고, 이에 따른 추가 희석을 수행하였다. DMSO의 최종 농도는 5%이었다. 10 ㎕/웰의 B-Raf (V600E)-키나제 용액 (0.5 ng B-Raf (V600E)-키나제 함유, 예를 들어 Upstate사 제품)을 20 mM 트리스-HCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM 소듐 오르토바나데이트, 10% 글리세롤, 1 mg/mL 소혈청알부민, 1 mM 디티오트레이톨)에 피펫팅하고, 혼합물을 실온에서 흔들어 가면서 인큐베이션하였다. 20 ㎕/웰 ATP 용액 [최종 농도: 250 μM ATP, 30 mM 트리스-HCl pH 7.5, 0.02% Brij, 0.2 mM 소듐 오르토바나데이트, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 포스파타제 칼테일 (Sigma, # P2850, 제조자가 권장하는 희석)] 및 10 ㎕/웰 MEK1 용액 [50 ng 비오티닐화된 MEK1 (정제된 MEK1로부터 표준 절차에 따라, 예를 들면 EZ-Link 설포-NHS-LC-비오틴 시약, Pierce, # 21335를 사용하여 제조) 함유]을 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 실온에서 일정하게 흔들어 가면서 60 분동안 수행하였다. 12 ㎕/웰의 100 mM EDTA 용액을 가하여 반응을 중지시키고, 5 분 더 인큐베이션을 계속하였다. 55 ㎕/웰의 반응 용액을 스트렙타비딘-코팅 플레이트 (예를 들어, Streptawell HighBond, Roche, # 11989685001)로 옮기고, 비오티닐화된 MEK1이 플레이트에 결합하도록 실온에서 1 시간동안 살살 흔들었다. 액체를 제거한 후, 플레이트를 200 ㎕/웰의 1x PBS로 5회 세척하고, 일차 항체 + 유로퓸-표지된 이차 항체 [Anti 포스포-MEK (Ser217/221), 세포 신호전달, # 9121 및 Eu-N1 표지된 염소-항-토끼 항체, Perkin Elmer, # AD0105]의 용액을 100 ㎕/웰로 첨가한 뒤, 일차 항체를 1:2000 희석하고, 이차 항체를 델피아(Delfia) 분석 완충제 (Perkin Elmer, # 1244-111)에서 0.4-0.5 ㎍/mL로 희석하였다. 실온에서 1 시간 흔들어 준 후, 용액을 제거하고, 200 ㎕/웰 델피아 분석 완충제 (Perkin Elmer, # 4010-0010/# 1244-114)로 5회 세척하였다. 200 ㎕/웰 강화 용액 (Perkin Elmer, # 4001-0010/# 1244-105)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 10 분간 흔들고나서, Wallac Victor에서 프로그램 "델피아 시간 분해 형광 (유로퓸)"을 이용하여 측정하였다. 이들 용량-활성 곡선으로부터 소프트웨어 프로그램 (GraphPadPrizm)을 사용하여 IC₅₀ 값을 구하였다.

표 3: IC₅₀ B-Raf V600E

배양한 인간 흑색종 세포 (SK-MEL-28, 돌연변이화된 B-RAF ^V600E )의 증식 저해 측정

배양한 인간 종양 세포의 증식 측정을 위해, 흑색종 세포주 SK-MEL-28의 세포 [ATCC (American Type Culture Collection)에서 입수]를 10% 송아지태아혈청, 2% 중탄산나트륨, 1 mM 피루브산나트륨, 1% 비필수 아미노산 (예를 들면, Cambrex사 제품, # BE13-114E) 및 2 mM 글루타민을 보충한 MEM 배지에서 배양하였다. SK-MEL-28 세포를 바닥이 평평한 96-웰 접시내 보충 MEM 배지 (상기 참조)에 웰당 2500개의 세포 밀도로 도입하고, 인큐베이터 (37℃ 및 5% CO₂)에서 밤새 배양하였다. 활성 물질을 세포에 50 μM 내지 3.2 nm의 농도 범위를 포함하는 상이한 농도로 첨가하였다. 필요에 따라, 50 μM의 초기 농도를 10 μM 또는 2 μM로 변경하고, 이에 따른 추가 희석을 수행하였다 (최대 0.6 nM 또는 0.12 nM). 72 시간 더 배양한 후, 20 ㎕의 알라마블루(AlamarBlue) 시약 (Serotec Ltd., # BUF012B)을 각 웰에 첨가하고, 세포를 3 내지 6 시간 더 배양하였다. 알라마블루 시약의 색 변화를 형광 분광광도계 (예를 들면, Gemini, Molecular Devices)로 측정하였다. 소프트웨어 프로그램 (GraphPadPrizm)을 사용하여 EC₅₀ 값을 결정하였다.

상기 분석을 이용하여 결정된 실시예 화합물의 EC₅₀ 값을 표 4에 나타내었다.

표 4

배양한 인간 흑색종 세포 (A375, 돌연변이화된 B-RAF ^V600E )의 증식 저해 측정

배양한 인간 종양 세포의 증식 측정을 위해, 흑색종 세포주 A375의 세포 [ATCC에서 입수]를 10% 송아지태아혈청 및 2% 중탄산나트륨을 보충한 MEM 배지에서 배양하였다. 시험 물질을 웰당 5000개의 세포로 시딩하는 것만을 제외하고 SK-MEL-28 세포 (상기 참조)에 대해 상술된 절차에 따라 A375 세포에 대해 시험하였다.

