JP2008545679A - チアゾール誘導体及びそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、特に自己免疫障害及び／又は炎症疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌又はウイルス感染、腎臓疾患、血小板凝集、ガン、移植、赤血球欠損症、移植片拒絶又は肺傷害の治療及び／又は予防における、式（Ｉ）のチアゾール誘導体に関する。

Description

本発明は、自己免疫障害及び／又は炎症疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌又はウイルス感染、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、ガン、移植、精子運動能、赤血球欠損症、移植片拒絶又は肺傷害の治療及び／又は予防のための、式（Ｉ）のチアゾール誘導体の使用に関する。具体的には、本発明は、ホスホイノシチド−３−キナーゼ、ＰＩ３Ｋの活性又は機能の調節、特に阻害のためのチアゾール誘導体に関する。
ホスホイノシチド３−キナーゼ（phosphoinositide-3-kinases：ＰＩ３Ｋ）は、細胞増殖、細胞生存、脈管化、膜輸送、グルコース輸送、神経突起伸長、膜ラフリング、超酸化物産生、アクチン再編成及び化学走性のシグナル伝達において、重要な役割を有している（Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657 and Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602）。
ＰＩ３Ｋという語は、脂質キナーゼのファミリーに与えられたものである。このファミリーは、哺乳類においては、既知の８種のＰＩ３Ｋから構成され、これらはその構造及び基質特異性に従って、３種のサブファミリーに分類される。
ＰＩ３ＫのクラスＩ群は、２種の下位群、クラスＩＡ及びクラスＩＢから構成される。
クラスＩＡは、８５ｋＤａの調節ユニット（Ｓｒｃホモロジー２（Src homology 2：ＳＨ２）ドメインと、他のタンパク質のホスホチロシン残基との相互作用を通じて、タンパク質−タンパク質相互作用を司っている）と、１１０ｋＤａの触媒サブユニットとから構成される。本クラスには、３種の触媒型（ｐ１００α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）と、５種の調節イソ型（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５α及びｐ５０α）とが存在する。
クラスＩＢは、ヘテロ二量体Ｇタンパク質の、Ｇタンパク質βγサブユニットによって刺激される。クラスＩＢの中で既に特性付けがなされている唯一のメンバーは、ＰＩ３Ｋγ（１０１−ｋＤａの調節タンパク質ｐ１０１と複合化したｐ１１０γ触媒サブユニット）である。
クラスIIのＰＩ３Ｋには、α、β及びγイソ型が含まれる。これらは約１７０ｋＤａで、Ｃ末端Ｃ２ドメインの存在を特徴とする。
クラスIIIのＰＩ３Ｋには、ホスファチジルイノシトール特異的３−キナーゼが含まれる。
進化的に保存されたイソ型であるｐ１１０α及びβは遍在的に発現するのに対して、δ及びγの発現はより特異的であり、造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞（myocytes）及び内皮細胞で発現する（Vanhaesebroeck et al., 1997, Trends Biochem Sci., 22(7), 267-72）。また、これらの発現は、細胞型、組織型及び刺激、並びに疾患の状況によっては、誘導的に調節される場合がある。
ＰＩ３Ｋはリン脂質のシグナル伝達に関与する酵素であり、その活性化は、様々な細胞外シグナル（例えば成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞−細胞相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルス、及び神経伝達物質等）に対する応答として生じるほか、他のシグナル伝達分子（例えば小ＧＴＰアーゼ、キナーゼ、又はホスファターゼ等）による細胞内交差調節（クロストーク、即ち原シグナルが、幾つかの並行な経路を活性化し得るとともに、これらの経路が、後段において細胞内シグナル伝達事象によりシグナルをＰＩ３Ｋに伝達するものである場合）によって生じる。
ホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol：ＰｔｄＩｎｓ）は、真核細胞における細胞内イノシトール脂質の基本的な構成ブロックであって、ホスフェート基を介してジアシルグリセロールに結合するＤ−ミオ−イノシトール−１−ホスフェート（Ｉｎｓ１Ｐ）からなる。ＰｔｄＩｎｓのイノシトール頭部基は５つの遊離ヒドロキシ基を有し、細胞内ではこれらのうち３つが様々な組合せでリン酸化されていることが知られている。ＰｔｄＩｎｓ及びそのリン酸化誘導体は、イノシトールリン脂質、又はホスホイノシチド（phosphoinositides：ＰＩ）と総称される。真核細胞ではこれまで８つのＰＩ種が報告されている（Vanhaesebroeck et al., 2001、上記）。ＰＩは何れも膜に存在し、キナーゼ、ホスファターゼ及びリパーゼの基質となっている。
ＰＩ３Ｋはインビトロにおいて、３種の異なる基質、即ちホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート（ＰＩ（４）Ｐ）及びホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩ（４，５）Ｐ2）について、イノシトール環の３−ヒドロキシル基をリン酸化し、３種の脂質産物、即ちホスファチジルイノシトール３−モノホスフェート（ＰＩ（３）Ｐ）、ホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェート（ＰＩ（３，４）Ｐ2）及びホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ3を、それぞれ生成する（下記スキームＡ参照）。
Figure 2008545679
クラスＩのＰＩ３Ｋの場合、基質としてはＰＩ（４，５）Ｐ2が好ましい。クラスIIのＰＩＫの場合には、基質としてはＰＩ（４）ＰやＰＩ（４，５）Ｐ2よりも、ＰｔｄＩｎｓの方が遥かに好ましい。クラスIIIのＰＩ３Ｋの場合、インビボで基質として使用できるのはＰｔｄＩｎｓのみである。クラスIIIのＰＩ３Ｋは、細胞中のＰＩ（３）Ｐの大部分の生成に関与している可能性が高い（Vanhaesebroeck et al., 2001、上記）。
ホスホイノシチドの細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド）の結合に始まり、刺激、受容体二量体化、異種受容体によるトランス活性化（例えば受容体チロシンキナーゼ）を経て、原形質膜埋め込み膜貫通受容体へのＧ−タンパク質の結合を生じ、結果としてＰＩ３Ｋの活性化へと至る。
活性化されたＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ2をＰＩ（３，４，５）Ｐ3に変換する。このＰＩ（３，４，５）Ｐ3はその後、５’−特異的ホスホイノシチドホスファターゼによって、別のホスホイノシチドの３’リン酸化形態に変換されることになる。即ち、ＰＩ３Ｋの酵素活性の直接的又は間接的な結果として、細胞内シグナル伝達における第２メッセンジャーとして機能する３’−ホスホイノシチドの２種のサブタイプが生成されることになる（Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59(5) 761-79）。
ＰｔｄＩｎｓのリン酸化物の第２メッセンジャーとしての役割は、様々なシグナル伝達経路に関与している。その例としては、細胞増殖、細胞分化、細胞増殖、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞遊走、化学走性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形態変化、小胞輸送及び代謝経路における重要な経路が挙げられる（Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57）。化学走性は、化学誘引物質（ケモカインという場合もある）の濃度勾配に対する細胞の指向的な運動であって、多数の重大な疾患、例えば炎症／自己免疫、神経変性、血管新生、浸潤／転移及び創傷治癒等に関与している（Wyman et al., 2000, Immunol Today 21(6) 260-4; Hirsch et al., 2000, Science 287(5455) 1049-53; Hirsch et al., 2001, FASEB J. 15(11) 2019-21 及び Gerard et al., 2001, Nat Immunol. 2(2) 108-15）。
従って、ＰＩ３−キナーゼの活性化は、細胞増殖、分化及びアポトーシス等の、一連の細胞応答に関与していると考えられている（Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99）。
最近の生化学研究によれば、クラスＩのＰＩ３Ｋ（例えばクラスＩＢイソ型ＰＩ３Ｋγ）は、二重特異性キナーゼ酵素であること、即ち、脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化反応）及びタンパク質キナーゼ活性の双方を示すことが明らかになった。クラスＩのＰＩ３Ｋは、分子内調節機構としての自己リン酸化反応を含む、他のタンパク質を基質としたリン酸化反応を誘導し得るのである。
ＰＩ３Ｋは、白血球の活性化における幾つかの側面に関与しているように思われる。ｐ８５関連ＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原応答によるＴ細胞活性化の重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと、物理的に結合することが示されている。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ−２）を含む、数々の遺伝子の転写の増加に関連している（Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16）。ＣＤ２８をＰＩ３−キナーゼと相互作用しないように突然変異させると、ＩＬ−２の産生が誘発されなくなることから、ＰＩ３−キナーゼがＴ細胞の活性化において決定的な役割を担っていることが示唆される。
ＰＩ３Ｋが重要な役割を有する細胞過程としては、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再編成、心筋細胞増殖、インシュリンによるグリコーゲン合成酵素刺激、ＴＮＦα媒介性の好中球プライミング及び超酸化物生成、並びに白血球の遊走及び内皮細胞への接着が挙げられる。
ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧβ−γ依存性調節の媒介物質であることが特定された。ここでＧβ−γとは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである。
近年の報告によれば、ＰＩ３Ｋγは、種々のＧ（ｉ）共役型受容体を通じて炎症性シグナルを中継しており（Laffargue et al., 2002, Immunity 16(3) 441-51）、マスト細胞機能、白血球との関連における刺激、免疫学、例えばサイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルス又はホルモン等において、中心的な役割を担っていることが報告されている（Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sci., 114 (Pt 16) 2903-1）。
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読する上で有益な手段となる。
ＬＹ２９４００２及びワートマニン（以下参照）という２種の化合物が、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として広く用いられてきた。これらの化合物は、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤であり、クラスＩのＰＩ３−キナーゼの４種のメンバーを区別しない。
Figure 2008545679
クラスＩの各種ＰＩ３−キナーゼに対するワートマニンのＩＣ50値は、１〜１０ｎＭの範囲であり、これらのＰＩ３−キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ50値は、約１５〜２０μＭである（Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507）。また、ＣＫ２タンパク質キナーゼに対しては５〜１０ｍＭであり、ホスホリパーゼにも多少の阻害活性を示す。
ワートマニン（wortmannin）は真菌代謝産物であって、ＰＩ３Ｋの触媒ドメインに共有結合することにより、この酵素の活性を不可逆的に阻害する。ワートマニンによってＰＩ３Ｋ活性が阻害されると、その後の細胞外因子に対する細胞応答が消失する（Thelen et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4960-64）。ワートマニンを用いた実験では、造血系細胞（特に好中球、単球及びその他の白血球）におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性及び慢性炎症に関連する非記憶型免疫応答の多くに関わっていることが示されている。
ワートマニンを用いた研究によれば、ＰＩ３−キナーゼ機能は、Ｇ−タンパク質結合受容体を介した白血球シグナル伝達の幾つかの側面にも必要であるという証拠がある（Thelen et al., 1994）。更に、ワートマニン及びＬＹ２９４００２が好中球の遊走及び超酸化物の放出を阻止することも示されている。しかしながら、これらの化合物はＰＩ３Ｋの種々のイソ型を区別しないことから、これらの現象に関与しているのがＰＩ３Ｋのうち何れの（一又は複数の）イソ型であるのかは、はっきりしないままである。
ＬＹ２９４００２等のＰＩ３Ｋ阻害剤が、特定の細胞毒性薬（例えばパクリタキセル）のインビボにおける抗腫瘍活性を高め得ることを示す結果も得られている（Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948）。
近年では、ＰＩ３Ｋ阻害剤となるチアゾール誘導体が開発されてきた（ＷＯ２００５／０２１５１９；ＷＯ０４／０７８７５４及びＷＯ０４／０９６７９７）。
ＷＯ２００５／０２１５１９は以下の構造のチアゾール誘導体を開示している。
Figure 2008545679
ＷＯ０４／０７８７５４は以下の構造のチアゾール誘導体を開示している。
Figure 2008545679
ＷＯ０４／０９６７９７は以下の構造のチアゾール誘導体を開示している。
Figure 2008545679
広く蔓延している疾患の中には、ＰＩ３Ｋ経路と高い関連性を有するものがあることから、ＰＩＫ阻害剤（選択的阻害剤を含む）の開発の必要性が強調されている。
本発明の一実施形態によれば、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患の治療及び／又は予防に適した物質が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、自己免疫及び／又は炎症性疾患の治療及び／又は予防に適した物質が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、循環器疾患の治療及び／又は予防に適した物質が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、神経変性疾患の治療及び／又は予防に適した物質が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、ガン、移植、精子運動能、赤血球欠損症、移植片拒絶、肺傷害、呼吸器疾患及び虚血状態から選択される疾患の治療及び／又は予防に適した物質が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、哺乳類（特にヒト）の病状におけるホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性又は機能を調節（特に阻害）することが可能な化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、自己免疫、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、ガン、移植、精子運動能、赤血球欠損症、移植片拒絶、肺傷害、呼吸器疾患及び虚血状態から選択される疾患、又はこれに媒介される疾患の治療及び／又は予防のための、新たな種類の医薬製剤が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、自己免疫、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、ガン、移植、精子運動能、赤血球欠損症、移植片拒絶、肺傷害、呼吸器疾患及び虚血状態から選択される疾患の治療及び／又は予防のための方法が提供される。
一実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
Figure 2008545679
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、後述の詳細な説明に定義するとおりである。
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）に係る化合物の薬剤としての使用を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、自己免疫、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、腎臓疾患、血小板凝集、ガン、移植、移植片拒絶又は肺傷害、呼吸器疾患及び虚血状態、並びに、ＰＩ３Ｋα及びγを含んでなるホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連するその他の疾患及び障害から選択される疾病の治療のための医薬組成物の調製における、式（Ｉ）に係る化合物の使用を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）に係る化合物を少なくとも１種と、医薬的に許容し得るその担体、希釈剤又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、自己免疫、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、ガン、移植、精子運動能、赤血球欠損症、移植片拒絶、肺傷害、呼吸器疾患及び虚血状態、並びに、ＰＩ３Ｋα及びγを含んでなるホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連するその他の疾患及び障害から選択される疾病を患う患者を治療するための方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）に係る化合物の投与を含んでなる。
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）に係る化合物を合成する方法を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉａ）に係る化合物を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｐ３）に係る化合物を提供する。
以下の段落では、本発明に係る化合物を構成する各種の化学部分（chemical moieties）の定義を行なう。これらの定義は、より広い定義が別途明記されている場合を除き、明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて一律に適用されるものとする。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」は、１から６の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。この語の例としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ヘキシル等の基が挙げられる。これに倣って、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」は、１から１２の炭素原子を有する一価のアルキル基を指し、例としては「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」基、並びに、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカノイル、アンデカノイル及びドデカノイル基が挙げられる。「Ｃ1−Ｃ10−アルキル」は、１から１０の炭素原子を有する一価のアルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ8−アルキル」は、１から８の炭素原子を有する一価のアルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ5−アルキル」は、１から５の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ6−アルキルにおいて、少なくとも１の炭素がＯ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子により置換された基を指し、例としては２−メトキシエチルが挙げられる。
「アリール」は、６から１４の炭素原子を有し、単環（フェニル等）又は複数縮合環（ナフチル等）を含む、不飽和芳香族炭素環式基を指す。アリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等が挙げられる。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアリール基を指し、例としてはメチルフェニル、エチルフェニル等が挙げられる。
「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては３−フェニルプロパノイル、ベンジル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族、又は、二環式又は三環式の縮合環式ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の具体的な例としては、置換されていてもよいピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア−ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル，１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが挙げられる。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指し、例としてはメチルフリル等が挙げられる。
「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としてはフリルメチル等が挙げられる。
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２から６の炭素原子を有すると共に、少なくとも１又は２のアルケニル不飽和部位を有する、アルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）等が挙げられる。
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するアリール基を指し、例としてはビニルフェニル等が挙げられる。
「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、アリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を指し、例としてはフェニルビニル等が挙げられる。
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を指し、例としてはビニルピリジニル等が挙げられる。
「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を指し、例としてはピリジニルビニル等が挙げられる。
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２から６の炭素原子を有すると共に、少なくとも１〜２のアルキニル不飽和部位を有する、アルキニル基を指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられる。
「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」は、３から８の炭素原子を有し、単環（シクロヘキシル等）又は複数縮合環（ノルボルニル等）を含む、飽和炭素環式基を指す。Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」は、上記定義のＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基において、最大３の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは水素又はメチルと定義される）からなる群より選択されるヘテロ原子によって置換されてなる基を指す。ヘテロシクロアルキルとしてはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基を指し、例としてはメチルシクロペンチル等が挙げられる。
「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては３−シクロペンチルプロピル等が挙げられる。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指し、例としては１−メチルピペラジン等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては４−メチルピペリジル等が挙げられる。
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、カルボキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては２−カルボキシエチル等が挙げられる。
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。ここでＲとしては、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」、好ましくは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
「アシルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としてはアセチル、２−アセチルエチル等が挙げられる。
「アシルアリール」は、アシル置換基を有するアリール基を指し、例としては２−アセチルフェニル等が挙げられる。
「アシロキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指す。ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
「アシロキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシロキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としてはプロピオン酸エチルエステル等が挙げられる。
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを指す。ここでＲとしては、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロ−アリール」又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシ等が挙げられる。
「アルコキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアルコキシ基を指し、例としてはメトキシ、メトキシエチル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアルキル」が挙げられる。
「アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例としては２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル等が挙げられる。
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指す。ここで、Ｒ、Ｒ’は各々独立に、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキル又はアリール又はヘテロアリール又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」である。Ｎ−フェニルホルムアミドが挙げられる。
「アミノカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド等が挙げられる。
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を指す。ここで、Ｒ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
「アシルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては２−（プロピオニルアミノ）エチル等が挙げられる。
「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を指す。ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。また、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
「ウレイドＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ウレイド置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル等が挙げられる。
「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を指す。ここで、Ｒ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
「アミノ」は、基−NRR’を指す。ここで、Ｒ、Ｒ’は各々独立に、水素又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」である。また、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
「アミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノ置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例としては２−（１−ピロリジニル）エチル等が挙げられる。
「アンモニウム」は、正帯電基−Ｎ+ＲＲ’Ｒ”を指す。ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は各々独立に、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」である。また、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
「アンモニウムＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アンモニウム置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては１−エチルピロリジニウム等が挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを指す。式中、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基等）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」より選択される。
「スルホニルオキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては２−（メチルスルホニルオキシ）エチル等が挙げられる。
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を指す。式中、Ｒは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基等）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」より選択される。
「スルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例としては２−（メチルスルホニル）エチル等が挙げられる。
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を指す。式中、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＳＯ−ＣＦ3基等）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」より選択される。
「スルフィニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルフィニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては２−（メチルスルフィニル）エチル等が挙げられる。
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを指す。ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＳＯ−ＣＦ3基等）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「アルキニルヘテロアリールＣ2−Ｃ6」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル等が挙げられる。
「スルファニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルファニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例としては２−（エチルスルファニル）エチル等が挙げられる。
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ’を指す。ここで、Ｒ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
「スルホニルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては２−（エチルスルホニルアミノ）エチル等が挙げられる。
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ’を指す。ここで、Ｒ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
「アミノスルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノスルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例としては２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチル等が挙げられる。
「置換又は無置換」とは、個々の置換基の定義によって別途制限されない限り、上に記載した「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」等の基が、１から５の置換基によって置換されていてもよいことを表わす。ここで置換基は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシロキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバメート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等からなる群より選択される。
「置換」とは、１から５の置換基によって置換された基を指す。ここで置換基は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノ カルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「アルコキシ カルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等からなる群より選択される。
