CN117024390A - 一种Cdc20小分子配体化合物及其降解剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种可结合细胞分裂周期蛋白20(Cdc20)的化合物及其组合物，具体公开了一种可以结合细胞分裂周期蛋白20(Cdc20)的化合物，所述化合物如(Ⅰ)所示；本发明所述的化合物可进一步成为靶向的蛋白降解剂、药物组合物，用于治疗或预防如被Cdc20激活APC复合物后促进细胞不正常分裂引起的疾病，其化合物对Cdc20结合能力较高。

Description

一种Cdc20小分子配体化合物及其降解剂的应用
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种可结合细胞分裂周期蛋白20(Cdc20)的化合物及其组合物，还涉及一种基于可结合细胞分裂周期蛋白20(Cdc20)的化合物作为作为E3泛素连接酶配体的蛋白降解剂及其应用。
背景技术
肿瘤已成为当今世界死亡率最高的疾病之一，严重威胁着人类健康。目前常用的肿瘤治疗方法主要包括手术、化疗、放疗和靶向疗法等，均取得了长足的进步，肿瘤患者的生存状况也得到了极大的改善。随着分子生物学等相关技术发展，科学家们对肿瘤的发生、发展以及相关靶标有了更深入的了解。“恶性肿瘤是一类细胞周期性疾病”的观点也得到了广泛认同。因此根据这一观点所设计的针对细胞周期调控的抗肿瘤药物也成为肿瘤领域的研究热点。
细胞周期是细胞生命活动的基本过程，可分为：G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(D N A合成后期)及M期(有丝分裂期)。细胞周期的精确调控是保证基因组稳定性、正常细胞功能的必要条件，细胞周期调控涉及复杂的信息网络系统。细胞周期调控机制与肿瘤发生密切相关，许多细胞周期调控蛋白在肿瘤发生过程中出现改变而失活，造成基因组不稳定性，通常表现为基因突变、基因缺失、基因重排和易位，以及中心体扩增和染色体畸形。基因组不稳定性将导致细胞失控性增殖和肿瘤的发生。基于该理论，已经开发出了许多药物用于抑制细胞周期的不同阶段来用于肿瘤治疗。
在细胞分裂的过程中，细胞会不断进行新蛋白的产生和旧蛋白的降解，而蛋白降解过程通常是通过泛素蛋白酶体途径完成。蛋白经过泛素蛋白酶体途径被降解的过程中会用到三种酶，分别是泛素活化酶(ubiquitin-activating enzyme，E1)，泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzyme，E2)和泛素连接酶(ubiquitin-ligating enzyme，E3)。通过反应，蛋白会结合上多聚泛素链，并经由26S蛋白酶体降解。SCF复合物(Skp1/Cullin/F-box protein)和细胞周期后期促进复合物(Anaphase promoting complex/cyclosome，APC/C)是目前发现的在细胞周期调控中发挥关键作用的两种E3泛素连接酶；其中APC/C是最大的E3泛素连接酶，其由至少14个亚基和1个共活化因子组成，经细胞分裂周期蛋白20(Cdc20)或Cdc20同系1(Cdh1)活化后形成两种不同的E3泛素连接酶复合物APCCdc20或APCCdh1，APCCdc20在有丝分裂中期至后期的过渡期破坏关键细胞周期调控子来调节细胞周期进程，而APCCdh1在M期和G1期发挥重要作用。APC/C通过泛素蛋白酶体系统参与周期蛋白和周期蛋白依赖激酶等多种蛋白质的降解，促进细胞周期的运转。Cdc20是APC/C的正调控因子，其与底物直接结合、将底物呈递给APC/C从而使底物被泛素蛋白酶体途径降解。
此外，Cdc20也是纺锤体组装检查点(spindle assembly checkpoint，SAC)的重要组成部分，SAC作为细胞周期检查点的一种重要分子监控机制，其组分复杂，主要由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(budding uninhibited by benzimidazoles-1，BUB1)、有丝分裂阻滞缺陷蛋白(mitotic arrest deficient-2，MAD2)及Cdc20组成。SAC在有丝分裂过程中可精细调控动粒与微管之间的动态平衡，以确保细胞在有丝分裂过程中经染色体复制后，可将遗传物质稳定且准确的分配到每一个子细胞中。SAC能够有效延长有丝分裂，促使染色体正确附着在纺锤体微管上。Cdc20作为调控细胞周期进展的关键基因，它可以在有丝分裂期间通过激活细胞周期APC/C，从而使染色体分离进入有丝分裂后期。当染色体分离异常时，SAC被激活，胞质中的MAD2-MAD1复合物与游离的O-MAD2相互作用，转变为C-MAD2并与Cdc20结合，再与BubR1/MAD3-BUB3形成HCC复合物，该复合物能够有效抑制APCCdc20的活性，从而阻止染色体的继续分离，当所有染色体排列正常后，细胞才继续分裂形成子细胞。
人类Cdc20基因(cell division cycle 20homolog，又称p55CDC)位于人类染色体1p34.1区，基因组序列含有11个外显子和10个内含子。人类Cdc20蛋白由499个氨基酸残基组成，含有7个WD40的重复序列。研究表明Cdc20在细胞有丝分裂的G1期检测不到，S期后期开始出现并积累，在G2/M期时达到峰值，直到进入有丝分裂后期，APCCdh1将其泛素化并降解。近年来，随着Cdc20参与泛素化降解蛋白质途径以及与纺锤体组装检查点相互作用的功能被逐步揭示，其在细胞周期和细胞增殖中扮演的角色已不容忽视，因此对于Cdc20的研究也就越来越受到重视和深入。
随着临床分子生物学的不断发展和进步，发现细胞分裂周期蛋白20(Cdc20)在多种恶性肿瘤中高表达被视为是促进肿瘤发生、发展的重要生物因子。研究报道Cdc20在乳腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、直肠癌、肝癌等多种肿瘤组织中的表达均明显高于正常组织；且其表达程度与肿瘤患者的病理程度、预后关系密切，Cdc20表达水平越高，风险越大。目前，Cdc20的很多底物相继被报道，其中有一些是直接参与调节细胞周期进程的蛋白，如分离酶抑制蛋白(securin)、细胞周期蛋白A(Cyclin A)、胞周期蛋白B(Cyclin B)、转录因子E2F1等。APCCdc20把securin、cyclin B等细胞周期蛋白泛素化将其降解，破坏正常的细胞分裂过程。因此以Cdc20为靶点设计小分子抑制剂破坏Cdc20与底物之间的相互作用有可能会达到抗肿瘤的效果。
新型靶向蛋白嵌合降解分子(PROTACs)的研发是目前新药研发中广受关注的领域。PROTACs由三部分组成：即靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接链。它们可以通过靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体分别识别靶蛋白和E3泛素连接酶，导致靶蛋白多聚泛素化，从而使靶蛋白被蛋白酶体识别并隆解。目前的PROTACs主要采用小分子E3泛素连接酶配体，这种新型的PROTAs能够快速扩散到细胞中，与靶蛋白的亲和性更高，代谢稳定性更强(孟一帆等，诱导蛋白降解的小分子PROTACS的研究进展；广东化工；2018,45(05),125-126)。PROTACs作为双功能分子，包括一个能够与靶蛋白(protein of interst，POI)结合的小分化合物，在其合适位置上引入连接基团，再与一个能够与E3泛素酶结合的小分子化合物连接，得到的小分子探针可以同时与靶蛋白和E3泛素化酶结合，从而使蛋白泛素化，被多重泛素化的蛋白可以被蛋白酶体识别并降解，已发现的E3泛素化酶有600多种，但目前在PROTACs的设计中最常用的只有MDM2、clAP-1、CRBN、VHL等有限的几种(徐鹏飞等，诱导蛋白降解的小分子PROTACs的研究进展，中国新药杂志[J].2017,26(22))。这种蛋白质降解技术与小分子靶向泛素连接酶抑制剂相比的突出优点是PROTACS可对耐药靶点表现出特异的敏感性，与单纯的小分子抑制剂作用机制不同，PROTACs通过清除靶蛋白影响酶活性功能和非酶功能(Zou Y，Ma D，Wang Y.The PROTAC technology in drug development[J].CellBiochem Funct，2019，37(1)：21－30)。PROTAs分子在进入细胞后，其结构中的POI配体可特异性地与相应的靶蛋白结合，而另一端可以募集集E3连接酶而形成POI-PROTAC-E3ligase三元复合物，其中E3连接酶可介导泛素结合酶E2对POI泛素化。三元复合物解离后，被泛素“标记”的POI被蛋白酶体识别并降解从而选择性地降低靶蛋白的水平，并且PROTACs在细胞内可多次循环发挥作用PROTACs在体内还可以反复利用，并能够在较低剂量发挥出很好的疗效。
APCCdc20复合物是体内最大的E3泛素连接酶，且Cdc20在多种肿瘤组织高表达。故APCCdc20有潜力作为一种新型E3泛素连接酶，用以开发蛋白降解剂。目前现有报道的CDc20小分子抑制剂仅有两个，TAME和Apcin。其中，TAME是非特异性抑制剂，它通过破坏Cdc20和APC/C的结合来发挥作用，同时，它也可以破坏Cdh1与APC/C的结合。Apcin是目前报道的唯一的Cdc20特异性抑制剂，它通过特异性的抑制底物与Cdc20的结合来发挥作用。但其与Cdc20结合能力较低(百微摩尔级)，抗肿瘤活性也非常微弱。因此开发高活性的特异性Cdc20配体对抗肿瘤以及开发蛋白降解剂均有重要意义。
发明内容
第一方面，本发明提供一种可以结合细胞分裂周期蛋白20(Cdc20)的化合物，所述化合物如(Ⅰ)所示；
结构式Ⅰ中：
X1、X2、X3可以其中一个或两个为氮原子其余为碳原子，或全为碳原子；
R1、R2、R3、R4、R5可以同时或部分为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基或C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基等；
Y1、Y2、Y3、Y4可以其中一个或两个为氮原子其余为碳原子，或全为碳原子；
R6、R7、R8、R9可以同时或部分为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基或C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基等；
X4、X5、X6可以其中一个或两个为氮原子其余为碳原子，或全为碳原子；
当Y5、Y6、Y7、Y8全部为碳原子时，其结构为 等,相对应取代基R10、R11、R12、R13可以同时或部分为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基或C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基等；