세포 A375 분석에서 실시예 화합물 I-1 내지 I-47 대부분은 매우 우수한 활성을 나타내었으며, 즉 EC₅₀ 값은 500 nM 미만, 일반적으로 100 nM 미만이었다.

활성 물질은 B-RAF 돌연변이가 없는 세포주에 대해 현저히 낮은 항증식 활성을 갖는데 특징이 있다. 요컨대, 예를 들어, 실시예 화합물 I-1 내지 I-47은 B-Raf V600E 돌연변이가 없는 흑색종 세포 (예를 들면, A375)에 대해 일반적으로 B-RAF 돌연변이화 흑색종 세포 (예를 들면, A375)의 것보다 적어도 100배 높은 EC₅₀ 값을 갖는다.

B-RAF 돌연변이화 세포주에서 포스포-ERK 감소의 EC₅₀ 값 및 항증식 활성의 EC₅₀ 값은 활성 물질의 세포 선택성과 깊은 상관관계가 있다.

배양한 인간 흑색종 세포 (SK-MEL-28, 돌연변이화된 B-RAF ^V600E )에서 포스포-ERK 신호의 감소 측정

배양한 인간 종양 세포의 포스포-ERK 신호 감소를 측정하기 위해, 흑색종 세포주 SK-MEL-28의 세포 [ATCC에서 입수]를 10% 송아지태아혈청, 2% 중탄산나트륨, 1 mM 피루브산나트륨, 1% 비필수 아미노산 (예를 들면, Cambrex사 제품, # BE13-114E) 및 2 mM 글루타민을 보충한 MEM 배지에서 배양하였다. SK-MEL-28 세포를 바닥이 평평한 96-웰 접시내 보충 MEM 배지 (상기 참조)에 웰당 7500개의 세포 밀도로 도입하고, 인큐베이터 (37℃ 및 5% CO₂)에서 밤새 배양하였다. 활성 물질을 세포에 10 μM 내지 2.5 μM의 농도 범위를 포함하는 상이한 농도로 첨가하였다. 필요에 따라, 10 μM의 초기 농도를 50 μM 또는 2.5 μM로 변경하고, 이에 따른 추가 희석을 수행하였다 (최대 12.2 nM 또는 0.6 nM). 2 시간 더 배양한 후, 세포를 4% 포름알데하이드로 고정하고, PBS 중의 0.1% 트리톤 X-100을 침투시켰다. TBS-T에 용해시킨 5% 탈지 분유와 인큐베이션하여 비특이적 항체 결합을 감소시켰다. 포스포릴화된 ERK를 뮤린 모노클로날 항-디포스포릴화 ERK1/2 항체 (Sigma사 제품, #M8159)를 검출하였다. PBS 중 0.1% Tween 20을 사용한 세척 단계 후, 결합된 제1 항체를 제2 항체 (퍼옥시다제 커플된 폴리클로날 토끼 항 마우스 IgG, DAKO사 제품 #P0161)로 검출하였다. 추기의 세척 단계 후, 기질 (Bender MedSystems사 제품인 TMB 퍼옥시다제 기질 용액, #BMS406)을 첨가하였다. 수 분후, 1M 인산으로 색 반응을 중지시켰다. 염색을 450 nm에서 Molecular Devices사 제품인 Spectra Max Plus 판독기를 사용하여 측정하였다. 소프트웨어 프로그램 (GraphPadPrizm)을 사용하여 EC₅₀ 값을 결정하였다.

상기 분석을 이용하여 결정된 실시예 화합물의 포스포-ERK 감소에 대한 EC₅₀ 값은 일반적으로 100 nM 미만이었다.

본 발명의 물질은 B-RAF-키나제 저해제이다. DNA 염색 후 FACS 또는 셀로믹스 어레이 스캔(cellomics Array Scan) 분석으로 입증될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 이룬 증식 저해는 특히 DNA 합성기로의 진입 방지로 일어난다. 처리된 세포는 세포 사이클의 G1 기에서 멎는다.

이에 따라, 본 발명에 따른 화합물을 또한 다른 종양 세포에 대해서도 시험하였다. 예를 들어 이들 화합물은 결장 암종주, 예를 들어 Colo205, HT29에 대해 효과적이며, 이것과 다른 증상에 사용될 수 있다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 상이한 종류의 종양을 치료하는데 유용함을 입증하는 것이다.

그의 생물학적 특성의 측면에서 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 그의 호변이성체, 라세메이트, 거울상이성체, 부분입체이성체, 이들의 혼합물 및 상기 언급된 모든 형태의 염은 과도하거나 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합하다.

이러한 질환들로는, 예를 들면 바이러스 감염(HIV 및 카포시 육종 등); 염증 및 자가면역 질환(대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 상처치유 등); 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양(예: 암종 및 육종 등), 피부 질환(건선 등); 세포 수의 증가를 특징으로 하는 과형성에 기초한 질환(예: 섬유아세포, 간세포, 골 및 골수세포, 연골 또는 평활근 세포 또는 상피세포(예: 자궁내막증식증)); 골 질환 및 심혈관 질환(재협착 및 비대) 등이 있다. 이들은 또한 방사선, UV 치료 및/또는 세포증식억제제 치료로 인한 DNA 손상으로부터 증식 세포 (예를 들면, 털, 장, 혈액 및 전구 세포)를 보호하는데 적합하다.

