JP4405726B2 - Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼのチアゾリルインヒビター - Google Patents

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Description

本発明は、Tecファミリーチロシンキナーゼ(特に、Emtのインヒビター)として有用なチアゾリル化合物、および該化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに本発明は、該化合物を免疫抑制剤、抗アレルギー剤、および抗癌剤として用いる方法を提供する。
本発明は、Tecファミリーチロシンキナーゼのインヒビター、特にEmtのインヒビターに関する。Tecファミリーキナーゼには、Emt[expressed mainly in T cells(主としてT細胞に発現); Gibson、S.et al.、Blood 82,1561-1572(1993)]、Txk[T-cell expressed kinase(T細胞に発現したキナーゼ); Haire、R.N.et al.、Hum.Mol.Genet.3,897-901(1994)]、Tec[tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma cell(肝細胞癌細胞に発現したチロシンキナーゼ）; Mano et al.、Oncogene 5、1781-1786(1990)]、Btk[Bruton's tyrosine kinase（Brutonチロシンキナーゼ）; Vetrie、D.et al.、Nature 361,226-233、(1993)]、およびBmx[bone marrow kinase、X-linked（骨髄キナーゼ、X関連）; Tamagnon、L.et al.、Oncogene 9,3683-3688(1994)]が含まれる。
哺乳類の免疫は、抗原提示によるT細胞の活性化に依存している。T細胞活性化の分子的メカニズムは、T細胞抗原レセプター（TCR)の結合に続く３つの異なるクラスの非レセプタータンパク質チロシンキナーゼ（PTK)の連続的活性化により始まる。これら３クラスのPTKは、Srcファミリーキナーゼ(LckおよびLyn)、Sykファミリーキナーゼ(ZAP-70およびSyk)、およびTecファミリーキナーゼ(Emt、Txk、およびTec)である。１またはそれ以上のこれらキナーゼの阻害は、開始シグナルを妨げ、抗原提示後のT細胞活性化をブロックするであろう。すなわち、これらキナーゼの低分子量のインヒビターは、不要なT細胞活性化と関連する疾患の治療に適用することができる。
Itk(Interleukin-2-inducible T cell kinases)またはTsk(T-cell-specific tyrosine kinase)としても知られるEmtは、T細胞、ナチュラルキラー細胞、および肥満細胞のみに発現する。Emtは、チロシンリン酸化され、TCR、CD28、またはCD2の架橋に応じて活性化され、TCRおよびCD28の結合によるT細胞の活性化や胸腺細胞の発生に関与してきた。細胞内部では、Emtは、膜のリクルートメント、次いでLckリン酸化および自己リン酸化により調節される。Emtは、Emtのプレクストリン相同性（PH)ドメインと膜脂質のホスホチジリルイノシトール(3,4,5)-三リン酸の相互関係を介したLckリン酸化のために膜ラフトにリクルートされる。[Bunnell et al.、J.Biol.Chem.275、2219-2230(2000)]。
遺伝子ノックアウト研究は、Emt欠損マウスで成熟胸腺細胞、特にCD4+T細胞の数が減少したことを示す。該マウスから単離したT細胞は、同種（アロジェニック）MHC刺激、および抗TCR/CD3架橋に対するその増殖反応に欠陥がある[Liao X.C.およびLittman、D.R.、Immunity 3,757-769(1995)]。これらT細胞は、TCR架橋に応じたサイトカイン産生(例えば、IL-2およびIFNγ)、PLCγ1チロシンリン酸化、イノシトール三リン酸の産生、およびCa2+可動化の欠陥も示す[Schaeffer、E.M.et al.、Science 284,638-641(1999)]。この遺伝的証拠は、Emt活性がTCRシグナル伝導に不可欠な役割を演じ、Emtの選択的阻害は、免疫抑制、抗炎症、および抗増殖作用を有するはずであることを示す。さらに、Emt欠損マウスは、機能的Th2細胞(IL-4産生細胞)を樹立することができず、該マウスはTh2応答依存性の寄生虫感染の除去ができない[Fowell、D.J.ら、Immunity 11、399-409(1999)]。この観察は、EmtがTh2細胞を介して無調節なアレルギー性経路を調節するための魅力的な標的であるかもしれないことも示唆する。
（発明の要約）
本発明は、Emtチロシンキナーゼインヒビターとして用いる下記式Iのチアゾリル化合物およびその塩を提供する：
Figure 0004405726
 ［式中、Q1はチアゾリルである；
Q2は、所望により独立して１またはそれ以上(好ましくは１〜３個)の置換基R1aで置換されたアリールまたはヘテロアリールである；
Zは、
(1)-O-、
(2)-S-、
(3)-NR4-、
(4)-CR4R5-、
(5)-CR4R5-O-CR4aR5a-、
(6)-CR4R5-NR4b-CR4aR5a-、
(7)-CR4R5-S-CR4aR5a-、
(8)-CR4R5-O-、
(9)-O-CR4R5-、
(10)-CR4R5-NR4b-、
(11)-NR4b-CR4R5-、
(12)-CR4R5-S-、
(13)-S-CR4R5-、
(14)-S(O)q-（ここで、qは1または2である。）、
(15)-CR4R5-S(O)q-、または
(16)-S(O)q-CR4R5-である；
R1およびR1aは、独立して
(1)水素またはR6、
(2)OHまたは-OR6、
(3)-SHまたは-SR6、
(4)-C(O)qH、-C(O)qR6、または-O-C(O)qR6、
(5)-SO3Hまたは-S(O)qR6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)-Z4-NR7R8、
(10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11、
(11)-Z4-N(R12)-Z5-R6、または
(12)-P(O)(OR6)2である；
R2およびR3は、それぞれ独立してH、-Z4-R6a、または-Z4-NR7aR8aである；
R4、R4a、R4b、R5、およびR5aは、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルである；
R6、R6a、R6b、およびR6cは、独立して、それぞれZ1、Z2、および１またはそれ以上（好ましくは１または２個）の基Z3で置換されているかまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルである；
R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R11、およびR12
(1)は、それぞれ独立して水素または-Z4R6bであるか、または
(2)R7およびR8、またはR7aおよびR8aは、共に、それらが結合している窒素原子と共に3〜8員の飽和または不飽和環を完成するアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキレンであってよいか（ここで、環はZ1、Z2、および1またはそれ以上の基Z3で置換されているかまたは置換されていない。）、または
(3)R9、R10およびR11のあらゆる2つが、共に、それらが結合している窒素原子と共に3〜8員の飽和または不飽和環を完成するアルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルキレンであってよい（ここで、環は1またはそれ以上のZ1、Z2、およびZ3で置換されているかまたは置換されていない。）；
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれ独立して
(1)水素またはZ6、
(2)-OHまたは-OZ6、
(3)-SHまたは-SZ6、
(4)-C(O)qH、-C(O)qZ6、または-O-C(O)qZ6、
(5)-SO3H、-S(O)qZ6、またはS(O)qN(Z9)Z6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)-Z4-NZ7Z8、
(10)-Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8、
(11)-Z4-N(Z10)-Z5-Z6、
(12)-Z4-N(Z10)-Z5-H、
(13)オキソ、
(14)特定の置換基上のZ1、Z2、およびZ3のあらゆる２つが、共に、それらが結合している原子と一緒になって3〜8員の飽和または不飽和環を完成するアルキレンまたはアルケニレンであってよいか、または
(15)特定の置換基上のZ1、Z2、およびZ3のあらゆる2つが、共に-O-(CH2)q-O-である；
Z4およびZ5は、それぞれ独立して
(1)単結合、
(2)-Z11-S(O)q-Z12-、
(3)-Z11-C(O)-Z12-、
(4)-Z11-C(S)-Z12-、
(5)-Z11-O-Z12-、
(6)-Z11-S-Z12-、
(7)-Z11-O-C(O)-Z12-、
(8)-Z11-C(O)-O-Z12-;または
(9)アルキルである；
Z6およびZ6aは、独立して
(i)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであるか、
(ii)それ自身が１またはそれ以上の同じかまたは異なる基(i)で置換されている基(i)であるか、または
(iii)独立して１またはそれ以上(好ましくは１〜３個)のZ1の定義の基(2)〜(15)で置換されている基(i)または(ii)である；
Z7、Z8、Z9、およびZ10は、
(1)それぞれ独立して水素または-Z4-Z6aであるか、
(2)Z7およびZ8は、共に、それらが結合している原子と一緒になって3〜8員の飽和または不飽和環を完成するアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキレンであってよいか（ここで、環は１またはそれ以上のZ1、Z2、およびZ3で置換されているかまたは置換されていない）、または
(3)Z7またはZ8はZ9と一緒になって、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員の飽和または不飽和環を完成するアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキレンであってよい（ここで、環は、１またはそれ以上のZ1、Z2、およびZ3で置換されているかまたは置換されていない。）；
Z11およびZ12は、それぞれ独立して
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンである。］。
（発明の詳細な説明）
下記は本明細書で使用する用語の定義である。本明細書の基または用語のための最初の定義は、特記しない限り、個々にかまたは他の基の部分として本明細書を通してその基または用語に適用する。
用語「アルク(alk)」または「アルキル」は、炭素数１〜12、好ましくは炭素数１〜８の直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。用語「低級アルキル」は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する、炭素数２〜10、好ましくは２〜４の直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。アルケニル基が窒素原子と結合する場合は、該基が二重結合を有する炭素を介して直接結合しないことが好ましい。
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を有する、炭素数２〜10、好ましくは２〜４の直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。アルキニル基が窒素原子と結合する場合は、該基が三重結合を有する炭素を介して直接結合しないことが好ましい。
用語「アルキレン」は、1〜3個の低級アルキル基で置換されていてよい、単結合(例えば、-(CH2)x-、ここで、xは1〜5である。)により結合した炭素数１〜５の直鎖橋を表す。
用語「アルケニレン」は、単結合により結合している、1〜3個の低級アルキル基で置換されていてよい１または２個の二重結合を有する炭素数２〜５の直鎖橋を表す。 典型的なアルケニレン基は、-CH=CH-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2CH=CH-、および-CH(C2H5)-CH=CH-である。
用語「アルキニレン」は、単結合により結合している、1〜3個の低級アルキル基で置換されていてよい、三重結合を有する炭素数２〜５の直鎖橋を表す。典型的なアルキニレン基は、-C=C-、-CH2-C=C-、-CH(CH3)-C=C-、および-C=C-CH(C2H5)CH2-である。
用語「ヘテロアルキレン」は、１またはそれ以上の異種原子N、O、またはSを含むアルキレンまたはアルケニレン基を表す。
用語「アル(ar)」または「アリール」は、炭素数６〜14の芳香族環式基(例えば、6員の単環式、10員の二環式または14員の三環式環系)を表す。典型的なアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびアントラセンが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、合計３〜20個の環形成炭素、好ましくは３〜７個の炭素を含む単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルを含む、１〜３環を含む、1または2個の芳香族またはヘテロシクロ環と融合してよい飽和または部分的不飽和(1または2個の二重結合を含む)の環状炭化水素基を表し、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
Figure 0004405726
 などが含まれる。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
用語「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクロ」は、完全に飽和または不飽和の、少なくとも１個の炭素原子を含む環中に少なくとも１個の異種原子を有する、芳香族(すなわち、「ヘテロアリール」)環式基、例えば、4〜7員の単環式、7〜11員の二環式、または10〜15員の三環式環系を表す。異種原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子から選ばれる1、2、3、または4個の異種原子を有していてよい（ここで、窒素および硫黄異種原子は、所望により酸化されていてよく、窒素異種原子は、所望により第四級化していてよい。）。複素環基は環または環系のあらゆる異種原子または炭素原子と結合していてよい。
典型的な単環式複素環基には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、チアゾリル、トリアジニル、5-テトラゾリル、
Figure 0004405726
Figure 0004405726
 などが含まれる。
典型的な二環式複素環基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル(quinuclidinyl)、キノリニル、テトラ-ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル(cinnolinyl)、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]またはフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル、
Figure 0004405726
 などが含まれる。
典型的な三環式複素環基には、カルバゾリル、ベンジドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、1、2、3、または4個の異種原子、例えば、窒素、酸素または硫黄を含む5または6員の芳香族環を表し、該環はアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロ環(例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル)と融合し、N-オキシド、例えば、
Figure 0004405726
 などを含み得る。
ここで、qは1または2である。「-C(O)qH」は-C(O)-Hまたは-C(O)-OHを表す。「-C(O)qR6」または「-C(O)qZ6」は、それぞれ-C(O)-R6もしくは-C(O)-OR6、または-C(O)-Z6もしくは-C(O)-OZ6を表す。「-O-C(O)qR6」または「-O-C(O)qZ6」は、それぞれ-O-C(O)-R6もしくは-O-C(O)-OR6、または-O-C(O)-Z6もしくは-O-C(O)-OZ6を表す。「-S(O)qR6」または「-S(O)qZ6」は、それぞれ-SO-R6もしくは-SO2-R6、または-SO-Z6もしくは-SO2-Z6を表す。
式Iの化合物は、ある場合には塩を形成してよく、これも本発明の範囲内である。本明細書において式Iの化合物に対する言及には、特記しない限りその塩に対する言及を含むと理解される。本明細書で用いている用語「塩」には、無機および/または有機酸および塩基を用いて形成された酸性および/または塩基性塩が含まれる。両性イオン（内または内部塩）は、本明細書で用いている用語「塩」に含まれる（また、形成されてよい。ここで、例えば、R置換基は酸部分、例えばカルボキシル基を含む。)。本明細書には、第４級アンモニウム塩、例えば、アルキルアンモニウム塩が含まれる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も例えば単離または精製工程において有用であり、製造時に用いてよい。式Iの化合物の塩は、塩を沈殿させる媒質中、または水性媒質中で、例えば化合物Iとある量の酸または塩基（例えば等量）と反応させて形成させ、次いで凍結乾燥してよい。
典型的な酸付加塩には、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸を用いて形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩,アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフォレート、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、 ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、ペクチネート（pectinate)、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、 ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸を用いて形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩、ウンデカノエートなどが含まれる。
典型的な塩基性塩(例えば、R置換基は酸性部分、例えばカルボキシル基を含むものが形成される)には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基(例えば、有機アミン)との、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(hydrabamine)、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミン、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどとの塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリール)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)、およびその他のような物質で第４級化されていてよい。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書において予期される。本明細書で用いている用語「プロドラッグ」は、対象に投与されるとすぐに代謝的または化学的プロセスにより化学変換を受け、式Iの化合物、またはその塩および/または溶媒和物を生じる化合物を表す。式Iの化合物の溶媒和物は好ましくは水和物である。
本発明化合物のすべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー形を含む式Ｉの化合物のＲ置換体上の不斉炭素により存在していてよいものが本発明の範囲内であると予期される。本発明化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まないか、または例えばラセメートとしてすべての他のまたは他の選ばれた立体異性体と混合することができよう。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974勧告により定義されたSまたはR立体配置を有することができる。
本明細書を通して、基およびその置換基は安定な部分および化合物をもたらすように選ばれる。
式Iの範囲内にある好ましい化合物には、
Q2が、所望により、R1a中に定義された１またはそれ以上の基(特に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ,-C(O)qR6、-C(O)qH、X-Z4-NR7R8、-Z4-N(R12)-Z5-Z6、または-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11)で置換されたフェニルであり、