当Y5、Y6、Y7、Y8中任意一个取代基为羰基(-CO-)，其余取代基为C、N、O、S等原子，或Y5、Y6、Y7、Y8任一取代基不存在；
当Y5、Y6、Y7、Y8中任意一个取代基为-CO-、O、S或不存在时其对应取代基R10、R11、R12、R13不存在；
当Y5、Y6、Y7、Y8中任意一个取代基为C、N时其对应取代基R10、R11、R12、R13可以同时或部分为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基或C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基等,代表结构为
等；
当Y5、Y6、Y7、Y8都不存在，代表结构为相对应取代基R10、R11可以同时或部分为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基或C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基等；
R14、R15可以为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基，C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基，取代或未取代的呋喃噻吩吡咯咪唑吡唑三氮唑四氮唑恶唑异恶唑噻唑异噻唑苯环吡啶嘧啶哒嗪等芳香环，取代或未取代的的四氢呋喃四氢噻吩四氢吡咯四氢咪唑吡唑烷恶唑烷异恶唑烷噻唑烷异噻唑烷吡喃四氢吡喃哌啶等芳香环呋喃吡喃哌啶、哌嗪等五元或六元杂环；
W1、W2可以为氮氢(-NH-),氧(-O-)酰胺(-CONH-,-NHCO-),磺酰胺(-NHSO2-,-SO2NH-),亚磺酰胺(-NHSO-,-SONH-)等基团；
n1、n2为长度为1～5的碳链，手性碳1的构型为R型或S型。
进一步的，所述通式化合物可具体为如下结构：
第二方面，本发明还提供本发明第一方面所述化合物(I)式的药学上可接受的盐。
进一步的，所述药学上可接受的盐是指母体化合物通过制备无毒的酸或其碱加成的盐。
第三方面，本发明提供一种蛋白降解剂，所述蛋白降解剂是由靶蛋白配体+连接子Linker+Cdc20蛋白结合物(配体)组成；所述蛋白降解剂的表达式为(II)所示：
其中，Cdc20蛋白结合物(配体)为本发明第一方面所述的可以结合细胞分裂周期蛋白20(Cdc20)的(I式)化合物；
其中，靶蛋白配体可选自如下：
靶点1：AR
靶点2：ER
靶点3：BRAF、BRAFV600E
靶点4：E GFR
靶点5：F GFR
靶点6：eEF2K
靶点7：eIF4E
靶点8：Src/IGF-1R
靶点9：KRASG12C
靶点10：KRASG12D
靶点11：SOS1
靶点12：GRB2
靶点13：MEK
靶点14：Myc
靶点15：p38
靶点16：p300/CBP
靶点17：PDEδ
靶点18：SHP2
靶点19：AKT
靶点20：ALK
靶点21：Bcl-xl/Bcl-2
靶点22：BCR-ABL
靶点23：FAK
靶点24：MDM2
靶点25：FLT3
靶点26：JAK
靶点27：STAT3
靶点28：STAT5
靶点29：FOXM1
靶点30：BRD
靶点31：ENL
靶点32：HDAC6
靶点33：HDAC1/2/3
靶点34：KDM5C
靶点35：NAMPT
靶点36：NSD3
靶点37：PRC2(EZH2,EED)
靶点38：PRMT5
靶点39：SIRT2
靶点40：WDR5
靶点41：Aurora A
靶点42：Aurora B
靶点43：CDK2
靶点44：CDK2/5
靶点45：CDK2/4/6
靶点46：CDK9
靶点47：CDK12
靶点48：Wee1
靶点49：hRpn13Pru
靶点50：ZFP91
靶点51：BTK
靶点52：CCR9
靶点53：CD147
靶点54：CRABP
靶点55：HSP90
靶点56：IDO1
靶点57：LXR-β
靶点58：MIF
靶点59：PARP1
靶点60：PARP14
靶点61：PD-L1
靶点62：PLK1
靶点63：RAR
靶点64：RIPK2
靶点65：SF3B1
靶点66：SLC
靶点67：SMARCA2/4
靶点68：Tyrosinase
靶点69：SARS-CoV-2
靶点70：HDAC1/2/3
靶点71：H-PGDS
靶点72：IRAK1
靶点73：IRAK3
靶点74：IRAK4
靶点75：GSK-3β
靶点76：LRRK2
靶点77：α-Synuclein
靶点78：Tau
靶点79：TRKA
靶点80：TRKC
靶点81：HMGCR
和或靶点82：VEGFR2
其中，连接子Linker选自如下：
Linker 1Linker 2
Linker 3或
Linker 4
Linker 1中，其中A1和B1，分别选自：-O-、-CO-、-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-S-和/或无中的一种或多种；m1选自0-20的整数；
Linker 2中，其中A2和B2，分别选自：-O-、-CO-、-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-S-和/或无中的一种或多种；m2选自0-20的整数。
Linker 3中，其中A3、A4和B3、B3，分别选自：-O-、-CO-、-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-S-和/或无中的一种或多种；m3、m4分别选自0-20的整数。
Linker 4中，其中A5、A6和B5、B6，分别选自：-O-、-CO-、-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-S-和/或无中的一种或多种；m5、m6分别选自0-20的整数。
其中，Linker 3和Linker 4中当C1和C2选自如下：
第四方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述(I)式化合物或药学上其可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
进一步的，所述药物组合物还可以包含(I)式化合物的对映体、非对映体、立体异构体或药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
第五方面，本发明提供一种用于靶向降解蛋白的药物组合物，所述药物组合物包含(II)式化合物或药学上其可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
进一步的，所述药物组合物还可以包含(II)式化合物的对映体、非对映体、立体异构体或药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
第六方面，本发明提供一种治疗或预防哺乳动物(如人)的病理状况或症状的治疗方法，如被Cdc20激活APC复合物后促进细胞不正常分裂引起的疾病的方法。
进一步的，所述所述疾病包括但不限于哺乳动物肿瘤和神经退行性疾病。
进一步的，所述肿瘤包括但不限于肾上腺皮质癌、前列腺癌、肝内胆管癌、膀胱癌、、乳腺癌、、宫颈癌、结肠直肠癌、淋巴癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、头颈癌、神经内分泌瘤、肾癌等。
进一步的，所述神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)等。
第七方面，本发明还包括一种用于抑制肿瘤和神经退行性疾病中细胞不正常分裂的方法，包括给需要治疗哺乳动这种疾病的施用有效量的至少一种式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐。
第八方面，本发明提供在一种调节由Cdc20激活后APC复合物的量的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的本申请的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
进一步的，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的本申请的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
第九方面，本发明提供一种制备治疗或预防被Cdc20激活APC复合物后促进细胞不正常分裂引起的疾病的药物。
进一步的，所述药物包含有本发明的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
第十方面，本发明提供一种制备治疗或预防被Cdc20激活APC复合物的抑制剂。
进一步的，所述抑制剂包含有本发明的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
附图说明
图1为实施例10 Cdc20配体亲和力测试结果。
图2为实施例11 Cdc20配体肿瘤细胞增殖抑制。
图3为人前列腺癌细胞系LNCaP细胞中不同化合物在同一浓度下的蛋白降解低电泳图谱。
图4为人前列腺癌细胞系LNCaP细胞中不同化合物在不同浓度下的蛋白降解低电泳图谱。
图5为MJC636对前列腺癌细胞增殖抑制的检测。
图6为溴结构域蛋白(BRD)对人慢性骨髓单核细胞性白血病MV-4-11细胞的影响。
图7为不同化合物对BRD4蛋白的降解。
图8为MJC108对癌细胞增殖抑制的检测。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
以下列出了用于本申请的各种术语的定义。这些定义适用于整个本说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下单独地或作为较大组的一部分另有限制。
本文所述术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间中的排布不同的化合物，其包括“非对映异构体”和“对映异构体”。
本文所述术语“非对映异构体”是指具有两个或更多手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体，非对映异构体具有不同物理性能，例如：熔点、沸点、谱特性和反应活性。在拆分剂或色谱存在的情况下，使用诸如手性HPLC柱，可以在诸如电泳、结晶的高分辨分析步骤下分离非对映异构体的混合物。
本文所述术语“对映异构体”指代彼此无重叠镜像的一种化合物的两个立体异构体。对映异构体的50:50的混合称为外消旋混合物或外消旋体，其在化学反应或处理过程中可以出现在已经没有立体选择性或立体定向性的情况下。
本文所述术语“烷基”包括支链和直链饱和脂肪族烃基两者，并具有指定数量的碳原子数量，一般1至约12个碳原子。如在本文中使用的术语C1-C6烷基表示具有1至约6个碳原子的烷基。当本文中结合另一基团使用C0-Cn烷基时，以(苯基)C0-C4烷基为例，指定的基团，在这种情况下，苯基是通过单个共价键(C0)直接键合或通过具有指定的碳原子数(在这种情况下，1至约4个碳原子)的烷基链连接。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基、和仲戊基。
