ES2328146T3 - 2-imino-4-(tio)oxo-5-policiclovinilazolinas para su uso como inhibidores de p13 quinasas. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de imino-azolinon-vinil-benceno condensado según la fórmula (I), ** ver fórmula** en la que A es un grupo heterocíclico de 5-8 miembros o un grupo carbocíclico que puede condensarse con un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo; X es S, O o -NR 3 ; Y es S u O; R 1 se selecciona del grupo constituido por H, CN, carboxilo, acilo, alcoxilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, aciloxilo, alquil C 1-C 6-carboxilo, alquil C 1-C 6-aciloxilo, alquil C 1-C 6-alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquil C 1-C 6-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C 1-C 6-aminocarbonilo, acilamino, alquil C 1-C 6-acilamino, ureido, alquil C 1-C 6-ureido, amino, alquil C1-C6-amino, amonio, sulfoniloxilo, alquil C1-C6-sulfoniloxilo, sulfonilo, alquil C1-C6-sulfonilo, sulfinilo, alquil C1-C6-sulfonilo, sulfanilo, alquil C1-C6-sulfanilo, sulfonilamino, alquil C1-C6-sulfonilamino o carbamato; R 2 se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, acilo, amino, alquilo C 1-C 6, alquenilo C 2-C 6, alquinilo C 2- C6, alquil C1-C6-carboxilo, alquil C1-C6-acilo, alquil C1-C6-alcoxicarbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo, alquil C1- C6-aciloxilo, alquil C1-C6-acilamino, alquil C1-C6-ureido, alquil C1-C6-carbamato, alquil C1-C6-amino, alquil C1-C6alcoxilo, alquil C1-C6-sulfanilo, alquil C1-C6-sulfinilo, alquil C1-C6-sulfonilo, alquil C1-C6-sulfonilaminoarilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C 3-C 8 o heterocicloalquilo, alquil C 1-C 6-arilo, alquil C 1-C 6-heteroarilo, alquenil C 2-C 6-arilo o -heteroarilo, alquinil C 2-C 6-arilo o -heteroarilo, carboxilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo C 1-C 6, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanilo o sulfonilo; G es un alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C6-arilo o un resto sulfonilo; R 3 se selecciona del grupo constituido por H o alquilo C 1-C 6; con la condición de que se excluyen los siguientes 4 compuestos: ** ver fórmulas**
Description
2-imino-4-(tio)oxo-5-policiclovinilazolinas
para su uso como inhibidores de PI3 quinasas.
Esta presente invención se refiere a derivados
de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado de fórmula (I) para su uso en el tratamiento y/o la
profilaxis de trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades
inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades
neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo
multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria,
cáncer, motilidad espermática, rechazo de injertos o lesiones
pulmonares. Específicamente, la presente invención se refiere a
derivados de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado sustituidos para la modulación, en particular la
inhibición de la actividad o función de la familia de la
fosfoinosítido-3'OH quinasa, PI3K, particularmente
de PI3K\gamma.
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Las membranas plasmáticas celulares pueden
considerarse como un gran almacén de segundos mensajeros que pueden
reclutarse para una variedad de rutas de transducción de señales. En
lo que respecta a la función y regulación de enzimas efectoras en
rutas de señalización de fosfolípidos, estas enzimas generan
segundos mensajeros desde la reserva de fosfolípidos de la membrana
(PI3 quinasas de clase I (por ejemplo PI3K-gamma))
son enzimas quinasas específicas duales, lo que significa que
muestran tanto: actividad lípido quinasa (fosforilación de
fosfoinosítidos) así como proteína quinasa, mostrando que pueden
producir la fosforilación de otra proteína como sustratos,
incluyendo autofosforilación como mecanismo de regulación
intramolecular. Estas enzimas de señalización de fosfolípidos se
activan en respuesta a una variedad de señales extracelulares tales
como factores de crecimiento, mitógenos, integrinas (interacciones
intercelulares), hormonas, citoquinas, virus y neurotransmisores
tales como los descritos en el esquema 1 más adelante en el
presente documento y también mediante regulación cruzada
intracelular por otras moléculas de señalización (interferencia, en
la que la señal original puede activar algunas rutas paralelas que
en una segunda etapa transmiten señales a las PI3K mediante
acontecimientos de señalización intracelulares), tales como
pequeñas GTPasas, quinasas o fosfatasas por ejemplo.
La ruta de señalización intracelular de
fosfolípidos de inositol (fosfoinosítidos) comienza con la unión de
una molécula de señalización (ligandos extracelulares, estímulos,
dimerización de receptores, transactivación por un receptor
heterólogo (por ejemplo tirosina quinasa receptora)) a un receptor
transmembrana unido a proteínas G integrado en la membrana
plasmática.
PI3K convierte el fosfolípido de membrana
PIP(4,5)2 en PIP(3,4,5)3 que, a su vez,
pueden convertirse adicionalmente en otra forma fosforilada en 3'
de fosfoinosítidos por fosfo-inosítido fosfatasas
específicas en 5', de este modo resulta la actividad enzimática
PI3K o bien directa o bien indirectamente en la generación de dos
subtipos de 3'-fosfoinosítido que funcionan como
segundos mensajeros en la transducción de señales intracelulares
(Trends Biochem. Sci. 22(7) págs. 267-72
(1997) de Vanhaesebroeck et al.; Chem. Rev. 101(8)
págs. 2365-80 (2001) de Leslie et al (2001);
Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17 págs. 615-75 (2001)
de Katso et al. y Cell. Mol. Life Sci. 59(5) págs.
761-79 (2002) de Toker et al.). Múltiples
isoformas de PI3K clasificadas según sus subunidades catalíticas,
su regulación por subunidades reguladoras correspondientes, patrones
de expresión y funciones específicas de la señalización
(p110\alpha, \beta, \delta y \gamma) realizan esta reacción
enzimática (Exp. Cell. Res. 25(1) págs.
239-54 (1999) de Vanhaesebroeck y Katso et
al., 2001, anteriormente).
Las isoformas conservadas evolutivas p110
\alpha y \beta se expresan de manera ubicua, mientras que
\delta y \gamma se expresan más específicamente en el sistema de
células hematopoyéticas, células de músculo liso, miocitos y
células endoteliales (Trends Biochem. Sci. 22(7) págs.
267-72 (1997) de Vanhaesebroeck et al.). Su
expresión también podría estar regulada de manera inducible
dependiendo del tipo celular, de tejido y los estímulos así como el
contexto
patológico.
patológico.
Hasta la fecha, se han identificado ocho PI3K de
mamífero, divididas en tres clases principales (I, II y III)
basándose en la homología de secuencia, estructura, componentes de
unión, modo de activación y preferencia de sustratos in
vitro. Las PI3K de clase I pueden fosforilar
fosfatidilinositol (PI),
fosfatidilinositol-4-fosfato y
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato
(PIP2) para producir
fosfatidilinositol-3-fosfato (PIP),
fosfatidilinositol-3,4-bifosfato y
fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato,
respectivamente. Las PI3K de clase II fosforilan PI y
fosfatidilinositol-4-fosfato. Las
PI3K de clase III PI3K sólo pueden fosforilar PI (Vanhaesebroeck
et al., 1997, anteriormente; Vanhaesebroeck et al.,
1999, anteriormente y Leslie et al., 2001, anteriormente).
Los receptores unidos a proteínas G mediaban la activación de la
fosfoinosítido 3'OH-quinasa a través de pequeñas
GTPasas tales como G\beta\gamma y Ras, y en consecuencia la
señalización de PI3K desempeña un papel fundamental en el
establecimiento y la coordinación de la polaridad celular y la
organización dinámica del citoesqueleto, que en conjunto proporciona
la fuerza motriz que mueve las
células.
células.
\newpage
Esquema
A
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Tal como se ilustró anteriormente en el esquema
1, la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) participa en
la fosforilación de fosfatidilinositol (PtdIns) en el tercer
carbono del anillo de inositol. La fosforilación de PtdIns para dar
3,4,5-trifosfato
(PtdIns(3,4,5)P_{3}),
PtdIns(3,4)P_{2} y PtdIns(3)P actúa
como segundos mensajeros para una variedad de rutas de transducción
de señales, incluyendo las esenciales para la proliferación celular,
diferenciación celular, crecimiento celular, tamaño celular,
supervivencia celular, apoptosis, adhesión, motilidad celular,
migración celular, quimiotaxia, invasión, reorganización
citoesquelética, cambios de la forma celular, tráfico vesicular y
ruta metabólica (Katso et al., 2001, anteriormente y Mol.
Med. Today 6(9) págs. 347-57 (2000) de
Stein). La quimiotaxia, el movimiento dirigido de las células hacia
un gradiente de concentración de atrayentes químicos, también
denominado quimioquinas está implicada en muchas enfermedades
importantes tales como inflamación/autoinmunidad,
neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y cicatrización
de heridas (Immunol. Today 21(6) págs. 260-4
(2000) de Wyman et al.; Science 287(5455) págs.
1049-53 (2000) de Hirsch et al.; FASEB J.
15(11) págs. 2019-21 (2001) de Hirsch et
al. y Nat. Immunol. 2(2) págs. 108-15
(2001) de Gerard et al.).
Los avances recientes usando enfoques genéticos
y herramientas farmacológicas han proporcionado vistas sobre las
rutas de señalización y moleculares que median la quimiotaxia en
respuesta a PI3-quinasa receptoras acopladas a
proteínas G activadas con quimioatrayentes, responsables de generar
estos productos de señalización fosforilados, lo que se identificó
originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales
y tirosina quinasas receptoras del factor de crecimiento que
fosforilan fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en
el 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou
et al., Trends Cell Biol. 2 págs. 358-60
(1992)). Sin embargo, estudios bioquímicos más recientes revelaron
que, las PI3 quinasas de clase I (por ejemplo la isoforma
PI3K\gamma de la clase IB) son enzimas quinasas específicas
duales, lo que significa que muestran tanto: actividad lípido
quinasa (fosforilación de fosfoinosítidos) así como proteína
quinasa, mostrando que pueden producir la fosforilación de otra
proteína como sustratos, incluyendo autofosforilación como mecanismo
de regulación intramolecular.
Por tanto, se cree que la activación de
PI3-quinasa está implicada en una gama de respuestas
celulares incluyendo crecimiento celular, diferenciación y
apoptosis (Parker et al., Current Biology, 5 págs.
577-99 (1995); Yao et al., Science, 267
págs. 2003-05 (1995)). Parece que la
PI3-quinasa participa en varios aspectos de la
activación de los leucocitos. Se ha mostrado que una actividad
PI3-quinasa asociada a p85 está asociada
físicamente con el dominio citoplasmático de CD28, que es una
importante molécula coestimuladora para la activación de células T
en respuesta a un antígeno (Pages et al., Nature, 369 págs.
327-29 (1994); Rudd, Immunity 4 págs.
527-34 (1996)). La activación de células T a través
de CD28 disminuye el umbral para la activación por un antígeno y
aumenta la magnitud y duración de la respuesta proliferativa. Estos
efectos se relacionan con aumentos en la transcripción de varios
genes incluyendo interleucina 2 (IL2), un importante factor de
crecimiento de células T (Fraser et al., Science, 251 págs.
313-16 (1991)). La mutación de CD28 de manera que
ya no puede interaccionar con PI3-quinasa conduce a
que no se inicie la producción de IL2, lo que sugiere un papel
crítico de la PI3-quinasa en la activación de
células T. Se ha identificado PI3K\gamma como mediador de la
regulación dependiente de G beta-gamma de la
actividad JNK, y G beta-gamma son subunidades de
proteínas G heterotriméricas (Lopez-Ilasaca et
al., J. Biol. Chem. 273(5) págs. 2505-8
(1998)). Los procesos celulares en los que las PI3K desempeñan un
papel esencial incluyen la supresión de la apoptosis, reorganización
del esqueleto de actina, crecimiento de miocitos cardíacos,
estimulación de la glucógeno sintasa por la insulina, estimulación
de neutrófilos mediada por TNF\alpha y generación de superóxido, y
migración de leucocitos y adhesión a células endoteliales.