Zが、-S-、-CR4Rs-S-、-S-CR4R5-、-CR4Rs-O-CR4aR5a-、-CR4R5-NR4-CR4aR5a-、-CR4R5-、-CR4R5-SO2-、または-CR4R5-S(O)-から選ばれ、
R1が水素であり、
R2が水素またはアルキルであり、
R3がH、-Z4R6a、または-Z4NR7aR8aであるものが含まれる。
式Iの範囲内にあるより好ましい化合物には、
Q2が、所望により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-C(O)R6(特に、ここで、R6が所望により置換されたアルキルまたはヘテロシクロ(特にピペラジニル)である）、-C(O)NR7R8、または-NR7R8から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されたフェニルであり、
Zが-CR4R5-O-CR4aR5a-、-S-、-CR4R5-S-、または-S-CR4R5-から選ばれ、
R1が水素であり、
R2が水素またはアルキルであり、
R3がZ4R6aであるものが含まれる（特に、ここで、(a)Z4は単結合であり、R6aは所望により置換されたヘテロアリール (好ましくは、好ましくはアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、-4-NZ7Z8、-C(O)qH、-C(O)qZ6、-OZ6、またはヘテロシクロである、１またはそれ以上のZ1、Z2、またはZ3で所望により置換されたピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニル) であるか、
(b)Z4は-C(O)-であり、R6aは、(1)１またはそれ以上のZ1、Z2またはZ3(好ましくは、あらゆる前記の好ましいZ1、Z2またはZ3基で所望により置換された-Z4-NZ7Z8、-OZa、ヒドロキシ、ヘテロシクロ、またはアルキル)で所望により置換されたアリールであるか(特にフェニル)(存在する場合は、少なくとも１個の置換基はパラ位であることが好ましい）、
(2)１またはそれ以上のZ1、Z2またはZ3で所望により置換されたアルキルであるか、
(3)１またはそれ以上のZ1、Z2またはZ3(特に、ヒドロキシ、-OZ6または-Z4-NZ7Z8で所望により置換されたアリール、アラルキル、ハロ、ヒドロキシ、-C(O)qH,-C(O)qZ6またはアルキル)で所望により置換されたシクロアルキル(特に、シクロプロピル))であるか、または
(4)１またはそれ以上のZ1、Z2またはZ3(特に、ヒドロキシ、-OZ6、または-Z4-NZ7Z8で所望により置換された-Z4-NZ7Z8、-C(O)qH、-C(O)qZ6、またはアルキル)で所望により置換されたヘテロシクロ(特に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペリデニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル)であるか、または
(c)Z4は-C(O)-O-であり、R6aはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル、（これらのあらゆるものは、１またはそれ以上のZ1、Z2またはZ3で所望により置換されいてよい。）である。）。
式Iの範囲内にある好ましい化合物には、下記式II:
Figure 0004405726
 ［式中、Z、Q2、R1、R2、およびR3は前記と同意義である（好ましい置換基の説明を含む）。］
で示される化合物が含まれる。さらに、式IIの範囲内にある好ましい化合物には下記式IIIa、IIIb、およびIIIc:
Figure 0004405726
 で示される化合物が含まれる
［式中、Zは前記と同意義である(好ましくは、-S-、-CR4R5-S-、または-S-CR4R5-。ここで、R4およびR5はHである。)；
R1は前記と同意義である(好ましくはH)；
R2およびR3は前記と同意義である(好ましい置換基の説明を含む）；
R1aaは、-C(O)qH、-C(O)qR6、-Z4-NR7R8、-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11または-Z4-N(R9)-Z5-R6である；
R1ab、R1ac、およびR1adは、独立して、あらゆるR1基(特に、H、アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、-OR6、-NR7R8、-C(O)qH、または-C(O)qR6)から選ばれる。］。
式IIIの範囲内にある好ましい化合物には、下記式IV：
Figure 0004405726
 で示される化合物が含まれる
［式中、Z、R1、R1aa、R2、およびR3は前記と同意義である；
R1ab、R1ac、およびR1adの１つがHであり、他の２つが独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、-NR7R8、-C(O)qHまたは-C(O)qR6)(好ましくはアルキルまたはアルコキシ)である。(好ましくは、Zが-S-であるとき、R1cはHであり、Zが-S-CR4R5-または-O-CR4R5-であるとき、R1dはHである。)］。
式IVの範囲内にある化合物には、下記式V:
Figure 0004405726
 で示される化合物が含まれる
［式中、Z、R1、R1ab、R1ac、R1ad、R2、およびR3は、式IVで説明されている；
X1は、CまたはN(好ましくはN)である；
X2は、CZ3a、NZ3a、O、またはS(好ましくはCZ3a、NZ3aまたはO)(より好ましくはNZ3a)である；
Z1およびZ2は式Iで説明した通りである(好ましくはH)；
Z3aは、H、ヒドロキシ、所望により置換されたアルキル(特に、所望により、ヒドロキシ、シアノ、アリール、-OZ6、-Z4-NZ7Z8、-C(O)qH、または-C(O)qZ6で置換された)、所望により置換されたヘテロシクロ(好ましくは所望により置換されたピペリジニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピナゾリル)、所望により置換されたアリールまたはアラルキル(特に、所望によりハロで置換された)、-OZ6、-C(O)qH、-C(O)qZ6a、-Z4-NZ7Z8(特に、Z4は結合または-C(O)-である。)、またはZ4-N(Z10)-Z5-Z6(特に、ここで、Z4は結合または-C(O)-であり、Z5は-O-、-SO2-、または-C(O)O-)である；
nは1〜3である；
mは0〜2である。］。
製造方法
式Iの化合物は、下記反応式A〜CおよびI〜VIIIに示すような方法により製造することができよう。溶媒、温度、圧、および他の反応条件は当業者が容易に選ぶことができよう。引用したすべての文献は本明細書の一部を構成する。出発物質は市販されているか、または当業者により容易に製造される。化合物の構成要素は、本明細書の他の場所で定義しているか、または反応式中に具体的に定義している通りである。
本明細書に記載の方法は、溶液中の出発物質および/または試薬、または適切であれば固体支持体に結合した１またはそれ以上の出発物質または試薬を用いて実施してよい((1)Thompson、L.A.、Ellman、J.A.、Chemical Reviews、96,555-600(1996);(2)Terrett、N.K.、Gardner、M.、Gordon、D.W.、Kobylecki、R.J.、Steele、J.、Tetrahedron、51,8135-8173(1995);(3)Gallop、M.A.、Barrett、R.W.、Dower、W.J.、Fodor、S.P.A.、Gordon、E.M.、Journal of Medicinal Chemistry、37,1233-1251(1994);(4)Gordon、E.M.、Barrett、R.W.、Dower、W.J.、Fodor、S.P.A.、Gallop、M.A.、Journal of Medicinal Chemistry、37、1385-1401(1994);(5)Balkenhohl、F.、von dem Bussche-Huennefeld、Lansky、A.、Zechel、C.、Angewandte Chemie International Edition in English、35,2288-2337(1996);(6)Balkenhohl、F.、von dem Bussche-Huennefeld、Lansky、A.、Zechel、C.、Angewandte Chemie、108,2436-2487(1996); および(7)Sofia、M.J.、Drugs Discovery Today、1,27-34(1996)参照)。
キラル中心を含む式Iの化合物は、当業者によく知られた方法により非ラセミ合成または分割することにより非ラセミ形で得ることができよう。非ラセミである化合物は、実施例中で「キラル」として示されている。
下記実施例において、反応官能性、例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基を保護し（ここで、これらは最終精製物中にあることが望ましい。）、望ましくないそれらの反応への参加を避ける必要があるかもしれない。保護基の導入および除去は当該分野でよく知られている（例えば、Green、T.W.、「Protective Groups in Organic Synthesis」中、John WileyおよびSons、1991参照)。
反応式Ａ
Figure 0004405726
 反応式Aは、ZがO、S、またはNR4である式Iの化合物である化合物Iaを形成するための一般的方法を示す。化合物Iaは、78℃〜100℃の温度の、プロトン性または非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、メチルアルコール、エタノールまたはジメチルホルムアミド中の、有機または無機塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド、アルキルまたはアリールリチウム、またはGrignard試薬の存在下で化合物iと化合物iiを反応させることにより形成することができる。
反応式B
Figure 0004405726
 反応式Bは、ZがO、S、またはNR4である式Iの化合物である化合物Iaを形成するための一般的方法を示す。化合物Iaは、-78℃〜100℃の温度の、プロトン性または非プロトン性溶媒、例えば、THF、エーテル、メタノール、エタノールまたはDMF中の、有機または無機塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属ヒドリド、アルキルまたはアリールリチウム、またはGrignard試薬の存在下で化合物iiiと化合物ivを反応させることにより形成することができる。
反応式C
Figure 0004405726
 反応式Cは、ZがCR4R5である式Iの化合物である化合物Ibを形成するための一般的方法を示す。化合物Ibは、-78℃〜60℃の温度の、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、THF、DMF中で、化合物vを有機金属試薬、例えばアルキルまたはアリールリチウムまたは銅酸塩（cuprate）またはGrignard試薬と反応させ、次いで化合物viと反応させることにより形成することができる。
化合物Iの好ましい製造方法の例を反応式I〜IXに示す。
反応式I
Figure 0004405726
 反応式Iに示すように、反応式A、BまたはCに記載の方法により形成することができるアミンIcは、クロロホルメート1またはジカーボネート2と反応させてIdを形成することができる。化合物Idを、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウム/カリウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)、およびアルキル化剤、R2X（ここで、Xはハロゲンであり、R2は好ましくはアルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。）で処理し、化合物Ieを形成することができる。
反応式II
R2 =定義したあらゆる基。
R3 =アシルまたはチオアシル。
Figure 0004405726
尿素／チオ尿素
Figure 0004405726
 反応式IIは、R2が定義したあらゆる基であり、R3がアシルまたはチオアシルであり、Zが-NHではなく、R1が一級または二級アミンではない式Iの化合物である化合物Ig、Ih、Ii、Ij、およびIkを製造するのに用いることができる方法を示す。Ig、Ih、Ii、Ij、およびIkは本反応式および下記に示す他の特定の置換基を有する。出発物質Ifは、反応式A、BまたはCに記載の適切な方法により製造することができる。
アミドIgは、上記反応のためにカルボキシル基を活性化する試薬、例えば、BOP試薬、HATU、およびカルボジイミド、例えば、DCCまたはEDCI（いずれか単独、またはヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせて）の存在下で、アミンIfをカルボン酸3で処理することにより製造することができる。あるいはまた、酸スカベンジャー、例えば、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、アリドハリド（alidhalide）4をアミン化合物Ifと反応させてよい。対応するチオアミドIhは、アミドIgを上記のごとくLawesson試薬で処理することにより製造することができる。カーバメートIiは、酸スカベンジャー、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは水性無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウム／カリウム、炭酸または水酸化ナトリウム／カリウムの存在下、アミン化合物Ifをクロロホルメート1またはジカーボネート2で処理して製造することができる。
尿素Ijは、アミン化合物Ifを、1)クロロホルメート1、例えばフェニルクロロホルメートで処理し、次いでアミン5と反応させるか、2)酸スカベンジャー、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で塩化カルバモイル6で処理するか、または3)イソシアネート7a(ここで、Ii中のRc = H)と反応させることにより製造してよい。対応するチオ尿素Ikを、アミン化合物Ieをイソチオシアネート7bで処理して製造してよい。
Raは、基-C(=A)-Raが、R3の定義内にあるアシル基になるような、R6aの定義内に含まれる基から選ばれる。RbおよびRcは、基-C(=A)-N(Rb)(Rc)がR3の定義内にあるアシルまたはチオアシル基になるような、R7aおよびR8aの定義内に含まれる基から選ばれる。
反応式III
R2 ＝アシル以外の、定義したあらゆる基。
R3 ＝アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、または飽和複素環。
Figure 0004405726
 反応式IIIは、R2がアシル以外の定義したあらゆる基であり、それが結合している窒素が塩基性になるように選ばれ、R3がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキルまたは飽和複素環であり、Zが-NHでない式Iの化合物であるIlを製造するために用いることができる方法を示す。出発化合物IkおよびIcは、反応式A、B、およびCに記載の適切な方法により製造することができる。反応式IIIに示すように、アミン化合物Ikを上記還元的アミノ化条件下でアルデヒドまたはケトン8と反応させ、化合物Ilを得る。化合物Ilは、R2およびR3が水素であるアミン化合物Icを、ハロゲン化銅(II)存在下で硝酸t-ブチル/t-アミルまたは硝酸ナトリウムおよび酸、例えば、HCl、H2SO4で処理してハロ化合物viiを得、次いでハロゲン化ナトリウムまたはカリウムなどのような塩基の存在下または非存在下でアミン9で置換することにより製造してもよい(Leeら、J.Heterocyclic Chemistry 22、1621、1985)。RdおよびReは、独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選ばれるか、または共に基-CH(Rd)(Re)がRの定義内にある基になるように3〜8員の飽和または不飽和環を完成するアルキレンまたはアルケニレンである。
反応式IV
R2 = アシル以外の、定義したあらゆる基。
R3 = アリール、ヘテロアリール。
Figure 0004405726
反応式IVに示すように、R2がアシル以外の、定義したあらゆる基であり、それと結合している窒素が塩基性であるように選ばれ、R3がアリールまたはヘテロアリールであるときは、アミン化合物Ikを、Pd(O)触媒の存在下でハロフェニルまたはハロヘテロ芳香族基10と反応させて(J.Am.Chem.Soc.118,7215,1996)、本反応式中に記載の特定の置換基を有する式Iの化合物であるアミンIlを得てよい。出発化合物Ilは、反応式A、BまたはCに記載の適切な方法により製造することができる。
反応式V
R2 = 定義したあらゆる基。
R3 = ヘテロアリール。
Figure 0004405726
反応式Vに記載したように、R2が定義したあらゆる基であり、R3がヘテロ芳香族基であるときは、アミン化合物、Imを、必要であれば塩基の存在下で、2-ハロ置換ヘテロ芳香族化合物11（ここで、Qaは、それが結合する原子と一緒になって5または6員の単環式または10〜12員の二環式ヘテロ芳香族基(例えば、2-クロロピリジン、2-クロロピリミジン、または2-クロロキノリンを形成)を形成する）と反応させ、本反応式に記載の特定の置換基を有する式Iの化合物であるアミン化合物Inを得てよい。出発化合物Imは反応式A、B、およびCに記載の適切な方法により製造することができる。
反応式VI
Figure 0004405726
 反応式VIに示すように、チオ尿素化合物Ioを、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中の、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンの存在下、ビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOPクロリド)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬)、[0-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスフェート(HATU)およびカルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または3-エチル-e(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド(EDCI)またはジイソプロピルカルボジイミド(DIC)の存在下で適切なアミン12と反応させ、本反応式に記載の特定の置換基を有する式Iの化合物である化合物Ipを形成してよい。
あるいはまた、化合物Ioを、水銀(II)塩、例えば、塩化水銀の存在下で適切なアミン12と反応させるか、または文献に記載の他の知られた方法によりIpを形成することができる。出発物質Ioは、反応式A、B、またはCまたは反応式IIに記載の適切な方法により製造することができる。
反応式VII
Figure 0004405726
 反応式VIIに示すように、アミンIqを、室温または上昇する温度で、ジフェニルシアノカルボニミデート(carbonimidate)13と、単独でかまたはアセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中の、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウム/カリウムヘキサメチルジシラジドまたはジメチルアミノピリジンの存在下で反応させて中間体化合物Irを形成し、これをアミン14と反応させて本反応式に記載の特定の置換基を有する式Iの化合物である化合物Isを形成することができる。出発物質Iqを、反応式A、B、またはCに記載の適切な方法により製造することができる。
反応式VIII
Figure 0004405726
 反応式VIIIに示すように、化合物Iqを、室温または上昇する温度で、15または16と、単独でかまたはジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中の、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウム/カリウムヘキサメチルジシラジドまたはジメチルアミノピリジンの存在下で反応させて、それぞれ化合物ItまたはIuを形成させ、これを室温または上昇する温度でアミン14と別々に反応させ、それぞれ化合物IvまたはIwを得ることができる。化合物IvおよびIwは、本反応式に記載の特定の置換基を有する式Iの化合物である。出発物質Iqは、反応式A、B、またはCに記載の適切な方法により製造することができる。
反応式IX
Figure 0004405726