예를 들어, 본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 암의 예로는, 뇌종양, 예를 들면, 청신경 초종, 성상세포종 [예를 들면, 털모양 성상세포종, 원섬유(fibrillary) 성상세포종, 원형질성(protoplasmic) 성상세포종, 대원형세포성(gemistocytary) 성상세포종, 역형성 성상세포종 및 교모세포종(gioblastoma)], 뇌림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양[예를 들면, 프롤락틴 분비종양(prolactinoma), HGH(인간 성장 호르몬) 생성 종양 및 ACTH(부신피질자극 호르몬) 생성 종양, 두개인두종, 수모세포종(medulloblastoma), 수막종 및 희소돌기교아세포종]; 신경 종양(신생물), 예를 들면, 식물 신경계의 종양[예를 들면, 교감신경 신경모세포종(neuroblastoma sympathicum), 신경절신경종(ganglioneuroma), 부신경절종(갈색세포종, 크롬친화성 세포종) 및 경동맥 소체 종양)], 말초 신경계의 종양(예를 들면, 절단 신경종, 신경섬유종, 신경초종(neurinoma)(신경집종(neurilemmoma), 슈반세포종(Schwannoma)) 및 악성 슈반세포종) 및 중추신경계의 종양[예를 들면, 뇌 및 골수 종양]; 창자암, 예를 들면, 직장 암종, 결장 암종, 결장직장 암종, 항문 암종, 대장 암종, 소장 종양 및 십이지장 종양; 눈꺼풀 종양, 예를 들면, 기저세포암 또는 기저세포 암종; 췌장샘암 또는 췌장 암종; 방광암 또는 방광암종; 폐암(기관지 암종), 예를 들면, 소세포 기관지 암종(귀리 세포 암종) 및 비소세포 기관지 암종(NSCLC), 예를 들면, 평판 상피세포 암종, 샘암종 및 거대세포 기관지 암종; 유방암, 예를 들면, 침윤성 도관 암종, 콜로이드 암종, 소엽 침입성 암종, 관형 암종, 샘낭 암종 및 유두 암종과 같은 유방 암종; 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 버킷 림프종, 저악성 비호지킨 림프종(NHL) 및 균상식육종; 자궁암 또는 자궁내막 암종 또는 황체 암종; CUP 증후군(Cancer of Unknown Primary, 미상 원발성 암); 난소암 또는 난소 암종, 예를 들면, 점액성 암, 자궁내막암 또는 장액 암; 담낭암; 담관암, 예를 들면, 클라츠킨 종양; 고환암, 예를 들면, 정상피종 및 비정상피종; 림프종(림프육종), 예를 들면, 악성 림프종, 호지킨병, 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 만성 림프 백혈병, 유모세포 백혈병, 면역종, 형질세포종(다발성 골수종), 면역모세포종, 버킷 림프종, T-영역 균상식육종, 거대 세포 미분화 림프모구세포종 및 림프모구 세포종; 후두암, 예를 들면, 성대 종양, 성문상부(supraglottal), 성문 및 성문하부(subglottal) 후두 종양; 골암, 예를 들면, 골연골증, 연골증, 연골모세포증, 연골점액성 섬유종, 골증, 유골 골증, 골모세포증, 호산구성 육아종, 거대 세포 종양, 연골육종, 골육종, 유잉 육종, 세망육종, 형질세포종, 섬유형성이상, 미성숙 골낭 및 동맥류성 골낭; 두경부 종양, 예를 들면, 입술, 혀, 구강저, 구강, 잇몸, 구개, 침샘, 목구멍, 비강, 부비강, 후두 및 중이의 종양; 간암, 예를 들면, 간세포 암종 또는 간세포 암종(HCC); 백혈병, 예를 들면, 급성 림프/림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)과 같은 급성 백혈병; 만성 백혈병, 예를 들면, 만성 림프 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML); 위암 또는 위 암종, 예를 들면, 유두형, 관형 및 점액성 샘암종, 인환(signet ring) 세포 암종, 선형편평 암종, 소세포 암종 및 미분화 암종; 흑색종, 예를 들면, 표재 확장성 흑색종, 결절성 흑색종, 악성 흑색점성 흑색종 및 말단 흑자성 흑색종; 신장암, 예를 들면, 신장 세포 암종 또는 부신종 또는 그라비츠 종양; 식도암 또는 식도 암종; 음경암; 전립선암; 인후암 또는 인후 암종, 예를 들면, 비강인두 암종, 구인두 암종 및 하인두 암종; 망막모세포종; 질암 또는 질 암종; 편평 상피 암종, 샘암종, 동소 암종, 악성 흑색종 및 육종; 갑상선 암종, 예를 들면, 유두형, 여포성 및 수질 갑상선 암종, 및 역형성 암종; 스피날리오마(spinalioma), 극세포암종, 및 피부의 편평 상피 암종; 흉선종, 요도암 및 외음부암이 포함되나, 이들로만 한정되지는 않는다.

본 발명의 신규 화합물은 임의로 방사선요법 또는 다른 최신(state-of-the art) 화합물, 예를 들면 세포정지 또는 세포독성 물질, 세포증식 저해제, 항혈관신생 물질, 스테로이드 또는 항체 등과 함께 상기 언급된 질환의 예방, 또는 단기 또는 장기 치료에 사용될 수 있다.