Recientemente, (Laffargue et al.,
Immunity 16(3) págs. 441-51 (2002)) se ha
descrito que PI3K\gamma retransmite señales inflamatorias a
través de diversos receptores acoplados a G(i) y es
fundamental para la función de los mastocitos, los estímulos en el
contexto de los leucocitos, la inmunología incluye citoquinas,
quimioquinas, adenosinas, anticuerpos, integrinas, factores de
agregación, factores de crecimiento, virus u hormonas por ejemplo
(J. Cell. Sci. 114(Pt 16) págs. 2903-10
(2001) de Lawlor et al.; Laffargue et al., 2002,
anteriormente y Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) págs.
203-13 (2002) de Stephens et al.).
Los inhibidores específicos frente a miembros
individuales de una familia de enzimas proporcionan herramientas
inestimables para descifrar las funciones de cada enzima. Dos
compuestos, LY294002 y wortmanina (véase más adelante en el
presente documento), se han usado ampliamente como inhibidores de
PI3 quinasa. Estos compuestos son inhibidores no específicos de
PI3K, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de las
PI3-quinasas de clase I. Por ejemplo, los valores
de CI_{50} de wortmanina frente a cada una de las diversas
PI3-quinasas de clase I están en el intervalo de
1-10 nM. De manera similar, los valores de CI_{50}
para LY294002 frente a cada una de estas
PI3-quinasas es de aproximadamente
15-20 \muM (Fruman et al., Ann. Rev.
Biochem., 67 págs. 481-507 (1998)), también
5-10 microM con la proteína quinasa CK2 y cierta
actividad inhibidora sobre fosfolipasas. La wortmanina es un
metabolito fúngico que inhibe de manera irreversible la actividad
PI3K uniéndose covalentemente al dominio catalítico de esta enzima.
La inhibición de la actividad PI3K por wortmanina elimina la
respuesta celular posterior al factor extracelular. Por ejemplo, los
neutrófilos responden a la quimioquina
fMet-Leu-Phe (fMLP) estimulando PI3K
y sintetizando PtdIns (3, 4, 5)P_{3}. Esta síntesis se
correlaciona con la activación del estallido respiratorio implicado
en la destrucción de neutrófilos de los microorganismos invasores.
El tratamiento de neutrófilos con wortmanina previene la respuesta
de estallido respiratorio inducida por fMLP (Thelen et al.,
Proc. Natl. Acad Sci. USA, 91 págs. 4960-64 (1994)).
De hecho, estos experimentos con wortmanina, así como otras
evidencias experimentales, muestran que la actividad PI3K en células
del linaje hematopoyético, particularmente neutrófilos, monocitos,
y otros tipos de leucocitos, está implicada en muchas de las
respuestas inmunitarias sin memoria asociadas con la inflamación
aguda y
crónica.
crónica.
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Basándose en estudios que usan wortmanina,
existen evidencias de que también se requiere la función
PI3-quinasa para algunos aspectos de la
señalización de leucocitos a través de receptores acoplados a
proteínas G (Thelen et al., 1994, anteriormente). Además, se
ha mostrado que la wortmanina y LY294002 bloquean la migración de
neutrófilos y la liberación de superóxido. Sin embargo, dado que
estos compuestos no distinguen entre las diversas isoformas de
PI3K, sigue sin estar claro qué isoforma o isoformas particulares de
PI3K participan en estos fenómenos. Se dan a conocer derivados de
benzofurano que inhiben ciclooxigenasas por John M. Janusz et
al., en J. Med. Chem. 1998; Vol. 41, N.º 18.
La presente invención se refiere a derivados de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado de fórmula (I):
A, X, Y, R^{1}, R^{2} y G de fórmula (I) se
definen en la siguiente descripción detallada, su uso, preparación
farmacéutica y síntesis de los mismos. Los compuestos de fórmula (I)
son útiles como medicamentos en particular para el tratamiento y/o
la profilaxis de trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades
inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades renales, agregación plaquetaria,
cáncer, trasplante, rechazo de injertos o lesiones pulmonares.
Según una realización de la presente invención, los compuestos de
fórmula (I) son inhibidores de fosfato-inosítidos
3-quinasas (PI3K), particularmente de
fosfatoinosítidos 3-quinasas gamma
(PI3K\gamma).
Los párrafos siguientes proporcionan
definiciones de los diversos restos químicos que componen los
compuestos según la invención y que pretenden aplicarse de manera
uniforme en la totalidad de la memoria descriptiva y las
reivindicaciones a menos que una definición expuesta expresamente de
otro modo proporcione una definición más amplia.
"Alquilo C_{1}-C_{6}"
se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono. Esta expresión se ejemplifica mediante grupos tales
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-hexilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático insaturado desde 6 hasta 14 átomos de carbono que tienen
un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos
condensados (por ejemplo, naftilo). El arilo preferido incluye
fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.
"Alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" se refiere
a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un
sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenetilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
heteroaromático monocíclico o a uno heteroaromático de anillos
condensados bicíclico o tricíclico. Los ejemplos particulares de
grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo,
tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo,
pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente
sustituidos.
"Alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente heteroarilo, incluyendo
2-furilmetilo, 2-tienilmetilo,
2-(1H-indol-3-il)etilo
y similares.
"Alquenilo C_{2}-C_{6}"
se refiere a grupos alquenilo que tienen preferiblemente desde 2
hasta 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 ó 2 sitios de
insaturación de alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles
incluyen etenilo (-CH=CH_{2}),
n-2-propenilo (alilo,
-CH_{2}CH=CH_{2}) y similares.
"Alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo" se refiere
a grupos alquenilo C_{2}-C_{6} que tienen un
sustituyente arilo, incluyendo 2-fenilvinilo y
similares.
"Alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo" se
refiere a grupos alquenilo C_{2}-C_{6} que
tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo
2-(3-piridinil)vinilo y similares.
"Alquinilo C_{2}-C_{6}"
se refiere a grupos alquinilo que tienen preferiblemente desde 2
hasta 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2
sitios de insaturación de alquinilo, los grupos alquinilo preferidos
incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH)
y similares.
"Alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo" se refiere
a grupos alquinilo C_{2}-C_{6} que tienen un
sustituyente arilo, incluyendo feniletinilo y similares.
"Alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo" se
refiere a grupos alquinilo C_{2}-C_{6} que
tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo
2-tieniletinilo y similares.
"Cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo
carbocíclico saturado desde 3 hasta 8 átomos de carbono que tienen
un único anillo (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillos
condensados (por ejemplo, norbornilo). Los cicloalquilo preferidos
incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{8} según la definición
anterior, en el que se sustituyen hasta 3 átomos de carbono por
heteroátomos elegidos del grupo constituido por O, S, NR,
definiéndose R como hidrógeno o metilo. Los heterocicloalquilo
preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina,
1-metilpiperazina, morfolina y similares.
"Alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente cicloalquilo, incluyendo ciclohexilmetilo,
ciclopentilpropilo y similares.
"Alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo"
se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que
tienen un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo
2-(1-pirrolidinil)etilo,
4-morfolinilmetilo,
(1-metil-4-piperidinil)metilo
y similares.
"Carboxilo" se refiere al grupo
-C(O)OH.
"Alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente carboxilo, incluyendo
2-carboxietilo y similares.
"Acilo" se refiere al grupo
-C(O)R en el que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo".
"Alquil
C_{1}-C_{6}-acilo" se refiere
a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un
sustituyente acilo, incluyendo 2-acetiletilo y
similares.
"Arilacilo" se refiere a grupos arilo que
tienen un sustituyente acilo, incluyendo
2-acetilfenilo y similares.
"Heteroarilacilo" se refiere grupos
hetereoarilo que tienen un sustituyente acilo, incluyendo
2-acetilpiridilo y similares.
"(Hetero)cicloalquil
C_{3}-C_{8}-acilo" se refiere
a grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que
tienen un sustituyente acilo.
"Aciloxilo" se refiere al grupo
-OC(O)R en el que R incluye H, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo"
"heterocicloalquilo" "arilo", "heteroarilo",
"alquil C_{1}-C_{6}-arilo"
o "alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo".
"Alquil
C_{1}-C_{6}-aciloxilo" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente aciloxilo, incluyendo 2-(acetiloxi)etilo y
similares.
"Alcoxilo" se refiere al grupo
-O-R en el que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo". Los
grupos alcoxilo preferidos incluyen a modo de ejemplo, metoxilo,
etoxilo, fenoxilo y similares.
"Alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxilo" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente alcoxilo, incluyendo 2-etoxietilo y
similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)OR en el que R incluye H, "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "acrilo" o
"heteroarilo" o "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo".
"Alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo"
se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{5} que
tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, incluyendo
2-(benciloxicarbonil)etilo y similares.
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)NRR' en el que cada R, R' incluye
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo o heteroarilo o "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo".
"Alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo"
se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que
tienen un sustituyente aminocarbonilo, incluyendo
2-(dimetilaminocarbonil)etilo y similares.
\newpage
"Acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R' en el que cada R, R' es independientemente
hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}",
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo".
"Alquil
C_{1}-C_{6}-acilamino" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente acilamino, incluyendo
2-(propionilamino)etilo y similares.
"Ureido" se refiere al grupo
NRC(O)NR'R'' en el que cada R, R', R'' es
independientemente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo",
y en el que R' y R'', junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de heterocicloalquilo
de 3-8 miembros.
"Alquil
C_{1}-C_{6}-ureido" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente ureido, incluyendo
2-(N'-metilureido)etilo y similares.
"Carbamato" se refiere al grupo
-NRC(O)OR' en el que cada R, R' es independientemente
hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}",
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil C1-C6-cicloalquilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo".
"Amino" se refiere al grupo -NRR' en el que
cada R,R' es independientemente hidrógeno o "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo", o
"cicloalquilo", o "heterocicloalquilo", y en el que R y
R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden
formar opcionalmente un anillo de heterocicloalquilo de
3-8 miembros.
"Alquil
C_{1}-C_{6}-amino" se refiere
grupos alquilo C_{1}-C_{5} que tienen un
sustituyente amino, incluyendo
2-(1-pirrolidinil)etilo y similares.
"Amonio" se refiere a un grupo cargado
positivamente -N+RR'R'', en el que cada R, R', R'' es
independientemente "alquilo C_{1}-C_{6}" o
"alquil C_{1}-C_{6}-arilo"
o "alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo", o
"cicloalquilo", o "heterocicloalquilo", y en el que R y
R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden
formar opcionalmente un anillo de heterocicloalquilo de
3-8 miembros.
"Alquil
C_{1}-C_{6}-amonio" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente amonio, incluyendo
2-(1-pirrolidinil)etilo y similares.
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
"Sulfoniloxilo" se refiere a un grupo
-OSO_{2}-R en el que R se selecciona de H,
"alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -OSO_{2}-CF_{3}, "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo".
"Alquil
C_{1}-C_{6}-sulfoniloxilo" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{5} que tienen
un sustituyente sulfoniloxilo, incluyendo
2-(metilsulfoniloxi)etilo y similares.
"Sulfonilo" se refiere un grupo
"-SO_{2}-R" en el que R se selecciona de H,
"arilo", "heteroarilo", "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -SO_{2}-CF_{3}, "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo"
"arilo", "heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo".
"Alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{5} que tienen
un sustituyente sulfonilo, incluyendo 2-(metilsulfonil)etilo
y similares.
"Sulfinilo" se refiere a un grupo
"-S(O)-R" en el que R se selecciona de
H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -SO-CF_{3}, "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo".
"Alquil
C_{1}-C_{6}-sulfinilo" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{5} que tienen
un sustituyente sulfinilo, incluyendo 2-(metilsulfinil)etilo
y similares.
"Sulfanilo" se refiere a grupos
-S-R en los que R incluye H, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -SO-CF_{3}, "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo".
Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo,
etilsulfanilo y similares.