 反応式IXに示すように、化合物Ixを、0〜55℃の温度で、例えばテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムを用いて還元するか、または-78〜100℃で非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中の、アルキルまたはアリール金属誘導体、例えば、アルキルリチウムまたはGrignard試薬と反応させ、アルコールIyを得てよい。次に、アルコールIyを、0〜100℃の温度で、化合物viと、単独でかまたは溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中の、有機または無機塩基、例えば、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはカリウム t-ブトキシドなどの存在下で反応させ、化合物Iaaを得てよい。あるいはまた、Iyのアルコール部分をトシル化により脱離基に変換するか、またはハロゲン化物に変換し、次いで0〜100℃で化合物18と単独でかまたは溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中の塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で反応させ、化合物Ibbを得てよい。
有用性
本発明化合物は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、および抗癌剤である。本発明化合物は、Tecファミリーチロシンキナーゼ(特にEmt)を阻害するので、Tecファミリーチロシンキナーゼ関連障害、特にEmt関連障害の予防および治療を含む処置に有用である。「Tecファミリーチロシンキナーゼ関連障害」は、Tecファミリーチロシンキナーゼ活性異常から生じる、そして／または１またはそれ以上のこれら酵素の阻害により軽減される障害である。本発明の範囲内にある化合物はEmtを選択的に阻害するので、Emtの活性化に関連する各種障害(例えば、炎症性障害、アレルギー性障害および癌)の予防および治療を含む処置に有用である。Emtに加え、本発明化合物は、Btk、Txk、Tec、およびBmxを含む他のTecファミリーキナーゼを阻害し、これらTecファミリーキナーゼの活性化と関連する障害の処置に有用である。そのような障害には、限定されるものではないが、移植片拒絶; 移植耐性誘導; リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、および変形性関節症を含む関節炎; 多発性硬化症; 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、例えば、気腫; 潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患; 狼瘡(全身性エリテマトーデス（紅斑性狼瘡）; 移植片対宿主病; 接触性過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン感受性腸疾患（セリアック病）を含むT細胞性過敏性疾患; 乾癬 ; 接触性皮膚炎(ツタウルシ(poison ivy）によるものを含む); 橋本病; シェーグレン症候群; 自己免疫性甲状腺機能亢進症、例えばグレーブス病; アジソン病(副腎の自己免疫性疾患); 自己免疫性多腺性疾患(自己免疫性多内分泌腺症候群); 自己免疫脱毛症; 悪性貧血;白斑; 自己免疫下垂体機能不全; ギランバレー症候群; 糖尿病(I型およびII型); 他の自己免疫疾患; 癌、例えば白血病およびリンパ腫; 糸球体腎炎 ; 血清病; 蕁麻疹; 呼吸器アレルギー(喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎)を含むアレルギー性疾患および皮膚アレルギー; スクレラシエルマ（scleracierma）;菌状息肉腫; 急性炎症性反応(例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再還流傷害); 皮膚筋炎; 円形脱毛症; 慢性光線性皮膚炎; 湿疹; ベーチェット病; 掌蹠膿疱症; 壊疽性膿皮症(Pyoderma gangrenum); セザリー症候群; アトピー性皮膚炎; 全身性硬化症; および強皮症が挙げられる。
特定の態様において、本発明の化合物は、その病因に関わらず前記の典型的な障害の処置、例えば、移植片拒絶、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片対宿主病、T細胞性過敏性疾患、乾癬、橋本病、ギラン・バレー症候群、癌、接触性皮膚炎、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、虚血性または再還流傷害、またはアトピー性皮膚炎(Tecファミリーチロシンキナーゼが関連するしないを問わない）の処置に有用である。
本発明は、有効量の、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害を治療することができる少なくとも１つの式Iの化合物、および医薬的に許容されるビークルまたは希釈剤を含む医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、下記の他の治療剤を含んでよく、例えば、医薬製剤の分野でよく知られたような技術に従い、例えば、所望の投与法に適したタイプの常套的固体または液体ビークルまたは希釈剤、および医薬的添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存料、安定化剤、香味料など)を用いて製剤化してよい。
式Iの化合物は、あらゆる適切な方法により、例えば、経口的に、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または粉末剤の形で；舌下に；バッカルで；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技術（例えば、無菌注射用水性または非水性溶液剤溶液またはサスペンジョン剤）により；経鼻的、例えば吸入スプレーにより；局所的、例えばクリームまたは軟膏の形で；または経直腸的に、例えば坐剤の形で；無毒性の医薬的に許容されるビークルまたは希釈剤を含む剤形の製剤の形で投与してよい。本発明化合物は、例えば、急速放出または長時間(extended)放出に適した形で投与してよい。急速放出または長時間放出は、本発明化合物を含む適切な医薬組成物を用いるか、または特に長時間放出の場合は、用具、例えば皮下インプラントまたは浸透圧ポンプを用いて達成することができよう。本発明化合物はリポソームの形で投与してもよい。
典型的な経口投与用組成物には、例えば、体積を与えるための微晶質セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当該分野で知られているような甘味料または香味料を含むサスペンジョン剤、および例えば、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または例えば、当該分野で知られた他の賦形剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、希釈剤、および潤滑剤を含む急速放出錠剤が含まれる。本発明化合物は、舌下および／またはバッカル投与により口腔を介して供給してもよい。成形錠剤、圧縮錠、または凍結乾燥錠が用いることができる典型的な形である。典型的な組成物には、すぐ溶解する希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、ショ糖、および／またはシクロデキストリンを用いて本発明化合物を製剤化したものが含まれる。該製剤は、高分子量の賦形剤、例えばセルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（PEG)を含んでいてもよい。該製剤は、粘膜への付着を助けるために賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(SCMC)、無水マレイン酸共重合体(例えばGantrez)、および放出を調節する物質、例えば、ポリアクリル酸共重合体(例えば、Carbopol 934)を含んでいてもよい。成形と使用を容易にするために潤滑剤、グリダント（glidant）、香味料、着色料、および安定化剤を加えてもよい。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の典型的な組成物には、例えば、バイオアベイラビリティーを増すためのベンジルアルコールまたは他の適切な保存料、吸着促進剤、および／または当該分野で知られているような他の可溶化剤または分散剤が含まれる。
非経口投与用の典型的な組成物には、例えば、適切な無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液、または他の適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤（合成モノまたはジグリセリドを含む）、および脂肪酸（オレイン酸を含む）を含む注射用溶液剤またはサスペンジョン剤が含まれる。
経直腸投与用の典型的な組成物には、例えば、常温では固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールを含む坐剤が含まれる。
局所投与用の典型的な組成物は、局所用担体、例えば、Plastibase(ポリエチレングリコールでゲル化した鉱油)を含む。
本発明化合物の有効量は、当業者が決定することができ、活性化合物を約0.1〜100mg/kg体重／日の成人に対する典型的な用量が含まれ、これを単回用量または個々の分割用量（例えば１日１〜４回）で投与してよい。あらゆる特定の対象のための特定の用量レベルおよび投与頻度は、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性と作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活、投与方法と時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および特定の病状の重症度を含む種種の因子に依存し、変化してよいと理解されよう。好ましい治療対象には、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害に罹りやすい動物、最も好ましくは哺乳類、例えばヒト、および家畜、例えばイヌ、ネコなどが含まれる。
本発明化合物は、単独で、または互いにそして／またはTecファミリーチロシンキナーゼ関連障害の治療に有用な他の適切な治療剤、例えば、本発明化合物以外のEmtインヒビター、抗炎症剤、増殖抑制剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、および細胞毒性剤と組み合わせて用いてよい。
典型的なそのような他の治療剤には、下記の、タンパク質チロシンキナーゼインヒビター(例えば、WO 00/62778に開示のもの)、サイクロスポリン(例えば、サイクロスポリンA)、CTLA4-Ig、LEA-29Y、抗体、例えば、抗ICAM-3、抗IL2レセプター(抗Tac)、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3(OKT-3)、抗CD4、抗CD80、抗CD86、モノクローナル抗体OKT3、CD40とgp39間の相互作用をブロックする物質、例えば、CD40および／またはgp39に特異的な抗体(すなわち、CD154)、CD40およびgp39(CD40IgおよびCD8gp39)から構築された融合タンパク質、インヒビター、例えば、NF-κB機能の核転位インヒビター、例えば、デオキシスペルグアリン(DSG)、非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、例えば、イブプロフェン、ステロイド、例えば、ブレドニゾンまたはデキサメサゾン、金化合物、増殖抑制剤、例えば、メトトレキセート、FK506(タクロリムス、Prograf)、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、例えば、アザチプリン(azathiprine)およびサイクロホスファミド、ホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビター、抗ヒスタミン剤、p38 MAPKインヒビター、LTD4インヒビター、例えば、ザフィルカスト(zafirlukast)(ACCOLATE)およびモンテルカスト(SINGULAIR)、TNF-αインヒビター、例えばデニダプ(tenidap)、抗TNF抗体または可溶性TNFレセプター、例えば、エタネルセプト(etanercept)(Enbrel)、ラパマイシン(シロリムス(sirolimus)またはRapamune)、レフルニミド(leflunimide)(Arava)、およびシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)インヒビター、例えばセレコキシブ(celecoxib)(Celebrex)、およびロフェコキシブ(rofecoxib)(Vioxx)、またはその誘導体、および下記米国特許出願に記載のPTKインヒビターが含まれる：米国特許出願第60/056,770号、出願日8/25/97(代理人整理番号QA202*)、第60/069,159号、出願日12/9/97(代理人整理番号QA202a*)、第09/097,338号、出願日6/15/98(代理人整理番号QA202b)、第60/056,797号、出願日8/25/97(代理人整理番号QA205*)、第09/094,797号、出願日6/15/98(代理人整理番号QA205a)、第60/065,042号、出願日11/10/97(代理人整理番号QA207*)、第09/173,413号、出願日10/15/98、(代理人整理番号QA207a)、第60,076,789号、出願日3/4/98(代理人整理番号QA208*)、および第09,262,525号、出願日3/4/99(代理人整理番号QA208a)。下記文献および本明細書に記載の参考文献参照：Hollenbaugh、D.、Douthwright、J.、McDonald、V.、およびAruffo、A.,「Cleavable CD40Ig fusion proteins and the binding to sgp39」、J.Immunol.Methods(Nether1ands)、188(1)、p.1-7(Dec 15 1995); Hollenbaugh、D.、Grosmaire、L.S.、Kullas、C.D.、Chalupny、N.J.、Braesch-Andersen、S.、Noelle、R.J.、Stamenkovic、I.、Ledbetter、J.A.、およびAruffo、A.、「The human T-cell antigen gp39、a member of the TNF gene family、is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B-cell co-stimulatory activity」、EMBO J(England)、11(12)、p 4313-4321(Dec 1992); およびMoreland、L.W.ら、「Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor(p75)-Fc fusion protein」、New England J.of Medicine、337(3)、p.141-147(1997)。
抗癌剤および細胞毒性剤の典型的なクラスには、限定されるものではないが、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホン酸塩、ニトロソウレア、エチレンイミン、およびトリアゼン; 代謝拮抗剤、例えば、葉酸アンタゴニスト、プリン類似体、およびピリミジン類似体；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマシイン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン；酵素、例えばL-アスパラギナーゼ；ファーネシル-プロテイントランスフェラーゼインヒビター；ホルモン様物質、例えば、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、酢酸オクトレオチド、
微小管かく乱物質、例えば、エクテイナシジン、またはその類似体および誘導体；微小管安定化物質、例えば、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、およびエポチロンA-F、またはその類似体または誘導体；植物由来産物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトイキシン、タキサン；およびトポイソメラーゼインヒビター; プレニル-プロテイントランスフェラーゼインヒビター；および種々の物質、例えばヒドロキシ尿素、プロカルバジン、マイトタン(mitotane),ヘキサメチルメラミン、プラチナ配位複合体(coordination complexe)、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；および抗癌および細胞毒性剤として用いる他の物質、例えば、生物学的反応修飾物質（biological response modifier）、成長因子; 免疫モジュレーター、およびモノクローナル抗体が含まれる。本発明化合物は放射線療法とともに用いてもよい。
これらのクラスの抗癌剤および細胞毒性剤の代表例には、限定されるものではないが、塩酸メクロレタミン、サイクロホスファミド、クロラムブシル(chlorambucil)、メルファラン、イフォスラミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン(semustine)、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、マイトマイシンC、アクチノマイシンD、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ジスコデルモリド(discodermolides)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド(leuprolide)、プテリジン、ディイネス(diynese)、レバミソール(levamisole)、アフラコン(aflacon)、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルブラスチム、サルブラモスチム(sargramostim)、リツキシマブ(rituximab)、BCG、トレチノイン(tretinoin)、塩酸イリノテカン、ブタメトゾン(betamethosone)、塩酸ゲムシタビン、アルトレタミンおよびトポテカ(topoteca)、およびそのあらゆる類似体または誘導体が含まれる。
これらクラスの好ましいメンバーには、限定されるものではないが、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンC、エクテイナスシジン743、ポルフィロマイシン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィルロトキシンまたはポドフィルロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、またはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイコシジン、ビンデシン、およびロイロシンが含まれる。
抗癌剤および他の細胞毒性剤の例には下記のものが含まれる: エポチロン誘導体（米国特許第09/506,481 出願日、2月17日、2000(代理人整理番号LD186)に記載)； ドイツ特許第4138042.8号; WO 97/19086、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02224、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO 99/43653、WO 99/54330、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253、およびWO 00/00485; サイクリン(cyclin)依存性キナーゼインヒビター（WO 99/24416に記載)；およびプレニル-プロテイントランスフェラーゼインヒビター（WO 97/30992およびWO 98/54966に記載）が含まれる。
上記他の治療剤は、本発明化合物を組み合わせて用いるときには、例えば、Physicians' Desk Reference(PDR)に示す量、または当業者が決定したように用いてよい。
本発明の範囲内にある化合物は、Hawkins、J.およびMarcy、A.Prot.Express.Purif.2001、22、211-219に記載のような方法（当業者に容易にわかる改良法を用いる）を用いてTecファミリーチロシンキナーゼインヒビター活性についてアッセイすることができる。
下記の実施例の化合物はTecファミリーチロシンキナーゼインヒビター(特に、Emtインヒビター)であり、本発明の態様を示す。これら実施例は、特許請求の範囲を限定するものではない。実施例の化合物は、それを製造する実施例および工程（例えば、「1A」は、実施例1の工程Aの標記化合物を示す。)、または化合物がその実施例の標記化合物である場合は実施例のみ(例えば、「2」は実施例2の標記化合物を示す。)により特定される。
実施例1
N-[5-[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアミド
Figure 0004405726
 A. 3-[(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ]安息香酸メチルエステル
Figure 0004405726
メタノール(10mL、43.7mmol)中のナトリウムメトキシドの4.37M溶液を、0〜5℃の、メタノール(75mL)中の、2-アミノ-5-ブロモチアゾール・塩酸(2.16g、10mmol)および3-カルボキシチオフェノール(1.85g、12mmol)の撹拌懸濁液に滴下した。該溶液を2時間、室温に温め、ジオキサン(15mL、60mmol)中の塩化水素の4M溶液を加えた。懸濁液を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で希釈した。沈殿した固体をろ過し、水(20mL、5x)およびエーテル(20mL、5x)で洗浄した。該固体をろ過し、60℃、減圧下で乾燥して標記化合物(1.97g、75%)を得た。