화학식 (I)의의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 활성 물질과 배합하여, 또한 임의로 다른 약리학적으로 활성인 물질과 함께 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물과 함께 투여할 수 있는 화학요법제로는 호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티미드, 시프로테론 아세테이트, 피나스테리드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론 및 옥트레오티드), 아로마타제 저해제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄 및 아타메스탄), LHRH 작용제 및 길항제(예를 들면, 고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드), 성장 인자 저해제("혈소판 유래 성장 인자(PDGF)", "섬유모세포 성장 인자 (FGF)", "혈관 내피 성장 인자 (VEGF)", " 표피 성장 인자 (EGF)", "인슐린-유사 성장 인자 (IGF)", "인간 표피 성장 인자 (HER, 예를 들면, HER2, HER3, HER4)" 및 "간세포 성장 인자 (HGF)" 등의 성장 인자, 저해제는 예를 들어 "성장 인자" 항체, "성장 인자 수용체" 항체 및 티로신키나제 저해제, 예를 들면 세툭시마브, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙 및 트라스투주맵 등이다); 항대사성물질(예를 들면, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드 등의 엽산길항제, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 겜시타빈 등의 피리미딘 유사체, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴 등의 퓨린 및 아데노신 유사체, 시타라빈 및 플루다라빈); 항종양 항생제(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신 등의 안트라사이클린, 미토마이신-C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신 및 스트렙토조신); 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); 알킬화제(예: 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드 및 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들면 카무스틴 및 로무스틴, 및 티오테파); 항유사분열제(예: 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드; 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 탁산); 튜불린 저해제; PARP 저해제; 토포아이소머라제 저해제(예를 들면, 에토포시드 및 에토포포스 등의 에피포도필로톡신, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 미톡산트론), 세린/트레오닌 키나제 저해제 (예를 들면, PDK 1 저해제, B-Raf 저해제, mTOR 저해제, mTORC1 저해제, PI3K 저해제, 이중 mTOR/PI3K 저해제, STK 33 저해제, AKT 저해제, PLK 1 저해제, CDK 저해제, 오로라 키나제 저해제), 티로신 키나제 저해제 (예를 들면, PTK2/FAK 저해제), 단백질 단백질 상호작용 저해제 (예를 들면, IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX), MEK 저해제, ERK 저해제, IGF-1R 저해제, ErbB 수용체 저해제, 라파마이신 유사체 (예를 들면, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다롤리무스, 시롤리무스) 및 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시맵, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포피머 등의 기타 화학요법제가 있으나, 이들로만 한정되지는 않는다.