「医薬的に許容し得る塩又は複合体」とは、以下に定義する式（Ｉ）の化合物の塩又は複合体であって、所望の生物活性を保持しているものを指す。こうした塩の例としては、これらに限定されるものではないが、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）により形成される酸付加塩や、有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及び、ポリガラクツロン酸等）により形成される塩が挙げられる。また、当該化合物は、当業者に公知の医薬的に許容し得る第４級塩として投与することも可能である。例としては特に、式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”+Ｚ-の第４級アンモニウム塩が挙げられる。式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は各々独立に、水素、アルキル、又はベンジル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである。また、Ｚは対イオンであり、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホナート、メチルスルホナート、スルホナート、ホスフェート、又はカルボキシレート（例えばベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タートレート、アスコルレート、シナモエート、マンデロエート、及びジフェニルアセテート）が挙げられる。
「医薬的に活性な誘導体」とは、受容者への投与の際に、本明細書に開示される活性を、直接又は間接的に供し得る任意の化合物を指す。また「間接的に」という語は、内在性の酵素又は代謝によって薬物活性体へと変換され得るプロドラッグをも包含する。
本発明の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（Phosphatoinositides 3-kinases：ＰＩ３Ｋ）の修飾剤であることが見出された。ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα及びγを含んでなる。ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害されると、ＰＩ３Ｋはその酵素的、生物学的及び／又は医薬的作用を発揮することができなくなる。
従って、本発明の化合物は、自己免疫障害及び／又は炎症疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌又はウイルス感染、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、ガン、移植、精子運動能、赤血球欠損症、移植片拒絶又は肺傷害の治療及び予防に有用である。
本発明に係る一般式（Ｉ）は、その互変異性体、その幾何異性体、その光学活性体、例えば鏡像体、ジアステレオマー、及びそのラセミ体、並びに医薬的に許容し得るその塩をも含んでなる。医薬的に許容し得る式（Ｉ）の好ましい塩としては、医薬的に許容し得る酸によって形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、スクシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）に係る化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性の調節、特に阻害に好適である。よって本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾病、とりわけＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋγによって媒介される疾病の治療及び／又は予防にも、特に有用であると考えられる。当該治療には、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節、特に阻害又は下方調節が含まれる。
式（Ｉ）に係る化合物は薬剤としての用途に適している。
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体が提供される。
Figure 2008545679
式中、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばシアノメチル、ヒドロキシメチル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル；置換されていてもよいアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばテトラゾリルメチル（例えば２Ｈ−テトラゾル−５イル−メチル）；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル；より選択される。
Ｒ2は、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル及び置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル；より選択される。
Ｒ3は、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばメチル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル及び置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル；より選択される。
Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6；置換されていてもよいアリール、例えば；置換されていてもよいヘテロアリール、例えばピラジニル（例えばピラジン−２−イル）及びピラゾリル（例えばピラゾル−３−イル）；置換されていてもよいヘテロシクロアルキル及び置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル；より選択される。
Ｒ5は、Ｈ；ヒドロキシ；置換されていてもよいアルコキシ、例えばエトキシ；
置換されていてもよいアミノ、例えばアリルアミン、メトキシエチルアミン（例えば２−メトキシ−エチルアミン）、メトキシプロピルアミン（例えば３−メトキシ−プロピルアミン）、ヒドロキシエチルアミン（例えば２−ヒドロキシエチルアミン）、ヒドロキシル プロピルアミン（例えば２，３−ジヒドロキシプロピルアミン）、シアノエチルアミン（例えば２−シアノエチルアミン）、プロピルアミン（例えばｎ−プロピルアミン）、プロパ−２−イニルアミン、テトラヒドロフランメチルアミン（例えばテトラヒドロフラン−２−イル−メチルアミン）、ジメチルアミノエチルアミン（例えば２−（ジメチルアミノ）エチルアミン）、ジメチルアミノプロピルアミン（例えば３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン）、テトラゾリルアミン（例えば１Ｈ−テトラゾル−５−イルアミン、１Ｈ−テトラゾル−３−イルアミン）、アミノ−安息香酸（例えば４−アミノ−安息香酸、３−アミノ−安息香酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸）、テトラゾリルフェニルアミン（例えば３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルアミン、３−（１Ｈ−テトラゾル−３−イル）フェニルアミン、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルアミン、４−（１Ｈ−テトラゾル−３−イル）フェニルアミン）、チアジアゾリルフェニルアミン（例えば３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）フェニルアミン）、オキサジアゾリルフェニルアミン（例えば３−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニルアミン、４−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニルアミン）、ベンジルアミン（例えばＮ−ベンジルアミン）、１Ｈ−１，２，３、ベンゾトリアゾル−５−イルアミン；
置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル；
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、例えばモルホリニル（例えばモルホリン−４−イル）、ピペラジニル（例えば４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、ピペリジニル（例えば３−カルボン酸ピペリジン−１−イル、４−カルボン酸ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、４−オキソピペリジン−１−イル）、１，４−ジオアクサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、７−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、ピロリジニル（例えば３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）；より選択される。
Ｒ6は、Ｈ；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばメチル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル；置換されていてもよいアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル及び置換されていてもよいアミノ、例えば置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミン、例えばメトキシエチルアミン（例えば２−メトキシ−エチルアミン）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、３−アミノ−プロピオン酸及び３−アミノ−プロピオン酸アルキルエステル（例えば３−アミノ−プロピオン酸エチルエステル、３−アミノ−プロピオン酸t−ブチルエステル）；より選択される。
Ｘは、Ｓ及びＯより選択される。
並びに、その幾何異性体、その光学活性体、例えば鏡像体、ジアステレオマー、及びそのラセミ体、並びに、医薬的に許容し得るその塩も提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）Ｒ5であるものが提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、Ｒ1が、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル；置換されていてもよいアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル；より選択されるものが提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、Ｒ2がＨであるものが提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、Ｒ3がメチルであるものが提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、Ｒ4が、置換されていてもよいアリール、例えば；置換されていてもよいヘテロアリール、例えばピラジニル（例えばピラジン−２−イル）及びピラゾリル（例えばピラゾル−３−イル）；置換されていてもよいヘテロシクロアルキル及び置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルより選択されるものが提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、Ｒ4が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6より選択されるものが提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、Ｒ5が、ヒドロキシル及び置換されていてもよいアルコキシより選択されるものが提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、Ｒ5が、置換されていてもよいアミノであるものが提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、Ｒ5が、置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルより選択されるものが提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、Ｒ6が、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニル、置換されていてもよいアリールＣ1−Ｃ6−アルキル及び置換されていてもよいヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキルより選択されるものが提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、Ｒ6 が、置換されていてもよいアミノであるものが提供される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）のチアゾール誘導体であって、式中、ＸがＳであるものが提供される。
本発明の化合物としては特に、以下からなる群の化合物が挙げられる。
Figure 2008545679
Figure 2008545679
Figure 2008545679
Figure 2008545679
Figure 2008545679
Figure 2008545679
Figure 2008545679
本発明の化合物は薬剤として有用であって、例えば、自己免疫障害及び／又は 炎症疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌又はウイルス感染、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、ガン、移植、精子運動能、赤血球欠損症、移植片拒絶又は肺傷害の予防及び／又は治療のための薬剤の調製に使用することができる。
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾患又は炎症疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性皮膚エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症又は脳感染／炎症、例えば髄膜炎又は脳炎の治療及び／又は予防に有用である。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、発作又は虚血状態の治療及び／又は予防に有用である。
本発明に係る更に別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、循環器疾患、例えばアテローム性動脈硬化、心臓肥大、心筋細胞機能障害、高血圧又は血管収縮の治療及び／又は予防に有用である。
本発明に係る更に別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、赤血球欠損症、例えば貧血、例えば溶血性貧血、再生不良性貧血及び赤芽球性貧血（pure red cell anaemia）の治療及び／又は予防に有用である。
本発明に係る更に別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、発作又は虚血状態、虚血再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、ガン組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、特にメラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌及びウイルス感染、敗血症、移植、移植片拒絶、糸球体硬化、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮及び上皮損傷又は一般肺気道炎症の治療及び／又は予防に有用である。
本発明に係る別の実施形態によれば、式（Ｉ）に係るチアゾール誘導体を調製する方法であって、式（Ｉａ）のアミンを、塩基（例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ等）の存在下で、式ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ6基の誘導体と反応させるステップを含んでなる方法が提供される。
Figure 2008545679
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＸは、本明細書で定義する通りである。
本発明に係る別の実施形態によれば、式（Ｉ）に係るチアゾール誘導体を調製する方法であって、式（Ｉａ）のアミンをギ酸中、又は任意のギ酸アルキル中、任意により共溶媒と一緒に、加熱するステップを含んでなる方法が提供される。
本発明に係る別の実施形態によれば、式（Ｉ）に係るチアゾール誘導体を調製する方法であって、式（Ｉａ）のアミンを、塩基（例えばＤＩＥＡ、ＴＥＡ等）の存在下、式Ｒ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ）の誘導体と反応させるステップを含んでなる方法が提供される。ここで、Ｒ7及びＲ8は、Ｈ；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばメトキシエチル（例えば２−メトキシエチル）、カルボン酸アルキル（例えば３−カルボン酸エチル）、３−カルボン酸アルキルエステルエチル（例えば３−カルボン酸エチルエステルエチル、３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルエチル）、アミノカルボニルメチル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）より選択される。
本発明に係る別の実施形態によれば、式（Ｉ）に係るチアゾール誘導体を調製する方法であって、式（Ｉａ）のアミンをＣＤＩと反応させた後、式Ｒ7Ｒ8ＮＨのアミンを加えるステップを含んでなる方法が提供される。ここで、Ｒ7及びＲ8は、Ｈ；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばメトキシエチル（例えば２−メトキシエチル）、カルボン酸アルキル（例えば３−カルボン酸エチル）、３−カルボン酸アルキルエステルエチル（例えば３−カルボン酸エチルエステルエチル、３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルエチル）、アミノカルボニルメチル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）より選択される。
本発明に係る別の実施形態によれば、式（Ｉ）に係るチアゾール誘導体を調製する方法であって、式（Ｐ３）の誘導体を、塩基（例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ等）の存在下、式ＨＮＲ9Ｒ10のアミンと反応させるステップを含んでなる方法が提供される。
Figure 2008545679
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、明細書に定義される通りである。
Ｒ9及びＲ10は、Ｈ；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばアリル、メトキシエチル（例えば２−メトキシ−エチル）、メトキシプロピル（例えば３−メトキシ−プロピル）、ヒドロキシエチル（例えば２−ヒドロキシエチル）、ヒドロキシルプロピル（例えば２，３−ジヒドロキシプロピル）、シアノエチル（例えば２−シアノエチル）、プロピル（例えばｎ−プロピル）、プロパ−２−イニル、テトラヒドロフランメチル（例えばテトラヒドロフラン−２−イル−メチル）、ジメチルアミノエチル（例えば２−（ジメチルアミノ）エチル）、ジメチルアミノプロピル（例えば３−（ジメチルアミノ）プロピル）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１Ｈ−テトラゾル−３−イル）、安息香酸（例えば４−安息香酸、３−安息香酸、２−ヒドロキシ−３−安息香酸、３−ヒドロキシ−４−安息香酸、３−フルオロ−４−安息香酸、４−ヒドロキシ−３−安息香酸）、テトラゾリルフェニル（例えば３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル、３−（１Ｈ−テトラゾル−３−イル）フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾル−３−イル）フェニル）、チアジアゾリルフェニル（例えば３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）フェニル）、オキサジアゾリルフェニル（例えば３−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル、４−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル）、ベンジル（例えばベンジル、１Ｈ−１，２，３、ベンゾトリアゾル−５−イル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル；より選択される。
或いは、−ＮＲ9Ｒ10が環を形成していてもよく、この環は、置換ヘテロシクロアルキル、例えばモルホリニル（例えばモルホリン−４−イル）、ピペラジニル（例えば４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば３−カルボン酸ピペリジン−１−イル、４−カルボン酸ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、４−オキソピペリジン−１−イル）、１，４−ジオアクサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、７−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、ピロリジニル（例えば３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）；より選択することができる。
本発明に係る別の実施形態によれば、式（Ｉ）に係るチアゾール誘導体を調製する方法であって、式（Ｐ３）の誘導体を、水素化物（例えばリチウムトリ−tert−ブトキシアルミノ水素化物（（ｔＢｕＯ）3ＡｌＨＬｉ））の添加によって還元するステップを含んでなる方法が提供される。
本発明に係る別の実施形態によれば、式（Ｉａ）に係る化合物が提供される。
Figure 2008545679
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、本明細書に定義される通りである。
但し、式Ｉａの化合物は、以下の化合物ではないことを条件とする。
［４，５’−ビチアゾール］−２−アセトニトリル、２’−アミノ−４’−メチル−（登録番号：２９９１７１−１５−６）；
２’−アミノ−４’−メチル−（フェニルヒドラゾノ）−［４，５’−ビチアゾール］−２−アセトニトリル、（登録番号：２９９１７１−１８−９）；
２’−アミノ−［（４−クロロフェニル）ヒドラゾノ］−４’−メチル−［４，５’−ビチアゾール］−２−アセトニトリル（登録番号：２９９１７１−１９−０）；又は
［４，５’−ビチアゾール］−４’−カルボン酸、２’−アミノ−２−メチル−、エチルエステル（登録番号：９４２７３−５３−７）。
本発明に係る更なる実施形態によれば、式（Ｉａ）に係る化合物であって、以下の群から選択される化合物が提供される。
エチル２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート；及び
４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−アミン。
本発明に係る更なる実施形態によれば、式（Ｐ３）に係る化合物であって、以下の群から選択される化合物が提供される。
Figure 2008545679
 式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、本明細書において定義される通りである。
本発明に係る更なる実施形態によれば、式（Ｐ３）に係る化合物であって、以下の群から選択される化合物が提供される。
２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボニルクロリド。
本発明において例示のチアゾール誘導体は、容易に入手可能な出発原料から、以下の一般的な方法及び手順を用いて調製することができる。勿論、通常の実験条件や好適な実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が挙げられている箇所でも、別途記載がない限りにおいて、他の実験条件を採用することも可能である。最適な反応条件は、使用する具体的な反応物や溶媒によって異なるが、こうした条件は当業者であれば、通常の最適化の手法を用いて決定することが可能である。
本発明の化合物は、医薬品として使用される場合、通常は医薬組成物の形態で投与される。よって、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物も、本発明の範囲に属することになる。当業者であれば、医薬組成物を製剤するのに好適な、こうした担体、希釈剤又は賦形剤となる多種多様な化合物を知っているであろう。
本発明の化合物は、従来使用されているアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤とともに、医薬組成物及びその単位投薬量の形態としてもよい。こうした形態の場合、固体として、例えば錠剤や充填カプセルとして、或いは液体として、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、又はこれらを充填したカプセルとして、何れも経口用途に使用することができ、更には無菌注射用液として、非経口で（例えば皮下用途に）使用することもできる。こうした医薬組成物やその単位投薬形態は、従来比率で成分を含有すればよく、更なる活性化合物や素成分は任意である。こうした単位投薬形態が含有する活性成分量は、所望の１日投薬量の範囲に応じて好適な有効量であればよい。
本発明のチアゾール誘導体を含有する医薬組成物は、医薬分野で周知の手法で調製することができ、少なくとも一種の活性化合物を含んでなる。一般的に、本発明の化合物は、医薬的有効量で投与される。実際の化合物の投薬量は、通常は医師が、治療すべき病態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度等、関連する環境を考慮して決定することになろう。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内等、様々な経路によって投与することが可能である。経口投与用組成物は、溶液又は懸濁液のバルク液の形態、或いはバルク粉末の形態としてもよい。但し、より一般的には、正確な投与を容易に行なうために、組成物は単位投薬形態で供される。「単位投薬形態」という語は、ヒト対象や他の哺乳類への単位投与に適した、物理的に分離した単位を指す。各単位は、所望の治療効果を奏するように算出された所定量の活性物質を、好適な医薬賦形剤とともに含有する。一般的な単位投薬形態としては、予め充填及び計測された液体組成物のアンプル又はシリンジ、並びに、固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル等が挙げられる。こうした組成物において、チアゾール誘導体は通常、副次的な成分であり（約０．１から約５０重量％、好ましくは約１から約４０重量％）、その残分は、所望の投薬形態を形成するのに有用な、各種のビヒクルや担体、及び処理助剤が占めることになる。
経口投与に好適な液体形態は、好適な水系又は非水系のビヒクルを、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、色剤、香味料等と共に含有するものである。固体形態としては、例えば、以下の成分や、同様の性質を有する化合物の何れかを含有するものが挙げられる。結着剤、例えば微結晶セルロース、トラガカント・ゴム又はゼラチン。賦形剤、例えばデンプン又はラクトース。崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、又はコーンスターチ。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム。流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素。甘味料、例えばショ糖又はサッカリン。或いは香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又は柑橘香料。
注射用組成物は通常、注射用無菌食塩水又はリン酸緩衝食塩水、又は本技術分野で公知の他の注射用担体を主成分とする。上述したように、こうした組成物において、式（Ｉ）のチアゾール誘導体は通常、副次的な成分であり、その量は多くの場合、０．０５から１０重量％の範囲であって、残分は注射用担体等が占めることになる。
上述した経口投与用組成物や注射用組成物の成分は、代表的なものに過ぎない。更なる材料や処理手法等については、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania の Part 5 に記載されている。本文献は引用により本明細書に組み込まれる。
また、本発明の化合物は、徐放形態で投与してもよく、徐放性薬物送達系から投与してもよい。代表的な徐放材料に関する説明も、Remington's Pharmaceutical Sciencesの上記引用箇所に記載されている。
本発明の化合物の合成：
式（Ｉ）に係る新規なチアゾール誘導体は、液相及び固相化学プロトコルを用いて、容易に入手可能な出発原料から、数種の合成アプローチにより調製することが可能である。合成経路の例について説明する。
以下の略称はそれぞれ、以下の定義を表わす。
Å（オングストローム）、ｅｑ（当量）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｍ（モル濃度）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μｌ（マイクロリットル）、ｍｉｎ（分）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｌ（ミリリットル）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｎｍ（ナノメートル）、ｒｔ（室温）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＥＭ （ダルベッコ変法イーグル培地）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＩＨＣ（免疫組織化学）、Ｉｎｓ１Ｐ（Ｄ−ミオ−イノシトール−１−ホスフェート）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＳ（質量スペクトル法）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）、ＮＭＲ（核磁気共鳴法）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＰＩ（ホスホイノシチド）、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド３−キナーゼs）、ＰＩ（３）Ｐ（ホスファチジルイノシトール３−モノホスフェート）、ＰＩ（３，４）Ｐ2（ホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェート）、ＰＩ（３，４，５）Ｐ3（ホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスホスフェート）、ＰＩ（４）Ｐ（ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート）、ＰＩ（４，５）Ｐ2）（ホスファチジル イノシトール−４，５−ビホスフェート）、ＰｔｄＩｎｓ（ホスファチジルイノシトール）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（トリフルオロ無水物）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＵＶ（紫外線）。
本発明において例示されるチアゾール誘導体は、以下に示す一般的な方法及び手順により、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。勿論、通常の実験条件や好適な実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）を挙げた箇所でも、別途記載がない限りにおいて、他の実験条件を採用することも可能である。最適な反応条件は、使用する具体的な反応物や溶媒によって異なるが、こうした条件は当業者であれば、通常の最適化の手法を用いて決定することが可能である。
以下のスキームに例示する方法において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＸは、本明細書において先に定義した通りである。
通常、一般式（Ｉ）に係るチアゾール誘導体は、数種の合成アプローチにより、液相及び固相化学プロトコルを用いて、従来法又はマイクロ波補助法の何れかにより調製することが可能である（Kodomari et al., 2002；Pirrung et al., 2001、上述）。
本発明の化合物の医薬的に許容し得るカチオン塩は、上記の酸形を、通常は当量の適切な塩基と、共溶媒中で反応させることにより、容易に調製することができる。一般的な塩基としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、クロリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。塩を濃縮して乾枯させるか、非溶媒を加えることにより単離する。場合によっては、所望のカチオン塩が沈殿する溶媒を用い、酸の溶液をカチオンの溶液（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）と混合することにより、塩を調製することができる。る。或いは、濃縮するか、非溶媒を加えることにより、別途単離することも可能である。
式（Ｉ）の化合物の中間体を調製する方法
式（Ｉ）の化合物の合成には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＸの性質に応じて、様々な合成の方策を選択することができる。
ある合成アプローチ（下記スキーム１）は、およそ等モル量のα−ブロモケトン反応物（Ｐ１）を、アルキルチオオキサメート（例えばエチルチオオキサメート）又はチオアミド（例えば２−シアノチオアセトアミド）（Ｐ２）と、溶媒（好ましくは極性溶媒、例えばアルコール溶媒）中で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得る工程からなる。反応温度は（Ｐ１）及び（Ｐ２）の性質によって異なるが、−２０℃から還流温度までの範囲である。任意により、塩基を使用して遊離ＨＢｒ（例えばＤＩＥＡ又はＴＥＡ）を捕捉してもよい。
Figure 2008545679
上述したように、Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である場合には、別のアプローチを用いて式（Ｉ）の化合物を調製することも可能である。そのアプローチを下記スキーム２に示す。本アプローチは、アミン誘導体（Ｐ１ａ）を、アルキルチオオキサメート（例えばエチルチオオキサメート）又はチオアミド（例えば２−シアノチオアセトアミド）（Ｐ２）と反応させることにより、対応する式（Ｉａ）のビス−チアゾール又はオキサゾル−チアゾールを得る工程からなる。
Figure 2008545679
その後、当業者に公知の条件を用いて、この第１級アミン（Ｉａ）を官能化し、本明細書で先に定義した−Ｃ（Ｏ）Ｒ6を導入することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
−Ｃ（Ｏ）Ｒ6基がアシル基の場合には、塩基（例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ等）の存在下、対応する塩化アシル又はアシル無水物を、中間体（Ｉａ）に加えてもよい。また、活性化剤（例えばＤＣＣ、ＥＤＣ等）の存在下で、対応するカルボン酸を加えてもよい。
ホルミル基（即ち−Ｃ（Ｏ）Ｒ6が−Ｃ（Ｏ）Ｈの場合）の導入は、中間体（Ｉａ）をギ酸中、又は任意のギ酸アルキル中、共溶媒の存在又は不在下で加熱することにより行なうことができる。