B. 3-[[2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]安息香酸メチルエステル
Figure 0004405726
 ジ-t-ブチルカーボネート(4.36g、20mmol)を、THF(120mL)中の、2-アミノ-5-[(3-カルボメトキシフェニル)チオ]チアゾール(1.33g、5mmol)および4-N,N-ジメチルアミノピリジン(62mg、0.5mmol)の撹拌溶液に加えた。該溶液を室温で6時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中の10% EtOAc、次いでヘキサン中の25% EtOAcで溶出して、標記化合物および対応するビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ付加生成物(1.8g)の混合物を油状物として得た。
C. 3-[[2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]安息香酸
Figure 0004405726
 1N水性水酸化ナトリウム溶液(50mL、50mmol)を、メタノール-THF混合物(160mL、3:1)中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-[(3-カルボメトキシフェニル)チオ]チアゾール(1.8g、(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ付加生成物が夾雑))の撹拌溶液に滴加した。該溶液を室温24時間撹拌し、濃縮した。残渣を2N水性HCl(30mL)で酸性化し、懸濁液をジクロロメタン-メタノール混合物(120mL、3:1、2x)で抽出した。混合有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して標記化合物(1.32g、実施例1、パートAからの全収率75%)をオフホワイトの固体として得た。
D. 5-[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル]チオ]チアゾール-2-イルカルバミン酸1,1-(ジメチルエチル)エステル
Figure 0004405726
 THF(20mL)中の、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-[(3-カルボキシフェニル)チオ]チアゾール(528mg、1.5mmol)、N-アセチルピペラジン(239mg、1.87mmol)、エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・塩酸(400mg、2mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(272mg、2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(560μL、4mmol)の懸濁液を2時間、55℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の2%メタノール、次いでジクロロメタン中の5%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(400mg、58%)を白色泡沫状物として得た。
E. 4-アセチル-1-[3-[(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ]ベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
 トリフルオロ酢酸(6mL)中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-[(3-N-アセチルピペラジニルカルボキサミドフェニル)チオ]チアゾール(400mg、0.87mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。該溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン(30mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(20mL)の間に分配した。水性層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を混合し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで低(減)圧下(under reduced pressure)および減圧下(in vacuo)で濃縮して標記化合物(300mg、95%)を白色の固体として得た。
F. N-[5-[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアミド
Figure 0004405726
 ジクロロメタン(6mL)中の、2-アミノ-5-[(3-N-アセチルピペラジニルカルボキサミド-フェニル)-チオ]チアゾール(30mg、0.08mmol)および4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリド(45.6mg、0.25mmol)の撹拌懸濁液を0℃に冷却し、ピリジン(130μL)で処理した。冷浴を除去し、該溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相自動プレパラティブHPLC(条件：YMC S5 ODS A 20 x 100mmカラム、15min勾配：10%溶媒B(90% MeOH、10% H2O、0.1% TFA)および90%溶媒A(10% MeOH、90% H2O、0.1% TFA)（出発）〜90%溶媒Bおよび10%溶媒A、流速20mL/min、λ = 220 nM）で精製し、標記化合物(8.7mg、21%)を黄色の固体として得た。(M+H)+ = 510.27。
実施例2
4-アセチル-1-[5-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
A. N-[[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チオキソ]ベンズアミド
Figure 0004405726
 アセトン(30mL)中の、2-アミノ-6-ブロモピリジン(3g、17.34mmol)およびベンゾイルイソチオシアネート(2.3mL、17.34mmol)の溶液を室温で35分間撹拌した。懸濁液を氷水浴中で冷却し、水(150mL)で希釈し、数分間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートして標記化合物(4.99g、86%)をオフホワイトの固体として得た。
B. N-(6-ブロモピリジン-2-イル)チオ尿素
Figure 0004405726
 10%水性水酸化ナトリウム溶液(10.4mL、26mmol)中の2-ブロモ-6-ベンゾイルチオウレイドピリジン(4.99g、14.84mmol)の懸濁液を室温で10分間、次いでさらに10分間還流下で撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1N水性HCl溶液でpH4.0に酸性化し、次いで飽和水性重炭酸カリウム溶液でpH8.5に調整した。混合物を0℃で数分間撹拌し、沈殿物をろ過し、水で数回洗浄し、減圧下、P2O5で乾燥して標記化合物(3.23g、94%)を白色の固体として得た。
C. 6-ブロモ-N-(2-チアゾリル)ピリジン-2-アミン
Figure 0004405726
 エタノール(27mL)および水(7mL)中の、2-ブロモ-6-チオウレイドピリジン(3g、12.92mmol)およびクロロアセトアルデヒド(3.28mL、25.85mmol)の懸濁液を4.75時間、還流温度に加熱した。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣を0℃の1N水性NaOH溶液で希釈し、10分間撹拌し、次いで6N水性HCl溶液を加えてpHを8.5に調整した。沈殿物をろ過して回収し、水で数回洗浄し、次いで減圧下、P2O5で乾燥して標記化合物(3.17g、96%)を淡黄色の固体として得た。
D. 6-ブロモ-N-(5-ブロモ-2-チアゾリル)ピリジン-2-アミン
Figure 0004405726
 酢酸(15mL)中の臭素(1.1mL、20.9mmol)の溶液を、40℃で酢酸(23mL)中の2-[(6-ブロモ-2-ピリジニル)アミノ]チアゾール(2.68g、10.46mmol)の溶液に滴加した。添加後、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を0℃の水性硫酸水素カリウム溶液(60mL)で希釈し、数分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で数回洗浄し、次いで、減圧下、P2O5で乾燥して標記化合物(3.28g、94%)をオフホワイトの固体として得た。
E. 5-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチル安息香酸
Figure 0004405726
 メタノール(4.9mL)およびTHF(2mL)中の、2-[(6-ブロモ-2-ピリジニル)アミノ]-5-ブロモチアゾール(100mg、0.3mmol)、3-カルボキシ-4-メチルチオフェノール(170mg、0.98mmol)およびナトリウムメトキシド(210μL、メタノール中の25%w/w溶液、0.9mmol)の懸濁液を5.5時間、54℃に加熱した。さらにナトリウムメトキシド溶液(1.42mL)を5時間かけて部分に分けて加えた。混合物を16時間、54℃に加熱し、次いで濃縮した。残渣を0℃の1N水性HCl溶液で希釈し、数分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水およびエーテルで数回洗浄し、次いで減圧下、P2O5で乾燥した。エーテルでトリチュレーションして標記化合物(103mg、81%)をオフホワイトの固体として得た。
F. 4-アセチル-1-[5-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
 THF(10.5mL)中の、2-[(6-ブロモ-2-ピリジニル)アミノ]-5-(3-カルボキシ-4-メチルフェニル-1-チオ)チアゾール(103mg、0.24mmol)、N-アセチルピペラジン(37.2mg、0.29mmol)、エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・塩酸(55.6mg、0.29mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(39.5mg、0.29mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(130μL、0.72mmol)の懸濁液を1時間、58℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。ジクロロメタン中の1%メタノール、次いでジクロロメタン中の2%および4%メタノールで溶出して標記化合物(110mg、86%)を黄色の固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 533.89。
実施例3
4-アセチル-1-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
A. N-[[N-(2-ピリジニル)アミノ]チオキソ]ベンズアミド
Figure 0004405726
 2-アミノピリジンを用いる以外は実施例2、パートAの方法と類似の方法により本物質を製造し、標記化合物を黄土色の固体として得た(100%)。
B. N-(2-ピリジニル)チオ尿素
Figure 0004405726
 実施例3、パートAに記載の化合物を用いる以外は実施例2、パートBの方法と類似の方法により本物質を製造し、標記化合物を黄色粉末として得た(73%)。
C. N-(2-チアゾリル)-2-ピリジンアミン
Figure 0004405726
 実施例3、パートBに記載の化合物を用いる以外は実施例2Cの方法と類似の方法により実施例3Cを製造し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(79%)。
D. N-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-2-ピリジンアミン
Figure 0004405726
 実施例3、パートCに記載の化合物を用いる以外は実施例2Dの方法と類似の方法により実施例3Dを製造し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(95%)。
E. 2-メチル-5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]安息香酸
Figure 0004405726
 実施例3、パートDに記載の化合物を用いる以外は実施例2Eの方法と類似の方法により実施例3Eを製造し、標記化合物を淡黄褐色の固体として得た(84%)。
F. 4-アセチル-1-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
 実施例3、パートEに記載の化合物を用いる以外は実施例2Fの方法と類似の方法により実施例3Fを製造し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 454.11。
実施例4
4-アセチル-1-[3-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]ベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
A. 3-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]安息香酸
Figure 0004405726
 3-カルボキシ-4-メチルチオフェノールの代わりに3-カルボキシチオフェノールを用いる以外は実施例2Eの方法と類似の方法により実施例4Aを製造し、標記化合物を固体として得た。
B. 4-アセチル-1-[3-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]ベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
 実施例4、パートAに記載の化合物を用いる以外は実施例2Fの方法と類似の方法により実施例4Bを製造し、標記化合物を淡桃色固体オフホワイトの固体として得た。
マススペクトル(M+H)+ = 520.13。
実施例5
4-アセチル-1-[3-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]ベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
A. 3-[[2-1N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]安息香酸
Figure 0004405726
 3-カルボキシ-4-メチルチオフェノールの代わりに3-カルボキシチオフェノールおよび実施例3、パートDに記載の化合物を用いる以外は実施例2Eの方法と類似の方法により実施例5Aを製造し、標記化合物を固体として得た。
B. 4-アセチル-1-[3-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]ベンゾ-イル]ピペラジン
Figure 0004405726
 実施例5、パートAに記載の化合物を用いる以外は実施例2Fの方法と類似の方法により実施例5Bを製造し、標記化合物を淡桃色固体オフホワイトの固体として得た。
マススペクトル(M+H)+ = 440.3。
実施例6
4-アセチル-1-[3-[[2-[N-(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]ベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
 実施例2Aの2-アミノ-6-ブロモピリジンの代わりに2-アミノ-6-メチルピリジンを、また実施例2Eの3-カルボキシ-4-メチルチオフェノールの代わりに3-カルボキシチオフェノールを用いる以外は実施例2の方法と類似の方法により実施例6を製造し、標記化合物を白色の固体として得た。
マススペクトル(M+H)+ = 454.11。
実施例7
4-アセチル-1-[3-[[2-[N-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]ベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
 実施例2Aの2-アミノ-6-ブロモピリジンの代わりに2-アミノ-5-ブロモ-6-メチルピリジンを、また実施例2Eの3-カルボキシ-4-メチルチオフェノールの代わりに3-カルボキシチオフェノールを用いる以外は実施例2の方法と類似の方法により実施例7を製造し、標記化合物を淡黄褐色の固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 534。
実施例8
4-アセチル-1-[3-[[2-[N-(2-キノリニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]ベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
 実施例2Aの2-アミノ-6-ブロモピリジンの代わりに2-アミノ-キノリンを、また実施例2Eの3-カルボキシ-4-メチルチオフェノールの代わりに3-カルボキシチオフェノールを用いる以外は実施例2の方法と類似の方法により実施例8を製造し、標記化合物を黄色の固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 490.08。
実施例9
4-アセチル-1-[3-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-4-メチルベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
 実施例2A中の2-アミノ-6-ブロモピリジンの代わりに2-アミノ-ピリジンを、また実施例2Eの3-カルボキシ-4-メチルチオフェノールの代わりに3-カルボキシ-6-メチルチオフェノールを用いる以外は実施例2の方法と類似の方法により実施例9を製造し、標記化合物を白色の固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 454.13。
実施例10
4-アセチル-1-[3-[[2-[N-[6-(1-ピペリジニル)ピリジン-2-イル]アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]ベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
 ピリジン(300μL)中の、実施例4(30mg、0.058mmol)、ピペリジン(86μL、0.87mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(7.1mg、0.058mmol)の溶液を窒素下の密封バイアル中で、8.75時間、134℃に加熱した。ほとんどのピリジンを、40℃でスピードバック(speed-vac)にて除去した。残渣を逆相自動プレパラティブHPLCを用いて精製し(条件：YMC S5 ODS A 20 x 100mmカラム、15min勾配、10%溶媒B(90% MeOH、10% H2O、0.1% TFA)および90%溶媒A(10% MeOH、90% H2O、0.1% TFA)（出発）〜90%溶媒Bおよび10%溶媒A、流速20mL/min、λ = 220 nM)、標記化合物(25.2mg、68%)を淡黄褐色固体を得た。
実施例11〜22
一般的方法
ポリマー支持ジイソプロピルエチルアミン(37.6mg、0.124mmol)を、48ウェルMini-ブロックリアクターの各ウェル中に分散させた。THF-DMF混合物(1mL、9:1)中の、適切なアミンの0.087M溶液をTECAN液体ハンドラーを用いて各ウェルに加えた。THF-DMF混合物(1mL、4:1)中の、方法3Eに記載のカルボン酸(10mg、0.029mmol)、エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・塩酸(6.71mg、0.035mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(4.76mg、0.035mmol)をTECAN液体ハンドラーを用いて各ウェルに加えた。Miniブロックを密封し、60℃で5時間、さらに室温で16時間機械的に振盪させた。ポリスチレン支持メチルイソシアネート樹脂(109.5mg、Novabiochem)を各ウェルに加え、室温で16時間振盪を続けた。各反応混合物を陽イオン交換カートリッジ(CUBCX1HL、サイズ： 500mg/3mL、United Chemical Technologies)にロードし、THF(8mL)、MeOH(8mL)、およびMeOH(4mL)中の0.2Nアンモニアで順次溶出した。生成物を含む分画をスピードバックを用いて濃縮した。残渣をTHF-DMF混合物(9:1)に溶解し、陰イオン交換カートリッジ(CHQAX1、サイズ： 500mg/3mL、United Chemical Technologies)を通し、MeOH(2mL)で溶出した。生成物を含む分画をスピードバックを用いて濃縮し、実施例11-22を得た。
Figure 0004405726
Figure 0004405726
Figure 0004405726