本文所述术语“烷氧基”是指具有通过氧桥连接的指定数量的碳原子如本发明中所定义的“烷基”的碳原子。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基。
本文所述术语“杂环烷基”表示5-至8-元饱和环、部分不饱和环、或包含选自N、O和S的1至约4个杂原子且剩余的环原子是碳的芳族环，或是7至11元饱和环、部分不饱和环、或芳族杂环系统和10至15-元三环系统，该系统包含选自N、O和S的多环系统中的至少1个杂原子并且在多环系统中的各环中包含独立地选自N、O和S的至多约4个杂原子。除非另外指明，否则杂环可以连接至它在任何杂原子和碳原子处取代并且产生稳定结构的基团。当指明时，本文中所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代，只要得到的化合物是稳定的。可以可选地季铵化杂环中的氮原子。优选杂环基中杂原子的总数不大于4而且优选杂环基中S和O原子的总数不大于2，更优选不大于1。杂环基的实例包括：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基等。
本文所述术语“芳基”或“杂芳基”表示包含选自N、O和S的1至4个、或优选1至3个杂原子并且剩余环原子为碳的稳定的5-或6-元单环或多环。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此邻近。优选杂芳基中S和O原子的总数不大于2。尤其优选杂芳基中S和O原子的总数不大于1。可以可选地季铵化杂环中的氮原子。当指明时，这些杂芳基还可以用碳或非碳原子或基团取代。这种取代可以包括与可选地包含独立地选自N、O和S的1或2个杂原子的5至7-元饱和的环基的稠合，从而形成例如[1,3]二噁唑并[4,5-c]吡啶基。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异吲哚基、和5,6,7,8-四氢异喹啉。
本文所述术语“药学上可接受的盐”与“化合物的盐”可以互换，都是所公开的化合物的衍生物，其中，母体化合物通过制备无毒的酸或其碱加成盐；药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐：用无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或用有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根所形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
本文所述术语“癌症”包括但不限于以下癌症：表皮样口腔：颊腔、唇、舌、口、咽；心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、蜂窝状(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠多肽肿瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结直肠、直肠；生殖泌尿道：肾(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸形癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨：成骨肉瘤(osteogenicsarcoma)(骨肉瘤(osteosarcoma))、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈病变)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌))、颗粒-泡膜细胞瘤(granulosa-thecalcell tumors)、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；血液学：血(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)毛细胞；淋巴样疾病；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣、甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、未分化甲状腺癌、2A型多发性内分泌瘤、2B型多发性内分泌瘤、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺：神经母细胞瘤。因此，本文提供的术语“癌细胞”包括受任一种上述病况影响的细胞。
实施例
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
所有化合物LC-MS表征的验证均采用UPLC-MS(waters)进行测试。
色谱柱型号：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm；2.1×50mm column。
Method A:5to 100％ MeCN/H2O with 0.1％ FA in 10min。
Method B:5to 95％ MeCN/H2O with 0.1％ FA in 6min。
实施例1化合物01-36的合成
Scheme 1Synthesis of Compounds 01-36
表1方案一中间体化合物取代基Ra的结构示意图
以上述化合物合成路径，将化合物Boc-D-2-氨基丁酸(8g,39.37mmol,1.0eq.)、甲胺的甲醇溶液(4.9g,47.24mmol,1.2eq.30～35％in methanol)、NMI(11.3g,137.80mmol,3.5eq.)、TCFH(12.1g,43.30mmol,1.1eq.)溶于乙腈(100mL)中，在室温下反应过夜。TLC检测，原料反应完全，旋干后加入水溶解，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物DL1-2，白色固体7.9g，收率82％。
UPLC-MS m/z:calcd for C10H21N2O3 +[M+H]+217.15；found:217.10；tR＝2.369min
(Method A)；
tert-butyl(R)-(1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate(2a)
将化合物2a(7.9g,36.53mmol,1.0eq.)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入盐酸二氧六环(4M,30mL)溶液，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，过滤，固体加水溶解，用氨水调节pH至8-9，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸镁干燥，浓缩得到目标化合物3a，白色固体3.95g，收率90％。
UPLC-MS m/z:calcd for C5H13N2O+[M+H]+117.10；found:117.15；tR＝1.552min(Method A)；
(R)-2-amino-N-methylbutanamide(3a)
在﹣10℃的条件下，将化合物4a(2-羟基-5-溴苯乙酮)(20g,93.10mmol,1.0eq.)溶于无水DMF(250mL)溶液中，搅拌30min，在低于10℃的温度下，缓慢滴加POCl3(28.53g,186.02mmol,2.0eq.)溶液，在氩气氛围下，室温反应过夜。TLC检测原料反应完全，将反应液倒入冰水中，过滤产物，石油醚洗涤得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物5a，浅黄色固体12.1g，收率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.97(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H)ppm.UPLC-MS m/z:calcd for C10H6BrO3 +[M+H]+253.94；found:254.87；tR＝3.207min(Method A).
6-bromo-4-oxo-4H-chromene-3-carbaldehyde(5a)
将NaClO2(17.3g,191.27mmol,4.0eq.)的水溶液(75mL)滴加到5a(12.1g,47.82mmol,1.0eq.)的二氯甲烷(200mL)和NH2SO3H(23.22g,239.09mmol,5.0eq.)的水(150mL)溶液中，在0℃的条件下反应过夜。TLC检测，原料反应完全，移除有机相，水相用二氯甲烷萃取。再将有机相合并，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，最后用石油醚洗涤浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物6a，浅黄色固体7.85g，收率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.97(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H)ppm.UPLC-MS m/z:calcd for C10H6BrO3 +[M+H]+253.94；found:254.87；tR＝3.207min(Method A).
6-bromo-4-oxo-4H-chromene-3-carboxylic acid(6a)
将化合物6a(2g,7.44mmol,1.0eq.)、3a(864mg,7.44mmol,1.0eq.)、HATU(4.2g,11.16mmol,1.5eq.)、DIPEA(2.9g,22.32mmol,3.0eq.)溶于无水DMF(30mL)中，氩气保护下室温反应过夜。TLC检测，原料反应完全，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物7a，浅黄色固体2.19g，收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),9.04(s,1H),8.16(t,J＝2.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H)ppm.UPLC-MS m/z:calcd for C10H6BrO4 +[M+H]+269.94；found:270.01；tR＝3.760min(Method A).