"Alquil
C_{1}-C_{6}-sulfanilo" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{5} que tienen
un sustituyente sulfanilo, incluyendo 2-(etilsulfanil)etilo
y similares.
"Sulfonilamino" se refiere a un grupo
NRSO_{2}-R' en el que cada R, R' incluye
independientemente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo".
"Alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilamino" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{5} que tienen
un sustituyente sulfonilamino, incluyendo
2-(etilsulfonilamino)etilo y similares.
"Aminosulfonilo" se refiere a un grupo
-SO_{2}-NRR' en el que cada R, R' incluye
independientemente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"arilo", "heteroarilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo" o
"alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo",
"alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo".
"Alquil
C_{1}-C_{6}-aminosulfonilo"
se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que
tienen un sustituyente aminosulfonilo, incluyendo
2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo y similares.
"Sustituido o no sustituido": a menos que
esté limitado de otro modo por la definición del sustituyente
individual, los grupos expuestos anteriores, como grupos
"alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y
"heteroarilo" etc. pueden estar opcionalmente sustituidos con
desde 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo",
"heterocicloalquilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-arilo", "alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo",
"alquil
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo",
"amino", "amonio", "acilo", "aciloxilo",
"acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo",
"ureido", "arilo", "carbamato", "heteroarilo",
"sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxilo",
"sulfanilo", "halógeno", "carboxilo", trihalometilo,
ciano, hidroxilo, mercapto, nitro y similares. Como alternativa
dicha sustitución también podría comprender situaciones en las que
sustituyentes vecinos han experimentado un cierre de anillo, en
particular cuando están implicados sustituyentes funcionales
vecinales, formando de este modo, por ejemplo, lactamas, lactonas,
anhídridos cíclicos, pero también acetales, tioacetales, aminales
formados mediante el cierre de anillo, por ejemplo, en un esfuerzo
por obtener un grupo protector.
"Sales o complejos catiónicos
farmacéuticamente aceptables" pretende definir sales tales como
sales de metal alcalino, (por ejemplo sodio y potasio), sales de
metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio o magnesio), sales de
aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tales como
con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina,
trietilamina, morfolina,
N-Me-D-glucamina,
N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina,
etanolamina, dietanolamina, etilendiamina,
N-metilmorfolina, piperidina, benzatina
(N,N'-dibenciletilendiamina), colina,
etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina),
benotamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina,
piperazina, trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol),
procaína así como aminas de fórmula -NR,R',R'' en la que R, R', R''
son independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo. Son sales
especialmente preferidas las sales de sodio y
potasio.
potasio.
"Sales o complejos farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos
identificados a continuación de fórmula (I) que conservan la
actividad biológica deseada. Ejemplos de tales sales incluyen, pero
no están limitadas a sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y
sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido
tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido
naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido
poli-galacturónico. Dichos compuestos también
pueden administrarse como sales cuaternarias farmacéuticamente
aceptables conocidas por un experto en la técnica, que
específicamente incluyen la sal de amonio cuaternario de fórmula
-NR,R',R''^{+}Z^{-}, en la que R, R', R'' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o bencilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Z es un contraión, incluyendo
cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo,
toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato
(tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato,
fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato y
difenilacetato).
"Derivado farmacéuticamente aceptable" se
refiere a cualquier compuesto que tras la administración al
receptor, puede proporcionar directa o indirectamente, la actividad
dada a conocer en el presente documento. "Exceso
enantiomérico" (e.e.) se refiere a los productos que se obtienen
mediante una síntesis asimétrica, es decir una síntesis que implica
reactivos y/o materiales de partida no racémicos o una síntesis que
comprende al menos una etapa enantioselectiva, mediante la cual se
produce un exceso de un enantiómero en el orden de al menos
aproximadamente el 52% de e.e.
Se ha descubierto ahora que los compuestos de la
presente invención son moduladores de las fosfatoinosítidos
3-quinasas (PI3K), particularmente de las
fosfatoinosítidos 3-quinasa \gamma (PI3K\gamma).
Cuando la enzima fosfatoinosítidos 3-quinasa (PI3K)
se inhibe mediante los compuestos de la presente invención, PI3K no
puede ejercer sus efectos enzimáticos, biológicos y/o
farmacológicos. Por tanto, los compuestos de la presente invención
son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos
autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones
bacterianas o virales, enfermedades renales, agregación
plaquetaria, cáncer, trasplante, rechazo de injertos o lesiones
pulmonares.
La presente invención se refiere a derivados de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado de fórmula (I):
en la que A; X; Y; R^{1}; R^{2}
y G se definen a continuación y con la condición de que se excluyen
los siguientes 4
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere además al uso
de derivados de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado de fórmula (I):
en la que A; X; Y; R^{1};
R^{2}; y G se definen a continuación como
medicamento.
La fórmula general (I) según la presente
invención también comprende sus tautómeros, sus isómeros
geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros,
diastereómeros y sus formas de racemato, así como sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales
farmacéuticamente aceptable preferidas de fórmula (I) son sales de
adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables
como sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato,
fosfato o hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato,
maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato,
bencenosulfonato y para-toluenosulfonato.
Un primer aspecto de la presente invención
consiste en compuestos novedosos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A es un grupo heterocíclico de
5-8 miembros no sustituido o sustituido o un grupo
carbocíclico no sustituido o sustituido. Preferiblemente, A es un
resto heterocíclico.
Dicho grupo carbocíclico puede condensarse con
un arilo no sustituido o sustituido, un heteroarilo no sustituido o
sustituido, un cicloalquilo no sustituido o sustituido o un
heterocicloalquilo no sustituido o sustituido.
Tales grupos heterocíclicos o carbocíclicos
comprenden arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo,
incluyendo fenilo, fenantrenilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
norbornilo, pirrolidina, piperidina, piperazina,
1-metilpiperazina, morfolina, pirrolilo, furanilo,
tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,1,3,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, benzofurilo,
[2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo,
benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo,
isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo,
pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo.
Otros grupos heterocíclicos o carbocíclicos A a
modo de ejemplo incluyen dioxolenilo no sustituido o sustituido,
dioxinilo no sustituido o sustituido, dihidrofuranilo no sustituido
o sustituido, (dihidro)furanilo no sustituido o sustituido,
(dihidro)oxazinilo no sustituido o sustituido, oxazinoílo no
sustituido o sustituido, piridinilo no sustituido o sustituido,
isoxazolilo no sustituido o sustituido, oxazolilo no sustituido o
sustituido, (dihidro)naftalenilo no sustituido o sustituido,
pirimidinilo no sustituido o sustituido, triazolilo no sustituido o
sustituido, imidazolilo no sustituido o sustituido, pirazinilo no
sustituido o sustituido, tiazolilo no sustituido o sustituido,
tiadiazolilo no sustituido o sustituido, oxadiazolilo no sustituido
o sustituido.
En una realización de la presente invención, A
es un dioxolenilo, un pirazinilo o un resto piridinilo,
preferiblemente un dioxolenilo o un resto piridinilo.
X es S, O o -NR^{3}, preferiblemente S.
R^{3} se selecciona del grupo que comprende o está constituido
por H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido.
Y es S u O, preferiblemente O.
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
está constituido por H, CN, carboxilo, acilo, alcoxilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, halógeno,
hidroxilo, aciloxilo, un alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-aciloxilo no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxilo no
sustituido o sustituido, alcoxicarbonilo, un alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo no
sustituido o sustituido, aminocarbonilo, un alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo no
sustituido o sustituido, acilamino, un alquil
C_{1}-C_{6}-acilamino no
sustituido o sustituido, ureido, un alquil
C_{1}-C_{6}-ureido no sustituido
o sustituido, amino, un alquil
C_{1}-C_{6}-amino no sustituido
o sustituido, amonio, sulfoniloxilo, un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfoniloxilo no
sustituido o sustituido, sulfonilo, un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo no
sustituido o sustituido, sulfinilo, un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfinilo no
sustituido o sustituido, sulfanilo, un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfanilo no
sustituido o sustituido, sulfonilamino, un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilamino no
sustituido o sustituido o carbamato. Preferiblemente R^{1} es
H.
R^{2} se selecciona del grupo que comprende o
está constituido por H, halógeno, acilo, amino, un alquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, un
alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o
sustituido, un alquinilo C_{2}-C_{6} no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-acilo no sustituido
o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-aciloxilo no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-acilamino no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-ureido no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-carbamato no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-amino no sustituido
o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxilo no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfanilo no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfinilo no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo no
sustituido o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilaminoarilo
no sustituido o sustituido, arilo, heteroarilo, un cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterocicloalquilo no sustituido o
sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-arilo no sustituido
o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo no
sustituido o sustituido, un alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo o -heteroarilo
no sustituido o sustituido, un alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo o -heteroarilo
no sustituido o sustituido, carboxilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, nitro, acilamino, ureido,
sulfonilamino, sulfanilo o sulfonilo. Preferiblemente R^{2} es
H.
En una realización específica, R^{1} y R^{2}
son ambos H.
G es un alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-arilo no sustituido
o sustituido, un alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo no
sustituido o sustituido, un alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo o -heteroarilo
no sustituido o sustituido, un alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo o -heteroarilo
no sustituido o sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, acilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido o G es
un resto sulfonilo.
En una realización preferida, G se selecciona de
alcoxilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido
o un resto sulfonilo sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, G se selecciona
de alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, incluyendo propilo y metilo; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, incluyendo
fenilmetilo.
En particular, G se selecciona del grupo que
comprende o está constituido por un resto sulfonilo opcionalmente
sustituido, incluyendo fenilsulfonilo,
4-metilfenilsulfonilo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo,
6-cloropiridin-3-sulfonilo,
éster metílico del ácido
tiofen-2-carboxílico-3-sulfonilo,
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo,
3-clorofenilsulfonilo,
2-clorofenilsulfonilo,
quinolin-8-sulfonilo,
bifenil-2-sulfonilo,
piridin-3-sulfonilo; un grupo ciano
o un alcoxilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, incluyendo metoxilo.
En un catálogo de Ambinter, se dan a conocer 3
compuestos de su colección de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Los compuestos son tautómeros de fórmula (I). No
se da a conocer ninguna actividad biológica para dichos 3
compuestos.
\newpage
El siguiente tautómero de los compuestos de
fórmula (I) se da a conocer en Roué et al., 1999, Tetrahedron
55, 14729-14738 y es un isómero de leucetamina B2,
un producto natural marino derivado de la esponja. No se da a
conocer ninguna actividad biológica para dicho isómero.
Los siguientes tautómeros de los compuestos de
fórmula (I) se dan a conocer en el documento EP 0697410 y se dice
que son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para el
tratamiento de complicaciones de la diabetes crónica.
En una realización de la presente invención, G
es un resto sulfonilo de fórmula -SO_{2}-R^{4},
mediante lo cual R^{4} se selecciona del grupo que comprende o
está constituido por H; alquilo C_{1}-C_{6} no
sustituido o sustituido, incluyendo metilo y etilo; alquenilo
C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido;
alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o
sustituido; alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo no
sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-acilo no sustituido
o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo no
sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo no
sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-aciloxilo no
sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-acilamino no
sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-ureido no
sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-carbamato no
sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-amino no sustituido
o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxilo no
sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfanilo no
sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfinilo no
sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo no
sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilaminoarilo
no sustituido o sustituido; arilo, incluyendo fenilo, metilo
fenilo, bifenilo y cloro-fenilo; heteroarilo,
incluyendo piridinilo, éster metílico del ácido
tiofen-2-carboxílico-3-ilo,
quinolinilo,
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolilo;
un cicloalquilo C_{3}-C_{8} o
heterocicloalquilo no sustituido o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-arilo no sustituido
o sustituido; un alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo no
sustituido o sustituido; un alquenil
C_{2}-C_{6}-arilo o -heteroarilo
no sustituido o sustituido; un alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo o -heteroarilo
no sustituido o sustituido; carboxilo; hidroxilo; alcoxilo
C_{1}-C_{6}; acilamino; sulfonilamino.