置換尿素を調製するには、イソシアネートＲ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ）（式中、Ｒ7及びＲ8は上記定義の通りである）を、塩基（例えばＤＩＥＡ、ＴＥＡ等）の存在下で、中間体（Ｉａ）に加えればよい。また、ＣＤＩと、置換１級又は２級アミンＨＮＲ7Ｒ8とを、順に中間体（Ｉａ）に加えることによっても、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8である式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ7及びＲ8は上記定義の通りである）を得ることができる。
上記定義のような−Ｃ（Ｏ）Ｒ6が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8である式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物に変換するには、当業者に周知の好適な相互変換技術を用いて、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8部分を別の尿素−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8に変換すればよい。
Ｒ1の性質によっては、上記定義の基Ｒ1を修飾することにより、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換することも可能である。
Ｒ1がエステルの場合（Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）Ｒ5の場合、ここでＲ5はアルコキシ−ＯＡｌｋ、例えばエトキシ）には、この式（Ｉｂ）の化合物を、上記定義のようなＲ5が−ＮＲ9Ｒ10である式（Ｉｃ）のアミドに変換することができる。この変換は、アミンＨＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10は上記定義の通りである）の性質に応じて、１工程又は２工程で行なうことができる（下記スキーム３）。
Figure 2008545679
低沸点アミンの場合には、式（Ｉｂ）のエステルを、溶媒としてアミンＨＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10は上記定義の通りである）を用い、マイクロ波の作用下で加熱することにより、アミド（Ｉｃ）を得ることができる。アミド（Ｉｃ）は通常、マイクロ波中、８０℃で、１０から３０ｍｉｎ後に得ることができる。
もう１つの手順は、対応するカルボン酸（Ｉｄ）（Ｒ5がＯＨ）を塩基性条件下で調製した後、上記定義のようなアミンＨＮＲ9Ｒ10を用いてアミド結合を形成する工程からなる。二番目のステップでは、別の活性化剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ等を用いてもよい。カップリング剤の性質によっては、塩基（例えばＴＥＡ又はＤＩＥＡ）の添加が必要な場合もある。溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、又はこうした変換に好適なその他の溶媒から選択することができる。
カルボン酸（Ｉｄ）をまず、好適な試薬（例えば塩化オキサリル又は塩化チオニル等）を用いて、対応する酸塩化物（Ｐ３）に変換してもよい。得られた酸塩化物を塩基（例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ等）の存在下、アミンＨＮＲ9Ｒ10と反応させることにより、上に定義したようなＲ1が−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10である式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。
アミンＨＮＲ9Ｒ10としては、様々な供給元から市販されているものを入手してもよいが、以下の実施例で詳述するように、当業者に公知の条件の下で合成してもよい。
式（Ｉｅ）のアルコール（Ｒ1がＣＨ2ＯＨ）は、中間体（Ｐ３）に、水素化物（例えばトリ−tert−ブトキシアルミノリチウム水素化物（ｔＢｕＯ）3ＡｌＨＬｉ）を加えて還元することにより、調製することができる。対応する式（Ｉｆ）のアルデヒド（Ｒ1がＣ（Ｏ）、Ｒ5がＣ（Ｏ）Ｈ）は、当業者に公知の条件を用いたアルコール（Ｉｅ）の酸化、例えばスワーン（Swern）又はデス・マーチン（Dess Martin）酸化によって得ることができる。
Ｒ1の性質によっては、別の試薬（Ｐ２）を用いて、式（Ｉ）の化合物を調製することも可能である。
Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）Ｒ5（ここでＲ5は置換アルコキシ、例えばエトキシ）の場合には、式（Ｉｂ）の化合物は、およそ等モル量のα−ブロモケトン（Ｐ１）と、アルキルチオオキサメート（例えばエチルチオオキサメート）（Ｐ２ａ）との反応によって得ることができる（下記スキーム４参照）。
Figure 2008545679
Ｒ1が置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルの場合（例えばシアノメチルの場合）には、式（Ｉ）の化合物は、およそ等モル量のα−ブロモケトン（Ｐ１）と、アルキルチオアミドＲ1Ｃ（Ｓ）ＮＨ2（Ｐ２ｂ）（例えば２−シアノチオアセトアミド）との反応によって得ることができる（下記スキーム５参照）。
Figure 2008545679
式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。例えば、Ｒ1がＣＨ2ＣＮの場合、式（Ｉｇ）の化合物を、当業者に公知の条件を用いて、テトラゾリルメチル誘導体（例えば２Ｈ−テトラゾル−５−イル−メチル）（Ｉｈ）に変換することができる（下記スキーム６）。
例えば、Ｒ1が−ＣＨ2−テトラゾリルである式（Ｉ）の化合物、即ち、式（Ｉｈ）の化合物は、（Ｉｇ）を、Ｂｕ3ＳｎＣｌ（４ｅｑ．）の存在下、アジド（例えばアジ化ナトリウム）と反応させることにより、又は、触媒量のＢｕ2ＳｎＯの存在下、ＴＭＳＮ3と反応させることにより、得ることができる（Wittenberger et al., 1993, J. Org. Chem., 58, 4139）。
Figure 2008545679
α−ブロモケトン（Ｐ１）は、ケトン（Ｐ４）のα−臭素化によって得ることができる（下記スキーム７）。異なる臭素化剤（例えばＢｒ2）を用いることもでき、任意によりＨＢｒ又はＮＢＳの存在下で行なうこともできる。
Ｒ4の性質によっては、臭素化に先立って、まず遊離ＮＨ基を保護してもよい（下記スキーム７）。その後、当業者に公知の条件で除去することにより、中間体（Ｐ１）を得ることができる。ＰＧは、容易に除去し得る任意の保護基、例えばアセチル基である。
Figure 2008545679
Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）Ｒ6の場合には、α−ブロモケトン（Ｐ１ｃ）は２段階のステップにより、置換５−アシル−２−アミノチアゾール（Ｐ５）から、下記スキーム８に従って得ることができる。
Figure 2008545679
まず、（Ｐ５）の第１級アミンを官能基化して、本明細書で先に定義した−Ｃ（Ｏ）Ｒ6を導入することにより、（Ｐ４ａ）が得られる。
−Ｃ（Ｏ）Ｒ6がアシル基の場合、塩基（例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ等）の存在下、対応する塩化アシル又はアシル無水物を中間体（Ｐ５）に加えればよい。また、活性化剤（例えばＤＣＣ、ＥＤＣ等）の存在下、対応するカルボン酸を加えてもよい。
ホルミル基（−Ｃ（Ｏ）Ｒ6が−Ｃ（Ｏ）Ｈの場合）の導入は、中間体（Ｐ５）をギ酸中、又は任意のギ酸アルキル中で、共溶媒の存在下又は不在下で加熱することにより、行なうことができる。
置換尿素の調製は、塩基（例えばＤＩＥＡ、ＴＥＡ等）の存在下、イソシアネートＲ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ）（式中、Ｒ7及びＲ8は上記定義の通りである）を、中間体（Ｐ５）に加えることにより、行なうことができる。また、ＣＤＩと、置換１級又は２級アミンＨＮＲ7Ｒ8とを、順に中間体（Ｐ５）に加えることによっても、上記定義の−Ｃ（Ｏ）Ｒ6が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8である中間体（Ｐ４ａ）を得ることができる。−Ｃ（Ｏ）Ｒ6が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8である式（Ｐ４ａ）の化合物は、当業者に周知の好適な相互変換手法を用いて、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8部分を別の尿素−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は上記定義の通りである）に変換することにより、別の式（Ｐ４ａ）の化合物に変換することができる。
この最初のアシル化ステップに続いて、５−アシル基のα−臭素化を行なうことにより、中間体（Ｐ１ｃ）を得ることもできる（上記スキーム８）。
これら２つのステップを逆の順序で行なうこともできる（上記スキーム８）。まず中間体（Ｐ５）の臭素化を行ない、中間体（Ｐ１ａ）を得る。次いで、上述した条件を用いて、本明細書で先に定義した−Ｃ（Ｏ）Ｒ6基を導入することにより、中間体（Ｐ１ｃ）を得ればよい。
何れの合成経路でも、異なる臭素化剤（例えばＢｒ2）を用いてもよく、任意により、ＨＢｒ又はＮＢＳの存在下で行なってもよい。
式（P４）及び（P５）に係る中間体は、何れも様々な供給元から市販されているものを入手してもよいが、液相及び固相化学プロトコルを用いて、異なる合成アプローチによって得たものでもよい。
中間体（Ｐ４）及び（Ｐ５）の合成例を、以下のスキーム９に示す。
Figure 2008545679
置換ビ−ケトン（Ｐ６）をハロゲン化することにより、例えばＢｒ2を用いて臭素化し、又は塩化チオニルを用いてα−塩素化することにより、中間体（Ｐ７）を得ることができる。また、中間体（Ｐ７）の「Ｈａｌ」をトシルオキシ基にしてもよい。トシルオキシ基の導入には、好適な試薬、例えばヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼン等を用いればよい。その後、チオ尿素又は尿素を好適な溶媒（好ましくは極性溶媒、例えばＥｔＯＨ）中に含む溶液に中間体（Ｐ７）を加え、中間体（Ｐ５）を得る。
具体的な反応条件、温度、時間等は、文献によれば、Ｘや置換基Ｒ2及びＲ3の性質によって異なり、後出の実施例において詳述する（Sayed et al., 1999, Heteroatom Chemistry, 10, 385-390）。
中間体（Ｐ４）は、（Ｐ７）と、本明細書で先に定義した、−Ｒ4基で置換された好適なチオ尿素又は尿素（Ｐ８）との反応から、直接得ることが可能である。チオ尿素又は尿素（Ｐ８）は何れも、市販のものでもよく、当業者に公知の条件を用いて得たものでもよい。
一部の条件については、後出の実施例や、Herr et al., 2000, Synthesis, 2000,1569-1574 及び Wilson et al., 2001, J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 915-918 に記載されている。
Ｒ3がＨの場合、（Ｐ６ａ）は、下記スキーム１０に記すように、メチルケトンをギ酸エチルとともに濃縮することにより、１ステップでナトリウム塩として調製される。その後、文献の記載に従って、また、後出の実施例に詳述するように、このナトリウム塩を直接臭素化することにより、中間体（Ｐ７ａ）が得られる。
Figure 2008545679
更に、一般的な方法に従って、当業者に周知の好適な相互変換手法を用いることにより、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換することも可能である。
式（Ｉ）に係る化合物、及び／又は、式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るために、上述の各種の一般的な合成法を応用できない場合には、当業者に公知の好適な調製法を用いることになる。一般に、個々の式（Ｉ）の化合物の合成経路は、各分子の具体的な置換基や、必要な中間体の入手容易性に応じて異なる。繰り返しになるが、こうした因子は当業者には明らかであろう。様々な保護及び脱保護の方法については、Philip J. Kocienski 著、“Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994、及び、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts 著、“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999 を参照されたい。
本発明の化合物は、適切な溶媒を蒸散させて結晶化させることにより、溶媒分子と共に単離することができる。塩基中心（basic center）を有する、医薬的に許容し得る式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、従来法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を好適な酸（無溶媒下、又は好適な溶液中）で処理し、得られた塩を濾過により、又は真空下での反応溶媒の蒸散により単離すればよい。医薬的に許容し得る塩基付加塩も同様の手法に従って、式（Ｉ）の化合物の溶媒を好適な塩基で処理することにより、得ることができる。イオン交換樹脂技術を用いることにより、何れの種類の塩を得ることも、また、相誤変換することも可能である。
以下の記載では、実施例を用いて本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
以下の市販の出発原料を用いた。
５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール（Flrochem）、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（Fluka）、２−アミノピラジン（Aldrich）、３−アミノピラゾール（Aldrich）、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸（Aldrich）、３−アミノベンゾニトリル（Aldrich）、４−アミノサリチル酸（Aldrich）、３−ニトロ安息香酸（Aldrich）、４−ニトロ安息香酸（Aldrich）、エチルチオオキサメート（Aldrich）、アリルアミン（Fluka）、２−シアノチオアセトアミド（Aldrich）、２−メトキシエチルアミン（Fluka）、テトラヒドロフルフリルアミン（Fluka）、２−ジメチルアミノエチルアミン（Fluka）、モルホリン（Fluka）、１−メチルピペラジン（Fluka）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−propaneジアミン（Fluka）、エタノールアミン（Fluka）、Ｎ−（２−シアノエチル）アミン（Lancaster）、５−アミノテトラゾール（Aldrich）、４−アミノ安息香酸（Aldrich）、３−アミノ安息香酸（Emkachem）、５−（３−アミノフェニル）テトラゾール（Avocado）、ベンジルアミン（Fluka）、Ｎ−プロピルアミン（Fluka）、４−（２Ｈ−テトラゾル−３−イル）アニリン塩酸塩（Asimex）、３−アミノサリチル酸（TCI-US）、ニペコチン酸（Emkachem）、イソニペコチン酸（Fluka）、３−ヒドロキシピペリジン（Fluka）、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（Maybridge）、４−ピペリジンエタノール（Aldrich）、４−ヒドロキシピペリジン（Fluka）、５−アミノベンゾトリアゾール（Aldrich）、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（Apollo）、トリ−tert−ブトキシアルミノリチウム水素化物（Aldrich）、エチル２−イソシアネートプロピオネート（Aldrich）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Aldrich）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミン（Aldrich）、ピペラジン−２−オン（Aldrich）、４−ピペリドン塩酸塩一水和物（Aldrich）、３−ピロリジノール（Fluka）、プロパルギルアミン（Fluka）、１−アセチルピペラジン（Aldrich）、グリシンジメチルアミドアセテート（Chem-Impex）、β−アラニン（Aldrich）、４−フルオロピペリジン（Flrochem）、β−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（Bachem）。
（１Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−７−イルメタノール及び（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−７−イルメタノールの合成は、文献記載の手順に従って行なった（Guarna et al., 1999, J. Org. Chem., 64, 7347 参照）。
後述の実施例に示すＨＰＬＣ、ＮＭＲ及びＭＳデータは、以下の手順で得られたものである。ＨＰＬＣ：方法Ａ：カラム、Waters Symmetry C8、５０×４．６ｍｍ、条件：ＭｅＣＮ０．０５％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ０．１％ＴＦＡ、５から１００％（８ｍｉｎ）、最大プロット２３０〜４００ｎｍ；方法Ｂ：カラム、C18 BDS、２５０×４．６ｍｍ、SC 243、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ０．１％ＴＦＡ、５から１００％（１５ｍｉｎ）、最大プロット２３０〜４００ｎｍ；質量スペクトル：PE-SCIEX API 150 EX（ＡＰＣＩ及びＥＳＩ）、ＬＣ／ＭＳスペクトル：Waters ZMD （ＥＳ）；1Ｈ−ＮＭＲ：Bruker DPX-300MHz。
調製ＨＰＬＣによる精製は、ＨＰＬＣ Waters Prep LC 4000 System に、カラムとしてPrep Nova−Pak（登録商標）HR C186μm、６０Å、４０×３０ｍｍ（最大１００ｍｇ）、又は、XTerra（登録商標）Prep MS C8、１０μｍ、５０×３００ｍｍ（最大１ｇ）を装着して行なった。精製は何れもＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ０．０９％ＴＦＡの勾配下で行なった。半調製逆相ＨＰＬＣは、Biotage Parallex Flex System に、カラムとして Supelcosil（登録商標）ABZ+Plus（２５ｃｍ×２１．２ｍｍ、１２μｍ）を装着し；ＵＶ検出２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ；流速２０ｍｌ／ｍｉｎ（最大５０ｍｇ）で行なった。ＴＬＣ分析は、Merck Precoated 60 F254 プレートを用いて行なった。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、ＳｉＯ2支持体上で、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液を溶離剤として用いて行なった。
マイクロ波化学法は、単一モードマイクロ波反応機 Emrys（登録商標）Optimiser（Personal Chemistry製）を用いて行なった。
中間体１：Ｎ−［５−（ブロモアセチル）−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、臭酸塩（式中、Ｒ2がＨであり、Ｒ3及びＲ6がメチルであり、ＸがＳである中間体（Ｐ１））の調製
Figure 2008545679
ステップＩ：Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（式中、Ｒ2がＨであり、Ｒ3及びＲ4がメチルであり、ＸがＳである中間体（Ｐ６））
５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール（Ｐ５）（Flrochem）（１２．４ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＣＭの３：２混合物（１５０ｍｌ）に分散させる。この混合物を０℃に冷却し、ピリジン（１６ｍｌ）を加え、続いて塩化アセチル（８．４３ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を滴下により加える。混合物を２時間、０℃で攪拌する。アセチル化が完了したら、水（７０ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈する。二相分離し、有機相を１部の１０％クエン酸溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過及び溶媒の蒸散を行なう。得られた粗製物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物中で結晶化することにより精製し、Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（Ｐ６）が無色粉末として得られる（１３．１ｇ、８３．６％収率）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１２．４４（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：１９７．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：１９９．３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．７ｍｉｎ（純度：９９．７％）。
ステップII：Ｎ−［５−（ブロモアセチル）−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、臭酸塩（中間体１）
Ｂｒ2（３．３５ｍｌ、６５．６ｍｍｏｌ）を７５ｍｌジオキサン中に含む溶液を、上述のステップＩで得られたＮ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（Ｐ６）（１０．４０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのジオキサン中に含む溶液に、滴下により加える。得られた混合物を５０℃で１９時間加熱する。溶液は暗赤色から褐色に変化するが、依然として不均一混合物のままである。分析用ＨＰＬＣにより検出された出発原料は僅か２．８％である。懸濁液を濾過し、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（５０ｍｌ）で洗浄し、１５ｍｉｎかけて風乾することにより、中間体１が褐色固体として得られる（１１．２ｇ、６０％）。これはビス−チアゾール合成におけるＨＢｒ塩として、或いは親として、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物中、Amberlyst A21で５ｍｉｎ処理した後に使用する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、１２．４４（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２７６；Ｍ+（ＥＳＩ）：２７８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．２ｍｉｎ（純度：９７．４％）。
中間体２：１−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）−２−ブロモエタノン、臭酸塩（式中、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がメチルであり、ＸがＳである中間体（Ｐ１ａ））の調製
Figure 2008545679
５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール（Ｐ５）（Flrochem）（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、４８％ＨＢｒ水溶液（２０ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）に懸濁させる。この混合物を６０℃に加温し、Ｂｒ2（０．２６２ｍｌ、５．１２ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を滴下により加える。この混合物を６０℃で３時間攪拌する。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡する。反応が完了したら、溶媒を蒸散させ、トルエンとの共沸蒸留により水を除去する。得られた固体をイソプロパノール／Ｅｔ2Ｏ混合物中で再結晶化させることにより、中間体２が無色固体として得られる（８９０ｍｇ、７４％収率）。これはビス−チアゾール合成におけるＨＢｒ塩として、或いは親として、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物中、Amberlyst A21で５ｍｉｎ処理した後に使用する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４６（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ，Ｈ）、９．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２３４．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：２３６．１．
中間体３：２−ブロモ−１−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン、臭酸塩（式中、Ｒ4が２−ピラジニルであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がメチルであり、ＸがＳである中間体（Ｐ１））の調製
Figure 2008545679
ステップＩ：Ｎ−ピラジン−２−イルチオ尿素の調製
チオシアン酸アンモニウム（１７．８ｇ、０．２３４ｍｏｌ）の無水アセトン（２００ｍｌ）中溶液に、０℃、窒素下において、塩化ベンゾイル（３０ｇ、０．２１３ｍｏｌ）をゆっくりと、１５ｍｉｎかけて加える。この反応混合物を室温で３０ｍｉｎ攪拌し、濾過する。この濾液に、２−アミノピラジン（１６．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を滴下により加え、室温で３ｈ攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を水と蒸留する。沈殿した固体を濾過し、乾燥することにより、Ｎ−［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボノチオイル］ベンズアミドが固体として得られる（３３ｇ；７６％）。ＴＬＣ − クロロホルム／メタノール（９／１）：Ｒf − ０．５。
Ｎ−［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボノチオイル］ベンズアミド（２５ｇ、０．０９６ｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ）中に含む溶液を、８０℃で２０ｍｉｎ攪拌する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去する。残渣を２Ｍ ＨＣｌで酸化してｐＨ＝１とした後、水酸化アンモニウムで塩基化する。沈殿した固体を濾過で収集し、吸引下で乾燥することにより、Ｎ−ピラジン−２−イルチオ尿素が固体として得られる（１２ｇ；８０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｍ，１Ｈ）、９．９５（ｍ，１Ｈ）、１０．６６（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ）：１５４．９。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）、Ｒｔ：３．４７ｍｉｎ（純度：９８．２３％）。 ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）：Ｒf − ０．２５． Ｍp：２３４℃−２３５℃。
ステップII：１−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン、塩酸塩の調製
Ｎ−ピラジン−２−イルチオ尿素（５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍｌ）中に含む溶液に、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（４．４ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加える。この混合物を窒素下で２０ｈ還流する。反応混合物をｒｔに冷却し、得られた沈殿を濾過し、エタノール（２５ｍｌ）で洗浄し、吸引下で乾燥することにより、１−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン、塩酸塩が灰白色固体として得られる（７ｇ；９２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ ２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、１２．２（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ）：２３４．９。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）、Ｒｔ：１．５６ｍｉｎ（純度：９７．７５％）。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）：Ｒf − ０．２５． Ｍp：２２４℃〜２２９℃。
ステップIII：Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミドの調製
試験管内で、１−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン、塩酸塩（５００ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、無水酢酸（２．１６ｍｌ；２２．９０ｍｍｏｌ；１２．４０ｅｑ．）と混合する。試験管を密閉し、油浴で１５０℃に加熱する。１５ｍｉｎ後、混合物は黄色になる。反応が完了する。溶媒を除去し、Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミドをそのまま、更なる精製を加えずに使用する（５１０．３ｍｇ；定量的）。
ステップIV：２−ブロモ−１−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン、臭酸塩（中間体３）
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド（５１１．２ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＡｃＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させる。臭化水素酸（３２μｌ；０．１９ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を加えた後、更に臭素（９５μｌ；１．８５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のＡｃＯＨ（２ｍｌ）中溶液を加える。この混合物をｒｔで３ｈ攪拌し、更に６０℃で２ｈ攪拌する。反応を完了させるため、臭素（９５μｌ；１．８５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のＡｃＯＨ（２ｍｌ）中溶液を加え、混合物を６０℃で４ｈ攪拌する。溶媒を蒸散させ、得られた暗茶色固体をＴＨＦに懸濁させ、濾過し、シクロヘキサンで洗浄することにより、中間体３が黄色固体として得られる（４６７．７ｍｇ；６４％）。これはビス−チアゾール合成におけるＨＢｒ塩として、或いは親として、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物中、Amberlyst A21で５ｍｉｎ処理した後に使用する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．６０（ｓ，３Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ）：３１２．９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．８０ｍｉｎ（純度：９７％）。
中間体４：１−｛２−［（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル｝−２−ブロモエタノン、臭酸塩（式中、Ｒ4が１−アセチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がメチルであり、ＸがＳである中間体（Ｐ１））の調製
Figure 2008545679
ステップＩ：Ｎ−１Ｈ−ピラゾル−３−イルチオ尿素の調製
チオシアン酸アンモニウム（１７．８ｇ、０．２３４ｍｏｌ）の無水アセトン（２００ｍｌ）中溶液に、０℃、窒素下で、塩化ベンゾイル（３０ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を１５ｍｉｎ以上かけて加える。反応混合物をｒｔで３０ｍｉｎ攪拌し、濾過する。この濾液に、３−アミノピラゾール（１４．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）を滴下により加え、室温で３ｈ攪拌する。溶媒を真空下で除去し、クロロホルム／メタノール（９／１）を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製する。Ｎ−［（１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）カルボノチオイル］ベンズアミドが固体として単離される（２２ｇ；５２％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：２４６．９。ＴＬＣ − クロロホルム／メタノール（９／１）：Ｒf − ０．４５。
Ｎ−［（１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）カルボノチオイル］ベンズアミド（２２ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ）中に含む溶液を、８０℃で４５ｍｉｎ攪拌する。この反応混合物をｒｔに冷却し、溶媒を真空下で除去する。残渣を２Ｍ ＨＣｌで酸化してｐＨ＝１とした後、水酸化アンモニウムで塩基化する。生成物をジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽出する。抽出物を合わせて乾燥し、溶媒を蒸散させる。クロロホルム／メタノール（９／１）を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーで固体残渣を精製する。Ｎ−１Ｈ−ピラゾル−３−イルチオ尿素が固体として単離される（９ｇ；７５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ ５．８８（ｂｒ ｓ，Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，Ｈ）、９．０２（ｂｒ ｓ，Ｈ）、１０．３０（ｂｒ ｓ，Ｈ）、１２．４７（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）、Ｒｔ：３．８８ｍｉｎ（純度：９９．４％）。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）：Ｒf − ０．２。Ｍp：１３０〜１３２℃。
ステップII：１−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノンの調製
Ｎ−１Ｈ−ピラゾル−３−イルチオ尿素（５ｇ、０．０３５２ｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）中溶液に、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（４．７８ｇ、０．０３５２ｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下で２０ｈ還流する。反応混合物をｒｔに冷却し、得られた沈殿物を濾過し、エタノール（２５ｍｌ）で洗浄し、吸引下で乾燥することにより、所望の生成物が塩酸塩として得られる。これを１０％重炭酸ナトリウム溶液で中和し、濾過し、乾燥することにより、１−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノンが淡茶色固体（５ｇ、６４％）として得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ ２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、６．１４（ｂｒ ｓ，Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）、Ｒｔ：４．３１ｍｉｎ（純度：９８．０７％）。ＴＬＣ − クロロホルム／メタノール（８／２）：Ｒf＝０．４。Ｍp：２２４〜２２７℃。