(R)-6-bromo-N-(1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl)-4-oxo-4H-chromene-3-carboxamide(7a)
将化合物9a(10g,35.03mmol,1.0eq.)溶于二氯甲烷(150mL)中，向其中加入8a-8z或8aa-8aj(2.2-12.7g,70.05mmol,2.0eq.)，在室温下反应8h。TLC检测，原料反应完全，反应液依次使用HCl水溶液(0.5M)、饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物10a-10z，10aa-10aj，白色固体5-10.6g，收率65-85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(dd,J＝14.6,8.3Hz,1H),8.52(d,J＝14.6Hz,1H),8.31(d,J＝4.6Hz,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.83–7.72(m,1H),7.27(dd,J＝16.6,8.7Hz,1H),4.49–4.16(m,1H),2.62(d,J＝4.5Hz,3H),1.96–1.66(m,2H),0.80(t,J＝7.5Hz,3H)ppm.UPLC-MS m/z:calcd for C15H16BrN2O4 +[M+H]+368.02；found:368.13；tR＝4.281min(Method A).
Intermediate compound 10a-10z and 10aa-10aj
将化合物10a-10z或10aa-10aj(5-10.6g,29.76mmol,1.0eq.)、双(频哪醇)二硼(11.34g,44.64mmol,1.5eq.)、醋酸钾(11.69g,119.03mmol,4.0eq.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.18g,2.98mmol,0.1eq.)添加到1,4-二氧六环(150mL)溶液中，将反应体系在氩气保护、95℃下搅拌反应过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释反应混合物，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得目标化合物11a-11z，11aa-11aj，砖红色固体4-9.36g，收率50-78％。
Intermediate compound 11a-11z and 11aa-11aj
将化合物11a-11z或11aa-11aj(40-80mg,0.22mmol,1.0eq.)、化合物7a(86mg,0.22mmol,1.0eq.)、四三苯基膦钯(25mg,0.02mmol,0.1eq.)、碳酸钾(88mg,0.64mmol,3.0eq.)溶于1,4-二氧六环/水(4/1,5mL)中，将反应体系在氩气保护下80℃回流过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，经Prep-HPLC分离得到目标化合物01-36，白色固体20-44mg，收率25-40％。
Compound 01-36
其中，化合物01-36中的取代基Ra如表2所示；
表2方案一化合物01-36中取代基Ra的结构示意图
实施例2化合物37-46的合成
Scheme 2Synthesis of Compounds 37-46
表3方案2中间体化合物取代基Rb的结构示意图
依据上述化合物合成路径，将化合物8ak-8at(5-10g,30mmol,1.0eq.)溶于二氯甲烷(150mL)中，向其中加入9b(12.0g,60mmol，2.0eq.)，在室温下反应8h。TLC检测，原料反应完全，反应液依次使用HCl水溶液(0.5M)、饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物10ak-10at，白色固体5-10g，收率65-80％。
Intermediate compound 10ak-10at
将化合物10ak-10at(5-10.0g,29.76mmol,1.0eq.)、双(频哪醇)二硼(11.34g,44.64mmol,1.5eq.)、醋酸钾(11.69g,119.03mmol,4.0eq.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.18g,2.98mmol,0.1eq.)添加到1,4-二氧六环(150mL)溶液中，将反应体系在氩气保护、95℃下搅拌反应过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释反应混合物，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得目标化合物11ak-11at，砖红色固体4-9.5g，收率50-75％。
Intermediate compound 11ak-11at
将化合物11ak-11at(40-80mg,0.22mmol,1.0eq.)、化合物7a(86mg,0.22mmol,1.0eq.)、四三苯基膦钯(25mg,0.02mmol,0.1eq.)、碳酸钾(88mg,0.64mmol,3.0eq.)溶于1,4-二氧六环/水(4/1,5mL)中，将反应体系在氩气保护下80℃回流过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，经Prep-HPLC分离得到目标化合物37-46，白色固体20-44mg，收率25-45％。
Compound 37-46
其中，化合物37-46中的取代基Rb如表4所示；
表4方案2化合物37-46取代基Rb结构示意图
实施例3化合物47-52
Scheme 3Synthesis of Compounds 47-52
表5-1方案3中间体化合物取代基Rc结构示意图
表5-2方案3中间体化合物取代基Rd、Rc结构示意图
将化合物9c-9g(5-10g,30mmol,1.0eq.)溶于二氯甲烷(150mL)中，向其中加入8a或8i(10-12.0g,60mmol,2.0eq.)，在室温下反应8h。TLC检测，原料反应完全，反应液依次使用HCl水溶液(0.5M)、饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物10au-10az，白色固体5-11g，收率65-85％。
Intermediate compound 10au-10az
将化合物10au-10az(5-11g,29.76mmol,1.0eq.)、双(频哪醇)二硼(11.34g,44.64mmol,1.5eq.)、醋酸钾(11.69g,119.03mmol,4.0eq.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.18g,2.98mmol,0.1eq.)添加到1,4-二氧六环(150mL)溶液中，将反应体系在氩气保护、95℃下搅拌反应过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释反应混合物，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得目标化合物11au-11az，砖红色固体4-9.5g，收率50-78％。
Intermediate compound 11au-11az
将化合物11au-11az(40-80mg,0.22mmol,1.0eq.)、化合物7a(86mg,0.22mmol,1.0eq.)、四三苯基膦钯(25mg,0.02mmol,0.1eq.)、碳酸钾(88mg,0.64mmol,3.0eq.)溶于1,4-二氧六环/水(4/1,5mL)中，将反应体系在氩气保护下80℃回流过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，经Prep-HPLC分离得到目标化合物47-52，白色固体20-44mg，收率35-50％。
Compound 47-52
其中，化合物47-52中的取代基Rd、Rc如表6所示；
表6化合物47-52中的取代基Rd、Rc的结构示意图
实施例4化合物53-54的合成
Scheme 4Synthesis of Compounds 53-54
表7方案4中间体化合物取代基Re的结构示意图
将化合物苄胺(266mg,2.49mmol,1.0eq.)、9h-9i(500-575mg,2.49mmol,1.0eq.)、HATU(1420m g,3.74mmol,1.5eq.)、DIPEA(965mg,7.47mmol,3.0eq.)溶于无水DMF(10mL)中，氩气保护下室温反应过夜。TLC检测，原料反应完全，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析得到目标化合物10ba-10bb，白色固体600-707mg，收率75-80％。
Intermediate compound 10ba-10bb
将化合物10ba-10bb(300-320mg,1.03mmol,1.0eq.)、双(频哪醇)二硼(410mg,1.6mmol,1.5eq.)、醋酸钾(400mg,4mmol,4.0eq.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg,0.1mmol,0.1eq.)添加到1,4-二氧六环(150mL)溶液中，将反应体系在氩气保护、95℃下搅拌反应过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释反应混合物，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得目标化合物11ba-11bb，砖红色固体200-230mg，收率50-78％。
Intermediate compound 11ba-11bb
将化合物11ba-11bb(50-70mg,0.20mmol,1.0eq.)、化合物7a(80mg,0.20mmol,1.0eq.)、四三苯基膦钯(25mg,0.02mmol,0.1eq.)、碳酸钾(83mg,0.60mmol,3.0eq.)溶于1,4-二氧六环/水(4/1,5mL)中，将反应体系在氩气保护下80℃回流过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，经Prep-HPLC分离得到目标化合物53-54，白色固体20-44mg，收率25-40％。
Compound 53-54
其中，化合物53-54中的取代基Re如表8所示；
表8化合物53-54中的取代基Re的结构示意图
实施例5化合物55-63的合成
Scheme 5 Synthesis of Compounds 55-63
表9方案5中间体化合物取代基Rf的结构示意图
将化合物6b-6j(2-2.5g,7.44mmol,1.0eq.)、3a(864mg,7.44mmol,1.0eq.)、HATU(4.2g,11.16mmol,1.5eq.)、DIPEA(2.9g,22.32mmol,3.0eq.)溶于无水DMF(30mL)中，氩气保护下室温反应过夜。TLC检测，原料反应完全，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物7b-7j，浅黄色固体1.5-2.2g，收率50-80％。
Intermediate compound 7b-7j