（以下に、上記表中の実施例番号11〜22の化合物名を示す。）
11. 4-(2-ピリミジニル)-1-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピペラジン
12. 4-ヒドロキシ-1-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピペリジン
13. 1,2,5,6-テトラヒドロ-1-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピリジン
14. 4-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-1-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピペラジン
15. 3-(ヒドロキシメチル)-1-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピペリジン
16. 4-(1-ピペリジニル)-1-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピペリジン
17. 4-ホルミル-1-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピペラジン
18. 3-メチル-1-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]ピペリジン
19. N-メチル-N-フェニル-4-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]-1-ピペラジンアセトアミド
20. 4-[5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メチルベンゾイル]-1-ピペラジン酢酸エチルエステル
21. N-(2-シアノエチル)-2-メチル-5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]ベンズアミド
22. N-(シアノメチル)-2-メチル-5-[[2-[N-(2-ピリジニル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]ベンズアミド
実施例23
N-[5-[[5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-メチルフェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアミド
Figure 0004405726
A. 3-[(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ]-4-メチル安息香酸メチルエステル
Figure 0004405726
メタノール(4.75mL、20.76mmol)中のナトリウムメトキシドの4.37M溶液を、0〜5℃で、メタノール(75mL)中の、2-アミノ-5-ブロモチアゾールヒドロブロミド・臭化水素酸(1.25g、4.8mmol)および3-カルボキシ-6-メチル-チオフェノール(0.74g、4.4mmol)の撹拌懸濁液に滴加した。該溶液を75℃で一夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、次いで水性HCl溶液で酸性化した。沈殿した褐色固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥してカルボン酸(1.15g)を得た。MeOH中のこの酸、ジオキサン中の4N塩化水素、および濃H2SO4(20滴)の溶液を3日間加熱還流した。該溶液を濃縮し、残渣をEtOAcおよび飽和水性NaHCO3溶液の間に分配した。EtOAc抽出物を飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して標記化合物(1g、81%)を帯黄褐色の固体として得た。
B. 3-[[2-[[4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-4-メチル安息香酸メチルエステル
Figure 0004405726
 ジクロロメタン(25mL)およびピリジン(1mL)中の、化合物 A(1g、3.6mmol)および4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリド(1.31g、7.1mmol)の懸濁液を室温で2日間撹拌した。さらに4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリド(500mg、2.72mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。該溶液をジクロロメタンおよび水の間に分配した。ジクロロメタン抽出物を1N水性HCl溶液で抽出し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。
C. 3-[[2-[[4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-4-メチル安息香酸
Figure 0004405726
 1N水性水酸化ナトリウム溶液(25mL、25mmol)をメタノール中の粗化合物Bの撹拌溶液に滴加した。該溶液を室温で72時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。水性抽出物を1N水性HCl溶液で酸性化し、沈殿した固体をろ過して回収し、減圧下で乾燥して標記化合物 C(850mg、58%)を黄褐色の固体として得た。
D. N-[5-[[5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-メチルフェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアミド
Figure 0004405726
 THF(20mL)中の、化合物 C(380mg、0.92mmol)、N-アセチルピペラジン(236mg、1.84mmol)、エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・塩酸(350mg、1.8mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(250mg、1.8mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1mL、7.1mmol)の懸濁液を一夜66℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。残渣を、逆相自動プレパラティブHPLC(条件：YMC S5 ODS A 20 x 100mmカラム、15min勾配、10%溶媒B(90% MeOH、10% H2O、0.1% TFA)および90%溶媒A(10% MeOH、90% H20、0.1% TFA)（出発）〜90%溶媒Bおよび10%溶媒A、流速20mL/min、λ = 220 nM)を用いて精製し、標記化合物(73mg、収率15%)を黄色の固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 524.14。
実施例24
N-[5-[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル]カルボニル]-4-メチルフェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアミド
Figure 0004405726
 実施例23Aの3-カルボキシ-6-メチルチオフェノールの代わりに3-カルボキシ-4-メチルチオフェノールで置きかえる以外は23の方法と類似の方法により化合物24を製造し、標記化合物24を橙色の固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 524.11。
実施例25
N-[5-[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-4,5-ジメチルフェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアミド
Figure 0004405726
 実施例23Aの3-カルボキシ-6-メチルチオフェノールを3-カルボキシ-4,5-ジメチルチオフェノールに置きかえる以外は実施例23の方法と類似の方法により実施例25を製造し、標記化合物を淡いサーモン色を帯びた固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 538.33。
実施例26
N-[5-[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-4-アミノフェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアミド
Figure 0004405726
 実施例23A中の3-カルボキシ-6-メチルチオフェノールを3-カルボキシ-4-アセトアミド-チオフェノールに置きかえる以外は23の方法と類似の方法により実施例26を製造し、標記化合物を黄色の固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 525.21。
実施例27
N-[5-[[5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,4-ジメチルフェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアミド
Figure 0004405726
 実施例23A中の3-カルボキシ-6-メチルチオフェノールを3-カルボキシ-4,6-ジメチルチオフェノールに置きかえる以外は23の方法と類似の方法により実施例27を製造し、標記化合物を淡琥珀色の固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 538.44。
実施例28
N-[5-[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-4-ヒドロキシフェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンズアミド
Figure 0004405726
 実施例23Aの3-カルボキシ-6-メチルチオフェノールを3-カルボキシ-4-ヒドロキシ-チオフェノールに置きかえる以外は23の方法と類似の方法により実施例28を製造し、標記化合物を黄色の固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 526.45。
実施例29
N-[5-[[5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,4-ジメチルフェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド
Figure 0004405726
 実施例23Aの3-カルボキシ-6-メチルチオフェノールを3-カルボキシ-4,6-ジメチルチオフェノールに、また実施例23Bの4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリドを4-tert-ブチルベンゾイルクロリドに置きかえる以外は23の方法と類似の方法により実施例29を製造し、標記化合物を琥珀色の固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 551.12。
実施例30
4-(1,1-ジメチルエチル)-N-[5-[[5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,4-ジメチルフェニル]チオ]チアゾール-2-イル]ベンズアミド
Figure 0004405726
 実施例23Aの3-カルボキシ-6-メチルチオフェノールを3-カルボキシ-4,6-ジメチルチオフェノールに置き換え、実施例23Bの4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリドを4-t-ブチルベンゾイルクロリドに置き換え、実施例23DのN-アセチルピペラジンを4-ヒドロキシピペリジンに置き換える以外は23の方法と類似の方法により実施例30を製造し、標記化合物を琥珀色の固体として得た。マススペクトル(M+H)+ = 524.32。
実施例31
N-[5-[[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル]メトキシ]メチル]チアゾール-2-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド
Figure 0004405726
A. 2-[N-[4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゾイル]アミノ]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
Figure 0004405726
ジクロロメタン(10mL)中の、エチル 2-アミノチアゾール-5-カルボキシレート(0.52g、3.0mmol)、4-t-ブチルベンゾイルクロリド(1.3mL、6.7mmol)およびピリジン(1.2mL)の溶液を0℃で1.25時間撹拌した。次に、それをジクロロメタンで洗浄し、および水性HCl(1N)で２回、飽和水性重炭酸ナトリウム、および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮して赤紫色の油状物を得た。ヘキサンでトリチュレートして所望のアミドを淡黄褐色の固体として得た(0.88g、収率88%): LC/MS RT = 3.85min; マススペクトル(M+H)+ = 333.16。
B. 4-(1,1-ジメチルエチル)-N-[(5-ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル]ベンズアミド
Figure 0004405726
 窒素下、0℃でテトラヒドロフラン(7.0mL)中のエチル 2-[[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル)カルボニル]アミノ]-チアゾール-5-カルボキシレート(0.88g、2.6mmol)の淡黄褐色の懸濁液に、 水素化アルミニウムリチウム(1 M、THF中、10.6mL)を滴加した。1.75時間後、氷、次いで1N水性HClを加えた。混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、混合有機層をを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して所望の精製物を淡黄色の固体として得た(0.73g、収率95%)。 LC/MS RT = 3.11min; マススペクトル(M+H)+ = 291.13。
C. 4-アセチル-1-(3-クロロメチル)ベンゾイルピペラジン
Figure 0004405726
 ジクロロメタン(25mL)中の3-クロロメチルベンゾイルクロリド(5.34g、28.2mmol)の溶液に、0℃で10分間かけてジクロロメタン(25mL)中の1-アセチルピペラジン(7.30g、57.0mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で1時間、次いで室温でさらに１時間撹拌した。反応期間中に、混合物は混濁してきた。それをジクロロメタンで希釈し、水、1N HCl、水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて所望の精製物(7.92g、100%)を淡黄色の粘性油状物として得た。LC/MS RT = 0.92min。マススペクトル(M+H)+ = 281.19。
D. N-[5-[[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル]メトキシ]メチル]チアゾール-2-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド
Figure 0004405726
 0℃のDMF(30mL)中の、2-[[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル)カルボニル]アミノ]-5-ヒドロキシメチルチアゾール(0.285g、0.983mmol)およびN-アセチルピペラジニル-(3-クロロメチル)ベンズアミド(0.276g、0.983mmol)の溶液に、NaH(鉱油中の60%分散物、0.197g、4.92mmol)を加えた。混合物を60℃で一夜加熱し、MeOHを加えて反応を止めた。該溶液を1N HClを用いてpH8に中性化し、酢酸エチルで希釈した。次に、該溶液を水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5% MeOH/CHCl3)を用いて精製し、所望の物質30mgを白色の固体として得た。LC/MS RT = 3.49min。マススペクトル(M+H)+= 535.20。
実施例32
4-(1,1-ジメチルエチル)-N-[5-[[[3-[[4-(2-ピリミジニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]4-メチルフェニル]チオ]メチル]チアゾール-2-イル]ベンズアミド
Figure 0004405726
A. N-[(5-クロロメチル)チアゾール-2-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド
Figure 0004405726
 ジクロロメタン(40mL)中の2-[[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル)カルボニル]アミノ]-5-ヒドロキシメチルチアゾール(1.50g、5.16mmol)の溶液に、0℃で塩化チオニル(1.50mL、20.6mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌した後、反応は完結した（HPLCにより示される）。溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸発させ、所望の物質(1.58g、99%)を淡黄色の固体として得た。
B. 5-[[2-[[4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゾイル]アミノ]チアゾール-5-イル]メチル]チオ]-2-メチル安息香酸
Figure 0004405726
 DMF(5mL)中の3-メルカプト-2-メチル安息香酸(0.270g、1.60mmol)の溶液に、0℃でKOBut(0.378g、3.20mmol)を加えた。混合物を、0℃で20分間撹拌し、次いで5-クロロメチル-2-[[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル)カルボニル]-アミノ]チアゾール(0.445g、1.44mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで水(20mL)を注ぎ入れた。該溶液を1N HClを用いてpH2に酸性化した。沈殿物をろ過して回収し、減圧下、ドライアライトで乾燥した。生成物(0.489g、77%)を白色の固体として得た。LC/MS RT = 3.96min。マススペクトル(M+H)+ = 441.14。
C. 4-(1,1-ジメチルエチル)-N-[5-[[[3-[[4-(2-ピリミジニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]-4-メチルフェニル]チオ]メチル]チアゾール-2-イル]ベンズアミド
Figure 0004405726
 DMF(6mL)中の、実施例32、パートBの生成物(0.250g、0.567mmol)、1-(2-ピリミジル)ピペラジン(0.121g、0.737mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.476g、1.08mmol)、4-メチルモルホリン(0.31mL、2.82mmol)の混合物を65℃で5時間加熱した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、1N NaOH溶液、水、および塩水で洗浄した。該溶液を無水MgSO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を用いて精製し、所望の生成物(0.210g、63%)を白色の固体として得た。LC/MS RT = 3.94min。マススペクトル(M+H)+ = 587.42。
実施例33
N-[5-[[N-[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニルメチル]-N-メチルアミノ]メチル]チアゾール-2-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド
Figure 0004405726
A. 4-アセチル-1-[3-[(N-メチルアミノ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
 N-アセチルピペラジニル-(3-クロロメチル)ベンズアミド(32C、0.884g、3.15mmol)にメチルアミン(2.0M、MeOH中、4.7mL)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。次に、これを水(20mL)で希釈し、10%NaCO3溶液を用いてpH11に調整し、酢酸エチル(5 x 30mL)で抽出した。混合有機抽出物を無水MgSO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(30% MeOH/CHCl3-80% MeOH/CHCl3)を用いて生成し、所望のアミン(0.142g、16%)を淡黄色粘性油状物として得た。LC/MS RT = 1.42min、マススペクトル(M+H)+ = 276.23。