En una realización de la presente invención,
R^{4} es un arilo no sustituido o sustituido, un heteroarilo no
sustituido o sustituido, un alquilo C_{1}-C_{3}
no sustituido o sustituido.
En una realización específica, X es S, Y es O,
R^{1} y R^{2} son H, A se selecciona de un dioxolenilo, un
piridinilo o un resto pirazinilo, preferiblemente un dioxolenilo o
un resto piridinilo.
Los compuestos según la fórmula (I) son
adecuados para la modulación, en particular la inhibición de la
actividad de las fosfatoinosítidos 3-quinasas
(PI3K), particularmente fosfatoinosítidos 3-quinasa
(PI3K\gamma). Por tanto, se cree que los compuestos de la
presente invención son también particularmente útiles para el
tratamiento y/o la prevención de trastornos que están mediados por
PI3K, particularmente PI3K\gamma. Dicho tratamiento implica la
modulación, en particular la inhibición o la regulación por
disminución de la fosfatoinosítidos 3-quinasa.
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse como una mezcla de isómeros E/Z o como isómeros E o
isómeros Z esencialmente puros. El isomerismo E/Z se refiere
preferiblemente al resto vinilo que une el fenilo con el resto
azolidinona. En una realización específica, los compuestos de
fórmula (I) son isómeros Z.
Los compuestos de la presente invención para su
uso en la presente invención incluyen en particular los del grupo
constituido por:
- Ejemplo
- Nombre
- 1
- N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-2-clorobencenosulfonamida;
- 2
- (5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida del ácido etanosulfónico;
- 3
- N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-3-clorobencenosulfonamida;
- 4
- (5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico;
- 5
- Éster metílico del ácido 3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-ilidensulfamoil)-tiofen-2-carboxílico;
- 6
- (5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida del ácido 6-cloro-piridin-3-sulfónico;
- 7
- (5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida del ácido quinolin-8-sulfónico;
- 8
- N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-bencenosulfonamida;
- 9
- N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-4-metil-bencenosulfonamida;
- 10
- N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-metanosulfonamida;
- 11
- N-[5-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-iliden]-bencenosulfona- mida;
- 12
- N-[5-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-iliden]-4-metil-bencenosulfonamida;
- 13
- N-[5-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-iliden]-metanosulfonamida;
- 14
- Bifenil-2-sulfónico ácido (5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
- 15
- (5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida del ácido piridin-3-sulfónico;
- 16
- Éster metílico del ácido 3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidensulfamoil)-tiofen-2-carboxílico;
- 17
- 2-Cloro-N-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-iliden)-bencenosulfonamida;
- 18
- Ácido 3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-ilidensulfamoil)-tiofen-2-carboxílico;
- 20
- 2-(O-metil-oxima) de 5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-tiazolidin-2,4-diona;
- 22
- 5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-bencilimino-tiazolidin-4-ona;
- 23
- 2-Bencilimino-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
- 24
- 2-Propilimino-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
- 25
- 5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-propilimino-tiazolidin-4-ona;
- 26
- 5-(4-Dimetilamino-quinazolin-6-ilmetilen)-2-metilamino-tiazol-4-ona.
Los compuestos de la presente invención son
útiles como medicamentos. Pueden usarse para la preparación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades
renales, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, rechazo de
injertos o lesiones pulmonares.
Especialmente, los compuestos de la presente
invención pueden usarse para la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno seleccionado de
esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino,
inflamación pulmonar, trombosis o infección/inflamación cerebral
tal como meningitis o encefalitis, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington, traumatismo en el SNC, accidente
cerebrovascular o estados isquémicos, enfermedades cardiovasculares
tales como aterosclerosis, hipertrofia cardíaca, disfunción de los
miocitos cardíacos, tensión arterial elevada o
vasoconstricción.
En una realización, los compuestos de fórmula
(I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades
autoinmunitarias o enfermedades inflamatorias tales como esclerosis
múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación
pulmonar, trombosis o infección/inflamación cerebral tal como
meningitis o encefalitis.
En otra realización, los compuestos de fórmula
(I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades
neurodegenerativas incluyendo esclerosis múltiple, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo en el SNC,
accidente cerebrovascular o estados isquémicos.
Todavía en otra realización según la invención,
los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades cardiovasculares tales como
aterosclerosis, hipertrofia cardíaca, disfunción de los miocitos
cardíacos, tensión arterial elevada o vasoconstricción.
Todavía en otra realización según la invención,
los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, choque
anafiláctico, fibrosis, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma,
accidente cerebrovascular o estados isquémicos,
isquemia-reperfusión, agregación/activación de
plaquetas, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético,
reclutamiento de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis,
invasión/metástasis, en particular melanoma, sarcoma de Karposi,
infecciones bacterianas y virales agudas y crónicas, septicemia,
trasplante, rechazo de injertos, glomerulosclerosis,
glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, lesiones endoteliales
y epiteliales en el pulmón o en general inflamación de las vías
pulmonares.
Todavía en otra realización, la invención
proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno
seleccionado de trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades
inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades renales, agregación plaquetaria,
cáncer, trasplante, rechazo de injertos o lesiones pulmonares, que
comprende la etapa de administrar un compuesto según la invención a
un paciente que lo necesita.
Todavía otro objeto de la presente invención es
un procedimiento para preparar derivados de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según la fórmula (I).
Los derivados de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado ejemplificados en esta invención pueden prepararse a
partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los
siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que
cuando se dan condiciones experimentales típicas o preferidas (es
decir temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos,
disolventes, etc.), también pueden usarse otras condiciones
experimentales a menos que se establezca lo contrario. Las
condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o
disolventes particulares usados, pero pueden determinarse tales
condiciones por el experto en la técnica, usando procedimientos de
optimización rutinarios.
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Generalmente, los derivados de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según la fórmula general (I) podían obtenerse mediante
varios enfoques sintéticos, usando protocolos de química tanto en
fase de disolución como en fase sólida (Brummond et al.,
J.O.C., 64, 1723-1726 (1999)), o bien mediante
procedimientos convencionales o bien mediante técnicas asistidas
por microondas (véanse los esquemas 1, 2 y 3).
En una primera etapa, se calientan cantidades
aproximadamente equimolares del reactante P1 y el reactivo P2
(2-amino-4,5-dihidro-1,3-tiazol-4-ona,
2-imino-tiazolidin-4-tiona,
2-imino-oxazolidin-4-ona,
2-imino-oxazolidin-4-tiona,
2-imino-1-alquil-imidazolidin-4-ona
o
2-imino-1-alquil-imidazolidin-4-tiona)
o el reactivo P3
(oxazolidin-2,4-ditiona,
2-tioxo-oxazolidin-4-ona,
1-alquil-2-tioxo-imidazolidin-4-ona,
1-alquil-imidazolidin-2,4-ditiona,
tiazolidin-2,4-ditiona o rodanina)
en presencia de una base suave para proporcionar la olefina
correspondiente de fórmula (Ia) o (Ib) respectivamente.
Pueden obtenerse derivados de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado haciendo reaccionar el intermedio (Ia) con haluros de
sulfonilo o haluros de acilo (L-G, L = grupo
saliente) en presencia de una base eliminadora proporcionando los
compuestos de fórmula (I) tal como se describe en el esquema 1 a
continuación.
\newpage
Esquema
1
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En el caso en el que G es alquilo o arilo, puede
tenerse acceso a los derivados de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado de fórmula (I) a través de la reacción del intermedio
(Ib) con las aminas correspondientes, tal como se expone en el
esquema 2 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque la primera etapa que conduce a los
intermedios (Ia) y (Ib) puede llevarse a cabo en ausencia de
disolvente a una temperatura, que sea lo suficientemente alta para
provocar la fusión al menos parcial de la mezcla de reacción, se
lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente inerte en
la reacción.
Una temperatura preferida de este tipo está en
el intervalo desde 100ºC hasta 250ºC, y se prefiere especialmente
una temperatura desde 120ºC hasta 200ºC. Los ejemplos de tales
disolventes para la reacción anterior incluyen disolventes como
dimetoximetano, xileno, tolueno, o-diclorobenceno,
etc. Los ejemplos de bases suaves adecuadas para la reacción
anterior son sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de ácidos
débiles tales como los ácidos
alquil(C_{1}-C_{12})-carboxílicos
y ácido benzoico, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos y
alcalinotérreos tales como carbonato de calcio, carbonato de
magnesio, bicarbonato de potasio y aminas secundarias tales como
piperidina, morfolina, así como aminas terciarias tales como
piridina, trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, N-etilpiperidina,
N-metilpiperidina y similares. Son bases suaves
especialmente preferidas el acetato de sodio o la piperidina por
motivos de economía y eficacia.
En una reacción típica de este tipo (Tietze
et al., en "The Knoevenagel reaction", págs. 341 y sig.,
Pergamon Press, Oxford 1991, Eds.: Trost B.M., Fleming I.) se
combinan el material de partida de aldehído P1 y el heterociclo P2
correspondiente
(2-amino-4,5-dihidro-1,3-tiazol-4-ona,
2-iminotiazolidin-4-tiona,
2-imino-oxazolidin-4-ona,
2-imino-oxazolidin-4-tiona,
2-imino-1-alquil-imidazolidin-4-ona
o
2-imino-1-alquil-imidazolidin-4-tiona)
o el heterociclo P3
(oxazolidin-2,4-ditiona,
2-tioxo-oxazolidin-4-ona,
1-alquil-2-tioxo-imidazolidin-4-ona,
1-alquil-imidazolidin-2,4-ditiona,
tiazolidin-2,4-ditiona o rodanina)
en cantidades aproximadamente equimolares con 0,5 a un equivalente
de piperidina en dimetoximetano o un disolvente similar y se
calientan entre 120ºC y 200ºC a la cual la reacción es
sustancialmente completa en desde 15 minutos hasta 3 horas. Entonces
se aíslan las olefinas deseadas de fórmula (Ia) o (Ib)
respectivamente mediante filtración, en el caso de que precipiten
de la mezcla de reacción con enfriamiento, o por ejemplo, mezclando
con agua y posterior filtración, para obtener los productos en
bruto, que se purifican, si se desea, por ejemplo mediante
cristalización o mediante procedimientos cromatográficos
convencionales.
Como alternativa, pueden obtenerse las olefinas
de fórmula (Ia) o (Ib) respectivamente normalmente mezclando
cantidades equimolares de P2
(2-amino-4,5-dihidro-1,3-tiazol-4-ona,
2-iminotiazolidin-4-tiona,
2-imino-oxazolidin-4-ona,
2-imino-oxazolidin-4-tiona,
2-imino-1-alquil-imidazolidin-4-ona
o
2-imino-1-alquil-imidazolidin-4-tiona)
o el heterociclo P3 respectivamente
(oxazolidin-2,4-ditiona,
2-tioxo-oxazolidin-4-ona,
1-alquil-2-tioxoimidazolidin-4-ona,
1-alquil-imidazolidin-2,4-ditiona,
tiazolidin-2,4-ditiona o rodanina)
con el aldehído P1 y un exceso molar, preferiblemente un exceso de
2 a 4 veces, de acetato de sodio anhidro y se calienta la mezcla a
una temperatura lo suficientemente alta para efectuar la fusión,
temperatura a la cual, la reacción es fundamentalmente completa en
desde 5 hasta 60 minutos.
Son condiciones de reacción más preferidas
cuando se llevan a cabo las reacciones anteriores en medios ácidos
tales como ácido acético en presencia de acetato de sodio,
\alpha-aminoácidos o
\beta-alanina. Se mezclan
2-amino-4,5-dihidro-1,3-tiazol-4-ona
(P2) o rodanina (P3) con cantidades equimolares de aldehído P1 en
presencia de \beta-alanina en el intervalo de 0,1
equivalentes a 1 equivalente en ácido acético. Se calienta la mezcla
de reacción entre 80ºC a 130ºC durante 5 minutos a 5 horas,
proporcionando los intermedios (Ia) y (Ib) como precipitados. La
filtración y el lavado con agua proporcionan compuestos con alta
pureza.