将化合物11a(80mg,0.20mmol,1.0eq.)、化合物7b-7j(50-70mg,0.20mmol,1.0eq.)、四三苯基膦钯(25mg,0.02mmol,0.1eq.)、碳酸钾(83mg,0.60mmol,3.0eq.)溶于1,4-二氧六环/水(4/1,5mL)中，将反应体系在氩气保护下80℃回流过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，经Prep-HPLC分离得到目标化合物55-63，白色固体20-44mg，收率25-40％。
Compound 55-63
其中，化合物55-63中的取代基Rf的结构示意图如表10所示；
表10化合物55-63中的取代基Rf的结构示意图
实施例6化合物64-73的合成
Scheme 6Synthesis of Compounds 64-73表11方案6中间体化合物取代基Rg的结构示意图
将化合物1b-1k(7.5-9g,39.37mmol,1.0eq.)、甲胺的甲醇溶液(4.9g,47.24mmol,1.2eq.30～35％in methanol)、NMI(11.3g,137.80mmol,3.5eq.)、TCFH(12.1g,43.30mmol,1.1eq.)溶于乙腈(100mL)中，在室温下反应过夜。TLC检测，原料反应完全，旋干后加入水溶解，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物2b-2k，白色固体5-7.5g，收率50-82％。
Intermediate compound 2b-2k
将化合物2b-2k(5-7.5g,36.53mmol,1.0eq.)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入盐酸二氧六环(4M,30mL)溶液，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，过滤，固体加水溶解，用氨水调节pH至8-9，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸镁干燥，浓缩得到目标化合物3b-3k，白色固体2-4g，收率85-90％。
Intermediate compound 3b-3k
将化合物6a(2g,7.44mmol,1.0eq.)、3b-3k(0.8-1.0g,7.44mmol,1.0eq.)、HATU(4.2g,11.16mmol,1.5eq.)、DIPEA(2.9g,22.32mmol,3.0eq.)溶于无水DMF(30mL)中，氩气保护下室温反应过夜。TLC检测，原料反应完全，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物7k-7t，浅黄色固体1.5-2.5g，收率70-80％。
Intermediate compound 7k-7t
将化合物11a(80mg,0.20mmol,1.0eq.)、化合物7k-7t(50-70mg,0.20mmol,1.0eq.)、四三苯基膦钯(25mg,0.02mmol,0.1eq.)、碳酸钾(83mg,0.60mmol,3.0eq.)溶于1,4-二氧六环/水(4/1,5mL)中，将反应体系在氩气保护下80℃回流过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，经Prep-HPLC分离得到目标化合物64-73，白色固体20-50mg，收率25-45％。
Compound 64-73
其中，化合物64-73中的取代基Re如表12所示；
表12化合物64-73中的取代基Rg的结构示意图
实施例7化合物75-81的合成
Scheme 7Synthesis of Compounds 75-81
表13方案7中间体化合物取代基Rh的结构示意图
将化合物Boc-D-2-氨基丁酸(0.8g,4mmol,1.0eq.)、0b-0h(0.5-1g,4.8mmol,1.2eq.)、NMI(1.2g,14mmol,3.5eq.)、TCFH(1.2g,4.4mmol,1.1eq.)溶于乙腈(10mL)中，在室温下反应过夜。TLC检测，原料反应完全，旋干后加入水溶解，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物2l-2r，白色固体0.5-0.8g，收率60-75％。
Intermediate compound 2l-2r
将化合物2l-2r(0.5-0.8g,3mmol,1.0eq.)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入盐酸二氧六环(4M,3mL)溶液，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，过滤，固体加水溶解，用氨水调节pH至8-9，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸镁干燥，浓缩得到目标化合物3l-3r，白色固体0.2-0.4g，收率80-90％。
Intermediate compound 3l-3r
将化合物6a(0.2g,0.75mmol,1.0eq.)、3a(0.2-0.4g,0.75mmol,1.0eq.)、HATU(0.4g,1mmol,1.5eq.)、DIPEA(0.3g,2.25mmol,3.0eq.)溶于无水DMF(5mL)中，氩气保护下室温反应过夜。TLC检测，原料反应完全，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物7u-7aa，浅黄色固体0.2-0.3g，收率70-80％
Intermediate compound 7u-7aa
将化合物11a(80mg,0.20mmol,1.0eq.)、化合物7u-7aa(50-70mg,0.20mmol,1.0eq.)、四三苯基膦钯(25mg,0.02mmol,0.1eq.)、碳酸钾(83mg,0.60mmol,3.0eq.)溶于1,4-二氧六环/水(4/1,5mL)中，将反应体系在氩气保护下80℃回流过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，经Prep-HPLC分离得到目标化合物75-81，白色固体20-50mg，收率25-45％。
Compound 75-81
其中，化合物75-81中的取代基Rh如表14所示；
表14化合物75-81中的取代基Rh的结构示意图
实施例8化合物74的合成
Scheme 8Synthesis of Compounds 74
将化合物6-溴苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(500mg,2.34mmol,1.0eq.)和碳酸钾(485mg,3.51mmol,1.5eq.)溶于DMF的悬浮液中，在冰浴下搅拌10min，将溴乙酸叔丁酯(478mg,2.45mmol,1.05eq.)滴加到混合物中，之后在室温下搅拌反应混合物3h。TLC检测，原料反应完全，向反应液中加入水溶解，用乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物12a，白色固体590mg，收率77％。
UPLC-MS m/z:calcd for C13H15BrNO4 +[M+H]+329.01；found:329.05；tR＝3.060min(Method B).
tert-butyl 2-(5-bromo-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)acetate(12a)
将化合物12a(590mg,1.80mmol,1.0eq.)溶于TFA中，室温反应3h。TLC检测，原料反应完全，将溶剂挥干后得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物13a，棕色固体445mg，收率91％。
UPLC-MS m/z:calcd for C9H7BrNO4 +[M+H]+272.95；found:272.98；tR＝2.117min(Method B).
2-(5-bromo-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)acetic acid(13a)
化合物13a(445mg,1.64mol,1.0eq.)、甲胺的甲醇溶液(170mg,1.64mmol,1.0eq.30～35％in methanol)、NMI(0.5g,5.74mmol,3.5eq.)、TCFH(0.5g,1.80mmol,1.1eq.)溶于乙腈(10mL)中，在室温下反应过夜。TLC检测，原料反应完全，旋干后加入水溶解，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物14a，白色固体335mg，收率72％。
UPLC-MS m/z:calcd for C10H10BrN2O3 +[M+H]+285.98；found:286.93；tR＝2.043min(Method B).
(102)2-(5-bromo-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)acetic acid(14a)
将化合物11a(80mg,0.20mmol,1.0eq.)、化合物14a(60mg,0.20mmol,1.0eq.)、四三苯基膦钯(25mg,0.02mmol,0.1eq.)、碳酸钾(83mg,0.60mmol,3.0eq.)溶于1,4-二氧六环/水(4/1,5mL)中，将反应体系在氩气保护下80℃回流过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，经Prep-HPLC分离得到目标化合物74，白色固体30mg，收率35％。
2-(5-(3-(N-benzylsulfamoyl)-4-methoxyphenyl)-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)-N-methylacetamide(74)
实施例9化合物82的合成
Scheme 9Synthesis of Compounds 82
化合物Boc-4-溴-L-beta-苯丙氨酸(300mg,0.87mol,1.0eq.)、甲胺的甲醇溶液(91mg,0.87mmol,1.0eq.30～35％in methanol)、NMI(0.27g,3mmol,3.5eq.)、TCFH(0.24g,0.88mmol,1.1eq.)溶于乙腈(5mL)中，在室温下反应过夜。TLC检测，原料反应完全，旋干后加入水溶解，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，柱层析纯化得到目标化合物17a，白色固体252mg，收率81％。
UPLC-MS m/z:calcd for C15H22BrN2O3 +[M+H]+358.07；found:358.13；tR＝2.246min
(Method B).
tert-butyl(S)-(1-(4-bromophenyl)-3-(methylamino)-3-oxopropyl)carbamate(17a)
将化合物17a(252mg,1.65mmol,1.0eq.)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸二氧六环(4M,3mL)溶液，室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，过滤，固体加水溶解，用氨水调节pH至8-9，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸镁干燥，浓缩得到得到目标化合物18a，白色固体136mg，收率75％。
UPLC-MS m/z:calcd for C10H14BrN2O+[M+H]+258.02；found:258.12；tR＝1.977min
(Method B).