ステップIII：Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）−Ｎ−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アセトアミド
試験管内で、１−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン（５００ｍｇ；２．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、無水酢酸（２．６４ｍｌ；２７．８９ｍｍｏｌ；１２．４０ｅｑ．）と混合する。試験管を密閉し、油浴で１５０℃に加熱する。１０ｍｉｎ後、反応が完了する。溶媒を蒸散させることにより、Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）−Ｎ−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アセトアミドを得る。これは更に精製を加えることなく、次のステップで使用する（６８９．１ｍｇ；定量的）。
ステップIV：１−｛２−［（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル｝−２−ブロモエタノン、臭酸塩（中間体４）
Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）−Ｎ−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アセトアミド（６８９．３ｍｇ；２．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）及び臭化水素酸（３９μｌ；０．２２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）に溶解させる。臭素（１１５μｌ；２．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のＡｃＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、滴下により加える。この反応混合物をｒｔで３ｈ、６０℃で２ｈ攪拌する。反応を完了させるために、臭素（５８μｌ；１．１２ｍｍｏｌ；０．５０ｅｑ．）のＡｃＯＨ（２ｍｌ）中溶液を加え、この混合物を６０℃で４ｈ攪拌する。これをｒｔに冷却し、得られた沈殿物を濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥することにより、中間体４が得られる（６９５．７ｍｇ；７３％）。これはビス−チアゾール合成におけるＨＢｒ塩として、或いは親として、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物中、Amberlyst A21で５ｍｉｎ処理した後に使用する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３４２．９６；Ｍ+（ＥＳＩ）：３４４．９４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．０８ｍｉｎ（純度：９１．９１％）。
中間体５：（２−アミノ−４−メチル−［４，５］ビスチアゾリル−２−イル）アセトニトリルの調製
Figure 2008545679
１−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）−２−ブロモ−エタノン、臭酸塩、中間体２（５３４０ｍｇ；１６．９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のエタノール（１５０ｍｌ）中溶液に、２−シアノチオアセトアミド（１６９２．２ｍｇ；１６．９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加える。この反応混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。形成された沈殿物を濾別することにより、中間体５が橙色固体として得られる（４４００ｍｇ；定量収率）。これは更に精製を加えることなく、次ステップで使用する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．４０（ｓ，３Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、Ｍ-（ＥＳＩ）：２３５．１３；Ｍ+（ＥＳＩ）：２３７．０６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．３０ｍｉｎ（純度：９７．７９％）。
中間体６：Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミドの調製
Figure 2008545679
２５０ｍｌのフラスコ内で、Ａｒ下、中間体５（１ ０００ｍｇ；３．１５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＣＤＩ（１ ３７２ｍｇ；８．４６ｍｍｏｌ；２．６８ｅｑ．）の無水ＤＣＭ（６５ｍｌ）中懸濁液を攪拌しながら、トリエチルアミン（０．６５ｍｌ；４．６９ｍｍｏｌ；１．４９ｅｑ．）を加える。溶解を補助するためにＤＭＦ（４ｍｌ）を加える。この混合物を４５℃で一晩攪拌する。ＨＰＬＣによれば出発原料は検出されない。この反応混合物をＲＴに冷却する。得られた沈殿物を濾過で単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥することにより、中間体６を得る（８２２．８ｍｇ；７９％）。これは更に精製を加えることなく、次ステップで使用する。
中間体７：Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミドの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：エチル２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート
２０ｍｌマイクロ波バイアル内で、中間体２（４００ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（７ｍｌ）に懸濁させる。エチルチオオキサメート（１６８．６ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、混合物をマイクロ波照射下で１２０℃に１５ｍｉｎ加熱する。反応混合物を濾過することにより、表題化合物のＨＢｒ塩を得る（２０１ｍｇ；４５％）。この化合物を２：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ（９ｍｌ）に懸濁し、Amberlyst A−２１（２００ｍｇ；４．５４ｍｍｏｌ；３．５８ｅｑ．）を加える。ＲＴで２ｈ３０の振盪後、混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭ及びＥｔＯＨで濯ぐことにより、エチル２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレートを得る（１４６．２ｍｇ；４３％）。これは更に精製を加えることなく次ステップで使用する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２６８．１７；Ｍ+（ＥＳＩ）：２７０．１６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ（純度：９９．３１％）。
ステップII：４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−アミン
上述のステップＩで得られたエチル２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（１８８ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）に、５〜１０ｍｌマイクロ波バイアル内で、モルホリン（６ｍｌ）を加える。得られた溶液をマイクロ波照射下で、１３０℃で６０ｍｉｎ加熱する。モルホリンを減圧下で除去し、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−アミンがＴＦＡ塩として得られる（１７１．７ｍｇ；５８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，６Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３０９．０４；Ｍ+（ＥＳＩ）：３１１．０９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．５４ｍｉｎ（純度：９９．５７％）。
ステップIII：Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体７）
２０ｍｌバイアル内、Ａｒ下で、上述のステップIIで得られた４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−アミン（１４２．４ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＣＤＩ（５４．４ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中懸濁液を攪拌しながら、そこにトリエチルアミン（５１μｌ；０．３７ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を加える。溶解を補助するためにＤＭＦ（０．３０ｍｌ）を加える。この混合物を４５℃で一晩攪拌する。ＨＰＬＣによれば、出発原料は検出されない。この反応混合物をＲＴに冷却する。得られた沈殿物を濾過で単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥することにより、中間体７を得る（１０７．１ｍｇ；７９％）。これは更に精製を加えることなく次ステップで使用する。
アミン１：６−アミノ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オンの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：６−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン
２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸（Aldrich）を、ＴＦＡ（９００ｍｌ）及びトリフルオロ無水酢酸（３００ｍｌ）に懸濁させる。アセトンを少量ずつ、１５ｍｉｎかけて加える（３００ｍｌ）。この混合物をゆっくりと加熱し、４５ｍｉｎで最高１００℃とする。溶媒を蒸散させ、得られた粗生成物をＡｃＯＥｔに溶解させ、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（２５０ｍｌ）と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒の蒸散後、ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ2Ｏ／ヘプタン中で、所望の生成物を結晶化させる。これを濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥することにより、６−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オンが褐色固体として得られる（１５２．２ｇ；８２％）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．９４ｍｉｎ（純度：９９．８６％）。
ステップII：６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン（６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン（アミン１）
オートクレーブ内で、６−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン（７５．０ｇ）を、ＡｃＯＥｔ（２５０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に溶解させる。アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ１０％（２．８ｇ）を加える。この反応混合物を水素雰囲気下におく（１０ｂａｒ）。反応は発熱性なので、反応器を氷浴で冷却する。３０ｍｉｎ後、還元が完了する。溶液をセライトで濾過し、濃縮する。得られた固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥することにより、アミン１が黄色固体として得られる（５８．２ｇ；９０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．６１（ｓ，６Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ，Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ）：１９４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．９３ｍｉｎ（純度：９９．５２％）。
アミン２：５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミンの調製
Figure 2008545679
チオセミカルバジド（４５５．７ｍｇ；５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び３−アミノベンゾニトリル（Aldrich）（５９０．７ｍｇ；５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＦＡ（２．５０ｍｌ）中、６０℃で４時間加熱する。混合物は濃い黄色系の溶液となる。反応混合物を氷水（１５ｍｌ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和する。得られた沈殿物を濾過することにより、５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（アミン２）が灰白色固体として得られる（２９１ｍｇ；３０％）。
アミン３：７−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシンe−４−オンの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
ｐ−アミノサリチル酸ナトリウム（Aldrich）（１００ｇ、０．６５ｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ水溶液（１０００ｍｌ）中に含む溶液に、５０重量％クロロギ酸ベンジル溶液（６７０ｇ、１．９６ｍｏｌ、トルエン中）を、０℃で加える。得られた混合物をｒｔで４８ｈ攪拌する。反応の進行をＮＭＲで追跡する。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸化する。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥する。更に石油エーテルで処理し、濾過することにより、粗製４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸を得る（１２８ｇ、６８％）。
ステップII：７−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン
４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（２５ｇ、０．０８７ｍｏｌ）のＴＦＡ（１０８ｍｌ）中懸濁液を、ｒｔで攪拌しながら、ここにトリフルオロ無水酢酸（ＴＦＡＡ、３５ｍｌ、０．２４９ｍｏｌ）を加える。無水アセトン（６０ｍｌ）を少量ずつ、４ｈの間隔をおいて加え、この反応混合物を６０℃で２４ｈ加熱する。過剰のＴＦＡ及びＴＦＡＡを真空下で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲル（トリエチルアミンで処理）フラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として精製する。二つの生成物、７−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン（３．５ｇ）及び７−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン（１．６ｇ）が単離される。
ステップIII：７−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン（アミン３）
オートクレーブ内で、７−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン（３．５ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下（１０ｂａｒ）におき、ｒｔで２４ｈ攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮することにより、７−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オンを得る（１．６ｇ）。これら３ステップにより得られる全体収率は２０％である。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．６０（ｓ，６Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ）、６．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：１９２；Ｍ+（ＥＳＩ）：１９４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：０．９５ｍｉｎ（純度：１００％）。
アミン４：５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オルの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：メチル３−ニトロベンゾエート
３−ニトロ安息香酸（Aldrich）（１ｇ；５．９８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解させる。トルエン及びＭｅＯＨ（１／１）中のトリメチルシリルジアゾメタン（９．０ｍｌ；２Ｍ；１７．９５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を滴下により加える。この溶液をｒｔで１．５ｈ攪拌する。溶媒を除去することにより、メチル３−ニトロベンゾエートが黄色粉末として得られる（９４０．７ｍｇ；８７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．８ｍｉｎ（純度：９９．１％）。
ステップII：３−ニトロベンゾヒドラジド
メチル３−ニトロベンゾエート（９４０．７ｍｇ；５．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（２４ｍｌ）に溶解させる。ヒドラジン水和物（４．０４ｍｌ；８３．０９ｍｍｏｌ；１６ｅｑ．）を加え、混合物をｒｔで１時間攪拌する。これを６０℃で６時間攪拌し、更にｒｔで一晩攪拌する。形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥することにより、３−ニトロベンゾヒドラジドが灰白色固体として得られる（８１５．９ｍｇ；８７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．６２（ｓ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
ステップIII：５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オル
１，１’−カルボニルジイミダゾール（６４１．２ｍｇ；３．９５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、０℃の３−ニトロベンゾヒドラジド（７１５．９ｍｇ；３．９５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（８２２μｌ；５．９３ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液に加える。この反応混合物を０℃からｒｔの間で４時間攪拌する。溶媒を真空下で除去することにより、橙色油状物を得る。これをＤＣＭに溶解させ、ＨＣｌ ０．１Ｍで洗浄する。有機相を濃縮する。得られた沈殿物を濾過で回収することにより、５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オルが白色固体として得られる（４６９．９ｍｇ；５８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，２Ｈ）、１２．９１（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．０６ｍｉｎ（純度：９７．５％）。
ステップIV：５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オル（アミン４）
フラスコ内で、５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オル（３６９．９ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させる。炭担持１０％パラジウム（１９０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を加え、この反応混合物をｒｔで５分間攪拌する。続いて、この混合物を大気圧の水素下に晒す。２時間後に反応が完了する。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで濯ぐ。溶媒を真空下で蒸散させることにより、アミン４が白色粉末として得られる（２８３．３ｍｇ；９０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、１２．４４（ｓ，１Ｈ）。
アミン５：５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オルの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：メチル４−ニトロベンゾエート
４−ニトロ安息香酸（５ｇ；２９．９２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をトルエン（３７．５ｍｌ）に溶解させる。トルエン及びＭｅＯＨ（１／１）中のトリメチルシリルジアゾメタン（４５ｍｌ；２Ｍ；８９．７６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を滴下により加える。この溶液をｒｔで２ｈ攪拌する。溶媒を除去することにより、メチル４−ニトロベンゾエートが黄色粉末として得られる（５．４２ｇ；１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ、（方法Ａ）、Ｒｔ：２．６６ｍｉｎ（純度：９８．７％）。
ステップII：３−ニトロベンゾヒドラジド
メチル４−ニトロベンゾエート（５．４２ｇ；２９．９２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）に溶解させる。ヒドラジン水和物（７．２７ｍｌ；１４９．６０ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加え、混合物をｒｔで１時間攪拌する。これを６０℃で６時間攪拌し、更にｒｔで一晩攪拌する。形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥することにより、４−ニトロベンゾヒドラジドが灰白色固体として得られる（４．３１ｇ；７９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．６３（ｓ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：０．７８ｍｉｎ（純度：１００．０％）。
ステップIII：５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オル
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．８６ｇ；２３．８１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、０℃で、４−ニトロベンゾヒドラジド（４．３１ｇ；２３．８１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（４．９５ｍｌ；３５．７１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液に加える。この反応混合物を０℃からｒｔの間で３．５時間攪拌する。溶媒を真空下で除去することにより、橙色油状物を得る。これをＤＣＭに溶解させ、ＨＣｌ ０．１Ｍで洗浄する。有機相を濃縮する。得られた沈殿物を濾過で回収することにより、５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オルが白色固体として得られる（４．５０ｇ；９１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、１２．９２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２０６．３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ（純度：９８．２％）。
ステップIV：５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オル（アミン５）
フラスコ内で、５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オル（４．５０ｇ；２１．７２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解させる。炭担持１０％パラジウム（２．３１ｇ；２．１７ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を加え、この反応混合物を５分間、ｒｔで攪拌する。続いて、この混合物を大気圧の水素下に晒す。２時間で反応が完了する。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで濯ぐ。溶媒を真空下で蒸散させることにより、５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オルが白色粉末として得られる（２．３４ｇ；６１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ）、１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
アミン６：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−β−アラニンアミドの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：Ｎ〜３〜−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−β−アラニンアミド
ジイソプロピルアミン（２８０μｌ；１．９９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びboc−β−アラニン（４１４．７ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中混合物に、トリエチルアミン（８２９μｌ；５．９８ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムを加える（１５２７ｍｇ；５．９８ｍｍｏｌ；３ｅｑ）。この混合物をＲＴで２日間攪拌する。反応をＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で追跡する。続いて、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で２度、更にＮａＨＣＯ3飽和溶液で２度洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、７６０ｍｇの橙色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９／１から１／１まで３０ｍｉｎ）で精製する。表題化合物が僅かに黄色がかった固体として単離される（５１１．２ｍｇ；９４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（sept，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ）、５．０５（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ）：２７３．３３。
ステップII：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−β−アラニンアミド（アミン６）
上述のステップＩで得られたＮ〜３〜−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−β−アラニンアミド（１００ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＣＭ（３．２０ｍｌ）に溶解させる。トリフルオロ酢酸（０．８０ｍｌ）をＲＴで加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了し（ＴＬＣ：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１で反応を追跡）、溶媒を蒸散させる。ＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、溶媒を蒸散させる操作を２度行なうことにより、アミン６が無色油状物として得られる（１０５ｍｇ、定量収率）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓｅｐｔ．，Ｈ）、７．７０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
アミン７：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−β−アラニンアミドの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：Ｎ〜３〜−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−β−アラニンアミド
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１７７．４ｍｇ；１．９９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びboc−β−アラニン（３３８．９ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ；０．９ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中混合物に、トリエチルアミン（０．８３ｍｌ；５．９７ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１５２５ｍｇ；５．９７ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を加える。この混合物をＲＴで２日間攪拌する。反応をＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で追跡する。その後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で２度、次いでＮａＨＣＯ3飽和溶液で２度洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で洗浄し、濾過し、濃縮することにより、５９２ｍｇの橙色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９／１から１／１まで３０ｍｉｎ）で精製する。表題化合物が僅かに黄色がかった黄色固体として単離される（３３１．１ｍｇ；６４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．２８（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、５．９９（ｂｒ ｓ，Ｈ）。
ステップII：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−β−アラニンアミド（アミン７）
上述のステップＩで得られたＮ〜３〜−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−β−アラニンアミド（１００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＣＭ（３．２ｍｌ）に溶解させる。トリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ）をＲＴで加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了し（ＴＬＣシクロヘキサン／酢酸エチル、１：１）、溶媒を除去する。ＤＣＭを加え（５ｍｌ）、溶媒を蒸散させる操作を２度繰り返すことにより、アミン７が無色油状物として得られる（１０５ｍｇ、定量収率）。
アミン８：Ｎ−（tert−ブチル）−β−アラニンアミドの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：Ｎ〜３〜−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（tert−ブチル）−β−アラニンアミド
tert−ブチルアミン（２１０μｌ；２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びboc−β−アラニン（４１６．３ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中混合物に、トリエチルアミン（８３２μｌ；６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１５３３ｍｇ；６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を加える。この混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応をＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で追跡する。その後、この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で２度、更にＮａＨＣＯ3飽和溶液で２度洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、６３９ｍｇの橙色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９／１から１／１まで３０ｍｉｎ）で精製する。表題生成物が僅かに黄色がかった固体として単離される（４６７．７ｍｇ；９６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３２（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｂｒ ｓ，Ｈ）、５．４４（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ）：２４５．３。
ステップII：Ｎ−（tert−ブチル）−β−アラニンアミド（アミン８）
上述のステップＩで得られたＮ〜３〜−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（tert−ブチル）−β−アラニンアミド（１００ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＣＭ（３．２ｍｌ）に溶解させる。トリフルオロ酢酸（０．８０ｍｌ）をＲＴで加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了し（ＴＬＣシクロヘキサン／酢酸エチル １：１）、溶媒を蒸散させる。ＤＣＭを加え、溶媒を蒸散させる操作を２度行なうことにより、アミン８が無色油状物として得られる（１０５ｍｇ、定量収率）。