Las reacciones descritas anteriormente pueden
llevarse a cabo como alternativa en condiciones con microondas como
fuente de calentamiento entre 140ºC y 240ºC a la cual la reacción es
sustancialmente completa desde 3 hasta 10 minutos.
En el caso en el que G es un grupo alquil- o
aril-sulfonilo sustituido o no sustituido o un grupo
alquil- o aril-carbonilo sustituido o no
sustituido, se aplican las condiciones que se muestran en el esquema
1. Normalmente, se disuelve el intermedio (Ia) en un disolvente
aprótico tal como NMP o DMA. Se trata esta disolución con al menos
un equivalente, preferiblemente de dos a tres equivalentes de amina
terciaria tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, N-etilpiperidina,
N-metilpiperidina y similares. Especialmente, las
bases preferidas son trietilamina o diisopropiletilamina, seguido
por la adición del cloruro de sulfonilo o acilo correspondiente a
temperaturas de reacción entre 0ºC a 50ºC.
Normalmente, se agitan las mezclas de reacción
entre 0,5 horas a 15 horas, con lo que se evapora el disolvente y
se precipitan los derivados de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado finales usando agua y acetato de etilo. Pueden aplicarse
técnicas cromatográficas convencionales para alcanzar las purezas
requeridas.
En el caso en el que G es un grupo alquilo o
arilo sustituido o no sustituido, puede accederse a los derivados
de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado de fórmula (I) a través de la reacción del intermedio
(Ib) con las alquil- o arilaminas sustituidas o no sustituidas
correspondientes. Se hacen reaccionar los intermedios (Ib) con 1
equivalente a 10 equivalentes de las aminas correspondientes en
presencia de una base inorgánica en disolventes de reacción como
MeOH, EtOH, acetonitrilo, DME y similares. Preferiblemente, se
mezcla el disolvente con hasta el 50% de agua. Son bases
inorgánicas preferidas K_{2}CO_{3}, CaCO_{3},
Na_{2}CO_{3}, BaCO_{3} y similares. Son tiempos de reacción
típicos de 3 horas a 15 horas con reflujo del disolvente.
Normalmente, los derivados de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado de este tipo precipitan de la mezcla de reacción. En
algunos casos, puede necesitarse agua adicional para la
precipitación con el fin de proporcionar compuestos de fórmula (I)
con alta pureza y cantidad.
En el caso en el que G es un grupo ciano (no
formando parte estos compuestos de la invención), oxima-éter
sustituido o no sustituido, se aplica el esquema de reacción 3 a
continuación para proporcionar derivados de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado. Se metila el intermedio (Ib) proporcionando el
intermedio (Ic), que se transforma en última instancia en los
compuestos de fórmula (I) usando la carbodiimida
correspondiente.
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Normalmente, la metilación del intermedio (Ib)
tiene lugar en presencia de base tal como piridina, trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina,
N-etilpiperidina, N-metilpiperidina
y similares y un agente alquilante tal como yoduro de metilo,
sulfato de dimetilo o similar en un disolvente inerte, que permanece
inalterado por la presencia de agentes alquilantes. La mezcla de
reacción puede agitarse a de 25ºC a 60ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente entre 0,5 horas a 15 horas. Las condiciones más
preferidas son el uso de yoduro de metilo en presencia de base de
Hünig en tetrahidrofurano o dioxano. Puede eliminarse fácilmente el
exceso de reactivos tras la finalización aplicando vacío a la
reacción. Los compuestos de fórmula (Ic) precipitan fácilmente con
la adición de agua.
En una reacción típica en la que el
S-alquilo de los compuestos de fórmula (Ic) se
sustituye por un resto NH_{2}-G que conduce a
compuestos de fórmula (I), se tratan los intermedios (Ic) con una
base fuerte tal como terc-butóxido de potasio,
hidruro de potasio, hidruro de sodio, preferiblemente con
terc-butóxido de potasio en un disolvente inerte,
que permanece inalterado por la presencia de una base fuerte.
Posteriormente se trata la mezcla con el nucleófilo
correspondiente, tal como cianamida, oxima-éter sustituido o no
sustituido, hidroxilamina y se calienta entre 50ºC y 150ºC,
preferiblemente a 80ºC durante 1 hora a 15 horas. Puede eliminarse
el exceso de reactivos mediante procedimientos de lavado
convencionales, con lo que precipitan los compuestos de fórmula
(I).
Si el conjunto anterior de procedimientos
sintéticos generales no es aplicable para obtener compuestos según
la fórmula (I) y/o para intermedios necesarios para la síntesis de
compuestos de fórmula (I), deben usarse procedimientos de
preparación adecuados conocidos por un experto en la técnica. En
general, las rutas sintéticas para cualquier compuesto de fórmula
(I) individual dependerán de los sustituyentes específicos de cada
molécula y de la rápida disponibilidad de los intermedios
necesarios; de nuevo apreciándose tales factores por los expertos
en la técnica. Para todos los procedimientos de protección y
desprotección, véanse Philip J. Kocienski, en "Protective
Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y,
Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in
Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3ª Edición 1999.
Pueden aislarse los compuestos de esta invención
en asociación con moléculas de disolvente mediante cristalización a
partir de la evaporación de un disolvente apropiado. Las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula (I), que contienen un centro básico, pueden prepararse de
manera convencional. Por ejemplo, puede tratarse una disolución de
la base libre con un ácido adecuado, o bien puro o bien en una
disolución adecuada, y aislarse la sal resultante o bien mediante
filtración o bien mediante evaporación a vacío del disolvente de
reacción. Pueden obtenerse sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables de manera análoga tratando una
disolución de compuesto de fórmula (I) con una base adecuada. Pueden
formarse ambos tipos de sales o interconvertirse usando técnicas
con resina de intercambio iónico.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos,
los compuestos de la presente invención se administran normalmente
en forma de una composición farmacéutica. Así, las composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, por
tanto, están también dentro del alcance de la presente invención.
Un experto en la técnica es consciente de toda una variedad de
tales compuestos vehículo, diluyente o excipiente adecuados para
formular una composición farmacéutica.
Los compuestos de la invención, junto con un
adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleado
convencionalmente pueden ponerse en forma de composiciones
farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y en tal
forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o
cápsulas llenas, o líquidos tales como disoluciones, suspensiones,
emulsiones, elixires, o cápsulas llenas con los mismos, todos para
uso oral, o en forma de disoluciones inyectables estériles para uso
parenteral (incluyendo uso subcutáneo). Tales composiciones
farmacéuticas y formas de dosificación unitarias pueden comprender
componentes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o
principios activos adicionales, y tales formas de dosificación
unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del
principio activo acorde con el intervalo de dosificación diaria
pretendida que vaya a emplearse.
Pueden prepararse composiciones farmacéuticas
que contienen derivados de
2-iminoazolinon-vinilo-benceno
condensado de esta invención de manera bien conocida en la técnica
farmacéutica y comprender al menos un compuesto activo.
Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una
cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto
administrada realmente la determinará normalmente un médico, a la
luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo el estado que
vaya a tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto real
administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente
individual, la gravedad de los síntomas del paciente y
similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse mediante una variedad de vías
incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa,
intramuscular e intranasal. Las composiciones para la
administración oral pueden adoptar la forma de disoluciones o
suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente,
sin embargo, las composiciones se presentan en formas de
dosificación unitarias para facilitar una dosificación precisa. La
expresión "formas de dosificación unitarias" se refiere a
unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones
unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un
excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación
unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas o
previamente medidas de las composiciones líquidas o pastillas,
comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones
sólidas. En tales composiciones, el derivado de
2-iminoazolinonvinil-benceno
condensado es habitualmente un componente minoritario (desde
aproximadamente el 0,1% en peso hasta aproximadamente el 50% en
peso o preferiblemente desde aproximadamente el 1% en peso hasta
aproximadamente el 40% en peso) siendo el resto diversos portadores
o vehículos y adyuvantes del procesamiento útiles para formar la
forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la
administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso
adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación,
colorantes, aromas y similares. Las formas sólidas pueden incluir,
por ejemplo, cualquiera de los siguientes componentes, o compuestos
de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa
microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como
almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico,
Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de
magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un
agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente
aromatizante tal como menta negra, salicilato de metilo o
aromatizante de naranja.
Las composiciones inyectables se basan
normalmente en solución salina estéril inyectable o solución salina
tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la
técnica. Tal como se mencionó anteriormente, los derivados de
2-iminoazolinon-vinil-benceno
condensados de fórmula (I) en tales composiciones son normalmente
un componente minoritario, oscilando frecuentemente entre el 0,05%
en peso al 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y
similares.
Los componentes descritos anteriormente para
composiciones inyectables o que pueden administrarse por vía oral
son meramente representativos. Se exponen otros materiales así como
técnicas de procesamiento y similares en la Parte 5 de Remington's
Pharmaceutical Sciences, 20ª Edición, 2000, Marck Publishing
Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora al presente
documento por referencia.
Los compuestos de esta invención también pueden
administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de
sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida.
También puede encontrarse una descripción de materiales de
liberación sostenida representativos en los materiales incorporados
en Remington's Pharmaceutical Sciences.
A continuación, se ilustrará la presente
invención por medio de algunos ejemplos, que no se interpretan para
considerarse como limitantes del alcance de la invención. Más
adelante en el presente documento se usan las siguientes
abreviaturas en los ejemplos adjuntos:
\ring{A} (Angström), eq.
(equivalentes), min. (minuto), h (hora), g
(gramo), mg (miligramo), mm (milímetro), mmol
(milimol), p.f. (punto de fusión), nm (nanómetro),
ml (mililitro), \mul (microlitros), mM
(milimolar), MHz (Megahertzio), ACN (acetonitrilo),
ATP (adenósido trifosfato), Boc (butoxicarbonilo),
BSA (albúmina sérica bovina), Cbz (carboxibencilo),
CDCl_{3} (cloroformo deuterado), cHex (ciclohexano),
dba (dibencilidenacetona), DCM (diclorometano),
DEAD (azodicarboxilato de dietilo), DIBALH (hidruro de
diisobutilaluminio), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA
(diisopropiletilamina), DMAP
(4-dimetilaminopiridina), DME
(dimetoxietano), DMEM (medio de Eagle modificado por
Dulbecco), DMF (dimetilformamida), DMSO
(dimetilsulfóxido), DMSO-d_{6}
(dimetilsulfóxido deuterado), DTT
(1,4-ditio-D,L-treitol),
EDC (clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), EtOAc
(acetato de etilo), Et_{2}O (dietil éter), Fmoc
(9-fluorenilmetoxicarbonilo), HOBt
(1-hidroxibenzotriazol), HPLC (cromatografía
de líquidos de alta resolución), K_{2}CO_{3} (carbonato
de potasio), LC (cromatografía de líquidos),
MgSO_{4} (sulfato de magnesio), EM (espectrometría
de masas), MsCl (cloruro de metilsulfonilo), MTBE
(terc-butil metil éter), NaH (hidruro de
sodio), NaHCO_{3} (bicarbonato de sodio), nBuLi
(n-butil-litio), NMP
(N-metil-2-pirrolidona),
PBS (solución salina tamponada con fosfato), PCC
(clorocromato de piridinio), PE (éter de petróleo),
PI3K (fosfoinosítido 3-quinasa), PVT
(poliviniltolueno), QCl (cloruro de tetrabutilamonio),
TA (temperatura ambiente), SPA (ensayo de centelleo
por proximidad), TBTU (tetrafluoroborato de
O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronio),
TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético),
THF (tetrahidrofurano), CCF (cromatografía en capa
fina), TMOF (ortoformiato de trimetilo), TMAD
(N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida),
TosCl (cloruro de toluenosulfonilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron los siguientes aldehídos
intermedios disponibles comercialmente:
Piperonal,
6-quinolincarboxaldehído,
6-quinoxalincarboxaldehído,
2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxaldehído.