(S)-3-amino-3-(4-bromophenyl)-N-methylpropanamide(18a)
将化合物11a(80mg,0.20mmol,1.0eq.)、化合物6a(54mg,0.20mmol,1.0eq.)、四三苯基膦钯(25mg,0.02mmol,0.1eq.)、碳酸钾(83mg,0.60mmol,3.0eq.)溶于1,4-二氧六环/水(4/1,5mL)中，将反应体系在氩气保护下80℃回流过夜。TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，经Prep-HPLC分离得到目标化合物19a，白色固体55mg，收率56％。
6-(3-(N-benzylsulfamoyl)-4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromene-3-carboxylic acid(19a)
将化合物19a(55mg,0.12mmol,1.0eq.)、18a(26mg,0.12mmol,1.0eq.)、HATU(68mg,0.18mmol,1.5eq.)、DIPEA(47g,0.36mmol,3.0eq.)溶于无水DMF(2mL)中，氩气保护下室温反应过夜。TLC检测，原料反应完全，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物，经Prep-HPLC分离得到目标化合物82，白色固体55mg，收率65％。
(S)-6-(3-(N-benzylsulfamoyl)-4-methoxyphenyl)-N-(1-(4-bromophenyl)-3-(methylamino)-3-oxop
ropyl)-4-oxo-4H-chromene-3-carboxamide(82)
实施例10化合物83-84的合成
Scheme 10Synthesis of Compounds 83
将中间体20a(5g,24.63mmol,1.0eq.)、咪唑(2g,29.56mmol,1.2eq.)、碳酸钾(4.1g,29.56mmol,1.2eq.)溶于DMF(20mL)中，将反应体系在90℃过夜。经TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析纯化得到目标化合物21a，淡黄色固体3.4g，收率55％。
UPLC-MS calculated for C10H8BrN2O+[M+H]+:250.98；found:251.97.UPLC-retention time:1.5min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.35(s,1H),8.16–7.81(m,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.14(s,1H).
3-bromo-4-(1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde(21a)
将中间体21a(500mg,2mmol,1.0eq.)、中间体11a(810mg,2mmol,1.0eq.)、四三苯基膦钯(15mg,2mmol,0.02eq.)、碳酸钾(830mg,6mmol,3.0eq.)溶于1,4-二氧六环/水(5mL,4/1)中，将反应体系在80℃氩气保护下回流过夜。经TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析纯化得到目标化合物22a，白色固体580mg，收率65％。
UPLC-MS calculated for C24H22N3O4S+[M+H]+:448.14found:448.05.UPLC-retention time:2.4min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.08–8.00(m,2H),7.89(t,J＝6.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.27–7.13(m,7H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(s,1H),3.96(d,J＝6.4Hz,2H),3.80(s,3H).
N-benzyl-5'-formyl-2'-(1H-imidazol-1-yl)-4-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonamide(22a)
将中间体22a(50mg,0.11mmol,1.0eq.)、中间体16a(16mg,0.11mmol,1.0eq.)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)。滴加一滴醋酸，室温下搅拌30min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(46mg,0.22mmol,2.0eq.)，室温下搅拌3小时。经TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物加碳酸氢钠溶液淬灭反应并使用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后浓缩，经Prep-HPLC分离得得到目标化合物83，白色固体36mg，收率55％。
(S)-2-(((3'-(N-benzylsulfamoyl)-6-(1H-imidazol-1-yl)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-
yl)methyl)amino)-N-methylhexanamide(83)
Scheme 11Synthesis of Compounds 84
将中间体22a(50mg,0.11mmol,1.0eq.)、中间体23b(22mg,0.11mmol,1.0eq.)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)。滴加一滴醋酸，室温下搅拌30min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(46mg,0.22mmol,2.0eq.)，室温下搅拌3小时。经TLC检测，原料反应完全，用水稀释混合物加碳酸氢钠溶液淬灭反应并使用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后浓缩，经Prep-HPLC分离得得到目标化合物84，白色固体30mg，收率45％。
(S)-2-(3-(((3'-(N-benzylsulfamoyl)-6-(1H-imidazol-1-yl)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl)amino)-2-oxoazepan-1-yl)-N-methylacetamide(84)
表15化合物01-84的信息汇总表
表16化合物01-84活性汇总表
A:1-10μM；B:10-50μM；C:50-100μM；D:>100μM
实施例11表面等离子共振(SPR)技术检测化合物亲和力
采用SPR分别检测化合物Apcin，01，64，66，83，84与Cdc20亲和力。根据BiacoreT200标准操作程序安装CM5芯片并进行相关操作。采用氨基偶联试剂盒将纯化的Cdc20蛋白偶联到芯片上。化合物按照浓度梯度稀释后上机，获得该化合物的系列SPR结合数据。设定小分子结合时间60s，解离时间为120s，流速30μL/min。使用Biacore T200分析软件进行数据分析。实验重复三次，Cdc20蛋白纯度在90％以上(如图1所示)。
实施例12雄激素依赖的前列腺癌细胞增殖抑制活性
通过WST-1实验检测化合物处理后细胞增殖情况。MCF-7(DMEM+10％ FBS)、J82(MEM+10％ FBS)、HepG2(MEM+10％ FBS)和PC3(Ham's F-12K+10％ FBS)细胞传代，接种到96孔细胞培养板内，每孔8×103个细胞，24小时后，向细胞中加入不同浓度的Apcin，01，64，66，83，84(0，3.125，6.25，12.5，25，50，100μM)，置于37℃，5％CO2温箱中孵育4-7天。按照试剂盒说明书，采用酶标仪测定各孔在450nm下各孔的吸光度值(以空白对照调零)，每组设置2复孔，GraphPad Prism8软件进行统计分析并作图，计算IC50值(如图2所示)。
图1、图2所示结果具体如表17所示：
表17Cdc20配体活性结果
实施例13PROTACs分子的合成
分别是以Ⅰ式和Apcin-A设计的PROTACs分子，其中Apcin，Apcin-A的结构如下：
部分Ⅲa、Ⅲb、Ⅳa、Ⅳb的合成方法，合成路线如下；
Scheme 12Synthesis of PROTCs IIIa(MJC142-149,n＝1-8)
将AR配体AR-1(50mg，1.0eq.)、不同长度的连接子L1(20-32mg，1.1eq.)、HATU(48mg,1.2eq.)、DIEA(41mg，3.0eq.)溶于DMF(2mL)中，将反应体系在室温下搅拌过夜。经TLC检测，原料反应完全。用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品溶于EA(2mL)滴加盐酸乙酸乙酯溶液(0.5mL)，室温下搅拌2小时脱Boc。反应结束后，将反应液浓缩，粗品经Prep-HPLC分离纯化得到连有不同长度连接子的中间体AR-L1，白色固体25-35mg，两步收率47-65％。
将中间体AR-L1(25-35mg，1.0eq.)、Cdc20配体19a(24-32mg，1.1eq.)、HATU(24-35mg,1.2eq.)、DIEA(18-25mg，3.0eq.)溶于DMF(2mL)中，将反应体系在室温下搅拌过夜。经TLC检测，原料反应完全。反应液经Prep-HPLC分离纯化得AR降解剂MJC142-149，白色固体15-26mg，收率30-55％。
Scheme 13Synthesis of PROTCs IIIa(MJC152-159,n＝1-8)
将中间体AR-L1(25-35mg，1.0eq.)、Cdc20配体Ⅰa(24-32mg，1.1eq.)、HATU(26-40mg,1.2eq.)、DIEA(18-25mg，3.0eq.)溶于DMF(2mL)中，将反应体系在室温下搅拌过夜。经TLC检测，原料反应完全。反应液经Prep-HPLC分离纯化得AR降解剂MJC152-159，白色固体10-25mg，收率28-50％。