B. N-[5-[[N-[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニルメチル]-N-メチルアミノ]メチル]チアゾール-2-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド
Figure 0004405726
 THF(3mL)中の33A(72.0mg、0.261mmol)の溶液に、0℃で、5-クロロメチル-2-[[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル)カルボニル]アミノ]チアゾール(32A、80.0mg、0.259mmol)を一度に加えた。混合物を室温で3時間、次いで45℃で2時間撹拌した。次に、それを水(20mL)で希釈し、10%NaCO3溶液を用いてpH11に調整し、次いで酢酸エチル(5 x 30mL)で抽出した。混合抽出物を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCを用いて精製し、所望の物質13.3mgをTFA塩として得た。LC/MS RT = 2.60min、マススペクトル(M+H)+ = 548.28。
実施例34
N-[5-[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-4-メチル-6-メトキシ-フェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(N-1,2-ジメチルプロピルアミノメチル)ベンズアミド
Figure 0004405726
A. [3-[(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ]-4-メチル-6-メトキシ]安息香酸
Figure 0004405726
メタノール(33.7mL、147.3mmol)中のナトリウムメトキシドの4.37M溶液を、アルゴン下、0〜5℃で、メタノール(95mL)中の2-アミノ-5-ブロモチアゾール・臭化水素酸(9.96g、38.3mmol)および3-カルボキシ-4-メトキシ-6-メチル-チオフェノール(5.84g、27.5mmol)の撹拌懸濁液に滴加した。冷浴を除去し、該溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次いでジオキサン(37mL、148mmol)中の塩化水素の4M溶液で酸性化した。さらにジオキサン中の塩化水素を徐々に加えてpH2に調整した。沈殿した塩をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残った固体を水(2 x 15mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、エーテルでトリチュレートして標記化合物(8.52g、87%)を黄褐色の固体として得た。
B. 5-[[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-4-メチル-6-メトキシ]フェニル]チオ]-2-アミノ-チアゾール
Figure 0004405726
THF(50mL)およびDMF(6mL)中の、[3-[(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ]-4-メチル-6-メトキシ]安息香酸(2g、6mmol)、N-アセチルピペラジン(3.1g、24mmol)、エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・塩酸(2.3g、12mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(980mg、7.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(4.2mL、24mmol)の懸濁液を2.25時間、64℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水(50mL)および1N水性HCl溶液(4 x 100mL)で洗浄した。水性層を混合し、1N水性NaOH溶液を用いてpHを弱アルカリ性とし、次いでジクロロメタン(6 x 70mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を混合し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、次いで濃縮した。残渣をエーテル(90mL)でトリチュレートし、標記生成物(1.99g、82%)を淡黄褐色の固体として得た。
C. N-[5-[[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-4-メトキシ-6-メチル]フェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(クロロメチル)ベンズアミド
Figure 0004405726
ジクロロメタン(8mL)中の、5-[[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-4-メチル-6-メトキシ]フェニル]チオ]-2-アミノチアゾール(102mg、0.28mmol)、4-クロロメチルベンゾイルクロリド(53mg、0.28mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(140μL、1mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。さらに4-クロロメチルベンゾイルクロリド(26mg、0.14mmol)を加え、該溶液をさらに4時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、1N水性HCl溶液(2 x 10mL)および水性NaHCO3溶液(2 x 15mL)で洗浄した。ジクロロメタン抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して粗標記生成物(205mg)を黄色泡沫状物として得た。
D. N-[5-[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル]カルボニル]-4-メチル-6-メトキシフェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(N-1,2-ジメチルプロピルアミノメチル)ベンズアミド
Figure 0004405726
メタノール(10mL)中の、粗N-[5-[[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-4メトキシ-6-メチル]フェニル]チオ]チアゾール-2-イル]-4-(クロロメチル)ベンズアミド(205mg、0.25mmol)および1,2-ジメチルプロピルアミン(87mg、1mmol)の溶液を、密封チューブ中で24時間60℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、逆相自動プレパラティブHPLC(条件：YMC S5 ODS 30 x 250mmカラム、30min勾配、溶媒A(10% MeOH、90% H2O、0.1% TFA)（出発）〜溶媒B(90% MeOH、10% H2O、0.1 % TFA)、流速25mL/min、λ = 220 nM)を用いて精製し、標記化合物をTFA塩として得た(100mg、2段階で収率55%、白色泡沫状)。LC/MS RT = 2.79min。マススペクトル(M+H)+ = 610.32。
実施例35
4-アセチル-1-[5-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]オキソ]-2-メチルベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
A. 5-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]オキソ]-2-メチル安息香酸エチルエステル
Figure 0004405726
アセトン(16mL)中の、2-[(6-ブロモ-2-ピリジニル)アミノ]-5-ブロモチアゾール(実施例2、パートD: 400mg、1.19mmol)、エチル 3-ヒドロキシ-6-メチルベンゾエート(330mg、1.79mmol)および炭酸セシウム(1.6g、4.76mmol)の懸濁液を16時間、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、炭酸セシウムをWhatman Autovial PTFEフィルターでろ過した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、残留する褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中の5% EtOAc、次いでヘキサン中の、10%、20%、30%、および50% EtOAcで溶出し、標記生成物(90mg、21%)を淡黄褐色の固体として得た。
B. 5-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]オキソ]-2-メチル安息香酸
Figure 0004405726
THF(2mL)およびエタノール(2mL)中の、5-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]オキソ]-2-メチル安息香酸エチルエステル(90mg、0.21mmol)および1N aq.NaOH溶液(1.3mL、1.3mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、6N水性HCl溶液で酸性化した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を水および沈殿物で希釈し、ろ過し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して標記化合物(57mg、67%)を黄色の固体として得た。
C. 4-アセチル-1-[5-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]オキソ]-2-メチルベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
THF(2.3mL)およびDMF(0.4mL)中の、5-[[2-[N-(6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]オキソ]-2-メチル安息香酸(27.9mg、0.07mmol)、N-アセチルピペラジン(17.9mg、0.14mmol)、エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・塩酸(26.8mg、0.14mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(11.3mg、0.08mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(37μL、0.21mmol)の懸濁液を3.25時間60℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下、スピードバックで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5% アセトン、次いでジクロロメタン中の1%および2%メタノール)を用いて精製して標記生成物(34mg、75%)を淡黄褐色の固体として得た。LC/MS RT = 1.90min。マススペクトル(M+H)+ = 516.45。
実施例36
4-アセチル-1-[5-[[2-[N-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メトキシ-4-メチルベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
水素化ナトリウム(43.9mg、1.83mmol)を、5-[[[3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-4-メチル-6-メトキシ]フェニル]チオ]-2-アミノチアゾール(実施例34、パートB: 250mg、0.61mmol)および2-メチル-4,6-ジクロロピリミジン(200mg、1.23mmol)の溶液に加えた。混合物を16時間50℃に加熱し、次いで室温に冷却し、さらに水素化ナトリウム(43.9mg、1.83mmol)を加えた。混合物をさらに3時間50℃に加熱し、室温に冷却し、過剰の水素化物を氷酢酸を加えて減衰させた。混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3溶液で希釈し、次いでTHF-EtOAc混合物(4x)で抽出した。有機抽出物を混合し、飽和水性NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO4)、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して黄褐色の固体を得、次いでこれをエーテル-EtOAc(4:1)でトリチュレートして標記化合物(260mg、80%)を淡黄褐色の固体として得た。
実施例37
4-アセチル-1-[5-[[2-[N-(6-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メトキシ-4-メチルベンゾイル]ピペラジン
Figure 0004405726
ジオキサン(1mL)中の、4-アセチル-1-[5-[[2-[N-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)アミノ]チアゾール-5-イル]チオ]-2-メトキシ-4-メチルベンゾイル]ピペラジン(実施例36: 10mg、0.019mmol)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(10μL、0.094mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(2.32mg、0.019mmol)の溶液を、密封バイアル中で16時間100℃に加熱した。混合物を逆相自動プレパラティブHPLCを用いて精製し(条件：YMC 20 x 100mmカラム、10min勾配、90%溶媒A(10% MeOH、90% H2O、0.1% TFA)（出発）〜10%溶媒B(90% MeOH、10% H2O、0.1% TFA)および最終溶媒: 90%溶媒Bおよび10%溶媒A、流速20mL/min、λ = 220 nM)、標記化合物をTFA塩として得た(14mg、収率36%、黄褐色固体)。LC/MS RT = 1.34min。マススペクトル(M+H)+ = 585.16。
実施例38
Figure 0004405726
 A. 2-アミノ-5-[(5-カルボメトキシ-4-メトキシ-2-メチルフェニル)チオ]チアゾール
Figure 0004405726
MeOH(100mL)中の、実施例34、パートAに記載の化合物(2.00g、6.75mmol)の懸濁液に、室温でジエチルエーテル(2.0M、10mL)中のHClを加えた。混合物を一夜加熱還流し、次いで減圧下でMeOHを除去した。残渣に水(50mL)を加えた。得られた混合物を1N NaOH溶液でpH12に調整し、次いでEtOAc(4 x 40mL)で抽出した。混合抽出物を水および塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させて標記化合物(1.73g、収率82%)を黄褐色の固体として得た。
B. 2-[[(シクロプロピル)カルボニル]アミノ]-5-[(5-カルボメトキシ-4-メトキシ-2-メチルフェニル)チオ]チアゾール
Figure 0004405726
CH2Cl2(120mL)中の、パートAの化合物(1.73g、5.57mmol)、シクロプロピルカルボン酸(95%、0.69mL、8.28mmol)、1-[(3-ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド・塩酸(1.90g、9.91mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(0.070g、0.57mmol)の混合物を一夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、水、1N HCl溶液、1N NaOH溶液、水、および塩水で洗浄した。次に、有機分画を無水MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させて標記化合物(1.91g、収率90%)をベージュ色の固体として得た。
C. 2-[[(シクロプロピル)カルボニル]アミノ]-5-[(5-カルボキシ-4-メトキシ-2-メチルフェニル)チオ]チアゾール
Figure 0004405726
 THF(20mL)中の、パートBから得た化合物(0.550g、1.45mmol)および1NNaOH(4.4mL、4.4mmol)の混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣を1N HClでpH2に酸性化した。得られた沈殿物を吸引ろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下でドライライトで乾燥し、標記化合物(0.484g、収率92%)をベージュ色の固体として得た。
D. 2-[[(シクロプロピル)カルボニル]アミノ]-5-[(4-メトキシ-2-メチル-5-ピペラジニルカルボアミドフェニル)チオ]チアゾール
Figure 0004405726
DMF(7.0mL)中の、パートCから得た化合物(0.252g、0.690mmol)、ピペラジン(0.300g、3.60mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、0.622g、1.40mmol)およびN-メチルモルホリン(0.38mL、3.5mmol)の溶液を65℃の油浴中で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水(2x)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して1回目の生成物(0.0805g、収率27%)を得た。水性層を混合し、ジクロロメタン(5x)で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。ジクロロメタン:メタノール:酢酸(10:0.4:0.2)を溶離剤に用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、第二回目の生成物(0.1860g、収率62%)を白色の固体として得た。LC/MS(M+H)+ = 433.56。
E. 2-[[(シクロプロピル)カルボニル]アミノ]-5-[[(4-メトキシ-2-メチル-5-[[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセト]ピペラジニルカルボキサミド]フェニル]チオ]チアゾール
Figure 0004405726
 DMF(0.5mL)中の、パートDから得た化合物(46.5mg、0.107mmol)、N-Boc-グリセリン(38.5mg、0.22mmol)、BOP(92.9mg、0.21mmol)、およびN-メチルモルホリン(0.060mL、0.55mmol)の混合物を一夜65℃で機械的に振盪させた。反応混合物をMeOH(0.5mL)で希釈し、プレパラティブHPLCを用いて精製し、次いで凍結乾燥して標記化合物(51.6mg、収率82%)を白色粉末として得た。
F. 標記化合物
窒素下、0℃で、ジクロロメタン(1.0mL)中のパートE(40.1g、0.068mmol)から得た化合物の溶液にトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。3時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして所望の生成物(30.8mg、収率75 %)を白色の固体として得た。LC/MS(M+H)+ = 490.21。
実施例39
Figure 0004405726
DMF(0.5mL)中の、2-[[(シクロプロピル)カルボニル]アミノ]-5-[(4-メトキシ-2-メチル-5-ピペラジニルカルボアミノフェニル)チオ]チアゾール(実施例38、パートD: 46.5mg、0.107mmol)、N-メチルグリシン(19.6mg、0.22mmol)、BOP(92.9mg、0.21mmol)、およびN-メチルモルホリン(0.060mL、0.55mmol)の混合物を、一夜65℃で機械的に振盪させた。反応混合物をMeOH(0.5mL)で希釈し、プレパラティブHPLCを用いて精製し、次いで凍結乾燥して標記化合物を白色粉末TFA塩として得た(27.3mg、収率41%)。LC/MS(M+H)+ = 504.14。
実施例40
Figure 0004405726
 この物質を実施例39と同じ方法で製造した。LC/MS(M+H)+ = 518.22。
実施例41
Figure 0004405726
 DMF(0.5mL)中の、2-[[(シクロプロピル)カルボニル]アミノ]-5-[(4-メトキシ-2-メチル-5-ピペラジニルカルボアミノフェニル)チオ]チアゾール(実施例38、パートD: 20.0mg、0.0549mmol)、1-(2-ピリミジル)ピペラジン(18.0mg、0.110mmol)、BOP(36.4mg、0.0823mmol)、およびN-メチルモルホリン(0.027mL、0.246mmol)の混合物を一夜55℃で撹拌した。反応混合物をMeOH(0.5mL)で希釈し、プレパラティブHPLCを用いて精製した。適切な分画を混合し、濃縮し、1N NaOHでpH12に調整し、次いでCH2Cl2(3 x 20mL)で抽出した。混合抽出物を無水MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させて所望の生成物(20mg、収率71%)を白色の固体として得た。LC/MS(M+H)+ = 511.17。