Se prepararon los siguientes
intermedios:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
Se calentó a reflujo una mezcla de ácido
3-metil-4-nitrobenzoico
(150 g, 0,825 moles), piridina (1,5 l) y agua (1,5 l). A la mezcla
de reacción caliente se le añadió KMnO_{4} (10 moles) en porciones
y se puso a reflujo durante 72 h. Se filtró a través de Celite la
mezcla de reacción caliente y se lavó con agua caliente. Se
concentró el filtrado a vacío, se diluyó el residuo con agua (750
ml) y se acidificó con HCl concentrado a 0ºC. Se filtró el sólido
obtenido, se lavó con agua y se secó a vacío dando el ácido
4-nitroisoftálico (98 g, 56%).
CCF, cloroformo/metanol, 7:3, R_{f} = 0,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
II
A una disolución de ácido
4-nitroisoftálico (98 g, 0,457 moles) en metanol (5
l) se le añadió Pd/C (al 20%) y se hidrogenó a TA durante 4 h. Se
filtró a través de Celite la mezcla de reacción y se concentró el
filtrado a vacío dando el ácido 4-aminoisoftálico
(72 g, 87%) como un sólido.
CCF, cloroformo/metanol, 7:3, R_{f} = 0,4.
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
Etapa
III
Se calentó una mezcla de ácido
4-aminoisoftálico (17 g, 0,093 moles) y formamida
(85 ml) a 180ºC durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta
TA y se añadió acetona. Se agitó el precipitado sólido así obtenido
durante 2 h, se filtró y se secó dando el ácido
4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-carboxílico
(11 g, 61%).
CCF, cloroformo/metanol, 8:2, R_{f} =
0,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
IV
A una disolución de ácido
4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-carboxílico
(24 g, 0,126 moles) en metanol seco (800 ml) se le añadió cloruro
de tionilo (37 g) a 5ºC y luego se puso a reflujo a 80ºC durante 5
h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se llevó el
producto en bruto a acetato de etilo (250 ml). Se lavó la fase
orgánica con NaHCO_{3} acuoso al 10%, agua, salmuera y se secó. Se
eliminó el disolvente a vacío dando el carboxilato de
4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-metilo
(24 g, 92%) como un sólido.
CCF, cloroformo/metanol, 8:2, R_{f} = 0,6
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
V
Se calentó una mezcla de carboxilato de
4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-metilo
(12 g, 0,058 moles) y cloruro de fosforilo (180 ml) a reflujo
durante 7 h. Se eliminó por destilación el cloruro de fosforilo en
exceso y se llevó el producto en bruto a acetato de etilo (250 ml).
Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de NaHCO_{3} al
10%, agua, salmuera y se secó. Se eliminó el disolvente a vacío y se
purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30% en éter de pet.) dando
el
4-cloroquinazolin-6-carboxilato
de metilo (4,5 g, 34%) como un sólido.
CCF, éter de pet./EtOAc, 1:1, R_{f} = 65.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
VI
A una disolución de
4-cloroquinazolin-6-carboxilato
de metilo (3,5 g, 0,015 moles) en THF seco (35 ml) a -25ºC se le
añadió DIBAL-H (4,4 g, 0,031 moles) y se agitó a
-25ºC hasta TA durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta
-10ºC y se extinguió con NaHCO_{3} acuoso al 10% (9 ml). Se
extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml), se
lavó con agua, salmuera y se secó. Se eliminó el disolvente a vacío
dando el
4-cloroquinazolin-6-ilmetanol
(2 g, 66%).
CCF, cloroformo/metanol, 8:2, R_{f} =
0,35.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
VII
A una disolución de
4-cloroquinazolin-6-ilmetanol
(3,5 g, 0,018 moles) en CH_{2}Cl_{2} seco (100 ml) se le añadió
peryodinano de Dess-Martin (8,4 g, 0,019 moles) y se
agitó a TA durante 30 min. Se lavó la mezcla de reacción con
NaHCO_{3} acuoso al 10% (75 ml), agua, salmuera y se secó. Se
eliminó el disolvente a vacío dando el
4-cloroquinazolin-6-carboxaldehído
(3 g, 88%) como un sólido amarillo pálido.
CCF, cloroformo/metanol, 9:1, R_{f} = 0,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
VIII
En un matraz de 100 ml, se disolvió
4-cloroquinazolin-6-carboxaldehído
(200 mg, 1 mmol) en dioxano (15 ml). A esta disolución se le añadió
una disolución acuosa de dimetilamina (585 mg, 5 mmoles) en 12 ml de
agua, y se agitó la mezcla amarilla durante dos horas a temperatura
ambiente. Tras eliminar los disolventes a vacío se obtuvo un sólido
amarillo (190 mg, rendimiento: 91%) que se usó sin purificación
adicional.
HPLC: 0,82 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,02 min., 202,12 (M+1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 10,08 (s, 1H), 8,75 (s,
1H), 8,53 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9 Hz, 1H), 3,41
(s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se
colocaron 3,87 g de pseudohidantoína, 5 g de piperonal y 1,92 g de
beta-alanina en 30 ml de ácido acético. Se agitó la
reacción durante 3 h a 100ºC y luego se enfrió lentamente hasta
temperatura ambiente, mientras cristalizaba el producto de
condensación deseado. Se filtraron los cristales y se lavaron con
ácido acético (TA) proporcionando 8,0 g de
5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-imino-tiazolidin-4-ona
pura.
HPLC: 2,29 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,24 min., 249,12 (M+1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,35 (s a, 1H), 9,09 (s a,
1H), 7,52 (s, 1H), 7,04-7,13 (m, 3H), 6,13 (s,
2H).
Se sintetizaron los siguientes intermedios según
la síntesis del intermedio 2 usando materiales de partida
adecuados.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
HPLC: 3,02 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,53 min., 285,12 (M+1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s a, 1H), 9,22 (s a,
1H), 7,44-7,61 (m, 3H), 7,41 (d, J=3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
HPLC: 1,19 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,16 min., 256,14 (M+1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,50 (s a, 1H), 9,24 (s a,
1H), 8,94 (dd, J=6,1;1,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,18 (d,
J=1,86 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=6,1, 1,7 Hz,
1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (dd, J=4,1, 8,3 Hz, 1H).
Intermedio
5
HPLC: 1,97 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,23 min., 317,10 (M+1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 14,25 (s a, 1H), 8,80 (s,
1H), 8,55 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
HPLC: 2,11 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,23 min., 273,10 (M+1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 13,9 (s, a 1H), 8,97 (dd,
J=1,9 Hz, 4,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11
(d, J=9,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=1,9 Hz, 4,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H),
7,61 (dd, J=4,1 Hz, 8,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
HPLC: 3,55 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,33 min., 266,12 (M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 12,5 (s a, 1H), 7,73 (s,
1H), 7,06-7,18 (m, 3H), 6,05 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
HPLC: 3,01 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,17 min., 272,10 (M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 14,0 (s a, 1H), 9,00 (s,
2H), 8,31 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,7 Hz, 1H),
7,90 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2 g (7,54 mmoles) de
5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-tioxo-tiazolidin-4-ona
y 1,5 ml (1,15 eq.) de DIEA en 80 ml de NMP. A esta disolución se
le añadió gota a gota una disolución recién preparada de 2,43 ml (5
eq.) de yoduro de metilo en 10 ml de NMP. Se agitó la mezcla de
reacción durante dos horas a TA. Se añadió EtOAc y se lavó la fase
orgánica 5 veces con salmuera y dos veces con agua. Se redujo la
fase orgánica hasta el 50% de volumen, con lo que comenzó a
cristalizar la
5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-metilsulfanil-tiazol-4-ona.
Se retiraron los cristales por filtración y se lavaron con EtOAc
frío.
Rendimiento = 1,5 g (71%). HPLC: 3,44 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,68 min., 280,19 (M+1). RMN: RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,76 (s, 1H),
7,09-7,26 (m, 3H), 6,14 (s, 2H), 2,82 (s, 3H).
Se sintetizaron los siguientes intermedios según
la preparación de intermedio 9 usando materiales de partida
adecuados.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: 3,32 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,20 min., 286,10 (M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,01 (s, 2H), 8,31 (s, 1H),
8,21 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 2,85
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
HPLC: 2,00 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,48 min., 287,10 (M+1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (m, 1H), 8,50 (s, 1H),
8,12 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,97-8,01 (m, 2H), 7,64 (dd,
J=4,1 Hz, 8,3 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H).
Se sintetizaron los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disolvieron
5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-imino-tiazolidin-4-ona
(100 mg, 0,4 mmoles) en 3 ml de NMP, seguido por
diisopropiletilamina (250 \mul) y cloruro de
2-clorobenceno-sulfonilo. Tras 8
horas, la reacción era completa. Se añadió acetato de etilo y se
lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se
purificó el producto en bruto en el sistema Parallex Flex.
Rendimiento = 33,0 mg (17%). HPLC: 3,92 min. CL-EM:
M/Z ESI: 1,49 min., 421,06 (M-1). RMN: RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,1 (s a, 1H), 8,12
(d, J = 9 Hz, 1H), 7,69-7,72 (m, 3H), 7,61 (m, 1H),
7,16-7,21 (m, 2H), 7,13 (d, J=9 Hz, 1H), 6,15 (s,
2H).
Se sintetizaron los siguientes compuestos según
la síntesis del ejemplo 1 usando aldehídos adecuados tales como por
ejemplo piperonal, 6-quinolincarboxaldehído,
6-quinoxalincarboxaldehído,
2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxaldehído:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Rendimiento = 50,0 mg (37%). HPLC: 3,04 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,49 min., 339,16
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Rendimiento = 30,0 mg (16%). HPLC: 4,15 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,54 min., 421,15
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 41,0 mg (23%). HPLC: 3,58 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,35 min., 439,05
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 46,0 mg (25%). HPLC: 3,66 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,38 min., 439,05
(M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (s a, 1H), 8,0 (d, J =
3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, J = 3 Hz, 1H),
7,13-7,24 (m, 3H), 6,15 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 21,0 mg (13%). HPLC: 3,78 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,46 min., 422,05
(M-1).
\newpage
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 27,0 mg (15%). HPLC: 3,59 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,38 min., 438,04
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 80,0 mg (51%). HPLC: 3,82 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,42 min., 387,11
(M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 13,5 (s a, 1H), 7,89 (m,
2H), 7,60-7,65 (m, 4H), 7,15-7,20
(m, 3H), 6,15 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 90,0 mg (52%). HPLC: 4,00 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,51 min., 401,11
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 16,0 mg (13%). HPLC: 2,85 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,17 min., 325,06
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 91,0 mg (54%). HPLC: 4,33 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,66 min., 423,24
(M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 13,2 (s a, 1H),
7,28-7,93 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 90,0 mg (53%). HPLC: 4,52 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,65 min., 437,23
(M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 12,6 (s a, 1H),
7,30-7,96 (m, 8H), 2,15 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 18,0 mg (12%). HPLC: 3,55 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,39 min., 361,16
(M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (s a, 1H),
7,43-7,96 (m, 4H), 3,15 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 28,0 mg (15%). HPLC: 4,27 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,70 min., 463,12
(M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 12,6 (s a, 1H), 7,97 (d, J =
6 Hz, 1H), 7,44-7,55 (m, 3H),
6,91-7,16 (m, 9H), 5,98 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 56,0 mg (36%). HPLC: 3,22 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,30 min., 388,12
(M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,08 (s, 1H), 8,90 (d, 1H),
8,31 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,62-7,81 (m, 2H),
7,10-7,30 (m, 3H), 6,16 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Rendimiento = 137,0 mg (74%). HPLC: 2,46 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,33 min., 458,12
(M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,06 (s, 1H), 8,55 (d, J=8,2
Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,03 (m, 3H),
7,62-7,70 (m, 2H), 3,80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Rendimiento = 60,0 mg (35%). HPLC: 2,74 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,40 min., 428,09
(M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,00 (s, 1H), 8,55 (d, J=8,2
Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00-8,20 (m, 4H), 8,03 (m,
3H), 7,50-7,72 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se disolvieron 35 mg (0,08 mmoles) de éster
metílico del ácido
3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-ilidensulfamoil)-tiofen-2-carboxílico
(ejemplo 5) en THF/agua. Se añadieron 6 mg de LiOH.H_{2}O, y se
siguió la reacción mediante CCF. Tras la saponificación completa,
se acidificó el medio de reacción hasta pH 3,5, con lo que precipitó
el compuesto deseado. El lavado y el secado proporcionaron 25 mg
(70%) de ácido
3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-ilidensulfamoil)-tiofen-2-carboxílico.