アミン９：３−（２，２−ジメチル−１，３−チアゾリジン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミンの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：tert−ブチル［３−（２，２−ジメチル−１，３−チアゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバメート
２，２−ジメチルチアゾリジン（２３４．４ｍｇ；２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びboc−β−アラニン（４１６．３ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中混合物に、トリエチルアミン（８３２μｌ；６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１５３３ｍｇ；６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を加える。この混合物をＲＴで２日間攪拌する。反応をＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で追跡する。その後、この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で２度、次いでＮａＨＣＯ3飽和溶液で２度洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、４９７ｍｇの橙色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 勾配、９／１から１／１まで３０ｍｉｎ）で精製する。表題生成物が灰白色固体として単離される（４５．５ｍｇ；８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４２（ｓ，９Ｈ）、１．８１（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２１（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ）：２８９．２。
ステップII：３−（２，２−ジメチル−１，３−チアゾリジン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン（アミン９）
上述のステップＩで得られたTert−ブチル［３−（２，２−ジメチル−１，３−チアゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバメート（４３．３ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ（１．６０ｍｌ）に溶解させる。トリフルオロ酢酸（０．４０ｍｌ）をＲＴで加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了し（ＴＬＣシクロヘキサン／酢酸エチル）、溶媒を蒸散させる。ＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、溶媒を蒸散させる操作を２度行なうことにより、アミン９が無色油状物として得られる（４５ｍｇ、定量収率）。
アミン１０：３−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミンの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：tert−ブチル［３−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバメート
４，４−ジメチルオキサゾリジン（２８７μｌ；２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びboc−β−アラニン（４１６．３ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中混合物に、トリエチルアミン（８３２μｌ；６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１５３３ｍｇ；６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を加える。この混合物をＲＴで２日間攪拌する。反応をＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で追跡する。その後、この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で２度、次いでＮａＨＣＯ3飽和溶液で２度洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、７６０ｍｇの橙色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 勾配、９／１から１／１まで３０ｍｉｎ）で精製する。表題生成物が灰白色固体として単離される（４２０．５ｍｇ；７７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４１（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ）：２７３．２３。
ステップII：３−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン（アミン１０）
上述のステップＩで得られたTert−ブチル［３−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバメート（１００ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ（３．２０ｍｌ）に溶解させる。トリフルオロ酢酸（０．８０ｍｌ）をＲＴで加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了し（ＴＬＣシクロヘキサン／酢酸エチル １：１）、溶媒を蒸散させる。ＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、溶媒を蒸散させる操作を２度行なうことにより、アミン１０が無色油状物として得られる（１０５ｍｇ、定量収率）。
アミン１１：Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）グリシンアミドの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：tert−ブチル｛２−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート
ネオペンチルアミン（１７４．３ｍｇ；２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びboc−グリシン（３８５．４ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中混合物に、トリエチルアミン（８３２μｌ；６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１５３３ｍｇ；６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を加える。この混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応をＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で追跡する。その後、この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で２度、次いでＮａＨＣＯ3飽和溶液で２度洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、９４６ｍｇの橙色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 勾配、９／１から１／１まで３０ｍｉｎ）で精製する。表題生成物が僅かに黄色がかった固体として単離される（９６．７ｍｇ；２０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ０．８９（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ，Ｈ）、６．２２（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２４３．５；Ｍ+（ＥＳＩ）：２４５．３。
ステップII：Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）グリシンアミド（アミン１１）
上述のステップＩで得られたTert−ブチル｛２−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート（９６．７ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ（３．２０ｍｌ）に溶解させる。トリフルオロ酢酸（０．８０ｍｌ）をＲＴで加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了し（ＴＬＣシクロヘキサン／酢酸エチル １：１）、溶媒を蒸散させる。ＤＣＭを加え、溶媒を蒸散させる操作を２度行なうことにより、アミン１１が無色油状物として得られる（１０２．２ｍｇ、定量収率）。
アミン１２：３−アゾカン−１−イル−３−オキソプロパン−１−アミンの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：tert−ブチル（３−アゾカン−１−イル−３−オキソプロピル）カルバメート
ヘプタメチレンイミン（２５４μｌ；２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びboc−β−アラニン（４１６．３ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中混合物に、トリエチルアミン（８３２μｌ；６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１５３３ｍｇ；６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を加える。この混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応をＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で追跡する。その後、この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で２度、次いでＮａＨＣＯ3飽和溶液で２度洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、１．０６６ｇの橙色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９／１から１／１まで３０ｍｉｎ）で精製する。表題生成物が僅かに黄色がかった固体として単離される（４７７ｍｇ；８４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４０（ｓ，９Ｈ）、１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈ）、５．３２（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ）：２８５．４。
ステップII：３−アゾカン−１−イル−３−オキソプロパン−１−アミン（アミン１２）
上述のステップＩで得られたTert−ブチル（３−アゾカン−１−イル−３−オキソプロピル）カルバメート（１１３．８ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＣＭ（３．２０ｍｌ）に溶解させる。トリフルオロ酢酸（０．８０ｍｌ）をＲＴで加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了し（ＴＬＣシクロヘキサン／酢酸エチル）、溶媒を蒸散させる。ＤＣＭを加え、溶媒を蒸散させる操作を２度行なうことにより、アミン１２が無色油状物として得られる（１１９ｍｇ、定量収率）。
アミン１３：２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エタンアミンの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：
２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エタンアミン（２６．８ｇ；２４０．９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びＣＤＩ（３９．１ｇ；２４０．９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＤＭＦ（４０１．７ｍｌ）中混合物を５０℃で２日間攪拌する。混合物を１００ｍｌに濃縮し、アセトニトリル（２００ｍｌ）を加える。得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物を得る。これは、更に精製を加えることなく、次ステップで使用される（２８．３ｇ；８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｈ）、８．１９（ｂｒ ｓ，Ｈ）。
ステップII：ヨウ化２−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウム
上述のステップＩで得られた７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（２８．１８ｇ；２０５．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＤＭＦ（１４０．９ｍｌ）中懸濁液に、２−ヨウ化プロパン（６１．５ｍｌ；６１６．４ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を加える。反応液をＲＴで攪拌すると、赤色懸濁液が得られる。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル（２００ｍｌ）を加える。得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物を得る。これは、更に精製を加えることなく、次ステップで使用される（４５．９５ｇ、７３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（tｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２（sept，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ）、９．０１（ｂｒ ｓ，Ｈ）、９．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ）。
ステップIII：２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エタンアミン（アミン１３）
上述のステップIIで得られたヨウ化２−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウム（４１．１２ｇ；１３３．９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を塩酸水溶液（４１１．２ｍｌ；６Ｍ）中に含む溶液を、１００℃で３日間攪拌する。溶媒を濃縮し、アセトニトリル（２００ｍｌ）を加える。得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥することにより、アミン１３を得る。これは更に精製を加えることなく、次ステップで使用される（１８．６ｇ、６１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、４．６０（sept，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ）、８．２３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、９．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ）、１４．８５（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ）：１５４．５。
アミン１４：の調製 ２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エタンアミン
Figure 2008545679
ステップＩ：７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エタンアミン（２６．８ｇ；２４０．９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びＣＤＩ（３９．１ｇ；２４０．９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＤＭＦ（４０２ｍｌ）中混合物を、５０℃で２日間攪拌する。溶媒を１００ｍｌまで濃縮し、アセトニトリル（２００ｍｌ）を加える。得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物を得る。これは、更に精製を加えることなく、次ステップで使用される（２８．１８ｇ；８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｈ）、８．１９（ｂｒ ｓ，Ｈ）。
ステップII：臭化２−エチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウム
上述のステップＩで得られた７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５００ｍｇ；３．６５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びブロモエタン（８１６μｌ；１０．９４ｍｍｏｌ；３ｅｑ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中懸濁液を二つの画分に等分し、マイクロ波照射下で１８０℃に２０ｍｉｎ加熱する。反応混合物を合わせ、アセトニトリル（１５ｍｌ）を加える。得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物を得る。これは更に精製を加えることなく、次ステップで使用される（１１８．３ｍｇ；１３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（tｄ，Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｈ）、９．０２（ｂｒ ｓ，Ｈ）、９．７３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｈ）。
ステップIII：２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エタンアミン（アミン１４）
上述のステップIIで得られた臭化２−エチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウム（１１８．６ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を塩酸水溶液（５ｍｌ；５Ｍ；２５ｍｍｏｌ；５２ｅｑ）中に含む溶液を、１００℃で２日間攪拌する。その後、溶媒を蒸散させ、アセトニトリル（１０ｍｌ）を加える。得られた懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥することにより、アミン１４を得る。これは更に精製を加えることなく、次ステップで使用される（１１５．７ｍｇ、定量収率）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）。
アミン１５：２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エタンアミンの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：tert−ブチル［（３Ｅ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル］カルバメート
Tert−ブチルＮ−（２−シアノエチル）カルバメート（４０ｇ；２３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びヒドロキシルアミン（４１．６ｍｌ；７０５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（８００ｍｌ）に溶解させる。得られた溶液を還流下で２時間加熱する。反応をＮＭＲで追跡する。その後、この反応混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮することにより、表題化合物が白色固体として得られる（４７．５ｇ、９９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３６（ｓ，９Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）。
ステップII：tert−ブチル（（３Z）−３−アミノ−３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］イミノ｝プロピル）カルバメート
上述のステップＩで得られたtert−ブチル［（３Ｅ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル］カルバメート（４７．５０ｇ；２３３．７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のＤＣＭ（９５０ｍｌ）中溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０．６ｍｌ；４６７．４２ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加える。その後、塩化トリメチルアセチル（３７．４ｍｌ；３０３．８ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ．）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液を滴下により加える。反応混合物を０℃で１ｈ攪拌した後、ＲＴに戻して一晩放置する。反応混合物を真空下で６００ｍｌに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２．５ｌ）で希釈する。得られた有機相を水（１ｌ）及び食塩水（１ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。濾過及び溶媒の蒸散の後、褐色固体が得られる。これをＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）中で再結晶化させることにより、表題化合物が白色固体（２７．８２ｇ、４１％）として得られる。白色沈殿物が水相中に形成される。これを濾別し、ＤＣＭ（２ｌ）に溶解させ、水（６００ｍｌ）、食塩水（６００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。濾過及び溶媒の蒸散の後、表題化合物の第２バッチが白色固体として単離される（２３．３ｇ、３５％）。表題化合物の最終的な単離収率は７６％である（５１．１ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．１９（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）。
ステップIII：tert−ブチル［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エチル］カルバメート
上述のステップIIで得られたtert−ブチル（（３Z）−３−アミノ−３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］イミノ｝プロピル）カルバメート（５１ｇ；１７７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の無水ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中懸濁液を攪拌しながら、Ｎ2下、ＲＴで、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１７７．５ｍｌ；１Ｍ；１７７．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶液を滴下により加える。当初は白色だった懸濁液が、添加終了時には黄色溶液になる。反応をＮＭＲで追跡する。２ｈ後に反応が完了する。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１ｌ）に注ぎ入れ、水（３×７００ｍｌ）及び食塩水（３×７００ｍｌ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾別し、溶媒を蒸散させることにより、表題化合物が褐色固体として得られる（４６．６ｇ、９８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３６（ｓ，１８ Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）。
ステップIV：２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エタンアミン（アミン１５）
上述のステップIIIで得られたtert−ブチル［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エチル］カルバメート（４６．６０ｇ；１７３．０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の乾燥ＤＣＭ（９３２ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２５６ｍｌ；３４６０ｍｍｏｌ；２０ｅｑ．）を滴下により１０ｍｉｎかけて加える。反応をＮＭＲで追跡する。３０ｍｉｎ後、０℃で、溶液を真空下で濃縮する。ＤＣＭを加え、溶媒を蒸散させる操作を４度行ない、更に高真空下で溶媒を蒸散させることにより、茶色油状物を得る。この油状物をＤＣＭ（６００ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ3飽和液（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。濾過及び溶媒の蒸散の後、アミン１５が茶色油状物として単離される（２０．８ｇ、７１％）。ＴＦＡ／ベース＝０．０１８。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
アミン１６：２−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エタンアミンの調製
Figure 2008545679
ステップＩ：tert−ブチル［（３Ｅ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル］カルバメート
Tert−ブチルＮ−（２−シアノエチル）カルバメート（４０ｇ；２３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びヒドロキシルアミン（４１．６ｍｌ；７０５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（８００ｍｌ）に溶解させる。得られた溶液を還流下で２時間加熱する。反応の進行を1Ｈ ＮＭＲで追跡する。２時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、高真空下で濃縮することにより、表題化合物が白色固体として得られる（４７．５ｇ、９９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３６（ｓ，９Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）。
ステップII：tert−ブチル［２−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エチル］カルバメート
上述のステップＩで得られたtert−ブチル［（３Ｅ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル］カルバメート（１００ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）に、無水イソ酪酸（２．０ｍｌ；１２．０ｍｍｏｌ；２４．４ｅｑ）を加える。得られた混合物をマイクロ波照射下、１８０℃で２０ｍｉｎ加熱する。白色の沈殿物が黄色の溶液になる。ジエチルエーテルを加え、有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液で２度、更にＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で２度洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸散させることにより、表題化合物を得る。これは更に精製を加えることなく、次ステップで使用される（８８．９ｍｇ；７１％）。
ステップIII：２−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エタンアミン（アミン１６）
上述のステップIIで得られたTert−ブチル［２−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エチル］カルバメート（１２５．１ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＣＭ（３．２０ｍｌ）に溶解させる。トリフルオロ酢酸（０．８０ｍｌ）をＲＴで加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了したら、溶媒を蒸散させる。ＤＣＭを加え、溶媒を蒸散させる操作を２度行なうことにより、アミン１６が無色油状物として得られる（１３２ｍｇ、定量収率）。
実施例１：エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（１）
Figure 2008545679
Ｎ−［５−（ブロモアセチル）−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド（中間体１）（１３８．６ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解させる。エチルチオオキサメート（Aldrich）（６６．６ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、混合物を６５℃で一晩攪拌する。反応混合物をｒｔに冷却する。所望の生成物が沈殿する。これを濾過し、ジオキサンで洗浄する。微量のＨＢｒを完全に除去するために、更にＤＣＭに溶解させ、過剰量のＰＳ−ＤＩＥＡ（Argonaut）を加える。１５ｍｉｎ後、樹脂を濾過し、溶媒を蒸散させることにより、化合物（１）が灰白色固体として得られる（７２．１ｍｇ；４６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３７（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，４ Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、１２．２０（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３１０；Ｍ+（ＥＳＩ）：３１２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．７９ｍｉｎ（純度：９７．９％）。
実施例２：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−アリル−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（２）
Figure 2008545679
マイクロ波試験管内で、エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート、化合物（１）（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、アリルアミン（Fluka）（６ｍｌ）に溶解させる。この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２０ｍｉｎ加熱する。反応が完了するが、一部の脱アセチル化が観測される。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で再結晶化させる。化合物（２）が淡黄色固体として単離される（４９２．９ｍｇ；４７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｈ）、５．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ）、１２．１４（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３２１．１７；Ｍ+（ＥＳＩ）：３２３．１８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．８４ｍｉｎ（純度：９９．６％）。
実施例３：Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド（３）
Figure 2008545679
Ｎ−［５−（ブロモアセチル）−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド（中間体１）（１．０ｇ；２．７９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（９８０μｌ；６．９８ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）及び２−シアノチオアセトアミド（Aldrich）（２７９．７ｍｇ；２．７９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加える。この混合物をｒｔで２ｈ３０攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 勾配を溶離剤として精製する。化合物（３）が灰白色粉末として単離される（６８０．３ｍｇ；８８％）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．３０ｍｉｎ（純度：９２．７９％）。化合物（３）を更にＥｔＯＡｃ中で結晶化させることにより、新たなバッチが無色針状物として得られる（４１２．６０ｍｇ；５２．７５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、１２．１２（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ -（ＥＳＩ）：２７７；Ｍ+（ＥＳＩ）：２７９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．２８ｍｉｎ（純度：９９．５％）。
実施例４：２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボン酸（４）
Figure 2008545679
エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（化合物（１））（２００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を０℃に冷却する。水酸化ナトリウム（１．６０ｍｌ；５Ｍ；８．０３ｍｍｏｌ；１２．５０ｅｑ．）を滴下により加える。１ｈ後、出発原料は検出されない。この混合物を０℃でＨＣｌ ５Ｍ溶液（１．６０７ｍｌ；５Ｍ；８．０３ｍｍｏｌ；１２．５０ｅｑ．）により中和する。得られた沈殿物を濾過し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄することにより、化合物（４）が灰白色粉末として得られる（１３７．５ｍｇ；７６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、１２．０１（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２８２；Ｍ+（ＥＳＩ）：２８４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．９０ｍｉｎ（純度：９９．５０％）。 Analysis calculated for C10H9N3O3S2 2.0 H2O: C 37.61; H 4.10; N 13.16; Exp.: C 37.73; H 3.79; N 13.14.