Scheme 14 Synthesis of PROTCs IIIb(MJC122-130,n＝2-9)
将JQ1(1000mg)溶于甲酸(5mL),室温下搅拌24小时，TLC检测反应完全。浓缩除去甲酸得JQ-acid淡黄色固体870mg，收率99％。
将JQ-acid(35mg，1.0eq.)、不同长度的连接子L2(12-25mg，1.1eq.)、HATU(35mg,1.2eq.)、DIEA(34mg，3.0eq.)溶于DMF(2mL)中，将反应体系在室温下搅拌过夜。经TLC检测，原料反应完全。用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品溶于EA(2mL)滴加盐酸乙酸乙酯溶液(0.5mL)，室温下搅拌2小时脱Boc。反应结束后，将反应液浓缩，粗品经Prep-HPLC分离纯化得到连有不同长度连接子的中间体JQ-L2，白色固体23-33mg，两步收率44-66％。
将中间体JQ-L2(23-33mg，1.0eq.)、Cdc20配体19a(24-35mg，1.1eq.)、HATU(24-30mg,1.2eq.)、DIEA(18-25mg，3.0eq.)溶于DMF(2mL)中，将反应体系在室温下搅拌过夜。经TLC检测，原料反应完全。反应液经Prep-HPLC分离纯化得BRD降解剂MJC122-130，白色固体13-23mg，收率33-55％。
Scheme 15Synthesis of PROTCs IVa(MJC631-637,n＝1-7)
将AR配体AR-1(40mg，1.0eq.)、不同长度的连接子L3(14-20mg，1.1eq.)、KI(2mg,0.2eq.)、DIEA(34-50mg，3.0eq.)溶于DMF(2mL)中，将反应体系在90℃下搅拌过夜。经TLC检测，原料反应完全。用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品溶于THF(2mL)滴加饱和LiOH溶液(0.5mL)，室温下搅拌5小时脱甲酯。反应结束后，将反应液浓缩，粗品经Prep-HPLC分离纯化得到连有不同长度连接子的中间体AR-L3，白色固体18-30mg，两步收率37-60％。
将中间体AR-L3(18-30mg，1.0eq.)、Apcin-A(14-20mg，1.1eq.)、HATU(17-24mg,1.2eq.)、DIEA(18-25mg，3.0eq.)溶于DMF(2mL)中，将反应体系在室温下搅拌过夜。经TLC检测，原料反应完全。反应液经Prep-HPLC分离纯化得AR降解剂MJC631-637，白色固体8-25mg，收率30-55％。
Scheme 16Synthesis of PROTCs IVb(MJC102-112,n＝1-11)
将JQ-acid(35mg，1.0eq.)、不同长度的连接子L4(12-25mg，1.1eq.)、HATU(35mg,1.2eq.)、DIEA(34mg，3.0eq.)溶于DMF(2mL)中，将反应体系在室温下搅拌过夜。经TLC检测，原料反应完全。用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品溶于THF(2mL)滴加饱和LiOH溶液(0.5mL)，室温下搅拌5小时脱甲酯。反应结束后，将反应液浓缩，粗品经Prep-HPLC分离纯化得到连有不同长度连接子的中间体JQ-L4，白色固体20-35mg，两步收率40-62％。
将中间体JQ-L4(23-33mg，1.0eq.)、Apcin-A(14-20mg，1.1eq.)、HATU(17-24mg,1.2eq.)、DIEA(18-25mg，3.0eq.)溶于DMF(2mL)中，将反应体系在室温下搅拌过夜。经TLC检测，原料反应完全。反应液经Prep-HPLC分离纯化得BET降解剂MJC102-112，白色固体15-26mg，收率39-59％。
Scheme 17Synthesis of PROTCs IVb(MJC114-115,n＝1-2)
将JQ-acid(35mg，1.0eq.)、不同长度的连接子L5(17-18mg，1.1eq.)、HATU(35mg,1.2eq.)、DIEA(34mg，3.0eq.)溶于DMF(2mL)中，将反应体系在室温下搅拌过夜。经TLC检测，原料反应完全。用水稀释混合物并使用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品溶于THF(2mL)滴加饱和LiOH溶液(0.5mL)，室温下搅拌5h脱甲酯。反应结束后，将反应液浓缩，粗品经Prep-HPLC分离纯化得到连有不同长度连接子的中间体JQ-L5，白色固体20-23mg，两步收率46-50％。
将中间体JQ-L4(20-23mg，1.0eq.)、Apcin-A(14-17mg，1.1eq.)、HATU(16-20mg,1.2eq.)、DIEA(16-21mg，3.0eq.)溶于DMF(2mL)中，将反应体系在室温下搅拌过夜。经TLC检测，原料反应完全。反应液经Prep-HPLC分离纯化得BET降解剂MJC114-115，白色固体15-20mg，收率47-63％。
如Ⅲa、Ⅲb或Ⅳa、Ⅳb结合的示例性部分，本申请的一些实施方案涉及的部分基于Cdc20的PROTACs结构如表18所示：
表18基于Cdc20的部分PROTACs结构
表19基于Cdc20的部分PROTACs的活性测试
A:1-10μM；B:10-50μM；C:50-100μM；D:>100μM
实施例14雄激素受体(AR)表达量的降低作用的评价
本实验选择的人前列腺癌细胞系LNCaP细胞用含10％胎牛血清(Gibco，USA)的RPMI-1640培养基，在37℃、5％CO2、湿度95％的培养箱内进行培养。生长密度达到80％时，将细胞接种到6孔板中，每孔5×105个细胞，培养24小时后，更换含有化合物的培养基，使化合物终浓度为0.01、0.1、1和10μM。处理24小时后，去除上清，PBS清洗2遍，向细胞中加入含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液，经裂解、离心后获得总蛋白提取液，通过BCA法检测提取液中的蛋白浓度。采用SDS-PAGE进行蛋白电泳，之后200mA恒流电转90min将蛋白转印到PVDF膜上。将PVDF膜置于含有5％的脱脂奶中，室温封闭1h，加入Anti-AndrogenReceptor抗体[EPR1535(2)](ab133273)(1:10000)，4℃孵育过夜，TBST洗膜3次，每次10min，二抗(1：5000，absin)室温孵育60min，TBST洗膜3次，每次10min，滴加ECL发光液，曝光。每个样品同时检测以α-tubulin蛋白作为内参。蛋白图谱见图3和图4，蛋白降解率见表20和21。
表20化合物蛋白降解率
表21不同浓度的蛋白降解率
化合物编号 AR蛋白降解率(0.1μM) AR蛋白降解率(1μM) AR蛋白降解率(10μM)
MJC631 10％-20％ 40％-50％ 70％-80％
MJC632 10％-20％ 40％-50％ 70％-80％
MJC633 10％-20％ 40％-50％ 80％-90％
MJC634 20％-30％ 50％-60％ 80％-90％
MJC635 10％-20％ 40％-50％ 80％-90％
MJC636 40％-50％ 60％-70％ 90％-100％
MJC637 40％-50％ 50％-60％ 80％-90％
实施例15MJC636的前列腺癌细胞增殖抑制活性
通过WST-1实验检测化合物处理后细胞增殖情况。LNCaP(DMEM+10％ FBS)和22Rv1(MEM+10％ FBS)细胞传代，接种到96孔细胞培养板内，每孔8×103个细胞，24小时后，向细胞中加入不同浓度的MJC636，置于37℃，5％ CO2温箱中孵育4-7天。按照试剂盒说明书，采用酶标仪测定各孔在450nm下各孔的吸光度值(以空白对照调零)，每组设置2复孔，GraphPad Prism8软件进行统计分析并作图，如图5所示；化合物MJC636的前列腺癌细胞增殖抑制活性如表22所示。
表22化合物MJC636的前列腺癌细胞增殖抑制活性
化合物编号 LNCaP(IC50) 22Rv1(IC50)
MJC636 3-4μM 4-5μM
实施例16溴结构域蛋白(BRD)表达量的降低作用的评价
本实验选择的人慢性骨髓单核细胞性白血病MV-4-11细胞用含10％胎牛血清(Gibco，USA)的IMEM培养基，在37℃、5％CO2、湿度95％的培养箱内进行培养。生长密度达到80％时，选用含有化合物的培养基，将细胞接种到6孔板中，细胞密度1x106/ml，使化合物终浓度为0.1、1、10和20μM。处理24小时后，收集细胞，PBS清洗2遍，向细胞中加入含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液，经裂解、离心后获得总蛋白提取液，通过BCA法检测提取液中的蛋白浓度。
采用SDS-PAGE进行蛋白电泳，之后200mA恒流电转90min将蛋白转印到PVDF膜上。将PVDF膜置于含有5％的脱脂奶中，室温封闭1h，加入BRD4(#13440,CST)(1:1000)和C-MYC(ab32072,1:1000)，4℃孵育过夜，TBST洗膜3次，每次10min，二抗(1：5000，absin)室温孵育60min，TBST洗膜3次，每次10min，滴加ECL发光液，曝光。每个样品同时检测以GAPDH蛋白作为内参。结果如图6，7所示；降解效果如表23和表24所示。
表23不同化合物对BRD4蛋白的降解
表24 BRD4蛋白降解率
化合物编号 BRD4蛋白降解率(10μM)
MJC102 20％-30％
MJC103 20％-30％
MJC104 10％-20％
MJC105 0-10％
MJC106 0-10％
MJC107 0-10％
MJC108 50％-60％
MJC109 40％-50％
MJC110 50％-60％
实施例17 MJC108的癌细胞增殖抑制活性
通过WST-1实验检测化合物处理后细胞增殖情况。人髓性单核细胞白血病细胞MV4-11(DMEM+10％ FBS)、人前列腺癌细胞PC-3(MEM+10％ FBS)和人乳腺癌细胞细胞MCF-7(MEM+10％ FBS)传代，接种到96孔细胞培养板内，每孔8×103个细胞，24小时后，向细胞中加入不同浓度的MJC636，置于37℃，5％ CO2温箱中孵育4-7天。按照试剂盒说明书，采用酶标仪测定各孔在450nm下各孔的吸光度值(以空白对照调零)，每组设置2复孔，GraphPadPrism8软件进行统计分析并作图。结果见图8；MJC108的癌细胞增殖抑制活性如表25所示。