実施例42
Figure 0004405726
 この物質を実施例41と同じ方法で製造した。LC/MS(M+H)+=511.15。
実施例43
Figure 0004405726
A. 2-アミノ-5-[(4-メトキシ-2-メチル-5-[[(モルホリニル)カルボキサミド]フェニル]チオ]チアゾール
Figure 0004405726
DMF(10mL)中の、2-アミノ-5-[(5-カルボキシ-4-メトキシ-2-メチルフェニル)チオ]チアゾール(実施例34、パートA: 1.00g、3.37mmol)、モルホリン(0.59mL、6.74mmol)、BOP(2.24g、5.06mmol)、およびN-メチルモルホリン(1.60mL、14.6mmol)の混合物を2.5時間60℃で加熱した。溶液をEtOAc(150mL)で希釈し、次いで水(3 x 40mL)および塩水(40mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(2 x 50mL)で抽出し、混合有機層を無水MgSO4で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、6% MeOH/CHCl3)を用いて精製し、標記化合物(0.935g、収率76%)を黄褐色の固体として得た。
B. 2-[(5-ホルミル-2-ピロリル)カルボニル]アミノ]-5-[[(モルホリニル)カルボキサミド]フェニル]チオ]チアゾール
Figure 0004405726
CH2Cl2(25mL)中の、5-ホルミル-2-ピロールカルボン酸(0.320g、2.30mmol)の懸濁液に、℃で塩化チオニルを加え、得られた混合物を1.5時間加熱還流した。溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。残留する塩化チオニルをトルエン(1mL)を加えて除去し、混合物を濃縮し、次いで減圧下で乾燥した。残渣をCH2Cl2(25mL)に溶解し、得られた溶液に、CH2Cl2(30mL)中の、パートAの化合物(0.927g、2.54mmol)およびピリジン(1.1mL、13.6mmol)の溶液を加えた。混合物を2.5時間加熱還流し、次いでそれを減圧下で濃縮乾燥した。固体残渣に0.5N HCl(40mL)を加え、混合物を10分間よく撹拌した。沈殿物を吸引ろ過により回収し、水で洗浄し、次いで減圧下、ドライアライトで乾燥し、標記化合物(0.880g、収率71%)を黄褐色の固体として得た。
C. 2-[[95-ヒドロキシメチル-2-ピロリル)カルボニル]アミノ]-5[[(モルホリニル)カルボキサミド]フェニル]チオ]チアゾール
Figure 0004405726
DMF(40mL)およびMeOH(20mL)中の、パートBから得た化合物(0.400g、0.822mmol)の懸濁液に、0℃で一度にNaBH4(0.622g、16.4mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌すると、その後、不均一な混合物は透明溶液になった。反応を水(5mL)で減衰させ、得られた溶液を濃縮して約20mLとした。残渣を水(40mL)で希釈し、EtOAc(3 x 40mL)およびCH2Cl2(3 x 40mL)で抽出した。混合有機層を減圧下で濃縮した。残渣にEt2O(20mL)を加えた。得られた沈殿物をろ過して回収し、水で洗浄し、次いで減圧下、ドライアライトで乾燥して標記生成物(0.226g、収率56%)をベージュ色の固体として得た。
D. 標記化合物
Figure 0004405726
パートCから得た化合物(80mg、0.164mmol)および塩化チオニル(2mL)の混合物を60℃で1.5時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。残留した塩化チオニルをトルエン(1mL)を加えて除去し、混合物を減圧下で濃縮乾燥した。残渣を無水DMF(2mL)に溶解し、得られた溶液にNH3/MeOH(7M溶液、7mL、7mmol)を加えた。混合物を密封チューブ中で55℃で16時間加熱した。室温に冷却し、反応混合物を1N HCl溶液(15mL)に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc(3 x 20mL)で抽出した。水性溶液を10%NaOH溶液でpH12に調整し、EtOAc(4 x 30mL)で抽出した。混合抽出物を無水MgSO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCを用いて精製し、次いで凍結乾燥して標記生成物(3.0mg、収率3%)を白色粉末のTFA塩として得た。LC/MS(M+H)+ = 488.14。
実施例44
Figure 0004405726
室温の無水DMF(8mL)中の、実施例43、パートBの化合物(40mg、0.082mmol)およびMeNH2/THF(2.0M溶液、0.16mL、0.32mmol)の混合物に、 一度にNaBH(OAc)3(71mg、0.32mmol)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、次いでさらにNaBH(OAc)3(35mg、0.16mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、次いでこれを飽和NaHCO3溶液(10mL)で減衰させた。次に、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(3 x 25mL)で洗浄した。水性溶液をEtOAc(50mL)で抽出した。混合有機相を10% LiCl溶液(35mL)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCを用いて精製し、次いで凍結乾燥して標記生成物(22.7mg、収率45%)を白色固体のTFA塩として得た。LC/MS(M+H)+ = 502.17。
実施例45
Figure 0004405726
 この物質を実施例44と同様の方法で製造した。LC/MS(M+H)+=516.2。
実施例46
Figure 0004405726
 この物質を実施例44と同様の方法で製造した。LC/MS(M+H)+ = 532.19。
実施例47
Figure 0004405726
室温の、無水DMF(4mL)中の、実施例43、パートBから得た化合物(20mg、0.041mmol)および1,2-ジメチルプロピルアミン(7.2mg、0.082mmol)の混合物に、一度にNaBH(OAc)3(17mg、0.082mmol)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌し、次いでさらにNaBH(OAc)3(26mg、0.12mmol)を加えた。混合物を室温でさらに24時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液(10mL)で減衰させた。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水(2x)および塩水で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(5mL)に溶解し、得られた溶液に1N HCl(2mL)を加えた。次に、混合物を1.5時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を1N NaOH溶液でpH12に調整し、水(5mL)で希釈し、次いでEtOAc(3x)で抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、所望の生成物(4.6mg、収率17%)を白色粉末のTFA塩として得た。LC/MS(M+H)+ = 558.34。
実施例48
Figure 0004405726
 この物質を実施例44と同様の方法で製造した。LC/MS(M+H)+ = 530.37。
実施例49
Figure 0004405726
2-ピロールカルボン酸(6.5mg、0.058mmol)および塩化チオニル(0.8mL、11.0mmol)の混合物を60℃で1.5時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。残留する塩化チオニルをトルエン(1mL)を加えて除去し、減圧下で混合物を濃縮乾燥した。残渣をCH2Cl2(1.5mL)に溶解し、得られた溶液にCH2Cl2(1.5mL)中の実施例34、パートBの化合物(20mg、0.049mmol)を加え、次いでピリジン(0.080mL、0.99mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCを用いて精製し、所望の生成物(20.5mg、収率84%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(M+H)+ = 500.33。
実施例50
Figure 0004405726
 先に記載のカップリング条件を用い、実施例3、パートEに記載の化合物から本化合物を製造した。LC/MS(M+H)+ = 452.3。
B.
Figure 0004405726
THF(3mL)中の、パートAの化合物(112mg、0.25mmol)、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウム内部塩(150mg、0.63mmol)およびトリエチルアミン(0.09mL、0.63mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(25mL)および水(25mL)の間に分配した後、有機層を水(25mL)および塩水(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮して88mg(82%)の標記化合物を白色の固体として得た。LC/MS(M+H)+ = 436.37。
C.
Figure 0004405726
トルエン(3mL)中の、パートBの化合物(80mg、0.18mmol)およびトリブチルスズアジド(150mg、0.45mmol)の混合物を24時間100℃に加熱した。さらなる量のトリブチルスズアジド(150mg、0.45mmol)を加え、混合物を100℃で24時間加熱した。反応混合物を1 x 5 cm シリカゲルカラムにロードし、これを50mLのヘキサン、50mLの塩化メチレンおよび50mLの10%メタノール/塩化メチレンで溶出した。分画を含む生成物を濃縮し、エチルエーテルでトリチュレートして12mg(14%)の標記化合物を黄褐色の固体として得た。LC/MS(M+H)+ = 479.37。
実施例51
Figure 0004405726
塩化メチレン(0.5mL)中の、実施例3、パートEに記載の化合物(15mg、0.044mmol)、メタンスルホンアミド(5mg、0.05mmol)、EDCI(10mg、0.05mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(7mg、0.055mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(5mL)および飽和重硫酸カリウム溶液(5mL)の間に分配した。水(5mL)および塩水(5mL)で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して11mg(61 %)の標記化合物を白色粉末として得た。MS(M+H)+ = 421.22。
実施例52-455
先に記載したものと同様の方法を用い、下記化合物52〜455を合成した。
Figure 0004405726
Figure 0004405726
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Claims (27)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004405726
     Ｉ
    で示される化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、および塩
    ［式中、Ｑ2は、アリールまたはヘテロアリール(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または独立してＲ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adからなる群から選ばれる1又はそれ以上のメンバーで置換されている)である；
    Ｚは、
    （１）−Ｏ−、
    （２）−Ｓ−、
    （３）−ＣＲ4Ｒ5−、
    （４）−ＣＲ4Ｒ5−Ｏ−ＣＲ4aＲ5a−、
    （５）−ＣＲ4Ｒ5−ＮＲ4b−ＣＲ4aＲ5a−、または
    （６）−Ｓ−ＣＲ4Ｒ5−である；
    Ｒ1、Ｒ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adは、独立して
    （１）水素またはＲ6、
    （２）−ＯＨまたは−ＯＲ6、
    （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6、
    （４）ハロ、
    （５）−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8である；
    Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立してＨまたは−Ｚ4−Ｒ6aである；
    Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5、およびＲ5aは、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルである；
    Ｒ6、Ｒ6a、およびＲ6bは、独立して、それぞれＺ1、Ｚ2、および１またはそれ以上の基Ｚ3で置換されているかまたは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルである；
    Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素または−Ｚ4Ｒ6bである；
    Ｘ2は、ＣＺ3a、ＮＺ3a、Ｏ、またはＳである；
    Ｚ3aは、Ｈ、ヒドロキシ、置換されていないかまたは置換されたアルキル、ヘテロシクロ、−ＯＺ6、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6a、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6a、−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8、または−Ｚ4−Ｎ（Ｚ10）−Ｚ5−Ｚ6である(ここで、該置換されたアルキルは、独立して、ヒドロキシ、シアノ、アリール、−ＯＺ6、−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6からなる群から選ばれるメンバーで置換されている)；
    ｎは１〜３である；
    ｍは０〜２である；
    Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3は、それぞれ独立して
    （１）水素またはＺ6、
    （２）−ＯＨまたは−ＯＺ6、
    （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6、
    （４）ハロ、
    （５）−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8、
    （６）−Ｚ4−Ｎ（Ｚ10）−Ｚ5−Ｚ6、
    （７）−Ｚ4−Ｎ（Ｚ10）−Ｚ5−Ｈ、
    （８）オキソである；
    Ｚ4およびＺ5は、独立して
    （１）単結合、
    （２）−Ｃ（Ｏ）−、
    （３）−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、または
    （４）アルキルである；
    Ｚ6およびＺ6aは、独立して
    （ｉ）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロであるか、または
    （ｉｉ）それ自身が１またはそれ以上の同じかまたは異なる基（ｉ）で置換されている基（ｉ）である；
    Ｚ7、Ｚ8、およびＺ10は、それぞれ独立して水素または−Ｚ4−Ｚ6aである；
    ここで、アリールは、個々にまたは別の基の部分として、炭素数6〜14の芳香族環基である；
    ヘテロアリールは、個々にまたは別の基の部分として、1、2、3、または4個の異種原子(例えば窒素、酸素、または硫黄)を含む5または6員の芳香族環であり、該環はアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロ環と融合している；
    アルキルは、個々にまたは別の基の部分として、炭素数1〜12の直鎖または分岐鎖炭化水素基である；
    シクロアルキルは、個々にまたは別の基の部分として、単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルを含む1〜3個の環(ここで、該環を形成する炭素の総数は3〜20個である。)を含む、飽和または部分的不飽和環式炭化水素基である；
    ヘテロシクロは、個々にまたは別の基の部分として、少なくとも1の炭素原子を含む環中に少なくとも1の異種原子を有する、4〜7員の単環系、7〜11員の二環系、10〜15員の三環系を含む、完全飽和または不飽和環状炭化水素基である；
    ここで、異種原子を含む該ヘテロシクロ基の各環は、窒素原子、酸素原子、および/または硫黄原子から選ばれる1、2、3、または4個の異種原子を有しうる(ここで、窒素および硫黄異種原子は酸化されていてよく、窒素異種原子は4級化されていてよく、該ヘテロシクロ基は該環または環系のあらゆる異種原子または炭素原子と結合していてよい。)］。
  2. Ｑ2がアリール(ここで、該アリールは、置換されていないか、または独立してＲ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adからなる群から選ばれる1又はそれ以上のメンバーで置換されている)であり；
    Ｚが、
    （１）−Ｏ−、
    （２）−Ｓ−、
    （３）−ＣＲ4Ｒ5−、
    （４）−Ｓ−ＣＲ4Ｒ5−であり；
    Ｒ1、Ｒ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adは、独立して水素、Ｒ6、または−ＯＲ6であり；
    Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立してＨまたは−Ｚ4−Ｒ6aであり；
    Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり；
    Ｒ6およびＲ6aが独立して、それぞれＺ1、Ｚ2、および１またはそれ以上の基Ｚ3で置換されているかまたは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；
    Ｘ2がＣＺ3a、ＮＺ3aまたはＯであり；
    Ｚ3aが、Ｈ、ヒドロキシ、置換されていないかまたは置換されたアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6a、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6aであり(ここで、該置換されたアルキルは、独立して、ヒドロキシ、シアノ、アリール、−ＯＺ6、−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6からなる群から選ばれるメンバーで置換されている)；
    ｎが１〜３であり；
    ｍが０〜２であり；
    Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3がそれぞれ独立して
    （１）水素またはＺ6、
    （２）−ＯＨまたは−ＯＺ6、または
    （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6であり；
    Ｚ4が
    （１）単結合、
    （２）−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｚ6およびＺ6aが、独立して
    （ｉ）アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであるか、または
    （ｉｉ）それ自身が１またはそれ以上の同じかまたは異なる基（ｉ）で置換されている基（ｉ）である
    請求項１記載の化合物。
  3. Ｑ2がフェニル(ここで、該フェニルは、置換されていないか、または独立してＲ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adからなる群から選ばれる1又はそれ以上のメンバーで置換されている)であり；
    Ｚが、
    （１）−Ｓ−、
    （２）−Ｓ−ＣＲ4Ｒ5−であり；
    Ｒ1、Ｒ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adが独立して水素、Ｒ6、または−ＯＲ6であり；
    Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立してＨまたは−Ｚ4−Ｒ6aであり；
    Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり；
    Ｒ6およびＲ6aが独立して、それぞれＺ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているかまたは置換されていないアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；