２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボン酸（化合物（４））のカリウム塩を調製するべく、親分子（９０．６ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に懸濁させる。水酸化カリウム（６４０μｌ；０．５０Ｍ；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加える。この溶液を水で希釈し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（４）のカリウム塩が、灰白色固体として単離される（１０４．１ｍｇ；定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、１２．０１（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２８２；Ｍ+（ＥＳＩ）：２８４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．８７ｍｉｎ（純度：９９．４％）。
実施例５：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（５）
Figure 2008545679
マイクロ波試験管内で、エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（化合物（１））（４３．８ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、２−メトキシエチルアミン（Fluka）（０．５ｍｌ）に懸濁させる。この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で１０ｍｉｎ加熱する。反応が完了する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で再結晶化させる。化合物（５）が、明黄色固体として単離される（１８．５ｍｇ；３９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，４Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓｌ，Ｈ）、１２．１０（ｓｌ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３３９．０７；Ｍ+（ＥＳＩ）：３４１．０９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．４９ｍｉｎ（純度：９９．６％）。
実施例６：２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（６）
Figure 2008545679
マイクロ波試験管内で、エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（化合物（１））（２００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、テトラヒドロフルフリルアミン（Fluka）（２．０ｍｌ）に溶解させる．この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２０ｍｉｎ加熱する。反応が完了し、７％が脱アセチル化される。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で再結晶化させる。化合物（６）が、黄色固体として単離される（１３０．５ｍｇ；５６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．５６（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ、ＣＨ3ＣＯ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ、ＮＨ）、１２．１４（ｓ，１Ｈ、ＮＨ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６５；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．７５ｍｉｎ（純度：９８．５％）。
実施例７：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（７）
Figure 2008545679
マイクロ波試験管内で、エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（化合物（１））（１５０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、２−ジメチルアミノエチルアミン（Fluka）（２．０ｍｌ）に溶解させる。この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２０ｍｉｎ加熱する。反応が完了し、３％が脱アセチル化される。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で再結晶化させる。化合物（７）が灰白色固体として単離される（１１２ｍｇ；６６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．２０（ｍ，９Ｈ）、２．５７（ｓ，４Ｈ）、３．４６（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、１１．３５（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３５２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３５４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．６８ｍｉｎ（純度：９９．６％）。
実施例８：Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド（８）
Figure 2008545679
マイクロ波試験管内で、エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（化合物（１））（１０００ｍｇ；３．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、モルホリン（Fluka）（７．０ｍｌ）に溶解させる。この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で３０ｍｉｎ加熱する。反応が完了する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で再結晶化させる。化合物（８）が、明黄色固体として単離される（１．３２０ｇ；４６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，６Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、８（ｓ，１Ｈ）、１２．０６（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３５１；Ｍ+（ＥＳＩ）：３５３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．４８ｍｉｎ（純度：９８．７％）。
実施例９：Ｎ−｛４’−メチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（９）
Figure 2008545679
マイクロ波試験管内で、エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（化合物（１））（１５０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、１−メチルピペラジン（Fluka）（２．０ｍｌ）に溶解させる。この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２０＋５ｍｉｎ加熱する。反応が完了する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。化合物（９）のトリフルオロ酢酸塩が、明黄色固体として単離される（１４０ｍｇ；６０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、１２．２６（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６４；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．７０ｍｉｎ（純度：９９．７％）。
実施例１０：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（１０）
Figure 2008545679
マイクロ波試験管内で、エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（化合物（１））（１５０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（Fluka）（２．０ｍｌ）に溶解させる。この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２０ｍｉｎ加熱する。反応が完了する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。化合物（１０）のトリフルオロ酢酸塩が明黄色固体として単離される（１０８ｍｇ；４７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，６Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、８（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、１２．１６（ｓ，１Ｈ）。Ｍ -（ＥＳＩ）：３６６；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．７６ｍｉｎ（純度：１００％）。
実施例１１：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（１１）
Figure 2008545679
マイクロ波試験管内で、エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（化合物（１））（１５０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、エタノールアミン（Fluka）（２．０ｍｌ）に溶解させる。この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２０ｍｉｎ加熱する。反応が完了する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。化合物（１１）が灰白色固体として単離される（１５ｍｇ；７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｍ，１Ｈ）、１２．１４（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３２５；Ｍ+（ＥＳＩ）：３２７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．０２ｍｉｎ（純度：９８．９％）。
実施例１２：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−シアノエチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（１２）
Figure 2008545679
マイクロ波試験管内で、エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（化合物（１））（１５０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、Ｎ−（２−シアノエチル）アミン（Lancaster）（２．０ｍｌ）に溶解させる。この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２０ｍｉｎ加熱する。反応が完了する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で再結晶化させる。化合物（１２）が淡黄色固体として単離される（１２７．１ｍｇ；７８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ -（ＥＳＩ）：３３４；Ｍ+（ＥＳＩ）：３３６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．４３ｍｉｎ（純度：９８．５％）。
実施例１３：２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド、カリウム塩（１３）
Figure 2008545679
ステップ１：塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル
２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボン酸（化合物（４））（１００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＤＣＭ（６ｍｌ）に懸濁させる。塩化オキサリル（９２μｌ；１．０６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加え、続いて無水ジメチルホルムアミド（５．５μｌ；０．０７ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）を加える。２時間後、サンプルをＭｅＯＨでクエンチすると、反応が完了する。溶媒を蒸散させることにより、塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニルが得られる。これは更に精製を加えることなく、次ステップで使用される。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．９０ｍｉｎ（純度：９２．０％）。
ステップII：２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド、カリウム塩（１３）
上述のステップＩで得られた塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１０６．５１ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。５−アミノテトラゾール（Aldrich）（３０．０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（４９μｌ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、混合物をｒｔで２．５ｈ攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過することにより、化合物（１３）が茶色固体として得られる。
２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（化合物（１３））のカリウム塩を調製するために、親化合物をＴＨＦ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（７０６μｌ）を加える。この混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（１３）のカリウム塩が黄色粉末として単離される（８１．９ｍｇ；６０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．９１（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３４９．０１；Ｍ+（ＥＳＩ）：３５１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．１７ｍｉｎ（純度：９２．７％）。
実施例１４：４−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸、カリウム塩（１４）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された、塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１０６．５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。４−アミノ安息香酸（Aldrich）（４８．４ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（４９μｌ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、混合物をｒｔで２．５ｈ攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過することにより、化合物（１４）が茶色固体として得られる。
４−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（化合物（１４））のカリウム塩を調製するために、親化合物をＴＨＦ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（７０６μｌ、１ｅｑ）を加える。混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（１４）のカリウム塩が、茶色粉末として単離される（６５．９ｍｇ；４２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０１．０７；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０３．０２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．１９ｍｉｎ（純度：９５．９％）。
実施例１５：３−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸、カリウム塩（１５）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１０６．５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させる。３−アミノ安息香酸（Emkachem）（４８．４ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（４９μｌ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、混合物をｒｔで２．５ｈ攪拌する。橙色沈殿物が形成される。これを濾過し、更にＭｅＯＨ中での結晶化で精製することにより、化合物（１５）を得る。
３−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（化合物（１５））のカリウム塩を調製するべく、親化合物をＴＨＦ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（７０６μｌ、１ｅｑ）を加える。この混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（１５）のカリウム塩が、橙色粉末として単離される（５３．８ｍｇ；３５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０１．１０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０２．９９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．１８ｍｉｎ（純度：９４．０％）。
実施例１６：２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド、カリウム塩（１６）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１０６．５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。５−（３−アミノフェニル）テトラゾール（Avocado）（５６．９ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（４９μｌ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、混合物をｒｔで２．５ｈ攪拌する。茶色沈殿物が形成される。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で結晶化させることにより、化合物（１６）が茶色固体として得られる。
２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（化合物（１６））のカリウム塩を調製するべく、親化合物をＴＨＦ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（７０６μｌ、１ｅｑ）を加える。この混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（１６）のカリウム塩が暗橙色粉末として単離される（６６．４ｍｇ；４０．５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４２５．０９；Ｍ+（ＥＳＩ）：４２７．１３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．１２ｍｉｎ（純度：８９．７％）。
実施例１７：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（１７）
Figure 2008545679
マイクロ波試験管内で、エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（化合物（１））（１５０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ベンジルアミン（Fluka）（２．０ｍｌ）に溶解させる。この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２０ｍｉｎ加熱する。反応が完了する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。化合物（１７）が灰白色固体として単離される（４５ｍｇ、２５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３７１．１１；Ｍ+（ＥＳＩ）：３７３．１３．（方法Ａ）、Ｒｔ：３．５２ｍｉｎ（純度：９６．２％）。
実施例１８：２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−プロピル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（１８）
Figure 2008545679
マイクロ波試験管内で、エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（化合物（１））（３５０ｍｇ；１．１２４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、Ｎ−プロピルアミン（Fluka）（５．０ｍｌ）に溶解させる。この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２０ｍｉｎ加熱する。反応が完了し、１５％が脱アセチル化される。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中での結晶化により精製する。化合物（１８）が黄色固体として単離される（１２３ｍｇ；３８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ）、１１．５（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３２３．１４；Ｍ+（ＥＳＩ）：３２５．１８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３ｍｉｎ（純度：９７．６％）。
実施例１９：２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド、カリウム塩（１９）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１０６．５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。４−（２Ｈ−テトラゾル−３−イル）アニリン塩酸塩（Asimex）（６９．７ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（４９μｌ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、この混合物をｒｔで２．５ｈ攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏに懸濁させ、濾過することにより、化合物（１９）が茶色固体として得られる（６３．４ｍｇ、４２％）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ３．０７ｍｉｎ（純度：８６．１％）。化合物（１９）を更に調製ＨＰＬＣで精製する（１１．８ｍｇ；１７％）。
２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（化合物（１９））のカリウム塩を調製するべく、親化合物（１１．８ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（５６．５μｌ；０．５０Ｍ；０．０３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加える。本混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（１９）のカリウム塩が、黄色固体として単離される（１１．８ｍｇ；９２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４２５；Ｍ+（ＥＳＩ）：４２７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．０８ｍｉｎ（純度：９５．５％）。
実施例２０：３−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸、カリウム塩（２０）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１０６．５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。３−アミノサリチル酸（TCI-US）（５４．０５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（９７μｌ；０．７０ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で結晶化させ、濾過することにより、化合物（２０）が黄色固体として得られる（６１ｍｇ；４２％）。
のカリウム塩 ２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（化合物（２０））を調製するべく、親化合物（５８．３ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（２７９μｌ；０．５０Ｍ；０．１４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加える。この混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（２０）のカリウム塩が黄色固体として単離される（５８ｍｇ、９１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、６．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８、２Ｈｚ，Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、１２．１９（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１７．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１９．１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．５０ｍｉｎ（純度：９２．３％）。
実施例２１：１−｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−カルボン酸（２１）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１０６．５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。ニペコチン酸（Emkachem）（４２．８ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（９７μｌ；０．７０ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で結晶化させ、濾過することにより、化合物（２１）が茶色固体として得られる（３１ｍｇ；２３％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．６０ｍｉｎ（純度：９５．４％）。
実施例２２：５−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸、カリウム塩（２２）
Figure 2008545679
ステップＩ：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１０６．５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。６−アミノ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（上述の通り得られたアミン１）（６７．６ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（４９μｌ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、この混合物をｒｔで２．５ｈ攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で再結晶化させ、濾過することにより、２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミドが橙色固体として得られる（６８．９ｍｇ；４３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．７０（ｓ，６Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８、３Ｈｚ，Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、１２．１６（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４５７．０４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４５９．１２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．７８ｍｉｎ（純度：９７．７％）。
ステップII：５−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（２２）
水酸化ナトリウム ５Ｎ溶液（１０９μｌ；５Ｍ；０．５５ｍｍｏｌ；１２．５０ｅｑ．）を、上述のステップＩで得られた２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（２０ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ｒｔで加える。５０ｍｉｎ後、脱保護が完了する。塩化水素（１０９μｌ；５Ｍ；０．５５ｍｍｏｌ；１２．５０ｅｑ．）を加え、更に水を加える（２ｍｌ）。得られた沈殿物を濾過で単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥する。化合物（２２）が黄色固体として単離される（１４ｍｇ；７７％）。
５−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物（２２））のカリウム塩を調製するべく、親化合物（１４ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（６１μｌ；０．５０Ｍ；０．０３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加える。混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（２２）のカリウム塩が黄色粉末として単離される（１５．６ｍｇ；７８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝３、９Ｈｚ，Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、１２．１４（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１７．０７；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１８．９９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．１５ｍｉｎ（純度：８６．４％）。
実施例２３：Ｎ−［４’−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド、カリウム塩（２３）
Figure 2008545679
上述した手順で得られたＮ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド（化合物（３））（１００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍｌ）に溶解させる。トリメチルシリルアジド（０．３３ｍｌ；２．５１ｍｍｏｌ；７ｅｑ．）及び酸化ジブチルすず（５３．７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；０．６０ｅｑ．）を加え、この混合物を還流下で３時間加熱する。溶媒を除去し、粗生成物をＭｅＯＨに懸濁させる。濾過後、化合物（２３）が茶色固体として単離される（５４．６ｍｇ、４７％）。
Ｎ−［４’−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド（化合物（２３））のカリウム塩を調製するべく、親化合物（５４．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム１Ｎ溶液（１６９μｌ；０．１６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加える。混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（２３）のカリウム塩が黄色粉末として単離される（６５．５ｍｇ；定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、１２．１０（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３２０；Ｍ+（ＥＳＩ）：３２２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．９６ｍｉｎ（純度：９９．３％）。
実施例２４：１−｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸、カリウム塩（２４）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１０６．５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。イソニペコチン酸（Fluka）（４５．２ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（４９μｌ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、この混合物をｒｔで２．５ｈ攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。微量のトリフルオロ酢酸を完全に除去するため、得られた生成物をＴＨＦに溶解させ、過剰量のＰＳ−ＤＩＥＡ（Argonaut）を加える。得られた混合物をｒｔで３時間振盪し、濾過し、溶媒を蒸散させることにより、化合物（２４）が親生成物として得られる（７０ｍｇ；５１％）。
１−｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸（化合物（２４））のカリウム塩を調製するべく、親化合物（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム１Ｎ溶液（１７７μｌ、１ｅｑ）を加える。この混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（２４）のカリウム塩が黄色固体（６１ｍｇ；８０％）として単離される。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９３．１０；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９５．１２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．５５ｍｉｎ（純度：９８．２％）。
実施例２５：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）フェニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（２５）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１１７．７ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させる。５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（上述の通りに得られたアミン２）（７５ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（１０８μｌ；０．７８ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させる。得られた粗混合物をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過し、ＭｅＯＨ及び水で洗浄する（１０６．９ｍｇ；６０％）。これを更に調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（２５）が明黄色固体として得られる（２２．２ｍｇ；１０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，１Ｈ）、１０．７７（ｂｒ ｓ，Ｈ）、１２．１７（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４５６；Ｍ+（ＥＳＩ）：４５８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．９２ｍｉｎ（純度：９４．２％）。
実施例２６：Ｎ−｛２−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド（２６）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。３−ヒドロキシピペリジン（Fluka）（６７．０ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．１９ｍｌ；１．３３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で結晶化させることにより、化合物（２６）が茶色固体（１０３ｍｇ；４２％）として得られる。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６５．２０；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６７．１６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．３５ｍｉｎ（純度：９９．４％）。
実施例２７：Ｎ−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル）アセトアミド（２７）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（Maybridge）（７６．３ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．１９ｍｌ；１．３３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で結晶化させることにより、化合物（２７）が茶色固体（１０６．３ｍｇ；４２％）として得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．０５−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．８７（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ）、５．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、１２．１６（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３７９．２０；Ｍ+（ＥＳＩ）：３８１．１９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．４７ｍｉｎ（純度：９９％）。
実施例２８：Ｎ−（２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル）アセトアミド（２８）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。４−ピペリジンエタノール（Aldrich）（８５．６ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．１９ｍｌ；１．３３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で結晶化させることにより、化合物（２８）が茶色固体として得られる（１１７．２ｍｇ；４３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．０５−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、１２．１６（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９３．２１；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９５．２０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．６９ｍｉｎ（純度：９５．７％）。
実施例２９：Ｎ−｛２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド（２９）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１６６．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。４−ヒドロキシピペリジン（Fluka）（５５．８ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ；１．１０ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で結晶化させることにより、化合物（２９）が茶色固体として得られる（８０．３ｍｇ；４０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４４（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、１２．１６（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６５；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．３１ｍｉｎ（純度：９１．１％）。
実施例３０：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−５−イル−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド、カリウム塩（３０）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。５−アミノベンゾトリアゾール（Aldrich）（８８．９ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．１９ｍｌ；１．３３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。微量のトリフルオロ酢酸を完全に除去するため、得られた生成物をＤＣＭに溶解させ、過剰量のＰＳ−ＤＩＥＡ（Argonaut）を加える。得られた混合物をｒｔで３時間振盪し、濾過し、溶媒を蒸散させることにより、化合物（３０）が親生成物として得られる（５７ｍｇ；２２％）。
２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−５−イル−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（化合物（３０））のカリウム塩を調製するべく、親化合物（５７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（２８５μｌ、１ｅｑ）を加える。混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（３０）のカリウム塩が黄色固体として単離される（４２ｍｇ；６７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９８．１０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４００．０９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．８５ｍｉｎ（純度：９０．２％）。
実施例３１：４−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸、カリウム塩（３１）
Figure 2008545679
ステップＩ：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。７−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン（上述の通り調製されたアミン３）（１２８．０ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．１９ｍｌ；１．３３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中での結晶化によって精製する。得られた生成物をＭｅＯＨ及びＮａＨＣＯ3（飽和）で洗浄することにより、２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２カルボキサミドが褐色固体として得られる（２００ｍｇ；６５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．６７（ｓ，６Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（br ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、１１．６５（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４５７．０８；Ｍ+（ＥＳＩ）：４５９．１３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．８６ｍｉｎ（純度：９７．７％）。
ステップII：４−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（３１）
２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解させる。水酸化ナトリウム（０．８２ｍｌ；５Ｍ；４．０９ｍｍｏｌ；１２．５０ｅｑ．）を加え、この混合物をｒｔで１０日間攪拌する。塩化水素（０．８２ｍｌ；５Ｍ；４．０９ｍｍｏｌ；１２．５０ｅｑ．）を加え、溶媒を蒸散させる。得られた粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。ＴＦＡを除去するべく、化合物をＴＨＦに溶解させ、過剰量のＰＯＬ−トリスアミン（Argonault）を加える。溶液を濾過し、溶媒を蒸散させることにより、化合物（３１）が得られる（５４ｍｇ；３９％）。
４−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物（３１））のカリウム塩を調製するべく、親化合物（５４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（２５８μｌ、１ｅｑ）を加える。この混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（３１）のカリウム塩が黄色固体として単離される（２１．６ｍｇ；３６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．９３（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、６．７０−７．７５（br m、４Ｈ）、１０．１５（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１７．０５；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１９．１０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．２９ｍｉｎ（純度：９７．７％）。
実施例３２：４−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フルオロ安息香酸、カリウム塩（３２）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１６６．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（Apollo）（８５．７ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ；１．１０ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。これを更にＭｅＯＨで洗浄することにより、化合物（３２）が黄色固体として得られる（８．９ｍｇ；３．３％）。
４−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フルオロ安息香酸（化合物（３２））のカリウム塩を調製するべく、親化合物（８．９ｍｇ；０．０２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（４２μｌ、１ｅｑ．）を加える。この混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（３２）のカリウム塩が黄色固体として単離される（９．７ｍｇ；定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．６５（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１８．９９；Ｍ+（ＥＳＩ）：４２１．１０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．１８ｍｉｎ（純度：９３％）。
実施例３３：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド、カリウム塩（３３）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１７０．５ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オル（上述の通りに得られたアミン４）（１００．０ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（７９μｌ；０．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。微量のトリフルオロ酢酸を完全に除去するため、得られた生成物をＤＣＭに溶解させ、過剰量のＰＳ−ＤＩＥＡ（Argonaut）を加える。得られた混合物をｒｔで３時間振盪し、濾過し、溶媒を蒸散させることにより、化合物（３３）が親生成物として得られる（３４．８ｍｇ、１４％）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．３０ｍｉｎ（純度：９２．０％）。
２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（化合物（３３））のカリウム塩を調製するべく、親化合物（２４ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（１０６μｌ；０．５０Ｍ；０．０５ｍｍｏｌ；０．９８ｅｑ．）を加える。この混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（３３）のカリウム塩が淡黄色固体として単離される（１９．３ｍｇ、７４．０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、１０．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．９９（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４４０．９３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４４２．７３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．３０ｍｉｎ（純度：９６．６％）。
実施例３４：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド、カリウム塩（３４）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１７０．５ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オル（上述の通りに得られたアミン５）（１００．１ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（７９μｌ；０．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。微量のトリフルオロ酢酸を完全に除去するため、得られた生成物をＤＣＭに溶解させ、過剰量のＰＳ−ＤＩＥＡ（Argonaut）を加える。得られた混合物をｒｔで３時間振盪し、濾過し、溶媒を蒸散させることにより、化合物（３４）が親生成物として得られる（７２．５ｍｇ、２９％）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．３０ｍｉｎ（純度：９３．７％）。
２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（化合物（３４））のカリウム塩を調製するべく、親化合物（７２．５ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶解させる。水酸化カリウム０．５Ｎ溶液（３２１μｌ；０．５０Ｍ；０．１６ｍｍｏｌ；０．９８ｅｑ．）を加える。この混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌し、綿で濾過し、凍結乾燥する。化合物（３４）のカリウム塩が黄色固体として単離される（２４．３ｍｇ、３０．９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４４１．０１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４４３．０９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．３０ｍｉｎ（純度：９９．２％）。
実施例３５：Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド（３５）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（２００．５ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＤＭＥ（７ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却する。トリ−tert−ブトキシアルミノリチウム水素化物（Aldrich）（２．６５ｍｌ；０．５０Ｍ；１．３３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を滴下により加える。１時間後、還元が完了する。この反応混合物を氷上に注ぐ。二層が分離するので、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮する。得られた生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（３５）が灰白色固体として得られる（１０．５ｍｇ；６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、１２．０８（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２６８．１１；Ｍ+（ＥＳＩ）：２７０．１６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．７４ｍｉｎ（純度：１００％）。
実施例３６：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］尿素（３６）
Figure 2008545679
ステップＩ：エチル２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート
マイクロ波試験管内で、１−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）−２−ブロモエタノン、臭酸塩（中間体２）（４００ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（７ｍｌ）に懸濁させる。エチルチオオキサメート（１６８．６ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１５ｍｉｎ加熱する。反応が完了し、沈殿物が形成される。これを濾過し、ＥｔＯＨで洗浄することにより、エチル２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレートがその臭酸塩として得られる（２０１ｍｇ；４５．３％）。これをＤＣＭ／ＥｔＯＨの２：１混合物（９ｍｌ）に懸濁させ、Amberlyst A−２１（２００ｍｇ；４．５４ｍｍｏｌ；３．５８ｅｑ．）を加える。この混合物を２ｈ３０振盪し、濾過し、溶媒を蒸散させることにより、エチル２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレートが黄色粉末として得られる（１４６．２ｍｇ；４３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２６８．１７；Ｍ+（ＥＳＩ）：２７０．１６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．５４ｍｉｎ（純度：９９．６％）。
ステップII：４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−アミン、トリフルオロ酢酸塩
マイクロ波試験管内で、上述のステップＩで調製されたエチル２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（１８８ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、モルホリン（６ｍｌ）に溶解させる。この混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で２５ｍｉｎ加熱する。溶媒を蒸散させ、粗混合物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−アミンのトリフルオロ酢酸塩が褐色粉末として得られる（１７１．７ｍｇ；５８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｍ，４Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３０９．０４；Ｍ+（ＥＳＩ）：３１１．０９。ＨＰＬＣ、Ｒｔ：１．５４ｍｉｎ（純度：９９．６％）。
ステップIII：Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド
上述のステップIIで調製された４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−アミンのトリフルオロ酢酸塩（１４２．４ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁させる。ＣＤＩ（１０８．８ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）及びトリエチルアミン（５１μｌ；０．３７ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を加える。出発原料の溶解性を高めるため、若干のＤＭＦ（０．３０ｍｌ）を加える。この混合物を４０℃で一晩攪拌する。沈殿物が形成される。これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミドが得られる（１０７．１ｍｇ；７９％）。これは更に精製を加えることなく、そのまま次ステップで使用される。
ステップIV：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］尿素（３６）
上述のステップIIIで調製されたＮ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）に、ＤＭＦ（２ｍｌ）及び２−メトキシエチルアミン（Fluka）（１６μｌ；０．１９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を加える。この混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で結晶化させることにより、化合物（３６）が灰白色固体として得られる（４２．１ｍｇ；６０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，５Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，６Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．４１（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１０．０９；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１２．１２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．４１ｍｉｎ（純度：９９．７％）。
実施例３７：エチルＮ−（｛［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート（３７）
Figure 2008545679
実施例３６のステップIIで調製された４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−アミンのトリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁させる。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３μｌ；０．７８ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）を加える。エチル２−イソシアネートプロピオネート（Aldrich）（５０．６ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を５０℃で一晩加熱する。ＥｔＯＡｃを加え（１０ｍｌ）、混合物を水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮する。この粗混合物を再度、同一の反応条件に供する。５０℃で一晩経過後、変換が完了したら、同様の操作を行なう。粗生成物をＭｅＯＨ中で再結晶化させることにより、化合物（３７）が灰白色粉末として得られる（９２．２ｍｇ；５８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，６Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｂｒ ｓ，Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４５２．１４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４５４．１１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．８９ｍｉｎ（純度：９８．９％）。
実施例３８：Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド（３８）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１６０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Aldrich）（０．０６ｍｌ；０．５３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ；１．０６ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中での沈殿によって精製することにより、化合物（３８）が褐色固体として得られる（６４．９ｍｇ、３０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．７３（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、１２．１６（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０７．１０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０９．２１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．８６ｍｉｎ（純度：９４％）。
実施例３９：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（３９）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１６０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミン（Aldrich）（０．０７ｍｌ；０．５３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ；１．０６ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。若干のＴＦＡを調製ＨＰＬＣの移動相として使用し、クロマトグラフィー画分の濃縮時にジオール保護基を除去することにより、化合物（３９）が直接、灰白色固体として得られる（２６．６ｍｇ；１４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．１７−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｓ，Ｈ）、４．９３（ｂｒ ｓ，Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ）、１２．１５（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３５５．０４；Ｍ+（ＥＳＩ）：３５６．９９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．８７ｍｉｎ（純度：１００％）。
実施例４０：Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］尿素（４０）
Figure 2008545679
上述の実施例３６のステップIIIで調製されたＮ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（５３５ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２０ｍｌ）及びアンモニア０．５Ｍジオキサン溶液（３．２０ｍｌ；０．５０Ｍ；１．６０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）加える。この混合物をｒｔで一晩攪拌する。若干のアンモニア０．５Ｍジオキサン溶液（１．４６ｍｌ；０．５０Ｍ；０．７３ｍｍｏｌ；０．５０ｅｑ．）を加え、混合物をｒｔで更に５時間攪拌する。反応が完了したら、溶媒を蒸散させる。得られた黄色粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（４０）が灰白色粉末として得られる（１７７ｍｇ；２６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，６Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３５２．１２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３５４．１１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．０３ｍｉｎ（純度：９９．７％）。
実施例４１：Ｎ−｛４’−メチル−２−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド（４１）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１６０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。ピペラジン−２−オン（Aldrich）（６３．７ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ；１．５９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（４１）が黄色粉末として得られる（４７．７ｍｇ；２５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｂｒ ｓ，Ｈ）、１２．１７（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６４．０５；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６５．９７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．１４ｍｉｎ（純度：９９．５％）。
実施例４２：Ｎ−｛４’−メチル−２−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド（４２）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１６０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。４−ピペリドン塩酸塩一水和物（Aldrich）（９７．７ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ；１．５９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（４２）が淡黄色粉末として得られる（３９．２ｍｇ；２０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、１２．１７（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６３．０９；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６５．０４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．４４ｍｉｎ（純度：９５．３％）。
実施例４３：Ｎ−｛２−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド（４３）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。３−ピロリジノール（Fluka）（５５．４ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ；１．５９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（４３）が灰白色粉末として得られる（４０．１ｍｇ；２１．５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．７５−２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９０−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、１２．１３（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３５３．０７；Ｍ+（ＥＳＩ）：３５１．０９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．２１ｍｉｎ（純度：９９．３％）。
実施例４４：２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−プロパ−２−イン−１−イル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（４４）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。プロパルギルアミン（Fluka）（３５．０ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ；１．５９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（４４）が淡黄色粉末として得られる（８３．３ｍｇ；４９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ）、１２．１５（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３１９．０５；Ｍ+（ＥＳＩ）：３２１．０５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．７１ｍｉｎ（純度：１００％）。
実施例４５：Ｎ−｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド（４５）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。１−アセチルピペラジン（Aldrich）（８１．５ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ；１．５９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（４５）が淡黄色粉末として得られる（１２７．９ｍｇ；６１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、１２．１６（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９２．１４；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９４．１５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．４１ｍｉｎ（純度：１００％）。
実施例４６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ〜２〜−（｛［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）グリシンアミド（４６）
Figure 2008545679
上述した実施例３６のステップ３で調製されたＮ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド、（７５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）に、ＤＭＦ（３ｍｌ）、酢酸グリシンジメチルアミド（Chem-Impex）（３０．１ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（５７μｌ；０．４１ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）を加える。この混合物をｒｔで３時間攪拌し、溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で結晶化させることにより、化合物（４６）が明黄色固体として得られる（４９ｍｇ；６０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，６Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．７０（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４３７．１５；Ｍ+（ＥＳＩ）：４３９．０９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．３０ｍｉｎ（純度：９９％）。
実施例４７：Ｎ−（｛［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニン（４７）
Figure 2008545679
上述した実施例３６のステップ３で調製されたＮ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（７５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）に、ＤＭＦ（３ｍｌ）、β−アラニン（Aldrich）（１８．２ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）及びトリエチルアミン（５７μｌ；０．４１ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）を加える。この混合物をｒｔで３日間攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で結晶化させることにより、化合物（４７）が明黄色固体として得られる（１７ｍｇ；２２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｍ，６Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｓ，Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｂｒ ｓ，Ｈ）、１２．３４（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４２４．０３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４２６．０８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．２０ｍｉｎ（純度：９８％）。
実施例４８：Ｎ−｛２−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド（４８）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。４−フルオロピペリジン（Flrochem）（９５．７ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ；１．４０ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．３７ｍｌ；２．６５ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）を加え、この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（４８）が灰白色粉末として得られる（３６ｍｇ；１３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．７１−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ttｄ，Ｊ＝３、６、５１Ｈｚ、１H、−ＣFＨ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、１２．１９（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６７．１３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６９．１２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．０４ｍｉｎ（純度：９５．８％）。
実施例４９：Ｎ−（２−｛［（１Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］カルボニル｝−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル）アセトアミド（４９）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。文献（Guarna et al J. Org. Chem. 1999, 64, 7347）の記載に従って合成された（１Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−７−イルメタノール、（９６．２ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ；２．６５ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）とを加え、この混合物をｒｔで１時間攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（４９）が灰白色粉末として得られる（７３ｍｇ；２６％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０９．１６；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１１．０７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．１６ｍｉｎ（純度：９５．４６％）。
実施例５０：エチルＮ−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート（５０）
Figure 2008545679
ステップＩ：（２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル）アセトニトリル
１−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）−２−ブロモ エタノン、臭酸塩（中間体２）（１１６．９７ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２−シアノチオアセトアミド（Aldrich）（５０．１ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解させる。この混合物をｒｔで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させることにより、黄色〜橙色の固体が得られる。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ勾配、５０：１から１０：１まで）で精製する。（２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル）アセトニトリルが橙色固体として単離される（７１．６ｍｇ；６１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．４１（ｓ，３Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２３５．０４；Ｍ+（ＥＳＩ）：２３７．０６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．１６ｍｉｎ（純度：９８．３％）。
ステップII：エチルＮ−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート（５０）
上述のステップＩで調製された（２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル）アセトニトリル（２３６．３ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁させる。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７７μｌ；２．２０ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）を加え、続いてエチル３−イソシアネートプロピオネート（１４３．１ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を加える。この反応混合物を５０℃で一晩加熱する。反応が完了しないうちに、別バッチのエチル３−イソシアネートプロピオネート（Aldrich）（１４３．１ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加える。３６時間後に反応が完了する。溶媒を蒸散させる。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸散させる。得られた粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（５０）が灰白色固体として得られる（７６．６ｍｇ；２０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３７８．１７；Ｍ+（ＥＳＩ）：３８０．１０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．６０ｍｉｎ（純度：１００％）。
実施例５１：Ｎ−（２−｛［（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］カルボニル｝−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル）アセトアミド（５１）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させる。文献（Guarna et al., 1999, J. Org. Chem., 64, 7347）の記載に従って合成された（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−７−イルメタノール（９６．２ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ；２．６５ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）とを加え、この混合物をｒｔで１時間攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（５１）が灰白色粉末として得られる（１１０ｍｇ；４０％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０８．９９；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１０．８９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．１５ｍｉｎ（純度：９９．８％）。
実施例５２：tert−ブチルＮ−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート（５２）
Figure 2008545679
ステップＩ：Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．６５ｍｌ；４．６９ｍｍｏｌ；１．４９ｅｑ．）を、（２’−アミノ−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル）アセトニトリル（１ ０００ｍｇ；３．１５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＣＤＩ（１ ３７２．３ｍｇ；８．４６ｍｍｏｌ；２．６８ｅｑ．）の乾燥ＤＣＭ（６５ｍｌ）中懸濁液に加える。ＤＭＦ（４ｍｌ）を加え、この混合物を４５℃で一晩加熱する。反応物をｒｔに冷却する。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄することにより、Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミドが得られる。これは更に精製を加えることなく、次ステップで使用される（８２２．８ｍｇ；７９％）。
ステップII：tert−ブチルＮ−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート（５２）
上述のステップＩで得られたＮ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（１６０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）に、ＤＭＦ（８ｍｌ）、β−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（Bachem）（８７．９ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（１４８μｌ；１．０７ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）を加える。ｒｔで１５ｍｉｎ後、溶媒を蒸散させ、得られた粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分にＮａＨＣＯ3飽和溶液（２５０ｍｌ）を加え、所望の生成物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸散させる。化合物（５２）が褐色固体として得られる（９２．８ｍｇ；４７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４０（ｓ，９Ｈ）、２．４１（ｍ，５Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０６．２３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０７．９４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．１７ｍｉｎ（純度：９９．８％）。
実施例５３：［４’−メチル−２’−（ピラジン−２−イルアミノ）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］アセトニトリル（５３）
Figure 2008545679
２−ブロモ−１−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン（中間体３）（７５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（６６μｌ；０．４８ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）及び２−シアノチオアセトアミド（１９．０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加える。この混合物をＲＴで一晩攪拌する。この反応混合物を濾過し、エタノールで濯ぐことにより、化合物（５３）が茶色固体として得られる（３５．４ｍｇ；５９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．４９（ｓ，３Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，１Ｈ）、１１．７９（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３１２．８８；Ｍ+（ＥＳＩ）：３１４．９５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．４７ｍｉｎ（純度：９３．５％）。
実施例５４：エチル４’−メチル−２’−（ピラジン−２−イルアミノ）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート（５４）
Figure 2008545679
２−ブロモ−１−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン（中間体３）（７５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液に、エチルチオオキサメート（２５．３ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加える。この混合物を１００℃で１０ｍｉｎ加熱する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＥｔＯＨに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥する。これをＴＨＦ（１ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）の混合液に溶解させ、ＰＳ−ＤＩＥＡ（Argonaut）（２７．３ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；０．７５ｅｑ．）を加える。ｒｔで１５ｍｉｎ振盪した後、混合物を濾過し、溶媒を蒸散させることにより、化合物（５４）が茶色固体として得られる（４５．６ｍｇ；６９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．１７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．１、２．６Ｈｚ，Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｈ）、１１．８８（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３４６．１３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３４８．１０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．０３ｍｉｎ（純度：９４．０％）。
実施例５５：［４’−メチル−２’−（１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］アセトニトリル（５５）
Figure 2008545679
１−｛２−［（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル｝−２−ブロモエタノン（中間体４）（１５０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液に、２−シアノチオアセトアミド（３５．４ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加える。得られた混合物をマイクロ波の作用下で、６０℃で１０ｍｉｎ、７０℃で１０ｍｉｎ、更に８０℃で１０ｍｉｎ加熱する。反応が完了したら、Ｅｔ2Ｏを加える。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄することにより、化合物（５５）が褐色固体として得られる（８４．１ｍｇ；６２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４６（ｓ，３Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ）、１１．２６（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３０１．１３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３０３．１４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．８４ｍｉｎ（純度：９２．７％）。
実施例５６：Ｎ−［４’−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド（５６）
Figure 2008545679
Ｎ−［５−（ブロモアセチル）−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、臭酸塩（中間体１）（３００ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及び３−モルホリン−４−イル−３−チオキソ−プロピオンアミド（１５７．７ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（０．２９ｍｌ；２．０９ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）を加える。この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。濾過及び溶媒の蒸散の後、得られた黄色固体をＤＣＭ、Ｅｔ2Ｏ及びＥｔＯＨの混合液に溶解させる。この溶液を濃縮することにより、化合物（５６）の沈殿物が黄色固体として得られる（１２６．２ｍｇ；４１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．７−３．８１（ｍ，８Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、１２．２９（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ -（ＥＳＩ）：３６５．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６７．３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．２１ｍｉｎ（純度：９３．８％）。
実施例５７：Ｎ’，２−（４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２，２’−ジイル）ジアセトアミド（５７）
Figure 2008545679
Ｎ−［５−（ブロモアセチル）−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、臭酸塩（中間体１）（３００ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及び２−チオカルバモイル−アセトアミド（９９ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（０．２９ｍｌ；２．０９ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）を加える。この混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。濾過及び溶媒の蒸散の後、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１）で精製することにより、化合物（５７）が橙色固体として得られる（６．１ｍｇ；３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｂｒ ｓ，Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ ｓ，Ｈ）、１２．１５（ｂｒ ｓ，Ｈ）。Ｍ -（ＥＳＩ）：２９５．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：２９７．２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．６７ｍｉｎ（純度：９５．９％）。
実施例５８：tert−ブチル４−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエート（５８）
Figure 2008545679
２−アミノ−４−メチル−［４，５］ビスチアゾリル−２−イル）−アセトニトリル（中間体５）（１００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させる。この溶液を窒素下におく。ＴＢＴＵ（２０３．８ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）、コハク酸モノ−tert−ブチルエステル（１８４．３ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１４４μｌ；０．８５ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を順に加え、反応混合物をＲＴで２日間攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗混合物をＤＣＭに溶解させる。有機層をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（２度）、続いて食塩水で洗浄する。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（５８）が白色固体として得られる（８５．６ｍｇ；５１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３６（ｓ，９Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、１２．１６（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９１．２９；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９３．３３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．５５ｍｉｎ（純度：１００％）。
実施例５９：メチル５−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−５−オキソペンタノエート（５９）
Figure 2008545679
２−アミノ−４−メチル−［４，５］ビスチアゾリル−２−イル）−アセトニトリル（中間体５）（１００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させる。得られた溶液を窒素下におく。ＴＢＴＵ（２０３．８ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）、ペンタン二酸モノメチルエステル（１５４．６ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１４４．０μＬ；０．８５ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を順に加え、この反応混合物をＲＴで２日間攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＤＣＭに溶解させる。有機層をＮＨ4Ｃｌ飽和液（２度）及び食塩水で洗浄する。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で除去する。続いて、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（５９）が白色固体として得られる（７８．８ｍｇ；５１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．８１（ｑ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｔ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、１２．１２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６３．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６５．２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．８９ｍｉｎ（純度：９９．０７％）。
実施例６０：メチル６−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−６−オキソヘキサノエート（６０）
Figure 2008545679
２−アミノ−４−メチル−［４，５］ビスチアゾリル−２−イル）−アセトニトリル（中間体５）（１００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させる。得られた溶液を窒素下におく。ＴＢＴＵ（２０３．８ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）、ヘキサン二酸モノメチルエステル（１６９．４ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１４４μｌ；０．８５ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を順に加え、この反応混合物をＲＴで２日間攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物をＤＣＭに溶解させる。有機層をＮＨ4Ｃｌ飽和液（２度）及び食塩水で洗浄する。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で除去する。その後、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（６０）が褐色固体として得られる（７６．５ｍｇ；４８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３２（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、１１．８８（ｓ，１Ｈ）M-（ＥＳＩ）：３７７．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３７９．３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：３．１２ｍｉｎ（純度：９９．４７％）。
実施例６１：２’−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ，４’−トリメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（６１）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１１０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させる。窒素下で、ジメチルアミン（０．２７ｍｌ；０．５５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）及びトリエチルアミン（０．０８ｍｌ；０．５５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を加える。この反応混合物をＲＴで１時間攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を直接、調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（６１）が灰白色固体として得られる（６５．０ｍｇ；５７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、１２．１４（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３０９．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３１１．２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．４９ｍｉｎ（純度：９９．５２％）。
実施例６２：２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド（６２）
Figure 2008545679
上述した実施例１３のステップＩで調製された塩化２’−アセチルアミノ−４’−メチル−［４，５’］ビチアゾリル−２−カルボニル（１１０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させる。窒素下で、トリエチルアミン（０．０８ｍｌ；０．５５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を加える。アンモニア（ガス）を１０分間バブリングする。フラスコを密閉し、反応混合物をＲＴで更に２０分間攪拌する。溶媒を除去し、粗生成物を直接、調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（６２）が灰白色固体として得られる（２５．６ｍｇ；２２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、１２．１２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２８１．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：２８３．１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．１０ｍｉｎ（純度：８８．５４％）。
実施例６３：４−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸（６３）
Figure 2008545679
Tert−ブチル４−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエート（化合物（５８））（６３ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解させる。トリフルオロ酢酸（０．１６ｍｌ；２．０９ｍｍｏｌ；１３ｅｑ）を滴下により加え、反応混合物をＲＴで攪拌する。溶媒を蒸散させ、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（６３）が灰白色固体として得られる（５４ｍｇ；２９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．５５（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、１２．１５（ｓ，２Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３３５．１７；Ｍ+（ＥＳＩ）：３３７．２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．１１ｍｉｎ（純度：９９．８９％）。
実施例６４：５−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸（６４）
Figure 2008545679
メチル５−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−５−オキソペンタノエート（化合物（５９））（７８ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（１２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶解させる。水酸化リチウム一水和物（１８ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応混合物をＲＴで２０分間攪拌する。続いて、これをＨＣｌ １Ｎで酸化する。溶媒を蒸散させた後、得られた粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、化合物（６４）が灰白色固体として得られる（５．５ｍｇ；８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．７８（ｔ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、１２．１０（ｓ，２Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３４９．２０；Ｍ+（ＥＳＩ）：３５１．１８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：２．２８ｍｉｎ（純度：１００％）。
実施例６５：tert−ブチルＮ−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）グリシネート
Figure 2008545679
Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（１６０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させる。グリシンtert−ブチルエステル（６３．５ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍｌ）及びトリエチルアミン（７４μｌ；０．５３ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）中溶液を加える。１ｍｉｎも経過しないうちに、混合物が均一となる。４５ｍｉｎ後、反応が完了する。ＤＭＦを減圧下で除去することにより、２３５．８ｍｇの暗茶色固体が得られる。これを調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（６５）が茶色固体として得られる（２７．３０ｍｇ；１４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ３．０５ｍｉｎ（純度：１００％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９２．２。
実施例６６：tert−ブチル４−［（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ブタノエート
Figure 2008545679
Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（１６０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させる。Tert−ブチル４−アミノブタノエート塩酸塩（９４．８ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びトリエチルアミン（１４８μｌ；１．０７ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ）を加える。１ｍｉｎも経過しないうちに、混合物が均一となる。３０ｍｉｎ後、反応が完了する。ＤＭＦを減圧下で除去する。得られた粗油状物をＤＣＭに溶解させ、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で２度、次いでＮａＨＣＯ3飽和溶液で２度洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の化合物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（６６）が僅かにカーキ色がかった粉末として得られる（８４．１ｍｇ；４１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ３．４１ｍｉｎ（純度：１００％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４２０．３。
実施例６７：Ｎ〜２〜−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンアミド
Figure 2008545679
Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（１６０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解させる。酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンアミド（７８．５ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＤＭＦ（０．５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１４８μｌ；１．０７ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ）中溶液を加える。１ｍｉｎ経過前に混合物が均一となり、１ｈ後に反応が完了する。ＤＭＦを減圧下で除去することにより、暗茶色油状物を得る。これを調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の化合物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（６７）が褐色固体として得られる（６７．６ｍｇ；３７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．１６ｍｉｎ（純度：９７．３２％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６３．２３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６５．２１。