表25 MJC108的癌细胞增殖抑制活性
化合物编号 MV4-11(IC50) PC-3(IC50) MCF-7(IC50)
MJC108 1-2μM 2.49μM 4.43μM

Claims (18)

1.一种可以结合细胞分裂周期蛋白20(Cdc20)的化合物及其衍生物，所述化合物如(Ⅰ)所示；
结构式Ⅰ中：
X1、X2、X3可以其中一个或两个为氮原子其余为碳原子，或全为碳原子；
R1、R2、R3、R4、R5可以同时或部分为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基或C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基等；
Y1、Y2、Y3、Y4可以其中一个或两个为氮原子其余为碳原子，或全为碳原子；
R6、R7、R8、R9可以同时或部分为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基或C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基等；
X4、X5、X6可以其中一个或两个为氮原子其余为碳原子，或全为碳原子；
当Y5、Y6、Y7、Y8全部为碳原子时，其结构为 等,相对应取代基R10、R11、R12、R13可以同时或部分为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基或C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基等；
当Y5、Y6、Y7、Y8中任意一个取代基为羰基(-CO-)，其余取代基为C、N、O、S等原子，或Y5、Y6、Y7、Y8任一取代基不存在；
当Y5、Y6、Y7、Y8中任意一个取代基为-CO-、O、S或不存在时其对应取代基R10、R11、R12、R13不存在；
当Y5、Y6、Y7、Y8中任意一个取代基为C、N时其对应取代基R10、R11、R12、R13可以同时或部分为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基或C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基等,代表结构为 等；
当Y5、Y6、Y7、Y8都不存在，代表结构为相对应取代基R10、R11可以同时或部分为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基或C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基等；
R14、R15可以为氢原子(-H)，羟基(-OH)，甲氧基(-OCH3)，乙氧基(-OCH2CH3)，丙氧基(-OCH2CH2CH3)，环丙氧基卤原子(F、Cl、Br)，一氟甲基(-CH2F)，二氟甲基(-CHF2)，三氟甲基(-CF3)，三氟甲氧基(-OCF3)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，硝基(-NO2)，C1-C6的直链、支链、环烷基，C1-C6的不饱和直链、支链、环烯基、炔基，取代或未取代的呋喃噻吩吡咯咪唑吡唑三氮唑四氮唑恶唑异恶唑噻唑异噻唑苯环吡啶嘧啶哒嗪等芳香环，取代或未取代的的四氢呋喃四氢噻吩四氢吡咯四氢咪唑吡唑烷恶唑烷异恶唑烷噻唑烷异噻唑烷吡喃四氢吡喃哌啶等芳香环呋喃吡喃哌啶、哌嗪等五元或六元杂环；
W1、W2可以为氮氢(-NH-),氧(-O-)酰胺(-CONH-,-NHCO-),磺酰胺(-NHSO2-,-SO2NH-),亚磺酰胺(-NHSO-,-SONH-)等基团；
n1、n2为长度为1～5的碳链，手性碳1的构型为R型或S型。
2.如权利要求1所述的化合物，所述通式化合物可具体为如下结构：
3.一种药物组合物，所述药物组合物含有时(I)的化合物。
4.一种蛋白降解剂，所述蛋白降解剂是由靶蛋白配体+连接子Linker+Cdc20蛋白结合物(配体)组成；其中，Cdc20蛋白结合物(配体)为可结合细胞分裂周期蛋白20(Cdc20)的(I式)化合物；
所述蛋白降解剂的表达式为(II)所示，
5.如权利要求4所述的蛋白降解剂，其特征在于，所述靶蛋白配体可选自如下：
靶点1：AR
靶点2：ER
靶点3：BRAF、BRAFV600E
靶点4：EGFR
靶点5：FGFR
靶点6：eEF 2K
靶点7：eIF4E
靶点8：Src/IGF-1R
靶点9：KRASG12C
靶点10：KRASG12D
靶点11：SOS1
靶点12：GRB2
靶点13：MEK
靶点14：Myc
靶点15：p38
靶点16：p300/CBP
靶点17：PDEδ
靶点18：SHP2
靶点19：AKT
靶点20：ALK
靶点21：Bcl-xl/Bcl-2
靶点22：BCR-ABL
靶点23：FAK
靶点24：MDM2
靶点25：FLT3
靶点26：JAK
靶点27：STAT3
靶点28：STAT5
靶点29：FOXM1
靶点30：BRD
靶点31：ENL
靶点32：HDAC6
靶点33：HDAC1/2/3
靶点34：KDM5C
靶点35：NAMPT
靶点36：NSD3
靶点37：PRC2(EZH2,EED)
靶点38：PRMT5
靶点39：SIRT2
靶点40：WDR5
靶点41：Aurora A
靶点42：Aurora B
靶点43：CDK2
靶点44：CDK2/5
靶点45：CDK2/4/6
靶点46：CDK9
靶点47：CDK12
靶点48：Wee1
靶点49：hRpn13Pru
靶点50：ZFP91
靶点51：BTK
靶点52：CCR9
靶点53：CD147
靶点54：CRABP
靶点55：HSP90
靶点56：IDO1
靶点57：LXR-β
靶点58：MIF
靶点59：PARP1
靶点60：PARP14
靶点61：PD-L1
靶点62：PLK1
靶点63：RAR
靶点64：RIPK2
靶点65：SF3B1
靶点66：SLC
靶点67：SMARCA2/4
靶点68：Tyrosinase
靶点69：SARS-CoV-2
靶点70：HDAC1/2/3
靶点71：H-PGDS
靶点72：IRAK1
靶点73：IRAK3
靶点74：IRAK4
靶点75：GSK-3β
靶点76：LRRK2
靶点77：α-Synuclein
靶点78：Tau
靶点79：TRKA
靶点80：TRKC
靶点81：HMGCR
和或靶点82：VEGFR2
6.如权利要求4所述的蛋白降解剂，其特征在于，所述连接子Linker选自如下Linker1、Linker 2、Linker 3或Linker 4，其结构如下所示：
Linker 1Linker 2Linker 3Linker 4
7.如权利要求6所述的Linker，其特征在于，所述Linker 1中，A1和B1分别选自：-O-、-CO-、-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-S-和/或无中的一种或多种；m1选自0-20的整数；Linker 2中，A2和B2分别选自：-O-、-CO-、-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-S-和/或无中的一种或多种；m2选自0-20的整数；Linker 3中A3、A4和B3、B3，分别选自：-O-、-CO-、-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-S-和/或无中的一种或多种；m3、m4分别选自0-20的整数；Linker 4中A5、A6和B5、B6，分别选自：-O-、-CO-、-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-S-和/或无中的一种或多种；m5、m6分别选自0-20的整数。
8.如权利要求6或7所述的Linker，其特征在于，所述Linker 3和Linker 4中的C1和C2选自如下基团：
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的(I)式化合物(I)或其药学上其可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
10.如权利要求9所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含(I)式化合物的对映体、非对映体、立体异构体或药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
11.一种用于靶向降解蛋白的药物组合物，所述药物组合物包含(II)式化合物或药学上其可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
12.如权利要求11所述用于靶向降解蛋白的药物组合，其特征在于，所述药物组合物包含(II)式化合物的对映体、非对映体、立体异构体或药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
13.一种治疗或预防哺乳动物(如人)的病理状况或症状的治疗方法，包括被Cdc20激活APC复合物后促进细胞不正常分裂引起的疾病的方法。
14.一种用于抑制肿瘤和神经退行性疾病中细胞不正常分裂的方法，包括给需要治疗哺乳动这种疾病的施用有效量的至少一种式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种调节由Cdc20激活后APC复合物的量的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的本申请的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
16.如权利要求15所述的调节由Cdc20激活后APC复合物的量的方法，其特征在于，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的本申请的化合物(Ⅰ)、化合物(Ⅱ)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
17.一种制备治疗或预防被Cdc20激活APC复合物后促进细胞不正常分裂引起的疾病的药物。
18.一种制备治疗或预防被Cdc20激活APC复合物的抑制剂。
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