HPLC: 3,20 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,05 min., 393.09 (M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 13,2 (s a, 2H), 7,94 (d, J
= 3 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H)''
7,13-7,19 (m, 3H), 6,14 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
19
Se disolvieron 200 mg (0,72 mmoles) de
5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-metilsulfanil-tiazol-4-ona
en NMP a lo que se le añadió una disolución de
terc-butóxido de potasio en hexano (1,1 eq.). El
color cambió a naranja. A esto se le añadió cianamida como un
sólido (1,2 eq.). Se calentó la reacción a 80ºC bajo Ar durante 3 h.
La HPLC indicó la transformación completa. Se añadieron 150 ml de
EtOAc y se lavó con HCl 0,1 N dos veces. Entonces se lavó la fase
orgánica exhaustivamente con salmuera. Se secó el disolvente y se
evaporó hasta sequedad dando lugar a un sólido amarillento. Se
purificó el producto en bruto en el sistema Parallel Flex
proporcionando un sólido amarillo, que se disolvió en THF seguido
por 1 equivalente de KOH 1 N. Se añadieron 20 ml de agua y se
liofilizó la disolución congelada produciendo 107 mg (51%) de
5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden-cianamida
como la sal de potasio.
HPLC: 2,97 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,30 min., 272,06 (M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) (sal de potasio). \delta 7,36 (s,
1H), 6,98-7,07 (m, 4H), 6,08 (s, 2H).
Se sintetizaron los siguientes compuestos según
la preparación del ejemplo 19 usando materiales de partida
adecuados:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
HPLC: 3,34 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,61 min., 277,19 (M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) (compuesto original) \delta 12,1
(s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,05-7,14 (m, 3H), 6,12 (s,
2H), 3,80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
21
HPLC: 2,51 min. CL-EM: M/Z ESI:
1,07 min., 280,09 (M-1). RMN: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) (compuesto original). \delta 12,80
(s a, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,05-8,32 (m, 4H).
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
Ejemplo
22
Se disolvieron
5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-tioxo-tiazolidin-4-ona
(100 mg, 0,37 mmoles) en EtOH/agua, seguido por 60 mg de
Na_{2}CO_{3}. Se agitó la reacción durante 30 min. y se añadió
bencilamina (122 \mul, 3 eq.). Se puso a reflujo la mezcla de
reacción durante 2 h y se evaporaron los disolventes. Se purificó el
producto en bruto mediante cromatografía en el sistema Parallel
Flex. Rendimiento: 31 mg (23%). HPLC: 3,66 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,58 min., 339,13 (M+1). RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,0 (s, 1H), 7,54
(s, 1H), 7,07-7,37 (m, 8H), 6,10 (s, 2H), 4,72 (s,
2H).
Se prepararon los siguientes compuestos según la
síntesis del ejemplo 24 usando materiales de partida adecuados:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Rendimiento: 40 mg (27%). HPLC: 2,32 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,52 min., 346,13 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Rendimiento: 100 mg (80%). HPLC: 2,45 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,32 min., 298,03 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Rendimiento: 22 mg (14%). HPLC: 2,11 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,46 min., 291,03 (M+1).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 42 mg (22%). HPLC: 1,48 min.
CL-EM: M/Z ESI: 1,17 min., 314,05 (M+1).
Los datos de HPLC, RMN y EM proporcionados en
los ejemplos descritos a continuación se obtuvieron tal como sigue:
HPLC: columna Waters Symmetry C_{8} 50 x 4,6 mm, Condiciones:
MeCN/H_{2}O, del 5 al 100% (8 min.), representación gráfica máx.
230-400 nm; Espectros de masas:
PE-SCIEX API 150 EX (APCI y ESI), espectros de
CL/EM: Waters ZMD (ES); RMN de ^{1}H: Bruker
DPX-300 MHz.
Se obtuvieron las purificaciones tal como sigue:
Parallel Flex Biotage, HPLC preparativa sistema Waters Prep LC 4000
equipado con columnas Prep Nova-Pak®HR C186 \mum
60\ring{A}, 40x30 mm (hasta 100 mg) o 40x300 mm (hasta 1 g). Se
realizaron todas las purificaciones con un gradiente de
MeCN/H_{2}O con el 0,09% de TFA.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran
composiciones farmacéuticas representativas según la presente
invención, sin limitarse a las mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Se mezcla un compuesto de fórmula (I) como un
polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción en
peso aproximada de 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de
estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en
comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg)
de compuesto de 2-imino-azolinona
activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Se mezcla un compuesto de fórmula (I) como un
polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción en peso
aproximada de 1:1. Con la mezcla se llenan cápsulas de 250 mg (125
mg de compuesto de 2-imino-azolinona
activo por cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Se combinan un compuesto de fórmula (I) (1250
mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg), se hacen pasar a
través de un tamiz U.S. de 10 de malla, y luego se mezclan con una
disolución preparada previamente de celulosa microcristalina y
carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen con
agua benzoato de sodio (10 mg), aroma y colorante y se añaden con
agitación. Entonces se añade suficiente agua para producir un
volumen total de 5 ml.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Formulación
4
Se mezcla un compuesto de fórmula (I) como un
polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción en
peso aproximada de 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de
estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en
comprimidos de 450-900 mg (150-300
mg de compuesto de 2-imino-azolinona
activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Se disuelve un compuesto de fórmula (I) en un
medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada hasta
una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Los compuestos de la presente invención pueden
someterse a los siguientes ensayos:
El ensayo combina la tecnología del ensayo de
centelleo por proximidad (SPA, Amersham) con la capacidad de la
neomicina (un antibiótico policatiónico) para unirse a fosfolípidos
con alta afinidad y especificidad. El ensayo de centelleo por
proximidad se basa en las propiedades de isótopos que emiten
débilmente (tales como ^{3}H, ^{125}I, ^{33}P). El
recubrimiento de perlas para SPA con neomicina permite la detección
de sustratos lipídicos fosforilados tras la incubación con PI3K
recombinante y ATP radiactivo en el mismo pocillo, capturando los
fosfolípidos radiactivos en las perlas para SPA a través de su unión
específica a neomicina.
A una placa MTP de 384 pocillos que contiene 5
\mul del compuesto de prueba de fórmula (I) (solubilizado en DMSO
al 6%; para producir una concentración de 100 \muM, 30 \muM, 10
\muM, 3 \muM, 1 \muM, 0,3 \muM, 0,1 \muM, 0,03 \muM,
0,01 \muM, 0,001 \muM del compuesto de prueba), se añaden los
siguientes componentes del ensayo. 1) 5 \mul (58 ng) de
GST-PI3K\gamma humana recombinante (en Hepes 40
mM, pH 7,4, DTT 1 mM y etilenglicol al 5%) 2) 10 \mul de micelas
lipídicas y 3) 10 \mul de tampón quinasa
([^{33}P]\gamma-ATP 45 \muM/60 nCi,
MgCl_{2} 30 mM, DTT 1 mM, \beta-glicerofosfato 1
mM, Na_{3}VO_{4} 100 \muM, colato de Na al 0,3%, en Hepes 40
mM, pH 7,4). Tras la incubación a temperatura ambiente durante 180
minutos, con agitación suave, se detiene la reacción mediante la
adición de 60 \mul de una disolución que contiene 100 \mug de
perlas para SPA de PVT recubiertas con neomicina en PBS que contiene
ATP 10 mM y EDTA 5 mM. El ensayo se incuba adicionalmente a
temperatura ambiente durante 60 minutos con agitación suave para
permitir la unión de los fosfolípidos a las perlas para SPA con
neomicina. Tras la precipitación de las perlas para SPA de PVT
recubiertas con neomicina durante 5 minutos a 1500 x g, se
cuantificó el PtdIns(3)P radiactivo mediante recuento
por centelleo en un contador de placas Wallac MicroBeta^{TM}.
Los valores indicados con respecto a
PI3K\gamma se refieren a la CI_{50} (\muM), es decir, la
cantidad necesaria para conseguir una inhibición del 50% de dicho
objetivo. Dichos valores muestran una potencia considerable de los
compuestos de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado con relación a PI3K\gamma.
Los compuestos sometidos a prueba según la
fórmula (I) presentan una inhibición (CI_{50}) con relación
PI3K\gamma inferior a 10 \muM, más preferido igual o inferior a
1 \muM.
En la tabla 1, se exponen ejemplos de
actividades inhibidoras para los compuestos de prueba 16, 20, ref.
21, 22 y 26.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Medición de la fosforilación de Akt/PKB en
macrófagos tras la estimulación con complemento 5a (C5a) humano
recombinante de Sigma (C5788): Raw 264: se cultivan en placa
macrófagos Raw 264-7 (cultivados en medio
DMEM-F12 que contiene suero de ternero fetal al 10%
y antibióticos) a 20.000 células/pocillo en una placa MTP 96 24 h
antes de la estimulación celular. Antes de la estimulación con 50 nM
de complemento 5a durante 5 minutos, se privan las células de suero
durante 2 h, y se pretratan con inhibidores durante 20 minutos. Tras
la estimulación, se fijan las células en formaldehído al 4% durante
20 minutos y se lavan 3 veces con PBS que contiene Triton
X-100 al 1% (PBS/Triton). Se bloquea la peroxidasa
endógena mediante una incubación de 20 minutos en H_{2}O_{2} al
0,6% y azida de sodio al 0,1% en PBS/Triton y se lava 3 veces con
PBS/Triton. Entonces se bloquean las células mediante una
incubación de 60 minutos con suero de ternero fetal al 10% en
PBS/Triton. A continuación se detecta el Akt/PKB fosforilado
mediante incubación durante la noche a 4ºC con un primer anticuerpo
(antifosfo-serina 473 Akt IHC, Cell Signalling)
diluido 800 veces con PBS/Triton, que contiene albúmina sérica
bovina (BSA) al 5%. Tras 3 lavados con PBS/Triton, se incuban las
células durante 60 minutos con un anticuerpo de cabra
anti-conejo conjugado con peroxidasa (dilución 1/400
con PBS/Triton, que contiene BSA al 5%), se lava 3 veces con
PBS/Triton, y 2 veces con PBS y se incuba adicionalmente en 100
\mul de disolución de reactivo sustrato (R&D) durante 20
minutos. Se detiene la reacción mediante la adición de 50 \mul de
SO_{4}H_{2} 1 M y se lee la absorbancia a 450 nm.
Los valores indicados reflejan el porcentaje de
inhibición de la fosforilación de AKT en comparación con el nivel
basal. Dichos valores muestran un claro efecto de los compuestos de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado sobre la activación de la fosforilación de AKT en
macrófagos.
Por ejemplo el compuesto del ejemplo 8, cuando
se usa a 10 \muM, inhibe completamente (inhibición del 100%) la
fosforilación de AKT mediada por C5a. El compuesto del ejemplo 10,
cuando se usa a 10 \muM, inhibe el 80% de la fosforilación de AKT
mediada por C5a.
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(2001);
19. Laffargue et al.,
Immunity 16(3) págs. 441-51
(2002);
20. Stephens et al., Curr.
Opinion Cell Biol. 14(2) págs. 203-13
(2002);
21. Fruman et al., Annu. Rev.
Biochem., 67 págs. 481-507 (1998);
22. Thelen et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 91 págs. 4960-64
(1994);
23. Janusz et al., J. Med.
Chem., 41,18,3515-3529 (1998);
24. Roué et al.,
Tetrahedron, 55, 14729-14738
(1999);
25. Documento EP 0697410;
26. Brummond et al.,
J.O.C., 64, 1723-1726 (1999).