그밖의 다른 가능한 배합 파트너로는 2-클로로데속시아데노신, 2-플루오로데속시사이티딘, 2-메톡시오에스트라디올, 2C4, 3-알레틴, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-에틸-10-하이드록시캄포테신, 16-아자-에포틸론 B, A 105972, A 204197, 아비라테론, 알데스류킨, 알리트레티노인, 알로벡틴-7, 알트레타민, 알보시딥, 아모나피드, 안트라피라졸, AG-2037, AP-5280, 아파지퀀, 아포민, 아라노스, 아르글라빈, 아르족시펜, 아타메스탄, 아트라센탄, 오리스타틴 PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (간티투마브), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (셀루메티닙), ARRY-704/ AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (프리마세르티닙), 아바스틴, AZD-2014, 아자사이티딘, 아자에포틸론 B, 아조나피드, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, 베바시주마브, BEZ-235, 비리코다르 디시트레이트, BCX-1777, BKM-120, 블레오신, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (아파티닙, 톰토복), BIBF 1120 (바르가테프), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BIIB-022, 블레오마이신산, 블레오마이신 A, 블레오마이신 B, 브리바닙, 브리오스타틴-1, 보르테조미브, 브로스탈리신, 부설판, YL-719, CA-4 프로드럭, CA-4, CapCell, 칼시트리올, 카네르티닙, 칸포스파미드, 카페시타빈, 카복시프탈라토플라틴, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 세픽심, 세플라토닌, 세프트리악손, 셀레콕시브, 셀몰레우킨, 세마도틴, CH4987655/RO-4987655, 클로로트리아니센, 실렝기티드, 시클로스포린, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, 클로파라빈, 클로치신, 콤브레타스타틴 A4, COT 저해제, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 크립토파이신 52, CTP-37, CTLA-4 모노클로날 항체, CP-461, CV-247, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이타라빈, D 24851, 데시타빈, 데옥소루비신, 데옥시루비신, 데옥시코포르마이신, 뎁시펩티드, 데속시에포틸론 B, 덱사메타손, 덱스라조사네트, 디에틸스틸베스트롤, 디플로모테칸, 디독스, DMDC, 돌라스타틴 10, 도라니다졸, DS-7423, E7010, E-6201, 에다트렉사트, 에도트레오티드, 에파프록시랄, 에플로르니틴, EGFR 저해제, EKB-569, EKB-509, 엔자스타우린, 엘사미트루신, 에포틸론 B, 에프라투주마브, ER-86526, 에를로티니브, ET-18-OCH3, 에티닐사이티딘, 에티닐로에스트라디올, 엑사테칸, 엑사테칸 메실레이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 펜레티니드, 피기투무마브, 플록수리딘, 폴린산, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈라루비신, 갈륨 말톨레이트, 게피니티브, 겜투주마브, 기마테칸, 글루포스파미드, GCS-IOO, GDC-0623, GDC-0941 (픽트렐리시브), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT 이뮤노겐, GMK, GPX-100, gp100-펩티드 백신, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (트라메티니브), GSK-2118436 (다브라페니브), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, 그라니세트론, 헤르셉틴, 헥사메틸멜라민, 히스타민, 호모하링토닌, 히알루로산, 하이드록시우레아, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이반드로네이트, 이브리투모바브, 이다트렉세이트, 이데네스트롤, IDN-5109, IGF-1R 저해제, IMC-1C11, IMC-A12 (식수투무마브), 이뮤놀, 인디술람, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 페길화 인터페론 알파-2b, 인터류킨-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, 이오나파르니브, 이필리무마브, 이프로플라틴, 이로풀벤, 이소호모할리콘드린-B, 이소플라본, 이소트레티노인, 익사베필론, JRX-2, JSF-154, J-107088, 접합 오에스트로겐, 카할리드 F, 케토코나졸, KW-2170, KW-2450, 로바플라틴, 레플루노미드, 레노그라스팀, 류프롤라이드, 류프로렐린, 렉시드로남, LGD-1550, 리네졸리드, 루테튬-텍사피린, 로메트렉솔, 로속산트론, LU 223651, 루르토테칸, LY-S6AKT1, LY-2780301, 마포스파미드, 마리마스타트, 메클로로에타민, MEK 저해제, MEK-162, 메틸테스토스테론, 메틸프레드니솔론, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, 미도스타우린, 미노드론산, 미토마이신, 미보불린, MK-2206, MK-0646 (달로투주마브), MLN518, 모텍사핀 가돌리늄, MS-209, MS-275, MX6, 네리드로네이트, 네라티니브, 넥사바르, 네오바스타트, 닐로티니브, 니메술리드, 니트로글리세린, 놀라트렉세드, 노렐린, N-아세틸시스테인, 06-벤질구아닌, 오블리메르센, 오메프라졸, 온코파지, oncoVEX^GM-CSF, 오르미플라틴, 오르타탁셀, OX44 항체, OSI-027, OSI-906 (린시티니브), 4-1BB 항체, 옥산트라졸, 오에스트로겐, 파니투무마브, 파투필론, 페그필그라스팀, PCK-3145, 페그필그라스팀, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 항체, PEG-파클리탁셀, 알부민 안정화된 파클리탁셀, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, 펠리티니브, 페메트렉세드, 펜트릭스, 페리포신, 페릴릴알콜, 페르투주마브, PI3K 저해제, PI3K/mTOR 저해제, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (베무라페니브), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, 피코플라틴, 피발로일옥시메틸부티레이트, 픽산트론, 페녹소디올 O, PKI166, 플레비트렉세드, 플리카마이신, 폴리프레닌산, 포르피로마이신, 프레드니손, 프레드니솔론, 퀴나메드, 퀴누프리스틴, R115777, RAF-265, 라모세트론, 란피르나제, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, 레베카마이신 유사체, 수용체 티로신 키나제 (RTK) 저해제, 레비미드, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, 리족신, rhu-MAb, 린파베이트, 리세트로네이트, 리툭시마브, 로바투무마브, 로페콕시브, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, 루비다존, 루비테칸, R-플루르비프로펜, RX-0201, S-9788, 사바루비신, SAHA, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, 세무스틴, 세오칼시톨, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, 소라페니브, 스피로플라틴, 스쿠알라민, 수베라닐로하이드록삼산, 수텐트, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, 타세디날린, 탈라포르핀, 타르세바, 타리퀴타르, 타시술람, 탁소테레, 탁소프렉신, 타자로텐, 테가푸르, 테모졸라미드, 테스밀리펜, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스밀리펜, 테트라플라틴, 테트로도톡신, 테자시타빈, 탈리도미드, 테라룩스, 테라루비신, 티말파신, 티멕타신, 티아조푸린, 티피파르니브, 티라파자민, 톨클라데신, 토무덱스, 토레모핀, 트라벡테딘, 트랜스MID-107, 트랜스레티노산, 투라스주투마브, 트레멜리무마브, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리아핀, 트리시리빈, 트리메트렉세이트, TLK-286TXD 258, 티케르브/티베르브, 우로시딘, 발루비신, 바탈라니브, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비룰리진, WX-UK1, WX-554, 벡티빅스, 크셀로다, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, ZSTK-474, 졸레드로나트 및 조수퀴다르를 들 수 있다.

적합한 제제로는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌약제, 용액제, 특히 (피하, 정맥내, 근육내) 주사 및 주입용 용액제, 시럽, 엘릭서제, 에멀젼제 또는 분산성 산제 등이 있다. 약학적 활성 화합물(들)의 함량은 총량으로 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위, 즉 아래에 기재된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 필요에 따라, 명시된 투여량은 하루에 수회 제공될 수 있다.

적합한 정제는, 예를 들면, 상기 활성 물질(들)을 공지 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분 또는 젤라틴; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 탈크; 및/또는 방출 지연제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트를 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 여러 층을 포함할 수도 있다.

이에 따라, 코팅정은 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 코팅하여 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하고 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 정제 코팅은 지연 방출 효과를 얻기 위해, 경우에 따라 위에서 언급한 정제용 부형제를 사용하여 다수의 층으로 이루어질 수 있다.

본 발명에 따른 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당; 및 향미증강제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 소듐 카복시메틸 셀룰로스; 습윤제, 예를 들면 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합물; 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.