実施例６８：tert−ブチルＮ−（｛［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート
Figure 2008545679
Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体７）（１６０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させる。Tert−ブチルβ−アラニネート塩酸塩（７１．９ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びトリエチルアミン（１２１μｌ；０．８７ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ）を加える。１ｍｉｎ経過前に混合物が均一となり、４５ｍｉｎ後に反応が完了する。ＤＭＦを減圧下で除去することにより、黄色油状物が得られる。これをＭｅＯＨ中で再結晶化することにより、化合物（６８）が黄色固体として得られる（１５９．１ｍｇ；８３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４０（ｓ，９Ｈ）、２．４１（ｍ，５Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，６Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ３．４５ｍｉｎ（純度：９９．８４％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４８０．３７；Ｍ+（ＥＳＩ）：４８２．４２。
実施例６９：Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）尿素
Figure 2008545679
Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体７）（１６０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解させる。２−アミノ−１−モルホリン−４−イル−エタノン（５７．０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＤＭＦ（０．５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（６０μｌ；０．４４ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）中溶液を加える。１ｈ１５後、反応が完了する。ＤＭＦを減圧下で除去することにより、白色固体が得られる。これを調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の化合物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（６９）が灰白色固体として得られる（１０３．７ｍｇ；５５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｍ，６Ｈ）、４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｓ，Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．３６ｍｉｎ（純度：９７．４１％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４７９．３１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４８１．２９。
実施例７０：Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）尿素
Figure 2008545679
Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させる。２−アミノ−１−モルホリン−４−イル−エタノン（４３．６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びトリエチルアミン（４６μｌ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）を加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了する。ＤＭＦを減圧下で除去することにより、茶色油状物が得られる。これをＭｅＯＨ中で再結晶化させることにより、化合物（７０）が褐色粉末として得られる（５４．５ｍｇ；４４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．０７ｍｉｎ（純度：９３．７８％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０５．２２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０７．１６。
実施例７１：メチルＮ−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート
Figure 2008545679
Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（３３０ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させる。β−アラニンメチルエステル塩酸塩（１３９．４ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びトリエチルアミン（３０５μｌ；２．２０ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ）を加える。１５ｍｉｎ経過前に混合物が均一となり、２０ｍｉｎ後、反応が完了する。ＤＭＦを減圧下で除去することにより、茶色油状物が得られる。これをＤＣＭに溶解させ、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で２度洗浄する。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（７１）が茶色固体として得られる（２９６．２ｍｇ；８１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．４１ｍｉｎ（純度：９４．０４％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６４．２１；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６６．１９。
実施例７２：Ｎ〜３〜−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−β−アラニンアミド
Figure 2008545679
Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させる。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−β−アラニンアミド（アミン６）（８６．７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びトリエチルアミン（９２μｌ；０．６７ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ）を加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了する。ＤＭＦを減圧下で除去することにより、無色油状物を得る。これを調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（７２）が白色固体として得られる（７９．８ｍｇ；６１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ３．１６ｍｉｎ（純度：９９．６８％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４３３．３０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４３５．３５。
実施例７３：Ｎ〜３〜−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−β−アラニンアミド
Figure 2008545679
Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させる。Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−β−アラニンアミド（アミン７）（９１．３ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）及びトリエチルアミン（９２μｌ；０．６７ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ）を加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了したら、ＤＭＦを減圧下で除去することにより、橙色油状物を得る。これを調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（７３）が白色固体として得られる（７４．８ｍｇ；５８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．１７（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒ ｓ，Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．４２（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．２０ｍｉｎ（純度：１００％）。
実施例７４：Ｎ−（tert−ブチル）−Ｎ〜３〜−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニンアミド
Figure 2008545679
Ｎ−（tert−ブチル）−β−アラニンアミド（アミン８）（９３．８ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（１２６μｌ；０．９１ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びＮ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加える。１ｍｉｎ経過前に混合物が均一となり、４５ｍｉｎ後に反応が完了する。溶媒を蒸散させ、得られた粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（７４）が白色固体として得られる（５３ｍｇ；４３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３１（ｓ，９Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｓ，Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｂｒ ｓ，Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．６２ｍｉｎ（純度：９９．７７％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０５．３１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０７．３４。
実施例７５：Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１，３−チアゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］尿素
Figure 2008545679
３−（２，２−ジメチル−１，３−チアゾリジン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン（アミン９）（４３．９ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（５０μｌ；０．３６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びＮ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（４０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了したら、溶媒を蒸散させる。得られた無色油状物を調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（７５）が褐色固体として得られる（３１．９ｍｇ；５８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．８１（ｓ，６Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．９６ｍｉｎ（純度：９１．７０％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４４９．２７；Ｍ+（ＥＳＩ）：４５１．３５。
実施例７６：Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］尿素
Figure 2008545679
３−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン（アミン１０）（１０４ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（１２６μｌ；０．９１ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びＮ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加える。２０ｍｉｎ後、反応が完了する。ＤＭＦを減圧下で除去することにより、無色油状物を得る。これを調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（７６）が褐色固体として得られる（７１．３ｍｇ；５４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４３（ｓ，６Ｈ，微少な回転異性体）、１．４７（ｓ，６Ｈ，主な回転異性体）、２．４３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，主な回転異性体）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，微少な回転異性体）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ，主な回転異性体）、３．７９（ｓ，２Ｈ，微少な回転異性体）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ，主な回転異性体）、５．１３（ｓ，２Ｈ，微少な回転異性体）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．５１ｍｉｎ（純度：９９．８２％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４３３．２９；Ｍ+（ＥＳＩ）：４３５．３３。
実施例７７：Ｎ〜２〜−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）グリシンアミド
Figure 2008545679
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）グリシンアミド（アミン１１）（９３．８ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（１２６μｌ；０．９１ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びＮ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加える。１５ｍｉｎ経過前に混合物が均一となり、２０ｍｉｎ後、反応が完了する。溶媒を蒸散させ、得られた粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（７７）が僅かに紫がかった粉末として得られる（８３．８ｍｇ；６８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ０．８３（ｓ，９Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ）、１０．５８（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．８１ｍｉｎ（純度：１００％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０５．３０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０７．３２。
実施例７８：Ｎ−（３−アゾカン−１−イル−３−オキソプロピル）−Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］尿素
Figure 2008545679
３−アゾカン−１−イル−３−オキソプロパン−１−アミン（アミン１２）（１０８．３ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（１２６μｌ；０．９１ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びＮ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加える。１５ｍｉｎ経過前に混合物が均一となり、２０ｍｉｎ後、反応が完了する。溶媒を蒸散させ、得られた粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（７８）が薄緑色固体として得られる（１０６．３ｍｇ；７９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．４５（ｍ，６Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，６Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ３．１３ｍｉｎ（純度：１００％）M-（ＥＳＩ）：４４５．３５；Ｍ+（ＥＳＩ）：４４７．４０。
実施例７９：Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ’−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル］尿素
Figure 2008545679
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エタンアミン（アミン１３）（５７ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（１１６μｌ；０．８４ｍｍｏｌ；４ｅｑ）及びＮ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（６９．４ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加える。１５ｍｉｎ経過前に混合物が均一となり、４５ｍｉｎ後に反応が完了する。ＤＭＦを減圧下で除去することにより、茶色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／０から９／１まで２５ｍｉｎの勾配）で精製する。化合物（７９）が褐色固体として単離される（１２．３ｍｇ；１４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、４．３２（sept，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．０２ｍｉｎ（純度：９９．２６％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１４．３６；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１６．４０。
実施例８０：Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ’−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル］尿素
Figure 2008545679
２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エタンアミン（アミン１４）（７７ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（１６８μｌ；１．２１ｍｍｏｌ；４ｅｑ）及びＮ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加える。１５ｍｉｎ経過前に混合物が均一となり、４５ｍｉｎ後に反応が完了する。ＤＭＦを減圧下で除去することにより、茶色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／０から９／１まで２５ｍｉｎの勾配）で精製する。化合物（８０）が褐色固体として単離される（２３．５ｍｇ；１９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ１．８７ｍｉｎ（純度：９８．０７％）。
実施例８１：Ｎ−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エチル］−Ｎ’−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］尿素
Figure 2008545679
２−（５−Tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エタンアミン（アミン１５）（１３６ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（１３３μｌ；０．９６ｍｍｏｌ；４ｅｑ）及びＮ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（７９．３ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加える。１ｍｉｎ経過前に混合物が均一となり、３０ｍｉｎ後に反応が完了する。溶媒を蒸散させ、得られた粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物（８１）が褐色粉末として得られる（３２．５ｍｇ；３１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３６（ｓ，９Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．８８（T、Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ３．１５ｍｉｎ（純度：９９．４％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４３０．３５；Ｍ+（ＥＳＩ）：４３２．４０。
実施例８２：Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ’−［２−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エチル］尿素
Figure 2008545679
２−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エタンアミン（アミン１６）（１２９．２ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させる。トリエチルアミン（１３３μｌ；０．９６ｍｍｏｌ；４ｅｑ）及びＮ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキサミド（中間体６）（７９．３ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加える。１ｍｉｎ経過前に混合物が均一となり、３０ｍｉｎ後に反応が完了する。溶媒を蒸散させ、得られた粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製する。精製した画分をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、所望の生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮しすることにより、化合物（８２）が白色粉末として得られる（２９．６ｍｇ；３０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｓ，Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ ｓ，Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ２．９４ｍｉｎ（純度：９１．６％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１６．３３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１８．３６。
実施例８３：Ｎ−（４’−メチル−２−｛［５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］メチル｝−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル）アセトアミド（８３）
Figure 2008545679
ステップＩ：Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド
Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド、化合物（３）（５０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させる。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０３ｍｌ；０．２２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を加え、反応混合物を８０℃で一晩加熱する。反応混合物を冷却し、ジオキサン溶媒を蒸散させる。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、水（３×１０ｍＬ）で数度洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸散させる。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エチルアセテート、５０／５０）で精製することにより、表題化合物が油状物として得られる（５０ｍｇ；９５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、５．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｍ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３１０．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３１２．２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．３８ｍｉｎ（純度：８１．１％）。
ステップII：Ｎ−（４’−メチル−２−｛［５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］メチル｝−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル）アセトアミド（８３）
Ｎ−｛２−［（２Ｅ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’イル｝アセトアミド、上述のステップＩで得られた（４５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＲＴでＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させる。ＤＣＭ（３ｍｌ）中１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８．５ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）で予め活性化したカルボン酸Ｎ−メチル−４−ピペリジン（１０２ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、反応混合物に加える。これをＲＴで３時間攪拌する。反応が終了したら、水（１ｍｌ）を加え、溶媒を濃縮し乾固させる。残渣をＥｔＯＡｃに取り、水で数度洗浄する（３×５ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸散させる。残渣を直接、ピリジン（３ｍＬ）に取り、９０℃に１２時間加熱する。反応混合物を冷却し、ピリジン溶媒を蒸散させ、乾固させる。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エチルアセテート、１０／９０）で精製することにより、化合物（８３）が油状物として得られる（３０ｍｇ；６６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ １．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｍ，１Ｈ）、１２．１０（ｍ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１７．５；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１９．５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．９６ｍｉｎ（純度：８６．９％）。
実施例５６：生物学的アッセイ
本発明の化合物は以下のアッセイに供してもよい。
ａ）ハイスループットＰＩ３Ｋ脂質キナーゼアッセイ（結合アッセイ）：
ＰＩ３Ｋにより誘導される脂質リン酸化反応を本発明の化合物が阻害する効力は、以下の結合アッセイによって試験することができる。
本アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術（scintillation proximity assay：ＳＰＡ、Amersham）と、ネオマイシン（ポリカチオン抗生物質）が有する、高い親和性及び特異性を持ってリン脂質に結合する能力とを組み合わせるものである。シンチレーション近接アッセイは、弱放射性同位体（例えば3Ｈ、125Ｉ、33Ｐ）の特性を用いたものである。ＳＰＡビーズをネオマイシンで被覆し、組み換えＰＩ３Ｋ及び放射性ＡＴＰと一緒に同一のウェル内で培養することにより、放射性リン脂質がネオマイシンへの特異的結合によってＳＰＡビーズに捕捉され、リン酸化脂質基質の検出が可能になる。
５μｌの式（Ｉ）の試験化合物（６％ＤＭＳＯに溶解させ、試験化合物の濃度を１００、３０、１０、３、１，０．３、０．１、０．０３、０．０１、０１μＭとした）を含有する３８４ウェルＭＴＰに対して、以下のアッセイ成分を加える。１）５μｌ（５８ｎｇ）のヒト 組み換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγ（ヘペス４０ｍＭ（ｐＨ７．４）、ＤＴＴ１ｍＭ及びエチレングリコール５％）、２）１０μｌの脂質ミセル、及び３）１０μｌのキナーゼバッファー（［33Ｐ］γＡＴＰ４５μＭ／６０ｎＣｉ、ＭｇＣｌ2３０ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭ、βグリセロホスフェート１ｍＭ、Ｎａ3ＶＯ4１００μＭ、コール酸Ｎａ０．３％、ヘペス４０ｍＭ（ｐＨ７．４）中）。穏やかに攪拌しながら室温で１８０分間温置した後、ＡＴＰ１０ｍＭ及びＥＤＴＡ５ｍＭを含むＰＢＳ中に１００μgのネオマイシン被覆ＰＶＴ ＳＰＡビーズを含む溶液６０μｌを加えて反応を停止させる。その後、穏やかに攪拌しながらアッセイを室温で更に６０分間温置し、リン脂質をネオマイシン−ＳＰＡビーズに結合させる。１５００×ｇで５分間かけてネオマイシン被覆ＰＶＴ ＳＰＡビーズを沈殿させた後、Wallac MicroBeta（登録商標）プレートカウンターでシンチレーション計数を行なうことにより、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを定量する。
以下の表Ｉに示す値は、ＰＩ３Ｋγに対するＩＣ50（μＭ）、即ち、当該標的を５０％阻害するのに必要な量を示す。当該値はＰＩ３Ｋγに関して、チアゾール化合物が顕著な阻害能力を有することを示している。
本発明の化合物の阻害活性の例を以下の表Ｉに記す。
Figure 2008545679
ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害を観測するための細胞を用いたＥＬＩＳＡ：
ＰＩ３Ｋにより誘導されるＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化反応を本発明の化合物が阻害する効力は、以下の細胞を用いたアッセイによって試験することができる。
Complement 5a: Raw 264: Raw 264-7 マクロファージ（１０％ウシ胎児血清及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で培養）による刺激後のマクロファージにおけるＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化反応を測定するべく、細胞刺激の２４ｈ前に、細胞を２０’０００細胞／ウェルの割合で９６ＭＴＰに蒔く。５０ｎＭのComplement 5aによる５分間の刺激に先立って、細胞を２ｈに亘って血清飢餓とし、阻害剤で２０分間前処理する。刺激後、細胞を４％ホルムアルデヒド中で２０分間固定し、１％Triton X-100含有ＰＢＳ（ＰＢＳ／Triton）で３度洗浄する。内在性ペルオキシダーゼをブロックすべく、０．６％Ｈ2Ｏ2及び０．１％アジ化ナトリウム含有ＰＢＳ／Triton中で２０分間培養し、ＰＢＳ／Tritonで３度洗浄する。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清含有ＰＢＳ／Triton中で６０分間培養し、ブロックを行なう。次に、リン酸化Ａｋｔ／ＰＫＢを検出すべく、５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＰＢＳ／Triton８００倍に希釈した一次抗体（抗リン酸セリン４７３ Ａｋｔ ＩＨＣ、細胞シグナル伝達）とともに、４℃で一晩培養する。ＰＢＳ／Tritonで３度洗浄した後、細胞をペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ二次抗体（ＰＢＳ／Tritonで１／４００に希釈、５％ＢＳＡ含有）とともに６０分間培養し、ＰＢＳ／Tritonで３度洗浄し、ＰＢＳで２度洗浄し、更に１００μｌの発光性基質試薬溶液（Pierce）中で２分間培養した後で、測定に供した（１ｓ／ウェル）。
下記表IIに示す値は、基底レベルとの比較におけるＡＫＴリン酸化阻害のパーセンテージを表わすものである。当該値は、マクロファージにおけるＡＫＴリン酸化反応の活性化に対して、チアゾール化合物が明らかな効果を有することを示している。
本発明の化合物の阻害活性の例を下記表IIに記す。
Figure 2008545679
実施例５７：チオグリコレートにより誘導される腹腔細胞動員モデル
チオグリコレートへの腹腔内暴露による白血球の遊走を、本発明の化合物がインビボにおいて阻害する効力は、以下のアッセイにより試験することができる。
実験プロトコル：
８〜１０週齢の雌Ｃ３Ｈマウスを１８時間絶食させる。チオグリコレート（１．５％、４０ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内注射する１５分前に、式（Ｉ）のチアゾールをマウスに経口投与する。対照となるマウスには、ＣＭＣ／Tweenをビヒクルとして与える（１０ｍｌ／ｋｇ）。その後、マウスにＣＯ2を吸引させて屠殺し、腹腔を５ｍｌの氷冷ＰＢＳ／１ｍＭ ＥＤＴＡで２度洗浄する。洗浄はチオグリコレート暴露の４h後又は４８h後に行ない、それぞれ好中球又はマクロファージ動員の評価に供する。Beckman Coulter（登録商標）AcT ５diff（登録商標）を用いて白血球細胞（好中球、リンパ球又はマクロファージ）を計数する。基準薬としてはデキサメタゾンを用いる。
実施例５８：医薬製剤の調製
製剤１ − 錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結着剤と約１：２の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。この混合物を錠剤プレスで成形し、各錠剤に（８０〜９０ｍｇの）活性チアゾール化合物を含む２４０〜２７０ｍｇの錠剤とする。
製剤２ − カプセル
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合する。この混合物を充填し、２５０ｍｇのカプセルとする（１カプセル当たり１２５ｍｇの活性チアゾール化合物）。
製剤３ − 液体
式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）及びキサンタンゴム（４ｍｇ）を混練し、No.10メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させた後、予め調製した微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料及び色剤を水で希釈し、攪拌しながら加える。その後、必要量の水を加え、総量を５ｍｌとする。
製剤４ − 錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約１：２の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。この混合物を錠剤プレスで、４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性チアゾール化合物）に成形する。
製剤５ − 注射剤
式（Ｉ）の化合物を、注射用水性媒体である無菌緩衝食塩水に、約５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させる。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）に係るチアゾール誘導体
    Figure 2008545679
     （式中、
    Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル及びヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルより選択され；
    Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニルより選択され；
    Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニルより選択され；
    Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ8シクロアルキルより選択され；
    Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルより選択され；
    Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル及びアミノより選択され；
    Ｘは、Ｓ及びＯより選択される）、並びに
    その幾何異性体、その光学活性体、例えば鏡像体、ジアステレオマー、及びそのラセミ体、並びに医薬的に許容し得るその塩。
  2. Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）Ｒ5である、請求項１記載のチアゾール誘導体。
  3. Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル及びヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルより選択される、請求項１記載のチアゾール誘導体。
  4. Ｒ2がＨである、請求項１〜３の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  5. Ｒ3がメチルである、請求項１〜４の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  6. Ｒ4が、アリール、ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ8シクロアルキルよリ選択される、請求項１〜５の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  7. Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である、請求項１〜５の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  8. Ｒ5が、ヒドロキシル及びアルコキシより選択される、請求項１〜７の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  9. Ｒ5がアミノである、請求項１〜７の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  10. Ｒ5が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルより選択される、請求項１〜７の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  11. Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ1−Ｃ6−アルキルより選択される、請求項１〜１０の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  12. Ｒ6が、置換されていてもよいアミノである、請求項１〜１０の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  13. ＸがＳである、請求項１〜１２の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  14. Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がメチルである、請求項１〜１３の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  15. Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル及びヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキルより選択され；Ｒ2がＨであり、Ｒ3がメチルである、請求項１〜１４の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  16. エチル２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−アリル−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボン酸；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド；
    Ｎ−｛４’−メチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−シアノエチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ４−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
    ２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−プロピル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ３−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸；
    １−｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
    ５−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸；
    Ｎ−［４’−メチル−２−（２H−テトラゾル−５−イルメチル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド；
    １−｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）フェニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル）アセトアミド；
    Ｎ−｛２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−５−イル−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ４−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸；
    ４−（｛［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フルオロ 安息香酸；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド；
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−N’−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］尿素；
    エチルＮ−（｛［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート；
    Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］尿素；
    Ｎ−｛４’−メチル−２−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−｛４’−メチル−２−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−｛２−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−Ｎ−プロパ−２−イン−１−イル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド；
    Ｎ〜１〜，Ｎ〜１〜−ジメチル−Ｎ〜２〜−（｛［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）グリシンアミド；
    Ｎ−（｛［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニン；
    Ｎ−｛２−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］カルボニル｝−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル）アセトアミド；
    エチルＮ−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート；
    Ｎ−（２−｛［（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］カルボニル｝−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル）アセトアミド；
    Tert−ブチルＮ−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート；
    ［４’−メチル−２’−（ピラジン−２−イルアミノ）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］アセトニトリル；
    エチル４’−メチル−２’−（ピラジン−２−イルアミノ）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキシレート；
    ［４’−メチル−２’−（１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］アセトニトリル；
    Ｎ−［４’−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アセトアミド；
    ２−［２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド；
    tert−ブチル４−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエート；
    メチル ５−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−５−オキソペンタノエート；
    メチル ６−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−６−オキソヘキサノエート；
    ２’−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ，４’−トリメチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ２’−（アセチルアミノ）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２−カルボキサミド；
    ４−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
    ５−｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸；
    tert−ブチルＮ−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）グリシネート；
    tert−ブチル４−［（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ブタノエート；
    Ｎ〜２〜−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ〜１〜，Ｎ〜１〜−ジメチルグリシンアミド；
    tert−ブチルＮ−（｛［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート；
    Ｎ−［４’−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）尿素；
    Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）尿素；
    メチルＮ−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニネート；
    Ｎ〜３〜−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ〜１〜，Ｎ〜１〜−ジイソプロピル−β−アラニンアミド；
    Ｎ〜３〜−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ〜１〜−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−β−アラニンアミド；
    Ｎ〜１〜−（tert−ブチル）−Ｎ〜３〜−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−β−アラニンアミド；
    Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１，３−チアゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］尿素；
    Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］尿素；
    Ｎ〜２〜−（｛［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ〜１〜−（２，２−ジメチルプロピル）グリシンアミド；
    Ｎ−（３−アゾカン−１−イル−３−オキソプロピル）−Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］尿素；
    Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ’−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル］尿素；
    Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ’−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル］尿素；
    Ｎ−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エチル］−Ｎ’−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］尿素；
    Ｎ−［２−（シアノメチル）−４’−メチル−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル］−Ｎ’−［２−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）エチル］尿素；
    Ｎ−（４’−メチル−２−｛［５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］メチル｝−４，５’−ビ−１，３−チアゾル−２’−イル）アセトアミド
    からなる群より選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載のチアゾール誘導体。
  17. 式（Ｉａ）に係るチアゾール誘導体
    Figure 2008545679
     （式中、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル及びヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルよリ選択され；
    Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニルより選択され；
    Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニルより選択され；
    Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルより選択され；
    Ｘは、Ｓ及びＯより選択される）、並びに
    その幾何異性体、その光学活性体、例えば鏡像体、ジアステレオマー、及びそのラセミ体、並びに医薬的に許容し得るその塩
    （但し、式Ｉａの化合物は、
    ［４，５’−ビチアゾール］−２−アセトニトリル、２’−アミノ−４’−メチル；
    ２’−アミノ−４’−メチル−（フェニルヒドラゾノ）−［４，５’−ビチアゾール］−２−アセトニトリル；
    ２’−アミノ−［（４−クロロフェニル）ヒドラゾノ］−４’−メチル−［４，５’−ビチアゾール］−２−アセトニトリル；又は
    ［４，５’−ビチアゾール］−４’−カルボン酸、２’−アミノ−２−メチル−、エチルエステルではないことを条件とする）。
  18. Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）Ｒ5である、請求項１７記載のチアゾール誘導体。
  19. Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、及びヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルより選択される、請求項１７記載のチアゾール誘導体。
  20. Ｒ2がＨである、請求項１７記載のチアゾール誘導体。
  21. Ｒ3がメチルである、請求項１７記載のチアゾール誘導体。
  22. 薬剤として使用される、請求項１から２１に記載のチアゾール誘導体。
  23. 自己免疫障害及び／又は炎症疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌又はウイルス感染、腎臓疾患、血小板凝集、ガン、移植、赤血球欠損症、移植片拒絶又は肺傷害の予防及び／又は治療のための薬剤の調製における、請求項１から２１に記載のチアゾール誘導体、並びにそれらの異性体及び混合物の使用。
  24. 当該疾患が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性皮膚エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、又は、髄膜炎若しくは脳炎等の脳感染／炎症を含む群から選択される、請求項２３記載の使用。
  25. 当該疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、発作又は虚血状態を含む群から選択される、請求項２４記載の使用。
  26. 当該疾患が、アテローム硬化、心臓肥大、心筋細胞機能障害、高血圧又は血管収縮を含む群から選択される、請求項２５記載の使用。
  27. 当該疾患が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、発作若又は虚血状態、虚血再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、ガン組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、メラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌及びウイルス感染、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮及び上皮損傷、又は一般肺気道炎症を含む群から選択される、請求項２３記載の使用。
  28. 疾患の治療が、ＰＩ３キナーゼ活性の調節、特に阻害によって生じる、請求項２３から２７の何れか一項に記載の使用。
  29. 当該ＰＩ３キナーゼがＰＩ３キナーゼγである、請求項２８記載の使用。
  30. 請求項１から２１の何れか一項に記載のチアゾール誘導体を少なくとも１種と、医薬的に許容し得るその担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
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