Claims (22)
1. Un derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es un grupo heterocíclico de
5-8 miembros o un grupo carbocíclico que puede
condensarse con un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo o un
heterocicloalquilo;
X es S, O o -NR^{3};
Y es S u O;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
H, CN, carboxilo, acilo, alcoxilo C_{1}-C_{6},
halógeno, hidroxilo, aciloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-aciloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
alcoxicarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,
acilamino, alquil
C_{1}-C_{6}-acilamino, ureido,
alquil C_{1}-C_{6}-ureido,
amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino,
amonio, sulfoniloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfoniloxilo,
sulfonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
sulfanilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
sulfonilamino, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilamino o
carbamato;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, halógeno, acilo, amino, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-acilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo,
alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,
alquil C_{1}-C_{6}-aciloxilo,
alquil C_{1}-C_{6}-acilamino,
alquil C_{1}-C_{6}-ureido,
alquil C_{1}-C_{6}-carbamato,
alquil C_{1}-C_{6}-amino,
alquil C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfinilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilaminoarilo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o
heterocicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo,
alquenil C_{2}-C_{6}-arilo o
-heteroarilo, alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo o
-heteroarilo, carboxilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, nitro, acilamino, ureido,
sulfonilamino, sulfanilo o sulfonilo;
G es un alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo o un resto
sulfonilo;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por
H o alquilo C_{1}-C_{6}; con la condición de que
se excluyen los siguientes 4 compuestos:
2. El derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según la reivindicación 1, en el que A se selecciona del
grupo constituido por
2H-(benzo-1,3-dioxolanilo),
2H,3H-benzo-1,4-dioxanilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, antraquinonilo,
2,2-difluorobenzo-1,3-dioxolenilo,
1,3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo,
4-metil-2H-benzo-1,4-oxazin-3-onilo,
piridinilo, pirazinilo,
4-metil-2H,3H-benzo-1,4-oxazinilo.
3. El derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según la reivindicación 2, en el que A es un dioxolenilo
o un resto piridinilo.
4. El derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
el que R^{1} y/o R^{2} son H.
5. El derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
el que G es un alcoxilo C_{1}-C_{6} o un resto
sulfonilo.
6. El derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
el que G es un resto alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo.
7. El derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según las reivindicaciones 1 a 5, en el que G es un
resto sulfonilo de fórmula -SO_{2}-R^{4},
mediante lo cual R^{4} se selecciona del grupo constituido por H,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-acilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo,
alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,
alquil C_{1}-C_{6}-aciloxilo,
alquil C_{1}-C_{6}-acilamino,
alquil C_{1}-C_{6}-ureido,
alquil C_{1}-C_{6}-carbamato,
alquil C_{1}-C_{6}-amino, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfanilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilaminoarilo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o
heterocicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo,
alquenil C_{2}-C_{6}-arilo o
-heteroarilo, alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo o
-heteroarilo, carboxilo, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, acilamino, sulfonilamino.
8. El derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según la reivindicación 7, en el que R^{4} es arilo,
heteroarilo o alquilo C_{1}-C_{3}.
9. El derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
el que X es S, Y es O, R^{1} y R^{2} son H, A es un resto
dioxolenilo o piridinilo.
10. El derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
seleccionado del grupo constituido por:
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-2-cloro-bencenosulfonamida;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido etanosulfónico;
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-3-cloro-bencenosulfonamida;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico;
Éster metílico del ácido
3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-ilidensulfamoil)-tiofen-2-carboxílico;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido
6-cloro-piridin-3-sulfónico;
(5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido quinolin-8-sulfónico;
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-metanosulfonamida;
N-[5-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-iliden]-bencenosulfonamida;
N-[5-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-iliden]-4-metil-bencenosulfonamida;
N-[5-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-iliden]-metanosulfonamida;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido bifenil-2-sulfónico;
(5-Benzo[1,3]
dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido piridin-3-sulfónico;
Éster metílico del ácido
3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidensulfamoil)-tiofen-2-carboxílico;
\newpage
2-Cloro-N-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-iliden)-bencenosulfonamida;
Ácido
3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-ilidensulfamoil)-tiofen-2-carboxílico;
2-(O-Metil-oxima)
de
5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-tiazolidin-2,4-diona;
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-bencilimino-tiazolidin-4-ona;
2-Bencilimino-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
2-Propilimino-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-propilimino-tiazolidin-4-ona;
5-(4-dimetilamino-quinazolin-6-ilmetilen)-2-metilamino-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es un grupo heterocíclico de
5-8 miembros o un grupo carbocíclico que puede
condensarse con un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo o un
heterocicloalquilo;
X es S, O o -NR^{3};
Y es S u O;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
H, CN, carboxilo, acilo, alcoxilo C_{1}-C_{6},
halógeno, hidroxilo, aciloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-aciloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
alcoxicarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,
acilamino, alquil C-acilamino, ureido, alquil
C_{1}-C_{6}-ureido, amino,
alquil C_{1}-C_{6}-amino,
amonio, sulfoniloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfoniloxilo,
sulfonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfinilo,
sulfanilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
sulfonilamino, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilamino o
carbamato;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, halógeno, acilo, amino, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-acilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo,
alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,
alquil C_{1}-C_{6}-aciloxilo,
alquil C_{1}-C_{6}-acilamino,
alquil C_{1}-C_{6}-ureido,
alquil C_{1}-C_{6}-carbamato,
alquil C_{1}-C_{6}-amino,
alquil C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfinilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilaminoarilo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o
heterocicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo,
alquenil C_{2}-C_{6}-arilo o
-heteroarilo, alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo o
-heteroarilo, carboxilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, nitro, acilamino, ureido,
sulfonilamino, sulfanilo o sulfonilo;
G es un alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo o un resto
sulfonilo;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por
H o alquilo C_{1}-C_{6}; para su uso como
medicamento.
\newpage
12. Uso de un derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado según la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es un grupo heterocíclico de
5-8 miembros o un grupo carbocíclico que puede
condensarse con un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo o un
heterocicloalquilo;
X es S, O o -NR^{3};
Y es S u O;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
H, CN, carboxilo, acilo, alcoxilo C_{1}-C_{6},
halógeno, hidroxilo, aciloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-aciloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
alcoxicarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,
acilamino, alquil
C_{1}-C_{6}-acilamino, ureido,
alquil C_{1}-C_{6}-ureido,
amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino,
amonio, sulfoniloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfoniloxilo,
sulfonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfinilo,
sulfanilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
sulfonilamino, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilamino o
carbamato;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, halógeno, acilo, amino, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-acilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo,
alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,
alquil C_{1}-C_{6}-aciloxilo,
alquil C_{1}-C_{6}-acilamino,
alquil C_{1}-C_{6}-ureido,
alquil C_{1}-C_{6}-carbamato,
alquil C_{1}-C_{6}-amino,
alquil C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfinilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilaminoarilo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o
heterocicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo,
alquenil C_{2}-C_{6}-arilo o
-heteroarilo, alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo o
-heteroarilo, carboxilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, nitro, acilamino, ureido,
sulfonilamino, sulfanilo o sulfonilo;
G es un alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo o un grupo
sulfonilo;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por
H o alquilo C_{1}-C_{6}; para la preparación de
un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades
renales, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, rechazo de
injertos o lesiones pulmonares.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que G
es un alcoxilo C_{1}-C_{6} o un resto
sulfonilo.
14. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 13, en el que el derivado de
imino-azolinon-vinil-benceno
condensado se selecciona del grupo constituido por:
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-2-cloro-bencenosulfonamida;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido etanosulfónico;
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-3-cloro-bencenosulfonamida;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico;
Éster metílico del ácido
3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-ilidensulfamoil)-tiofen-2-carboxílico;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido
6-cloro-piridin-3-sulfónico;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido quinolin-8-sulfónico;
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-bencenosulfonamida;
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxotiazolidin-2-iliden)-4-metil-bencenosulfonamida;
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-metanosulfonamida;
N-[5-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-iliden]-bencenosulfonamida;
N-[5-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-iliden]-4-metil-bencenosulfonamida;
N-[5-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-iliden]-metanosulfonamida;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido bifenil-2-sulfónico;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-iliden)-amida
del ácido piridin-3-sulfónico;
Éster metílico del ácido
3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidensulfamoil)-tiofen-2-carboxílico;
2-Cloro-N-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-iliden)-bencenosulfonamida;
Ácido
3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-4-oxo-tiazolidin-2-ilidensulfamoil)-tiofen-2-carboxílico;
2-(O-Metil-oxima)
de
5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-tiazolidin-2,4-diona;
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-bencilimino-tiazolidin-4-ona;
2-Bencilimino-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
2-Propilimino-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-propilimino-tiazolidin-4-ona;
5-(4-Dimetilamino-quinazolin-6-ilmetilen)-2-metilamino-tiazol-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
12 a 14, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que
incluye esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide,
esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad
inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, trombosis o
infección/inflamación cerebral tal como meningitis o
encefalitis.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
12 a 14, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que
incluye enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington,
traumatismo en el SNC, accidente cerebrovascular o estados
isquémicos.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
12 a 14, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que
incluye aterosclerosis, hipertrofia cardíaca, disfunción de los
miocitos cardíacos, tensión arterial elevada o
vasoconstricción.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
12 a 14, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que
incluye enfermedad pulmonar obstructiva crónica, choque
anafiláctico, fibrosis, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma,
accidente cerebrovascular o estados isquémicos,
isquemia-reperfusión, agregación/activación de
plaquetas, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético,
reclutamiento de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis,
invasión/metástasis, en particular melanoma, sarcoma de Karposi,
septicemia, rechazo de injertos, glomerulosclerosis,
glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, lesiones endoteliales
y epiteliales en el pulmón o en general inflamación de las vías
pulmonares.
19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
12 a 18, para la modulación, en particular para la inhibición, de
la actividad PI3 quinasa.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que
dicha PI3 quinasa es una PI3 quinasa \gamma.
21. Una composición farmacéutica que contiene al
menos un derivado de
tiazolidinon-vinil-benceno
condensado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del
mismo.
22. Un procedimiento de preparación de derivados
de
2-imino-azolinon-vinil-benceno
condensado de fórmula (I)
en la
que
A es un grupo heterocíclico de
5-8 miembros o un grupo carbocíclico que puede
condensarse con un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo o un
heterocicloalquilo;
X es S, O o -NR^{3};
Y es S u O;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
H, CN, carboxilo, acilo, alcoxilo C_{1}-C_{6},
halógeno, hidroxilo, aciloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-aciloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
alcoxicarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,
acilamino, alquil
C_{1}-C_{6}-acilamino, ureido,
alquil C_{1}-C_{6}-ureido,
amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino,
amonio, sulfoniloxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfoniloxilo,
sulfonilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfinilo,
sulfanilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
sulfonilamino, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilamino o
carbamato;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, halógeno, acilo, amino, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-carboxilo, alquil
C_{1}-C_{6}-acilo, alquil
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo,
alquil
C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,
alquil C_{1}-C_{6}-aciloxilo,
alquil C_{1}-C_{6}-acilamino,
alquil C_{1}-C_{6}-ureido,
alquil C_{1}-C_{6}-carbamato,
alquil C_{1}-C_{6}-amino,
alquil C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfanilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfinilo,
alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilaminoarilo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o
heterocicloalquilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo,
alquenil C_{2}-C_{6}-arilo o
-heteroarilo, alquinil
C_{2}-C_{6}-arilo o
-heteroarilo, carboxilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, nitro, acilamino, ureido,
sulfonilamino, sulfanilo o sulfonilo;
G es un alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo o un resto
sulfonilo;
R^{3} se selecciona del grupo que comprende o
está constituido por H o alquilo
C_{1}-C_{6};
comprendiendo el procedimiento la siguiente
etapa:
en la que A, R^{1}, R^{2}, G, X
e Y son tal como se definieron anteriormente y L es un grupo
saliente.
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