주사 및 주입용 용액제는 일반적인 방법에 의해서, 예를 들면, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조되며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들면, 임의로 유기 용매가 용매화제 또는 용해 보조제로서 사용될 수 있고 주사 바이알 또는 앰풀 또는 주입 병 속으로 옮겨 담겨질 수 있다.

하나 이상의 활성 물질 또는 이들 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면 활성 물질을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐제 속에 포장하여 제조할 수 있다.

적합한 좌약제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공되는 담체, 예를 들면 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조될 수 있다.

사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면 물, 약학적으로 허용가능한 유기 용매, 예를 들면 파라핀(예: 석유 분획), 식물성 오일(예: 땅콩유 또는 참깨유), 일작용성 또는 다작용성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤); 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예: 고분산 규산 및 규산염), 당(예: 사탕수수 당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예: 리그닌, 아황산 폐용액(spent sulphite liquors), 메틸 셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 스테아르산 마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 소듐 라우릴 설페이트) 등이 있다.

제제는 일반적인 방법, 바람직하게는 경구 또는 경피 경로, 가장 바람직하게는 경구 경로로 투여된다. 경구 투여의 경우, 정제는, 물론 위에 언급된 담체 외에도, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 포함할 수 있다. 또한, 타정 공정에서 스테아르산 마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 위에 언급된 부형제 외에도 각종 향미 증진제 또는 착색제와 배합될 수 있다.

비경구 사용을 위해, 적합한 액상 담체를 갖는 활성 물질 용액이 사용될 수 있다.

정맥내 투여량은 1 내지 1000 mg/시, 바람직하게는 5 내지 500 mg/시이다.

그러나, 필요에 따라서는 체중, 투여 경로, 개개인의 약물 반응, 제형의 종류, 및 약물 투여 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양에서 벗어날 수도 있다. 따라서, 일부의 경우에는 제시된 최저량 미만으로도 충분할 수도 있고, 다른 경우에는, 상한선을 초과할 수도 있다. 다량 투여되는 경우, 수 개의 더 적은 단일 용량으로 나누어 하루에 여러 번 투여하는 것이 권장된다.

다음의 제형예는 본 발명의 범위의 제한없이 본 발명을 예시한다:

약학 제형의 예

A) 정제 1정 당

화학식 (I)에 따른 활성 화합물 100 mg

락토스 140 mg

옥수수 전분 240 mg

폴리비닐피롤리돈 15 mg

스테아르산 마그네슘 5 mg

500 mg

미분된 활성 화합물, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 체질하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시킨 후, 혼련시키고, 습식 과립화하여 건조시킨다. 과립 물질, 잔량의 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘을 체질하고, 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 적합한 형태와 크기의 정제로 압축한다.

B) 정제 1정 당

화학식 (I)에 따른 활성 화합물 80 mg

락토스 55 mg

옥수수 전분 190 mg

미정질 셀룰로스 35 mg

폴리비닐피롤리돈 15 mg

소듐 카복시메틸 전분 23 mg

스테아르산 마그네슘 2 mg

400 mg

미분된 활성 화합물, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한 후, 혼합물을 체질하고, 잔량의 옥수수 전분과 물로 후처리하여, 과립을 형성시킨 다음, 건조시키고 체질한다. 소듐 카복시메틸 전분 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합한 다음, 이 혼합물을 적합한 크기의 정제로 압축한다.

C) 앰풀 용액

화학식 (I)에 따른 활성 화합물 50 mg

염화나트륨 50 mg

주사용수 5 ml

활성 화합물을 그의 고유 pH 또는 필요에 따라 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 등장성으로 만들었다. 얻은 용액을 여과하여 발열물질(pyrogen)을 제거하고, 여액을 무균 조건하에서 앰풀로 분취한 후, 멸균시키고, 융해 밀봉한다. 상기 앰풀은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 물질을 함유한다.

Claims

화학식 (I)의 화합물:

상기 식에서,
--
R²는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b1 및/또는 R^c1에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되거나,
R²는 -NR^c1R^c1이고;
각 R^b1은 독립적으로 -OR^c1, -NR^c1R^c1, 할로겐, -CN, -C(O)R^c1, -C(O)OR^c1, -C(O)NR^c1R^c1, -S(O)₂R^c1, -S(O)₂NR^c1R^c1, -NHC(O)R^c1 및 -N(C_1-4알킬)C(O)R^c1, 및 2가 치환체 =O 중에서 선택되고, 여기에서 2가 치환체 =O는 비방향족 환 시스템에서만의 치환체일 수 있고;
각 R^c1은 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고;
--
R³은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4할로알킬, -CN, -NH(C_1-4알킬) 및 -N(C_1-4알킬)₂중에서 선택되고;
--
R⁴는 수소 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a2 및/또는 R^b2에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-11 원 헤테로사이클릴이거나, 또는 -OR^a3, -NR^a3R^a3, -N(OR^a3)R^a3, 할로겐, -CN, -C(O)R^a3, -C(O)OR^a3, -C(O)NR^a3R^a3, -C(NH)NR^a3R^a3, -S(O)₂NR^a3R^a3, -NHS(O)₂R^a3, -N(C_1-4알킬)S(O)₂R^a3, -NHS(O)₂NR^a3R^a3, -NHC(O)R^a3, -N(C_1-4알킬)C(O)R^a3, -NHC(O)OR^a3, -N(C_1-4알킬)C(O)OR^a3, -NHC(O)NR^a3R^a3 및 -N(C_1-4알킬)C(O)NR^a3R^a3중에서 선택되며;
각 R^a2는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b2 및/또는 R^c2에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;
각 R^b2는 독립적으로 -OR^c2, -NR^c2R^c2, 할로겐, -C(O)R^c2, -C(O)OR^c2, -C(O)NR^c2R^c2, -CN, -NHC(O)R^c2 및 -NHC(O)OR^c2중에서 선택되고;
각 R^c2는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
각 R^a3은 서로 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b3 및/또는 R^c3에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;
각 R^b3은 독립적으로 -OR^c3, -NR^c3R^c3, 할로겐, -C(O)R^c3, -C(O)OR^c3, -C(O)NR^c3R^c3, -CN, -NHC(O)R^c3 및 -NHC(O)OR^c3중에서 선택되고;
각 R^c3은 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)HN-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)₂N-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 4-16 원 헤테로사이클릴알킬 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 상기 언급된 그룹중 헤테로사이클릴 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 C_1-6알킬에 의해 임의로 치환되고;
--
환 A는 5-10 원 헤테로아릴이고;
--
m은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고;
각 R⁵는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a4 및/또는 R^b4에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_6-10아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-11 원 헤테로사이클릴중에서 선택되거나, 또는 독립적으로 -OR^a5, -NR^a5R^a5, -N(OR^a5)R^a5, 할로겐, -CN, -C(O)R^a5, -C(O)OR^a5, -C(O)NR^a5R^a5, -C(NH)NR^a5R^a5, -S(O)₂NR^a5R^a5, -NHS(O)₂R^a5, -N(C_1-4알킬)S(O)₂R^a5, -NHS(O)₂NR^a5R^a5, -NHC(O)R^a5, -N(C_1-4알킬)C(O)R^a5, -NHC(O)OR^a5, -N(C_1-4알킬)C(O)OR^a5, -NHC(O)NR^a5R^a5 및 -N(C_1-4알킬)C(O)NR^a5R^a5중에서 선택되고;
각 R^a4는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b4 및/또는 R^c4에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;
각 R^b4는 독립적으로 -OR^c4, -NR^c4R^c4, 할로겐, -C(O)R^c4, -C(O)OR^c4, -C(O)NR^c4R^c4, -CN, -NHC(O)R^c4 및 -NHC(O)OR^c4중에서 선택되고;
각 R^c4는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
각 R^a5는 서로 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b5 및/또는 R^c5에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;
각 R^b5는 독립적으로 -OR^c5, -NR^c5R^c5, 할로겐, -C(O)R^c5, -C(O)OR^c5, -C(O)NR^c5R^c5, -CN, -NHC(O)R^c5 및 -NHC(O)OR^c5중에서 선택되고;
각 R^c5는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)HN-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)₂N-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 4-16 원 헤테로사이클릴알킬 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 상기 언급된 그룹중 헤테로사이클릴 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 C_1-6알킬에 의해 임의로 치환되고;
--
X 및 Y는 둘 다 CH이거나, 또는 하나는 CH이고 다른 하나는 CF이거나, 또는 하나는 CH이고 다른 하나는 N이며;
--
R⁶은 염소 또는 불소이고;
--
상기 화합물 (I)은 임의로 또한 그의 호변이성체, 라세메이트, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 이들의 혼합 형태, 또는 이들 모든 형태의 각 염으로 존재할 수 있다.
제 1 항에 있어서, R²가 C_1-6알킬, 5-6 원 헤테로아릴, C_3-6사이클로알킬 및 C_4-7사이클로알킬알킬중에서 선택되는 화합물.
제 2 항에 있어서, R²가 C_1-6알킬을 나타내는 화합물.
제 3 항에 있어서, R²가 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 이소-부틸중에서 선택되는 화합물.
제 4 항에 있어서, R²가 n-프로필인 화합물.
제 2 항에 있어서, R²가 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸을 나타내는 화합물.
제 2 항에 있어서, R²가 푸릴을 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, R³이 할로겐인 화합물.
제 8 항에 있어서, R³이 불소인 화합물.
제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 있어서, 환 A가 질소-함유 5-10 원 헤테로아릴인 화합물.
제 10 항에 있어서, 환 A가 질소-함유 5-6 원 헤테로아릴인 화합물.
제 11 항에 있어서, 환 A가 피리딜 및 피리미딜중에서 선택되는 화합물.
제 12 항에 있어서, 환 A가 피리딜인 화합물.
제 12 항에 있어서, 환 A가 피리미딜인 화합물.
제 1 항 내지 14 항중 어느 한항에 있어서, m이 0인 화합물.
제 1 항 내지 14 항중 어느 한항에 있어서, m이 1인 화합물.
제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 있어서,
m이 1을 나타내고;
R⁵ 및 환 A는 함께,

,
이고, 여기에서
R⁷은 C_1-6알킬인 화합물.
제 17 항에 있어서,
m이 1을 나타내고,
R⁵ 및 환 A는 함께,

인 화합물.
제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 있어서,
m이 0을 나타내고,
환 A가