    Ｘ2がＣＺ3a、ＮＺ3aまたはＯであり；
    Ｚ3aがＨ、置換されていないかまたは置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｚ6a、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6a(ここで、該置換されたアルキルは、独立して、ヒドロキシ、シアノ、アリール、−ＯＺ6、−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6からなる群から選ばれるメンバーで置換されている)であり；
    ｎが１または２であり；
    ｍが０〜２であり；
    Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3がそれぞれ独立して
    （１）水素またはＺ6、
    （２）−ＯＨまたは−ＯＺ6、または
    （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6であり；
    Ｚ4が
    （１）単結合、
    （２）−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｚ6およびＺ6aが、独立して
    （ｉ）アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであるか、または
    （ｉｉ）それ自身が１またはそれ以上の同じかまたは異なる基（ｉ）で置換されている基（ｉ）である
    請求項２記載の化合物。
  4. Ｚが、
    （１）−Ｓ−、
    （２）−Ｓ−ＣＲ4Ｒ5−であり；
    Ｘ2がＣＺ3a、ＮＺ3aまたはＯであり；
    ｎが１または２であり；
    ｍが１または２であり；
    Ｒ1、Ｒ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adが独立してＲ6または−ＯＲ6であり；
    Ｒ2がＨであり；
    Ｒ3が−Ｚ4−Ｒ6aであり；
    Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して水素であり；
    Ｒ6およびＲ6aが独立して、それぞれＺ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているかまたは置換されていないアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり；
    Ｚ3aが置換されていないかまたは置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｚ6a、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6a(ここで、該置換されたアルキルは、独立して、ヒドロキシ、シアノ、アリール、−ＯＺ6、−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6からなる群から選ばれるメンバーで置換されている)；
    Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3がそれぞれ独立して水素、Ｚ6、または−ＯＺ6であり；
    Ｚ4が−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｚ6およびＺ6aが、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロである
    請求項３記載の化合物。
  5. Ｚが−Ｓ−であり；
    Ｘ2がＣＺ3a、ＮＺ3aまたはＯであり；
    ｎが２であり；
    ｍが１であり；
    Ｒ6aがそれぞれＺ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているかまたは置換されていないアリールまたはヘテロシクロであり；
    Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3がそれぞれ独立して水素、Ｚ6、または−ＯＺ6であり；
    Ｚ6がアルキルである
    請求項４記載の化合物。
  6. 式：
    Figure 0004405726
    を有する請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ2がＨまたはアルキルであり；
    Ｒ3が−Ｚ4−Ｒ6aである；
    ここで、（ａ）Ｚ4は単結合であり、Ｒ6aはＺ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているか、または置換されていないヘテロアリールであるか、または
    （ｂ）Ｚ4は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ6aは、
    （１） Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているか、または置換されていないアリールであるか、
    （２） Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているか、または置換されていないシクロアルキルであるか、または
    （３） Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているか、または置換されていないヘテロシクロである
    請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ1、Ｒ1ab、Ｒ1acおよびＲ1adが独立してＨ、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、−ＯＲ6、または−ＮＲ7Ｒ8である請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ1ab、Ｒ1acおよびＲ1adの少なくとも１つがＨ以外である請求項８記載の化合物。
  10. 下記式：
    Figure 0004405726
    ［式中、Ｒ1ab、Ｒ1acおよびＲ1adの１つはＨであり、他の２つは独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、−ＯＲ6、または−ＮＲ7Ｒ8である。］
    を有する請求項６記載の化合物。
  11. Ｒ1ab、Ｒ1acおよびＲ1adの１つがＨであり、他の２つが独立してアルキルまたは−ＯＲ6である請求項１０記載の化合物。
  12. Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ1acがＨである請求項１１記載の化合物。
  13. Ｚが−Ｓ−ＣＲ4Ｒ5−であり、Ｒ1adがＨである請求項１１記載の化合物。
  14. Ｘ2がＮＺ3であり、ｍが１であり、ｎが２であり、Ｚ3aが−Ｃ（Ｏ）−アルキルである請求項１０記載の化合物。
  15. 式ＩＩ：
    Figure 0004405726
     II
    で示される化合物
    ［式中、Ｑ2はアリールまたはヘテロアリール(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または独立してＲ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adからなる群から選ばれる1又はそれ以上のメンバーで置換されている)である；
    Ｚは、
    （１）−Ｏ−、
    （２）−Ｓ−、
    （３）−ＣＲ4Ｒ5−、
    （４）−ＣＲ4Ｒ5−Ｏ−ＣＲ4aＲ5a−、または
    （５）−ＣＲ4Ｒ5−ＮＲ4b−ＣＲ4aＲ5a−である；
    Ｒ1、Ｒ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adは、独立して
    （１）水素またはＲ6、
    （２）ＯＨまたは−ＯＲ6、
    （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6、
    （４）ハロ、
    （５）−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8である；
    Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立してＨまたは−Ｚ4−Ｒ6aである；
    Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5、およびＲ5aは、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルである；
    Ｒ6、Ｒ6a、およびＲ6bは、独立して、それぞれＺ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1又はそれ以上のメンバーで置換されているか、または置換されていないアルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルである；
    Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素または−Ｚ4Ｒ6bである；
    Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3は、それぞれ独立して
    （１）水素またはＺ6、
    （２）−ＯＨまたは−ＯＺ6、
    （３）−ＳＨまたは−ＳＺ6、
    （４）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6、
    （５）−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ6、−Ｓ（Ｏ）−ＯＺ6、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｚ9）Ｚ6、または−Ｓ（Ｏ）−ＯＮ（Ｚ9）Ｚ6、
    （６）ハロ、
    （７）シアノ、
    （８）−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8、
    （９）−Ｚ4−Ｎ（Ｚ10）−Ｚ5−Ｚ6、
    （１０）−Ｚ4−Ｎ（Ｚ10）−Ｚ5−Ｈ、
    （１１）オキソ、
    である；
    Ｚ4およびＺ5は、それぞれ独立して
    （１）単結合、
    （２）−Ｃ（Ｏ）−、
    （３）−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−
    （４）−Ｚ11−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ12−、または
    （５）アルキルである；
    Ｚ6およびＺ6aは、独立して
    （ｉ）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであるか、または
    （ｉｉ）それ自身が１またはそれ以上の同じかまたは異なる基（ｉ）で置換されている基（ｉ）である；
    Ｚ7、Ｚ8、Ｚ９、およびＺ10は、それぞれ独立して水素または−Ｚ4−Ｚ6aである；
    Ｚ11およびＺ12は、それぞれ独立して
    （１）単結合、
    （２）アルキレン、
    （３）アルケニレン、または
    （４）アルキニレンである；
    ここで、アリールは、個々にまたは別の基の部分として、炭素数6〜14の芳香族環基である；
    ヘテロアリールは、個々にまたは別の基の部分として、1、2、3、または4個の異種原子(例えば窒素、酸素、または硫黄)を含む5または6員の芳香族環であり、該環はアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロ環と融合している；
    アルキルは、個々にまたは別の基の部分として、炭素数1〜12の直鎖または分岐鎖炭化水素基である；
    シクロアルキルは、個々にまたは別の基の部分として、単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルを含む1〜3個の環(ここで、該環を形成する炭素の総数は3〜20個である。)を含む、飽和または部分的不飽和環式炭化水素基である；
    ヘテロシクロは、個々にまたは別の基の部分として、少なくとも1の炭素原子を含む環中に少なくとも1の異種原子を有する、4〜7員の単環系、7〜11員の二環系、10〜15員の三環系を含む、完全飽和または不飽和環状炭化水素基である；
    ここで、異種原子を含む該ヘテロシクロ基の各環は、窒素原子、酸素原子、および/または硫黄原子から選ばれる1、2、3、または4個の異種原子を有しうる(ここで、窒素および硫黄異種原子は酸化されていてよく、窒素異種原子は4級化されていてよく、該ヘテロシクロ基は該環または環系のあらゆる異種原子または炭素原子と結合していてよい。)］。
  16. Ｑ2がアリール(ここで、該アリールは、置換されていないか、または独立してＲ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adからなる群から選ばれる1又はそれ以上のメンバーで置換されている)である；
    Ｚが、
    （１）−Ｏ−、
    （２）−Ｓ−、
    （３）−ＣＲ4Ｒ5−であり；
    Ｒ1、Ｒ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adが独立して水素、Ｒ6、ハロ、ＯＨ、または−ＯＲ6であり；
    Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立してＨまたは−Ｚ4−Ｒ6aであり；
    Ｒ6およびＲ6aが、独立してそれぞれＺ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているかまたは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロである；
    Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して水素またはアルキルであり；
    Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3が、それぞれ独立して
    （１）水素またはＺ6、
    （２）−ＯＨまたは−ＯＺ6、または
    （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6であり；
    Ｚ4が
    （１）単結合、または
    （２）−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｚ6およびＺ6aが独立して
    （ｉ）アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであるか、または
    （ｉｉ）それ自身が１またはそれ以上の同じかまたは異なる基（ｉ）で置換されている基（ｉ）である
    請求項１５記載の化合物。
  17. Ｑ2がフェニル(ここで、該フェニルは、置換されていないか、または独立してＲ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adからなる群から選ばれる1又はそれ以上のメンバーで置換されている)であり；
    Ｚが、
    −Ｓ−であり；
    Ｒ1、Ｒ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adが独立して水素、Ｒ6、または−ＯＲ6であり；
    Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立してＨまたは−Ｚ4−Ｒ6aであり；
    Ｒ6およびＲ6aが、独立してそれぞれＺ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているかまたは置換されていないアルキル、アリール、またはヘテロシクロである；
    Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して水素またはアルキルであり；
    Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3が、それぞれ独立して
    （１）水素またはＺ6、
    （２）−ＯＨまたは−ＯＺ6、または
    （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ6、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＺ6であり；
    Ｚ4が
    （１）単結合、または
    （２）−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｚ6およびＺ6aが独立して
    （ｉ）アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであるか、または
    （ｉｉ）それ自身が１またはそれ以上の同じかまたは異なる基（ｉ）で置換されている基（ｉ）である
    請求項１６記載の化合物。
  18. Ｚが、
    −Ｓ−であり；
    Ｒ1、Ｒ1ab、Ｒ1ac、およびＲ1adが独立してＲ6または−ＯＲ6であり；
    Ｒ2がＨであり；
    Ｒ3が−Ｚ4−Ｒ6aであり；
    Ｒ6およびＲ6aが、独立してそれぞれＺ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているかまたは置換されていないアルキル、アリール、またはヘテロシクロである；
    Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して水素であり；
    Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3が、それぞれ独立して水素、Ｚ6、または−ＯＺ6であり；
    Ｚ4が−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｚ6およびＺ6aが独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロである
    請求項１７記載の化合物。
  19. Ｚが−Ｓ−であり；
    Ｒ6aが、それぞれＺ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているかまたは置換されていないアリールまたはヘテロシクロである；
    Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3が、それぞれ独立して水素、Ｚ6、または−ＯＺ6、であり；
    Ｚ6がアルキルである
    請求項１８記載の化合物。
  20. 式：
    Figure 0004405726
    を有する請求項１５記載の化合物。
  21. Ｒ2がＨまたはアルキルであり；
    Ｒ3が−Ｚ4−Ｒ6aである；
    ここで、（ａ）Ｚ4は単結合であり、Ｒ6aはＺ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているか、または置換されていないヘテロアリールであるか、または
    （ｂ）Ｚ4は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ6aは、
    （１） Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているか、または置換されていないアリールであるか、
    （２） Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているか、または置換されていないシクロアルキルであるか、または
    （３） Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているか、または置換されていないヘテロシクロである
    請求項２０記載の化合物。
  22. Ｒ1、Ｒ1ab、Ｒ1acおよびＲ1adが独立してＨ、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、−ＯＲ6、または−ＮＲ7Ｒ8である請求項２１記載の化合物。
  23. Ｒ1ab、Ｒ1acおよびＲ1adの少なくとも１つがＨ以外である請求項２２記載の化合物。
  24. 下記式：
    Figure 0004405726
    ［式中、Ｒ1ab、Ｒ1acおよびＲ1adの１つはＨであり、他の２つは独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、−ＯＲ6、または−ＮＲ7Ｒ8である。］
    を有する請求項２０記載の化合物。
  25. Ｒ1ab、Ｒ1acおよびＲ1adの１つがＨであり、他の２つが独立してアルキルまたは−ＯＲ6である請求項２４記載の化合物。
  26. Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ1acがＨである請求項２５記載の化合物。
  27. 下記式：
    Figure 0004405726
    ［式中、Ｒ1ad はハロまたはアルキルであり、Ｒ6bは、独立してＺ1、Ｚ2、およびＺ3からなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されているかまたは置換されていないアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロである。］
    を有する請求項２４記載の化合物。
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