인 화합물.
제 1 항 내지 19 항중 어느 한항에 있어서, X가 CH이고, Y는 CH인 화합물.
제 1 항 내지 19 항중 어느 한항에 있어서, X가 CH이고, Y는 N인 화합물.
제 1 항 내지 19 항중 어느 한항에 있어서, X가 N이고, Y는 CH인 화합물.
제 1 항 내지 19 항중 어느 한항에 있어서, X가 CH이고, Y는 CF인 화합물.
제 1 항 내지 23 항중 어느 한항에 있어서,
R⁴가 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a2 및/또는 R^b2에 의해 임의로 치환된 3-11 원 헤테로사이클릴이고,
각 R^a2는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b2 및/또는 R^c2에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;
각 R^b2는 독립적으로 -OR^c2, -NR^c2R^c2, 할로겐, -C(O)R^c2, -C(O)OR^c2, -C(O)NR^c2R^c2, -CN, -NHC(O)R^c2 및 -NHC(O)OR^c2중에서 선택되고,
각 R^c2는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 24 항에 있어서,
R⁴가 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a2 및/또는 R^b2에 의해 임의로 치환된 4-7 원의 질소-함유 헤테로사이클릴이고,
각 R^a2는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b2 및/또는 R^c2에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;
각 R^b2는 독립적으로 -OR^c2, -NR^c2R^c2, 할로겐, -C(O)R^c2, -C(O)OR^c2, -C(O)NR^c2R^c2, -CN, -NHC(O)R^c2 및 -NHC(O)OR^c2중에서 선택되고,
각 R^c2는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 25 항에 있어서,
R⁴가 각각 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a2 및/또는 R^b2에 의해 임의로 치환된 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐중에서 선택되고,
각 R^a2는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b2 및/또는 R^c2에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;
각 R^b2는 독립적으로 -OR^c2, -NR^c2R^c2, 할로겐, -C(O)R^c2, -C(O)OR^c2, -C(O)NR^c2R^c2, -CN, -NHC(O)R^c2 및 -NHC(O)OR^c2중에서 선택되고,
각 R^c2는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 26 항에 있어서,
R⁴가 각각 질소 원자를 통해 아자인돌 환 시스템에 결합되고 각각 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a2 및/또는 R^b2에 의해 임의로 치환된 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐중에서 선택되고,
각 R^a2는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b2 및/또는 R^c2에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;
각 R^b2는 독립적으로 -OR^c2, -NR^c2R^c2, 할로겐, -C(O)R^c2, -C(O)OR^c2, -C(O)NR^c2R^c2, -CN, -NHC(O)R^c2 및 -NHC(O)OR^c2중에서 선택되고;
각 R^c2는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 24 항 내지 27 항중 어느 한항에 있어서,
각 R^a2가 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b2 및/또는 R^c2에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;
각 R^b2는 독립적으로 -OR^c2, -NR^c2R^c2, 할로겐, -C(O)NR^c2R^c2, 및 -CN중에서 선택되고;
각 R^c2는 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-6알킬 및 -C(O)-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
제 1 항 내지 23 항중 어느 한항에 있어서,
R⁴가

이고, 여기에서 R⁸은 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-12사이클로알킬알킬, -C(O)C_1-6알킬 및 C_1-6알킬옥시-C_1-6알킬중에서 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 23 항중 어느 한항에 있어서,
R⁴가 -NR^a3R^a3이고;
각 R^a3은 서로 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b3 및/또는 R^c3에 의해 임의로 치환된 그룹이고, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되며;
각 R^b3은 독립적으로 -OR^c3, -NR^c3R^c3, 할로겐, -C(O)R^c3, -C(O)OR^c3, -C(O)NR^c3R^c3, -CN, -NHC(O)R^c3 및 -NHC(O)OR^c3중에서 선택되고;
각 R^c3은 서로 독립적으로 수소이거나, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_4-6사이클로알케닐, C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)HN-C_1-6알킬, (C_1-4알킬)₂N-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 4-16 원 헤테로사이클릴알킬 및 3-10 원 헤테로사이클릴중에서 선택되는 그룹이고, 여기에서 상기 언급된 그룹중 헤테로사이클릴 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 화합물.
제 1 항 내지 23 항중 어느 한항에 있어서,
R⁴가 -NR⁹R¹⁰이고;
R⁹는 C_1-6알킬이며;
R¹⁰은 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-12사이클로알킬알킬, -C(O)C_1-6알킬 및 C_1-6알킬옥시-C_1-6알킬중에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 3-7 원의 질소-함유 헤테로사이클릴인 화합물.
제 31 항에 있어서,
R⁴가

이고, 여기에서 R¹¹은 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, C_4-12사이클로알킬알킬, -C(O)C_1-6알킬 및 C_1-6알킬옥시-C_1-6알킬중에서 선택되는 화합물.
제 32 항에 있어서,
R⁴가

이고, 여기에서 R¹¹은 C_1-6알킬을 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 33 항중 어느 한항에 있어서, R⁶은 염소를 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 33 항중 어느 한항에 있어서, R⁶은 불소를 나타내는 화합물.
제 1 항에 있어서,

중에서 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 36 항 중 어느 한항에 있어서, 약제로서의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 36 항 중 어느 한항에 있어서, 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 36 항 중 어느 한항에 있어서, 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 36 항 중 어느 한항에 있어서, 결장 암종, 흑색종, 담낭암 및 갑상선 암종의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 36 항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 하나의 염의 치료적 유효량을 인간에 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방 방법.
활성 물질로서, 제 1 항 내지 36 항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 36 항 중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 하나의 염과 상기 화학식 (I)과 상이한 적어도 하나의 다른 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질을 포함하는 약학 제제.